KR20140115307A - 신규한 아제티딘 유도체들, 약제학적 조성물들 및 이들의 용도들 - Google Patents

신규한 아제티딘 유도체들, 약제학적 조성물들 및 이들의 용도들 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 화학식 I의 신규한 아제티딘 유도체, 약제로서의 이의 용도, 이의 치료학적 사용을 위한 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

신규한 아제티딘 유도체들, 약제학적 조성물들 및 이들의 용도들{NEW AZETIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF}
본 발명은, 신규한 화합물, 특히 아제티딘 유도체, 이러한 화합물을 제조하기 위한 방법, 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 억제제로서의 이의 용도, 특히 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 억제에 의해 중재되는(mediated) 질환 및 상태에서 이들의 치료학적 사용을 위한 방법, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
비만은 유럽, 미국, 일본 뿐만 아니라 또한 전세계적으로 보편적으로 주요한 공중보건 사안이다. 이는 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 심혈관 및 뇌혈관 질환을 포함하는 다수의 심각한 질환과 관련되어 있다.
근본적인 기전은 아직도 완전히 이해되지 않고 있지만, 과잉 지질의 축적에 의한 표적 조직에서의 인슐린 작용의 손상은 일반적으로 비만이 이차적인 병리학으로 연관되는 주요한 기전으로서 간주된다[문헌: G. Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007;87:507-520]. 따라서, 인슐린 표적 조직에서 세포 지질 대사의 이해는 비만과 관련된 질환의 발병을 설명하는데 결정적이다.
지질 대사에서의 중심 사건은 2가지의 포유동물 ACC 이소형 ACC1(ACC-알파, 또한 ACCA로 언급됨) 및 ACC2(ACC-베타, 또한 ACCB로 지정됨)에 의한 아세틸-CoA의 카복실화를 통한 말로닐-CoA의 생성이다[참조: Saggerson D. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72]. 생성된 말로닐-CoA는 새로운(de novo) 지방산 합성을 위해 사용되고, CPT-1의 억제제로서 작용하고, 이에 의해 미토콘드리아 지방산 산화를 조절한다. 추가로, 말로닐-CoA는 또한 식품 섭취를 제어하는데 중심적으로 작용하는 것으로 기재되어 있고, 췌장으로부터 인슐린 분비를 조절하는데 중요한 역할을 할 수 있고[참조: GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72], 추가로, 중간 대사 조절에서 중요한 역할을 할 수 있다.
따라서, ACC1 및 ACC2는 지방산 대사의 주요한 조절자인 것으로 나타났고, 이는 현재 비만, 당뇨병 및 심혈관 합병증의 사람 질환을 조절하는데 매력적인 표적으로서 고려된다[참조: SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006].
중간 대사에서 고유한 위치(unique position)의 결과로서, ACC의 억제는 지방형성 조직(간 및 지방)에서 새로운 지방산 생성을 억제하는 능력을 제공하지만 동시에 산화적 조직(간, 심장 및 골격근)에서 지방산 산화를 자극하고, 이에 따라, 협동(concerted) 방식으로 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 비알콜성 지방간(NASH) 및 대사 증후군과 관련된 다수의 심혈관 위험 인자에 유리한 영향을 미치는 매력적인 양상을 제공한다[참조: L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006; Corbett JW, Harwood JH Jr., Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3):162-80].
추가로, 최근 데이터는 지질에 의해 매개된 세포 독성(지질독성)이 당뇨병 관련된 신장병증에 대한 민감성에 연루된다는 것을 나타낸다[참조: M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9]. 일본 환자에서 대규모 유전체 전장(genome-wide) 관련 연구는 9건의 독립적인 코호트에서 복재된 당뇨병성 신장병증 위험과 관련된 ACC2 유전자(ACACB)에서의 단일 뉴클레오티드 다형체를 확인하였다. 신장에서, 증가된 지방산 수준을 야기하는 지방산 대사의 조절곤란은 사구체 및 관형 기능장애를 야기하는 것으로 여겨진다[참조: M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9]. 따라서, 지질 산화에 관련된 주요한 분자로서의 ACC를 표적화하는 억제제는 당뇨병성 신장병증에 유리하게 영향을 미치는데 유익한 잠재력을 갖는다.
추가로, 인슐린 내성, 탈규제된 지질 대사, 지질독성 및 증가된 근육내 지질은 또한 1형 당뇨병에서 역할을 하는 것으로 기술되어 왔다[참조: IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown, JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521]. 따라서, ACC 억제제는 또한 1형 당뇨병의 치료를 위한 흥미로운 약물로서 고려된다.
추가로, ACC 억제제는 또한 악성 세포의 신속한 성장으로부터 야기되는 질환의 진행에 개입하거나, 이의 신속한 증식을 유지하기 위해 내인성 지질 합성에 의존하는 유기체를 침범하는 것을 개입하는 잠재력을 갖는다. 새로운 지방형성은 다수의 종양 세포의 성장에 요구되는 것으로 공지되어 있고, ACC 상향-조절은 다중 사람 암에서 인지되어 왔고, 이는 지방형성을 촉진시켜 암 세포의 신속한 성장 및 증식을 위한 필요에 응한다[참조: C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26]. 이는 추가로 ACC 억제제를 사용하는 연구에서 증명되는데, 상기 ACC 억제제는 암 세포에서 성장 중지 및 선택적 세포독성을 유도하고, ACC의 RNA 개입-중재된 넉-다운에 의해 성장을 억제하고 다양한 타입의 암 세포에서 아폽토시스를 유도한다. 또한, ACC1은 유방암 민감성 유전자 1(BRCA1)과 연관되고, 이에 의해 조절된다. 보통 BRCA1 돌연변이의 발생은 ACC1 활성화 및 유방암 민감성을 야기한다[참조: C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26].
또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 간질을 포함하는 중추신경계 장애에서, 신경세포 에너지 대사의 손상은 문헌에 기재되어 있다[참조: Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82]. 이러한 대사 결함을 표적으로 하는 개입은 환자에게 유익한 것으로 증명되었다. 하나의 유망한 개입은 이에 따라 대안적인 기질로서 케톤체를 갖는 글루코스-약화(compromised) 뉴런 대뇌(neuronscerebral) 뇌 뉴런을 제공하는 것이다[참조: ST Henderson Neurotherapeutics, 2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9]. 이에 의해, 증가된 지방산 산화를 야기하는 ACC 억제는 이에 의해 케톤체의 혈중 수준의 증가를 야기할 수 있고, 이에 따라, 뇌에 대해 대안적인 에너지 기질을 제공한다.
전임상적 및 임상적 증거는, 케톤체가 파킨슨병, AD, 저산소증, 허혈, 근위축측삭 경화증 및 신경아교종의 모델에서 신경보호 효과를 제공할 수 있고[참조: LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16], 알츠하이머병 환자에서 인지 점수를 개선시킬 수 있다[참조: MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314]는 것을 나타낸다. 증가된 케톤 수준의 최종 결과는 미토콘드리아 효능의 개선 및 활성 산소 종 생성의 감소이다[참조: LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9].
또한, 항진균제 및 항균제로서의 ACC 억제제의 잠재력은 문헌에 잘 기록되어 있다[참조: L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006]. 또한, ACC 억제제는 바이러스 감염을 퇴치하는데 사용할 수 있다. 바이러스가 이의 세포 숙주의 대사 네트워크에 의존하고, 바이러스 복제에 대한 에너지 및 빌딩 블록을 제공한다는 것이 밝혀졌다[문헌: Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86]. 사람 시토메갈로 바이러스(HCMV)에 의해 유도된 대사 활성의 변화를 정량화하는 유량(flux) 측정 접근법은 HCMV로의 감염이 당분해, 트리카복실산 주기 및 지방산 생합성을 포함하는 상당수의 중심 탄소 대사를 통한 유량을 현저하게 변화시킴을 설명한다. 지방산 생합성의 약리학적 억제는 2개의 확산 피막 바이러스(HCMV 및 인플루엔자 A)의 복제를 억압하고, 이는 지방산 합성이 복제에 필수적임을 나타낸다. 이들 예는, 새로 합성된 지방산 및 인지질이 바이러스 피막의 형성에 중요하기 때문에, 아세틸-CoA 유량 및 새로운 지방산 생합성이 바이러스 생존 및 전파에 중요하다는 것을 나타낸다. 대사 유량의 변화는 이용가능한 인지질의 절대 양에 영향을 미치고, 피막의 화학적 조성 및 물리적 특성은 바이러스 성장 및 복제에 부정적으로 영향을 준다. 따라서, 지방산 대사에서 주요한 효소에서 작용하는 ACC 억제제는 항바이러스 약물이 될 수 있는 잠재력을 갖는다.
발명의 목적
본 발명의 목적은, 아세틸-CoA 카복실라제(들)에 대하여 활성인 신규한 화합물들, 특히 신규한 아제티딘 유도체들을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, ACC2에 대하여 활성인 신규한 화합물들, 특히 신규한 아제티딘 유도체들을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 시험관내 및/또는 생체내에서 아세틸-CoA 카복실라제(들)에 대한 억제 효과를 갖고 이들을 약제로서 사용하기에 적합한 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는, 신규한 화합물들, 특히 신규한 아제티딘 유도체들을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 시험관내 및/또는 생체내에서 ACC2에 대한 억제 효과를 갖고, 이들을 약제로서 사용하기에 적합한 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는, 신규한 화합물들, 특히 신규한 아제티딘 유도체들을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 특히 대사 장애, 예를 들면, 비만 및/또는 당뇨병의 치료를 위한 효과적인 ACC 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 환자에서 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 억제에 의해 중재되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제의 병용물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 신규한 화합물, 특히 아제티딘 유도체의 합성을 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 신규한 화합물의 합성을 위한 방법에 적합한 출발 화합물 및/또는 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 및 하기의 기술 및 실시예에 의해 당해 기술분야의 숙련가에게 명백하게 된다.
