JP5654675B2 - ピペリジン誘導体及び代謝障害の治療のためのそれらの使用 - Google Patents
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Description
肥満症は、欧州、米国、日本国にとってのみならず、世界全体にとって主要な公衆衛生問題である。それは、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患及び脳血管疾患を含めたいくつかの重篤な疾患と関連する。
発症機序はまだ完全には理解されていないが、過剰脂質の蓄積による標的組織におけるインスリン作用の障害が肥満症を続発性病態へ結びつける重要な機序と一般的にみなされている(G. Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007;87:507-520)。従って、肥満症と関連する疾患の発生を解明するためには、インスリン標的組織における細胞の脂質代謝を理解することが非常に重要である。
脂質代謝の中心現象は、2つの哺乳類ACCイソ型ACC1(ACC-α、ACCAとも称する)及びACC2(ACC-β、ACCBとも称する)によるアセチルCoAのカルボキシル化経由のマロニルCoAの産生である(D Saggerson, Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)。産生されたマロニルCoAはde novo脂肪酸合成に用いられ、CPT-1の抑制物質として作用し、それによってミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニルCoAは、食物摂取を制御するために中心的に作用するとも記述され、膵臓からのインスリン分泌の制御(GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62:237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、さらに中間代謝の調節の統合で重要な役割を果たし得る。
従って、ACC1及びACC2は脂肪酸代謝の主レギュレーターであることが分かっており、現在は肥満症、糖尿病及び心血管合併症というヒト疾患を調節する魅力的標的と考えられている(SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。
さらに最近のデータは、脂質によって媒介される細胞毒性(脂肪毒性)は糖尿病関連腎症への感受性に関係があることを示している(レビューのためにはM Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9を参照されたい)。日本国特許の大規模なゲノムワイド関連研究は、糖尿病性腎症リスクと関連するACC2遺伝子(ACACB)における単一ヌクレオチド多型を同定し、これは9の独立コホートで再現された。腎臓では、脂肪酸レベルの増加につながる脂肪酸代謝の調節不全が腎糸球体及び尿細管の機能障害をもたらすと考えられている(M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。従って、脂質酸化に関与する重要な分子としてACCを標的にする阻害薬は、糖尿病性腎症に好ましい影響を及ぼすために有益な可能性を有する。
さらに、インスリン抵抗性、調節が解除された脂質代謝、脂肪毒性及び筋肉内脂質増加は1型糖尿病の一因となるとも記載されている(IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown, JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521)。従ってACC阻害薬は、1型糖尿病の治療用の興味深い薬物ともみなされている。
さらにACC阻害薬は、悪性細胞の急速な成長又はそれらの急速な増殖を持続するための内在性脂質合成に依存している侵入生物に起因する疾患の進行に介入する可能性をも有する。de novo脂質生成は、多くの腫瘍細胞の成長に必要なことが知られており、ACC上方制御は多くのヒト癌において、脂質生成を促進して急速な成長及び増殖の癌細胞の要求を満たすことが認められている(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。これは、ACC阻害薬を用いた研究(癌細胞の成長停止及び選択的細胞毒性を誘導した)及びACCのRNA干渉媒介ノックダウンによる研究(様々なタイプの癌細胞の成長を阻害し、アポトーシスを誘導した)でさらに実証されている。さらに、ACC1は乳癌感受性遺伝子1(BRCA1)と関係があり、それによって調節される。普通に存在するBRCA1変異はACC1の活性化及び乳癌感受性をもたらす(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。
さらに、限定するものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及びてんかん等の中枢神経系障害では、ニューロンのエネルギー代謝障害が記述されている(Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82)。この代謝欠陥を標的にする処置は患者に有益であると立証することができる。従って、1つの有望な処置は、グルコースが低下したニューロン大脳性(neuronscerebral)脳ニューロンに代替基質としてケトン体を提供することである(ST Henderson Neurotherapeutics, 2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9)。それによって、脂肪酸酸化増加につながるACC阻害はケトン体の血中レベルの増加をもたらし、その結果、脳の代替エネルギー基質を与える。
前臨床及び臨床証拠は、ケトン体がパーキンソン病、AD、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症及び神経膠腫のモデルに神経保護効果を与え(LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16)、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善できることを示している(MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。ケトンレベル上昇の最終結果は、ミトコンドリア効率の改善及び反応性酸素種生成の減少である(レビューのためにはLC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照されたい)。
本発明の目的は、アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素に対して作用する新規化合物、特に新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、ACC2に対して活性な新規化合物、特に新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素にin vitro及び/又はin vivoで阻害効果があり、かつそれらを薬物として用いるのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、酵素ACC2にin vitro及び/又はin vivoで阻害効果があり、かつそれらを薬物として用いるのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば肥満症及び/又は糖尿病の治療に有効なACC阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と1種以上の追加治療薬の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にピペリジン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成方法に適した出発化合物及び/又は中間化合物を提供することである。
当業者には、上記説明並びに下記説明及び実施例で本発明のさらなる目的が明らかになる。
本発明の範囲内では、今や驚くべきことに、後述する一般式(I)の新規化合物がアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素に対して阻害活性を示すことが分かった。
本発明の別の態様によれば、後述する一般式(I)の新規化合物がACC2対して阻害活性を示すことが分かった。
従って、第1態様では、本発明は、下記一般式(I)
Ar1は、アリール及びヘテロアリール(全て任意に1つ以上の置換基RAで置換されていてもよく、Ar1の隣接C原子に結合している2つの置換基RAが互いに結びついて一緒にC3-5-アルキレン架橋基(1、2又は3個のCH2基がO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記アルキレン架橋は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい)から成る群Ar1-G1より選択され;かつ
RAは、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O-、C3-6-アルケニル-O-、C3-6-アルキニル-O-、C3-10-カルボシクリル-O-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-O-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S(=O)-、C1-6-アルキル-S(=O)2-、C3-10-カルボシクリル-S-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-S-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C3-10-カルボシクリル-C(=O)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O-、RN1RN2N-C(=O)-、RN1RN2N-S(=O)2-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1-、C1-6-アルキル-S(=O)2-NRN1-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1-C1-3-アルキル-、HO-C(=O)-、C1-6-アルキル-O-C(=O)-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル-C(=O)-、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O-、アリール-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-及びヘテロアリール-C(=O)-から成る群RA-G1より選択され(ここで、
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-又は-C(=CRAlk 2)-と置き換わっていてもよく、かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1つ以上のC1-4-アルキル(任意に1つ以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1つ以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリルは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ
各アリール及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい)、
RCは、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)NH-C(=O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-(ここで、各アルキル又はシクロアルキルは任意にF及びOHから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から成る群RC-G1より選択され、かつ
RN1は、H、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルから成る群RN1-G1より選択され(ここで、
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1つ以上のC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキル-で置換されていてもよく、かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1つ以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
各アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい)、
RN2は、H及びC1-6-アルキルから成る群RN2-G1より選択され、かつ
RAlkは、H及びC1-6-アルキル(1個以上のF原子で置換されていてもよい)から成る群RAlk-G1より選択され、かつ
Ar2は、フェニル並びにN、O、又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員単環式芳香族炭素環系(ここで、全ての前記基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい)から成る群Ar2-G1より選択され、かつ
Lは、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN2-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、H2N-C1-4-アルキル-、(C1-4-アルキル)NH-C1-4-アルキル-、(C1-4-アルキル)2N-C1-4-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-及びヘテロシクリル(ここで、各アルキルは任意に、1個以上のF原子並びに/或いはOH、C1-3-アルキル-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく;かつアリール又はヘテロアリール基に付着している2つの置換基Lが互いに結合してC2-5-アルキレン架橋基(1又は2個の-CH2-基は、O、S、NH及びN(C1-4-アルキル)-から互いに独立に選択される基と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記C2-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい)から成る群L-G1より選択され;
Xは、直鎖C1-3-アルキレン基(任意に1つ以上のC1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ2つのアルキル置換基が互いに結びついて一緒にC1-5-アルキレン架橋基(1又は2個の-CH2-基が、O、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-から互いに独立に選択される基と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記C1-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい)から成る群X-G1より選択され;かつ
Yは、-C(=O)-、-C(=S)-及び-S(=O)2-から成る群Y-G1より選択され;
RNは、H及びC1-3-アルキルから成る群RN-G1より選択され;
Tは、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C3-10-カルボシクリル-O-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-O-、C1-6-アルキル-S-、C3-10-カルボシクリル-S-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-S-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、RN1RN2-N-、RN1RN2-N-C1-3-アルキル-、RN1RN2-N-CO-、C1-4-アルキル-C(=O)-RN2N-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-O-N=CH-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-RN2N-C1-3-アルキル-、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-から成る群T-G1より選択され、ここで、
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1つ以上のC1-4-アルキル(1つ以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
各アリール及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく、
或いは基TとRNが互いに結びついて一緒に、任意にF、Cl、Br、OH、CN、C1-4-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-(各アルキル又はカルボシクリルは任意にRCから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC2-5-アルキレンから成る群(T-RN)-G1より選択される基を形成していてもよい)
の化合物(そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて)、
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
