JP6244591B2

JP6244591B2 - 新規ピロリジン誘導体及びそれらのアセチルｃｏａカルボキシラーゼ阻害薬としての使用

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Publication number: JP6244591B2
Application number: JP2015535002A
Authority: JP
Inventors: マルティンフレック; アンネカトリンヘイマン; ニクラスハイネ; ベルントノッセ; ゲラルトユルゲンロート
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2012-10-08
Filing date: 2013-10-02
Publication date: 2017-12-13
Anticipated expiration: 2033-10-02
Also published as: EP2903982B1; US9169205B2; WO2014056771A1; US20140100211A1; EP2903982A1; JP2015531386A

Description

発明の分野
本発明は、新規化合物、特にピロリジン誘導体、該化合物の調製プロセス、それらのアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害薬としての使用、それらの特にアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患及び状態の治療的使用方法、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。

発明の背景
肥満症は、欧州、米国、日本国にとってのみならず、世界全体にとって主要な公衆衛生問題である。肥満症は、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患及び脳血管疾患を含めたいくつかの重病と関連する。
発症機序はまだ完全に分かっていないが、過剰脂質の蓄積による標的組織でのインスリン作用の障害が、肥満症を続発性病態に結びつける重要な機序と一般的にみなされている(G. Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007;87:507-520)。従って、肥満症と関連する疾患の発生を解明するためには、インスリン標的組織における細胞の脂質代謝を理解することが極めて重要である。

脂質代謝における中心現象は、2つの哺乳類ACCイソ型ACC1(ACCα、ACCAとも称する)及びACC2(ACCβ、ACCBとも称する)によるアセチルCoAのカルボキシル化経由のマロニルCoAの産生である(Saggerson D. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)。産生されたマロニルCoAは、de novo脂肪酸合成に用いられ、CPT-1のインヒビターとして作用し、それによってミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニルCoAは食物摂取を制御するために中心的に作用するとも記述され、膵臓からのインスリン分泌の制御(GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、さらに中間代謝の調節の統一において重要な役割を果たし得る。
従ってACC1及びACC2は、脂肪酸代謝の主要なレギュレーターであることが分かり、現在、肥満症、糖尿病及び心血管合併症のヒト疾患を調節するための魅力的な標的と考えられている(SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009.50: S138-S143; L.Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。

中間代謝におけるその特有の位置の結果として、ACCの阻害は、脂質生成組織(肝臓及び脂肪組織)においてde novo脂肪酸生成を阻害しながら同時に酸化的組織(肝臓、心臓、及び骨格筋)において脂肪酸酸化を刺激する能力を提示するので、協奏的様式で、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び代謝症候群と関連する多数の心血管危険因子に有利に作用するための魅力的モダリティーを提供する(L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006; Corbett JW, Harwood JH Jr., Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3):162-80)。
さらに最近のデータは、脂質が媒介する細胞毒性(脂肪毒性)は、糖尿病関連腎症への感受性に関係することを示している(概説については、M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9を参照されたい)。日本の患者の大規模な全ゲノム関連研究は、糖尿病性腎症リスクと関連するACC2遺伝子(ACACB)の単一ヌクレオチド多型を同定し、これは9つの独立コホートで再現された。腎臓では、脂肪酸レベルの増加につながる脂肪酸代謝の調節不全が、糸球体と尿細管の機能障害をもたらすと考えられている(M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。従って、脂質酸化に関与する重要な分子としてACCを標的にする阻害薬は、糖尿病性腎症に有利に作用するために有益である可能性を有する。

さらに、インスリン抵抗性、調節が解除された脂質代謝、脂肪毒性及び筋肉内脂質の増加は、1型糖尿病の一因になるとも記載されている(IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown, JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521)。従ってACC阻害薬は、1型糖尿病の治療用の興味深い薬物とも考えられる。
さらにACC阻害薬は、急速な増殖を持続するために内因性の脂質合成に依存している悪性細胞又は侵入生物の急速な成長に起因する疾患の進行に介入する可能性をも有する。多くの腫瘍細胞の成長にde novo脂肪生成が必要なことが分かっており、急速な成長と増殖のための癌細胞の必要性を満たすために脂肪生成を促進している多くのヒト癌では、ACCの上方制御が認められている(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。このことは成長停止及び選択的細胞毒性を誘発したACC阻害薬を用いた研究において、また、さまざまなタイプの癌細胞の成長を阻害し、アポトーシスを誘発したACCのRNA干渉媒介ノックダウンによってさらに実証されている。さらに、ACC1は乳癌感受性遺伝子1(BRCA1)と関係があり、それによって調節される。普通に存在するBRCA1突然変異はACC1活性化及び乳癌感受性をもたらす(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。

さらに、限定するものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及びてんかんを含めた中枢神経系障害では、ニューロンのエネルギー代謝障害が記述されている(Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82)。この代謝欠陥を標的にする治療介入は患者に有益となり得る。従って1つの有望な治療介入は、グルコースにより損なわれたニューロン大脳性(neuronscerebral)脳ニューロンに代替基質としてケトン体を与えることである(ST Henderson Neurotherapeutics, 2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9)。脂肪酸酸化の増加につながるACCの阻害は、それによってケトン体の血中レベルの増加をもたらすことができ、その結果、脳の代替エネルギー基質を与える。

前臨床及び臨床証拠は、ケトン体がパーキンソン病、AD、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症及び神経膠腫のモデルに神経保護効果を与え(LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci.2008, 9 Suppl 2:S16)、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善できることを示している(MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。ケトンレベル上昇の最終結果は、ミトコンドリア効率の改善及び反応性酸素種生成の低減である(概説についてはLC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照されたい)。

さらに、抗真菌薬及び抗細菌薬としてのACC阻害薬の可能性は十分に裏付けされている(L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。加えて、ACC阻害薬を用いてウイルス感染症と闘うことができる。最近、ウイルスはそれらの細胞宿主の代謝ネットワークに頼ってウイルス複製用のエネルギーと基本単位を形成することが発見された(Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86)。ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)によって誘導された代謝活性の変化を定量するためのフラックス測定手法は、HCMVによる感染が解糖、トリカルボン酸回路及び脂肪酸生合成を含めた中央炭素代謝の多くを介してフラックスを顕著に変えることを明らかにした。脂肪酸生合成の薬理学的阻害は、2種の異なるエンベロープウイルス(HCMV及びA型インフルエンザ)の複製を抑制した。これは脂肪酸合成が複製に必須であることを示唆している。これらの例は、アセチルCoAフラックス及びde novo脂肪酸生合成が、新たに合成される脂肪酸としてのウイルスの生存及び増殖にとって重大な意味を持ち、リン脂質がウイルスエンベロープの形成に重要であることを示している。利用可能なリン脂質の絶対量に影響を与える代謝フラックスを変えると、エンベロープの化学組成及び物理的性質はウイルスの成長と複製に悪影響を及ぼす。従って、脂肪酸代謝に重要な酵素に作用するACC阻害薬は、抗ウイルス薬である可能性を有する。

本発明の目的
本発明の目的は、アセチルCoAカルボキシラーゼに対して活性な新規化合物、特に新規ピロリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、ACC2に対して活性な新規化合物、特に新規ピロリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び／又はin vivoでアセチルCoAカルボキシラーゼに対して阻害効果があり、かつ薬物として用いるのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規ピロリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び／又はin vivoでACC2に対して阻害効果があり、かつ薬物として用いるのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規ピロリジン誘導体を提供することである。

本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば肥満症及び／又は糖尿病の治療に有効なACC阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と1種以上の追加治療薬の組み合わせを提供することである。

本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にピロリジン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成方法に適した出発化合物及び／又は中間化合物を提供することである。
当業者には、上記及び下記説明並びに実施例によって本発明のさらなる目的が明らかになる。

発明の対象
本発明の範囲内では、今や驚くべきことに、後述する一般式(I)の新規化合物がアセチルCoAカルボキシラーゼに対して阻害活性を示すことが分かった。
本発明の別の態様によれば、後述する一般式(I)の新規化合物がACC2に対して阻害活性を示すことが分かった。
第1態様では、本発明は、下記一般式(I)

（式中、
Arは、フェニレン及びピリジニレンから成る群Ar-G1より選択され、これらはそれぞれ、F、Cl、-O-CH₃及びCH₃から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R¹は、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、-O-(C_1-6-アルキル)、-O-(C_3-6-シクロアルキル)、-O-(CH₂)_1-2-(C_3-6-シクロアルキル)、-O-CH₂-R⁴、-O-テトラヒドロフラニル及び-O-ヘテロアリールから成る群R¹-G1より互いに独立に選択され
（ここで、R⁴はテトラヒドロフラニル、アリール又はヘテロアリールであり、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから成る群より選択され、
アリールは、フェニル及びナフチルから成る群より選択され、
各アルキルは、1〜6個のF又は1個の-OH若しくは-O-C_1-3-アルキルで置換されていてもよく、
各シクロアルキルは、1〜4個のF又は1個のCH₃、CF₃若しくは-CO₂(C_1-3-アルキル)で置換されていてもよく、かつ
各テトラヒドロフラニル、アリール又はヘテロアリールは、F、Cl、C_1-3-アルキル又は-O-CH₃から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）、
或いは隣接C原子に付着した2個のR¹基が結合してC_3-5-アルキレン架橋基を形成していてもよく（基中、1又は2個の-CH₂-基がOと置き換わっていてもよく、かつアルキレン架橋は1又は2個のF又はCH₃で置換されていてもよい）；
nは1、2又は3であり；
R²は、H、F、CN及び-O-(C_1-3-アルキル)から成る群R²-G1より選択され
（ここで、アルキル基は-OCH₃で置換されていてもよい）；
R³は、H及びC_1-3-アルキルから成る群R³-G1より選択され；
Lは、1又は2個のC_1-3-アルキル基で置換されていてもよい直鎖C_1-3-アルキレンから成る群L-G1より選択され；
Tは、下記：
C_1-4-アルキル（1〜3個のF又は1個のCN、OH、-O-CH₃、-O-C(=O)-CH₃、若しくは好ましくはピロリル、イソキサリル(isoxalyl)、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択されるヘテロアリール基で置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基はそれぞれC_1-3-アルキルで置換されていてもよい）；
C_3-6-シクロアルキル（1又は2個のF、CN、CH₃、OH、-O-(C_1-3-アルキル)、NH₂、-NH-(C=O)CH₃、-C(=O)-NH₂、-C(=O)-NH(C_1-3-アルキル)又は-C(=O)-N(C_1-3-アルキル)₂で置換されていてもよい）；
-O-(C_1-2-アルキル)；
モルホリニル;
-NH₂（各Hは独立にC_1-3-アルキルと置き換わっていてもよく、又は1個のHは、O、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基と置き換わっていてもよく、前記ヘテロアリール基はC_1-3-アルキル、又は-CH₂-ピリミジル基で置換されていてもよい）；
O、S、N及びNHから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基（下記：
Cl、CN、NH₂、-NH-C(=O)-C_1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH₂OH、-NH-C(=O)-CH₂OCH₃、-NH-C(=O)-CH₂O-C(=O)CH₃、-NH-C(=O)-CH₂OCH₂-Ph、C_1-3-アルキル及び-O-(C_1-2-アルキル)
から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、各アルキル基は1〜3個のF又は1個のOHで置換されていてもよい）;
1又は2個のNを含有する6員ヘテロアリール基（-CH₃又は-C(=O)-NH(CH₃)で置換されていてもよい）；
F、Cl、CN又は-OCH₃で置換されていてもよいフェニル；及び
下記：

の中から選択される基
から成る群T-G1より選択される）
の化合物、
その互変異性体若しくは立体異性体、
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
を提供する。

さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物の調製プロセス及びこれらのプロセスにおける新規中間化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式(I)の化合物の塩、特にその医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式(I)の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物に関する。

さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、代謝疾患又は障害の治療が必要な患者の該疾患又は障害の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、心血管疾患又は障害の治療が必要な患者の該疾患又は障害の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、神経変性疾患若しくは障害又は中枢神経系の疾患若しくは障害の治療が必要な患者の該疾患若しくは障害の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、癌、悪性障害又は腫瘍の治療が必要な患者の癌、悪性障害又は腫瘍の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法を提供する。

本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用薬物の製造のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて、治療的に有効な量の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための、1種以上の追加治療薬と組み合わせた一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加治療薬とを、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には、前述及び後述の明細書及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。

詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基及び置換基、特にAr、R¹、R²、R³、R⁴、L、T及びnは、上記及び後記定義どおりである。残基、置換基、又は基が、例えばR¹のように、化合物に数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。

Ar:
Ar-G1:
基Arは、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群Ar-G1から選択される。
Ar-G2:
別の実施形態では、基Arは、下記：

（式中、各Aは、CH、CF及びNから成る群より独立に選択され、但し、0又は1個のAがNであり得る）
から成る群Ar-G2より選択される。
Ar-G2a:
別の実施形態では、基Arは、下記：

（式中、上記Ar基の右側は、式(I)に示すLに連結され、上記部分の左側は、式(I)に示す酸素に連結され、かつ
前記フェニル基はFで一置換されていてもよい）
から成る群Ar-G2aより選択される。
Ar-G3:
別の実施形態では、基Arは、Fで一置換されていてもよいフェニレンから成る群Ar-G3より選択される。
Ar-G3a:
別の実施形態では、基Arは、フェニレンから成る群Ar-G3aより選択される。
Ar-G3b:
別の実施形態では、基Arは、ピリジニレンから成る群Ar-G3bより選択される。
Ar-G4:
別の実施形態では、基Arは、下記：

（式中、前記基はFで置換されていてもよい）
から成る群Ar-G4より選択される。
Ar-G4a:
別の実施形態では、基Arは、下記：

から成る群Ar-G4aより選択される。
Ar-G4b:
別の実施形態では、基Arは、下記：

（式中、上記Ar基の右側は、式(I)に示すLに連結され、上記部分の左側は、式(I)に示す酸素に連結される）
から成る群Ar-G4bより選択される。
Ar-G4b1:
別の実施形態では、基Arは、下記：

（式中、上記Ar基の右側は、式(I)に示すLに連結され、上記部分の左側は、式(I)に示す酸素に連結される）
から成る群Ar-G4b1より選択される。
Ar-G4b2:
別の実施形態では、基Arは、下記：

（式中、上記Ar基の右側は、式(I)に示すLに連結され、上記部分の左側は、式(I)に示す酸素に連結される）
から成る群Ar-G4b2より選択される。

R ¹ :
R¹-G1:
基R¹は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R¹-G1から選択される。
R¹-G2:
別の実施形態では、基R¹は、下記：
F、Cl、Br、CN、C_1-4-アルキル、C_3-5-シクロアルキル、-O-(C_1-4-アルキル)、-O-(C_3-5-シクロアルキル)、-O-CH₂-(C_3-5-シクロアルキル)、-O-CH₂-アリール、-O-テトラヒドロフラニル及び-O-ヘテロアリール
（ここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから成る群より選択され、
アリールはフェニル及びナフチルであり、
各アルキルは1〜3個のF又は1個の-O-CH₃で置換されていてもよく、かつ
各シクロアルキルは、1〜2個のF又は1個のCH₃、CF₃若しくは-CO₂CH₃で置換されていてもよい）
から成る群R¹-G2より選択され；
或いは隣接C原子に付着した2個のR¹が結合して-(CH₂)₂-O-、-O-CH₂-O-、-O-(CH₂)₂-O-又は-O-(CH₂)₃-O-架橋（1又は2個のF又はCH₃で置換されていてもよい）を形成していてもよい。

R¹-G3:
別の実施形態では、基R¹は、下記：
F、Cl、CN、C_1-4-アルキル、-O-(C_1-4-アルキル)、-O-(C_3-4-シクロアルキル)、-O-CH₂-シクロプロピル及び-O-CH₂-シクロブチル
（ここで、各アルキルは1〜3個のFで置換されていてもよく、かつ
各シクロプロピル及びシクロブチルは1〜2個のF又は1個のCF₃で置換されていてもよい）
から成る群R¹-G3より選択され；
或いは隣接C原子に付着した2個のR¹が結合して-(CH₂)₂-O-、-O-CH₂-O-、-O-(CH₂)₂-O-又は-O-(CH₂)₃-O-架橋（1又は2個のFで置換されていてもよい）を形成していてもよい。
R¹-G4:
別の実施形態では、基R¹は、下記：
F、Cl、CN、C_1-4-アルキル、-O-(C_1-4-アルキル)、-O-(C_3-5-シクロアルキル)、

から成る群R¹-G4より選択され、
或いは隣接C原子に付着した2個のR¹が結合して-O-(CH₂)₂-O-又は-O-(CH₂)₃-O-架橋を形成していてもよい。

R¹-G4a:
別の実施形態では、基R¹は、下記：
-O-(C_1-3-アルキル)、-O-(C_3-4-シクロアルキル)、

から成る群R¹-G4aより選択され、
或いは、nが2又は3の場合、隣接C原子に付着した2個のR¹が結合して-O-(CH₂)_2-3-O-架橋を形成していてもよく、並びに／又は第2及び／若しくは第3R¹基は、F、Cl、CN及びCH₃から成る群より選択される。
R¹-G5:
別の実施形態では、基R¹は、下記：

から成る群R¹-G5より選択され、
その上、nが2の場合、第2のR¹基はFである。
n
nは1、2又は3である。
好ましくは、nは1又は2である。
さらに好ましくは、nは2である。
最も好ましくはnは1である。

R ²
R²-G1:
基R²は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R²-G1から選択される。
R²-G2:
別の実施形態では、基R²は、下記：
H、F、-O-CH₃、-O-CH₂CH₃及び-O-CH₂CH₂OCH₃
から成る群R²-G2より選択される。
R²-G3:
別の実施形態では、基R²は、下記：
H、F、-O-CH₃及び-O-CH₂CH₂OCH₃
から成る群R²-G3より選択される。
R²-G4:
別の実施形態では、基R²は、下記：
H、-O-CH₃及び-O-CH₂CH₂OCH₃
から成る群R²-G4より選択される。
R²-G5:
別の実施形態では、基R²は、H及び-OCH₃から成る群R²-G5より選択される。
R²-G6:
別の実施形態では、基R²は、Hから成る群R²-G6より選択される。

R ³ :
R³-G1:
基R³は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群R³-G1から選択される。
R³-G2:
別の実施形態では、基R³は、H及びCH₃から成る群R³-G2より選択される。
R³-G3:
別の実施形態では、基R³は、Hから成る群R³-G3より選択される。

L:
L-G1:
基Lは、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群L-G1から選択される。
L-G2:
別の実施形態では、基Lは、下記：
1又は2個のCH₃基で置換されていてもよい直鎖C_1-3-アルキレン基
から成る群L-G2より選択される。
L-G3:
別の実施形態では、基Lは、下記：
1個のメチル基で置換されていてもよい直鎖C_1-2-アルキレン基
から成る群L-G3より選択される。
L-G4:
別の実施形態では、基Lは、下記：

（式中、mは0又は1であり、かつ
左側のアスタリスクは、式(I)に示されているArに連結され、右側のアスタリスクは、式(I)に示されているN原子に連結される）
から成る群L-G4より選択される。
L-G5:
別の実施形態では、基Lは、-CH(CH₃)-から成る群L-G5より選択される。
L-G5a:
別の実施形態では、基Lは、下記：

（式中、左側のアスタリスクは、式(I)に示されているArに連結され、右側のアスタリスクは、式(I)に示されているN原子に連結される）
から成る群L-G5aより選択される。
L-G5b:
別の実施形態では、基Lは、下記：

（式中、左側のアスタリスクは、式(I)に示されているArに連結され、右側のアスタリスクは、式(I)に示されているN原子に連結される）
から成る群L-G5bより選択される。

T:
T-G1:
基Tは、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群T-G1から選択される。
T-G2:
一実施形態では、基Tは、下記：
1〜3個のF又は1個のCN、OH若しくは-OCH₃で置換されていてもよいC_1-3-アルキル；
-OCH₃；
-NH₂（各Hは独立にC_1-3-アルキルと置き換わっていてもよく、又は1個のHは、O、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基、若しくは-CH₂-ピリミジル基と置き換わっていてもよい）；
O、S、N及びNHから独立に選択される2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基（下記：
Cl、CN、NH₂、-NH-C(=O)-C_1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH₂OCH₃、-NH-C(=O)-CH₂O-C(=O)CH₃、-NH-C(=O)-CH₂OCH₂-Ph、-O-CH₃及びC_1-2-アルキル（各アルキルは1〜3個のFで置換されていてもよい）
から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
下記：

の中から選択される基
から成る群T-G2より選択される。
T-G3:
一実施形態では、基Tは、下記：
1〜3個のF又は1個のCN、OH若しくは-OCH₃で置換されていてもよいC_1-3-アルキル；
1若しくは2個のF又は1個のCN、CH₃、OH、-OCH₃若しくは-(C=O)-N(CH₃)₂で置換されていてもよいシクロプロピル；
-OCH₃；
-NH₂（各Hは独立にC_1-3-アルキルと置き換わっていてもよく、又は1個のHはイソオキサゾリル又は-CH₂-ピリミジルと置き換わっていてもよい）；及び
イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル(thioazolyl)及びイソチアゾリルから選択される5員ヘテロアリール基
（前記5員ヘテロアリール基は、下記：
Cl、CN、NH₂、-NH-C(=O)-C_1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH₂OCH₃、-NH-C(=O)-CH₂O-C(=O)CH₃、-NH-C(=O)-CH₂OCH₂-Ph、-O-CH₃及びC_1-2-アルキル
から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
各アルキルは1〜3個のFで置換されていてもよい）
から成る群T-G3より選択される。
T-G4:
一実施形態では、基Tは、下記：
1〜3個のF又は1個のCNで置換されていてもよいC_1-3-アルキル；

；

-OCH₃；
-NH₂（各Hは独立にメチル又はエチルと置き換わっていてもよい）；

；

；及び

下記：

から選択される5員ヘテロアリール基
（前記5員ヘテロアリール基は、下記：Cl、CN、NH₂、-NH-C(=O)-C_1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH₂OCH₃、-NH-C(=O)-CH₂O-C(=O)CH₃、-NH-C(=O)-CH₂OCH₂-Ph及びCH₃から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群T-G4より選択される。
T-G5:
一実施形態では、基Tは、下記：
1〜3個のF又は1個のCNで置換されていてもよいC_1-3-アルキル；

；

-OCH₃；
-NH₂,（各Hは独立にメチル又はエチルと置き換わっていてもよい）；

；

；及び

下記：

（式中、R⁵はH、-(C=O)-(C_1-2-アルキル)、-(C=O)-CH₂OCH₃、-(C=O)-CH₂O-C(=O)CH₃又は-(C=O)-CH₂OCH₂-Phである）
から選択される5員ヘテロアリール基
から成る群T-G5より選択される。
T-G5a:
一実施形態では、基Tは、下記：
-CH₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂CH₃、-CH(CN)CH₃、-OCH₃、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NH(CH₂CH₃)、

から成る群T-G5aより選択される。
好ましくは、TはCH₃である。
T-G5b:
一実施形態では、基Tは、下記：

（式中、R⁵はH、-(C=O)-(C_1-2-アルキル)、-(C=O)-CH₂OCH₃、-(C=O)-CH₂O-C(=O)CH₃又は-(C=O)-CH₂OCH₂-Phである）
から成る群T-G5bより選択される。
T-G6:
別の実施形態では、基Tは、下記：
-CH₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂OH、-CH₂CH₃、-OCH₃、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃)、-NH(CH₂CH₃)、

（式中、R⁵はH、-(C=O)-(C_1-2-アルキル)、-(C=O)-CH₂OCH₃、-(C=O)-CH₂O-C(=O)CH₃又は-(C=O)-CH₂OCH₂-Phである）
から成る群T-G6より選択される。

本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基は前述の定義に従って規定され、式(I)の全ての他の置換基は、前述の定義に従って規定される。

式(I)の化合物の以下の好ましい実施形態を一般式(I.1)〜(I.4b)を用いて記述する。その中には、そのいずれの互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容できる塩をも包含される。

上記各式(I.1)〜(I.5b)中、基A、R¹、R²、T及びnは前述及び後述の定義どおりである。
本発明の好ましい実施形態は、下記一般式

(I.1)