본 발명의 대상
본 발명의 범위내에서, 본 발명에 이르러 놀랍게도, 하기 기재되는 화학식 I의 신규한 화합물이 아세틸-CoA 카복실라제(들)에 대한 억제 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 이후 기재되는 화학식 I의 신규한 화합물이 ACC2에 대한 억제 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
첫번째 측면에서, 본 발명은, 모든 호변이성체들 및 입체이성체들을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
Ar1은 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴(이들은 각각 하나 이상의 치환체 R1로 치환된다)로 이루어진 그룹 Ar1-G1로부터 선택되고,
Ar1의 인접한 C-원자들에 링크된 2개의 치환체 R1은 함께 C3-5-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2-그룹은 O, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NH 또는 N(C1-4-알킬)로 대체될 수 있고,
상기 알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; 한편,
R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, -NO2, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-10-카보사이클릴, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬, C1-6-알킬-O-, C3-6-알케닐-O-, C3-6-알키닐-O-, C3-10-카보사이클릴-O-, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬-O-, C1-6-알킬-S-, C1-6-알킬-S(=O)-, C1-6-알킬-S(=O)2-, C3-10-카보사이클릴-S-, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬-S-, C1-4-알킬-C(=O)-, C3-10-카보사이클릴-C(=O)-, R3R4N-, R3R4N-C2-3-알킬-O-, R3R4N-C(=O)-, R3R4N-S(=O)2-, C1-6-알킬-C(=O)-NR3-, C1-6-알킬-S(=O)2-NR3-, C1-6-알킬-C(=O)-NR3-C1-3-알킬-, HO-C(=O)-, C1-6-알킬-O-C(=O)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-O-, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬-O-, 헤테로사이클릴-C(=O)-, 헤테로사이클릴-NR4-, 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 아릴-O-, 아릴-C1-3-알킬-O-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-3-알킬, 헤테로아릴-O- 및 헤테로아릴-C1-3-알킬-O-로 이루어진 그룹 R1-G1로부터 선택되고,
여기서, 각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴에서 CH2-그룹은 -C(=O)-, -C=CH2-, -C=CH(C1-6-알킬)- 또는 -C=C(C1-6-알킬)2-로 대체될 수 있고,
각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-4-알킬로 치환될 수 있고, 이는 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고,
각각의 알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고,
각각의 헤테로사이클릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고,
각각의 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체 R5로 치환될 수 있고;
R2는 F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-알킬-O-, C3-7-사이클로알킬-O-, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬-O-, H2N-, (C1-4-알킬)NH-, (C1-4-알킬)2N-, C1-4-알킬-C(=O)-, C1-4-알킬-S(=O)2-, HO-C(=O)- 및 C1-4-알킬-O-C(=O)-로 이루어진 그룹 R2-G1로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 F 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R3은 H, C1-6-알킬, C3-10-카보사이클릴, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬, C3-6-알케닐, C3-6-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-3-알킬로 이루어진 그룹 R3-G1로부터 선택되고,
여기서, 각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-4-알킬로 치환될 수 있고,
각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴에서 하나의 CH2-그룹은 -C(=O)-에 의해 대체될 수 있고,
각각의 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체 R5로 치환될 수 있고,
R4는 H 및 C1-6-알킬으로 이루어진 그룹 R4-G1로부터 선택되고;
Ar2는 페닐렌 및 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌 그룹으로 이루어진 그룹 Ar2-G1로부터 선택되고,
여기서, Ar2에 대해 상기 언급된 그룹 각각은 하나 이상의 치환체 R6으로 치환될 수 있고;
R5는 F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-S-, C1-4-알킬-S(=O)2-, C1-3-알킬-O-(C=O)-, H2N-, (C1-4-알킬)NH-, (C1-4-알킬)2N-, C1-4-알킬-C(=O)-NH-, C1-4-알킬-C(=O)-N(C1-4 알킬)- 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 R5-G1로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬은 하나 이상의 F-원자로 및/또는 OH, C1-3-알킬-O- 및 CN으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 부착된 2개의 치환체 R6은 함께 C2-5-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 여기서, 1 또는 2개의 -CH2-그룹은 O, S, NH 및 N(C1-4-알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체될 수 있고, 상기 C2-5-알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
L은 하나 이상의 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된, 직쇄 C1-4-알킬렌 그룹으로 이루어진 그룹 L-G1로부터 선택되고,
여기서, 2개의 알킬 치환체는 함께 C1-5-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 여기서, 1 또는 2개의 -CH2-그룹은 O, S, NH 또는 N(C1-4-알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체될 수 있고, 상기 C1-5-알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
R은 H 및 C1-3-알킬로 이루어진 그룹 R-G1로부터 선택되고;
T는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-10-카보사이클릴, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬, C1-6-알킬-O-, C3-10-카보사이클릴-O-, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬-O-, C1-6-알킬-S-, C3-10-카보사이클릴-S-, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬-S-, C1-4-알킬-C(=O)-, C1-4-알킬-S(=O)2-, R3R4-N-, R3R4-N-C1-3-알킬-, R3R4-N-CO-, C1-4-알킬-C(=O)-R4N-C1-3-알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 T-G1로부터 선택되고,
여기서, 각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴에서 CH2-그룹은 -C(=O)-에 의해 대체될 수 있고,
각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-4-알킬로 치환될 수 있고, 이는 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고,
각각의 알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고,
각각의 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체 R5로 치환될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 이러한 방법에서 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 활성을 억제함에 의해 중재되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 활성을 억제함에 의해 중재되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 활성을 억제함에 의해 중재되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 대사 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 대사 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 대사 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 심혈관 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 심혈관 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 심혈관 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 신경변성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 신경변성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경변성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 암, 악성 장애 또는 신생물의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 암, 악성 장애 또는 신생물의 치료를 필요로 하는 환자에서 암, 악성 장애 또는 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 상기 및 하기에 기재한 치료학적 방법을 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 상기 및 하기에 기재한 치료학적 방법을 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 억제에 의해 중재되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제와 병용한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 억제에 의해 중재되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 억제에 의해 중재되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가의 치료제와 병용된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 추가의 치료제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 및 하기에 기재된 명세서 및 실험 부분으로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하게 된다.
상세한 설명
달리 나타내지 않는 한, 그룹들, 잔기들, 및 치환체들, 특히 Ar1, Ar2, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L은, 상기 및 하기에 정의된 바와 같다. 잔기들, 치환체들, 또는 그룹들이 하나의 화합물에서 수회 발생할 수 있는 경우, 예를 들면, R3, R4 또는 R5에서처럼, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들의 개별적인 그룹들 및 치환체들의 몇몇 바람직한 의미는 하기에 제공될 수 있다. 이들 정의들 중 어느 것 및 이들 정의들 각각은 서로 조합될 수 있다.
Ar1:
Ar1-G1:
그룹 Ar1은 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 Ar1-G1로부터 선택된다.
Ar1-G2:
하나의 양태에서, 그룹 Ar1은 페닐, 나프틸, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 옥사졸로[4,5-d]피리미디닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐로 이루어진 그룹 Ar1-G2로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 바이사이클릭 그룹은 바람직하게는 화학식 I의 코어 구조의 환에 바이사이클릭 그룹의 방향족 또는 헤테로방향족 환을 통해 링크되고,
상기 언급된 그룹들 모두는 하나 이상의 치환체 R1로 임의로 치환될 수 있다.
Ar1-G3:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 페닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 옥사졸로[4,5-d]피리미디닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐로 이루어진 그룹 Ar1-G3으로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 그룹들 각각은 1 또는 2개의 치환체 R1로 치환될 수 있다.
Ar1-G3a:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹 Ar1-G3a로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 그룹 각각은 1 또는 2개의 치환체 R1로 치환될 수 있다.
Ar1-G4:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 다음으로 이루어진 그룹 Ar1-G4로부터 선택된다:
Figure pct00002
(여기서, 각각의 그룹은 F, Cl, CH3 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 추가로 치환될 수 있고;
각 그룹의 별표는 화학식 I의 코어 구조의 아제티딘 환에 연결된 결합을 나타낸다).
Ar1-G4a:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 다음으로 이루어진 그룹 Ar1-G4a로부터 선택된다:
Figure pct00003
(여기서, 각각의 그룹은 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 추가로 치환될 수 있고;
각 그룹의 별표는 화학식 I의 코어 구조의 아제티딘 환에 연결된 결합을 나타낸다).
Ar1-G4b:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 다음으로 이루어진 그룹 Ar1-G4b로부터 선택된다:
Figure pct00004
(여기서, 각 그룹의 별표는 화학식 I의 코어 구조의 아제티딘 환에 연결된 결합을 나타낸다).
Ar1-G4c:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 다음으로 이루어진 그룹 Ar1-G4c로부터 선택된다:
Figure pct00005
(여기서, 별표는 화학식 I의 코어 구조의 아제티딘 환에 연결된 결합을 나타낸다).
Ar1-G4d:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 다음으로 이루어진 그룹 Ar1-G4d로부터 선택된다:
Figure pct00006
(이들은 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 추가로 치환될 수 있고,
여기서, 별표는 화학식 I의 코어 구조의 아제티딘 환에 연결된 결합을 나타낸다).
Ar1-G4e:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 다음으로 이루어진 그룹 Ar1-G4e로부터 선택된다:
Figure pct00007
(이들은 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 추가로 치환될 수 있고,
여기서, 별표는 화학식 I의 코어 구조의 아제티딘 환에 연결된 결합을 나타낸다).
Ar1-G4f:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 다음으로 이루어진 그룹 Ar1-G4f로부터 선택된다:
Figure pct00008
(여기서, 별표는 화학식 I의 코어 구조의 아제티딘 환에 연결된 결합을 나타낸다).
Ar1-G4g:
또다른 양태에서, 그룹 Ar1은 다음으로 이루어진 그룹 Ar1-G4g로부터 선택된다:
Figure pct00009
(여기서, 별표는 화학식 I의 코어 구조의 아제티딘 환에 연결된 결합을 나타낸다).
R1:
R1-G1:
그룹 R1은 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 R1-G1로부터 선택된다.
R1-G2:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-4-알킬-O-, C3-7-사이클로알킬-O-, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬-O-, H2N-, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오페닐, 페닐 및 페닐-CH2-로 이루어진 그룹 R1-G2로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 F로 치환될 수 있고;
상기 NH2-그룹에서, 하나 또는 둘 다의 수소원자는 C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬에 의해 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서, 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 F로 치환될 수 있고;
각각의 페닐 그룹은 F, Cl, Br 또는 -OCH3로 치환될 수 있다.
R1-G2a:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-4-알킬-O-, C3-7-사이클로알킬-O-, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬-O-, H2N-, 티오페닐, 페닐 및 페닐-CH2-로 이루어진 그룹 R1-G2a로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 F로 치환될 수 있고;
상기 NH2-그룹에서, 하나 또는 둘 다의 수소원자는 C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬에 의해 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서, 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 F로 치환될 수 있고;
각각의 페닐 그룹은 F, Cl, Br 또는 -OCH3로 치환될 수 있다.
R1-G3:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 F, Cl, Br, C1-4-알킬, C3-5-사이클로알킬, C1-4-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-CH2-O-, H2N-, 티오페닐 및 페닐로 이루어진 그룹 R1-G3으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 치환될 수 있고;
상기 NH2-그룹에서, 하나 또는 둘 다의 수소원자는 C1-4-알킬 또는 C3-5-사이클로알킬에 의해 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서, 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 F로 치환될 수 있고;
각각의 페닐 그룹은 Cl 또는 -OCH3로 치환될 수 있다.
R1-G3a:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 F, Br, CF3, C1-4-알킬, C3-5-사이클로알킬, C1-4-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-CH2-O-, H2N- 및 페닐로 이루어진 그룹 R1-G3a로부터 선택되고,
여기서, 상기 NH2-그룹에서, 1 또는 2개의 수소원자는 C1-4-알킬 또는 사이클로부틸에 의해 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 F로 치환될 수 있고;
여기서, 각각의 페닐 그룹은 -OCH3로 치환될 수 있고.
R1-G4:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 Br, CF3, C1-4-알킬, 사이클로프로필, C1-4-알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-O-, 사이클로프로필-CH2-O-, H2N-, 티오페닐 및 페닐로 이루어진 그룹 R1-G4로부터 선택되고,
여기서, 상기 NH2-그룹에서, 1 또는 2개의 수소원자는 C1-4-알킬 또는 사이클로부틸에 의해 독립적으로 대체될 수 있고;
각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹(상기 H2N-그룹 상 치환체를 포함함) 1 내지 3개의 F로 치환될 수 있고;
각각의 페닐 그룹은 Cl 또는 -OCH3로 치환될 수 있다.
R1-G5:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 C1-4-알킬-O-, 및 사이클로프로필-CH2-O로 이루어진 그룹 R1-G5로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 및 사이클로프로필 그룹은 하나 이상의 F로 치환될 수 있다.
R1-G5a:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-O- 및 사이클로프로필-CH2-O-로 이루어진 그룹 R1-G5a로부터 선택된다.
R1-G5b:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 Br, C1-4-알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필-CH2-O-. 및 4-메톡시-페닐로 이루어진 그룹 R1-G5b로부터 선택되고,
여기서, 각각의 사이클로프로필 그룹은 하나 이상의 F로 치환될 수 있다.
R1-G5c:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 Br, C1-4-알킬, 사이클로프로필 및 4-메톡시-페닐로 이루어진 그룹 R1-G5c로부터 선택된다.
R1-G5d:
또다른 양태에서, 그룹 R1은 CF3, 사이클로부틸-O-, 사이클로부틸-NH- 및 (C1-4-알킬)NH-로 이루어진 그룹 R1-G5d로부터 선택된다.
Ar2:
Ar2-G1:
그룹 Ar2는 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 Ar2-G1로부터 선택된다.
Ar2-G2:
또다른 양태에서, 그룹 Ar2는 1 또는 2개의 치환체 R5로 임의로 치환될 수 있는 페닐렌으로 이루어진 그룹 Ar2-G2로부터 선택된다.
Ar2-G2a:
또다른 양태에서, 그룹 Ar2는 페닐렌으로 이루어진 그룹 Ar2-G2a로부터 선택된다.
Ar2-G3:
또다른 양태에서, 그룹 Ar2는 다음으로 이루어진 그룹 Ar2-G3으로부터 선택된다:
Figure pct00010
(여기서, 상기 언급된 그룹은 하나의 치환체 R5로 임의로 치환될 수 있다).
Ar2-G3a:
또다른 양태에서, 그룹 Ar2는 다음으로 이루어진 그룹 Ar2-G3a로부터 선택된다:
Figure pct00011
.
L:
L-G1:
그룹 L은 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 L-G1로부터 선택된다.
L-G2:
하나의 양태에서, 그룹 L은 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 C1-4-알킬렌 그룹으로 이루어진 그룹 L-G2로부터 선택된다.
L-G2a:
하나의 양태에서, 그룹 L은 하나의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 C1-4-알킬렌 그룹으로 이루어진 그룹 L-G2a로부터 선택된다.
L-G3:
또다른 양태에서, 그룹 L은 하나 이상의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 C1-3-알킬렌 그룹으로 이루어진 그룹 L-G3으로부터 선택된다.