を提供する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式(I)の化合物の塩、特にその医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式(I)の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、代謝疾患又は障害の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、心血管疾患又は障害の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、神経変性疾患又は障害の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、癌、悪性障害又は腫瘍の治療が必要な患者の癌、悪性障害又は腫瘍の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用の薬物の製造のための一般式(I)の化合物又はその生理学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用の一般式(I)の化合物又はその生理学的に許容できる塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて、治療的に有効な量の一般式(I)の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、酵素アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための、1種以上の追加治療薬と組み合わせた一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加治療薬とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には、前述及び後述の明細書及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
特に指定のない限り、基、残基及び置換基、特にAr1、Ar2、X、Y、RN、T、RA、RC、RN1、RN2、RAlk、L、Tは、上記及び後記定義どおりである。残基、置換基、又は基が、例えばRC、RN1、RN2又はLのように、化合物に数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。どのこれらの定義もいずれも互いに組み合わせてよい。
Ar 1 :
Ar1-G1:
基Ar1は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群Ar1-G1から選択される。
Ar1-G2:
一実施形態では、基Ar1は、フェニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル及びN、O、S、又はS(O)r(r=1又は2)から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む(前記ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部である)5若しくは6員単環式又は9若しくは10員二環式環系から成る群Ar1-G2より選択され、かつ全ての前記基は、任意に1つ以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に全ての前記基は、任意にRAで置換され、任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく、かつAr1の隣接C原子に結合している2つの置換基RAが互いに結びついて一緒にC3-5-アルキレン架橋基(1、2又は3個のCH2-基がO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。
Ar1-G3:
別の実施形態では、基Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、2H-ピリジン-2-オニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルから成る群Ar1-G3より選択され、ここで、前記二環式基は、好ましくは該二環式基の芳香環又はヘテロ芳香環を介して式(I)のコア構造のピペリジン環に連結しており、かつ全ての前記単環式基及び二環式基は任意に1つ以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に全ての前記単環式基又は二環式基は任意に置換基RA及び任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
Ar1-G4:
別の実施形態では、基Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、2H-ピリジン-2-オニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルから成る群Ar1-G4より選択され、ここで、前記二環式基は、好ましくは該二環式基の芳香環又はヘテロ芳香環を介して式(I)のコア構造のピペリジン環に連結しており、かつ全ての前記単環式基及び二環式基は任意に1つ以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に全ての前記単環式基又は二環式基は任意に置換基RA及び任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
Ar1-G5:
別の実施形態では、基Ar1は、下記基:
Ar1-G6:
別の実施形態では、基Ar1は、下記基:
群Ar1-G6のメンバーの例は、限定するものではないが、以下のとおりである。
別の実施形態では、基Ar1は、1又は2個のN原子を含む6員芳香環から成る群Ar1-G7より選択され、ここで、前記環は任意に1つ以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に前記環は任意に置換基RA及び任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。群Ar1-G7のメンバーの例は以下のとおりである。
群Ar1-G7のメンバーの好ましい例は、限定するものではないが、以下のとおりである。
RA-G1:
基RAは、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RA-G1から選択される。
RA-G2:
別の実施形態では、基RAは、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O-、C3-6-アルケニル-O-、C3-6-アルキニル-O-、C3-10-カルボシクリル-O-、C3-10-カルボシクリル-C-1-3-アルキル-O-、C1-6-アルキル-S-、C3-10-カルボシクリル-S-、C3-10-カルボシクリル-C-1-3-アルキル-S-、C1-4-アルキル-C(=O)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O-、RN1RN2N-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-6-アルキル-O-C(=O)-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル-C(=O)-、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O-、アリール-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-から成る群RA-G2より選択される。
ここで、ヘテロシクリルは、前記及び後記定義どおりであり、或いは各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペジン-1-イル、モルフォリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから成る群又は下記基:
カルボシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いは各カルボシクリルは、好ましくはC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選択され;かつ
ヘテロアリールは、前記及び後記定義どおりであり、或いは各ヘテロアリールは、好ましくはピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル及びインダゾリルから成る群より選択され;かつ
各ヘテロシクリル及びカルボシクリル中、-CH2-基は任意に-C(=O)-又は-C(=CRAlk 2)-と置き換わっていてもよく;かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1つ以上のC1-3-アルキル(後記定義どおおりに置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1、2又は3個の置換基RC(前記及び後記定義どおりの群RC-G1、RC-G2又はRC-G3から選択され;なおさらに好ましくは、RCはCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-及び(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択される)で置換されていてもよく;かつ
各RN1は前記及び後記定義どおりの群RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選択され;かつ各RN2は前記及び後記定義どおりの群RN2-G1又はRN2-G2から選択され;かつ
各カルボシクリル又はヘテロシクリルは、任意にアリール又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、かつ
各アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく、ここで、Lは前記及び後記定義どおりの群L-G1、L-G2又はL-G3から選択される。
RA-G2a:
別の実施形態では、基RAは、C1-6-アルキル-O-、C3-6-アルケニル-O-、C3-6-アルキニル-O-、C3-10-カルボシクリル-O-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-O-、C1-6-アルキル-S-、C3-10-カルボシクリル-S-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-S-、ヘテロシクリル-O-及びヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-から成る群RA-G2aより選択され;
ここで、ヘテロシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いは各ヘテロシクリルは、好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルフォリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから成る群、又は下記基
カルボシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いはカルボシクリルは、好ましくはC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選択され;かつ
各ヘテロシクリル及びカルボシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-又は-C(=CRAlk 2)-と置き換わっていてもよく;かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1つ以上のC1-3-アルキル(後記定義どおりに置換されていてもよい)で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1、2又は3個の置換基RC(前記及び後記定義どおりの群RC-G1、RC-G2又はRC-G3から選択される)で置換されていてもよく;なおさらに好ましくはRCは、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-及び(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択される。
RA-G2b:
別の実施形態では、基RAは、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルから成る群RA-G2bより選択され;
ここで、ヘテロシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いは各ヘテロシクリルは、好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルフォリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから成る群、又は下記基
カルボシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いは各カルボシクリルは、好ましくはC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選択され;かつ
ヘテロアリールは前記及び後記定義どおりであり、或いは各ヘテロアリールは、好ましくはピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル及びインダゾリルから成る群より選択され;かつ
各ヘテロシクリル及びカルボシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-又は-C(=CRAlk 2)-と置き換わっていてもよく;かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上のC1-3-アルキル(後記定義どおりに置換されていてもよい)で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1、2又は3個の置換基RC(前記及び後記定義どおりの群RC-G1、RC-G2又はRC-G3から選択される)で置換されていてもよく;なおさらに好ましくはRCは、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-及び(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択され;かつ
各カルボシクリル又はヘテロシクリルは任意にアリール又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく;かつ
各アリール及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく、ここで、Lは前記及び後記定義どおりの群L-G1、L-G2又はL-G3から選択される。
RA-G3:
別の実施形態では、基RAは、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O-、C3-6-アルケニル-O-、C3-6-アルキニル-O-、C1-4-アルキル-S-、C3-10-カルボシクリル-O-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-O-、C1-4-アルキル-C(=O)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O-、RN1RN2N-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル-C(=O)-、フェニル、フェニル-O-、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-から成る群RA-G3より選択され;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルフォリニル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから成る群、又は下記基
カルボシクリルは、前記及び後記定義どおりであり、或いは各カルボシクリルは好ましくはC3-6-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選択され;最も好ましくはカルボシクリルはC3-6-シクロアルキルを表し;かつ
各カルボシクリル、ピロリジニル及びピペリジニル中、CH2-基は任意に-C(=O)-又は-C(=CRAlk 2)-と置き換わっていてもよく;かつ
各ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルから成る群より選択され;かつ
各カルボシクリル又はヘテロシクリルは任意に1つ以上のC1-3-アルキル(後記定義どおりに置換されていてもよい)で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1又は2個の置換基RC(前記及び後記定義どおりの群RC-G1、RC-G2又はRC-G3から選択される)で置換されていてもよく;なおさらに好ましくはRCは、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択され;かつ
各RN1は、群RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選択され;かつ各RN2は、前記及び後記定義どおりの群RN2-G1又はRN2-G2から選択され;かつ各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意にアリール又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく;かつ
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく、ここで、Lは、前記及び後記定義どおりの群L-G1、L-G2又はL-G3から選択される。