（式中、
Aは、0又は1個のAがNであり得るという条件で、CH、CF及びNから成る群よりそれぞれ互いに独立に選択され；
nは1、2又は3であり；
R¹は、F、Cl、Br、CN、C_1-3-アルキル、C_3-5-シクロアルキル、-O-(C_1-4-アルキル)、-O-(C_3-5-シクロアルキル)、-O-CH₂-(C_3-5-シクロアルキル)、-O-テトラヒドロ-フラニル及び-O-ヘテロアリールから成る群より選択され
（ここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから成る群より選択され、
各アルキルは1〜3個のF又は1個の-O-CH₃で置換されていてもよく、かつ
各シクロアルキルは1〜2個のF又は1個のCF₃又は1個の-CO₂CH₃で置換されていてもよい）、
或いは隣接C原子に付着した2個のR¹基が結合して-O-CH₂-O-、-O-(CH₂)₂-O-又は-O-(CH₂)₃-O-架橋（F及びCH₃から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
R²はH、F、-O-CH₃又は-O-CH₂CH₂OCH₃であり；かつ
Tは、下記：
-CH₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂OH、-CH₂CH₃、-OCH₃、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃)、-NH(CH₂CH₃)、

（式中、R⁵はH、-(C=O)-(C_1-2-アルキル)、-(C=O)-CH₂OCH₃、-(C=O)-CH₂O-C(=O)CH₃又は-(C=O)-CH₂OCH₂-Phである）
から成る群より選択される）
の化合物、
その互変異性体若しくは立体異性体、
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
に関する。
本発明の好ましい実施形態は、下記一般式

(I.4)

（式中、
R^1aは-O-(C_1-3-アルキル)、-O-(C_3-4-シクロアルキル)、

であり；
R^1bはH、F、Cl、CN、CH₃又はOCH₃であり；かつ
Tは、1〜3個のF又は1個のCNで置換されていてもよいC_1-3-アルキル；

；

；又は

下記：

から選択される5員ヘテロアリール基
（前記5員ヘテロアリール基は、下記：Cl、NH₂、-NH-C(=O)-C_1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH₂OCH₃、-NH-C(=O)-CH₂O-C(=O)CH₃、-NH-C(=O)-CH₂OCH₂-Ph及びCH₃から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
である）
の化合物、
その互変異性体若しくは立体異性体、
又はその医薬的に許容できる塩
に関する。
本発明の好ましい化合物としては、下記化合物：

及びその医薬的に許容できる塩が挙げられる。
特に好ましい化合物を、それらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はそのいずれの溶媒和物若しくは水和物をも含めて、下記実験セクションで記述する。
本発明の化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、さらに完全に以下に説明する調製方法に類似して、特に実験セクションで記載するように本化合物を得る。

用語及び定義
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の意味に特定されていない限り、下記用語は、示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物（それらの互変異性体、立体異性体並びにその混合物及びその塩、特にその医薬的に許容できる塩を含めて）、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物（該化合物の該互変異性体、立体異性体及び塩の溶媒和物及び水和物を含めて）を表す。

用語「治療」及び「治療する」は、両方とも予防、すなわち予防的、又は療法的、すなわち、治癒的及び／又は対症療法的治療を包含する。従って、用語「治療」及び「治療する」は、既に前記状態を特に顕性形態で発症している患者の療法的治療を含む。療法的治療は、特定徴候の症状を軽減するための対症療法或いは徴候の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速させるための原因療法であり得る。従って、例えば長年にわたる療法的治療としてのみならず慢性療法のためにも本発明の組成物及び方法を利用することができる。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的治療、すなわち前記状態を発症するリスクのある患者の治療、ひいては前記リスクの低減を含む。
本発明が、治療を必要とする患者に言及するとき、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)特定の疾患又は状態を治療又は予防し、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状を軽減し、改善し、又は排除し、或いは(iii)本明細書に記載の特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防し、又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。

本明細書で使用する用語「調節された」又は「調節すること」、又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物でアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)を阻害することを意味する。
本明細書で使用する用語「媒介された」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、(i)特定の疾患又は状態の、予防を含めた治療、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の軽減、改善、又は排除、或いは(iii)本明細書に記載の特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防又は遅延を意味する。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上のいずれもの1個以上の水素原子が、指示群から選ばれたものと置き換わることを意味する。但し、その原子の普通の原子価を超えず、かつその置換が、許容できる安定化合物をもたらすことを条件とする。

以下に定義する基、ラジカル、又は部分では、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C_1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般的に、2個以上のサブ基を含む基では、最後に名付けられたサブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C_1-3-アルキル-」は、C_1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C_1-3-アルキル基が、コア又は該置換基が付着している基に結合している。
本発明の化合物を化学名の形で、また式として示す場合、いずれの矛盾がある場合も式が優先するものとする。
サブ基ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、その置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は、下記置換基を表す。

式中、カルボキシ基はプロピル基の第3炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は下記基を表す。

サブ基ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
基の定義中、「各X、Y及びZ基は〜で置換されていてもよい」等の表現は、各基X、各基Y及び各基Zが、それぞれ別々の基として又はそれぞれ構成基の一部として定義どおりに置換され得ることを意味する。例えば定義「R^exはH、C_1-3-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-3-アルキル又はC_1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は1個以上のL^exで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前記基、すなわち基C_1-3-アルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-3-アルキル及びC_1-3-アルキル-O-のいずれも、アルキル部分が定義どおりのL^exで置換され得ることを意味する。
以下、用語二環式はスピロ環式を包含する。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、与えられた化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)並びにラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は前記形態のいずれもの混合物（該異性体及びエナンチオマーが存在する場合）、並びにその医薬的に許容できる塩を含めたその塩及び遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物を含めたその溶媒和物、例えば水和物を包含するものとする。

本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を利用して、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題又は合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物の酸性塩又は塩基性塩を作ることによって親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。
塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で本発明の医薬的に許容できる塩を合成することができる。一般的に、これらの化合物の遊離の酸形又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と、水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物等の有機希釈剤中で反応させることによって該塩を調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するために役立つ、上記酸以外の酸の塩も本発明の一部を構成する。

用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_1-n-アルキル」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を意味する。例えば、用語C_1-5-アルキルは、基H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及びH₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_1-n-アルキレン」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を意味する。例えば、用語C_1-4-アルキレンには、-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C (CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CHCH(CH₃)₂)-及び-C(CH₃)(CH₂CH₃)-が含まれる。

用語「C_2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C_1-n-アルキル」の定義で規定される基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合に使用される。例えば用語C_2-3-アルケニルには、-CH=CH₂、-CH=CH-CH₃、-CH₂-CH=CH₂が含まれる。
用語「C_2-n-アルケニレン」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C_1-n-アルキレン」の定義で規定される基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している場合に使用される。例えば用語C_2-3-アルケニレンには、-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-が含まれる。
用語「C_2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C_1-n-アルキル」の定義で規定される基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合に使用される。例えば用語C_2-3-アルキニルには、-C≡CH、-C≡C-CH₃、-CH₂-C≡CHが含まれる。
用語「C_2-n-アルキニレン」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C_1-n-アルキレン」の定義で規定される基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合に使用される。例えば用語C_2-3-アルキニレンには、-C≡C-、-C≡C-CH₂-、-CH₂-C≡C-が含まれる。

単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「C_3-n-カルボシクリル」は、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式又は三環式飽和又は不飽和炭化水素基を意味する。炭化水素基は好ましくは非芳香族である。好ましくは3〜n個のC原子が1又は2つの環を形成する。二環式又は三環式環系の場合、環は互いに単結合によって結合するか又は縮合するか又はスピロ環式若しくは架橋環系を形成し得る。例えば用語C_3-10-カルボシクリルにはC_3-10-シクロアルキル、C_3-10-シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語C_3-n-カルボシクリルはC_3-n-シクロアルキル、特にC_3-7-シクロアルキルを表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基を意味する。環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であり得る。最も好ましくは単環式である。該シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル(norpinyl)、ノルボニル(norbonyl)、ノルカリル(norcaryl)、アダマンチル等が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_3-n-シクロアルケニル」（nは3〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有し、C原子の少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している、環式の不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素基を意味する。例えば用語C_3-7-シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。

本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味し、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)_r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、さらにカルボニル基を有し得る、飽和若しくは不飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、好ましくは単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味する。さらに好ましくは、本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)_r（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、さらにカルボニル基を有し得る、飽和又は不飽和、なおさらに好ましくは、飽和の単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」には、全ての可能な異性形が含まれるものとする。該基の例としては、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが挙げられる。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り、各形態は共有結合を介していずれの原子にも付着し得るのでラジカルとしては描写していない。

用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)_r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有し得る。さらに好ましくは、本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)_r（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有し得る。用語「ヘテロアリール」には全ての可能な異性形が含まれるものとする。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り、各形態は共有結合を介していずれの原子にも付着し得るのでラジカルとしては描写していない。

上記用語の多くは定義又は式中に繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。

薬理学的活性
下記ACC2アッセイを用いて本発明の化合物の活性を実証することができる。
分光光度的384ウェルアッセイ
アセチルCoAカルボキシラーゼによるマロニルCoA形成は、ATPの消費と化学量論的に関係がある。ACC2活性は、共役乳酸デヒドロゲナーゼ／ピルビン酸キナーゼ反応を使用してACC反応中に生成されたADPを測定するNADH関連速度論的方法で測定される。
生物学的試験では、溶解度上昇のため、N末端で128個のアミノ酸を欠いているヒトACC2構築物(GenbankエントリーAJ575592のnt 385-6966)をクローン化する。このタンパク質を次にバキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞で発現させる。アニオン交換によりタンパク質精製を行なう。
全ての化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして10mMの濃度にする。
次に384ウェルプレート内で、適宜希釈したhACC2及び最終アッセイ濃度(f.c.)が100mMのTris(pH 7.5)、10mMのクエン酸三ナトリウム、25mMのKHCO₃、10mMのMgCl₂、0.5mg/mlのBSA、3.75mMの還元Lグルタチオン、15U/mLの乳酸デヒドロゲナーゼ、0.5mMのホスホエノールピルビン酸、15U/mlのピルビン酸キナーゼ、1%の最終DMSO濃度で異なる濃度の化合物を用いてアッセイ反応を行なう。

次にNADH、アセチルコエンザイムA(両方とも200μM f.c.)及びATP(500uM f.c.)の添加により酵素反応を開始する。次に分光光度リーダーで15分にわたって340nmの波長で25℃にて光学密度の減少(勾配S)を測定する。
各アッセイのマイクロタイタープレートは、非阻害酵素用コントロールとして化合物の代わりにビヒクルを有するウェル(100% CTL；'HIGH')と、非特異的NADH分解用コントロールとしてアセチルCoAのないウェル(0% CTL；'LOW')を含む。
%CTL=(S(化合物)-S‘LOW’))/(S(‘HIGH’)-S(‘LOW’))^*100の計算のために勾配Sを用いる。化合物は、100%CTL(阻害なし)と0%CTL(完全な阻害)の間の値を与えるであろう。
IC₅₀値の決定のためには、lowコントロールの減算(S(化合物)-S(‘LOW’))後の試験化合物の存在下のサンプル勾配を使用する。
IC₅₀値は、lowコントロールの減算(S(化合物)-S(‘LOW’))後に異なる薬用量での化合物勾配から非線形回帰曲線フィッティングにより導かれる(方程式y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))))。
本発明の一般式(I)の化合物は例えば10000nM未満、特に1000nM未満、好ましくは300nM未満のIC₅₀値を有する。
下表に、IC₅₀(μM)として表される本発明の化合物の活性を示す。IC₅₀値は、前述したようにACC2アッセイで決定される。用語「実施例」は、下記実験セクションの実施例番号を表す。

本発明の一般式(I)の化合物及びその対応する塩は、アセチルCoAカルボキシラーゼを阻害するそれらの能力を考えると、アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2活性の阻害によって影響され得るか又は媒介される全ての当該疾患又は状態の予防的治療を含めた治療に理論的に適している。
従って、本発明は薬物としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトのアセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患及び状態は、代謝疾患若しくは状態及び／又は心血管疾患若しくは状態及び／又は神経変性疾患若しくは状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、及び糖尿病関連疾患、例えば高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、及びインスリン抵抗性症候群、肝性インスリン抵抗性（大血管及び微小血管障害、例えば血栓症、過凝固状態及び血栓形成促進性状態(動脈及び静脈)等、高血圧、冠動脈疾患及び心不全、腹囲増大、凝固性亢進、高尿酸血症、微量アルブミン尿症等の合併症を含めて）の治療に適している。