L-G3a:
또다른 양태에서, 그룹 L은 하나의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 C1-3-알킬렌 그룹으로 이루어진 그룹 L-G3a로부터 선택된다.
L-G4:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G4로부터 선택된다:
Figure pct00012
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고,
좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다.
바람직하게는, n은 0 또는 1이다).
L-G4a:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G4a로부터 선택된다:
Figure pct00013
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고,
좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다.
바람직하게는, n은 0 또는 1이다).
L-G4b:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G4b로부터 선택된다:
Figure pct00014
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고,
좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다.
바람직하게는, n은 0 또는 1이다).
L-G5:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G5로부터 선택된다:
Figure pct00015
(여기서, n은 2이고
좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다).
L-G5a:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G5a로부터 선택된다:
Figure pct00016
(여기서, n은 2이고
좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다).
L-G5b:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G5b로부터 선택된다:
Figure pct00017
(여기서, n은 2이고
여기서, 좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다).
L-G6:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G6으로부터 선택된다:
Figure pct00018
(여기서, 좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다).
L-G6a:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G6a로부터 선택된다:
Figure pct00019
(여기서, 좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다).
L-G6b:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G6b로부터 선택된다:
Figure pct00020
(여기서, 좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다).
L-G7:
또다른 양태에서, 그룹 L은 -CH(CH3)-로 이루어진 그룹 L-G7로부터 선택된다.
L-G7a:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G7a로부터 선택된다:
Figure pct00021
(여기서, 좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다).
L-G7b:
또다른 양태에서, 그룹 L은 다음으로 이루어진 그룹 L-G7b로부터 선택된다:
Figure pct00022
(여기서, 좌측으로의 별표는 Ar2에 연결되고, 우측으로의 별표는 화학식 I에 나타낸 N 원자에 연결된다).
R:
R-G1:
그룹 R은 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 R-G1로부터 선택된다.
R-G2:
하나의 양태에서, 그룹 R은 H 및 CH3로 이루어진 그룹 R-G2로부터 선택된다.
R-G3:
하나의 양태에서, 그룹 R은 H로 이루어진 그룹 R-G3으로부터 선택된다.
T:
T-G1:
그룹 T는 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 T-G1로부터 선택된다.
T-G2:
하나의 양태에서, 그룹 T는 C1-4-알킬, -O-(C1-3-알킬), C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알케닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R3R4-N-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-CH2-, 아릴, 아릴-CH2-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-CH2-로 이루어진 그룹 T-G2로부터 선택되고,
여기서, 각각의 헤테로사이클릴에서 -CH2-그룹은 -C(=O)-로 임의로 대체될 수 있고,
각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
T-G3:
또다른 양태에서, 그룹 T는 C1-3-알킬, -O-(C1-2-알킬), C3-5-사이클로알킬, C3-5-사이클로알케닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, -NH-(C1-2-알킬), -N(C1-2-알킬)2, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-CH2-로 이루어진 그룹 T-G3으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 헤테로사이클릴에서 -CH2-그룹은 -C(=O)-로 임의로 대체될 수 있고,
각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, CN, OH, C1-3-알킬-, C1-3-알킬-O-, C1-3-알킬-O-(C=O)- 및 CH3-C(=O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
T-G3a:
또다른 양태에서, 그룹 T는 C1-3-알킬, -O-(C1-2-알킬), C3-5-사이클로알킬, C3-5-사이클로알케닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, -NH-(C1-2-알킬), -N(C1-2-알킬)2, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-CH2-로 이루어진 그룹 T-G3a로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로사이클릴 그룹은, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 헤테로아릴 그룹은, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리디지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 헤테로사이클릴에서 -CH2-그룹은 -C(=O)-로 임의로 대체될 수 있고;
각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, CN, OH, C1-3-알킬-, C1-3-알킬-O- 및 CH3-C(=O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
T-G4:
또다른 양태에서, 그룹 T는 C1-3-알킬, C3-4-사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 T-G4로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피리디지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 헤테로아릴은 CH3, 및 CH3-C(=O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
T-G5:
또다른 양태에서, 그룹 T는 다음으로 이루어진 그룹 T-G5로부터 선택된다:
C1-3-알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHF-CH3, -CF2-CH3, -CH2-OH, -CH2-OCH3, -CH2-OCH2CH3, -CH2-CN, -(CH2)2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-OCH3, -(CH2)2-OCH2CH3, -OCH3, -O-CH2CH3, -CH2-CH=CH2,
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
T-G6:
또다른 양태에서, 그룹 T는 CH3, 사이클로프로필 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 T-G6으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로아릴 그룹은, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
상기한 헤테로아릴 그룹 각각은 CH3, 및 CH3-C(=O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
T-G6a:
또다른 양태에서, 그룹 T는 CH3로 이루어진 그룹 T-G6a로부터 선택된다.
R2
R2-G1:
그룹 R2는 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 R2-G1로부터 선택된다.
R2-G2:
또다른 양태에서, 그룹 R2는 F, Cl, CN, OH, C1-4-알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-CH2-O-, H2N-, (C1-4-알킬)NH-, (C1-4-알킬)2N- 및 C1-4-알킬-O-C(=O)-로 이루어진 그룹 R2-G2로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있다.
R2-G3:
또다른 양태에서, 그룹 R2는 F, Cl, CF3, C1-4-알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-CH2-O-로 이루어진 그룹 R2-G3으로부터 선택된다.
R3:
R3-G1:
그룹 R3은 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 R3-G1로부터 선택된다.
R3-G2:
하나의 양태에서, 그룹 R3은 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐 및 페닐-C1-3-알킬로 이루어진 그룹 R3-G2로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 및 사이클로알킬은 F, Cl, Br, CN, OH 및 -O-(C1-4-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
각각의 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체 R5로 임의로 치환될 수 있다.
R3-G3:
또다른 양태에서, 그룹 R3은 H, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-CH2-로 이루어진 그룹 R3-G3으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있다.
R3-G4:
또다른 양태에서, 그룹 R3은 H, C1-4-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹 R3-G4로부터 선택된다.
R3-G5:
또다른 양태에서, 그룹 R3은 C1-4-알킬 및 C3-5-사이클로알킬로 이루어진 그룹 R3-G5로부터 선택된다.
R3-G6:
또다른 양태에서, 그룹 R3은 부틸 및 사이클로부틸로 이루어진 그룹 R3-G6으로부터 선택된다.
R4
R4-G1:
그룹 R4는 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 R4-G1로부터 선택된다.
R4-G2:
또다른 양태에서, 그룹 R4는 H 및 CH3로 이루어진 그룹 R4-G2로부터 선택된다.
R4-G3:
또다른 양태에서, 그룹 R4는 H로 이루어진 그룹 R4-G3으로부터 선택된다.
R5:
R5-G1:
그룹 R5는 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 그룹 R5-G1로부터 선택된다.
R5-G2:
또다른 양태에서, 그룹 R5는 F, Cl, CN, OH, C1-3-알킬-, C1-3-알킬-O-, C1-3-알킬-O-(C=O)-, H2N-, (C1-3-알킬)NH-, (C1-3-알킬)2N-, C1-3-알킬-C(=O)-NH-, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 R5-G2로부터 선택되고;
여기서, 각각의 알킬은 하나 이상의 F-원자 및/또는 OH, CH3-O- 및 CN으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
헤테로사이클릴은 상기 또는 하기에 정의된 바와 같거나, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 C3-6-사이클로알킬 환이고, 여기서, 1 또는 2개의 -CH2-그룹은 -O-, -NH-, -N(C1-3-알킬)-로부터 선택된 그룹으로 대체되고;
아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 인접한 C-원자들에 부착된 2개의 치환체 L은 서로 링크될 수 있고, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-O- 브릿징 그룹을 형성할 수 있고, 상기 그룹은 1 또는 2개의 CH3-그룹으로 임의로 치환된다.
R5-G3:
또다른 양태에서, 그룹 R5는 F, Cl, CN, OH, C1-3-알킬-, C1-3-알킬-O-, CH3 --C(=O)-NH- 및 H2N-로 이루어진 그룹 R5-G3으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬은 하나 이상의 F-원자 및/또는 OH, CH3-O- 및 CN으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 하위부류(subgeneric) 양태의 예는 하기 표에 열거되어 있고, 여기서, 각각의 양태의 각각의 치환체 그룹은 상기에 기재된 정의에 따라 정의되고, 여기서, 화학식 I의 모든 다른 치환체는 상기에 기재된 정의에 따라 정의된다:
Figure pct00026
화학식 I의 화합물들의 다음 바람직한 양태들은 화학식 (I.1) 내지 (I.4b)를 사용하여 기재하고, 여기서, 모든 호변이성체들 및 입체이성체들, 용매화물들, 수화물들 및 이들의 염들, 특히 약제학적으로 허용되는 이들의 염들을 포함한다.
Figure pct00027
Figure pct00028
여기서, 상기 화학식 (I.1) 내지 (I.4b) 각각에서, 그룹 Ar1 및 T는 상기 또는 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 양태는 모든 호변이성체들 및 입체이성체들을 포함하는, 화학식 I.1의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
화학식 I.1
Figure pct00029
화학식 I.1에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
Ar1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐,
Figure pct00030
(여기서, 각각의 Ar1 그룹은 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고,
R1은 Br, 직쇄 또는 분지형 C1-4-알킬, 사이클로프로필, C1-4-알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-NH-, 사이클로프로필-CH2-O-, R3R4N, 페닐, 티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 인접한 C-원자들에 부착된 2개의 R1 그룹은 함께 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O- 브릿지를 형성할 수 있고,
R3은 H 또는 C1-4-알킬이고,
R4는 H 또는 C1-3-알킬이고,
R1에 대해 언급된 페닐 그룹은 Cl 또는 -O-(C1-3-알킬)로 임의로 치환되고,
상기한 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹은 각각 하나 이상의 F 원자로 치환될 수 있다).
호변이성체들 및 입체이성체들을 포함하는 특히 바람직한 화합물들, 이들의 염들, 또는 이들의 임의의 용매화물들 또는 수화물들은 하기 실험 부분에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되고 유기 합성 문헌에서 기술된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 특히 실험 부분에 기술된 하기에 보다 완전히 설명된 제조 방법에 유사하게 수득된다.
합성 반응식
화학식 I의 화합물은 아릴 할로게나이드 또는 아릴 트리플레이트(II)를 아제티딘(III)(여기서, Z는 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I 또는 OTf(트리플레이트)이다)과 팔라듐-매개된 부흐발트(Buchwald) 반응 또는 구리-매개된 울만(Ullmann) 반응으로 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00031
화학식 I의 화합물을 대안적으로 아릴/헤테로아릴 할로게나이드, 아릴/헤테로아릴 트리플레이트 또는 헤테로아릴 설폭사이드(II)를 아제티딘(III)(여기서, Z는 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I, S(=O)CH3 또는 트리플레이트이다)과 친핵성 방향족 치환 반응(SNAr)시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00032
화학식 I의 화합물을 아민(IV)을 카복실산(V)과 예를 들면, TBTU, HOBt, HATU 또는 CDI와 같은 커플링 시약에 의해 매개된 아미드 커플링 반응으로 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00033
화학식 (IXa-c)의 화합물을 적합한 염기(예: NaH)를 사용하는 화학식 (VIa-c)에서의 이탈 그룹 X를 알콜(VII)(여기서, X는, 예를 들면, F, Cl 또는 Br이다)에 의해 친핵성 치환으로 제조할 수 있다. (R7 = R1, 바람직하게는 R7 = H, F, Cl, CH3, OCH3; R8 = C1-6-알킬-, C3-6-알케닐-, C3-6-알키닐-, C3-10-카보사이클릴-, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬-, R3R4N-C2-3-알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬-, 아릴-, 아릴-C1-3-알킬-, 헤테로아릴- 및 헤테로아릴-C1-3-알킬-,
여기서, 각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴에서 CH2-그룹은 -C(=O)-, -C=CH2-, -C=CH(C1-6-알킬)- 또는 -C=C(C1-6-알킬)2-로 대체될 수 있고,
각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-4-알킬로 치환될 수 있고, 이는 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고,
각각의 알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고, R2는 상기 정의된 바와 같고,
각각의 헤테로사이클릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고,
각각의 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체 R5로 치환될 수 있고, R5는 상기 정의된 바와 같다)
Figure pct00034
화학식 (Xa-c)의 화합물은 화학식 (VIa-c)에서의 이탈 그룹 X를 아민(VIII)(여기서, X는, 예를 들면, F, Cl 또는 Br이다)으로 친핵성 치환시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00035
용어 및 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 기재내용 및 문맥에 비추어 당해 기술분야의 숙련가들에게 의해 주어진 의미로 제공되어야 한다. 그러나, 달리 나타내지 않는 한, 명세서에 사용된 다음 용어는 지시된 의미를 갖고, 하기 관례에 따른다.