RA-G4:
別の実施形態では、基RAは、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C1-5-アルキル-O-、C3-5-アルケニル-O-、C3-5-アルキニル-O-、C3-10-カルボシクリル-O-、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル-O-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C(=O)-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル-C(=O)-、フェニル、フェニル-O-、フェニル-C1-3-アルキル-、フェニル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-から成る群RA-G4より選択され;
カルボシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いは各カルボシクリルは好ましくは、C3-6-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選択され;最も好ましくはカルボシクリルはC3-6-シクロアルキルを表し;かつ
各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルフォリニル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから成る群、又は下記基:
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-又は-C(=CRAlk 2)-と置き換わっていてもよく;かつ
各ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル,及びキノリニルから成る群より選択され;かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上のC1-3-アルキル(後記定義どおりに置換されていてもよい)で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1又は2個の置換基RC(前記及び後記定義どおりの群RC-G1、RC-G2又はRC-G3から選択される)で置換されていてもよく;なおさらに好ましくはRCはCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択され;かつ
各RN1は、群RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選択され;かつ各RN2は、前記及び後記定義どおりの群RN2-G1又はRN2-G2から選択され;かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意にアリール又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく;かつ
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく、ここで、Lは前記及び後記定義どおりの群L-G1、L-G2又はL-G3から選択される。
RA-G5:
別の実施形態では、基RAは、F、Cl、Br、I、CN、C1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-5-アルキル-O-、C3-5-アルケニル-O-、C3-5-アルキニル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、RN1RN2N-、フェニル、フェニル-O-、フェニル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-O-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-から成る群RA-G5より選択され;かつ
各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-3-アルキル(後記定義どおりに置換されていてもよい)で置換されていてもよく;かつ
各アルキル及びシクロアルキルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各シクロアルキル基中、CH2-基は任意に-O-と置き換わっていてもよく;かつ
各アルキル及びシクロアルキルは、任意に1又は2個置換基RC(RCは前記及び後記定義どおりである)で置換されていてもよく;好ましくはRCは、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-から成る群より選択され;かつ
各RN1は、前記及び後記定義どおりの群RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選択され;好ましくはRN1は、H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2-から成る群より選択され、ここで、各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ各アルキル及びシクロアルキルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ各アルキル及びシクロアルキルは任意にOH、C1-3-アルキル-O-及びH2N-から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
各RN2は、前記及び後記定義どおりの群RN2-G1又はRN2-G2から選択され;かつ
ヘテロアリールは、前記及び後記定義どおりであり;好ましくはヘテロアリールは、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルから成る群より選択され;かつ
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく、ここで、Lは、前記及び後記定義どおりの群L-G1、L-G2又はL-G3から選択される。
RA-G5a:
別の実施形態では、基RAは、C1-5-アルキル-O-、C3-5-アルケニル-O-、C3-5-アルキニル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-から成る群RA-G5aより選択され;
ここで、各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-3-アルキル(後記定義どおりに置換されていてもよい)で置換されていてもよく;かつ
各アルキル及びシクロアルキルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各シクロアルキル基中、CH2-基は任意に-O-と置き換わっていてもよく;かつ
各アルキル及びシクロアルキルは任意に1又は2個の置換基RC(ここで、RCは前記及び後記定義どおり)で置換されていてもよく;好ましくはRCはCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-から成る群より選択される。
RA-G5b:
別の実施形態では、基RAは、C1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから成る群RA-G5bより選択され;
ここで、各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-3-アルキル(後記定義どおりに置換されていてもよい)で置換されていてもよく;かつ
各アルキル及びシクロアルキルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各シクロアルキル基中、CH2-基は任意に-O-と置き換わっていてもよく;かつ
各アルキル及びシクロアルキルは任意に1又は2個の置換基RC(ここで、RCは前記及び後記定義どおり)で置換されていてもよく;好ましくはRCは、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-から成る群より選択され;かつ
ヘテロアリールは前記及び後記定義どおりであり;好ましくはヘテロアリールは、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルから成る群より選択され;かつ
各フェニル及びヘテロアリール基は、任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく、ここで、Lは、前記及び後記定義どおりの群L-G1、L-G2又はL-G3から選択される。
前記及び後記定義どおりのRAについての実施形態では、基C3-n-アルケニル-O-及びC3-n-アルキニル-O-(nは整数)中の二重結合又は三重結合は好ましくは当該基のO原子と共役していないものと解釈する。
RA-G6:
別の実施形態では、基RAは、F、Cl、Br、I、CN、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、F3C-、HO-CH2CH2-、シクロプロピル、
ここで、各アルキル基及び各シクロアルキル及びヘテロシクリル環は任意に1つ以上のF原子で置換されていてもよく;かつ
各フェニル及びヘテロアリール環は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
RA-G7:
別の実施形態では、基RAは、群RA-G7F、Cl、Br、CN、F3C-、
R C
RC-G1:
基RCは、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RC-G1から選択される。
RC-G2:
別の実施形態では、基RCは、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-CH2-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C1-3-アルキル-C(=O)-、C1-3-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から成るRC-G2群より選択され、ここで、各アルキル又はシクロアルキルは任意にF及びOHから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
RC-G3:
別の実施形態では、基RCは、F、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C1-3-アルキル-C(=O)-、C1-3-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-から成る群RC-G3より選択され、ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子で置換されていてもよく、及び/又はOHで置換されていてもよい。
R N1
RN1-G1:
基RN1は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RN1-G1から選択される。
RN1-G2:
別の実施形態では、基RN1は、H、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C3-6-アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル、ピリジル-C1-3-アルキル及びオキサゾリル-C1-3-アルキルから成る群RN1-G2より選択され;
ここで、カルボシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いは各カルボシクリルは好ましくはC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロフラニルから選択さ;かつ
ヘテロシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いは各ヘテロシクリルは好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルから選択され;かつ
ヘテロアリールは前記及び後記定義どおりであり、或いはヘテロアリールは好ましくはピリジル、ピラゾリル及びオキサゾリルを表し;かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル(ピペラジニル及びモルフォリニルを含め)は任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル(ピペラジニル及びモルフォリニルを含め)は任意に、OH、C1-3-アルキル-O-、H2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
各フェニル及びヘテロアリールは任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
アミノ基のN原子に結合しているアルケニル又はアルキニル基、例えばRN1については、二重結合又は三重結合は好ましくはN原子と共役していないものと解釈する。
RN1-G3:
別の実施形態では、基RN1はH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-CH2-、フェニル、フェニル-CH2-、ピリジル、ピリジル-CH2-、ピラゾリル-CH2-及びオキサゾリル-C1-3-アルキルから成る群RN1-G3より選択され;
ここで、ヘテロシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いは各ヘテロシクリルは好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され;かつ
各シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく;かつ
各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に、OH、C1-3-アルキル-O-、H2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
各フェニル及びヘテロアリール(ピリジル、ピラゾリル及びオキサゾリルを含め)は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
アミノ基のN原子に結合しているアルケニル又はアルキニル基、例えばRN1については、二重結合又は三重結合は好ましくはN原子と共役していないものと解釈する。
R N2
RN2-G1:
基RN2は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RN2-G1から選択される。
RN2-G2:
別の実施形態では、基RN2は、H及びC1-4-アルキルから成る群RN2-G2より選択される。
R Alk :
RAlk-G1:
基RAlkは、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RAlk-G1から選択される。
RAlk-G2:
別の実施形態では、基RAlkは、H及びC1-3-アルキル(1つ以上のF原子で置換されていてもよい)から成る群RAlk-G2より選択される。
Ar 2 :
Ar2-G1:
基Ar2は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群Ar2-G1から選択される。
Ar2-G2:
別の実施形態では、基Ar2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルから成る群Ar2-G2より選択され、ここで、全ての前記基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
Ar2-G3:
別の実施形態では、基Ar2は、フェニル及びピリジルから成る群Ar2-G3より選択され、ここで、全ての前記基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
Ar2-G4:
別の実施形態では、基Ar2は下記基:
ここで、前記基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
L:
L-G1:
基Lは好ましくは前記及び後記定義どおりの群L-G1から選択される。
L-G2:
別の実施形態では、基Lは、F、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-S-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-及びヘテロシクリルから成る群L-G2より選択され;
ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子で置換され、並びに/或いはOH、C1-3-アルキル-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
ヘテロシクリルは前記及び後記定義どおりであり、或いはヘテロシクリルは、好ましくはC3-6-シクロアルキル環(ここで、1又は2個の-CH2-基が-O-、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選択される基と置き換わっている)を表し;かつ
アリール又はヘテロアリール基に結合している2つの置換基Lは互いに結びついてC2-5-アルキレン架橋基(1又は2個の-CH2-基がO、NH及びN(C1-4-アルキル)-から互いに独立に選択される基と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記C2-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。
L-G3:
別の実施形態では、基Lは、F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-S-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-及びヘテロシクリルから成る群L-G3より選択され;
ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに/或いはOH、CH3-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