別の態様によれば、本発明の化合物は特に過体重、肥満（内臓(腹部)肥満を含めて）、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び肥満関連障害、例えば体重増加又は体重維持等の治療に適している。
肥満及び過体重は一般的に、総体脂肪と相関性があり、疾患の相対的リスクを推定する肥満度指数(BMI)によって定義される。BMIは、キログラムの体重を身長の二乗で割ることによって計算される(kg/m²)。過体重は典型的に25〜29.9kg/m²のBMIとして定義され、肥満症は典型的に30kg/m²以上のBMIとして定義される。
別の態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病又は糖尿病関連障害（1型(インスリン依存性糖尿病、「IDDM」とも呼ばれる)及び2型(非インスリン依存性糖尿病、「NIDDM」とも呼ばれる)糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、膵β細胞変性症及び糖尿病合併症(例えば大血管及び微小血管障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、及び網膜症等)を含めて）の予防を含めた治療、又はその進行若しくは発症の遅延に特に適している。
さらに本発明の化合物は、一般に脂質異常症、さらに詳しくは血液中及び組織中の脂質濃度上昇、LDL、HDL及びVLDLの調節不全、特に高血漿トリグリセリド濃度、高食後血漿トリグリセリド濃度、低HDLコレステロール濃度、低アポAリポタンパク質濃度、高LDLコレステロール濃度、高アポBリポタンパク質濃度（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害、糖尿病、代謝症候群、肥満症、インスリン抵抗性及び／又は心血管障害を含めて）の治療に適している。
ACC阻害は、食物摂取に対する中枢性刺激効果につながる可能性がある。従って本発明の化合物は、神経性食欲不振症等の摂食障害の治療に適し得る。
さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症又は神経膠腫の患者に神経保護効果をもたらすことができ、かつアルツハイマー病患者の認知スコアを改善することができる。

アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介されるさらなる疾患及び状態は、限定するものではないが、下記のものを包含する：
A. 脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害；インスリン抵抗性が関与する障害；
B. 肝障害及びそれに関連する状態、例えば下記：
脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物誘発肝炎、鉄蓄積症、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス肝炎等;
C. 皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸と関連する皮膚障害及び状態、例えば
−湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成又は阻止、粘膜脂肪酸組成物に関連する他の疾患；
D. 原発性高トリグリセリド血症又は家族性組織球性細網症(familial histiocytic reticulosis)、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、高リポタンパク血症、アポリポタンパク質欠乏症(例えばアポCll又はアポE欠乏症)後の続発性高トリグリセリド血症；
E. 新生物細胞の増殖に関連する疾患又は状態、例えば良性又は悪性腫瘍、癌、新生物、腫瘍転移、発癌；
F. 神経、精神又は免疫障害又は状態に関連する疾患又は状態；
G. 例えば炎症反応、細胞増殖及び／又は他のACC媒介態様が関与し得る他の疾患又は状態は以下のとおり：
−アテローム性動脈硬化症、例えば(これに限定するものではないが)、冠動脈硬化症（狭心症又は心筋梗塞を含めて）、脳卒中、虚血発作及び一過性脳虚血発作(TIA)等、
−末梢動脈閉塞症、
−血管再狭窄又は再閉塞、
−慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎等、
−膵炎、
−副鼻腔炎、
−網膜症、虚血性網膜症、
−脂肪細胞腫瘍、
−脂質性癌、例えば、脂肪肉腫等、
−固形腫瘍及び新生物、例えば(これに限定するものではないが)、胃腸管癌、肝臓癌、胆道癌、膵臓癌、内分泌腫瘍、肺癌、腎臓癌、尿管癌、生殖器癌、前立腺癌、乳癌(特にBRCA1変異を伴う乳癌)等、
−ACCが上方制御される腫瘍、
−急性及び慢性骨髄増殖性障害及びリンパ腫、血管新生、
−神経変性障害（アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかんを含めて）、
−紅斑性扁平上皮皮膚疾患、例えば、乾癬等
−尋常性ざ瘡、
−PPARにより調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態、
−湿疹及び神経皮膚炎、
−皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は紫外皮膚炎等、
−角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘導性角化症又は毛包性角化症等、
−ケロイド及びケロイド予防、
−細菌感染症、
−真菌感染症、
−疣贅（コンジローマ又は尖圭コンジローマを含めて）
−ウイルス感染症、例えば、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ウエストナイルウイルス(WNV)又はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポックスウイルス及びワクシニアウイルス(VV)、HCMV、A型インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス(HPV)、性病性パピローマ感染症、ウイルス性疣贅、例えば、伝染性軟属腫、白板症等、
−丘疹皮膚疾患、例えば、扁平苔癬等、
−皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚T細胞リンパ腫等、
−局在型良性表皮性腫瘍、例えば、角皮症、表皮性母斑等、
−凍瘡；
−高血圧症、
−多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、
−喘息、
−嚢胞性線維症、
−変形性関節症、
−エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ等、
−血管炎、
−消耗性疾患(悪液質)、
−痛風、
−虚血／再灌流症候群、
−急性呼吸促迫症候群(ARDS)、
−ウイルス疾患及び感染症、
−リポジストロフィー及びリポジストロフィー状態（薬物副作用治療のためでもある）；
−ミオパシー及び脂質ミオパシー(例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI又はII欠乏症)；
H. 筋肉の形成及び除脂肪体重又は除脂肪筋肉量形成。

1日に適用できる一般式(I)の化合物の用量範囲は、通常、患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、好ましくは患者の体重1kg当たり0.01〜8mgである。各薬用量単位は好都合には0.1〜1000mgの活性物質を含んでよく、好ましくは0.5〜500mgの活性物質を含有する。
実際の治療的に有効な量又は治療薬用量は、当然に当業者に既知の因子、例えば患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等によって決まるであろう。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できる薬用量と方法で化合物を投与するであろう。

医薬組成物
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者には明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ローゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は有利には、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲内である。
例えば、式(I)の1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層から成ってもよい。

併用療法
本発明の化合物はさらに、1種以上の、好ましくは1種の追加治療薬と併用してよい。一実施形態によれば、追加治療薬は、例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の代謝疾患又は状態と関連する疾患又は状態の治療に有用な治療薬の群から選択される。
従って、本発明の化合物は、抗肥満薬(食欲抑制薬を含めて)、血糖を下げる薬剤、抗糖尿病薬、脂質異常症の治療薬（例えば脂質低減薬）、降圧薬、抗アテローム硬化症薬、抗炎症活性成分、悪性腫瘍の治療薬、抗血栓薬、心不全の治療薬並びに糖尿病に起因するか又は糖尿病と関連する合併症の治療薬から成る群より選択される1種以上の追加治療薬と併用してよい。
適切な抗肥満薬として、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1(SCD-1)阻害薬、MCR-4作動薬、コレシストキニン-A(CCK-A)作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経刺激薬、β3アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2c作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬、摂食障害薬、ニューロペプチドY拮抗薬(例えば、NPY Y5拮抗薬)、PY_Y3-36(その類似体を含めて)、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド作動薬又は拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド-1作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害薬、グレリン拮抗薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、ヒスタミン3拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメジンU作動薬、MTP/ApoB阻害薬(例えば、腸選択性MTP阻害薬)、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬等が挙げられる。
本発明の併用態様で使用するのに好ましい抗肥満薬として、腸選択性MTP阻害薬、CCKa作動薬、5HT2c作動薬、MCR4作動薬、リパーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オレオイル-エストロン、オビネピチド(obinepitide)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(tesofensine)(NS2330)、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド(Byetta(登録商標))、AOD-9604(CAS番号221231-10-3)及びシブトラミンが挙げられる。

適切な抗糖尿病薬としては、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬、ホスホジエステラーゼ(PDE)10阻害薬、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)1又は2阻害薬、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド(chiorpropamide)、ジアビネース(diabinese)、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソールアミド、トラザミド、及びトルブタミド)、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害薬(例えば、テンダミスタット、トレスタチン及びAL-3688)、α-グルコシドヒドロラーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジマイシン-Q、及びサルボスタチン)、PPARγ作動薬(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン)、PPARα/γ作動薬(例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-20 1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及びSB-219994)、ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン)、GLP-1誘導体、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、Byetta^TM、エキセンディン-3及びエキセンディン-4)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、グルカゴン受容体拮抗薬、GIP受容体拮抗薬、タンパク質チロシンホスファターゼ-1 B(PTP-1 B)阻害薬(例えば、トロズスクェミン、ヒルチオサール(hyrtiosal)抽出物)、SIRT-1活性化薬(例えばレセルバトロール)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害薬(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)、インスリン分泌促進薬、GPR119作動薬、GPR40作動薬、TGR5作動薬、MNK2阻害薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、脂肪酸酸化阻害薬、A2拮抗薬、c-junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬、インスリン、インスリン誘導体、速効性インスリン、吸入可能インスリン、経口インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、VPAC2受容体作動薬及びグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。
好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、Byetta^TM)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬及びDPP-IV阻害薬(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)である。

好ましくは、運動及び／又は食事制限と併せて、本発明の化合物及び／又は任意で1種以上の追加治療薬と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を投与する。
従って、別の態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって影響され得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療又は予防のための前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせて治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物と1種以上の追加治療薬が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤に別々に、例えばいわゆるキットの一部として存在してよい。
その結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様には、真菌の外寄生と闘うため及び／又は真菌の外寄生を阻止するため、或いは作物に有害な雑草、昆虫、又はコナダニ等の他の有害生物を防除するための作物保護薬としての本発明の化合物又はその塩の使用がある。本発明の別の態様は、植物病原性微生物、例えば植物病原性真菌を防除及び／又は阻止するための本発明の化合物又はその塩の使用に関する。従って本発明の一態様は、殺真菌剤、殺虫剤、殺コナダニ剤及び／又は除草剤として使用するための式(I)の化合物又はその塩である。本発明の別の態様は、本発明の化合物を1種以上の適切な担体と共に含む農業用組成物に関する。本発明の別の態様は、本発明の化合物を少なくとも1種の追加殺真菌剤及び／又は全身獲得抵抗性誘発因子と組み合わせて1種以上の適切な担体と共に含む農業用組成物に関する。

合成スキーム
一般式(I)の化合物は、アリールハロゲニド(aryl halogenide)又はアリールトリフラート(II)とピロリジン(III)のパラジウム触媒によるブッフバルト(Buchwald)反応又は銅触媒によるウルマン(Ullmann)反応により調製可能である。下記スキーム中、Zは脱離基であり、例えばCl、Br、I又はOTf(トリフラート)を表す。

一般式(I)の化合物は、例えば2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(Pybop)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)又は2-クロロ-1,3-ジメチル-2-イミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート(CIP)等のカップリング試薬を介して行なわれるアミン(IV)とカルボン酸(V-I)のアミドカップリング反応により調製可能である。

これとは別に、一般式(I)の化合物をアミン(IV)とカルボン酸クロリド(V-II)又はカルボン酸無水物(V-III)のアミドカップリング反応によって調製することができる。

一般式(VIII)の化合物は、芳香族アルコール(IX)と求電子試薬(X)のアルキル化反応によって調製可能である。下記スキーム中、Zは脱離基であり、例えばCl、Br、I、メシラート、トシラート又はトリフラートを表し、R⁶はC_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-2-アルキル、-CH₂-R⁴又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴及びヘテロアリールは、前述及び後述の定義どおりであり、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、前述及び後述のように任意に置換されていてもよい。

一般式(XI)の化合物は、N,N-カルボニルジトリアゾール(CDT)又はN,N-カルボニルジイミダゾール(CDI)等の試薬を用いた反応後のアミン(IV)とアミン(XII)の反応のような尿素形成反応によって調製可能である。R^N1は、H及びC_1-3-アルキルから成る群より選択され、R^N2は、H、C_1-3-アルキル、並びにO、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基から成る群より選択され、前記ヘテロアリール基はC_1-3-アルキルで置換されていてもよい。

これとは別に、一般式(XI)の化合物をアミン(IV)とカルバモイルクロリド(XIII)又はイソシアナート(XIV)の反応のような尿素形成反応によって調製することができる。

一般式(XV)（式中、R⁸はC_1-2-アルキルである）の化合物は、CDT又はCDI等の試薬を用いた反応後のアミン(IV)とアルコール(XVI)の反応のようなウレタン形成反応によって調製可能である。アルコールをそれらの脱プロトン形で使用することができる。