용어 "본 발명에 따른 화합물(들)", "화학식 I의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)" 등은 이들의 호변이성체들, 입체이성체들, 및 이들의 혼합물들을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들 및 이들의 염들, 특히 약제학적으로 허용되는 이들의 염들, 및 이들의 호변이성체들, 입체이성체들 및 이들의 염들의 용매화물들 및 수화물들을 포함하는 이러한 화합물들의 용매화물들 및 수화물들을 나타낸다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적(preventative), 즉, 예방을 위한(prophylactic), 또는 치료학적, 즉, 치유력이 있는 및/또는 일시적인 처방적 치료 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 이미 발병된 상기 상태, 특히 현성 형태(manifest form)를 갖는 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는 특정 징후의 증상을 완화시키기 위한 증상성 치료 또는 징후의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 멈추거나 늦추기 위한 원인 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들면, 소정 기간 동안 뿐만 아니라 장기 치료를 위한 치료학적 치료로서 사용될 수 있다. 또한, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방을 위한 치료, 즉, 상기 언급된 상태를 발병할 위험이 있는 환자의 치료(이에 따라 상기 위험을 감소시킴)를 포함한다.
본 발명에서 치료를 필요로 하는 환자를 언급하는 경우, 주로 포유동물, 특히 사람에서의 치료에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은, (i) 특정한 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정한 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 약화하거나, 개선하거나, 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정한 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나, 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절된" 또는 "조절하는", 또는 "조절하다"는, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 본 발명의 화합물로 아세틸-CoA 카복실라제(들)(ACC)를 억제함을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "중재된" 또는 "중재되는" 또는 "중재되다"는, 달리 언급하지 않는 한, (i) 특정한 질환 또는 상태의 예방을 포함하는 치료, (ii) 특정한 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정한 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 개시의 예방 또는 지연을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자, 라디칼 또는 모이어티(moiety) 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터의 선택가능한 것으로 대체되는 것을 의미하고, 단, 상기 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환은 허용가능한 안정한 화합물을 생성한다.
하기 정의된 그룹들, 라디칼들, 또는 모이어티들에서, 탄소원자의 수는 종종 그룹에 앞서 명시되어 있고, 예를 들면, C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼이다. 일반적으로, 2개 이상의 아그룹을 포함하는 그룹의 경우, 마지막 칭명된 아그룹은 라디칼 부착 지점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬-"은 C1-3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 후자는 코어에 결합되거나 치환체가 부착되는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형태로 및 화학식으로서 묘사되는 경우에, 불일치가 발생하는 경우 화학식에 따른다.
별표는 정의된 코어 분자에 연결되는 결합을 지시하는 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
원자 및 치환체의 번호매김(numeration)은 코어에 또는 치환체가 부착된 그룹에 가장 가까운 원자에서 시작한다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 하기 치환체를 나타낸다:
Figure pct00036
여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 제3 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 다음 그룹들을 나타낸다:
Figure pct00037
별표는 정의된 코어 분자에 연결되는 결합을 지시하는 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
그룹의 정의에서, 용어 "여기서, 각각의 X, Y 및 Z 그룹은 ~로 임의로 치환된다" 등은, 각각의 그룹 X, 각각의 그룹 Y 및 각각의 그룹 Z가, 각각의 개별적인 그룹으로서 또는 각각의 구성되는 그룹의 일부로서, 정의된 바와 같이 치환될 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 정의 "Rex는 H, C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-를 나타내고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 Lex로 임의로 치환된다." 등은 용어 알킬을 포함하는 상기 언급된 그룹들 각각에서, 즉, 그룹들 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 및 C1-3-알킬-O- 각각에서, 상기 알킬 모이어티가 정의된 Lex로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
하기에서, 용어 바이사이클릭은 스피로사이클릭을 포함한다.
구체적으로 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전체에서, 제공된 화학식 또는 화학명은 호변이성체들 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성체들(예: 에난티오머들, 부분입체이성체들, E/Z 이성체들 등) 및 이의 라세미체들 뿐만 아니라 다양한 비율의 개별적인 에난티오머들의 혼합물들, 부분입체이성체들의 혼합물들, 또는 상기 형태들 중 어느 것의 혼합물들을 포함할 수 있고, 여기서, 이러한 이성체들 및 에난티오머들은 약제학적으로 허용되는 이의 염들을 포함하는 염들 뿐만 아니라, 예를 들면, 유리 화합물들의 용해화물들을 포함하는 수화물들 또는 화합물의 염의 용매화물들을 포함하는 이의 용해화물들로 존재한다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적합한 이득/위험 비에 상응하는 화합물들, 물질들, 조성물들, 및/또는 용량형들을 언급하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 기재된 화합물의 유도체를 언급하고, 여기서, 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조하여 개질된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법으로 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이의 혼합물과 같은 유기 희석제 중에 적합한 염기 또는 산의 충분한 양과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제 또는 분리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외에 다른 산의 염은 또한 본 발명을 일부에 포함된다.
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 아사이클릭, 포화된, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼들 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포괄한다.
용어 "C1-n 알킬렌"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 아사이클릭, 직쇄 또는 분지쇄 1 내지 n개의 탄소원자를 포함하는 이가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, (CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C2-n-알케닐"은 적어도 2개의 탄소원자를 갖는 "C1-n 알킬"에 대한 정의에서 한정된 바와 같은 그룹을 대해 사용되는데, 단, 이는 상기 그룹의 이들 탄소원자 중 적어도 2개가 서로 이중 결합에 의해 결합되는 경우이다. 예를 들면, 용어 C2-3-알케닐은 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2를 포함한다.
용어 "C2-n-알케닐렌"은 적어도 2개의 탄소원자를 갖는 "C1-n 알킬렌"에 대한 정의에서 한정된 바와 같은 그룹을 대해 사용되는데, 단, 이는 상기 그룹의 이들 탄소원자 중 적어도 2개가 서로 이중 결합에 의해 결합되는 경우이다. 예를 들면, 용어 C2-3-알케닐렌은 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-를 포함한다.
용어 "C2-n-알키닐"은 적어도 2개의 탄소원자를 갖는 "C1-n 알킬"에 대한 정의에서 한정된 바와 같은 그룹을 대해 사용되는데, 단, 이는 상기 그룹의 이들 탄소원자 중 적어도 2개가 서로 삼중 결합에 의해 결합되는 경우이다. 예를 들면, 용어 C2-3-알키닐은 -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH를 포함한다.
용어 "C2-n-알키닐렌"은 적어도 2개의 탄소원자를 갖는 "C1-n 알킬렌"에 대한 정의에서 한정된 바와 같은 그룹을 대해 사용되는데, 단, 이는 상기 그룹의 이들 탄소원자 중 적어도 2개가 서로 삼중 결합에 의해 결합되는 경우이다. 예를 들면, 용어 C2-3-알키닐렌은 -C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-를 포함한다.
용어 "C3-n-카보사이클릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 상기 탄화수소 라디칼은 바람직하게는 비방향족이다. 바람직하게는 3 내지 n개의 C 원자는 1 또는 2개의 환을 형성한다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템의 경우, 상기 환은 서로 단일 결합을 통해 부착될 수 있거나, 융합될 수 있거나, 스피로사이클릭 또는 브릿징된 환 시스템을 형성할 수 있다. 예를 들면, 용어 C3-10-카보사이클릴은 C3-10-사이클로알킬, C3-10-사이클로알케닐, 옥타하이드로펜탈레닐, 옥타하이드로인데닐, 데카하이드로나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 가장 바람직하게는, 용어 C3-n-카보사이클릴은 C3-n-사이클로알킬, 특히 C3-7-사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화된, 비분지된 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 상기 사이클릭 그룹은 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭일 수 있고, 가장 바람직하게는 모노사이클릭이다. 이러한 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "C3-n-사이클로알케닐"(여기서, n은 3 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 불포화되지만 비방향족, 비분지된 탄화수소 라디칼을 나타내고, C 원자의 적어도 2개는 이중 결합에 의해 서로 결합한다. 예를 들면, 용어 C3-7-사이클로알케닐은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐 및 사이클로헵타트리에닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 6개의 탄소원자를 포함하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 나타내고, 이는 제2 5- 또는 6-원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있고, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있다. 아릴은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함한다. 보다 바람직하게는 본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 페닐 또는 나프틸이고, 가장 바람직하게는 페닐이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 포화 또는 불포화된 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로카보사이클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭-환 시스템을 의미하고, 이는 N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 추가로 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 보다 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 포화 또는 불포화된, 더욱 보다 바람직하게는 포화된 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭-환 시스템을 의미하고, 이는 N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 추가로 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 가능한 이성체 형태를 모두 포함하는 것을 의도한다. 이러한 그룹의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 아제파닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라노닐, 테트라하이드로피라노닐, 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리노닐을 포함한다.
따라서, 용어 "헤테로사이클릴"은, 적합한 원자가가 유지되는 한, 각각의 형태가 임의의 원자에 공유결합을 통해 부착될 수 있는, 라디칼로서 묘사되지 않는 다음 예시적인 구조를 포함한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 부분이고, 상기 환 시스템은 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 보다 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 부분이고, 상기 환 시스템은 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 가능한 이성체 형태를 모두 포함하는 것을 의도한다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은, 적합한 원자가가 유지되는 한, 각각의 형태가 임의의 원자에 공유결합을 통해 부착될 수 있는, 라디칼로서 묘사되지 않는 다음 예시적인 구조를 포함한다:
Figure pct00043
상기 제공된 다수의 용어는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있고, 각각의 경우 서로 독립적으로 상기한 의미들 중 하나를 갖는다.
약리학적 활성
본 발명의 화합물의 활성을 다음 ACC2 검정을 사용하여 입증할 수 있다:
분광광도계 384 웰 검정
아세틸 CoA 카복실라제에 의한 말로닐 CoA 형성은 ATP의 소모와 화학량론적으로 관련된다. ACC2 활성은 커플링된 락테이트 데하이드로게나제/피루베이트 키나제 반응을 사용하는 ACC 반응 동안 생성되는 ADP를 측정하는 NADH-연관된 키네틱 방법에서 측정한다.
생물학적 시험을 위해, 증가된 용해도를 위해 N-말단에서 128개의 아미노산이 결손된 사람 ACC2 작제물(유전자은행 등재 AJ575592에서 nt 385-6966)을 클로닝한다. 이어서, 상기 단백질을 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 곤충 세포에서 발현시킨다. 단백질 정제를 음이온 교환으로 수행한다.
모든 화합물들을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 10mM의 농도로 용해시킨다.
이어서, 검정 반응을 적합한 희석액의 hACC2 및 최종 검정 농도(f.c.)의 100mM Tris(pH 7.5), 10mM 트리나트륨 시트레이트, 25mM KHCO3, 10mM MgCl2, 0.5mg/ml BSA, 3.75mM 환원된 L-글루타티온, 15U/ml 락테이트 데하이드로게나제, 0.5mM 포스포에놀피루베이트, 15U/ml 피루베이트 키나제, 1%의 최종 DMSO 농도에서 다양한 농도에서의 화합물들로 384-웰 플레이트에서 수행한다.
이어서, 효소 반응을 NADH, 아세틸 보조효소 A(둘 다 200μM f.c.) 및 ATP(500uM f.c.)의 혼합물을 첨가하여 시작한다. 이어서, 최적 밀도(기울기 S)의 감소를 25℃에서 340nm의 파장에서 15분 동안 분광광도계 판독기에서 측정한다.
각각의 검정 마이크로티터 플레이트는 비-억제된 효소에 대한 대조군(100% CTL; 'HIGH')으로서 화합물 대신 비히클을 갖는 웰 및 비-특이 NADH 분해에 대한 대조군(0% CTL; 'LOW')으로서 아세틸-CoA 부재 웰을 포함한다.
기울기 S는 다음과 같이 계산하여 사용한다: %CTL= (S(화합물)-S('LOW'))/(S('HIGH')-S('LOW'))*100. 화합물은 100%CTL(억제 없음) 내지 0%CTL(완전한 억제) 사이의 값으로 제공될 것이다.
IC50 값 측정에 대해, 로우 대조군(low controls)을 공제한 후 시험 화합물의 존재하에 샘플 기울기(S(화합물)-S('LOW'))를 사용한다.
