CN104093705A - 新的氮杂环丁烷衍生物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

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B.诺斯
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Abstract

本发明涉及式I的新的氮杂环丁烷衍生物，其作为药物的用途，其治疗应用方法以及含有它们的药物组合物。

Description

新的氮杂环丁烷衍生物、其药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及新的化合物，尤其氮杂环丁烷衍生物；制备这些化合物的方法；其作为乙酰辅酶A(acetyl-CoA)羧化酶的抑制剂的用途；其治疗应用具体由抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病及病症的方法；以及包含这些新的化合物的药物组合物。
现有技术
肥胖症不仅对于欧盟、美国、日本而言是主要公共健康问题，也是全球性的主要公共健康问题。其与许多严重疾病，包括糖尿病、血脂异常、高血压、心血管及脑血管疾病相关。
尽管潜在机理仍未完全了解，但过量脂质积聚对靶组织中胰岛素作用的损害通常视为联系肥胖症与继发性病变的关键机理(G.Wolf，NutritionReviews第66卷(10):597-600；DB Savage，KF Petersen，GI Shulman，PhysiolRev.2007；87:507-520)。因此，了解胰岛素靶组织中的细胞脂质代谢对于阐明与肥胖症相关的疾病的发展至关重要。
脂质代谢中的中心事件为经两种哺乳动物ACC亚型ACC1(ACC-α，还称为ACCA)及ACC2(ACC-β，还称为ACCB)羧化乙酰辅酶A产生丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)(Saggerson D，Annu Rev Nutr.2008；28:253-72)。产生的丙二酰辅酶A用于从头(de novo)脂肪酸合成且充当CPT-1的抑制剂，藉此调控粒线体的脂肪酸氧化。此外，还公开了丙二酰辅酶A主要起控制食物摄取的作用，且可在控制自胰腺分泌胰岛素方面起重要作用(GD Lopaschuk，JR Ussher，JSJaswal.Pharmacol Rev.2010；62(2):237-64；D Saggerson Annu Rev Nutr.2008；28:253-72)，从而进一步协调中间代谢的调控。
因此，ACC1及ACC2已显示为脂肪酸代谢的主要调控剂且目前被视为调控人的肥胖症疾病、糖尿病及心血管并发症的有吸引力的靶点(SJ Wakil及LAAbu-Elheiga，J.Lipid Res.2009.50：S138-S143；L.Tong，HJ Harwood Jr.Journalof Cellular Biochemistry 99:1476-1488，2006)。
由于ACC在中间代谢中的独特地位，所以抑制ACC能够抑制脂质生成组织(肝及脂肪)中从头生成脂肪酸，而同时刺激氧化组织(肝、心脏及骨骼肌)中的脂肪酸氧化，因此提供以协同方式有利影响众多与肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及代谢综合征相关的心血管风险因素的有吸引力的方式(L.Tong，HJ Harwood Jr. Journal ofCellular Biochemistry 99:1476-1488，2006；Corbett JW，Harwood JH Jr.，RecentPat Cardiovasc Drug Discov.2007年11月；2(3):162-80)。
此外，新近数据显示由脂质介导的细胞毒性(脂毒性)牵涉到对糖尿病相关肾病变的易感性(关于综述请参见M Murea，BI Freedmann，JS Parks，PAAntinozzi，SC Elbein，LM Ma；Clin J Am Soc Nephrol。2010；5:2373-9)。于日本患者中进行的大规模全基因组相关性研究中，在与糖尿病肾病风险相关的ACC2基因(ACACB)中鉴别出单一核苷酸多态性，其重复出现在9个独立组(cohort)中。在肾中，认为导致脂肪酸含量增加的脂肪酸代谢的失调会导致肾小球及肾小管功能障碍(M Murea，BI Freedmann，JS Parks，PA Antinozzi，SCElbein，LM Ma；Clin J Am Soc Nephrol.2010；5:2373-9)。因此，靶向作为涉及脂质氧化的关键分子的ACC的抑制剂有可能有益于有利地影响糖尿病肾病。
另外，还已公开了胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、脂毒性及增加的肌肉内脂质在I型糖尿病中具有影响作用(IE Schauer，JK Snell-Bergeon，BC Bergman，DM Maahs，A Kretowski，RH Eckel，M Rewers Diabetes 2011；60:306-14；PEbeling，B Essén-Gustavsson，JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41：111-115；KJ Nadeau，JG Regensteiner，TA Bauer，MS Brown，JL Dorosz，AHull，P Zeitler，B Draznin，JEB.Reusch J Clin Endocrinol Metab，2010，95:513-521)。因此，ACC抑制剂还被视为治疗I型糖尿病的令人关注的药物。
此外，ACC抑制剂还可能介入由恶性细胞或侵入性有机体的快速生长引起的疾病的进展中，这些恶性细胞或侵入性有机体依赖内源性脂质合成以维持其快速增殖。已知从头脂肪生成为许多肿瘤细胞的生长所必需，且已在多种人癌症中确认出现ACC上调，从而促进脂肪生成，以满足癌细胞迅速生长及增殖的需要(C Wang，S Rajput，K Watabe，DF Liao，D Cao Front Biosci 2010；2:515-26)。这已在使用ACC抑制剂于癌细胞中诱导生长停止及选择性细胞毒性及通过RNA干扰所介导的抑制ACC而在不同类型的癌细胞中抑制生长且诱导细胞凋亡的研究中得以进一步证明。此外，ACC1与乳腺癌易感性基因1(BRCA1)相关且受其调控。通常发生的BRCA1突变会导致ACC1活化及乳腺癌易感性(C Wang，S Rajput，K Watabe，DF Liao，D Cao Front Biosci 2010；2:515-26)。
此外，在包括(但不限于)阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson disease)及癫痫的中枢神经系统病症中，已公开了神经元能量代谢受损(Ogawa M，Fukuyama H，Ouchi Y，Yamauchi H，Kimura J，J Neurol Sci.1996；139(1):78-82)。可证明靶向此代谢缺陷的干预对患者有益。因此，一种有希望的干预为针对葡萄糖受损害的神经元脑性脑神经元(glucose-compromised neuronscerebral brain neuron)提供酮体作为替换性底物(ST Henderson Neurotherapeutics，2008，5:470-480；LC Costantini，LJ Barr，JL Vogel，ST Henderson BMC Neurosci.2008，9增刊2:S16；KWAL Hartman.Curr Treat Options Neurol.2008；10:410-9)。抑制ACC导致脂肪酸氧化增加，可藉此使酮体的血液含量增加，藉此为脑提供替换性能量底物。
临床前及临床证据显示，酮体可在帕金森病、AD、低氧症、缺血、肌萎缩性侧索硬化及神经胶质瘤的模型中提供神经保护作用(LC Costantini，LJBarr，JL Vogel，ST Henderson BMC Neurosci.2008，9增刊2:S16)且改良阿尔茨海默病患者的认知得分(MA Reger，ST Henderson，C Hale，B Cholerton，LD Baker，GS Watson，K Hydea，D Chapmana，S Craft Neurobiology of Aging25(2004)311-314)。酮含量增加的最终结果为粒线体效率提高，且反应性氧物质的产生减少(关于综述请参见LC Costantini，LJ Barr，JL Vogel，STHenderson BMC Neurosci.2008，9增刊2:S16；KWAL Hartman。Curr Treat Options Neurol.2008；10:410-9)。
此外，ACC抑制剂作为抗真菌剂及作为抗细菌剂的潜力被充分证明(L.Tong，HJ Harwood Jr.Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488，2006)。此外，ACC抑制剂可用于对抗病毒感染。近来发现病毒依赖其细胞宿主的代谢网络以提供用于病毒复制的能量及构建结构(Munger J，BD Bennett，AParikh，XJ Feng，J McArdle，HA Rabitz，T Shenk，JD Rabinowitz.Nat Biotechnol.2008；26:1179-86)。定量由人细胞巨大病毒(human cytomegalovirus，HCMV)诱导的代谢活性变化的通量测量方法证明被HCMV感染显著改变穿过许多中心碳代谢(包括糖酵解、三羧酸循环及脂肪酸生物合成)的通量。药理学抑制脂肪酸生物合成遏制两种不同的有包膜病毒(HCMV及甲型流感病毒)的复制，指出脂肪酸合成为复制所必需。这些实例显示乙酰辅酶A通量及重新脂肪酸生物合成对病毒存活及繁殖至关重要，因为新合成的脂肪酸及磷脂对于形成病毒包膜而言非常重要。改变代谢通量会影响可用磷脂的绝对数量，包膜的化学组成及物理性质不利影响病毒生长及复制。因此，作用于脂肪酸代谢中的关键酶的ACC抑制剂有可能成为抗病毒药物。
本发明的目的
本发明的目的在于提供对于乙酰辅酶A羧化酶具有活性的新的化合物，尤其新的氮杂环丁烷衍生物。
本发明的另一目的在于提供对于ACC2具有活性的新的化合物，尤其新的氮杂环丁烷衍生物。
本发明的另一目的在于提供对乙酰辅酶A羧化酶具有体外和/或体内抑制作用且具有适合用作药物的药理学及药物动力学性质的新的化合物，尤其新的氮杂环丁烷衍生物。
本发明的另一目的在于提供对ACC2具有体外和/或体内抑制作用且具有适合用作药物的药理学及药物动力学性质的新的化合物，尤其新的氮杂环丁烷衍生物。
本发明的另一目的在于提供尤其用于治疗代谢紊乱，例如肥胖症和/或糖尿病的有效ACC抑制剂。
本发明的另一目的在于提供在患者中治疗由抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症的方法。
本发明的另一目的在于提供一种包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供至少一种本发明化合物与一种或多种其他治疗剂的组合。
本发明的另一目的在于提供合成新的化合物、尤其氮杂环丁烷衍生物的方法。
本发明的另一目的在于提供适合于合成新的化合物的方法中的起始和/或中间体化合物。
根据上下文的描述且根据实施例，本发明的其他目的对本领域技术人员显而易见。
本发明的目标
在本发明范围内，目前已惊人地发现如下文描述的通式(I)的新的化合物对于乙酰辅酶A羧化酶显示出抑制活性。
根据本发明的另一方面，已发现如下文描述的通式(I)的新的化合物对于ACC2显示出抑制活性。
第一方面，本发明提供通式(I)的化合物
其中
Ar1选自：
6-元至10-元芳基和5-元至10-元杂芳基，其各自被一个或多个取代基R1取代，
其中连接至Ar1的相邻碳原子的两个取代基R1可共同形成C3-5-亚烷基桥，其中1、2或3个CH2-基团可被以下基团替换：O，C(＝O)，S，S(＝O)，S(＝O)2，NH或N(C1-4-烷基)，
且其中所述亚烷基桥可任选被一个或两个C1-3-烷基取代；且
R1选自：
H，F，Cl，Br，I，CN，OH，-NO2，C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-10-碳环基，C3-10-碳环基-C1-3-烷基，C1-6-烷基-O-，C3-6-烯基-O-，C3-6-炔基-O-，C3-10-碳环基-O-，C3-10-碳环基-C1-3-烷基-O-，C1-6-烷基-S-，C1-6-烷基-S(＝O)-，C1-6-烷基-S(＝O)2-，C3-10-碳环基-S-，C3-10-碳环基-C1-3-烷基-S-，C1-4-烷基-C(＝O)-，C3-10-碳环基-C(＝O)-，R3R4N-，R3R4N-C2-3-烷基-O-，R3R4N-C(＝O)-，R3R4N-S(＝O)2-，C1-6-烷基-C(＝O)-NR3-，C1-6-烷基-S(＝O)2-NR3-，C1-6-烷基-C(＝O)-NR3-C1-3-烷基-，HO-C(＝O)-，C1-6-烷基-O-C(＝O)-，杂环基，杂环基-O-，杂环基-C1-3-烷基，杂环基-C1-3-烷基-O-，杂环基-C(＝O)-，杂环基-NR4-，芳基，芳基-C1-3-烷基，芳基-O-，芳基-C1-3-烷基-O-，杂芳基，杂芳基-C1-3-烷基，杂芳基-O-和杂芳基-C1-3-烷基-O-，
其中在各碳环基和杂环基中CH2-基团可被以下基团替换：-C(＝O)-，-C＝CH2-，–C＝CH(C1-6-烷基)-或-C＝C(C1-6-烷基)2-，
其中各碳环基和杂环基可被一个或多个C1-4-烷基取代，该C1-4-烷基可被一个或多个取代基R2取代，
其中各烷基、碳环基和杂环基可被一个或多个取代基R2取代，
其中各杂环基可被芳基或杂芳基取代，且
其中各芳基和杂芳基可被一个或多个取代基R5取代；
R2选自：
F，Cl，Br，CN，OH，C1-4-烷基-O-，C3-7-环烷基-O-，C3-7-环烷基-C1-3-烷基-O-，H2N-，(C1-4-烷基)NH-，(C1-4-烷基)2N-，C1-4-烷基-C(＝O)-，C1-4-烷基-S(＝O)2-，HO-C(＝O)-和C1-4-烷基-O-C(＝O)-，
其中各烷基或环烷基可被一个或多个独立选自F和OH的取代基取代；且
R3选自：
H，C1-6-烷基，C3-10-碳环基，C3-10-碳环基-C1-3-烷基，C3-6-烯基，C3-6-炔基，杂环基，杂环基-C1-3-烷基，芳基，芳基-C1-3-烷基，杂芳基和杂芳基-C1-3-烷基，
其中各碳环基和杂环基可被一个或多个C1-4-烷基取代，
其中在各碳环基和杂环基中，一个CH2-基团可被-C(＝O)-替换，
其中各烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个或多个取代基R5取代，
R4为H或C1-6-烷基；且
Ar2选自：
亚苯基和包含1个、2个或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-元或6-元单环亚杂芳基，
其中以上针对Ar2提及的基团各自可被一个或多个取代基R6取代；且
R5选自：
F，Cl，Br，CN，OH，C1-4-烷基-，C1-4-烷基-O-，C1-4-烷基-S-，C1-4-烷基-S(＝O)2-，C1-3-烷基-O-(C＝O)-，H2N-，(C1-4-烷基)NH-，(C1-4-烷基)2N-，C1-4-烷基-C(＝O)-NH-，C1-4-烷基-C(＝O)-N(C1-4烷基)-和杂环基，