これとは別に、一般式(XV)の化合物をアミン(IV)とクロロホルマート(XXI)の反応のようなウレタン形成反応によて調製することができる。

実施例
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を説明することを目的とする。用語「周囲温度」及び「室温」を互換的に用いて約20℃の温度を表す。
序文：
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。シリカゲルプレート及び254nmのUV光を用いてR_f値を決定する。
不斉中心の相対配置を描写するために真っすぐな棒を用いる。相対配置と絶対配置を描写するためには、棒はくさび形を有する。
相対配置：

相対配置と絶対配置：

略語：

出発化合物の調製
実施例I
(S)-N-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)アセトアミド

800mlのDCM中の200g(1.00mol)の(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンをゆっくり94.5mL(1.00mol)の無水酢酸に添加しながら混合物を20〜30℃に冷却する。その後、冷却を除いて反応混合物をr.t.で一晩撹拌する。その後、混合物を連続的に水、NaHCO₃飽和水溶液、水、希クエン酸水溶液及び再度水で洗浄する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をさらに精製せずに使用する。
C₁₀H₁₂BrNO(M=242.1g/mol)
ESI-MS: 242/244 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.67分(方法A)

実施例II
(S)-tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)エチルカルバマート

2LのDCM中の150g(735mmol)の(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンに459mL(918mmol)のNa₂CO₃水溶液(c=2mol/L)を加える。この混合物に350mLのTHF中の164g(749mmol)BOC₂Oの溶液をr.t.で滴加し、撹拌を1時間続ける。その後、混合物を水上に注ぎ、さらに20分間撹拌する。層を分け、有機層を水(2×)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
C₁₃H₁₈BrNO₂(M=300.2g/mol)
ESI-MS: 300/302 [M+H]⁺
R_f(TLC):0.90(シリカゲル,DCM/MeOH 9/1)

実施例III
実施例III.1(一般経路)
N-[1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド

a) 11.1g(91.0mmol)の2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを100mLのTHF中の16.5g(76.0mmol)の4-ブロモ-3-フルオロ-ベンズアルデヒド及び34.6g(152mmol)のチタン(IV)エトキシドに加える。50℃で1.5時間撹拌を続ける。その時間後、混合物をブライン中に注ぐ。混合物をセライト上でろ過し、ろ液を分別漏斗に移す。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配：ヘキサン/EtOAc 1:0→3:2)で精製して所望生成物を得る。
C₁₁H₁₃BrFNOS (M = 306.2g/mol),
ESI-MS: 306/308 [M+H]⁺
R_f(TLC):0.30(シリカゲル,ヘキサン/EtOAc 4:1)
b) 不活性ガス雰囲気下でメチルマグネシウムブロミドのTHF中3N溶液37.2mL(112mmol)を-78℃で170mLのTHF中の17.1g(55.8mmol)の2-メチル-プロパン-2-スルホン酸4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジリデンアミド(IX.1)に滴加する。冷却浴を除去し、2時間撹拌を続ける。その時間後、混合物をNH₄Cl飽和溶液(300mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発により除去して所望生成物を得る。
C₁₂H₁₇BrFNOS (M=322.2g/mol)
ESI-MS: 322/324 [M+H]⁺
c) 20.0mLの4N HCl(ジオキサン中)を150mLのMeOH中の17.2g(53.4mmol)の2-メチル-プロパン-2-スルホン酸[1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド(X.1)に加える。1時間撹拌を続ける。その時間後、混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル(150mL)から粉末にする。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、250mLのDCMに懸濁させる。8.64mL(107mmol)のピリジンと5.29mL(56.1mmol)の無水酢酸を加えて混合物を室温で12時間撹拌する。その時間後、混合物を分液漏斗に移し、1N HCl(200mL)及びNaHCO₃飽和水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発により除去して所望生成物を得る。
C₁₀H₁₁BrFNO (M=260.1g/mol)
ESI-MS: 260/262 [M+H]⁺
R_t(HPLC):2.60分(方法F)

実施例III.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例IV
実施例IV.1(一般経路)
(S)-N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド

a) アルゴン雰囲気内で60.0g(248mmol)の実施例I、73.0g(743mmol)のKOAc、94.4g(372mmol)のビス(ピナコラト)二ホウ素及び3.62g(4.96mmol)のPdCl₂(dppf)の混合物に450mLのDMSOを加え、結果として生じる混合物を2回脱気して80℃で3時間撹拌する。その後、反応混合物をr.t.に冷まし、水及びEtOAcで希釈し、層を分ける。水層をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、水(3×)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、セライト(登録商標)の栓を通してろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をさらに精製せずに使用する。
C₁₆H₂₄BNO₃(M=289.2g/mol)
ESI-MS: 290 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.19分(方法B)
b) 80.0g(0.18mol)の上記生成物を500mlのTHFに加えて0℃に冷却する。31.8ml(0.36mmol)のH₂O₂(水中35%)、引き続き51.7ml(0.16mmol)の4N NaOH水溶液を加え、結果として生じる混合物を2時間撹拌する。EtOAcを加えて混合物を1N NaOH水溶液(2×)で抽出する。有機層をEtOAcで洗浄し、クエン酸で酸性にし、EtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、Na₂S₂O₃溶液(水中10%)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。結果として生じる生成物をTBMEと摩砕する。
C₁₀H₁₃NO₂(M=179.2g/mol)
ESI-MS: 180 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.30分(方法C)

実施例IV.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例V
N-[1-(4-ヒドロキシ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド

不活性ガス雰囲気下で200mg(0.77mmol)の実施例IIIをジオキサンと水の1/1混合物に加える。次に240mg(4.20mmol)の粉末KOH及び58.7mg(0.12mmol)の2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2′,4′,6′-トリイソプロピル-1,1′-ビフェニルを加え、混合物を脱気した後に36.6mg(0.04mmol)のPd₂(dba)₃を加えて混合物をマイクロ波オーブン内で10分間140℃で撹拌する。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、HCl水溶液(c=4mol/L)及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。結果として生じる粗生成物をHPLC(ACN/H₂O/TFA)で精製する。
C₁₀H₁₂FNO₂ (M=197.2g/mol)
ESI-MS: 198 [M+H]⁺
R_t (HPLC):0.55分(方法D)

実施例VI
(S)-N-(1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド

10mlのTHF中の1.00g(5.73mmol)の(S)-6-(1-アミノエチル)ピリジン-3-オールと3.99mLのTEA(28.6mmol)に494mg(6.30mmol)の塩化アセチルをゆっくり加えて撹拌を2時間続ける。水を加えて反応をクエンチし、DCMで数回抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM/MeOH/NH₃ 90/9/1)で精製する。
C₉H₁₂N₂O₂(M=180.2g/mol)
ESI-MS: 181 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.15分(方法E)

実施例VII
実施例VII.1(一般経路)
(R)-tert-ブチル 3-(4-((S)-1-アセトアミドエチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート

20.0g(75.4mmol)の(S)-tert-ブチル3-(メチルスルホニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボキシラート、13.5g(75.4mmol)の実施例IV.1及び49.1g(151mmol)のCs₂CO₃を150mLのDMFに加えて80℃で撹拌する。次に反応混合物をr.t.に冷まし、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、NaHCO₃水溶液(3×)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させる。ろ過後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM/MeOH 93/7)で精製する。
C₁₉H₂₈N₂O₄(M=348.4g/mol)
ESI-MS: 349 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.02分(方法C)

実施例VII.1に類似して下記化合物を調製する。

^* N-保護3-メチルスルホニルオキシ-ピロリジンの調製の代表的手順は、Zersh et al.,
Synthesis 2011, 22, 3669-3674で見つけられる。

実施例VIII
実施例VIII.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)アセトアミド塩酸塩

200mLのジオキサン中の20.5g(58.8mmol)の実施例VII.1に29.4mL(118mmol)のHCl(ジオキサン中)(c=4mol/L)を加え、結果として生じる混合物をr.t.で一晩撹拌する。さらに15mL(60mmol)のHCl(ジオキサン中)(c=4mol/L)を加えて撹拌を1時間続ける。次に、反応混合物をTBMEで処理し、沈殿物をろ過し、TBMEで洗浄し、真空中40℃で乾燥させる。
C₁₄H₂₀N₂O₂ ^*HCl(M=284.8g/mol)
ESI-MS: 249 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.63分(方法C)
実施例VIII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例VIII.3では、結果として生じる生成物VIII.1をNaOH水溶液で処理し、DCM(2×)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。

実施例IX
(R)-ベンジル 3-(4-((S)-1-アミノエチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート塩酸塩

25mLのジオキサン中の4.70g(10.7mmol)の実施例VII.3に5.33mL(21.3mmol)のHCl溶液(ジオキサン中)(c=4mol/L)を添加してr.t.で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去して残渣をエタノールに取り、再び溶媒を除去する。結果として生じる生成物をDIPEと摩砕して50℃で乾燥させる。
C₂₀H₂₄N₂O₃ ^*HCl(M=376.9g/mol)
ESI-MS: 324 [M+H-NH₃]⁺
R_t(HPLC):1.07分(方法C)

実施例X
実施例X.1(一般経路)
(R)-ベンジル 3-(4-((S)-1-(チアゾール-5-カルボキサミド)エチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート

20mLのDMF中の3.80g(10.1mmol)の実施例IXに5.15mL(29.9mmol)のDIPEA、3.80g(11.5mmol)のTBTUを添加し、最終的に10分後に1.29g(9.99mmol)のチアゾール-5-カルボン酸を添加する。反応混合物をr.t.で一晩撹拌する。次の日、水を加えて混合物をEtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc)で精製する。そして生成物をEtOAcに加えてNaHCO₃飽和水溶液(3×)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C₂₄H₂₅N₃O₄S (M=451.5g/mol)
ESI-MS: 452 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.92分(方法D)

実施例X.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例XI
(R)-ベンジル 3-(4-((S)-1-(シクロプロパンカルボキサミド)エチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート

5.00mL(35.9mmol)のTEAと共に50mLのDCM中の3.79g(10.1mmol)の実施例IXに、10mLのDCMに溶解した1.10mL(11.9mmol)のシクロプロパンカルボニルクロリドをゆっくり加える。混合物をr.t.で3時間撹拌した後、混合物を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。結果として生じる生成物をDIPEと摩砕し、50℃で乾燥させる。
C₂₄H₂₈N₂O₄ (M=408.5g/mol)
ESI-MS: 409 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.25分(方法E)

実施例XII
(R)-ベンジル 3-(4-((S)-1-(3,3-ジメチルウレイド)エチル)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート

40mLのDCM中の2.00g(5.31mmol)の実施例IXと1.86mL(13.3mmol)のTEAに914mg(5.57mmol)のCDTを加え、結果として生じる混合物をr.t.で15分間撹拌する。その後、716mg(15.9mmol)のジメチルアミンを加えて撹拌を一晩続ける。最後に真空中で溶媒を除去して粗生成物をHPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₂₃H₂₉N₃O₄ (M=411.5g/mol)
ESI-MS: 412 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.05分(方法C)

実施例XIII
実施例XIII.1(一般経路)
tert-ブチル (S)-1-(4-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)カルバマート

200mLのメタノール中の15.0g(34.1mmol)の実施例VII.3をr.t.で1.50gのPd/C(10%)及び3バールの水素圧を用いて水素化する。完了後、反応混合物をろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C₁₇H₂₆N₂O₃(M=306.4g/mol)
ESI-MS: 307 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.01分(方法C)

実施例XIII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例X.2では、結果として生じる生成物をメタノールHCl溶液(c=1.25mol/L)を用いて塩酸塩に変換する。

実施例XIV
実施例XIV.1(一般経路)
2-アセトアミド-4-メチル-N-((S)-1-(4-((R)-ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)チアゾール-5-カルボキサミド

50mLのACN中の2.00g(3.83mmol)の実施例X.2を氷浴で冷却し、2.60mL(19.1mmol)のTMSIを添加する。冷却浴を除去して混合物をr.t.で1時間撹拌する。いくらかの水を加えて反応をクエンチする。溶媒を除去して粗生成物をHPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₁₉H₂₄N₄O₃S(M=388.5g/mol)
ESI-MS: 389 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.77分(方法C)