IC50 값은 로우 대조군을 공제한 후 상이한 용량에서의 화합물의 기울기(S(화합물)-S('LOW'))로부터 비선형 회귀 곡선 피팅에 의해 유도한다(방정식 y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 10000 nM 미만, 특히 1000 nM 미만, 바람직하게는 300 nM미만의 IC50 값을 갖는다.
하기 표에서, 본 발명에 따른 화합물의 IC50(μM)으로 표현된 활성은 IC50 값을 상기한 ACC2 검정에서 측정하여 나타낸다. 용어 "Ex."는 하기 실험 부분에 따른 실시예 번호를 언급한다.
Figure pct00044
Figure pct00045
아세틸-CoA 카복실라제(들)를 억제하는 이들의 능력의 관점에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 상응하는 이의 염은 이론적으로 아세틸-CoA 카복실라제(들), 특히 ACC2, 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있거나, 이에 의해 중재되는 모든 이들 질환 또는 상태의 예방적 치료를 포함하는 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명은, 약제로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 환자, 바람직하게는 사람에서 아세틸-CoA 카복실라제(들), 특히 ACC2의 억제에 의해 중재되는 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 억제에 의해 중재되는 질환 또는 상태를 예방함을 포함하는, 치료 방법에 관한 것이다.
아세틸-CoA 카복실라제의 억제제에 의해 중재되는 질환 및 상태는 대사 및/또는 심혈관 및/또는 신경변성 질환 또는 상태를 포함한다.
하나의 측면에 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 진성 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 및 당뇨병-관련 질환을 치료하는데 적합하고, 상기 당뇨병-관련 질환은, 예를 들면, 고혈당, 대사 증후군, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 및 인슐린 내성 증후군, 간 인슐린 내성이고, 혈전증, 응고항진상태 및 혈전유발(prothrombotic) 상태(정맥 및 동맥), 고혈압, 관상동맥 질환 및 심부전, 증가된 복부 허리둘레, 응고항진, 고요산혈증, 미세-알부민뇨를 포함하는 대혈관 및 미세혈관 장애와 같은 합병증을 포함한다.
또다른 측면에 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 과체중, 비만을 치료하는데 적합하고, 여기에는 내장 (복부) 비만, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 및 예를 들면, 체중 증가 또는 체중 유지와 같은 비만 관련 장애를 포함한다.
비만 및 과체중은 일반적으로 체질량지수(BMI)로 정의되고, 이는 전체 체지방과 상호관련되고, 질환의 상대적 위험을 평가한다. BMI는 제곱미터 단위의 신장으로 나눈 킬로그램 단위의 체중으로 계산된다(kg/m2). 과체중은 통상적으로 25 내지 29.9 kg/m2의 BMI로서 정의되고, 비만은 전형적으로 30 kg/m2 초과의 BMI로서 정의된다.
또다른 측면에 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애를 예방하거나 이들의 진행 또는 개시를 지연시킴을 포함하는, 치료에 적합하고, 상기 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애는 1형(인슐린-의존 진성 당뇨병, 또한 "IDDM"으로 언급됨) 및 2형(비인슐린-의존 진성 당뇨병, 또한 "NIDDM"으로 언급됨) 당뇨병, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당, 췌장 베타 세포 변성 및 당뇨병 합병증(예를 들면, 대혈관 장애 및 미세혈관 장애, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 신장병증, 고혈압, 신경병증, 및 망막병증)을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 일반적으로 이상지질혈증 및, 보다 구체적으로 혈액 및 조직에서 상승된 지질 농도, LDL, HDL 및 VLDL의 조절곤란, 특히 높은 혈장 트리글리세리드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세리드 농도, 낮은 HDL 콜레스테롤 농도, 낮은 apoA 지질단백질 농도, 높은 LDL 콜레스테롤 농도, 높은 apoB 지질단백질 농도(죽상동맥경화증, 관상동맥 심질환, 뇌혈관 장애, 진성 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 인슐린 내성 및/또는 심혈관 장애를 포함함)를 치료하는데 적합하다.
ACC 억제는 식품 섭취에 대한 중심적 자극 효과를 야기할 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물을 신경성 식욕부진과 같은 식이 장애를 치료하는데 적합할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 파킨슨병, 알츠하이머병, 저산소증, 허혈, 근위축측삭 경화증 또는 신경아교종을 갖는 환자에서 신경보호 효과를 제공할 수 있고, 알츠하이머병 환자에서 인지 점수를 개선시킬 수 있다.
아세틸-CoA 카복실라제의 억제제에 의해 중재되는 추가의 질환 및 상태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다:
A. 지방산 대사 장애 및 글루코스 이용 장애; 인슐린 내성에 관련된 장애;
B. 간 장애 및 다음을 포함하는 이에 관련된 상태:
지방 간, 간 지방증, 비-알콜성 간염, 비-알콜성 지방간염(NASH), 알콜성 간염, 급성 지방간, 임신 지방간, 약물-유도 간염, 철축적 질환, 간 섬유증, 간경화, 간암, 바이러스 간염;
C. 피부 장애 및 상태 및 다음과 같은 다불포화 지방산에 관련된 것들:
- 습진, 여드름, 피지선 질환, 건선, 켈로이드 흉터 형성 또는 예방, 점막 지방산 조성에 관련된 다른 질환;
D. 가족성 조직구 수질망상증, 지질단백질 리파제 결핍, 고지방단백혈증, 아포지질단백질 결핍(예: apoCll 또는 apoE 결핍) 이후의 일차 고중성지질혈증 또는 이차 고중성지질혈증;
E. 신생물 세포 증식에 관련된 질환 또는 상태, 예를 들면, 양성 또는 악성 종양, 암, 신생물, 전이, 발암;
F. 신경과, 정신과 또는 면역 장애 또는 상태에 관련된 질환 또는 상태;
G. 염증성 반응, 세포 분화 및/또는 다른 ACC-매개된 측면이, 예를 들면, 관련될 수 있는 다른 질환 또는 상태:
- 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만), 협심증 또는 심근경색증을 포함하는 관상동맥 경화증, 뇌졸중, 허혈, 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작(TIA)과 같은 죽상동맥경화증,
- 말초 폐쇄성 질환(peripheral occlusive disease),
- 혈관 재협착 또는 재폐색,
- 예를 들면, 크론병 및 궤양성대장염과 같은 만성 염증성 장 질환,
- 췌장염,
- 부비동염,
- 망막병증, 허혈성 망막병증,
- 지방세포 종양,
- 예를 들면, 지방 육종과 같은 지방종 암종,
- 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만), 위장관, 간, 담도 및 췌장의 암종, 내분비 종양, 폐, 신장 및 요로관, 생식관의 암종, 전립선 암종, 유방암(특히 BRCA1 돌연변이를 갖는 유방암) 등과 같은 고형 종양 및 신생물,
- ACC가 상향 조절되는 종양,
- 급성 및 만성 골수증식 장애 및 림프종, 혈관신생,
- 알츠하이머병, 다발성경화증, 파킨슨병, 간질을 포함하는 신경변성 장애,
- 예를 들면, 건선과 같은 홍반-편평(erythemato-squamous) 피부병,
- 보통여드름,
- 기타 피부 장애 및 PPAR에 의해 조절되는 피부과적 상태,
- 습진 및 신경피부염,
- 예를 들면, 지루성 피부염 또는 광피부염와 같은 피부염,
- 각막염 및, 예를 들면, 지루성 각화증, 노년 각화증, 광선 각화증, 광-유도 각화증 또는 모낭각화증과 같은 각화증,
- 켈로이드 및 켈로이드 예방,
- 박테리아 감염,
- 진균 감염,
- 콘딜로마 또는 첨형콘딜로마를 포함하는 사마귀,
- 예를 들면, 사람 간염 B 바이러스(HBV), 간염 C 바이러스(HCV), 웨스트 나일 바이러스(WNV) 또는 뎅기열 바이러스, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 폭스바이러스 및 우두 바이러스(VV), HCMV, 인플루엔자 A, 사람 유두종 바이러스(HPV). 성병 유두종(venereal papillomata); 예를 들면, 물사마귀, 백반과 같은 바이러스 사마귀와 같은 바이러스 감염,
- 예를 들면, 편평태선와 같은 구진 피부병,
- 예를 들면, 기저-세포 암종, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종와 같은 피부 암,
- 예를 들면, 각피증, 표피 모반과 같은 국소화된 양성 표피 종양,
- 동창,
- 고혈압,
- 다낭성 난소 증후군(PCOS),
- 천식,
- 낭성섬유증,
- 골관절염,
- 홍반루푸스(LE) 또는, 예를 들면, 류마티스관절염과 같은 염증성 류마티스 장애,
- 혈관염,
- 쇠약(악액질),
- 통풍,
- 허혈/재관류 증후군,
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)
- 바이러스성 질환 및 감염
- 지방이상증 및 지방이상증 상태, 또한 유해한 약물 효과를 치료하기 위한;
- 근육병증 및 지질 근육병증(예를 들면, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I 또는 II 결핍);
H. 근육의 형성 및 제지방(lean body) 또는 근육량 형성.
1일당 적용가능한 화학식 I의 화합물의 용량 범위는 보통 환자의 체중 1kg당 0.001 내지 10mg, 바람직하게는 환자의 체중 1kg당 0.01 내지 8mg이다. 각각의 용량 단위는 통상적으로 0.1 내지 1000mg의 활성 물질을 포함할 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 500mg의 활성 물질을 포함한다.
실제 치료학적 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 인자, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 좌우될 수 있다. 임의의 경우에, 상기 병용물은 치료학적 유효량을 환자의 고유한 상태를 기준으로 하여 전달되도록 하는 방식으로 및 용량으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
화학식 I의 화합물의 투여에 적합한 제제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하고, 예를 들면, 정제, 알약, 캡슐제, 좌제, 로젠지제, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘릭서제, 사쉐제, 주사제, 흡입제 및 분말제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 유리하게는 전체 조성물의 0.1 내지 90wt.-%, 예를 들면, 1 내지 70 wt.-%의 범위이다.
적합한 정제를, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층으로 이루어질 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 추가로 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 추가의 치료제와 병용될 수 있다. 하나의 양태에 따라서, 추가의 치료제는, 예를 들면, 진성 당뇨병, 비만, 당뇨병 합병증, 고혈압, 고지혈증과 같은 대사 질환 또는 상태와 연관된 질환 또는 상태의 치료에서 유용한 치료제의 그룹으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항-비만 제제(식욕 억제제를 포함함), 혈당 저하 제제, 항-당뇨병 제제, 이상지질혈증 치료용 제제, 예를 들면, 지질 저하 제제, 항-고혈압 제제, 항-아테롬성 동맥경화증 제제, 소염성 활성 성분, 악성 종양의 치료를 위한 제제, 항혈전 제제, 심부전의 치료를 위한 제제 및 당뇨병으로 인한 합병증 또는 당뇨병에 관련된 합병증의 치료를 위한 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
적합한 항-비만 제제는 11베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제-1(11베타-HSD 타입 1) 억제제, 스테아로일-CoA 불포화효소-1(SCD-1) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경작용제, 베타3 아드레날린성 작용제, 도파민 작용제, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 식욕 감퇴제, 신경펩타이드-Y 길항제(예: NPY Y5 길항제), PYY3-36(이의 유사체를 포함함), 티로미메틱 제제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 작용제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 작용제, 섬모 향신경성 인자, 사람 아구티(agouti)-관련 단백질(AGRP) 억제제, 그렐린 길항제, GOAT(그렐린 O-아실트랜스퍼라제) 억제제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 뉴로메딘 U 작용제, MTP/ApoB 억제제(예: 장-선택적 MTP 억제제), 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제 등을 포함한다.
본 발명의 병용 측면에서 사용하기 위한 바람직한 항-비만 제제는 장-선택적 MTP 억제제 CCKa 작용제, 5HT2c 작용제, MCR4 작용제, 리파제 억제제, 오피오이드 길항제, 올레오일-에스트론, 오비네피타이드, 프람린타이드(Symlin®), 테소펜신(NS2330), 렙틴, 리라글루타이드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나타이드(Byetta®), AOD-9604(CAS No. 221231-10-3) 및 시부트라민을 포함한다.