其中各烷基可任选被一个或多个F原子、和/或选自OH、C1-3-烷基-O-和CN的取代基取代；
且其中连接至芳基或杂芳基的两个取代基R6可共同形成C2-5-亚烷基桥，其中1个或2个-CH2-基团可被独立选自O、S、NH和N(C1-4-烷基)-的基团替换，且其中所述C2-5-亚烷基桥任选被1个或2个C1-3-烷基取代；
L为
直链C1-4-亚烷基，其任选被一个或多个C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-C1-3-烷基取代，
其中两个烷基取代基可共同形成C1-5-亚烷基桥，其中1个或2个-CH2-基团可被独立选自O、S、NH或N(C1-4-烷基)-的基团替换，且其中所述C1-5-亚烷基桥任选被1个或2个C1-3-烷基取代；且
R为H或C1-3-烷基；且
T选自：
C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-10-碳环基，C3-10-碳环基-C1-3-烷基，C1-6-烷基-O-，C3-10-碳环基-O-，C3-10-碳环基-C1-3-烷基-O-，C1-6-烷基-S-，C3-10-碳环基-S-，C3-10-碳环基-C1-3-烷基-S-，C1-4-烷基-C(＝O)-，C1-4-烷基-S(＝O)2-，R3R4-N-，R3R4-N-C1-3-烷基-，R3R4-N-CO-，C1-4-烷基-C(＝O)-R4N-C1-3-烷基，杂环基，杂环基-C1-3-烷基-，芳基，芳基-C1-3-烷基-，杂芳基-C1-3-烷基-和杂芳基，
其中在各碳环基和杂环基中，CH2-基团可被-C(＝O)-替换，
其中各碳环基和杂环基可被一个或多个C1-4-烷基取代，该C1-4-烷基可被一个或多个取代基R2取代，
其中各烷基，碳环基和杂环基可被一个或多个取代基R2取代，且
其中各芳基和杂芳基可被一个或多个取代基R5取代，
包括其任一互变异构体及立体异构体，
或其盐，
或其溶剂合物或水合物。
在另一方面中，本发明涉及制备通式(I)化合物的方法及这些方法中的新的中间体化合物。
本发明的另一方面涉及本发明通式(I)化合物的盐，尤其涉及其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明通式(I)化合物或其一种或多种药学上可接受的盐，任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗有需要的患者中由抑制乙酰辅酶A羧化酶的活性介导的疾病或病症的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗有需要的患者中代谢疾病或病症的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗有需要的患者中心血管疾病或病症的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗有需要的患者中神经变性疾病或病症、或中枢神经系统的疾病或病症的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗有需要的患者中癌症、恶性病症或瘤形成(neoplasia)的方法，其特征在于给药该患者通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在准备用于如上下文描述的治疗方法的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供用于如上下文描述的治疗方法的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗患者中由抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：给药需要此治疗的患者治疗有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂的组合。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂的组合用于治疗或预防由抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症中的用途。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂，任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
根据上下文描述的说明书及实验部分，本发明的其他方面对本领域技术人员显而易见。
具体实施方式
除非另有陈述，否则基团、残基及取代基，尤其Ar1，Ar2，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和L如上下文所定义。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，例如R3、R4或R5，则其可能具有相同或不同的含义。本发明化合物的个别基团及取代基的一些优选含义将在下文中给出。这些定义的任一者及每一者可彼此组合。
Ar 1 ：
Ar1-G1：
基团Ar1优选选自如上下文定义的基团Ar1-G1。
Ar1-G2：
在一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G2：苯基，萘基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，唑并[4,5-d]嘧啶基，苯并[1,3]二氧戊环基，2,3-二氢-苯并[1,4]二英基和3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂基(dioxepinyl)，
其中上述双环基团优选通过该双环基团的芳香或杂芳香环连接至式(I)的核心结构的环上，且
其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R1取代。
Ar1-G3：
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G3：苯基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，唑并[4,5-d]嘧啶基，2,3-二氢-苯并[1,4]二英基和3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂基，
其中上述基团各自可被一个或两个取代基R1取代。
Ar1-G3a：
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G3a：苯基，吡啶基和嘧啶基，
其中上述基团各自可被一个或两个取代基R1取代。
Ar1-G4：
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G4：
其中各基团可另外被一个选自以下的取代基取代：F，Cl，CH3和OCH3；且
其中各基团的星号指示与式(I)的核心结构的氮杂环丁烷环连接的键。
Ar1-G4a：
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G4a：
其中各基团可另外被一个选自以下的取代基取代：F和Cl；且
其中各基团的星号指示与式(I)的核心结构的氮杂环丁烷环连接的键。
Ar1-G4b：
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G4b：
其中各基团的星号指示与式(I)的核心结构的氮杂环丁烷环连接的键。
Ar1-G4c:
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G4c：
其中各基团的星号指示与式(I)的核心结构的氮杂环丁烷环连接的键。
Ar1-G4d：
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G4d：
其可另外被一个选自F的取代基取代，且
其中各基团的星号指示与式(I)的核心结构的氮杂环丁烷环连接的键。
Ar1-G4e：
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G4e：
其可另外被一个选自以下的取代基取代：F和Cl，且
其中各基团的星号指示与式(I)的核心结构的氮杂环丁烷环连接的键。
Ar1-G4f：
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G4f：
其中各基团的星号指示与式(I)的核心结构的氮杂环丁烷环连接的键。
Ar1-G4g：
在另一种实施方式中，基团Ar1选自基团Ar1-G4g：
其中各基团的星号指示与式(I)的核心结构的氮杂环丁烷环连接的键。
R 1 ：
R1-G1：
基团R1优选选自如上下文定义的基团R1-G1，
R1-G2：
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G2：H，F，Cl，Br，CN，OH，C1-5-烷基，C3-7-环烷基，C1-4-烷基-O-，C3-7-环烷基-O-，C3-7-环烷基-C1-3-烷基-O-，H2N-，吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉子基，噻吩基，苯基和苯基-CH2-，
其中各烷基和环烷基可被一个或多个F取代；且
其中NH2基团中的一个或两个氢原子可独立被C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-烷基替换，其中各烷基和环烷基可被一个或多个F取代；且
其中各苯基可被F、Cl、Br或-OCH3取代。
R1-G2a：
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G2a：H，F，Cl，Br，CN，OH，C1-5-烷基，C3-7-环烷基，C1-4-烷基-O-，C3-7-环烷基-O-，C3-7-环烷基-C1-3-烷基-O-，H2N-，噻吩基，苯基和苯基-CH2-，
其中各烷基和环烷基可被一个或多个F取代；且
其中NH2基团中的一个或两个氢原子可任选被以下替换：C1-4-烷基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-烷基，其中各烷基和环烷基可被一个或多个F取代；且
其中各苯基可被以下基团取代：F，Cl，Br或-OCH3。
R1-G3：
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G3：F，Cl，Br，C1-4-烷基，C3-5-环烷基，C1-4-烷基-O-，C3-6-环烷基-O-，C3-5-环烷基-CH2-O-，H2N-，噻吩基和苯基，
其中各烷基和环烷基可被一个至三个F取代；且
其中NH2基团中的一个或两个氢原子可独立被C1-4-烷基或C3-5-环烷基替换，其中各烷基和环烷基可被一个或多个F取代；且
其中各苯基可被Cl或-OCH3取代。
R1-G3a：
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G3a：F，Br，CF3，C1-4-烷基，C3-5-环烷基，C1-4-烷基-O-，C3-6-环烷基-O-，C3-5-环烷基-CH2-O-，H2N-和苯基，
其中NH2-基团中的一个或两个氢原子可独立被C1-4-烷基或环丁基替换，其中各烷基可被一个或多个F取代；且
其中各苯基可被-OCH3取代。
R1-G4：
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G4：Br，CF3，C1-4-烷基，环丙基，C1-4-烷基-O-，C3-5-环烷基-O-，环丙基-CH2-O-，H2N-，噻吩基和苯基，
其中NH2-基团中的一个或两个氢原子可任选独立被C1-4-烷基或环丁基替换；且
其中各烷基和环烷基(包括H2N-基团上的取代基)可被一个至三个F取代；且
其中各苯基可被Cl或-OCH3取代。
R1-G5：
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G5：C1-4-烷基-O-，和环丙基-CH2-O，
其中各烷基和环丙基可被一个或多个F取代。
R1-G5a：
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G5a：C1-4-烷基，C1-4-烷基-O-，C3-5-环烷基-O-和环丙基-CH2-O-。
R1-G5b:
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G5b：Br，C1-4-烷基，环丙基，环丙基-CH2-O-和4-甲氧基-苯基，
其中各环丙基可被一个或多个F取代。
R1-G5c:
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G5c：Br，C1-4-烷基，环丙基和4-甲氧基-苯基。
R1-G5d:
在另一种实施方式中，基团R1选自基团R1-G5d：CF3，环丁基-O-，环丁基-NH-和(C1-4-烷基)NH-。
Ar 2 ：
Ar2-G1:
基团Ar2优选选自如上下文定义的基团Ar2-G1。
Ar2-G2:
在另一种实施方式中，基团Ar2选自基团Ar2-G2：亚苯基，其可任选被一个或两个取代基R5取代。
Ar2-G2a:
在另一种实施方式中，基团Ar2选自基团Ar2-G2a：亚苯基。
Ar2-G3:
在另一种实施方式中，基团Ar2选自基团Ar2-G3：
其中上述基团可任选被一个取代基R5取代。
Ar2-G3a:
在另一种实施方式中，基团Ar2选自基团Ar2-G3a：
L:
L-G1:
基团L优选选自如上下文定义的基团L-G1。
L-G2:
在一种实施方式中，基团L选自基团L-G2：直链C1-4-亚烷基，其任选被一个或多个C1-3-烷基取代。
L-G2a:
在一种实施方式中，基团L选自基团L-G2a：直链C1-4-亚烷基，其任选被一个C1-3-烷基取代。
L-G3:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G3：直链C1-3-亚烷基其任选被一个或多个甲基取代。
L-G3a:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G3a：直链C1-3-亚烷基，其任选被一个甲基取代。
L-G4:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G4：
其中n为0、1或2，且
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
优选地，n为0或1。
L-G4a:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G4a：
其中n为0、1或2，且
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。优选地，n为0或1。
L-G4b:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G4b：
其中n为0、1或2，且