実施例XIV.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例XV
(3R)-tert-ブチル 3-(5-(1-アセトアミドエチル)ピリジン-2-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート

a) 6mLのジオキサン中の150mg(0.62mmol)の実施例III.3及び150mg(0.80mmol)の(R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物に37.0mg(0.93mmol)のNaHを加え、結果として生じる混合物を80℃で4日間撹拌する。r.t.に冷ました後、水を加えて混合物をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₁₈H₂₇N₃O₄(M=349.4g/mol)
ESI-MS: 350 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.45分(方法C)
b) 140mg(0.40mmol)の上記生成物を5mlのMeOHに加え、0.80mL(1.00mmol)のメタノールHCl溶液(c=1.3mol/L)を添加する。r.t.で一晩撹拌した後、さらに0.60mL(0.78mmol)のメタノールHCl溶液を加えて撹拌を24時間続ける。次に真空中で溶媒を除去して残渣をHPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₁₃H₁₉N₃O₂(M=249.3g/mol)
ESI-MS: 250 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.56分(方法C)

実施例XVI
実施例XVI.1(一般経路)
1-ブロモ-4-シクロプロピルメトキシベンゼン

5.0g(28.9mmol)の4-ブロモフェノール、3.93g(43.4mmol)の(クロロメチル)シクロプロパン及び7.99g(57.8mmol)のK₂CO₃を10mLのDMFに加えて80℃で一晩撹拌する。その後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
C₁₀H₁₁BrO(M=227.1g/mol)
EI-MS: 226/228 [M]⁺
R_t(HPLC):1.20分(方法C)

実施例XVI.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XVI.2及びXVI.24では、反応温度は120℃である。
実施例XVI.17〜23及びXVI.31〜32では、溶媒としてACNを使用する。
実施例XVI.30は、光延条件(2,2-ジフルオロシクロプロピルメタノール、適切なフェノール、DIAD、TPP；THF、r.t.で一晩)を用いて調製することもできる。

^* メシラートはWO 2011008663に記載されているように調製可能である。

実施例XVII
実施例XVII.1(一般経路)
1-ブロモ-4-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン

a) 55.0g(318mmol)の4-ブロモフェノール及び14.1g(352mmol)のNaOHを110mlの水に加える。41.1ml(477mmol)のジブロモエタンをゆっくり加えて反応混合物を16時間還流下で撹拌する。その後、反応混合物をDCMで抽出し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,CyH/EtOAc 4/1)で精製する。
b) 52.0g(186mmol)の1-ブロモ-4-(2-ブロモエトキシ)ベンゼンを300mlのTHFに加えて0℃に冷却する。この混合物に30分以内で25.0g(223mmol)のKOtBuを数回に分けて加える。冷却浴を除去して反応混合物をr.t.で一晩撹拌する。水を添加して反応をクエンチする。結果として生じる混合物をEtOAc(2×)で抽出する。有機相を混ぜ合わせ、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。結果として生じる生成物をさらに精製せずに使用する。
c) 39.0g(176mmol)の1-ブロモ-4-ビニルオキシベンゼン及び32.4ml(441mmol)のクロロヨードメタンを500mlのジクロロエタンに加えて0℃に冷却する。1時間の間に200ml(200mmol)のジエチル亜鉛溶液(ヘキサン中c=1mol/l)を加えて0℃で2時間撹拌を続ける。200mlのNH₄Cl飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、TBME(2×)で抽出する。有機相を混ぜ合わせ、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,PE)で精製する。
C₉H₉BrO(M=213.1g/mol)
EI-MS: 212/214 [M]⁺
R_f(TLC):0.4(シリカゲル,PE)

実施例XVII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XVII.2〜XVII.4では、適切なフェノールをMeOH/水(1/1)混合物中r.t.でNaOHと1時間反応させることによって、工程a)のフェノラートを前もって形成する。次に真空中で溶媒を除去し、結果として生じるナトリウム塩をジブロモエタン(5当量)と100℃で24時反応させる。水を加えて反応混合物をクエンチし、DCMで抽出する。
実施例XVII.5では、塩基としてNaHを用いてTHF中で反応を行なう。

実施例XVIII
2-ブロモ-5-シクロプロポキシ-ベンゾニトリル

100mLのDMF中の2.50g(13mmol)の2-ブロモ-5-ヒドロキシ-ベンゾニトリルの撹拌混合物に5.23g(38mmol)のK₂CO₃と3.05g(25mmol)のシクロプロピルブロミドを加える。反応混合物を120℃で16時間撹拌する。その後、氷水を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,PE/EtOAc)で精製する。
C₁₀H₈BrNO(M=238.1g/mol)
R_f(TLC):0.8(シリカゲル,PE/EtOAc 9/1))

実施例XIX
実施例XIX.1(一般経路)
7-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]-ジオキセピン

a) 50mlのDCM中の1.00g(7.57mmol)の4-フルオロカテコールに10mlのDCM中の0.58ml(11.4mmol)の臭素を加える。反応混合物をr.t.で3時間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去しして粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM/MeOH 9/1)で精製する。
b) 25mlのDMF中の1.50g(7.25mmol)の4-ブロモ-5-フルオロベンゼン-1,2-ジオールに5.90g(18.1mmol)のCs₂CO₃及び0.89ml(8.70mmol)の1,3-ジブロモプロパンを加える。反応混合物を120℃で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残渣に水を加える。EtOAcで抽出した後、有機相を混ぜ合わせ、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、結果として生じる残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,PE/EtOAc 9/1→7/3)で精製する。
C₉H₈BrFO₂(M=247.1g/mol)
EI-MS: 246/248 [M]⁺
R_f(TLC):0.50(シリカゲル,PE/EtOAc 4/1)

実施例XIX.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例XX
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]-ジオキシン-6-カルボニトリル

300mLのDMF中の20.0g(62.6mmol)の6,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、8.50g(93.9mmol)のCuCN及び13.0(93.9mmol)のK₂CO₃の混合物を150℃で6日間撹拌する。水を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、水(3×)及びNaCl飽和水溶液で洗浄する。Na₂SO₄上で乾燥させた後、混合物をろ過し、真空中で溶媒を除去する。結果として生じる残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,PE/EtOAc 20/1→10/1)で精製する。
C₉H₆BrNO₂(M=247.1g/mol)
R_f(TLC):0.20(シリカゲル,PE/EtOAc 10/1)

実施例XXI
1-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロ-プロポキシ)ベンゼン

a) 8.5mlのDCM中の0.69g(2.96mmol)の1-ブロモ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゼンに1.30g(2.96mmol)のデス・マーチン・ペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン)を加えて反応混合物をr.t.で一晩撹拌する。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。残渣をDIPE/TBMEに溶かし、ろ過し、再び真空中で溶媒を除去する。
C₉H₉BrO₂(M=229.1g/mol)
R_f(TLC):0.30(シリカゲル,PE/EtOAc 8/2)
b) 4mLのDCM中の0.50g(2.18mmol)の上記生成物に0.57mL(4.37mmol)のDASTを加え、結果として生じる混合物をr.t.で一晩撹拌する。混合物をDCMで希釈し、NaHCO₃水溶液(2×)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C₉H₈BrF₂O(M=251.1g/mol)
EI-MS: 250/252 [M]⁺
R_t(HPLC):1.17分(方法C)

実施例XXII
実施例XXII.1(一般経路)
(S)-1-(4-((R)-1-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル)エタンアミン塩酸塩

a) 2.00g(6.53mmol)の実施例XIII.1、1.80g(6.3mmol)の実施例XVI.26、2.60g(26.2mmol)のNaOtBu及び490mg(0.66mmol)のクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)(2-(2-アミノエチル)-フェニル)-パラジウム(II)を80mLのジオキサンに加え、不活性ガス雰囲気下でr.t.にて15時間撹拌する。水を加えて撹拌を30分間続ける。その後、結果として生じる沈殿物をろ別し、DIPEと摩砕する。
C₂₇H₃₆N₂O₄(M=452.6g/mol)
ESI-MS: 453 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.32分(方法C)
b) 2.10g(4.64mmol)の上記生成物に6mL(6.96mmol)のエタノールHCl溶液(c=1.3mol/l)を加えて混合物をr.t.で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、生成物を真空中で乾燥させる。
C₂₂H₂₈N₂O₂ ^*HCl(M=388.9g/mol)
ESI-MS: 353 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.00分(方法K)

実施例XXII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXVI.2では、a)のブッフバルトカップリングを60℃で行ない、沈殿物をEtOAcに溶かし、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。b)の脱保護後、粗生成物を塩基性水溶液で処理し、DCMで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。残渣をDIPEと摩砕する。
実施例XXII.3では、生成物XXII.1をHPLCでモディファイヤーとしてアンモニア水を用いて精製する。
実施例XXII.4では、塩基としてCs₂CO₃を用いて反応を80℃で行なう。工程b)では脱保護のためにジオキサン中のHCl溶液を使用する。

実施例XXIII
(S)-1-(4-((R)-1-(4-イソプロポキシフェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル)エタンアミン塩酸塩

a) 3.00g(8.81mmol)の実施例XIII.1(90%)、2.53g(11.0mmol)の4-イソプロポキシ-1-ブロモベンゼン、3.60g(35.0mmol)のNaOtBu及び420mg(0.88mmol)のX-Phos及び410mg(0.44mmol)のPd(dba)₂を40mLのジオキサンに加え、不活性ガス雰囲気下45℃で一晩撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM/MeOH 50/1)で精製する。
30mLのDCM中の結果生成物(2.50g,6.76mmol)と1.03g(10.1mmol)のTEAに1.50g(6.76mmol)のBOC₂Oを加え、結果として生じる混合物をr.t.で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を結晶化によって精製する。
C₂₆H₃₆N₂O₄(M=440.6g/mol)
R_f(TLC):0.70 min(シリカゲル,PE/EtOAc 3 /1)
b) 20mLのジオキサン中の1.76g(4.00mmol)の上記生成物に2mL(8.00mmol)のHCl溶液(ジオキサン中)(c=4.0mol/l)を加えて混合物をr.t.で一晩撹拌する。さらに2mL(8mmol)のHCl溶液(ジオキサン中)を加えてさらに1日撹拌を続ける。次に真空中で溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルと摩砕する。
C₂₁H₂₈N₂O₂ ^*HCl(M=376.9g/mol)
ESI-MS: 341 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.98分(方法K)

実施例XXIV
(S)-1-(4-((R)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル)エチル)アセトアミド

a) 1.50g(5.27mmol)の実施例VIII.1、1.39g(5.27mmol)の4-ベンジルオキシブロモベンゼン、4.29g(13.2mmol)のCs₂CO₃、59.1mg(0.26mmol)のPd(OAc)₂及び126mg(0.26mmol)のX-Phosを7.5mLのトルエンと3mLのtert-ブタノールに加える。反応混合物を不活性ガス雰囲気下で120℃にて一晩撹拌する。次に水を加えて混合物をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₂₇H₃₀N₂O₃(M=430.5g/mol)
ESI-MS: 431 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.66分(方法L)
b) 50mLのエタノール中の0.80g(1.86mmol)の上記生成物をr.t.で100mgPd/C(10%)と2バールの水素圧を用いて水素化する。完了後、反応混合物をろ過し、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をHPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₂₀H₂₄N₂O₃(M=340.4g/mol)
ESI-MS: 341 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.86分(方法C)

実施例XXV
(trans)-tert-ブチル-3-(4-((1S)-1-アセトアミドエチル)フェノキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート

17mLのDMF中の1.35g(7.56mmol)の実施例IV.1と1.40g(7.56mmol)のtert-ブチル6-オキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートに3.69g(11.3mmol)のCs₂CO₃を加えて反応混合物を80℃で一晩撹拌する。次に水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。有機層をNaOH水溶液(c=1 mol/L)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
生成物はピロリジンの3位と4位に関する2つのtransジアステレオマーの混合物である。
C₁₉H₂₈N₂O₅(M=364.4g/mol)
ESI-MS: 365 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.01分(方法C)

実施例XXVI
実施例XXVI.1(一般経路)
(1S)-N-1-(4-((trans)-4-メトキシピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル)アセトアミド塩酸塩

a) 6mLのTHF中の0.35g(0.96mmol)の実施例XXVに53.8mg(1.35mmol)のNaH(60%)を添加し、r.t.で20分間撹拌してからL(1.44mmol)のヨウ化メチルを加えて反応混合物をr.t.で一晩撹拌する。次に水を加えて混合物をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₂₀H₃₀N₂O₅(M=378.5g/mol)
ESI-MS: 379 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.04分(方法C)
b) 6mLのTHFと数滴のMeOH中の0.40g(1.06mmol)の上記生成物に0.79mL(3.17mmol)のHCl溶液(ジオキサン中)(c=4mol/L)を添加してr.t.で一晩撹拌する。次に真空中で溶媒を除去する。
C₁₅H₂₂N₂O₃ ^*HCl(M=314.8g/mol)
ESI-MS: 279 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.66分(方法C)