ヘテロシクリルは前記及び後記定義どおりであるか又はヘテロシクリルは好ましくはC3-6-シクロアルキル環(ここで、1又は2個の-CH2-基は-O-、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選択される基と置き換わっている)を表し;かつ
アリール又はヘテロアリール基の隣接C原子に結合している2つの置換基Lが互いに結びついて-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-O-架橋基(任意に1又は2個のCH3-基で置換されていてもよい)を形成していてもよい。
X:
X-G1:
基Xは、好ましくは前記及び後記定義どおりの群X-G1、特に直鎖C1-3-アルキレン基(任意にC1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキルから選択される1、2又は3個の基で置換されていてもよく;なおさらに好ましくは任意にメチル、エチル又はメトキシメチルから独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよい)から成る群より選択され;ここで、2つのアルキル置換基が互いに結びついて一緒にC1-5-アルキレン架橋基(1又は2個のCH2-基がO、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記C1-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。
X-G2:
別の実施形態では、基Xは、下記基:
なおさらに好ましくは下記基:
X-GC1:
実施形態X-GC1によれば基Xは-CH2-であり、任意に1又は2個のC1-3-アルキル基、好ましくはメチル及びエチルから独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、かつ2つのアルキル置換基が互いに結びついて一緒にC2-5-アルキレン架橋基(1又は2個のCH2-基がO、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記C1-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。
この実施形態の例は以下のとおりである。
実施形態X-GC1aによれば基Xは、
基X-GC1の好ましい例は、
X-GC2:
別の実施形態X-GC2によれば基Xは-CH2-CH2-であり、任意に1つ以上のC1-3-アルキル基、好ましくはメチル及びエチルから独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、かつ2つのアルキル置換基が互いに結びついて一緒にC1-5-アルキレン架橋基(1又は2個のCH2-基がO、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記C1-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。
この実施形態の例は下記である。
別の実施形態X-GC3によれば基Xは-CH2-CH2-CH2-であり、任意に1つ以上のC1-3-アルキル基、好ましくはメチル及びエチルから独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、かつ2個のアルキル置換基が互いに結びついて一緒にC1-5-アルキレン架橋基(1又は2個のCH2-基がO、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記C1-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。
この実施形態の例は下記である。
Y-G1:
基Yは、好ましくは前記及び後記定義どおりの群Y-G1から選択される。
Y-G2:
別の実施形態では基Yは、-C(=O)-及び-S(=O)2-から成る群Y-G2より選択される。
Y-G3:
別の実施形態では、基Yは、-S(=O)2-から成る群Y-G3より選択される。
Y-G4:
別の実施形態では基Yは、-C(=O)-から成る群Y-G4より選択される。
R N :
RN-G1:
基RNは、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RN-G1より選択される。
RN-G2:
別の実施形態では基RNは、H及びメチルから成る群RN-G2より選択される。
RN-G3:
別の実施形態では基RNは、Hから成る群RN-G3より選択される。
T:
T-G1:
基Tは好ましくは前記及び後記定義どおりの群T-G1より選択される。
T-G2:
別の実施形態では、基Tは、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、C1-6-アルキル-S-、C3-7-シクロアルキル-S-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-S-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、RT1RT2-N-、RT1RT2-N-C1-3-アルキル-、RT1RT2-N-CO-、C1-4-アルキル-C(=O)-RT2N-C1-3-アルキル、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールから成る群T-G2より選択され;
ここで、各シクロアルキル及びヘテロシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく;かつ
各シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上のC1-4-アルキル(任意に1つ以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上の置換基RCで置換されていてもよく;かつ
RCは、前記及び後記定義どおりの群RC-G1、RC-G2又はRC-G3から選択され、
RT1は、前記及び後記定義どおりの群RT1-G1又はRT1-G2から選択され;かつ
RT2は、前記及び後記定義どおりの群RT2-G1又はRT2-G2から選択され;かつ
ヘテロシクリルは前記及び後記定義どおりであり;好ましくはヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり;かつ
ヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択され;かつ
各アリール及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
T-G3:
別の実施形態では基TはC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-O-、RT1RT2-N-、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールから成る群T-G3より選択され、
ここで、各シクロアルキル及びヘテロシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく;かつ
各シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上のC1-4-アルキル(任意に1つ以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;かつ
各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上の置換基RCで置換されていてもよく;かつ
RCは、前記及び後記定義どおりのRC-G1、RC-G2又はRC-G3から成る群より選択され;かつ
RT1は、前記及び後記定義どおりの群RT1-G1又はRT1-G2から選択され;好ましくはRT1はH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し;かつ
RT2は前記及び後記定義どおりの群RT2-G1又はRT2-G2から選択され;好ましくはRT2はH又はC1-4-アルキルを表し;かつ
ヘテロシクリルは前記及び後記定義どおりであり、好ましくはヘテロシクリルは下記基:
ヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル及びチアゾリルから成る群より選択され;かつ
各ヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
T-G4:
別の実施形態では基Tは、C1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-及びRT1RT2-N-から成る群T-G4より選択され;
ここで、各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよく;かつ
RT1及びRT2は、H及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される。
基T-G4の好ましい例はH3C-、H3C-O-、(H3C)2N-、
T-G5:
別の実施形態では基Tは、H3C-、H2FC-、HF2C-、F3C-、NC-CH2-、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2-、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH-、H3C-(HO)CH-、NC-CH2-、NC-CH2-CH2-、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2-、
H3C-O-CH2-、H3C-O-CH2-CH2-、
H3C-O-、
T-G6:
別の実施形態では基Tは、H3C-、F3C-、H3C-CH2-、H3C-O-、(H3C)2N-
T-G7:
別の実施形態では基Tは、H3C-、(H3C)2N-及びシクロプロピルから成る群T-G7より選択される。
(T-R N ):
(T-RN)-G1:
一実施形態では基TとRNが互いに結びついて一緒に、好ましくは前記及び後記定義どおりの群(T-RN)-G1から選択される基を形成している。
(T-RN)-G2:
別の実施形態では、基
から成る群(T-RN)-G2より選択されるように、基TとRNが互いに結びついている。
(T-RN)-G3:
別の実施形態では、基
から成る群(T-RN)-G3より選択されるように、基TとRNが互いに結びついている。
R T1
RT1-G1:
基RT1は好ましくはH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びピリジルから成る群RT1-G1より選択され、
ここで、各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
各アルキル及びシクロアルキルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
各アルキル及びシクロアルキルは任意に、OH、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-C(=O)-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
各フェニル及びピリジル基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい。
RT1-G2:
別の実施形態では基RT1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、HOOC-CH2-、H3C-CO-、フェニル、ピリジニル(ここで、前記基フェニル及びピリジルは1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい)から成る群RT1-G2より選択される。
R T2
RT2-G1:
基RT2は好ましくはH及びC1-4-アルキルから成る群RT2-G1より選択される。
RT2-G2:
別の実施形態では基RT2は、H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルから成る群RT2-G2より選択される。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基は、前記定義に従って定義され、かつ式(I)の全ての他の置換基は前記定義に従って定義される。
rは0、1又は2であり;かつ
sは0、1又は2である。
本発明の上記式(I.1)〜(I.7a)の好ましい実施形態を下表に示す。表中、各実施形態の各基RA、X、T、Lは前記及び後記定義どおりであり、式(I)の全ての他の置換基は、前記定義に従って定義され、rは0、1又は2であり、sは0、1又は2である。
1つの好ましい実施形態は、式(I)の化合物であって、式中、
Ar1が下記基:
から成る群より選択され、
RAは、F、Cl、Br、CN、F3C-、
Ar2は、
Xは-CH(CH3)-であり、
RNはH又はCH3であり、
Yは-C(=O)-であり、かつ
Tは、H3C-、F3C-、H3C-CH2-、H3C-O-、(H3C)2N-、
又はその塩に関する。
特に好ましい化合物は、下記:
また、後述する実験セクションでは、特に好ましい化合物をそれらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はそのいずれの溶媒和物又は水和物をも含めて記載する。
当業者に既知の方法及び有機合成の文献に記載の方法を利用して本発明の化合物を得ることができる。好ましくは、以下にさらに完全に説明する調製方法、特に実験セクションに記載の調製方法に類似して化合物を得る。
一般式(I)の化合物は下記方法により調製可能である。
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の意味に特定されていない限り、示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物をそれらの互変異性体、立体異性体並びにその混合物及びその塩、特にその医薬的に許容できる塩を含めて表し、かつ該化合物の溶媒和物及び水和物を、該化合物の該互変異性体、立体異性体及び塩の溶媒和物及び水和物を含めて表す。
用語「治療」及び「治療する」は、両方とも予防、すなわち予防的、又は療法的、すなわち、治癒的及び/又は対症療法的治療を包含する。従って、用語「治療」及び「治療する」は、既に前記状態を、特に顕性形態で発症している患者の療法的治療を含む。療法的治療は、特定徴候の症状を軽減するための対症療法或いは徴候の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速させるための原因療法であってよい。従って、例えば長年にわたる療法的治療のみならず慢性療法のためにも本発明の組成物及び方法を利用することができる。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的治療、すなわち前記状態を発症するリスクのある患者の治療、ひいては前記リスクの低減を含む。
本発明が治療を必要とする患者に言及するとき、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)特定の疾患又は状態を治療又は予防し、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱させ、寛解させ、又は排除し、或いは(iii)ここに記載の特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防し、又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節された」又は「調節すること」、「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1以上の化合物でアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)酵素を阻害することを指す。
本明細書で使用する用語「媒介された」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、(i)特定の疾患又は状態の、予防を含めた治療、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の減弱、寛解、又は排除、或いは(iii)ここに記載の特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防又は遅延を指す。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上のいずれかの1個以上の水素原子が指示群から選ばれたものと置き換わることを意味する。但し、その原子の普通の原子価を超えず、かつ置換の結果、許容できる安定化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基、ラジカル、又は部分中、多くの場合、基の前に炭素原子数を特定し、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般的に、2個以上のサブ基を含む基では、最後に名付けられたサブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル-基は、コア又は該置換基が付着している基に結合している。
本発明の化合物を化学名の形及び式として示す場合、矛盾がある場合は式が優先するものとする。
サブ基にアスタリスクを用いて、定義されたコア分子に連結している結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、その置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は下記置換基を表す。
基の定義中、「各X、Y及びZ基は任意に〜で置換されていてもよい」等の表現は、各基X、各基Y及び各基Zが、それぞれ別々の基として又はそれぞれ構成基の一部として定義どおりに置換され得ることを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は任意に1つ以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前記基、すなわち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-のいずれも、アルキル部分が定義どおりにLexで置換され得ることを意味する。