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
优选地，n为0或1。
L-G5:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G5：
其中n为2，且
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
L-G5a:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G5a：
其中n为2，且
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
L-G5b:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G5b：
其中n为2，且
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
L-G6:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G6：
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
L-G6a:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G6a：
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
L-G6b:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G6b：
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
L-G7:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G7：-CH(CH3)-。
L-G7a:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G7a：
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
L-G7b:
在另一种实施方式中，基团L选自基团L-G7b：
其中左侧的星号连接至Ar2，右侧的星号连接至式(I)中的N原子。
R:
R-G1:
基团R优选选自如上下文定义的基团R-G1。
R-G2:
在一种实施方式中，基团R选自基团R-G2：H和CH3。
R-G3:
在一种实施方式中，基团R选自基团R-G3：H。
T：
T-G1：
基团T优选选自如上下文定义的基团T-G1。
T-G2：
在一种实施方式中，基团T选自基团T-G2：
C1-4-烷基，-O-(C1-3-烷基)，C3-7-环烷基，C3-7-环烯基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，R3R4-N-，杂环基，杂环基-CH2-，芳基，芳基-CH2-，杂芳基和杂芳基-CH2-，
其中各杂环基中的-CH2-基团可任选被-C(＝O)-替换，且
其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立选自R5的取代基取代。
T-G3:
在另一种实施方式中，基团T选自基团T-G3：
C1-3-烷基，-O-(C1-2-烷基)，C3-5-环烷基，C3-5-环烯基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，-NH-(C1-2-烷基)，-N(C1-2-烷基)2，杂环基，苯基，杂芳基和杂芳基-CH2-，
其中各杂环基中的-CH2-基团可任选被-C(＝O)-替换，且
其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个至三个独立选自以下的基团取代：F，CN，OH，C1-3-烷基-，C1-3-烷基-O-，C1-3-烷基-O-(C＝O)-和CH3-C(＝O)-NH-。
T-G3a:
在另一种实施方式中，基团T选自基团T-G3a：
C1-3-烷基，-O-(C1-2-烷基)，C3-5-环烷基，C3-5-环烯基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，-NH-(C1-2-烷基)，-N(C1-2-烷基)2，杂环基，苯基，杂芳基和杂芳基-CH2-，
其中所述杂环基选自以下基团：吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，四氢吡喃基；且
其中各杂芳基选自以下基团：吡咯基，呋喃基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基和哒嗪基(pyridyzinyl)；且
其中各杂环基中的-CH2-基团可任选被-C(＝O)-替换；且
其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个至三个独立选自以下的基团取代：F，CN，OH，C1-3-烷基-，C1-3-烷基-O-和CH3-C(＝O)-NH-。
T-G4:
在另一种实施方式中，基团T选自基团T-G4：C1-3-烷基，C3-4-环烷基和杂芳基，
其中所述杂芳基选自以下基团：吡咯基，呋喃基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基和哒嗪基；且
其中各烷基可被一个至三个F原子取代；且
其中各杂芳基可被一个至两个独立选自以下的取代基取代：CH3，和CH3-C(＝O)-NH-。
T-G5：
在另一种实施方式中，基团T选自基团T-G5：
C1-3-烷基，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CHF-CH3，-CF2-CH3，-CH2-OH，-CH2-OCH3，-CH2-OCH2CH3，-CH2-CN，-(CH2)2-CN，-(CH2)2-OH，-(CH2)2-OCH3，-(CH2)2-OCH2CH3，-OCH3，-O-CH2CH3，-CH2-CH＝CH2，
T-G6:
在另一种实施方式中，基团T选自基团T-G6：CH3，环丙基和杂芳基，
其中所述杂芳基选自以下基团：唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基和吡唑基；且
其中上述各杂芳基可被一个至两个独立选自以下的基团取代：CH3，和CH3-C(＝O)-NH-。
T-G6a:
在另一种实施方式中，基团T选自基团T-G6a：CH3。
R 2
R2-G1:
基团R2优选选自如上下文定义的基团R2-G1。
R2-G2:
在另一种实施方式中，基团R2选自基团R2-G2：F，Cl，CN，OH，C1-4-烷基-O-，C3-5-环烷基-O-，C3-5-环烷基-CH2-O-，H2N-，(C1-4-烷基)NH-，(C1-4-烷基)2N-和C1-4-烷基-O-C(＝O)-，
其中各烷基或环烷基可被一个或多个F取代。
R2-G3:
在另一种实施方式中，基团R2选自基团R2-G3：F，Cl，CF3，C1-4-烷基-O-，C3-5-环烷基-O-，C3-5-环烷基-CH2-O-。
R 3 ：
R3-G1:
基团R3优选选自如上下文定义的基团R3-G1。
R3-G2:
在一种实施方式中，基团R3选自基团R3-G2：H，C1-4-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-3-烷基，苯基和苯基-C1-3-烷基，
其中各烷基和环烷基可任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F，Cl，Br，CN，OH和-O-(C1-4-烷基)，且
其中各苯基可任选被一个或多个取代基R5取代。
R3-G3:
在另一种实施方式中，基团R3选自基团R3-G3：H，C1-4-烷基，C3-6-环烷基，C3-7-环烷基-CH2-，
其中各烷基可任选被一个或多个F取代。
R3-G4:
在另一种实施方式中，基团R3选自基团R3-G4：H，C1-4-烷基和C3-6-环烷基。
R3-G5:
在另一种实施方式中，基团R3选自基团R3-G5：C1-4-烷基和C3-5-环烷基。
R3-G6:
在另一种实施方式中，基团R3选自基团R3-G6：丁基和环丁基。
R 4
R4-G1:
基团R4优选选自如上下文定义的基团R4-G1。
R4-G2:
在另一种实施方式中，基团R4选自基团R4-G2：H和CH3。
R4-G3:
在另一种实施方式中，基团R4选自基团R4-G3：H。
R 5 ：
R5-G1:
基团R5优选选自如上下文定义的基团R5-G1。
R5-G2：
在另一种实施方式中，基团R5选自基团R5-G2：F，Cl，CN，OH，C1-3-烷基-，C1-3-烷基-O-，C1-3-烷基-O-(C＝O)-，H2N-，(C1-3-烷基)NH-，(C1-3-烷基)2N-，C1-3-烷基-C(＝O)-NH-，和杂环基；
其中各烷基可任选被一个或多个F原子、和/或选自OH、CH3-O-和CN的取代基取代；且
其中杂环基如上下文所定义，或杂环基优选表示C3-6-环烷基环，其中一个或两个-CH2-基团被选自以下的基团替换：-O-，-NH-，-N(C1-3-烷基)-；且
其中连接至芳基或杂芳基的相邻碳原子的两个取代基L可彼此连接并形成-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-桥基，所述桥基任选被1个或2个CH3-基团取代。
R5-G3：
在另一种实施方式中，基团R5选自基团R5-G3：F，Cl，CN，OH，C1-3-烷基-，C1-3-烷基-O-，CH3--C(＝O)-NH-和H2N-，
其中各烷基可任选被一个或多个F原子、和/或选自OH、CH3-O-和CN的取代基取代。
本发明的优选子实施方式(subgeneric embodiment)的实例在下表中加以阐述，其中各实施方式的各取代基根据如上文阐述的定义进行定义且其中式(I)的所有其他取代基根据如上文阐述的定义进行定义：
实施方式 R1 Ar1 Ar2 L R T
E-1 R1-G1 Ar1-G1 Ar2-G1 L-G1 R-G1 T-G1
E-2 R1-G2 Ar1-G2 Ar2-G2 L-G2 R-G2 T-G2
E-3 R1-G2 Ar1-G2 Ar2-G2a L-G2 R-G2 T-G3
E-4 R1-G3 Ar1-G3 Ar2-G2 L-G2a R-G3 T-G3
E-5 R1-G3 Ar1-G3 Ar2-G2a L-G3 R-G3 T-G3
E-6 R1-G3a Ar1-G3 Ar2-G2a L-G3a R-G3 T-G4
E-7 R1-G3a Ar1-G3 Ar2-G2a L-G4 R-G3 T-G5
E-8 R1-G4 Ar1-G3 Ar2-G2a L-G4 R-G3 T-G5
E-9 R1-G3 Ar1-G3a Ar2-G2 L-G2a R-G3 T-G3
E-10 R1-G3 Ar1-G3a Ar2-G2a L-G3 R-G3 T-G3
E-11 R1-G3a Ar1-G3a Ar2-G2a L-G3a R-G3 T-G4
E-12 R1-G3a Ar1-G3a Ar2-G2a L-G4 R-G3 T-G5
E-13 R1-G4 Ar1-G3a Ar2-G2a L-G4 R-G3 T-G5
E-14 R1-G4 Ar1-G4 Ar2-G2a L-G4 R-G3 T-G5
使用通式(I.1)至(I.4b)描述式(I)化合物的以下优选实施方式，其中涵盖其任一互变异构体及立体异构体、溶剂合物、水合物及盐，尤其是其药学上可接受的盐。
其中在上式(I.1)至(I.4b)中，基团Ar1和T如上下文所定义。
本发明的一个优选实施方式涉及如下通式的化合物
其中
n为0、1或2；且
Ar1选自：
苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，
其中各Ar1基团任选被1个或2个R1取代，且
R1选自：Br，直链或支链C1-4-烷基，环丙基，C1-4-烷基-O-，C3-5-环烷基-O-，C3-5-环烷基-NH-，环丙基-CH2-O-，R3R4N，苯基，噻吩基，
其中连接至相邻碳原子的两个R1基团可共同形成-O-CH2-CH2-O-桥或-O-CH2-CH2-CH2-O-桥，
其中R3为H或C1-4-烷基，且
R4为H或C1-3-烷基，
其中对于R1所提及的苯基任选被以下基团取代：Cl或-O-(C1-3-烷基)，
且其中上述烷基或环烷基可各自被一个或多个F原子取代，
包括其任何互变异构体和立体异构体，
或其盐，
或其溶剂合物或水合物。
特别优选的化合物，包括其互变异构体及立体异构体、其盐、或其任何溶剂合物或水合物，也在下文实验部分中加以描述。
可使用本领域技术人员已知且在有机合成的文献中描述的合成方法获得本发明化合物。优选地，以类似于下文更充分说明的、尤其如实验部分中所述的制备方法获得化合物。
合成路线
通式(I)化合物可通过芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯(II)与氮杂环丁烷(III)的钯介导的Buchwald反应或铜介导的Ullmann反应制备，其中Z为例如表示Cl、Br、I或OTf(三氟甲磺酸酯基)的离去基。
或者，通式(I)化合物可通过芳基/杂芳基卤化物、三氟甲磺酸芳基酯/杂芳基酯(II)与氮杂环丁烷(III)的亲核芳香取代反应(SNAr)制备，其中Z为例如表示Cl、Br、I、S(＝O)CH3或三氟甲磺酸酯基的离去基。
通式(I)化合物可通过偶合试剂(例如TBTU、HOBt、HATU或CDI)介导的胺(IV)与羧酸(V)的酰胺偶合反应制备。
通式(IXa-c)化合物可通过使用适当的碱(例如NaH)的情况下用醇(VII)将(VIa-c)中的离去基X亲核置换而制备，其中X例如表示F，Cl或Br。(R7＝R1，优选R7＝H，F，Cl，CH3，OCH3；R8＝C1-6-烷基-，C3-6-烯基-，C3-6-炔基-，C3-10-碳环基-，C3-10-碳环基-C1-3-烷基-，R3R4N-C2-3-烷基-，杂环基-，杂环基-C1-3-烷基-，芳基-，芳基-C1-3-烷基-，杂芳基-和杂芳基-C1-3-烷基-，
其中在各碳环基和杂环基中，CH2-基团可被以下基团替换：-C(＝O)-，-C＝CH2-，-C＝CH(C1-6-烷基)-或-C＝C(C1-6-烷基)2-，
其中各碳环基和杂环基可被一个或多个C1-4-烷基取代，该C1-4-烷基可被一个或多个取代基R2取代，
其中各烷基、碳环基和杂环基可被一个或多个取代基R2取代，且R2如上文所定义，
其中各杂环基可被芳基或杂芳基取代，且
其中各芳基和杂芳基可被一个或多个取代基R5取代，且R5如上文所定义)。
通式(Xa-c)化合物可通过用胺(VIII)将(VIa-c)中的离去基X亲核置换而制备，其中X例如表示F，Cl或Br。
术语及定义
本文中未明确定义的术语应具有由本领域技术人员根据公开内容及上下文所给予的含义。然而，如本说明书中所用，除非指出不同，否则以下术语具有指示的含义且遵循以下约定。
术语“本发明化合物”、“式(I)化合物”及其类似术语表示本发明的式(I)化合物，包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐，尤其其药学上可接受的盐，及这些化合物的溶剂合物及水合物，包括这些互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂合物及水合物。