実施例XXVI.1に類似して下記化合物を調製する。
全ての生成物はピロリジンの3位と4位に関する2つのtransジアステレオマーの混合物である。

実施例XXVII
(1S)-N-1-(4-((cis)-4-メトキシピロリジン-3-イルオキシ)-フェニル)アセトアミド塩酸塩

a) 4mLのTHF中の0.50g(1.37mmol)の実施例XXVに0.23mL(1.65mmol)のTEAと0.14mL(1.65mmol)のMsClを添加して反応混合物をr.t.で一晩撹拌する。次に水を加えて混合物をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
生成物はピロリジンの3位と4位に関する2つのcisジアステレオマーの混合物である。
C₂₀H₃₀N₂O₇S(M=442.5g/mol)
ESI-MS: 443 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.98分(方法C)
b) 1mLのDMF中の0.20g(0.45mmol)の上記生成物に21.7mg(0.68mmol)のMeOH及び16.3mg(0.68mmol)のNaHを添加する。結果として生じる混合物を3時間撹拌する。いくらかの水を加えて混合物をHPLC(アセトン/H₂O/NH₃)で精製する。生成物を3mLのMeOHに加え、1.69mL(2.11mmol)のHCl溶液(MeOH中)(c=1.3mol/L)を添加してr.t.で一晩撹拌する。次に真空中で溶媒を除去する。
生成物はピロリジンの3位と4位に関する2つのcisジアステレオマーの混合物である。
C₁₅H₂₂N₂O₃ ^*HCl(M=314.8g/mol)
ESI-MS: 279 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.66分(方法C)

実施例XXVIII
(S)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル-メタンスルホナート

a) 5.65g(24.9mmol)の実施例XVI.1、5.01g(24.9mmol)の(S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン(J. Org. Chem. 1994, 59, 6170-6172)及び9.87g(99.6mmol)のNaOtBuを50mLのジオキサンに加える。次に2.95g(9.90mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルと2.20g(2.40mmol)のPd₂(dba)₃を加え、結果として生じる混合物を不活性ガス雰囲気下で45℃にて一晩撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残渣をEtOAcに取り、水(2×)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;PE/EtOAc 95/5→80/20)及びHPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製する。結果として生じる中間体にDCMとTFAを加えて混合物をr.t.で2時間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去する。
C₁₄H₁₉NO₂(M=233.3g/mol)
ESI-MS: 234 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.83分(方法E)
b) 50mLのDCM中の1.00g(4.29mmol)の上記生成物と715μL(5.16mmol)のTEAに0℃で401μL(5.16mmol)のMsClを加える。0℃での20分の撹拌後に冷却浴を除去して混合物をr.t.に戻す。混合物をDCMで希釈し、NaHCO₃水溶液で希釈し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
C₁₅H₂₁NO₄S(M=311.4g/mol)
EI-MS: 312 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.12分(方法E)

実施例XXIX
実施例XXIX.1(一般経路)
(1R,3S)-tert-ブチル-3-(1-(4-(1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチルカルバモイル)シクロペンチルカルバマート

65.1mg(0.28mmol)の(1S,3R)-N-Boc-3-アミノシクロペンタンカルボン酸、150μl(0.85mmol)のDIPEA及び91.1mg(0.28mmol)のTBTUを3mlのDMFに加えて10分間撹拌する。次に100mg(0.18mmol)のアミンXXII.1を加え、結果として生じる混合物をr.t.で一晩撹拌する。その後、混合物を直接HPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₃₃H₄₅N₃O₅(M=563.7g/mol)
ESI-MS: 564 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.56分(方法B)

実施例XXIX.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例XXX
実施例XXX.1(一般経路)
2(-2-ベンジルオキシ-アセチルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸

300mg(1.90mmol)の2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸と0.67mL(6.07mmol)のN-メチルモルホリンを20mLのDMFに加える。0.32mL(2.09mmol)のベンジルオキシアセチルクロリドの添加後、結果として生じる混合物を80℃で一晩撹拌する。次に混合物をr.t.に冷ましてHCl水溶液(c=1mol/L)でわずかに酸性にする。真空中で溶媒を除去し、水を加え、懸濁液を10分間撹拌した後、沈殿物をろ別して乾燥させる。
C₁₄H₁₄N₂O₂S(M=306.3g/mol)
ESI-MS: 307 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.89分(方法M)

実施例XXX.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例XXXI
3-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸

a) 500mg(2.69mmol)の4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル、1.21mg(5.00μMol)のPd(OAc)₂、44.7mg(0.08mmol)のdppf及び661mg(8.06mmol)のNaOAcを20mLのMeOHに加え、CO(p=10バール)の雰囲気内で120℃にて一晩撹拌する。次に溶媒を除去し、残渣をHPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製する。
b) 100mg(0.61mmol)の上記生成物を16mLのMeOHとTHFの1/1混合物に加え、0.23mL(0.91mmol)のNaOH水溶液(c=4mol/L)を添加する。結果として生じる混合物をr.t.で一晩撹拌する。次に溶媒を除去し、残渣に水を加えて溶液をHCl水溶液(c=1mol/L)で酸性にする。沈殿物をろ別して乾燥させる。
C₆H₅N₃O₂(M=151.1g/mol)
ESI-MS: 152 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.45分(方法D)

実施例XXXII
実施例XXXII.1(一般経路)
3-シアノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸

a) 2.00g(13.2mmol)の3-シアノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル及び2.11mL(23.1mmol)の3,4-ジヒドロピランを30mLのTHFに加え、100μLのTFAを添加して60℃で一晩撹拌する。溶媒を除去し、DCMで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、再び溶媒を除去する。
b) 0.90g(3.83mmol)の上記生成物を20mLのMeOHと1.43mLのNaOH水溶液(c=4.0mmol/L)に加えてr.t.で4時間撹拌する。混合物をろ過し、HCl水溶液(c=4mol/L)で酸性にし、DCM(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(ACN,H₂O,TFA)で精製する。
C₁₀H₁₁N₃O₃(M=221.2g/mol)
ESI-MS: 222 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.70分(方法D)

実施例XXXII.1に類似して下記化合物を調製する。

最終化合物の調製
一般的合成手順
ブッフバルトカップリング
方法A)
10mLのジオキサン中の1.00mmolの適切なアミンに1.00mmolのアリールブロミド、4.00mmolのNaOtBu及び0.1mmolのクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)(2-(2-アミノエチル)-フェニル)-パラジウム(II)を加える。結果として生じる混合物を不活性ガス雰囲気下45℃で3時間撹拌する。反応混合物をろ過し、真空中で溶媒を除去し、残渣をHPLCで精製する。
方法B)
10mLのジオキサン中の1.00mmolの適切なアミンに1.00mmolのアリールブロミド、4.00mmolのNaOtBu、0.40mmolの2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び0.10mmolのPd₂(dba)₃を加える。混合物を不活性ガス雰囲気下45℃で一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、真空中で溶媒を除去して残渣をHPLCで精製する。
方法C)
1.5mLのトルエンと0.5mLのtert-ブタノール中の0.28mmolの適切なアミンに0.28mmolのアリールブロミド、0.70mmolのCs₂CO₃、14.0μmolのX-Phos及び14μmolのPd(OAc)₂を加える。混合物を不活性ガス雰囲気下120℃で一晩撹拌する。少量の水とMeOHを加え、混合物をろ過し、その後HPLCで精製する。
方法D)
2.5mLのジオキサン中の0.40mmolの適切なアミンに0.40mmolのアリールブロミド、1.61mmolのNaOtBu、0.70mmolの2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び0.04mmolのPd₂(dba)₃を加える。混合物を不活性ガス雰囲気下でマイクロ波オーブン内80℃にて45分間撹拌する。少量の水とMeOHを加え、混合物をろ過し、その後HPLCで精製する。

実施例1
実施例1.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-アセトアミド

表題化合物は方法Aに記載の一般手順に従って調製することができる。
C₂₃H₃₀N₂O₂ (M=394.5g/mol)
ESI-MS: 395 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.98分(方法M)

上記一般手順A〜Dに従って下記化合物を調製する。
実施例1.9〜1.12では反応混合物を80℃で1時間及びr.t.で16時間撹拌する。
実施例1.12では反応条件は150℃で6時間である。
実施例1.25及び1.96では反応温度は55℃である。
実施例1.28、1.39、1.102及び1.103では反応条件は80℃で1〜3時間である。
実施例1.37〜38、1.84〜1.95及び1.98〜1.100では反応温度は75〜90℃である。
実施例1.77〜1.81、1.83及び1.97では反応条件は70℃で5時間(1.81では2.5時間)である。

^* 生成物はピロリジンの3位と4位に関する2つのtransジアステレオマーの混合物である。
^** 生成物はピロリジンの3位と4位に関する2つのcisジアステレオマーの混合物である。
^*** 2-クロロ-1-ヨード-プロポキシ-ベンゼンはWO2012/028676に記載どおりに調製可能である。

実施例2
実施例2.1(一般経路)
2-アセトアミド-N-((S)-1-(4-((R)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド

56.8mg(0.28mmol)の2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸、150μl(0.85mmol)のDIPEA及び91.1mg(0.28mmol)のTBTUを2mlのDMFに加えて10分間撹拌する。次に100mg(0.28mmol)のアミンXXII.3を加え、結果として生じる混合物をr.t.で一晩撹拌する。その後、混合物を直接HPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₂₉H₃₄N₄O₄S(M=534.7g/mol)
ESI-MS: 535 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.20分(方法C)

実施例2.1に類似して下記化合物を調製する。
これらの実施例ではカップリング試薬としてCIPを使用し、溶媒はACNである。
1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミンを使用する実施例では、DCM中の適切な酸の混合物にこの試薬を加えて混合物をr.t.で30分間撹拌する。次に適切なアミンとDIPEAを加え、結果として生じる混合物をr.t.で1時間撹拌する。水処理後、粗生成物をHPLCで精製する。
実施例2.55では塩基としてN-メチルモルホリンを使用する。
実施例2.57及び2.63では、最後にHCl水溶液を用いて保護基を除去する。

実施例3
実施例3.1(一般経路)
3-((S)-1-(4-((R)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-1,1-ジメチル尿素

方法A)
3mLのTHF中の300mg(0.85mmol)のアミンXXII.3と0.29mL(4.26mmol)のDIPEAに0.39mL(4.26mmol)のジメチルカルバモイルクロリドを加え、結果として生じる混合物を60℃で2時間撹拌する。その後いくらかのDMFを加えて混合物を直接HPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製する。
方法B)
1mLのジオキサン中の35.2mg(0.10mmol)のアミンXXII.3に32.8mg(0.20mmol)のCDTと29.9μL(0.20mmol)のDBUを加え、結果として生じる混合物をr.t.で5分間撹拌する。次にTHF中のジメチルアミン溶液(c=2mol/L)0.06mL(0.20mmol)を加えて撹拌を一晩撹拌続ける。混合物をHPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製する。
C₂₅H₃₃N₃O₃(M=423.6g/mol)
ESI-MS: 424 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.54分(方法R)

実施例3.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例3.2〜3.6では塩基としてTEAを使用し、溶媒としてDCMを使用する。
実施例3.7では、DBUの存在下でCDTを3-アミノイソオキサゾールと15分間反応させた後にアミンXXI.3を加える。
実施例3.8〜3.11では、適切なイソシアナートを使用し、反応混合物をr.t.で一晩撹拌する。

実施例4
実施例4.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-アセトアミド

45.0mg(0.13mmol)のフェノールXXIV、22.5μL(0.20mmol)の1-ブロモ-3-メトキシプロパン及び45.7mg(0.33mmol)のK₂CO₃を1mLのDMFに加えて80℃で4時間撹拌する。その後、混合物を直接HPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₂₄H₃₂N₂O₄(M=412.5g/mol)
ESI-MS: 413 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.10分(方法C)

実施例4.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例4.5〜4.7では溶媒としてACNを使用する。

実施例5
実施例5.1(一般経路)
メチル-(S)-1-(4-((R)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)-エチルカルバマート

2mLのTHF中の35.3mg(0.10mmol)のアミンXXII.3に3mLのクロロギ酸メチル中の42.7μL(0.25mmol)のDIPEAと11.6μL(0.15mmol)を加え、結果として生じる混合物をr.t.で一晩撹拌する。次にいくらかのDMFを加えて混合物を直接HPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製する。
C₂₄H₃₀N₂O₄(M=410.5g/mol)
ESI-MS: 411 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.96分(方法S)