以下、用語「二環式」はスピロ環式を包含する。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、与えられた化学式又は化学名は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体、幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)並びにそのラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は前記形態のいずれかの混合物(該異性体及びエナンチオマーが存在する場合)、並びにその医薬的に許容できる塩を含めたその塩及び遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物を含めたその溶媒和物、例えば水和物を包含するものとする。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を利用して、理にかなった医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題又は合併症がなく、かつ妥当な利益/危険比で釣り合って、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している当該化合物、材料、組成物及び/又は剤形を表す。
本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は開示化合物の誘導体であって、該親化合物の酸性塩又は塩基性塩を作ることによって親化合物が修飾されている誘導体を意味する。医薬的に許容できる塩の例として、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。例えば、該塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物/臭化水素酸塩、Ca-エデト酸塩/エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート(estolate)、エシラート(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニラート(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルニトラート、メチルスルファート、粘液酸塩(mucate)、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トルエンスルホン酸塩、アンモニウム、ベンザチン(benzathine)、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属由来のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい)。
本発明の化合物を精製又は単離するために有用な、上記酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」(式中、nは1〜nの整数である)は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」は、1〜n個の炭素原子を含む非環式飽和分岐又は直鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C1-4-アルキレンには-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において定義される基が、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互い二重結合で結ばれている場合の基について使用される。例えば用語C2-3-アルケニルには-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2が含まれる。
用語「C2-n-アルケニレン」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義において定義される基が、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互い二重結合で結ばれている場合の基について使用される。例えば用語C2-3-アルケニレンには-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-が含まれる。
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において定義される基が、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互い三重結合で結ばれている場合の基について使用される。例えば用語C2-3-アルキニルには-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CHが含まれる。
用語「C2-n-アルキニレン」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義において定義される基が、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互い三重結合で結ばれている場合の基について使用される。例えば用語C2-3-アルキニレンには-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-カルボシクリル」は、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式又は三環式飽和又は不飽和炭化水素基を表す。炭化水素基は、好ましくは非芳香族である。好ましくは3〜n個のC原子は1又は2個の環を形成する。二環式又は三環式環系の場合、それらの環が互いに単結合を介して付着されるか又は縮合されるか又はスピロ環式若しくは架橋環系を形成し得る。例えば用語C3-10-カルボシクリルにはC3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは用語C3-n-カルボシクリルはC3-n-シクロアルキル、特にC3-7-シクロアルキルを表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」(式中、nは整数4〜nである)は、3〜n個のC原子を有する環式飽和不分岐炭化水素基を意味する。環式基は、単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、最も好ましくは単環式である。該シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル(norpinyl)、ノルボニル(norbonyl)、ノルカリル(norcaryl)、アダマンチル等が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルケニル」(式中、nは整数3〜nである)、3〜n個のC原子を有し、その少なくとも2個が互いに結合して二重結合を形成している環式の不飽和であるが非芳香族の不分岐炭化水素基を意味する。例えば用語C3-7-シクロアルケニルにはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基に縮合し得る。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。本明細書では、さらに好ましくは、単独又は別の基と組み合わせた用語「アリール」は、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、さらにカルボニル基を有し得る飽和又は不飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ炭素環式、好ましくは単環式又は二環式環系を意味する。さらに好ましくは、単独又は別の基と組み合わせた用語「ヘテロシクリル」は、本明細書ではN、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、さらにカルボニル基を有し得る飽和又は不飽和、なおさらに好ましくは飽和単環式又は二環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は全ての可能な異性形を包含するものとする。該基の例として、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルフォリノリルが挙げられる。
従って、用語「ヘテロシクリル」には、適切な原子価が維持される限り、各形態が共有結合を介していずれの原子にも付着され得るようにラジカルとしては描写していない、以下の典型的構造が含まれる。
従って、用語「ヘテロアリール」には、適切な原子価が維持される限り、各形態が共有結合を介していずれの原子にも付着され得るようにラジカルとしては描写していない、以下の典型的構造が含まれる。
下記ACC2アッセイを利用して本発明の化合物の活性を実証することができる。
分光光度的384ウェルアッセイ
アセチルCoAカルボキシラーゼによるマロニルCoA形成は、ATPの消費と化学量論的に関係がある。ACC2活性は、共役乳酸デヒドロゲナーゼ/ピルビン酸キナーゼ反応を利用してACC反応中に生成されたADPを測定するNADH関連速度論的方法で測定される。
生物学的試験では、溶解度を高めるためN末端で128個のアミノ酸を欠いているヒトACC2構築物(GenbankエントリーAJ575592のnt 385-6966)をクローン化する。次にバキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞で該タンパク質を発現させる。アニオン交換によりタンパク質精製を行なう。
全ての化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして10mMの濃度にする。
次に384ウェルプレート内で、適切に希釈したhACC2を用いて、最終アッセイ濃度(f.c.)が100mM Tris(pH 7.5)、10mMクエン酸三ナトリウム、25mM KHCO3、10mM MgCl2、0.5mg/mL BSA、3.75mM 還元Lグルタチオン、15U/mLの乳酸デヒドロゲナーゼ、0.5mMホスホエノールピルビン酸、15U/mLピルビン酸キナーゼで、1%の最終DMSO濃度で異なる濃度の化合物を用いてアッセイ反応を行なう。
次にNADH、アセチルコエンザイムA(両方とも200μM f.c.)及びATP(500uM f.c.)を添加して酵素反応を開始する。次に分光光度リーダーで15分にわたって340nmの波長で25℃にて光学密度の減少(勾配S)を決定する。
各アッセイのマイクロタイタープレートは、非阻害酵素用コントロールとして化合物の代わりにビヒクルを有するウェル(100% CTL;'HIGH')と、非特異的NADH分解用コントロールとしてアセチルCoAのないウェル(0% CTL;’LOW’)を含む。
%CTL=(S(化合物)−S(‘LOW’))/(S(‘HIGH’)-S(‘LOW’))*100の計算のため勾配Sを用いる。化合物は、100%CTL(阻害なし)と0%CTL(完全な阻害)の間の値を与えるであろう。
IC50値の決定では、lowコントロールの減算(S(化合物)-S(‘LOW’))後の試験化合物の存在下のサンプル勾配を使用する。
IC50値は、lowコントロールの減算(S(化合物)-S(‘LOW’))後に異なる薬用量における化合物勾配から非線形曲線の当てはめにより導かれる(方程式y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))))。
本発明の一般式(I)の化合物は例えば30000nM未満、特に1000nM未満、好ましくは300nM未満のIC50値を有する。
下表には、本発明の化合物のIC50(μM)として表現される活性を示してあり、IC50値は前述したようにACC2アッセイで決定される。用語「Ex.」は下記実験セクションの実施例番号を表す。
従って、本発明は薬物としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトのアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素、特にACC2の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療及び/又は予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患及び状態は、代謝疾患若しくは状態及び/又は心血管疾患若しくは状態及び/又は神経変性患若しくは状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、及び糖尿病関連疾患、例えば高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、及びインスリン抵抗性症候群、肝性インスリン抵抗性(大血管及び微小血管障害等の合併症、例えば血栓症、過凝固状態及び血栓形成促進性状態(動脈及び静脈)、高血圧、冠動脈疾患及び心不全、腹囲増大、凝固性亢進、高尿酸血症、微量アルブミン尿症等を含めて)の治療に適している。
肥満及び過体重は通常、総体脂肪と相関性があり、疾患の相対的リスクを評価する肥満度指数(BMI)によって定義される。BMIは、キログラムの体重を身長の二乗で割ることによって計算される(kg/m2)。過体重は典型的に25〜29.9kg/m2のBMIとして定義され、肥満は典型的に30kg/m2以上のBMIとして定義される。
別の態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病又は糖尿病関連障害(1型(インスリン依存性糖尿病、「IDDM」とも呼ばれる)及び2型(非インスリン依存性糖尿病、「NIDDM」とも呼ばれる)糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、膵β細胞変性症及び糖尿病合併症(例えば大血管及び微小血管障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、及び網膜症)を含めて)の進行又は発症の治療(予防、又は遅延を含めて)に特に適している。
さらに本発明の化合物は、一般的に脂質異常症及びさらに詳しくは血液中及び組織中で上昇した脂質濃度、LDL、HDL及びVLDL、特に高血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度、低HDLコレステロール濃度、低アポAリポタンパク質濃度、高LDLコレステロール濃度、高アポB脂質タンパク質濃度の調節不全(アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害、糖尿病、代謝症候群、肥満症、インスリン抵抗性及び/又は心血管障害を含めて)の治療に適している。
ACC阻害は、食物摂取に対する中枢性刺激作用をもたらし得る。従って本発明の化合物は神経性食欲不振症等の摂食障害の治療に適し得る。
さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症又は神経膠腫の患者に神経保護効果をもたらすことができ、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善することができる。
A. 脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害;インスリン抵抗性に関与する障害;
B. 肝障害及びそれに関連する状態、下記:
脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬剤性肝炎、鉄蓄積症、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス肝炎など;
C. 皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸と関連する皮膚障害及び状態、例えば
−湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成又は阻止、粘膜脂肪酸組成物に関連する他の疾患;
D. 原発性高トリグリセリド血症又は家族性組織球性細網症(familial histiocytic reticulosis)、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、高リポタンパク血症、アポリポタンパク質欠乏症(例えばアポCll又はアポE欠乏症)後の続発性高トリグリセリド血症;
E. 新生物細胞の増殖に関連する疾患又は状態、例えば良性又は悪性腫瘍、癌、新生物、腫瘍転移、発癌;
F. 神経、精神又は免疫障害又は状態に関連する疾患又は状態;
G. 例えば炎症反応、細胞増殖及び/又は他のACC媒介態様が関与する他の疾患又は状態は以下のとおりである:
−アテローム性動脈硬化症、例えば(それに限定するものではないが)、冠動脈硬化症(狭心症又は心筋梗塞、脳卒中、虚血発作及び一過性脳虚血発作(TIA)を含めて)、
−末梢動脈閉塞症、
−血管再狭窄又は再閉塞、
−慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎等、
−膵炎、
−副鼻腔炎、
−網膜症、虚血性網膜症、
−脂肪細胞腫瘍、
−脂質性癌、例えば、脂肪肉腫等、
−固形腫瘍及び新生物、例えば(限定するものではないが)、胃腸管癌、肝臓癌、胆道癌、膵臓癌、内分泌腫瘍、肺癌、腎臓癌、尿管癌、生殖器癌、前立腺癌、乳癌(特に BRCA1変異を伴う乳癌)等、
−ACCが上方制御されている腫瘍、
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患及びリンパ腫、血管新生
−神経変性障害(アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかんを含めて)、
−紅斑性扁平上皮皮膚疾患、例えば、乾癬
−尋常性ざ瘡、
−PPARにより調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態、