적합한 항-당뇨병 제제는 나트륨-글루코스 공-운반체(SGLT) 억제제, 11베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제-1(11베타-HSD 타입 1) 억제제, 포스포디에스테라제(PDE) 10 억제제, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT) 1 또는 2 억제제, 설포닐우레아(예: 아세토헥스아미드, 치오르프로파미드, 디아비네스, 글리벤글라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜타이드, 글리퀴돈, 글리솔아미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드), 메글리티나이드, 알파-아밀라제 억제제(예: 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), 알파-글루코사이드 하이드롤라제 억제제(예: 아카르보스), 알파-글루코시다제 억제제(예: 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디마이신-Q, 및 살보스타틴), PPAR 감마 작용제(예: 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존), PPAR 알파/감마 작용제(예: CLX-0940, GW-1536, GW-20 1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아나이드(예: 메트포르민), GLP-1 유도체, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제(예: ByettaTM, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체 공-작용제, 글루카곤 수용체 길항제, GIP 수용체 길항제, 단백질 티로신 포스파타제-1 B(PTP-1 B) 억제제(예: 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물), SIRT-1 활성화제(예: 레세르바트롤), 디펩티딜 펩티데아제 IV(DPP-IV) 억제제(예: 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비 촉진제, GPR119 작용제, GPR40 작용제, TGR5 작용제, MNK2 억제제, GOAT(그렐린 O-아실트랜스퍼라제) 억제제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제(JNK) 억제제, 인슐린, 인슐린 유도체, 속효성 인슐린, 흡입성 인슐린, 경구 인슐린, 인슐린 미메틱, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 작용제 및 글루코키나제 활성화제를 포함한다.
바람직한 항-당뇨병 제제는 메트포르민, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제(예: ByettaTM), GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체 공-작용제, 나트륨-글루코스 공-운반체(SGLT) 억제제, 11베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제-1 (11베타-HSD 타입 1) 억제제 및 DPP-IV 억제제(예: 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물을 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 운동 및/또는 식이와 함께 투여한다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은, 아세틸-CoA 카복실라제(들)(특히 ACC2)의 억제에 의해 영향을 받을 수 있거나 이에 의해 중재되는 질환 또는 상태, 특히 상기 및 하기에 기재된 질환 또는 상태의 치료 및 예방을 위한 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가의 치료제와 병용한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 및 하기에 기재된 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 억제에 의해 중재되는 질환 또는 상태를 예방함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 치료제와 병용한 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시차를 두고 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 둘 다 하나의 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로 함께 존재할 수 있거나, 2개의 동일하거나 상이한 제형, 예를 들면, 소위 부분 키트(kit-of-parts)로서 개별적으로 존재할 수 있다.
결과적으로, 또다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가의 치료제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 진균 침입을 퇴치 및/또는 방지하기 위한, 또는 수확물에 해를 끼치는 기타 해충, 예를 들면, 잡초, 곤충, 또는 진드기를 방제하기 위한 수확물 보호 제제로서의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 또다른 측면은 식물 병원성 미생물, 예를 들면, 식물 병원성 진균을 방제 및/또는 방지하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 하나의 측면은 살진균제, 살충제, 살비제 및/또는 제초제로서 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 염이다. 본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 적합한 담체와 함께 포함하는 농약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 하나 이상의 적합한 담체와 함께 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가의 살진균제 및/또는 침투성 획득 저항성 유도제(systemically acquired resistance inducer)와 병용하여 포함하는 농약 조성물에 관한 것이다.
실시예
하기한 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 설명하기 위한 의도이다. 용어 "주위 온도" 및 "실온"은 상호교환적으로 사용되고, 약 20℃의 온도로 지정된다.
예비 언급:
일반적으로, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물들에 대해 수득되었다. Rf 값을 Merck 실리카 겔 60 F254 플레이트 및 UV 광을 254nm에서 사용하여 측정한다.
실험 부분
다음 약어는 상기 및 하기에 사용된다:
Figure pct00046
Figure pct00047
출발 화합물들의 제조
실시예 I
실시예 I.1 (일반적인 경로)
1-(4-브로모페닐)프로판-2-아민
Figure pct00048
25.0g(0.12mol)의 4-브로모페닐아세톤 및 MeOH 중 400mL의 7N 암모니아의 혼합물을 1.20g의 라네이 니켈로 채운다. 혼합물을 수소 분위기(15 psi)에서 실온에서 밤새 교반한다. 다시 0.6g의 라네이 니켈을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 다시 교반한다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 여과한다. 잔사를 MeOH로 세척하고, 여액의 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
C9H12BrN (M= 214.1g/mol)
ESI-MS: 214 [M+H]+
Rf (TLC): 0.3 (실리카 겔, DCM/MeOH 9/1)
다음 화합물들을 실시예 I.1과 유사하게 제조한다.
Figure pct00049
실시예 II
실시예 II.1 (일반적인 경로)
N-(1-(4-브로모페닐)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00050
17.0mL(179.7mmol)의 아세트산 무수물을 24.2g(113mmol)의 1-(4-브로모페닐)프로판-2-아민 및 20mL의 AcOH의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 TBME 및 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배한다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 DIPE로 분쇄한다.
C11H14BrNO (M= 256.1g/mol)
ESI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC): 2.60 min (방법 B)
다음 화합물들을 실시예 II.1과 유사하게 제조한다
Figure pct00051
실시예 III
실시예 III.1 (일반적인 경로)
N-(1-(4-요오도페닐)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00052
65mL의 디옥산 중 6.00g(23.4mmol)의 N-(1-(4-브로모페닐)프로판-2-일)아세트아미드(II.1)에 0.45g(2.34mmol)의 CuI, 0.50mL(4.70mmol)의 N,N'-디메틸-에틸렌디아민 및 7.02g(46.9mmol)의 NaI를 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 70시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 용매의 반을 진공하에 제거한다. EtOAc 및 희석된 수성 암모니아 용액을 첨가하고, 층을 분리한다. 수성 층을 EtOAc로 한번 더 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 50℃에서 진공에서 건조시킨다.
C11H14INO (M= 303.1g/mol)
ESI-MS: 304 [M+H]+
Rt (HPLC): 2.85 min (방법 B)
다음 화합물들을 실시예 III.1과 유사하게 제조한다.
실시예 III.2-3을 위해, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한다.
Figure pct00053
실시예 IV
실시예 IV.1 (일반적인 경로)
N-(1-(4-요오도페닐)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00054
H2O/THF의 혼합물(1:1, 1200mL) 중 51.4g(0.208mol)의 (S)-1-(4-요오도페닐)에탄아민에 86g의 K2CO3(0.62mol) 및 48.2g의 CbzCl(0.31mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc 5/1)로 정제한다.
C16H16INO2 (M= 381.0g/mol)
ESI-MS: 382 [M+H]+
Rf (TLC): 0.6 (실리카 겔, PE/EtOAc 2/1)
다음 화합물들을 실시예 IV.1과 유사하게 제조한다.
Figure pct00055
실시예 V
실시예 V.1 (일반적인 경로)
3급-부틸 3-(4-(2-아세트아미도프로필)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00056
300mg(7.07mmol)의 LiCl을 슐렌크 튜브(schlenk tube)에 넣고, 약 5분 동안 히트건(heat gun)으로 진공에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 튜브를 아르곤으로 플러슁하고, 0.61g(9.33mmol)의 아연 분진을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 진공에서 히트건으로 다시 가열하고, 실온으로 냉각하고, 아르곤으로 다시 플러슁한다. 이어서, 6.50mL의 THF 및 0.03mL(0.33mmol)의 디브로모에탄을 첨가하고, 혼합물을 완전히 탈기한다. 혼합물을 70℃로 가온하고, 10분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 10㎕(66μmol)의 TMSCl을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이후에, 2.00g(7.06mmol)의 1-BOC-3-요오도아제티딘을 첨가하고, 교반을 16시간 동안 지속한다. 이 혼합물을 7mL의 THF 중 1.74g(5.74mmol)의 실시예 III.1, 0.33g(0.36mmol)의 Pd2dba3 및 0.08g(0.36mmol)의 트리-(2-푸릴)포스핀의 완전히 탈기된 혼합물에 첨가한다. 1회 이상 탈기한 후, 수득한 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액에 풀링(pulling)하고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH 100/0 -> 92/8 및 PE/EtOAc 50/50 -> 20/80)로 정제한다.
C19H28N2O3 (M= 332.4g/mol)
ESI-MS: 333 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.93 min (방법 A)
다음 화합물들을 실시예 V.1과 유사하게 제조한다.
실시예 V.2 내지 V.4를 위해, 조 생성물을 HPLC로 정제한다.
실시예 V.5 및 V.6을 위해, 아연치환법(zincation) 및 네기쉬(Negishi) 반응을 DMA(용매로서) 중에서 PdCl2(dppf) 및 CuI를 촉매로서 사용하여 수행한다.
Figure pct00057
실시예 VI
실시예 VI.1 (일반적인 경로)
N-(1-(4-(아제티딘-3-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00058
30mL의 MeOH 중 3.30g(9.93mmol)의 BOC-보호된 아민 V.1에 31.8mL(39.7mmol)의 HCl(c =1.25mol/L, MeOH 중)을 첨가한다. 반응 혼합물을 35℃에서 8시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 HPLC(MeOH/H2O/NH3)로 정제한다.
C14H20N2O (M= 232.3g/mol)
ESI-MS: 233 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.27 min (방법 A)
다음 화합물들을 실시예 V.1과 유사하게 제조한다.
실시예 VI.2 및 VI.3을 위해, 반응 조건은 실온에서 2시간 동안이고, 반응 혼합물을 용매를 제거하기 전에 수성 NaOH 용액으로 중화시킨다.
Figure pct00059
실시예 VII
실시예 VII.1 (일반적인 경로)
N-(1-(4-(아제티딘-3-일)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00060
10mL의 DCM 중 1.20g(3.77mmol)의 BOC-보호된 아민 IV.3에 1.5mL의 TFA를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1회 추가의 1mL의 TFA를 첨가하고, 교반을 5시간 동안 지속한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 HPLC(MeOH/H2O/NH3)로 정제한다.
C13H18N2O (M= 218.3g/mol)
ESI-MS: 219 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.87 min (방법 A)
다음 화합물들을 실시예 VII.1과 유사하게 제조한다.
Figure pct00061
실시예 VIII
실시예 VIII.1 (일반적인 경로)
1-브로모-4-사이클로프로필메톡시벤젠
Figure pct00062
5.0g(28.9mmol)의 4-브로모페놀, 3.93g(43.4mmol)의 (클로로메틸)사이클로프로판 및 7.99g(57.8mmol)의 K2CO3를 10mL의 DMF에 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반한다. 그후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다.
C10H11BrO (M= 227.1g/mol)
EI-MS: 226/228 [M]+
Rt (HPLC): 8.16 min (방법 J)
다음 화합물들을 실시예 VIII.1과 유사하게 제조한다.
실시예 VIII.2를 위해, 반응 온도는 120℃이다.
Figure pct00063
실시예 IX
1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠
Figure pct00064
a) 55.0g(318mmol)의 4-브로모페놀 및 14.1g(352mmol)의 NaOH를 110mL의 물에 첨가한다. 41.1mL(477mmol)의 디브로모에탄을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류에서 교반한다. 그후에, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CyH/EtOAc 4/1)로 정제한다.
b) 52.0g(186mmol)의 1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠을 300mL의 THF에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨다. 30분 내에, 25.0g(223mmol)의 KOtBu를 이 혼합물에 수회 분획으로 첨가한다. 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응을 물을 첨가하여 켄칭한다. 수득한 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출한다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
c) 39.0g(176mmol)의 1-브로모-4-비닐옥시벤젠 및 32.4mL(441mmol)의 클로로요오도메탄을 500mL의 디클로로에탄에 첨가하고, 0℃로 냉각한다. 1시간 동안 200mL(200mmol)의 디에틸아연 용액(c = 1mol/L, 헥산 중)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 0℃에서 지속한다. 반응을 200mL의 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭하고, TBME(2x)로 추출한다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE)로 정제한다.
C9H9BrO (M= 213.1g/mol)
EI-MS: 212/214 [M]+
Rf (TLC): 0.4 (실리카 겔, PE)
실시예 X
5-브로모-2-사이클로부톡시-피리미딘
Figure pct00065
2.42mL(31.0mmol)의 사이클로부탄올 및 3.00g(15.5mmol)의 5-브로모-2-클로로-피리미딘을 40mL의 디옥산에 첨가하고, 0℃로 냉각한다. 이어서, 반응 혼합물을 1.86g(46.5mmol)의 NaH로 채운다. 냉욕을 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 물 및 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 켄칭한다. 디옥산을 진공에서 제거하고, 수성 잔사를 DCM으로 추출한다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
C9H11BrN2O (M= 229.1g/mol)
ESI-MS: 229/231 [M+H]+
Rf (TLC): 1.95 (방법 A)
실시예 XI
5-브로모-N-사이클로부틸피리미딘-2-아민
Figure pct00066
밀봉된 튜브에, 2.00g(10.3mmol)의 5-브로모-2-클로로피리미딘, 1.15mL(13.4mmol)의 사이클로부틸아민 및 2.70mL(15.5mmol)의 DIPEA를 12mL의 ACN에 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 이어서, EtOAc로 희석하고, 물로 세척한다(2x). 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다.