术语“治疗”包括预防性(即防治性)或治疗性(即洽愈性和/或缓解性)治疗两者。因此，术语“治疗”包含治疗性治疗已出现该病症，尤其显性形式的患者。治疗性治疗可为针对减轻特定适应症的症状的对症治疗，或逆转或部分逆转适应症的病症或阻止或延缓疾病进展的病因治疗。因此，本发明的组合物及方法可例如用作历经一段时期的治疗性治疗以及用于慢性疗法。此外，术语“治疗”包含防治性治疗，即治疗有风险出现上文提及的病症的患者，因此降低该风险。
当本发明提及需要治疗的患者时，其主要指哺乳动物，尤其人的治疗。
术语“治疗有效量”是指用于以下的本发明化合物的量：(i)治疗或预防特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状发作。
如本文所用的术语“调节”，除非另外指示，否则是指用一种或多种本发明化合物抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)。
如本文所用的术语“介导”，除非另外指示，否则是指(i)治疗，包括预防特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状发作。
如本文所用的术语“被取代”，是指指定原子、基团或部分上的任何一个或多个氢被选自所指示基团替换，条件是不超过原子的正常价数，且取代产生可接受的稳定化合物。
在以下定义的基团(group，radical)或部分中，碳原子数常在基团之前指定，例如C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或两个以上子基团的基团，最后命名的子基团为基团连接点，例如，取代基“芳基-C1-3烷基-”是指与C1-3烷基-结合的芳基，且C1-3烷基-与核心或与取代基所连接的基团结合。
如果本发明化合物以化学名称形式及以结构式形式描述，则在出现任何矛盾的情况下，将以结构式为准。
星号可用于子结构式中用于指示与如所定义的核心分子连接的键。
取代基的原子编号以离核心或离取代基所连接的基团最近的原子开始。
例如，术语“3-羧丙基-”表示以下取代基：
其中羧基与丙基的第三个碳原子连接。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”表示以下基团：
星号可用于子结构式中用于指示与如所定义的核心分子连接的键。
在基团的定义中，术语“其中各X、Y及Z基团任选被取代”及其类似术语表示各自作为分别的基团形式或各自作为所构成基团的一部分的各基团X、各基团Y及各基团Z可如所定义被取代。例如，定义“Rex表示H、C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基或C1-3烷基-O-，其中各烷基任选被一个或多个Lex取代”或其类似定义是指在上述包含术语烷基的基团的每个中，即在基团C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基及C1-3烷基-O-的每个中，烷基部分可被如所定义的Lex取代。
在下文中，术语双环包括螺环。
除非特别指示，否则在通篇说明书及随附权利要求书中，既定化学式或名称将涵盖其互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及外消旋体以及不同比例的各个对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或其中存在这些异构体及对映异构体的任何上述形式的混合物、以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及溶剂合物(例如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。
措辞“药学上可接受的”在本文中用于表示在合理医学判断的范围内适用于与人及动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理效益/风险比率相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸盐或碱盐而修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这些盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与足量的合适的碱或酸在水或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)或其混合物中反应来制备。
以上提及的盐之外的例如适用于纯化或分离本发明化合物的其他酸的盐也构成本发明的一部分。
术语卤素通常表示氟、氯、溴及碘。
单独或与另一基团组合的术语“C1-n烷基”(其中n为1至n的整数)表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃基。例如，术语C1-5烷基包括基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
单独或与另一基团组合的术语“C1-n亚烷基”(其中n为1至n的整数)表示含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链二价烷基。例如，术语C1-4亚烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
术语“C2-n烯基”用于具有至少2个碳原子的如在“C1-n烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的那些碳原子的至少两个经双键彼此键结。例如，术语C2-3烯基包括-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2。
术语“C2-n亚烯基”用于具有至少2个碳原子的如在“C1-n亚烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的那些碳原子的至少两个经双键彼此键结。例如，术语C2-3亚烯基包括-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-。
术语“C2-n炔基”用于具有至少2个碳原子的如在“C1-n烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的那些碳原子的至少两个经叁键彼此键结。例如，术语C2-3炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
术语“C2-n亚炔基”用于具有至少2个碳原子的如在“C1-n亚烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的那些碳原子的至少两个经叁键彼此键结。例如，术语C2-3亚炔基包括-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-。
如单独或与另一基团组合使用的术语“C3-n碳环基”表示具有3至n个C原子的单环、双环或三环饱和或不饱和烃基。该烃基优选为非芳香烃基。优选地，3至n个C原子形成一个或两个环。在双环或三环体系的情况下，环可通过单键彼此连接或可稠合或可形成螺环或桥环体系。例如，术语C3-10碳环基包括C3-10环烷基、C3-10环烯基、八氢并环戊二烯基、八氢茚基、十氢萘基、茚满基、四氢萘基。最优选地，术语C3-n碳环基表示C3-n环烷基，尤其C3-7环烷基。
单独或与另一基团组合的术语“C3-n环烷基”(其中n为4至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状、饱和、直链烃基。环基可为单环基、双环基、三环基或螺环基，最优选为单环基。这些环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、双环[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbonyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基(adamantyl)等。
单独或与另一基团组合的术语“C3-n环烯基”(其中n为3至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状、不饱和但非芳香、直链烃基，其中至少2个C原子经双键彼此键结。例如，术语C3-7环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚烯基、环庚二烯基及环庚三烯基。
如本文所用的单独或与另一基团组合的术语“芳基”表示含有6个碳原子的碳环芳香单环基团，其可进一步与可为芳香、饱和或不饱和的第二个5元或6元碳环基稠合。芳基包括(但不限于)苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。更优选地，如本文所用的单独或与另一基团组合的术语“芳基”表示苯基或萘基，最优选为苯基。
术语“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O或S(O)r(r＝0、1或2)的杂原子之外还可具有羰基的饱和或不饱和单碳环、双碳环、三碳环或螺碳环体系，优选为单环、双环或螺环体系。更优选地，如本文所用的单独或与另一基团组合的术语“杂环基”是指含有1、2、3或4个选自N、O或S(O)r(r＝0、1或2)的杂原子之外还可具有羰基的饱和或不饱和环体系，甚至更优选地饱和单环、双环或螺环体系。术语“杂环基”是指包括所有可能的异构形式。这些基团的实例包括氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃酮基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、吗啉酮基。
因此，术语“杂环基”包括以下未描述成基团的例示性结构，因为各形式可通过共价键与任何原子连接，只要维持适当价数即可：
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O或S(O)r(r＝0、1或2)的杂原子的单环或多环体系，优选单环或双环体系，其中至少一个杂原子为芳香环的一部分，且其中该环体系可具有羰基。更优选地，如本文所用的单独或与另一基团组合的术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个选自N、O或S(O)r(r＝0、1或2)的杂原子的单环或双环体系，其中至少一个杂原子为芳香环的一部分，且其中该环体系可具有羰基。术语“杂芳基”既定包括所有可能的异构形式。
因此，术语“杂芳基”包括以下未描述成基团的例示性结构，因为各形式可通过共价键与任何原子连接，只要维持适当价数即可：
上文给出的许多术语可重复用于结构式或基团的定义中且在各情况下均彼此独立地具有上文给出的一种含义。
药理学活性
本发明化合物的活性可使用以下ACC2实验加以证明。
分光光度384孔实验
将乙酰辅酶A羧化酶引起的丙二酰辅酶A的形成与ATP的消耗达成化学计量关联。在NADH关联的动力学方法中测量ACC2活性，所述方法在使用偶合的乳酸脱氢酶/丙酮酸激酶反应的ACC反应期间测量产生的ADP。
为进行生物测试，克隆在N端缺乏128个氨基酸以增加溶解性的人ACC2构筑体(Genbank条目AJ575592中的核苷酸385-6966)。接着使用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达蛋白。通过阴离子交换进行蛋白纯化。
所有化合物均溶解于二甲亚砜(DMSO)中以获得10mM的浓度。
接着以下列条件在384孔板中进行实验反应：hACC2经适当稀释且最终实验浓度(f.c.)为100mM Tris(pH 7.5)、10mM柠檬酸钠、25mM KHCO3、10mMMgCl2、0.5mg/ml BSA、3.75mM还原的L-谷胱甘肽、15U/ml乳酸脱氢酶、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸盐、15U/ml丙酮酸激酶，不同浓度的化合物，最终DMSO浓度为1％。
接着通过添加NADH、乙酰辅酶A(最终实验浓度均为200μM)及ATP(最终实验浓度500μM)的混合物来起始酶促反应。接着在25℃在340nm的波长下历经15分钟于分光光度读数器中测定光学密度的降低(斜率S)。
各实验微量滴定板均含有以媒剂替换化合物的作为未经抑制酶的对照(100％CTL；“高”)的孔以及无乙酰辅酶A的作为非特异性NADH降解的对照(0％CTL；“低”)的孔。
斜率S用于计算％CTL＝(S(化合物)-S(“低”))/(S(“高”)-S(“低”))×100。化合物将产生介于100％CTL(无抑制)与0％CTL(完全抑制)之间的值。
为确定IC50值，使用减去低对照之后在测试化合物存在下的样品斜率(S(化合物)-S(“低”))。
IC50值通过不同剂量下的化合物斜率减去低对照((S(化合物)-S(“低”))之后通过非线性回归曲线拟合(方程式y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))))而获得。
本发明的通式(I)化合物例如具有小于10000nM、尤其小于1000nM、优选小于300nM的IC50值。
在下表中，给出本发明化合物的活性(表示为IC50(μM))，其中IC50值如上文描述的ACC2实验中确定。术语“实施例”是指根据以下实验章节的实施例编号。
鉴于本发明的通式(I)化合物及其相应盐抑制乙酰辅酶A羧化酶的能力，其在理论上适于治疗(包括预防性治疗)可受抑制乙酰辅酶A羧化酶(尤其ACC2)活性影响或由其介导的所有那些疾病或病症。
因此，本发明涉及作为药物的通式(I)化合物。
此外，本发明涉及通式(I)化合物在患者(优选人)中治疗和/或预防通过抑制乙酰辅酶A羧化酶(尤其ACC2)介导的疾病或病症的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗(包括预防)通过抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：向需要此治疗的患者(优选人)给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
通过乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂介导的疾病及病症包括代谢和/或心血管和/或神经变性疾病或病症。
根据一方面，本发明化合物尤其适于治疗糖尿病，尤其II型糖尿病、I型糖尿病，及糖尿病相关疾病，例如高血糖症、代谢综合征、葡萄糖耐量降低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、血脂异常、高血压、高胰岛素血症及胰岛素抵抗综合征、肝胰岛素抵抗，包括并发症，例如大血管及微血管病症，包括栓塞、过度凝血及栓塞前状态(动脉及静脉)、高血压、冠状动脉疾病及心力衰竭、腹围增加、过度凝血、高尿酸血症、微量白蛋白血症(microalbuminemia)。
根据另一方面，本发明化合物尤其适于治疗超重；肥胖症，包括内脏(腹部)肥胖症；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；及肥胖症相关病症，例如重量增加或重量维持。