−湿疹及び神経皮膚炎、
−皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は紫外皮膚炎、
−角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘導性角化症又は毛包性角化症等、
−ケロイド及びケロイド予防、
−細菌感染症、
−真菌感染症、
−疣贅(コンジローマ又は尖圭コンジローマを含めて)
−ウイルス感染症、例えば、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ウエストナイルウイルス(WNV)又はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポックスウイルス及びワクシニアウイルス(VV)、HCMV、A型インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス(HPV)、性病性パピローマ感染症、ウイルス性疣贅、例えば、伝染性軟属腫、白板症等、
−丘疹皮膚疾患、例えば、扁平苔癬等、
−皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚T細胞リンパ腫等、
−局在型良性表皮性腫瘍、例えば、角皮症、表皮性母斑等、
−凍瘡;
−高血圧、
−多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、
−喘息、
−嚢胞性線維症、
−変形性関節症、
−エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ等、
−血管炎、
−消耗性(悪液質)、
−痛風、
−虚血/再灌流症候群、
−急性呼吸促迫症候群(ARDS)、
−ウイルス疾患及び感染症、
−リポジストロフィー及びリポジストロフィー状態(薬物副作用を治療するためでもある);
−ミオパシー及び脂質ミオパシー(例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI又はII欠乏症);
H. 筋肉の形成及び除脂肪量又は筋肉量形成。
実際の治療的に有効な量又は治療薬用量は、当然に当業者に既知の因子、例えば患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重症度等によって決まる。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できる薬用量と方法で組合せを投与することができる。
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者には明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ローゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、注入剤及び散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は有利には、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲である。
例えば、式(I)の1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び/又は潤沢剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層から成ることもある。
本発明の化合物は、1種以上の、好ましくは1種の追加治療薬とさらに併用してよい。一実施形態によれば、追加治療薬は例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の代謝疾患又は状態と関連する疾患又は状態の治療に役立つ治療薬の群から選択される。
従って、本発明の化合物は、抗肥満薬(食欲抑制薬を含めて)、血糖を下げる薬剤、抗糖尿病薬、脂質異常症の治療薬(例えば脂質低減薬)、降圧薬、抗アテローム硬化症薬、抗炎症活性成分、悪性腫瘍の治療薬、抗血栓薬、心不全の治療薬並びに糖尿病に起因するか又は糖尿病と関連する合併症の治療薬から成る群より選択される1種以上の追加治療薬と併用可能である。
適切な抗肥満薬として、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1(SCD-1)阻害薬、MCR-4作動薬、コレシストキニン-A(CCK-A)作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経刺激薬、β3アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2c作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬、摂食障害薬、ニューロペプチドY拮抗薬(例えば、NPY Y5拮抗薬)、PYY3-36(その類似体を含めて)、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド作動薬又は拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド-1作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害薬、グレリン拮抗薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、ヒスタミン3拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメジンU作動薬、MTP/ApoB阻害薬(例えば、腸選択性MTP阻害薬)、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬等が挙げられる。
適切な抗糖尿病薬として、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬、ホスホジエステラーゼ(PDE)10阻害薬、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)1又は2阻害薬、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、キオルプロプアミド、ジアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソールアミド、トラザミド、及びトルブタミド)、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害薬(例えば、テンダミスタット、トレスタチン及びAL-3688)、α-グルコシドヒドロラーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジマイシン-Q,及びサルボスタチン)、PPARγ作動薬(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン)、PPARα/γ作動薬(例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-20 1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及びSB-219994)、ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン)、GLP-1誘導体、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、ByettaTM、エキセンディン-3及びエキセンディン-4)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、グルカゴン受容体拮抗薬、GIP受容体拮抗薬、タンパク質チロシンホスファターゼ-1 B(PTP-1 B)阻害薬(例えば、トロズスクェミン、ヒルチオサール(hyrtiosal)抽出物)、SIRT-1活性化薬(例えばレセルバトロール)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害薬(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)、インスリン分泌促進薬、GPR119作動薬、GPR40作動薬、TGR5作動薬、MNK2阻害薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、脂肪酸酸化阻害薬、A2拮抗薬、c-junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬、インスリン、インスリン誘導体、速効性インスリン、吸入可能インスリン、経口インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、VPAC2受容体作動薬及びグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。
好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、バイエッタ(Byetta)TM)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬及びDPP-IV阻害薬(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)である。
従って、別の態様では、本発明は、酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって影響を受け得るか又は媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療(予防を含め)方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせて治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時又は時間差で行ない得る。
本発明の化合物と1種以上の追加治療薬が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在してもよく、或いは2つの同一若しくは異なる製剤に別々に、例えばいわゆるキットの一部として存在してもよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様には、真菌の外寄生と戦うため及び/又は真菌の外寄生を阻止するため、或いは作物に有害な雑草、昆虫、又はコナダニ等の他の有害生物を防除するための作物保護薬としての本発明の化合物の使用がある。本発明の別の態様は、植物病原性微生物、例えば植物病原性真菌を防除及び/又は阻止するための本発明の化合物又はその塩の使用に関する。従って、本発明の一態様は、殺真菌剤、殺虫剤、殺コナダニ剤及び/又は除草剤として使用するための式(I)の化合物又はその塩である。本発明の別の態様は、本発明の化合物を1種以上の適切な担体と一緒に含む農業用組成物に関する。本発明の別の態様は、本発明の化合物を少なくとも1種の追加殺真菌剤及び/又は全身獲得抵抗性誘発因子と組み合わせて1種以上の適切な担体と共に含む農業用組成物に関する。
序文:
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び/又は質量スペクトルを得た。Merckシリカゲル60 F254プレート及び254nmのUV線を用いてRf値を決定する。
実験パート
上記及び後記で下記略語を使用する。
HPLC
実施例I
実施例I.1
(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C10H12BrNO(M=242.1g/mol)、ESI-MS:240/242[M+H]+
Rt(HPLC):1.03分(方法L)
実施例I.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例I.2
N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド
Rt (HPLC):2.60分(方法C)
実施例I.3
(S)-シクロプロパンカルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
Rt (HPLC):2.76分(方法C)
実施例I.4
(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド
Rt (HPLC):1.05分(方法G)
実施例I.5
N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-アセトアミド
Rt (HPLC):1.08分(方法G)
実施例I.6
(R)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C10H12BrNO (M = 242.1 g/mol), ESI-MS: 242 [M+H]+
Rt (HPLC):1.63分(方法A)
実施例I.7
N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アセトアミド
Rt (HPLC):1.58分(方法A)
実施例II.1
(S)-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル
C10H12BrNO2 (M = 258.1 g/mol), ESI-MS: 258 [M+H]+
Rt (HPLC):2.60分(方法A)
実施例II.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例II.2
(S)-3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-1,1-ジメチル尿素
C11H15BrN2O (M = 271.2 g/mol), ESI-MS: 271 [M+H]+
Rt (HPLC):1.68分(方法A)
実施例III.1
(S)-N-[1-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C10H12INO (M = 289.1 g/mol), ESI-MS: 290 [M+H]+
Rf (TLC):0.57 (シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール 9:1)
実施例III.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例III.2
N-[2-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド
Rt (HPLC):2.85分(方法C)
実施例IV.1
(S)-N-[1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C15H16N2O (M = 240.3 g/mol), ESI-MS: 241 [M+H]+
Rt (HPLC):1.44分(方法A)
実施例IV.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例IV.2
(S)-[1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル
Rt (HPLC):1.60分(方法A)
実施例IV.3
(S)-1,1-ジメチル-3-[1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-尿素
(S)-シクロプロパンカルボン酸 [1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-アミド
Rt (HPLC):1.56分(方法A)
実施例IV.5
(S)-[1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
C18H22N2O2 (M = 298.4 g/mol), ESI-MS: 299 [M+H]+
Rt (HPLC):1.92分(方法A)
実施例IV.6
(S)-N-[1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド
Rt (HPLC):0.94分(方法G)
実施例IV.7
N-[1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-プロピル]-アセトアミド
Rt (HPLC):0.84分(方法G)
実施例IV.9
(R)-N-[1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-アセトアミド
Rt (HPLC):1.40分(方法A)
実施例IV.10
N-[1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-シクロプロピル]-アセトアミド
Rt (HPLC):1.41分(方法A)
実施例V.1
(S)-N-[1-(ピペリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C15H22N2O (M = 246.3 g/mol), ESI-MS: 247 [M+H]+
Rt (HPLC):1.42分(方法A)
実施例V.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例V.2
(S)-[1-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル
Rt (HPLC):1.60分(方法A)
実施例V.3
(S)-1,1-ジメチル-3-[1-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-尿素
Rt (HPLC):1.48分(方法A)
実施例V.4
(S)-シクロプロパンカルボン酸[1-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-アミド
Rt (HPLC):1.12分(方法A)
実施例V.5
(S)-[1-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Rt (HPLC):1.12分(方法A)
実施例V.6
(R)-N-[1-(ピペリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-アセトアミド