C8H10BrN3 (M= 228.1g/mol)
ESI-MS: 228/230 [M+H]+
Rf (TLC): 1.87 (방법 A)
실시예 XII
5-브로모-N-2급-부틸피리미딘-2-아민
Figure pct00067
밀봉된 튜브에, 2.00g(10.3mmol)의 5-브로모-2-클로로피리미딘 및 3.13mL(31.0mmol)의 2급-부틸아민을 12mL의 ACN에 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, EtOAc로 희석하고, 물로 세척한다(2x). 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다.
C8H12BrN3 (M= 228.1g/mol)
ESI-MS: 230/232 [M+H]+
Rf (TLC): 1.93 (방법 A)
실시예 XIII
2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘
Figure pct00068
3.60g(18.6mmol)의 5-브로모-2-클로로피리미딘, 4.80g(55.8mmol)의 사이클로프로필 보론산, 13.8g(65.1mmol)의 K3PO4, 568mg(2.03mmol)의 트리사이클로헥실포스핀 및 4mL의 물을 80mL의 톨루엔에 첨가한다. 혼합물을 완전히 탈기하고, 627mg(2.79mmol)의 Pd(OAc)2로 채운다. 다시 탈기한 후, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc 90/10 -> 70/30)로 정제한다.
C7H7ClN2 (M= 154.6g/mol)
EI-MS: 155 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.34 (방법 A)
실시예 XIV
실시예 XIV.1 (일반적인 경로)
5-클로로-2-페닐옥사졸로[5,4-d]피리미딘
Figure pct00069
7.82g(64.0mmol)의 벤조산 및 20mL의 POCl3를 100℃에서 30분 동안 함께 교반한다. 45분 내에, 7.00g(42.7mmol)의 2,6-디클로로-5-아미노피리미딘을 수회 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. 이후에, 혼합물을 조심스럽게 빙냉 수성 NaOH 용액에 첨가한다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
C11H6ClN3O (M= 231.6g/mol)
EI-MS: 232 [M+H]+
Rt (HPLC): 2.22 (방법 S)
다음 화합물들을 실시예 XIV.1과 유사하게 제조한다.
실시예 XIV.2를 위해, 반응 혼합물의 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 먼저 디에틸에테르로 분쇄하고, 이어서, DCM에 용해시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 다시 제거한다. 잔사를 디에틸에테르로 1회 더 분쇄한다.
Figure pct00070
실시예 XV
3-(4-클로로페닐)-6-요오도피리다진
Figure pct00071
20mL의 ACN을 0.50g(1.11mmol)의 3-(4-클로로페닐)-6-클로로피리다진 및 3.33g(22.2mmol)의 NaI에 첨가하고, 이후에 189㎕의 발연 진한 HCl을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 암모니아 용액(32%)으로 알칼리성화하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 조 생성물을 TBME로 분쇄한다.
C10H6ClIN2 (M= 316.5g/mol)
ESI-MS: 317 [M+H]+
Rt (HPLC): 3.15 (방법 B)
실시예 XVI
4-요오도-2-프로폭시-피리딘
Figure pct00072
0.58g(25.06mmol)의 나트륨을 40mL의 n-프로판올에 수회 분획으로 조심스럽게 첨가한다. 혼합물을 금속이 완전히 용해될 때까지(약 45분) 교반한다. 이어서, 6.00g(25.1mmol)의 2-클로로-4-요오도-피리딘을 서서히 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반한다. 반응을 약간의 물을 첨가하여 켄칭한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사에 20mL의 DMF/MeOH를 첨가한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 HPLC(MeOH/H2O/NH3)로 정제한다.
C8H10INO (M= 263.1g/mol)
ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC): 2.22 min (방법 F)
실시예 XVII
실시예 XVII.1 (일반적인 경로)
(S)-벤질 1-(4-(1-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-3-일)페닐)에틸-카바메이트
Figure pct00073
50mL의 디옥산 중 3.00g(9.66mmol)의 아민 VII.2에 3.28g(14.5mmol)의 1-브로모-4-사이클로프로폭시-벤젠, 1.16g(29.0mmol)의 NaOH, 0.88g(0.97mmol)의 Pd2dba3 및 430mg(1.45mmol)의 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐을 첨가한다. 혼합물을 완전히 탈기하고, 45℃에서 밤새 교반한다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc 4/1)로 정제한다.
C29H32N2O3 (M= 456.6g/mol)
Rf (TLC): 0.8 (실리카 겔 DCM/MeOH 10/1))
다음 화합물들을 실시예 XVII.1과 유사하게 제조한다.
Figure pct00074
실시예 XVIII
실시예 XVIII.1 (일반적인 경로)
(S) 1-(4-(1-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-3-일)페닐)에탄아민
Figure pct00075
150mL의 에탄올 중 3.00g(6.57mmol)의 실시예 XVII.1 및 0.6g의 Pd(OH)2/C를 탈기하고, H2(30 psi)하에 실온에서 밤새 정치한다. 여과한 후, 용액을 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE/DCM 0/100)로 정제한다.
C21H26N2O (M= 322.4g/mol)
ESI-MS: 323 [M+H]+
Rf (TLC): 0.1 (실리카 겔 PE/EtOAc 1/1)
다음 화합물들을 실시예 XVIII.1과 유사하게 제조한다.
Figure pct00076
실시예 XIX
2-아세트아미도옥사졸-4- 카복실산
Figure pct00077
a) 1.0g(6.41mmol)의 에틸 2-아미노옥사졸-4-카복실레이트 및 9.10mL(96.3mmol)의 Ac2O를 실온에서 주말 동안 교반한다. 이어서, 용매를 진공하에 제거한다. 약간의 톨루엔을 첨가하고, 모든 휘발성 성분들을 진공에서 다시 제거한다. 이러한 절차를 3회 반복한다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
b) 1.31g(6.60mmol)의 에틸 2-아세트아미도옥사졸-4-카복실레이트를 33mL의 EtOH에 첨가한다. 0.55g(13.2mmol)의 LiOH를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, EtOH를 진공에서 제거하고, 희석된 수성 HCl을 첨가하고, 수득한 침전물을 수집하고, 냉수로 세척하고, 건조시킨다. 수득한 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
C6H6N2O4 (M= 170.1g/mol)
ESI-MS: 171 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.51 (방법 V)
실시예 XX
실시예 XX.1 (일반적인 경로)
2-브로모-5-(2,2-디플루오로-사이클로프로필메톡시)-피리딘
Figure pct00078
a) 70mL의 THF 중 5.50g(50.9mmol)의 (2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄올 및 14.4mL(102mmol)의 TEA에 10.2g(53.4mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그후에, 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 수성 반 포화(aq. half sat.) NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다.
C11H12F2O3S (M= 262.3g/mol)
ESI-MS: 285 [M+Na]+
Rt (HPLC): 1.03 min (방법 W)
b) 5.0g(28.7mmol)의 2-브로모-5-하이드록시피리딘, 7.54g(28.7mmol)의 상기 언급된 생성물 및 11.9g(86.2mmol)의 K2CO3를 100mL의 ACN에 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반한다. 그후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, HPLC(ACN/H2O/NH3)로 직접적으로 정제한다.
C9H8BrF2NO (M= 264.1g/mol)
ESI-MS: 264/266 [M]+
Rt (HPLC): 0.85 min (방법 X)
다음 화합물들을 실시예 XX.1과 유사하게 제조한다.
Figure pct00079
실시예 XXI
실시예 XXI.1 (일반적인 경로)
(S)-N-(1-(4-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00080
290mg(1.14mmol)의 중간체 VI.3, 170mg(1.14mmol)의 2,4-디클로로피리미딘 및 0.32mL(2.23mmol)의 TEA를 5mL의 THF에 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc(3 x)로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다.
C17H19ClN4O (M= 330.8g/mol)
ESI-MS: 331 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.83 min (방법 W)
다음 화합물들을 실시예 XXI.1과 유사하게 제조한다.
실시예 XXI.4를 위해, ACN을 용매로서 사용하고, 반응 조건은 실온에서 3시간 동안이다.
실시예 XXI.5 및 XXI.6을 위해, ACN을 용매로서 사용하고, K2CO3를 염기로서 사용한다.
Figure pct00081
최종 화합물의 제조
실시예 1
실시예 1.1 (일반적인 경로)
N-(1-(4-(1-(4-프로폭시페닐)아제티딘-3-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00082
1.5mL의 디옥산 중 80mg(0.34mmol)의 아민 VI.1에 77.8mg(0.36mmol)의 1-브로모-4-프로폭시-벤젠, 132mg(1.38mmol)의 NaOtBu, 31.5mg(34.4μmol)의 Pd2dba3 및 30.8mg(0.10mmol)의 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐을 첨가한다. 혼합물을 완전히 탈기시키고, 45℃에서 밤새 교반한다. 소량의 물 및 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 이후에, HPLC(MeOH/H2O/FA)로 정제한다.
C23H30N2O2 (M= 366.5g/mol)
ESI-MS: 367 [M+H]+
Rt (HPLC): 2.17 min (방법 A)
다음 화합물들을 실시예 1.1과 유사하게 제조한다.
실시예 1.12를 위해, 반응 혼합물을 80℃에서 교반한다.
실시예 1.31 내지 1.35를 위해, 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2'-4'-6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)을 촉매로서 사용한다.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
*실시예 1.17을 위해, 에난티오머의 분리를 키랄 SFC를 사용하여 수행하였다: 컬럼: Daicel ADH (250mm x 4,6mm); 유속: 4ml/min; 용매: 디에틸아민을 포함하는 CO2/iPrOH (60%/40%); 시간: 10 min.
실시예 2
실시예 2.1 (일반적인 경로)
N-(1-(4-(1-(5-브로모피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00086
1mL의 DMSO 중 70mg(0.30mmol)의 아민 VI.1에 75.8mg(0.39mmol)의 5-브로모-2-클로로피리미딘 및 78.7㎕(0.45mmol)의 DIPEA를 첨가한다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 이후에 HPLC(MeOH/H2O/NH3)로 정제한다.
C18H21BrN4O (M= 389.3g/mol)
ESI-MS: 389/391 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.79 min (방법 A)
다음 화합물들을 실시예 2.1과 유사하게 제조한다.
실시예 2.3을 위해, 반응 혼합물을 90℃에서 교반한다.
실시예 2.14를 위해, NMP를 용매로서 사용하고, 반응 조건은 150℃에서 2시간 동안이다.
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 3
실시예 3.1 (일반적인 경로)
(S)-N-(1-(4-(1-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-3-일)페닐)에틸)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드
Figure pct00089
2mL의 DMF 중 48.4mg(0.15mmol)의 아민 XVIII.1에 48.2mg(0.15mmol)의 TBTU 및 80㎕(0.45mmol)의 DIPEA를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서, 19.1mg(0.15mmol)의 5-메틸이속사졸-4-카복실산으로 처리한다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, HPLC(MeOH/H2O/NH3)로 정제한다.
C26H29N3O3 (M= 431.5g/mol)
ESI-MS: 432 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.36 min (방법 T)
다음 화합물들을 실시예 3.1과 유사하게 제조한다.
실시예 3.4을 위해, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다.
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 4
실시예 4.1 (일반적인 경로)
(S)-N-(1-(4-(1-(2-((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00099
60.0mg(0.18mmol)의 중간체 XXI.1, 47.7mg(0.36mmol)의 (2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 0.16mL(0.91mmol)의 DIPEA를 2mL의 NMP에 첨가하고, 200℃에서 3시간 동안 마이크로파 오븐에서 교반한다. 그후에, 반응 혼합물을 HPLC(ACN/H2O/NH3)로 직접적으로 정제한다.
C20H25F2N5O (M= 389.4g/mol)
ESI-MS: 390 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.85 min (방법 X)
다음 화합물들을 실시예 4.1과 유사하게 제조한다.
Figure pct00100
실시예 5
실시예 5.1 (일반적인 경로)
N-((1S)-1-(4-(1-(2-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)-3-플루오로피리딘-4-일)아제티딘-3-일)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00101
4mL의 디옥산 중 30.0mg(0.09mmol)의 중간체 XXI.5 및 93.2mg(0.86mmol)의 (2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄올에 17.3mg(0.43mmol)의 NaH를 첨가하고, 수득한 혼합물을 130℃에서 밤새 밀봉된 바이알에서 교반한다. 그후에, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 DMF에 흡수시키고, HPLC(ACN/H2O/TFA)로 정제한다.