肥胖症及超重通常由身体质量指数(BMI)定义，该指数与总身体脂肪相关且评估相对疾病风险。BMI通过重量(以千克计)除以身高(以米计)的平方来计算(kg/m2)。超重通常规定为BMI为25-29.9kg/m2，且肥胖症通常规定为BMI为30kg/m2或30kg/m2以上。
根据另一方面，本发明化合物尤其适于治疗(包括预防或延迟)糖尿病或糖尿病相关病症的进展或发作，这些糖尿病或糖尿病相关病症包括I型(胰岛素依赖性糖尿病，还称为“IDDM”)及II型(非胰岛素依赖性糖尿病，还称为“NIDDM”)糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高血糖症、胰脏β细胞退化及糖尿病并发症(例如大血管及微血管病症、动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、肾病变、高血压、神经病及视网膜病变)。
此外，本发明化合物一般适于治疗血脂异常且更具体地血液及组织中脂质浓度升高、LDL、HDL及VLDL调控异常，尤其高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度、低HDL胆固醇浓度、低apoA脂蛋白浓度、高LDL胆固醇浓度、高apoB脂蛋白浓度，包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病症、糖尿病、代谢综合征、肥胖症、胰岛素抵抗和/或心血管病症。
ACC抑制可对食物摄取产生中枢性刺激效应。因此，本发明化合物可适于治疗饮食障碍，例如神经性厌食症。
此外，本发明化合物可在患有帕金森病、阿尔茨海默病、低氧症、缺血、肌萎缩性侧索硬化或神经胶质瘤的患者中提供神经保护作用且可改良阿尔茨海默病患者的认知得分。
通过乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂介导的其他疾病及病症包括(但不限于)：
A.脂肪酸代谢病症及葡萄糖利用病症；涉及胰岛素抵抗的病症；
B.肝病症及与其相关病症，包括：脂肪肝、肝脂肪变性、非酒精性肝炎、非酒精性脂肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱发的肝炎、铁储存疾病、肝纤维化、肝硬化、肝癌、病毒性肝炎；
C.皮肤障碍及病症及与多不饱和脂肪酸相关的障碍及病症，例如：
-湿疹、痤疮、皮脂腺疾病、牛皮癣、瘢痕瘤瘢痕形成或预防、与粘膜脂肪酸成分相关的其他疾病；
D.原发性高甘油三酯血症或在家族性组织细胞网状细胞增多症(familialhistiocytic reticulosis)后继发的高甘油三酯血症、脂蛋白脂肪酶不足、高脂蛋白血症、脂蛋白元不足(例如apoCll或apoE不足)；
E.与新生性细胞增殖相关的疾病或病症，例如良性或恶性肿瘤、癌症、瘤形成、转移、癌发生；
F.与神经、精神或免疫病症或障碍相关的疾病或病症；
G.可例如涉及炎症反应、细胞分化和/或其他ACC介导的方面的其他疾病或病症为：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风、缺血性中风及短暂性缺血发作(TIA)，
-外周闭塞性疾病(peripheral occlusive disease)，
-血管再狭窄或再闭塞，
-慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎及溃疡性结肠炎，
-胰脏炎，
-窦炎，
-视网膜病变、缺血性视网膜病变，
-脂肪细胞肿瘤，
-脂瘤样癌(lipomatous carcinoma)，例如脂肉瘤，
-实体肿瘤及新生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌及胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌及泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌、乳腺癌(尤其伴有BRCA1突变的乳腺癌)等，
-ACC上调的肿瘤，
-急性及慢性脊髓增生病症及淋巴瘤、血管生成
-神经变性病症，包括阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、癫痫，
-红斑鳞屑性皮肤病(erythemato-squamous dermatoses)，例如牛皮癣，
-寻常痤疮，
-由PPAR调节的其他皮肤障碍及皮肤学病症，
-湿疹及神经性皮炎，
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎(photodermatitis)，
-角膜炎及角化症，例如脂溢性角化症、老年角化症、光化性角化症、光诱发的角化症或毛囊角化症(keratosis follicularis)，
-瘢痕瘤及瘢痕瘤预防，
-细菌感染，
-真菌感染，
-疣，包括湿疣(condylomata)或尖锐湿疣(condylomata acuminata)
-病毒感染，例如人乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、西尼罗河病毒(West Nile virus，WNV)或登革病毒(Dengue virus)、人免疫缺陷病毒(HIV)、痘病毒(poxvirus)及痘疮病毒(Vaccinia virus，VV)、HCMV、甲型流感病毒(influenza A)、人乳头状瘤病毒(human papillomaviral，HPV)、性病乳头状瘤(venereal papillomata)、病毒疣(例如传染性软疣(molluscum contagiosum))、粘膜白斑病(leukoplakia)，
-丘疹性皮肤病，例如扁平苔癣(lichen planus)，
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤，
-局部化良性表皮肿瘤，例如角皮病、表皮痣，
-冻疮；
-高血压，
-多囊性卵巢综合征(PCOS)，
-哮喘，
-囊肿性纤维化，
-骨关节炎，
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿性病症，例如类风湿性关节炎，
-血管炎，
-消耗病(wasting)(恶病质(cachexia))，
-痛风，
-缺血/再灌注综合征，
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
-病毒性疾病及感染
-脂质营养不良及脂质营养不良性病症，还用于治疗药物不良反应；
-肌病(myophathy)及脂质肌病(例如肉碱棕榈基转移酶(carnitinepalmitoyltransferase)I或II不足)；
H.肌肉形成及瘦体质或肌肉质形成。
每天可给药的通式(I)化合物的剂量范围通常为每千克患者体重0.001至10mg，优选每千克患者体重0.01至8mg。各剂量单位方便地含有0.1至1000mg活性物质，优选其含有0.5至500mg活性物质。
实际治疗有效量或治疗剂量当然将取决于本领域技术人员已知的因素，这些因素例如患者年龄及体重、给药途径及疾病的严重性。在任何情况下，组合均将基于患者的独特病症以各剂量且以允许递送治疗有效量的方式给药。
药物组合物
适合给药式(I)化合物的制剂将对本领域技术人员显而易见且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭(troche)、溶液、糖浆、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂及粉剂等。药学活性化合物的含量有利地在整个组合物的0.1至90wt％，例如1至70wt％的范围内。
合适的片剂可例如通过混合一种或多种式(I)化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、界面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)获得。片剂还可由数层组成。
组合疗法
本发明化合物可另外与一种或多种(优选一种)其他治疗剂组合。根据一个实施方式，其他治疗剂选自用于治疗与代谢疾病或病症相关的疾病或病症，例如糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、高血压、高脂质血症的治疗剂。
因此，本发明化合物可与一种或多种选自以下的其他治疗剂组合：减肥药(包括食欲抑制剂)、降低血糖的药物、抗糖尿病药物、治疗血脂异常的药物(例如降低脂质的药物)、抗高血压药物、抗动脉粥样硬化药物、抗炎活性成分、治疗恶性肿瘤的药物、抗血栓药物、治疗心力衰竭的药物及治疗由糖尿病引起或与糖尿病相关的并发症的药物。
合适的减肥药包括11β-羟基类固醇脱氢酶-1(1型11β-HSD)抑制剂、硬脂酰基辅酶A去饱和酶-1(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺重摄取抑制剂、拟交感神经药物、β3肾上腺素能激动剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素(melanocyte-stimulating hormone)类似物、5HT2c激动剂、黑色素(melanin)浓集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素激动剂、加兰肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、减食欲药物、神经肽-Y拮抗剂(例如NPY Y5拮抗剂)、PYY3-36(包括其类似物)、拟甲状腺素药物(thyromimeticagent)、去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)或其类似物、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、食欲素(orexin)拮抗剂、高血糖素样肽-1激动剂、睫状神经营养因子、人豚鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、胃饥饿素(ghrelin)拮抗剂、GOAT(胃饥饿素O-酰基转移酶)抑制剂、组胺3拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如消化道选择性MTP抑制剂)、阿片样物质拮抗剂、食欲素拮抗剂等等。
用于本发明的组合方面中的优选减肥药包括消化道选择性MTP抑制剂CCKa激动剂、5HT2c激动剂、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽特索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、利拉鲁肽、溴隐亭、奥利司他、艾塞那肽AOD-9604(CAS编号221231-10-3)及西布曲明。
合适的抗糖尿病药物包括钠-葡萄糖共转运体(SGLT)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(1型11β-HSD)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲)、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q及萨保菌素(salbostatin))、PPARγ激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮、罗格列酮及曲格列酮)、PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-201929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、双胍(例如二甲双胍)、GLP-1衍生物、升糖素样肽1(GLP-1)激动剂(例如ByettaTM、exendin-3及exendin-4)、GLP-1受体及升糖素受体共激动剂、升糖素受体拮抗剂、GIP受体拮抗剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine)、西替欧醛(hyrtiosal)提取物)、SIRT-1活化剂(例如白藜芦醇)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、阿格列汀、利格列汀及萨格列汀)、胰岛素促泌素、GPR119激动剂、GPR40激动剂、TGR5激动剂、MNK2抑制剂、GOAT(胃饥饿素O-酰基转移酶)抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、胰岛素、胰岛素衍生物、速效胰岛素、可吸入胰岛素、口服胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂及葡萄糖激酶活化剂。
优选抗糖尿病药物为二甲双胍、升糖素样肽1(GLP-1)激动剂(例如ByettaTM)、GLP-1受体及升糖素受体共激动剂、钠-葡萄糖共转运体(SGLT)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(1型11β-HSD)抑制剂及DPP-IV抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、阿格列汀、利格列汀及萨格列汀)。
优选地，本发明化合物和/或包含本发明化合物任选地一种或多种其他治疗剂的药物组合物伴随运动和/或节食给药。
因此，在另一方面中，本发明涉及本发明化合物与一种或多种上下文描述的其他治疗剂的组合在用于治疗或预防可受抑制乙酰辅酶A羧化酶(尤其ACC2)影响或由其介导的疾病或病症(尤其如上下文描述的疾病或病症)中的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种在患者中治疗(包括预防)通过抑制乙酰辅酶A羧化酶介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：向需要此治疗的患者(优选人)给药治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的一种或多种在上下文中描述的其他治疗剂的组合。
本发明化合物与其他治疗剂的组合可同时或错时(staggered)使用。
本发明化合物及一种或多种其他治疗剂可一起存在于一种制剂(例如片剂或胶囊)中，或各别存在于两种相同或不同制剂中，例如所谓的试剂盒形式。
因此，在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物及一种或多种上下文描述的其他治疗剂，以及任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
本发明的其他方面包括本发明化合物或其盐作为对抗和/或预防真菌感染，或控制对农作物有害的其他有害物(例如杂草、昆虫或螨)的农作物保护剂的用途。本发明的另一方面涉及本发明化合物或其盐控制和/或预防植物病原性微生物(例如植物病原性真菌)的用途。因此，本发明的一方面为用作杀真菌剂、杀昆虫剂、杀螨剂和/或除草剂的式(I)化合物或其盐。本发明的另一方面涉及包含本发明化合物以及一种或多种合适的载体的农用组合物。本发明的另一方面涉及包含本发明化合物与至少一种其他杀真菌剂和/或系统性获得抗性(systemically acquired resistance)诱导剂以及一种或多种适合载体的组合的农用组合物。