Rt (HPLC):1.10分(方法A)
実施例V.7
N-(1-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)シクロプロピル)アセトアミド
Rt (HPLC):1.40分(方法A)
実施例VI.1
4-[4-(2-アセチルアミノ-プロピル)-フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
C21H30N2O3 (M = 358.5 g/mol), ESI-MS: 376 [M+NH4]+
Rf (TLC):0.20 (シリカゲル, DCM/酢酸エチル 1:1)
実施例VII.1
4-[4-(2-アセチルアミノ-プロピル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
C21H32N2O3 (M = 360.5 g/mol), ESI-MS: 361 [M+H]+
Rf (TLC):0.40 (シリカゲル, DCM/メタノール 9:1)
実施例VIII.1
N-[1-メチル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C16H24N2O (M = 260.4 g/mol), ESI-MS: 261 [M+H]+
Rf (TLC):0.20 (シリカゲル, DCM/メタノール/NH4OH 5:1:0.02)
実施例IX.1
5-(4-ヨード-ピリジン-2-イルオキシ)-ピリミジン
C9H6IN3O (M = 299.1 g/mol), ESI-MS: 300 [M+H]+
実施例IX.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例IX.2
4-ヨード-2-フェノキシ-ピリジン
実施例IX.3
5-ブロモ-2-シクロプロピルメトキシ-ピリミジン
C8H9BrN2O (M = 229.1 g/mol), ESI-MS: 229 [M+H]+
Rt (HPLC):0.98分(方法H)
実施例IX.4
5-ブロモ-2-エトキシ-4-メトキシ-ピリミジン
C7H9BrN2O2 (M = 233.1 g/mol), EI-MS: 232 [M]+
Rt (HPLC): 0.97分(方法F)
実施例IX.5
5-ブロモ-2-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシ-ピリミジン
C9H11BrN2O2 (M = 259.1 g/mol), EI-MS: 258 [M]+
Rt (HPLC): 1.09分(方法F)
実施例IX.6
5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピリミジン
塩基として炭酸セシウム、溶媒としてDMAを使用
C9H6BrN3O (M = 252.1 g/mol), EI-MS: 252 [M]+
Rt (HPLC): 1.16分(方法M)
実施例IX.7
4-ブロモ-2-フェノキシ-ピリジン
C11H8BrNO (M = 250.1 g/mol), ESI-MS: 250 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.12分(方法G)
実施例X.1
4-ヨード-1-プロピル-1H-ピリジン-2-オン
C8H10INO (M = 263.1 g/mol), ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC):1.51分(方法A)
実施例X.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例X.2
1-ブロモ-2-メトキシ-4-プロポキシ-ベンゼン
C10H13BrO2 (M = 245.1 g/mol), ESI-MS: 245 [M+H]+
Rt (HPLC):2.12分(方法A)
実施例X.3
1-ブロモ-2-メチル-4-プロポキシ-ベンゼン
C10H13BrO (M = 229.1 g/mol)
Rt (HPLC):2.31分(方法A)
Rf (TLC):0.79 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)
実施例X.4
1-ブロモ-2-クロロ-4-プロポキシ-ベンゼン
C9H10BrClO (M = 249.5 g/mol)
Rt (HPLC):2.37分(方法A)
Rf (TLC):0.78 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)
実施例X.5
1-ブロモ-4-シクロプロピルメトキシ-2-メトキシ-ベンゼン
C11H13BrO2 (M = 257.1 g/mol), ESI-MS: 257 [M+H]+
Rt (HPLC):2.11分(方法A)
実施例X.6
1-ブロモ-4-シクロブトキシ-2-メトキシ-ベンゼン
C11H13BrO2 (M = 257.1 g/mol)
ESI-MS: 257 [M+H]+
Rt (HPLC):2.18分(方法A)
実施例X.7
1-ブロモ-4-エトキシ-2-メトキシ-ベンゼン
C9H11BrO2 (M = 231.1 g/mol)
ESI-MS: 231 [M+H]+
Rt (HPLC): 2.00分(方法A)
実施例X.8
1-ブロモ-4-sec-ブチルオキシ-2-メトキシ-ベンゼン
C11H15BrO2 (M = 259.1 g/mol)
ESI-MS: 259 [M+H]+
Rt (HPLC):2.21分(方法A)
実施例X.9
2-ブロモ-5-イソプロポキシ-ベンゾニトリル
C10H10BrNO (M = 240.1 g/mol)
EI-MS: 239 [M]+
Rt (HPLC):1.98分(方法A)
実施例X.10
2-ブロモ-5-シクロブトキシ-ベンゾニトリル
C11H10BrNO (M = 252.1 g/mol)
EI-MS: 251 [M]+
Rt (HPLC):2.07分(方法A)
実施例X.11
2-ブロモ-5-プロポキシ-ベンゾニトリル
C10H10BrNO (M = 240.1 g/mol)
ESI-MS: 257 [M+NH4]+
Rt (HPLC):2.27分(方法A)
実施例X.12
2-ブロモ-5-シクロプロピルメトキシ-ベンゾニトリル
C11H10BrNO (M = 252.1 g/mol)
ESI-MS: 252 [M+H]+
Rt (HPLC):2.00分(方法A)
実施例X.13
2-ブロモ-5-エトキシ-ベンゾニトリル
C9H8BrNO (M = 226.1 g/mol)
ESI-MS: 226 [M+H]+
Rt (HPLC):1.82分(方法A)
実施例X.14
5-ブトキシ-2-フルオロ-ベンゾニトリル
C11H12FNO (M = 193.2 g/mol)
Rt (HPLC):2.02分(方法A)
Rf (TLC):0.64 (シリカ;シクロヘキサン/酢酸エチル 8:2)
実施例X.15
1-ブロモ-2-フルオロ-4-プロポキシ-ベンゼン
C9H10BrFO (M = 233.1 g/mol)
EI-MS: 232 [M]+
Rt (HPLC):2.12分(方法F)
実施例X.16
5-sec-ブトキシ-2-フルオロ-ベンゾニトリル
C11H12FNO (M = 193.2 g/mol)
Rt (HPLC):1.86分(方法F)
Rf (TLC):0.60 (シリカ;シクロヘキサン/酢酸エチル 8:2)
実施例X.17
1-ブロモ-2-フルオロ-4-イソプロポキシ-ベンゼン
C9H10BrFO (M = 233.1 g/mol)
Rt (HPLC):2.25分(方法F)
Rf (TLC):0.27 (シリカ;シクロヘキサン)
実施例X.18
1-ブロモ-4-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-ベンゼン
C10H10BrFO (M = 245.1 g/mol)
EI-MS: 244 [M]+
Rt (HPLC):2.08分(方法F)
実施例X.19
1-ブロモ-4-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン
C8H8BrFO (M = 219.1 g/mol)
Rf (TLC):0.57分(シリカゲル, CyH)
Rt (HPLC):2.16分(方法F)
実施例X.20
1-ブロモ-3-シクロブトキシ-ベンゼン
C10H11BrO (M = 227.1 g/mol)
Rf (TLC):0.58 (シリカゲル, CyH)
Rt (HPLC):1.40分(方法L)
実施例X.21
1-ブロモ-2-フルオロ-4-(3-メトキシ-プロポキシ)-ベンゼン
C10H12BrFO2 (M = 263.1 g/mol),
Rf (TLC):0.49 (シリカゲル, CyH/EtOAc 9/1)
Rt (HPLC):0.72分(方法H)
実施例X.22
2-クロロ-5-エトキシ-3-フルオロ-ピリジン
C7H7ClFNO (M = 175.6 g/mol), ESI-MS: 176 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.07分(方法L)
実施例X.23
1-ブロモ-4-(2-シクロプロピル-エトキシ)-2-フルオロ-ベンゼン
C11H12BrFO (M = 259.1 g/mol),
Rf (TLC):0.71 (シリカゲル, CyH/EtOAc 9/1)Rt (HPLC):1.43分(方法L)
実施例X.24
2-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-3-フルオロ-ピリジン
C9H9ClFNO (M = 201.6 g/mol), ESI-MS: 202 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.20分(方法L)
実施例X.25
2-クロロ-3-フルオロ-5-プロポキシ-ピリジン
C8H9ClFNO (M = 189.6 g/mol), ESI-MS: 190 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.19分(方法L)
実施例X.26
2-クロロ-5-プロポキシ-ピリミジン
C7H9ClN2O (M = 172.6 g/mol), ESI-MS: 173 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.53分(方法A)
実施例X.27
1-ブロモ-4-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-ベンゼン
C10H9BrF2O (M = 263.1 g/mol), EI-MS: 262 [M]+
Rt (HPLC):1.15分(方法G)
実施例X.28
1-ブロモ-4-(2-シクロプロピル-エトキシ)-ベンゼン
C11H13BrO (M = 241.1 g/mol), EI-MS: 240 [M]+
Rt (HPLC):1.30分(方法G)
実施例X.29
2-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-ピリミジン
C8H9ClN2O (M = 184.6 g/mol), ESI-MS: 185 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.23分(方法N)
実施例X.30
2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ)-ピリミジン
C8H7ClF2N2O (M = 220.6 g/mol), ESI-MS: 221 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.21分(方法N)
実施例X.31
1-ブロモ-4-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ-ベンゼン
C10H8BrF3O (M = 281.1 g/mol), EI-MS: 282 [M+H]+
Rt (HPLC):1.31分(方法L)
実施例X.32
4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロ-ピリジン
塩基として塩化メチレン中の炭酸銀を使用
C7H7BrFNO (M = 220.0 g/mol), EI-MS: 220 [M+H]+
Rt (HPLC):1.27分(方法M)
実施例XI.1
N-(2-クロロ-ピリミジン-5-イル)-アセトアミド
C6H6ClN3O (M = 171.6 g/mol)
ESI-MS: 172 [M+H]+
Rt (HPLC):0.86分(方法A)
実施例XII.1
(S)-(1-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
C26H36N2O3 (M = 424.6 g/mol)
ESI-MS: 425 [M+H]+
Rt (HPLC):2.10分(方法A)
実施例XIII.1
(S)-1-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチルアミン二塩酸塩
C21H28N2O・2HCl (M = 397.4 g/mol)
ESI-MS: 325 [M+H]+
Rt (HPLC):1.11分(方法D)
NaOH(水中10%)を添加してジクロロメタンで即時抽出することによって、対応する遊離塩基を合成する。有機層を水(2×)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて所望生成物を得る。
実施例XIV.1
(S)-N-(1-{4-[1-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C19H23ClN4O (M = 358.9 g/mol)
ESI-MS: 359 [M+H]+
Rt (HPLC):2.00分(方法B)
実施例XIV.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XIV.2
N-(2-{4-[1-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-1-メチル-エチル)-アセトアミド
(塩基としてK2CO3、溶媒としてアセトンを使用する)
C20H25ClN4O (M = 372.9 g/mol)
ESI-MS: 373 [M+H]+
実施例XIV.3
(S)-N-(1-{4-[1-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C19H23ClN4O (M = 358.9 g/mol); ESI-MS: 359 [M+H]+
Rt (HPLC):2.00分(方法P)
実施例XIV.4
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[1-(2-クロロ-5-シアノ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
(塩基としてK2CO3、溶媒としてアセトンを使用する)
C22H24ClN5O (M = 409.9 g/mol); ESI-MS: 410 [M+H]+
Rt (HPLC):1.97分(方法T)
実施例XIV.5
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[1-(4-クロロ-5-シアノ-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
(塩基としてK2CO3、溶媒としてアセトンを使用する)
C22H24ClN5O (M = 409.9 g/mol); ESI-MS: 410 [M+H]+
Rt (HPLC):2.07分(方法T)
実施例XIV.6
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[1-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C21H25ClN4O (M = 384.9 g/mol); ESI-MS: 385 [M+H]+
Rt (HPLC):1.19分(方法L)
実施例XIV.7
(S)-3-(1-{4-[1-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-1,1-ジメチル-尿素
C20H26ClN5O (M = 387.9 g/mol); ESI-MS: 388 [M+H]+
Rt (HPLC):1.17分(方法L)
実施例XIV.8
(S)-N-(1-{4-[1-(4-クロロ-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C19H23ClN4O (M = 358.9 g/mol); ESI-MS: 359 [M+H]+
Rt (HPLC):1.34分(方法L)
実施例XV.1
5-クロロ-2-フェニルオキサゾロ[5,4-d]ピリミジン
C11H6ClN3O(M = 231.6 g/mol); ESI-MS: 232 [M+H]+
Rt (HPLC):2.22 (方法I)
実施例XV.1に類似して下記化合物を調製する。
5-クロロ-2-ピリジン-4-イル-オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン
25g(126mmol)の2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-オール、2.0gのPtO2及び2.5LのMeOHを1時間水素化(345kPa(50psi))する。混合物をろ過し、濃縮し、乾燥させて5-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-4-オールを得る。
b)
5.88g(47.7mmol)のイソニコチン酸と7.74g(47.7mmol)の1,1’-カルボニルジイミダゾールを30mLのDMF中45℃で30分間撹拌した後に8.0g(47.7mmol)の5-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-4-オールを加える。混合物をrtで12時間撹拌し、濃縮し、HPLC(逆相、水(+0.1%TFA)/MeOH)で精製してN-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-ピリミジン-5-イル)-イソニコチンアミドを得る。
c)