C22H24F3N3O2 (M= 419.4g/mol)
ESI-MS: 420 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.97 min (방법 W)
다음 화합물들을 실시예 5.1과 유사하게 제조한다.
실시예 5.6 및 5.7를 위해, THF를 용매로서 사용한다.
Figure pct00102
분석 방법
방법 A
Figure pct00103
분석 컬럼: XBridge C18 (Waters); 2.5μm; 3.0 x 30mm;
컬럼 온도: 40℃; 유속: 1.3ml/min;
방법 B
Figure pct00104
분석 컬럼: X-terraTM MS C18 (Waters); 2.5μm; 4.6 x 30mm; 컬럼 온도: 실온; 유속: 1.0ml/min; 검출 210 내지 420 nm.
방법 C
Figure pct00105
방법 D
Figure pct00106
방법 E
Figure pct00107
분석 컬럼: Sunfire C18 (Waters); 3.5μm; 4.6 x 50mm;
컬럼 온도: 60℃; 유속: 2ml/min;
방법 F
Figure pct00108
분석 컬럼: Gemini C18 (Phenomenex); 2.5μm; 3.0 x 30mm;
컬럼 온도: 40℃; 유속: 1.3ml/min
방법 G
Figure pct00109
분석 컬럼: XBridge C18 (Waters); 2.5μm; 3.0 x 30mm;
컬럼 온도: 60℃; 유속: 1.3ml/min;
방법 H
Figure pct00110
분석 컬럼: XBridge C18 (Waters) 3.5μm; 4.6 x 50mm; 컬럼 온도: r.t.;
방법 I
Figure pct00111
분석 컬럼: Eclipse-XDB-C18 (Agilent), 5.0μm; 4.6 x 150mm; 컬럼 온도: r.t.; 유속: 1.0ml/min.
방법 J
Figure pct00112
분석 컬럼: XBridge C8 (Waters) 5.0μm; 4.6 x 150mm; 컬럼 온도: r.t.; 유속: 1ml/min.
방법 K
Figure pct00113
분석 컬럼: XBridge C18 (Waters) 2.5μm; 3.0 x 30mm; 컬럼 온도: 60℃; 유속: 2.2ml/min.
방법 L
Figure pct00114
분석 컬럼: XBridge C18 (Waters) 2.5μm; 3.0 x 30mm; 컬럼 온도: 40℃; 유속: 1.3ml/min.
방법 M
Figure pct00115
분석 컬럼: Sunfire C18 (Waters) 2.5μm; 3.0 x 30mm; 컬럼 온도: 60℃; 유속: 2.2ml/min.
방법 N
Figure pct00116
분석 컬럼: XBridge C18 (Waters) 2.5μm; 3.0 x 30mm; 컬럼 온도: 60℃.
방법 O
Figure pct00117
분석 컬럼: XBridge C18 (Agilent) 3.5μm; 4.6 x 30mm; 컬럼 온도: 60℃; 유속: 4ml/min
방법 P
Figure pct00118
분석 컬럼: Microsorb C18 (Waters) 5μm; 4.6 x 20mm; 컬럼 온도: r.t.; 유속: 5.2ml/min.
방법 Q
Figure pct00119
분석 컬럼: XBridge C18 (Waters) 3.5μm; 4.6 x 150mm; 컬럼 온도: r.t.; 유속: 1ml/min.
방법 R
Figure pct00120
분석 컬럼: Symmetry C18 (Waters) 3.5μm; 4.6 x 75mm; 컬럼 온도: r.t.; 유속: 1ml/min.
방법 S
Figure pct00121
분석 컬럼: Sunfire C18 (Waters) 3.5μm; 4.6 x 50mm; 컬럼 온도: 40℃; 유속: 1.5ml/min.
방법 T
Figure pct00122
분석 컬럼: Sunfire C18 (Waters) 2.5μm; 3.0 x 30mm; 컬럼 온도: 60℃;
방법 U
Figure pct00123
분석 컬럼: Ascentis Express C18 (Supelco) 2.7μm; 2.1 x 50mm; 컬럼 온도: 60℃;
방법 V
Figure pct00124
분석 컬럼: Pursuit XRS C18 (Varian) 5.0μm; 4.6 x 50mm; 컬럼 온도: r.t.;
방법 W
Figure pct00125
분석 컬럼: Stablebond C18 (Agilent) 1.8μm; 3.0 x 30mm; 컬럼 온도: 60℃.
방법 X
Figure pct00126
분석 컬럼: XBridge C18 (Waters) 2.5μm; 3.0 x 30mm; 컬럼 온도: 60℃.
방법 AA (GC 방법)
분석 컬럼: SLB-5MS 15 m, ID 100 μM, df 0.10 μM.
평균 속도 45cm/s, 캐리어 기체: He, 분할비율(split ratio): 300:1, 주입구 온도: 250℃, 주입 용적: 1㎕.
초기 온도: 60℃, 초기 시간: 1.0min , 용매 지연: 0.6 min , 속도: 50℃/min, 최종 온도: 250℃, 최종 시간: 1.0min.

Claims (14)

  1. 모든 호변이성체들 및 입체이성체들을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00127

    상기 화학식 I에서,
    Ar1은 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴(이들은 각각 하나 이상의 치환체 R1로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, Ar1의 인접한 C-원자들에 링크된 2개의 치환체 R1은 함께 C3-5-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2-그룹은 O, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NH 또는 N(C1-4-알킬)로 대체될 수 있고, 상기 알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있고; 한편,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, -NO2, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-10-카보사이클릴, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬, C1-6-알킬-O-, C3-6-알케닐-O-, C3-6-알키닐-O-, C3-10-카보사이클릴-O-, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬-O-, C1-6-알킬-S-, C1-6-알킬-S(=O)-, C1-6-알킬-S(=O)2-, C3-10-카보사이클릴-S-, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬-S-, C1-4-알킬-C(=O)-, C3-10-카보사이클릴-C(=O)-, R3R4N-, R3R4N-C2-3-알킬-O-, R3R4N-C(=O)-, R3R4N-S(=O)2-, C1-6-알킬-C(=O)-NR3-, C1-6-알킬-S(=O)2-NR3-, C1-6-알킬-C(=O)-NR3-C1-3-알킬-, HO-C(=O)-, C1-6-알킬-O-C(=O)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-O-, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬-O-, 헤테로사이클릴-C(=O)-, 헤테로사이클릴-NR4-, 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 아릴-O-, 아릴-C1-3-알킬-O-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-3-알킬, 헤테로아릴-O- 및 헤테로아릴-C1-3-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴에서 CH2-그룹은 -C(=O)-, -C=CH2-, -C=CH(C1-6-알킬)- 또는 -C=C(C1-6-알킬)2-로 대체될 수 있고,
    각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-4-알킬로 치환될 수 있고, 이는 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고,
    각각의 알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고,
    각각의 헤테로사이클릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고,
    각각의 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체 R5로 치환될 수 있고;
    R2는 F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-알킬-O-, C3-7-사이클로알킬-O-, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬-O-, H2N-, (C1-4-알킬)NH-, (C1-4-알킬)2N-, C1-4-알킬-C(=O)-, C1-4-알킬-S(=O)2-, HO-C(=O)- 및 C1-4-알킬-O-C(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 F 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R3은 H, C1-6-알킬, C3-10-카보사이클릴, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬, C3-6-알케닐, C3-6-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-4-알킬로 치환될 수 있고,
    각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴에서 하나의 CH2-그룹은 -C(=O)-에 의해 대체될 수 있고,
    각각의 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체 R5로 치환될 수 있고,
    R4는 H 또는 C1-6-알킬이고;
    Ar2는 페닐렌 및 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, Ar2에 대해 상기 언급된 그룹 각각은 하나 이상의 치환체 R6으로 치환될 수 있고;
    R5는 F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-S-, C1-4-알킬-S(=O)2-, C1-3-알킬-O-(C=O)-, H2N-, (C1-4-알킬)NH-, (C1-4-알킬)2N-, C1-4-알킬-C(=O)-NH-, C1-4-알킬-C(=O)-N(C1-4 알킬)- 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬은 하나 이상의 F-원자로 및/또는 OH, C1-3-알킬-O- 및 CN으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 부착된 2개의 치환체 R6은 함께 C2-5-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 여기서, 1 또는 2개의 -CH2-그룹은 O, S, NH 및 N(C1-4-알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체될 수 있고, 상기 C2-5-알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
    L은, 하나 이상의 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 C1-4-알킬렌 그룹이고,
    여기서, 2개의 알킬 치환체는 함께 C1-5-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 여기서, 1 또는 2개의 -CH2-그룹은 O, S, NH 또는 N(C1-4-알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체될 수 있고, 상기 C1-5-알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
    R은 H 또는 C1-3-알킬이고;
    T는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-10-카보사이클릴, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬, C1-6-알킬-O-, C3-10-카보사이클릴-O-, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬-O-, C1-6-알킬-S-, C3-10-카보사이클릴-S-, C3-10-카보사이클릴-C1-3-알킬-S-, C1-4-알킬-C(=O)-, C1-4-알킬-S(=O)2-, R3R4-N-, R3R4-N-C1-3-알킬-, R3R4-N-CO-, C1-4-알킬-C(=O)-R4N-C1-3-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬-, 아릴, 아릴-C1-3-알킬-, 헤테로아릴-C1-3-알킬- 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴에서 CH2-그룹은 -C(=O)-에 의해 대체될 수 있고,
    각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-4-알킬로 치환될 수 있고, 이는 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고,
    각각의 알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 R2로 치환될 수 있고,
    각각의 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체 R5로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 H이고;
    Ar2가 페닐렌인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이, 하나의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 C1-3-알킬렌 그룹인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Ar1이 페닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 옥사졸로[4,5-d]피리미디닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 상기 언급된 그룹들은 1 또는 2개의 치환체 R1로 치환될 수 있는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Ar1이
    Figure pct00128
    인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 F, Cl, Br, C1-4-알킬, C3-5-사이클로알킬, C1-4-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-CH2-O-, H2N-, 티오페닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 치환될 수 있고;
    상기 NH2-그룹에서, 하나 또는 둘 다의 수소원자는 C1-4-알킬 또는 C3-5-사이클로알킬에 의해 독립적으로 대체될 수 있고, 여기서, 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 F로 치환될 수 있고;
    각각의 페닐 그룹은 Cl 또는 -OCH3로 치환될 수 있는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    T가 C1-3-알킬, -O-(C1-2-알킬), -NH-(C1-2-알킬), -N(C1-2-알킬)2, C3-5-사이클로알킬, C3-5-사이클로알케닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 헤테로사이클릴 그룹은, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 헤테로아릴 그룹은, 피롤릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리디지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 헤테로사이클릴에서 -CH2-그룹은 -C(=O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, CN, OH, C1-3-알킬-, C1-3-알킬-O- 및 CH3-C(=O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    T가 CH3, 사이클로프로필 또는 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 헤테로아릴 그룹은, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    상기한 헤테로아릴 그룹 각각은 CH3, 및 CH3-C(=O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I.1을 갖는 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I.1
    Figure pct00129

    상기 화학식 I.1에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    Ar1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
    페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐,
    Figure pct00130

    (여기서, 각각의 Ar1 그룹은 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고,
    R1은 F, Cl, Br, 직쇄 또는 분지형 C1-4-알킬, 사이클로프로필, C1-4-알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-NH-, 사이클로프로필-CH2-O-, R3R4N, 페닐, 티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    인접한 C-원자들에 부착된 2개의 R1 그룹은 함께 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O- 브릿지를 형성할 수 있고,
    R3은 H 또는 C1-4-알킬이고,
    R4는 H 또는 C1-3-알킬이고,
    R1에 대해 언급된 페닐 그룹은 Cl 또는 -O-(C1-3-알킬)로 임의로 치환되고;
    상기한 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 각각 하나 이상의 F 원자로 치환될 수 있다).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비만 또는 2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 활성을 억제함에 의해 중재되는(mediated) 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 활성을 억제함에 의해 중재되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 아세틸-CoA 카복실라제(들)의 활성을 억제함에 의해 중재되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 추가의 치료제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
KR1020147018007A 2011-12-30 2012-12-28 신규한 아제티딘 유도체들, 약제학적 조성물들 및 이들의 용도들 KR20140115307A (ko)

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