实施例
下述实施例旨在说明而非限制本发明。术语“环境温度”及“室温”可互换使用且表示约20℃的温度。
说明：
通常，已获得所制备化合物的1H-NMR和/或质谱。Rf值使用Merck硅胶60F254板和254nm的紫外光测定。
实验部分
在上下文中使用以下缩写：
aq. 含水
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
BOC 叔丁氧基羰基
Cbz 苄氧基羰基
CDI N,N-羰基二咪唑
CDT N,N-羰基二三唑
CyH 环己烷
DBAD 偶氮二甲酸二叔丁基酯
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯
DIBAlH 二异丁基氢化铝
DIPE 二异丙基醚
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EI-MS 电子诱导质谱
ESI-MS 电喷雾电离质谱
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex 实施例
FA 甲酸
GC 气相色谱
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt N-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
iPrOH 异丙醇
LAH 氢化铝锂
MeOH 甲醇
m.p. 熔点
MsCl 甲磺酰氯
n.d. 未测出
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Org. 有机
Pd/C 钯/活性炭
PE 石油醚
PG 保护基
r.t. 室温(约20℃)
sat. 饱和
SFC 超临界流体色谱
TBME 叔丁基甲基醚
TEA 三乙基胺
TF/TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TBAF 四丁基氟化铵
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TMS 三甲基甲硅烷基
Ts 4-甲苯磺酰基
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
制备起始化合物
实施例I
实施例I.1(一般路线)
1-(4-溴苯基)丙烷-2-胺
向25.0g(0.12mol)4-溴苯基丙酮和400mL 7N氨的甲醇溶液的混合物中加入1.20g Raney镍。将混合物在氢气氛(15psi)下在室温搅拌过夜。再次加入0.6g Raney镍并再次搅拌该混合物3.5h。完全反应后，将该混合物过滤。将残余物用MeOH洗涤，真空除去滤液的溶剂。所述粗产物不经进一步纯化即可使用。
C9H12BrN    (M＝214.1g/mol)
ESI-MS：    214[M+H]+
Rf(TLC):    0.3(硅胶，DCM/MeOH 9/1)
类似于实施例I.1，制备以下化合物：
实施例II
实施例II.1(一般路线)
N-(1-(4-溴苯基)丙-2-基)乙酰胺
向24.2g(113mmol)1-(4-溴苯基)丙烷-2-胺和20mL AcOH的混合物中加入17.0mL(179.7mmol)乙酸酐并将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，将残余物在TBME和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。进行分层，用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。所述粗产物用DIPE研磨。
C11H14BrNO    (M＝256.1g/mol)
ESI-MS：      256[M+H]+
Rt(HPLC)：    2.60min(方法B)
类似于实施例II.1，制备以下化合物：
实施例III
实施例III.1(一般路线)
N-(1-(4-碘苯基)丙-2-基)乙酰胺
向6.00g(23.4mmol)N-(1-(4-溴苯基)丙-2-基)乙酰胺(II.1)在65mL二烷的溶液中加入0.45g(2.34mmol)CuI，0.50mL(4.70mmol)N,N′-二甲基乙二胺和7.02g(46.9mmol)NaI。在120℃搅拌所述反应混合物70h。使该混合物冷却至室温并真空除去一半溶剂。加入EtOAc和稀氨水溶液并进行分层。用EtOAc再次萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。所述粗产物用二乙基醚研磨，在50℃真空干燥。
C11H14INO    (M＝303.1g/mol)
ESI-MS：     304[M+H]+
Rt(HPLC)：   2.85min(方法B)
类似于实施例III.1，制备以下化合物：
对于实施例III.2-3，将该反应混合物在120℃搅拌过夜。
实施例IV
实施例IV.1(一般路线)
N-(1-(4-碘苯基)丙-2-基)乙酰胺
向51.4g(0.208mol)(S)-1-(4-碘苯基)乙胺于H2O/THF(1:1，1200mL)的混合物中加入86g K2CO3(0.62mol)和48.2g CbzCl(0.31mol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。所述反应混合物用EtOAc萃取。干燥有机层，浓缩，并通过快速色谱法(PE/EtOAc 5/1)纯化。
C16H16INO2    (M＝381.0g/mol)
ESI-MS：      382[M+H]+
Rf(TLC):      0.6(硅胶，PE/EtOAc 2/1)
类似于实施例IV.1，制备以下化合物：
实施例V
实施例V.1(一般路线)
3-(4-(2-乙酰胺基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将300mg(7.07mmol)LiCl置于schlenk管并用加热枪(heat gun)真空加热约5min。冷却至室温后将该管用氩气吹扫，加入0.61g(9.33mmol)锌粉，并将该混合物再次用加热枪真空加热10min，冷却至室温并再次用氮气吹扫。然后加入6.50mL THF和0.03mL(0.33mmol)二溴乙烷并将该混合物彻底脱气。将该混合物升温至70℃，搅拌10min并冷却至室温。加入10μl(66μmol)TMSCl并将该混合物搅拌20min，然后加入2.00g(7.06mmol)1-BOC-3-碘代氮杂环丁烷，继续搅拌16h。将该混合物添加至1.74g(5.74mmol)的实施例III.1、0.33g(0.36mmol)Pd2dba3和0.08g(0.36mmol)三-(2-呋喃基)膦在7mLTHF中的完全脱气的混合物中。再次脱气后，将所得混合物在70℃搅拌1.5h。然后将该混合物加入到饱和水NH4Cl溶液并用EtOAc萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。所述粗产物经柱层析色谱法(硅胶，DCM/MeOH 100/0→92/8和PE/EtOAc 50/50→20/80)纯化。
C19H28N2O3    (M＝332.4g/mol)
ESI-MS：      333[M+H]+
Rt(HPLC):     1.93min(方法A)
类似于实施例V.1，制备以下化合物：
对于实施例V.2-V.4，粗产物经HPLC纯化。
对于实施例V.5和V.6，锌化和Negishi反应在溶剂DMA中使用PdCl2(dppf)和CuI作为催化剂来完成。
实施例VI
实施例VI.1(一般路线)
N-(1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺
向3.30g(9.93mmol)经BOC保护的胺V.1于30mL MeOH的溶液中加入31.8mL(39.7mmol)HCl(c＝1.25mol/L，在MeOH中)。在35℃搅拌该反应混合物8h。真空除去溶剂并经HPLC(MeOH/H2O/NH3)纯化残余物。
C14H20N2O    (M＝232.3g/mol)
ESI-MS：     233[M+H]+
Rt(HPLC):    1.27min(方法A)
类似于实施例V.1，制备以下化合物：
对于实施例VI.2和VI.3，反应条件是：在室温反应2h，将该反应混合物用NaOH水溶液中和，然后移除溶剂。
实施例VII
实施例VII.1(一般路线)
N-(1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)乙基)乙酰胺
向1.20g(3.77mmol)经BOC保护的胺IV.3于10mL DCM的溶液中加入1.5mL TFA。在室温将所述反应混合物搅拌过夜。再加入1ml TFA，继续搅拌5h。真空除去溶剂，通过HPLC(MeOH/H2O/NH3)纯化残余物。
C13H18N2O    (M＝218.3g/mol)
ESI-MS：     219[M+H]+
Rt(HPLC):    0.87min(方法A)
类似于实施例VII.1，制备以下化合物：
实施例VIII
实施例VIII.1(一般路线)
1-溴-4-环丙基甲氧基苯
将5.0g(28.9mmol)4-溴苯酚、3.93g(43.4mmol)(氯甲基)环丙烷和7.99g(57.8mmol)K2CO3添加至10mL DMF中并在80℃搅拌过夜。然后将该反应混合物用水稀释并用DCM萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空除去溶剂。
C10H11BrO    (M＝227.1g/mol)
EI-MS：      226/228[M]+
Rt(HPLC)：   8.16min(方法J)
类似于实施例VIII.1，制备以下化合物：
对于实施例VIII.2，反应温度为120℃。
实施例IX
1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯
a)将55.0g(318mmol)4-溴苯酚和14.1g(352mmol)NaOH添加至110mL水中。缓慢加入41.1mL(477mmol)二溴乙烷并将该反应混合物回流搅拌16h。然后将该反应混合物用DCM萃取，并真空除去溶剂。所述粗产物经柱层析色谱法(硅胶，CyH/EtOAc 4/1)纯化。
b)将52.0g(186mmol)的1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯添加至300mL THF中并冷却至0℃。在30min之内将25.0g(223mmol)KOtBu分批添加至此混合物。除去冷却条件，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。所述反应通过加入水而淬灭。所得混合物用EtOAc萃取2次。合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。所得产物不经进一步纯化而使用。
c)将39.0g(176mmol)的1-溴-4-乙烯基氧基苯和32.4mL(441mmol)氯碘甲烷添加至500mL二氯乙烷中，并冷却至0℃。经1h加入200mL(200mmol)二乙基锌溶液(c＝1mol/L，在己烷中)，在0℃持续搅拌2h。通过加入200mL的饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用TBME萃取2次。合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。所述粗产物经柱层析色谱法(硅胶，PE)纯化。
C9H9BrO    (M＝213.1g/mol)
EI-MS：    212/214[M]+
Rf(TLC):   0.4(硅胶，PE)
实施例X
5-溴-2-环丁氧基-嘧啶
将2.42mL(31.0mmol)环丁醇和3.00g(15.5mmol)5-溴-2-氯嘧啶添加至40mL二烷中并冷却至0℃。然后向该反应混合物中加入1.86g(46.5mmol)NaH。除去冷浴后，将该反应混合物在室温搅拌1h。通过加入水和饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。真空除去二烷，并用DCM萃取含水残余物。合并有机相，用水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂。所述粗产物不经进一步纯化而使用。
C9H11BrN2O    (M＝229.1g/mol)
ESI-MS：      229/231[M+H]+
Rf(TLC):      1.95(方法A)
实施例XI
5-溴-N-环丁基嘧啶-2-胺
在密封管中将2.00g(10.3mmol)5-溴-2-氯嘧啶、1.15mL(13.4mmol)环丁基胺和2.70mL(15.5mmol)DIPEA添加至12mL ACN中。将该反应混合物在50℃搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水洗涤2次。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。
C8H10BrN3    (M＝228.1g/mol)
ESI-MS：     228/230[M+H]+
Rf(TLC)：    1.87(方法A)
实施例XII
5-溴-N-仲丁基嘧啶-2-胺
在密封管中将2.00g(10.3mmol)5-溴-2-氯嘧啶和3.13mL(31.0mmol)仲丁基胺添加至12mL ACN中。将该反应混合物在120℃搅拌2h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤2次。有机相用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。
C8H12BrN3    (M＝228.1g/mol)
ESI-MS：     230/232[M+H]+
Rf(TLC):     1.93(方法A)
实施例XIII
2-氯-5-环丙基嘧啶
将3.60g(18.6mmol)5-溴-2-氯嘧啶、4.80g(55.8mmol)环丙基硼酸、13.8g(65.1mmol)K3PO4、568mg(2.03mmol)三环己基膦和4mL水添加至80mL甲苯中。将该混合物彻底脱气并加入627mg(2.79mmol)Pd(OAc)2。脱气后将该混合物再次在100℃搅拌过夜，过滤并真空除去溶剂。所述粗产物经柱层析色谱法(硅胶，PE/EtOAc 90/10→70/30)纯化。
C7H7ClN2    (M＝154.6g/mol)
EI-MS：     155[M+H]+
Rt(HPLC):   1.34(方法A)
实施例XIV
实施例XIV.1(一般路线)
5-氯-2-苯基唑并[5,4-d]嘧啶
在100℃将7.82g(64.0mmol)苯甲酸和20mL POCl3一起搅拌30min。在45min之内分批加入7.00g(42.7mmol)2,6-二氯-5-氨基嘧啶。将所述反应混合物在相同温度搅拌另外2h。此后将该混合物小心添加至冰冷的NaOH水溶液中。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥。
C11H6ClN3O    (M＝231.6g/mol)
EI-MS：       232[M+H]+