実施例5.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例6
N-((S)-1-(4-((R)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)-エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド

3mLのDCM中の40.0mg(0.11mmol)のアミンXXII.3に47.3μL(0.34mmol)のトリフルオロ酢酸無水物を加えて混合物をr.t.で30分間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残渣をHPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製する。
C₂₄H₂₇F₃N₂O₃(M=448.5g/mol)
ESI-MS: 449 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.53分(方法R)

実施例7
実施例7.1(一般経路)
N-((S)-1-(5-((R)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド

3mLのDMF中の50.0mg(0.16mmol)の実施例XXVIIIと30mg(0.17mmol)の実施例VIに110mg(0.34mmol)のCs₂CO₃を加えて混合物を80℃で一晩撹拌する。冷却後、混合物を直接HPLC(MeOH/H₂O/NH₃)で精製する。
C₂₃H₂₉N₃O₃(M=395.5g/mol)
ESI-MS: 396 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.08分(方法E)

実施例7.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例8
実施例8.1(一般経路)
N-((S)-1-(4-((R)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)-エチル)-シクロプロパンカルボキサミド

2mLのTHF中の35.3mg(0.11mmol)のアミンXXII.3と0.03mL(0.20mmol)のDIPEAに27.2μL(0.30mmol)のシクロプロピルカルボン酸クロリドを加えて混合物をr.t.で2時間撹拌する。いくらかのDMFを加えて混合物をHPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製する。
C₂₆H₃₂N₂O₃(M=420.5g/mol)
ESI-MS: 421 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.47分(方法R)

実施例8.1に類似して下記化合物を調製する。

実施例9
(1S,3R)-3-アミノ-N-((S)-1-(4-((R)-1-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)エチルシクロペンチルカルボキサミド

1mLのジオキサン中の16.0mg(0.03mmol)の実施例XXIX.1に10.0μLのHCl溶液(ジオキサン中)(c=4mol/l)を加える。結果として生じる混合物をr.t.で一晩撹拌し、その後HPLC(ACN/H₂O/NH₃)で精製する。
C₂₄H₂₇F₃N₂O₃(M=463.6g/mol)
ESI-MS: 464 [M+H]⁺
R_t(HPLC):1.35分(方法T)

実施例10
N-((S)-1-(4-((R)-1-(4-エトキシフェニル)ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)-エチル)-2-(2-ヒドロキシアセトアミド)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド

1mLのTHF中の40.0mg(0.07mmol)の実施例2.56に0.14mL(0.14mmol)のLiOH水溶液(c=1mol/L)を加えて混合物をr.t.で3時間撹拌する。次に水を加えて混合物をHCl水溶液(c=1mol/L)で中和し、DCMで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をHPLC(ACN/H₂O/TFA)で精製する。
C₂₇H₃₂N₄O₅S (M=524.6g/mol)
ESI-MS: 525 [M+H]⁺
R_t(HPLC):0.94分(方法M)
分析方法

Claims

下記式I

（式中、
Arは、フェニレン又はピリジニレンであり、これらはそれぞれ、F、Cl、-O-CH₃及びCH₃から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R¹は、ハロゲン、CN、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、-O-(C_1-6-アルキル)、-O-(C_3-6-シクロアルキル)、-O-(CH₂)_1-2-(C_3-6-シクロアルキル)、-O-CH₂-R⁴、-O-テトラヒドロフラニル及び-O-ヘテロアリールから成る群より互いに独立に選択され
（ここで、R⁴はテトラヒドロフラニル、アリール又はヘテロアリールであり、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから成る群より選択され、
アリールは、フェニル及びナフチルから成る群より選択され、
各アルキルは1〜6個のF又は1個の-OH若しくは1個の-O-C_1-3-アルキルで置換されていてもよく、
各シクロアルキルは1〜4個のF又は1個のCH₃、CF₃若しくは-CO₂(C_1-3-アルキル)で置換されていてもよく、かつ
各テトラヒドロフラニル、アリール又はヘテロアリールは、F、Cl、C_1-3-アルキル又は-O-CH₃から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）、
或いは隣接C原子に付着した2個のR¹基が結合してC_3-5-アルキレン架橋基を形成していてもよく（基中、1又は2個の-CH₂-基はOと置き換わっていてもよく、かつアルキレン架橋は1又は2個のF又はCH₃で置換されていてもよい）；
nは1、2又は3であり；
R²はH、F、CN又は-O-(C_1-3-アルキル)であり
（ここで、アルキル基は-OCH₃で置換されていてもよい）；
R³はH又はC_1-3-アルキルであり；
Lは、1又は2個のC_1-3-アルキル基で置換されていてもよい直鎖C_1-3-アルキレン基であり；
Tは、下記：
C_1-4-アルキル（1〜3個のF又は1個のCN、OH、-O-CH₃、-O-C(=O)-CH₃、若しくはピロリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群より選択されるヘテロアリール基で置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基はそれぞれC_1-3-アルキルで置換されていてもよい）；
C_3-6-シクロアルキル（1又は2個のF、CN、CH₃、OH、-O-(C_1-3-アルキル)、NH₂、-NH-(C=O)CH₃、-C(=O)-NH₂、-C(=O)-NH(C_1-3-アルキル)又は-C(=O)-N(C_1-3-アルキル)₂で置換されていてもよい）；
-O-(C_1-2-アルキル)；
モルホリニル;
-NH₂（各Hは独立にC_1-3-アルキルと置き換わっていてもよく、又は1個のHは、O、S、N及びNHから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール基と置き換わっていてもよく、前記ヘテロアリール基はC_1-3-アルキル、又は-CH₂-ピリミジル基で置換されていてもよい）；
O、S、N及びNHから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール基（下記：Cl、CN、NH₂、-NH-C(=O)-C_1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH₂OH、-NH-C(=O)-CH₂OCH₃、-NH-C(=O)-CH₂O-C(=O)CH₃、-NH-C(=O)-CH₂OCH₂-Ph、C_1-3-アルキル及び-O-(C_1-2-アルキル)から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、各アルキル基は1〜3個のF又は1個のOHで置換されていてもよい）;
1又は2個のNを含有する6員ヘテロアリール基（-CH₃又は-C(=O)-NH(CH₃)で置換されていてもよい）；
F、Cl、CN又は-OCH₃で置換されていてもよいフェニル；及び
下記：

の中から選択される基
から成る群より選択される）
の化合物、
その互変異性体若しくは立体異性体、
又はその塩。
Arが

（ここで、上記Ar基の右側は、式(I)に示すLに連結され、上記部分の左側は、式(I)に示す酸素に連結され；かつ
前記フェニル基はFで一置換されていてもよい）
であり；
R²がH、F、-O-CH₃又は-O-CH₂CH₂OCH₃であり；かつ
R³がHである、
請求項１に記載の化合物。
Arが

（ここで、前記基はFで一置換されていてもよい）
である、
請求項２に記載の化合物。
Lが-CH(CH₃)-であり；かつ
R²がHである、
請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
R¹が下記：
F、Cl、Br、CN、C_1-4-アルキル、C_3-5-シクロアルキル、-O-(C_1-4-アルキル)、-O-(C_3-5-シクロアルキル)、-O-CH₂-(C_3-5-シクロアルキル)、-O-CH₂-アリール、-O-テトラヒドロフラニル及び-O-ヘテロアリール
から成る群より選択され
（ここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから成る群より選択され、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
各アルキルは1〜3個のF又は1個の-O-CH₃で置換されていてもよく、かつ
各シクロアルキルは1〜2個のF又は1個のCH₃、CF₃若しくは-CO₂CH₃で置換されていてもよい）；
或いは隣接C原子に付着した2個のR¹基が結合して-(CH₂)₂-O-、-O-CH₂-O-、-O-(CH₂)₂-O-又は-O-(CH₂)₃-O-架橋を形成していてもよく、該架橋は1又は2個のF又はCH₃で置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
R¹が下記：
F、Cl、CN、C_1-4-アルキル、-O-(C_1-4-アルキル)、-O-(C_3-5-シクロアルキル)、

から成る群より選択され、
或いは隣接C原子に付着した2個のR¹基が結合して-O-(CH₂)₂-O-又は-O-(CH₂)₃-O-架橋を形成していてもよい、
請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
Tが下記：
1〜3個のF又は1個のCN、OH若しくは-OCH₃で置換されていてもよいC_1-3-アルキル；
1若しくは2個のF又は1個のCN、CH₃、OH、-OCH₃若しくは-(C=O)-N(CH₃)₂で置換されていてもよいシクロプロピル；
-OCH₃；
-NH₂（各Hは独立にC_1-3-アルキルと置き換わっていてもよく、或いは1個のHはイソオキサゾリル又は-CH₂-ピリミジルと置き換わっていてもよい）；及び
イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルから選択される5員ヘテロアリール基
（前記5員ヘテロアリール基は、下記：
Cl、CN、NH₂、-NH-C(=O)-C_1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH₂OCH₃、-NH-C(=O)-CH₂O-C(=O)CH₃、-NH-C(=O)-CH₂OCH₂-Ph、-O-CH₃及びC_1-2-アルキル
から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群より選択され、
各アルキルは1〜3個のFで置換されていてもよい、
請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
Tが下記：CH₃、

から成る群より選択される
（ここで、R⁵はH、-(C=O)-(C_1-2-アルキル)、-(C=O)CH₂OCH₃、-(C=O)-CH₂O-C(=O)CH₃又は-(C=O)-CH₂OCH₂-Phである）、
請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
下記式

(I.1)
（式中、
Aは、それぞれ互いに独立に、CH、CF及びNから成る群より選択され（但し、0又は1個のAがNであり得る）；
nは1、2又は3であり；
R¹は、F、Cl、Br、CN、C_1-3-アルキル、C_3-5-シクロアルキル、-O-(C_1-4-アルキル)、-O-(C_3-5-シクロアルキル)、-O-CH₂-(C_3-5-シクロアルキル)、-O-テトラヒドロ-フラニル及び-O-ヘテロアリールから成る群より選択され
（ここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから成る群より選択され、
各アルキルは1〜3個のF又は1個の-O-CH₃で置換されていてもよく、かつ
各シクロアルキルは1〜2個のF又は1個のCF₃若しくは1個の-CO₂CH₃で置換されていてもよい）；
或いは隣接C原子に付着した2個のR¹基が結合して-(CH₂)₂-O-、-O-CH₂-O-、-O-(CH₂)₂-O-又は-O-(CH₂)₃-O-架橋を形成していてもよく、該架橋は、F及びCH₃から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R²はH、F、-O-CH₃又は-O-CH₂CH₂OCH₃であり；かつ
Tは下記：
-CH₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂OH、-CH₂CH₃、-OCH₃、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃)、-NH(CH₂CH₃)、

から成る群より選択され、
ここで、R⁵は、H、-(C=O)-(C_1-2-アルキル)、-(C=O)-CH₂OCH₃、-(C=O)-CH₂O-C(=O)CH₃又は-(C=O)-CH₂OCH₂-Phである）
の化合物、
その互変異性体若しくは立体異性体、
又はその塩。
下記式

(I.4)
（式中、
R^1aは-O-(C_1-3-アルキル)、-O-(C_3-4-シクロアルキル)、

であり；
R^1bはH、F、Cl、CN、CH₃又はOCH₃であり；かつ
Tは、1〜3個のF又は1個のCNで置換されていてもよいC_1-3-アルキル；

；
-OCH₃；
-NH₂（各Hは独立にメチル又はエチルと置き換わっていてもよい）；

；又は
下記：

から選択される5員ヘテロアリール基
（ここで、前記5員ヘテロアリール基は、下記：Cl、CN、NH₂、-NH-C(=O)-C_1-3-アルキル、-NH-C(=O)-CH₂OCH₃、-NH-C(=O)-CH₂O-C(=O)CH₃、-NH-C(=O)-CH₂OCH₂-Ph及びCH₃から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
である）
を有する請求項１に記載の化合物、
その互変異性体若しくは立体異性体、
又はその医薬的に許容できる塩。
下記化合物：

から選択される、請求項１に記載の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩。
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩及び1種以上の追加治療薬を含んでなる医薬組成物。
肥満症又は2型糖尿病を治療するための、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
アセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態を治療するための、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。