Rt(HPLC)：    2.22(方法S)
类似于实施例XIV.1，制备以下化合物：
对于实施例XIV.2，真空除去该反应混合物的溶剂，残余物先用二乙基醚研磨，然后溶于DCM中，过滤并再次真空除去溶剂。将残余物用二乙基醚再研磨一次。
实施例XV
3-(4-氯苯基)-6-碘哒嗪
将20ml ACN添加至0.50g(1.11mmol)3-(4-氯苯基)-6-氯哒嗪和3.33g(22.2mmol)NaI中，然后加入189μl发烟浓HCl，并将该混合物在80℃搅拌4h。将该混合物用氨水溶液(32％)碱化，用水稀释并用EtOAc萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。所得粗产物用TBME研磨。
C10H6ClIN2    (M＝316.5g/mol)
ESI-MS：      317[M+H]+
Rt(HPLC):     3.15(方法B)
实施例XVI
4-碘-2-丙氧基-吡啶
将0.58g(25.06mmol)钠小心地分批添加至40mL正丙醇中。搅拌该混合物直至该金属完全溶解(约45min)。然后将6.00g(25.1mmol)2-氯-4-碘-吡啶缓慢添加至该混合物中。回流搅拌该混合物3h。通过加入一些水来淬灭反应。真空除去溶剂，并向残余物中加入20mL DMF/MeOH。将该混合物过滤，滤液经HPLC(MeOH/H2O/NH3)纯化。
C8H10INO    (M＝263.1g/mol)
ESI-MS：    264[M+H]+
Rt(HPLC):   2.22min(方法F)
实施例XVII
实施例XVII.1(一般路线)
(S)-1-(4-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)氮杂环丁-3-基)苯基)乙基-氨基甲酸苄基酯
向3.00g(9.66mmol)的胺VII.2于50mL二烷的溶液中加入3.28g(14.5mmol)1-溴-4-环丙氧基-苯、1.16g(29.0mmol)NaOH、0.88g(0.97mmol)Pd2dba3和430mg(1.45mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯。将该混合物彻底脱气并在45℃搅拌过夜。加入DCM并将该混合物过滤，真空除去溶剂。将残余物经快速色谱法(硅胶，PE/EtOAc 4/1)纯化。
C29H32N2O3    (M＝456.6g/mol)
Rf(TLC):      0.8(硅胶，DCM/MeOH 10/1))
类似于实施例XVII.1，制备以下化合物：
实施例XVIII
实施例XVIII.1(一般路线)
(S)1-(4-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)氮杂环丁-3-基)苯基)乙胺
将3.00g(6.57mmol)的实施例XVII.1和0.6g Pd(OH)2/C于150mL乙醇中的混合物脱气，并在室温置于H2(30psi)氛围中过夜。过滤后浓缩该溶液，并将残余物经快速色谱法(硅胶，PE/DCM 0/100)纯化。
C21H26N2O    (M＝322.4g/mol)
ESI-MS：     323[M+H]+
Rf(TLC):     0.1(硅胶，PE/EtOAc 1/1)
类似于实施例XVIII.1，制备以下化合物：
实施例XIX
2-乙酰胺基唑-4-甲酸
a)历经周末在室温搅拌1.0g(6.41mmol)2-氨基唑-4-甲酸乙酯和9.10mL(96.3mmol)Ac2O。然后真空除去溶剂。加入一些甲苯，并再次真空除去所有挥发性组分。重复此操作三次。所述粗产物不经进一步纯化而使用。
b)将1.31g(6.60mmol)的2-乙酰胺基唑-4-甲酸乙酯添加至33mLEtOH中。加入0.55g(13.2mmol)LiOH，并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后真空除去EtOH，加入稀HCl水溶液并收集所得沉淀，用冷水洗涤并干燥。产物不经进一步纯化而使用。
C6H6N2O4    (M＝170.1g/mol)
ESI-MS：    171[M+H]+
Rt(HPLC):   0.51(方法V)
实施例XX
实施例XX.1(一般路线)
2-溴-5-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-吡啶
a)向5.50g(50.9mmol)(2,2-二氟环丙基)甲醇和14.4mL(102mmol)TEA于70mL THF的混合物中加入10.2g(53.4mmol)对甲苯磺酰氯，并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后通过加入水淬灭反应，并用EtOAc(2x50mL)萃取。所合并的有机层用半饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。
C11H12F2O3S    (M＝262.3g/mol)
ESI-MS：      285[M+Na]+
Rt(HPLC):     1.03min(方法W)
b)将5.0g(28.7mmol)2-溴-5-羟基吡啶、7.54g(28.7mmol)的上述产物和11.9g(86.2mmol)K2CO3添加至100mL CAN中并将其在80℃搅拌过夜。然后将该反应混合物用水稀释，过滤并通过HPLC(ACN/H2O/NH3)直接纯化。
C9H8BrF2NO    (M＝264.1g/mol)
ESI-MS：      264/266[M]+
Rt(HPLC):     0.85min(方法X)
类似于实施例XX.1，制备以下化合物：
实施例XXI
实施例XXI.1(一般路线)
(S)-N-(1-(4-(1-(2-氯嘧啶-4-基)氮杂环丁-3-基)苯基)乙基)乙酰胺
将290mg(1.14mmol)的中间体VI.3、170mg(1.14mmol)2,4-二氯嘧啶和0.32mL(2.23mmol)TEA添加至5mL THF中，并将其在80℃搅拌过夜。所述反应混合物通过加入水而淬灭，并用EtOAc萃取3次。所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。
C17H19ClN4O    (M＝330.8g/mol)
ESI-MS：       331[M+H]+
Rt(HPLC):      0.83min(方法W)
类似于实施例XXI.1，制备以下化合物：
对于实施例XXI.4，将ACN用作溶剂，且反应条件为在室温反应3h。
对于实施例XXI.5和XXI.6，将ACN用作溶剂并将K2CO3作为碱。
制备最终化合物
实施例1
实施例1.1(一般路线)
N-(1-(4-(1-(4-丙氧基苯基)氮杂环丁-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺
向80mg(0.34mmol)的胺VI.1于1.5mL二烷的溶液中加入77.8mg(0.36mmol)1-溴-4-丙氧基-苯、132mg(1.38mmol)NaOtBu、31.5mg(34.4μmol)Pd2dba3和30.8mg(0.10mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯。将该混合物彻底脱气并在45℃搅拌过夜。加入少量水和MeOH，并将该混合物过滤，然后经HPLC(MeOH/H2O/FA)纯化。
C23H30N2O2    (M＝366.5g/mol)
ESI-MS：      367[M+H]+
Rt(HPLC)：    2.17min(方法A)
类似于实施例1.1，制备以下化合物：
对于实施例1.12，将反应混合物在80℃搅拌。
对于实施例1.31-1.35，将(2-二环己基膦基-2’-4’-6’-三-异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)用作催化剂。
*对于实施例1.17，使用手性SFC分离对映异构体：柱：Daicel ADH(250mmx4,6mm)；流速：4ml/min；溶剂：CO2/含二乙胺的iPrOH(60％/40％)；时间：10min。
实施例2
实施例2.1(一般路线)
N-(1-(4-(1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺
向70mg(0.30mmol)的胺VI.1于1ml DMSO的溶液中加入75.8mg(0.39mmol)5-溴-2-氯嘧啶和78.7μl(0.45mmol)DIPEA。将该混合物在35℃搅拌过夜，然后经HPLC(MeOH/H2O/NH3)纯化。
C18H21BrN4O    (M＝389.3g/mol)
ESI-MS：       389/391[M+H]+
Rt(HPLC):      1.79min(方法A)
类似于实施例2.1，制备以下化合物：
对于实施例2.3，将反应混合物在90℃搅拌。
对于实施例2.14，NMP用作溶剂，反应条件为在150℃反应2h。
实施例3
实施例3.1(一般路线)
(S)-N-(1-(4-(1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)氮杂环丁-3-基)苯基)乙基)-5-甲基异唑-4-甲酰胺
向48.4mg(0.15mmol)的胺XVIII.1于2mlDMF的溶液中加入48.2mg(0.15mmol)TBTU和80μL(0.45mmol)DIPEA。在室温搅拌该混合物5min，然后用19.1mg(0.15mmol)5-甲基异唑-4-甲酸处理。将所得混合物在室温搅拌过夜，并通过HPLC(MeOH/H2O/NH3)纯化。
C26H29N3O3    (M＝431.5g/mol)
ESI-MS：     432[M+H]+
Rt(HPLC):    1.36min(方法T)
类似于实施例3.1，制备以下化合物：
对于实施例3.4，将该反应混合物搅拌在60℃过夜。
实施例4
实施例4.1(一般路线)
(S)-N-(1-(4-(1-(2-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)氮杂环丁-3-基)苯基)乙基)乙酰胺
将60.0mg(0.18mmol)的中间体XXI.1、47.7mg(0.36mmol)(2,2-二氟-乙基)甲基胺盐酸盐和0.16mL(0.91mmol)DIPEA添加至2mL NMP中，并将其在微波炉中在200℃搅拌3h。然后将该反应混合物经HPLC(ACN/H2O/NH3)直接纯化。
C20H25F2N5O    (M＝389.4g/mol)
ESI-MS：       390[M+H]+
Rt(HPLC)：     0.85min(方法X)
类似于实施例4.1，制备以下化合物：
实施例5
实施例5.1(一般路线)
N-((1S)-1-(4-(1-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-4-基)氮杂环丁-3-基)苯基)乙基)乙酰胺
向30.0mg(0.09mmol)的中间体XXI.5和93.2mg(0.86mmol)(2,2-二氟环丙基)甲醇于4mL二烷的溶液中加入17.3mg(0.43mmol)NaH，并将所得混合物在密封的小瓶中在130℃搅拌过夜。然后真空除去溶剂。将残余物溶于DMF中并通过HPLC(ACN/H2O/TFA)纯化。
C22H24F3N3O2    (M＝419.4g/mol)
ESI-MS：       420[M+H]+
Rt(HPLC):      0.97min(方法W)
类似于实施例5.1，制备以下化合物：
对于实施例5.6和5.7，将THF用作溶剂。
分析方法
方法A
分析柱：XBRIDGE C18(Waters)；2.5μm；3.0x30mm；
柱温：40℃；流速：1.3mL/min；
方法B
分析柱：X-terraTM MS C18(Waters)；2.5μm；4.6x30mm；柱温：室温；流速：1.0mL/min；检测210-420nm。
方法C
时间(分钟) 水(包括0.1％FA)体积％ 甲醇(包括0.1％FA)体积％
0.0 90 10
2.5 2 98
6.0 2 98
方法D
时间(分钟) 水(包括0.2％FA)体积％ 甲醇(包括3％水)体积％
0.0 95 5
0.2 95 5
2.2 5 95
2.3 5 95
2.4 0 100
2.6 0 100
方法E
时间(分钟) 水(包括0.1％TFA)体积％ 甲醇体积％
0.0 80 20
1.7 0 100
2.5 0 100
2.6 80 20
分析柱：Sunfire C18(Waters)；3.5μm；4.6x50mm；
柱温：60℃；流速：2mL/min；
方法F
时间(分钟) 水(包括0.2％NH4OH)体积％ 甲醇(包括3％水)体积％
0.0 95 5
0.2 95 5
2.2 5 95
2.3 5 95
2.4 0 100
2.6 0 100
分析柱：Gemini C18(Phenomenex)；2.5μm；3.0x30mm；
柱温：40℃；流速：1.3mL/min
方法G
时间(分钟) 水(包括0.2％NH4OH)体积％ 甲醇(包括3％水)体积％
0.0 95 5
0.2 95 5
2.2 5 95
2.3 5 95
2.4 0 100
2.6 0 100
分析柱：XBRIDGE C18(Waters)；2.5μm；3.0x30mm；
柱温：60℃；流速：1.3mL/min；
方法H
时间(分钟) 水(包括0.05％TFA)体积％ ACN体积％
0.0 40 60
6 10 90
15 10 90
15.1 40 60
分析柱：XBRIDGE C18(Waters)3.5μm；4.6x50mm；柱温：室温；
方法I
时间(分钟) 水(包括0.01M NH4OAc)体积％ ACN体积％
0.0 50 50
6 10 90
15 10 90
15.1 40 60
分析柱：Eclipse-XDB-C18(Agilent)，5.0μm；4.6x150mm；柱温：室温；流速：1.0ml/min。
方法J
时间(分钟) 水(包括0.01M NH4OAc)体积％ ACN体积％
0.0 70 30
8 10 90
15 10 90
15.1 70 30
分析柱：XBRIDGE C8(Waters)5.0μm；4.6x150mm；柱温：室温；流速：1ml/min。
方法K
时间(分钟) 水(包括0.2％NH4OH)体积％ MeOH体积％
0.0 95 5
0.05 95 5
1.40 0 100
1.80 0 100
分析柱：XBRIDGE C18(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：60℃；流速：2.2ml/min。
方法L
时间(分钟) 水(包括0.2％NH4OH)体积％ MeOH体积％
0.0 95 5
1.0 10 90
2.2 10 90
2.3 0 100
2.5 0 100
分析柱：XBRIDGE C18(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：40℃；流速：1.3ml/min。
方法M
时间(分钟) 水(包括0.2％TFA)体积％ MeOH体积％
0.00 95 5
0.05 95 5
1.40 0 100
1.80 0 100
分析柱：Sunfire C18(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：60℃；流速：2.2ml/min。
方法N
时间(分钟) 水(包括0.1％NH4OH)体积％ MeOH体积％ 流速[ml/min]
0.0 95 5 2.2
0.30 95 5 2.2
1.50 0 100 2.2
1.55 0 100 2.9
1.70 0 100 2.9
分析柱：XBRIDGE C18(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：60℃。
方法O
时间(分钟) 水(包括0.1％NH4OH)体积％ MeOH体积％
0.0 95 5
0.15 95 5
1.70 0 100
2.10 0 100
分析柱：XBRIDGE C18(Agilent)3.5μm；4.6x30mm；柱温：60℃；流速：4ml/min
方法P
时间(分钟) 水(包括0.15％TFA)体积％ MeOH体积％
0.00 95 5
0.25 95 5
1.90 0 100
2.05 0 100
分析柱：Microsorb C18(Waters)5μm；4.6x20mm；柱温：室温；流速：5.2ml/min。
方法Q
时间(分钟) 水(包括0.05％TFA)体积％ ACN体积％
0.0 70 30
8 10 90
15 10 90
15.1 70 30
分析柱：XBRIDGE C18(Waters)3.5μm；4.6x150mm；柱温：室温；
流速：1ml/min。
方法R
时间(分钟) 水(包括0.1％FA)体积％ ACN体积％
0.0 40 60
4 10 90
15 10 90
15.1 10 60
分析柱：Symmetry C18(Waters)3.5μm；4.6x75mm；柱温：室温；流速：1ml/min。
方法S
时间(分钟) 水(包括0.1％TFA)体积％ ACN(包含0.1％TFA)体积％
0.0 95 5
2.0 0 100
2.49 0 100
2.50 95 5
分析柱：Sunfire C18(Waters)3.5μm；4.6x50mm；柱温：40℃；流速：1.5ml/min。
方法T
时间(分钟) 水(包括0.1％TFA)体积％ MeOH体积％ 流速[ml/min]
0.0 95 5 1.8
0.25 95 5 1.8
1.70 0 100 1.8
1.75 0 100 2.5
1.90 0 100 2.5
分析柱：Sunfire C18(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：60℃；
方法U
时间(分钟) 水(包括0.1％TFA)体积％ MeOH体积％ 流速[ml/min]
0.0 95 5 1.5
0.7 1 99 1.5
0.8 1 99 1.5
0.81 95 5 1.5
分析柱：Ascentis Express C18(Supelco)；2.7μm；2.1x50mm；柱温：60℃；
方法V
时间(分钟) 水(包括0.1％FA)体积％ ACN体积％ 流速[ml/min]
0.0 95 5 3.0
0.3 95 5 3.0
2.0 2 98 3.0
2.4 2 98 3.0
2.45 95 5 3.0
2.8 95 5 3.0
分析柱：Pursuit XRS C18(Varian)5.0μm；4.6x50mm；柱温：室温；
方法W
时间(分钟) 水(包括0.1％TFA)体积％ ACN体积％ 流速[ml/min]
0.00 97 3 2.2
0.20 97 3 2.2
1.20 0 100 2.2
1.25 0 100 3.0
1.40 0 100 3.0
分析柱：Stablebond C18(Agilent)1.8μm；3.0x30mm；柱温：60℃。
方法X
时间(分钟) 水(包括0.1％NH4OH)体积％ ACN体积％ 流速[ml/min]
0.00 97 3 2.2
0.20 97 3 2.2
1.20 0 100 2.2
1.25 0 100 3.0
1.40 0 100 3.0
分析柱：XBRIDGE C18(Waters)2.5μm；3.0x30mm；柱温：60℃。
方法AA(GC方法)
分析柱：SLB-5MS 15m，ID 100μM，df 0.10μM。
平均速度45cm/s，载气：He，分流比：300:1，注射器温度：250℃，注射体积：1μL。
初始温度：60℃，初始时间：1.0min，溶剂延时：0.6min，速率：50℃/min，最终温度：250℃，最终时间：1.0min。

Claims (14)

1.式I化合物，
其中
Ar1选自：
6-元至10-元芳基和5-元至10-元杂芳基，其各自被一个或多个取代基R1取代，
其中连接至Ar1的相邻碳原子的两个取代基R1可共同形成C3-5-亚烷基桥，其中1、2或3个CH2-基团可被以下基团替换：O、C(＝O)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH或N(C1-4-烷基)，
且其中所述亚烷基桥可任选被一个或两个C1-3-烷基取代；且
R1选自：
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-碳环基、C3-10-碳环基-C1-3-烷基、C1-6-烷基-O-、C3-6-烯基-O-、C3-6-炔基-O-、C3-10-碳环基-O-、C3-10-碳环基-C1-3-烷基-O-、C1-6-烷基-S-、C1-6-烷基-S(＝O)-、C1-6-烷基-S(＝O)2-、C3-10-碳环基-S-、C3-10-碳环基-C1-3-烷基-S-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C3-10-碳环基-C(＝O)-、R3R4N-、R3R4N-C2-3-烷基-O-、R3R4N-C(＝O)-、R3R4N-S(＝O)2-、C1-6-烷基-C(＝O)-NR3-、C1-6-烷基-S(＝O)2-NR3-、C1-6-烷基-C(＝O)-NR3-C1-3-烷基-、HO-C(＝O)-、C1-6-烷基-O-C(＝O)-、杂环基、杂环基-O-、杂环基-C1-3-烷基、杂环基-C1-3-烷基-O-、杂环基-C(＝O)-、杂环基-NR4-、芳基、芳基-C1-3-烷基、芳基-O-、芳基-C1-3-烷基-O-、杂芳基、杂芳基-C1-3-烷基、杂芳基-O-和杂芳基-C1-3-烷基-O-，
其中在各碳环基和杂环基中CH2-基团可被以下基团替换：-C(＝O)-、-C＝CH2-、-C＝CH(C1-6-烷基)-或–C＝C(C1-6-烷基)2-，
其中各碳环基和杂环基可被一个或多个C1-4-烷基取代，该C1-4-烷基可被一个或多个取代基R2取代，
其中各烷基、碳环基和杂环基可被一个或多个取代基R2取代，
其中各杂环基可被芳基或杂芳基取代，且
其中各芳基和杂芳基可被一个或多个取代基R5取代；
R2选自：
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基-O-、C3-7-环烷基-O-、C3-7-环烷基-C1-3-烷基-O-、H2N-、(C1-4-烷基)NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、HO-C(＝O)-和C1-4-烷基-O-C(＝O)-，
其中各烷基或环烷基可被一个或多个独立选自F和OH的取代基取代；且
R3选自：
H、C1-6-烷基、C3-10-碳环基、C3-10-碳环基-C1-3-烷基、C3-6-烯基、C3-6-炔基、杂环基、杂环基-C1-3-烷基、芳基、芳基-C1-3-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-3-烷基，
其中各碳环基和杂环基可被一个或多个C1-4-烷基取代，
其中在各碳环基和杂环基中，一个CH2-基团可被-C(＝O)-替换，
其中各烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个或多个取代基R5取代，
R4为H或C1-6-烷基；且
Ar2选自：
亚苯基和包含1个、2个或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-元或6-元单环亚杂芳基，
其中以上针对Ar2提及的基团各自可被一个或多个取代基R6取代；且
R5选自：
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C1-3-烷基-O-(C＝O)-、H2N-、(C1-4-烷基)NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-4-烷基-C(＝O)-NH-、C1-4-烷基-C(＝O)-N(C1-4烷基)-和杂环基，
其中各烷基可任选被一个或多个F原子、和/或选自OH、C1-3-烷基-O-和CN的取代基取代；
且其中连接至芳基或杂芳基的两个取代基R6可共同形成C2-5-亚烷基桥，其中1个或2个-CH2-基团可被独立选自O、S、NH和N(C1-4-烷基)-的基团替换，且其中所述C2-5-亚烷基桥任选被1个或2个C1-3-烷基取代；
L为直链C1-4-亚烷基，其任选被一个或多个C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-C1-3-烷基取代，
其中两个烷基取代基可共同形成C1-5-亚烷基桥，其中1个或2个-CH2-基团可被独立选自O、S、NH或N(C1-4-烷基)-的基团替换，且其中所述C1-5-亚烷基桥任选被1个或2个C1-3-烷基取代；且
R为H或C1-3-烷基；且
T选自：
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-10-碳环基、C3-10-碳环基-C1-3-烷基、C1-6-烷基-O-、C3-10-碳环基-O-、C3-10-碳环基-C1-3-烷基-O-、C1-6-烷基-S-、C3-10-碳环基-S-、C3-10-碳环基-C1-3-烷基-S-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、R3R4-N-、R3R4-N-C1-3-烷基-、R3R4-N-CO-、C1-4-烷基-C(＝O)-R4N-C1-3-烷基、杂环基、杂环基-C1-3-烷基-、芳基、芳基-C1-3-烷基-、杂芳基-C1-3-烷基-和杂芳基，
其中在各碳环基和杂环基中，CH2-基团可被-C(＝O)-替换，
其中各碳环基和杂环基可被一个或多个C1-4-烷基取代，该C1-4-烷基可被一个或多个取代基R2取代，
其中各烷基，碳环基和杂环基可被一个或多个取代基R2取代，且
其中各芳基和杂芳基可被一个或多个取代基R5取代，
包括其任何互变异构体和立体异构体，
或其盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R为H；且
Ar2为亚苯基。
3.权利要求1或2的化合物，其中L为直链C1-3-亚烷基，该直链C1-3-亚烷基任选被一个甲基取代。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中
Ar1选自以下基团：
苯基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、唑并[4,5-d]嘧啶基、2,3-二氢-苯并[1,4]二英基和3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂基，
其中上述基团各自可被一个或两个取代基R1取代。
5.权利要求4的化合物，其中
Ar1为
6.前述权利要求任一项的化合物，其中
R1选自：
F、Cl、Br、C1-4-烷基、C3-5-环烷基、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C3-5-环烷基-CH2-O-、H2N-、噻吩基和苯基，
其中烷基和环烷基各自可被一个至三个F取代；且
其中NH2基团中的一个或两个氢原子可独立被C1-4-烷基或C3-5-环烷基替换，其中各烷基和环烷基可被一个或多个F取代；且
其中各苯基可被Cl或-OCH3取代。
7.前述权利要求任一项的化合物，其中
T选自：
C1-3-烷基、-O-(C1-2-烷基)、-NH-(C1-2-烷基)、-N(C1-2-烷基)2、C3-5-环烷基、C3-5-环烯基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、杂环基、苯基、杂芳基和杂芳基-CH2-，
其中所述杂环基选自以下基团：吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基；且
且其中各杂芳基选自以下基团：吡咯基、呋喃基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；且
其中各杂环基中的-CH2-基团可任选被-C(＝O)-替换；且
其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选被一个至三个独立选自以下的基团取代：F、CN、OH、C1-3-烷基-、C1-3-烷基-O-和CH3-C(＝O)-NH-。
8.权利要求7的化合物，其中T为CH3，环丙基或杂芳基，
其中所述杂芳基选自以下基团：唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基和吡唑基；且
其中上述杂芳基各自可任选被一个至两个独立选自以下的基团取代：CH3和CH3-C(＝O)-NH-。
9.权利要求1的化合物，其具有下式：
其中
n为0、1或2；且
Ar1选自：
苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、
其中Ar1各自任选被1个或2个R1取代，且
R1选自：
F、Cl、Br、直链或支链C1-4-烷基、环丙基、C1-4-烷基-O-、C3-5-环烷基-O-、C3-5-环烷基-NH-、环丙基-CH2-O-、R3R4N、苯基、噻吩基，
其中连接至相邻碳原子的两个R1基团可共同形成-O-CH2-CH2-O-桥或-O-CH2-CH2-CH2-O-桥，
其中R3为H或C1-4-烷基，且
R4为H或C1-3-烷基，
其中对于R1所述的苯基任选被Cl或-O-(C1-3-烷基)取代；且
其中上述烷基和环烷基可各自被一个或多个F原子取代，
或其盐。
10.权利要求1-9中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
11.权利要求1-11中任一项的化合物，其用于治疗肥胖症或II型糖尿病。
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
13.一种治疗有需要的患者中由抑制乙酰辅酶A羧化酶的活性介导的疾病或病症的方法，其特征在于将权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐给药于所述患者。
14.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种其他治疗剂、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
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CN110776504A (zh) * 2019-11-29 2020-02-11 扬州工业职业技术学院 一种苯异噁唑乙氧基环丁胺衍生物及其制备方法与应用

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