12.0g(35.9mmol)のポリマー結合型トリフェニルホスフィンと5.03mL(35.9mmol)のトリエチルアミンを40mLの1,2-ジクロロエタン中4.77g(20.0mmol)のヘキサクロロエタンに加える。混合物をrtで5分間撹拌する。20mLの1,2-ジクロロエタン中1.00g(4.0mmol)のN-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-ピリミジン-5-イル)-イソニコチンアミドを加えて混合物をrtで12時間撹拌する。引き続き混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで処理し、ろ過し、再び濃縮する。残渣をHPLC(逆相;水(+0.1%のTFA)/MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C10H5ClN4O(M = 232.6 g/mol); ESI-MS: 233 [M+H]+
実施例XVI.1
1-ブロモ-4-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン
55.0g(318mmol)の4-ブロモフェノール及び14.1g(352mmol)のNaOHを110mLの水に加える。41.1mL(477mmol)のジブロモエタンをゆっくり加えて反応混合物を還流下で16時間撹拌する。後に反応混合物をジクロロメタンで抽出し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/EtOAc 4/1)で精製する。
b)
52.0g(186mmol)の1-ブロモ-4-(2-ブロモエトキシ)ベンゼンを300mLのTHFに加えて0℃に冷却する。30分以内でこの混合物に25.0g(223mmol)のKOtBuを数回に分けて加える。冷浴を除去し、反応混合物をrtで一晩撹拌する。水を添加して反応をクエンチする。結果として生じる混合物をEtOAc(2×)で抽出する。有機相を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。結果として生じる生成物をさらに精製せずに使用する。
c)
39.0g(176mmol)の1-ブロモ-4-ビニルオキシベンゼンと32.4mL(441mmol)のクロロヨードメタンを500mLのジクロロエタンに加えて0℃に冷却する。1時間中200mL(200mmol)のジエチル亜鉛溶液(c=ヘキサン中1mol/l)を加えて0℃で2時間撹拌を続ける。200mLのNH4Cl飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、TBME(2×)で抽出する。有機相を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,PE)で精製する。
C9H9BrO(M = 213.1 g/mol)
EI-MS: 212/214 [M]+
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル, PE)
実施例XVI.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XVI.2/XVI.3では、適切なフェノールをMeOH/水(1/1)混合物中でNaOHとrtで1時間反応させることによって、工程a)のフェノラートを前もって作る。次に溶媒を真空中で除去し、結果として生じるナトリウム塩をジブロモ-エタン(5当量)と100℃で24時間反応させる。水を添加して反応混合物をクエンチし、DCMで抽出する。
実施例XVI.4工程aのため:アセトン中のジフェノール及びジブロモエタン(8当量)にCs2CO3(5当量)を加えて反応混合物を90℃で45分間撹拌する。水を添加して反応混合物をクエンチし、EtOAcで抽出する。
実施例XVII.1
(S)-2-{4-[4-(1-アセチルアミノ-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸
C20H24N4O3 (M = 368.4 g/mol); ESI-MS: 369 [M+H]+
Rt (HPLC):2.04分(方法P)
実施例XVIII.1
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[1-(5-ヨード-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C21H25IN4O (M = 476.4 g/mol); ESI-MS: 477 [M+H]+
Rt (HPLC):2.25分(方法P)
実施例XVIII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XVIII.2
(S)-3-(1-{4-[1-(5-ヨード-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-1,1-ジメチル-尿素
C20H26IN5O (M = 479.4 g/mol); ESI-MS: 480 [M+H]+
Rt (HPLC):2.22分(方法P)
実施例XIX.1
(S)-N-{1-[4-(2'-フルオロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
C20H24FN3O (M = 341.4 g/mol); ESI-MS: 342 [M+H]+
Rt (HPLC):1.59分(方法T)
実施例XX.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C20H28N2O2 (M = 352.5 g/mol); ESI-MS: 353 [M+H]+
Rt (HPLC):1.14分(方法P)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例XX.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XX.6では反応の最後に溶媒を真空中で除去し、残渣に2N HClを加える。水層をEtOAcで抽出し、ろ過してから4N NaOHで塩基性にする。結果として生じる沈殿物をろ過して真空中で乾燥させる。
実施例XXI.1
(S)-1-ベンジル-4-[4-(1-プロピオニルアミノ-エチル)-フェニル]-ピリジニウムブロミド
C23H25N2O*Br (M = 425.4 g/mol), EI-MS: 345 [M]+
Rt (HPLC):1.03分(方法O)
実施例XXI.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXI.2
1-ベンジル-4-[4-(1-アセチルアミノ-プロピル)-フェニル]-ピリジニウムブロミド
Rt (HPLC):0.93分(方法N)
実施例XXII.1
(S)-N-{1-[4-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-エチル}-プロピオンアミド
C23H28N2O (M = 348.5 g/mol), ESI-MS: 349 [M+H]+
Rt (HPLC):0.91分(方法N)
実施例XXII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXII.2
(N-{1-[4-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-プロピル}-アセトアミド
Rt (HPLC):0.93分(方法N)
実施例XXIII.1
(S)-N-[1-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-エチル]-プロピオンアミド
C16H24N2O (M = 260.4 g/mol), ESI-MS: 261 [M+H]+
Rt (HPLC):0.69分(方法N)
実施例XXIII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXIII.2
N-[1-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピル]-アセトアミド
実施例XXIV.1
2-クロロ-5-(1-メタンスルホニル-シクロプロピル)-ピリジン
C9H10ClNO2S (M = 231.7 g/mol), ESI-MS: 232 [M+H]+
実施例XXV.1
2-クロロ-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド
C5H5ClN2OS (M = 176.6 g/mol), ESI-MS: 177 [M+H]+
Rf (シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1) = 0.3
実施例XXVI.1
6-ブロモ-2,4-ジメチル-ベンゾオキサゾール
5mLのジクロロメタン中0.50g(2.31mmol)の4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェニルアミンを氷/エタノールで冷却し、5mLのジクロロメタン中0.24mL(2.49mmol)の三臭化ホウ素をゆっくり加える。冷却しながら30分間及びrtで2時間撹拌を続ける。混合物を氷上に注ぎ、30分間放置し、水層をジクロロメタンで抽出する。混合物が塩基性pHを示すまで水相をNaHCO3で処理した後、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して所望生成物を得、さらに精製せずに使用する。
b)
30mLのキシレン中1.5g(7.42mmol)の2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-フェノールに1.15mL(8.19mmol)のトリエチルアミン、0.68g(2.70mmol)のピリジニウムp-トルエンスルホナート及び0.55mL(7.74mmol)の塩化アセチルを加える。混合物を3日間還流させる。引き続き溶媒を真空中で除去し、残渣を50mLの酢酸エチルで抽出する。混合物を水で2回抽出する。混ぜ合わせた水層を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して所望生成物を得る。
C9H8BrNO (M = 226.1 g/mol), ESI-MS: 226 [M+H]+
Rt (HPLC):1.55分(方法Q)
実施例XXVII.1
(S)-N-{1-[4-(1-シアノ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
C16H21N3O (M = 271.4 g/mol); ESI-MS: 272 [M+H]+
Rt (HPLC):2.10分(方法R)
実施例XXVII.2
(S)-N-(1-{4-[1-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C16H24N4O2 (M = 304.4 g/mol); ESI-MS: 305 [M+H]+
Rt (HPLC):1.89分(方法S)
実施例XXVIII.1
7-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]-ジオキセピン
50mLのDCM中1.00g(7.57mmol)の4-フルオロカテコールに10mLのDCM中0.58mL(11.4mmol)の臭素を加える。反応混合物をrtで3時間撹拌する。次に溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 9/1)で精製する。
b)
25mLのDMF中1.50g(7.25mmol)の4-ブロモ-5-フルオロベンゼン-1,2-ジオールに5.90g(18.1mmol)のCs2CO3及び0.89mL(8.70mmol)の1,3-ジブロモプロパンを加える。反応混合物を一晩120℃で撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣に水を加える。数回EtOAcで抽出した後、有機相を混ぜ合わせ、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、結果として生じる残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc9/1→7/3)で精製する。
C9H8BrFO2 (M = 247.1 g/mol),EI-MS: 246/248 [M]+
Rf (TLC):0.50 (シリカゲル, PE/EtOAc 4/1)
実施例XXVIII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXVIII.2
6-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン
C8H6BrFO2 (M = 233.0 g/mol), EI-MS: 232 [M]+
実施例XXIX.1
(S)-N-{1-[4-(1-(2-ブロモアセチル)ピペリジン-4-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
C17H23BrN2O2 (M = 367.3 g/mol); ESI-MS: 367 [M+H]+
Rt (HPLC):0.83分(方法G)
実施例XXX
(E)-5-ブロモペンタ-2-エン
C5H9Br (M = 149.0 g/mol); EI-MS: 148 [M]+
実施例XXXI
2-メトキシ-4-プロポキシアニリン
23mLのDMF中1.80g(10.5mmol)の4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼンと0.87mL(11.6mmol)の1-プロパノールに0℃で278mg(11.6mmol)のNaHを加える。反応混合物を0℃で30分間撹拌してからrtに戻す。水を添加して反応をクエンチする。結果として生じる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を水(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(RP C18 Xbridge、水(+0.3%アンモニア)/MeOH)で精製する。
b)
20mLのEtOAc中1.40g(6.63mmol)の2-メトキシ-1-ニトロ-4-プロポキシベンゼンに100mgのPd/C(5%)を加えてrtにて345kPa(50psi)の水素圧で水素化する。混合物をろ過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をさらに精製せずに使用する。
C10H15NO2 (M = 181.2 g/mol),EI-MS: 182 [M]+
Rt (HPLC):1.50 (方法F)
実施例XXXII.1
1-(2-メトキシ-4-プロポキシフェニル)ピペリジン-4-オン
C15H21NO3 (M = 263.3 g/mol),ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC):1.80 (方法F)
実施例XXXII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXXIII.1
1-(2-メトキシ-4-プロポキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホナート
C16H20F3NO5S (M = 395.4 g/mol),ESI-MS: 396 [M+H]+
Rt (HPLC):1.68 (方法F)
実施例XXXIII.1に類似して下記化合物を調製する。
(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-エチル}-アセトアミド
C16H21BF3NO3(M = 343.2 g/mol),ESI-MS: 361 [M+NH4]+
実施例XXXV.1
(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-{1-[4-(1-(2-メトキシ-4-プロポキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]-エチル}-アセトアミド
C25H29F3N2O3 (M = 462.5 g/mol),ESI-MS: 463 [M+H]+
Rt (HPLC):2.20 (方法F)
実施例XXXV.1に類似して下記化合物を調製する。
1-ブロモ-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンゼン
C9H8BrF3O(M = 269.1 g/mol), ESI-MS: 301 [M+MeOH+H]+
Rt (HPLC):1.90分(方法A)
実施例XXXVII.1
3-ブロモ-6-エトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
100mLのDCM中の4.50g(22.3mmol)の3-ブロモ-6-エトキシ-ピリジンを20.5g(89.1mmol)のmCPBAに数回に分けて加える。反応混合物をrtで一晩撹拌し、MgSO4を加えて100gの塩基性酸化アルミニウム上でろ過する。溶媒を真空中で除去した後、DCMとNaHCO3水溶液を加えて層を分ける。水層をNaClで飽和させ、DCMで数回抽出する。有機層を混ぜ合わせて溶媒を真空中で除去する。シリカゲルのプラグを通して残渣をろ過する。
b)
1.00g(4.59mmol)の5-ブロモ-2-エトキシ-ピリジン-1-オキシド、2.46mL(18.3mmol)のトリメチルシリルシリルシアニド及び1.92mL(13.8mmol)のTEAを10mLのACN中で一緒に100℃で24時間撹拌する。次に揮発性成分を真空中で除去し、残渣をDCMに溶かし、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通してろ過する。次に溶媒を真空中で除去する。
C8H7BrN2O (M = 227.1 g/mol),ESI-MS: 227 [M+H]+
Rf (TLC):0.85 (シリカゲル, PE/EtOAc 7/3)
実施例XXXVII.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例XXXVII.2及びXXXVII.3では、行程aの中間体を塩基性酸化アルミニウム上のろ過後にHPLCで精製する。
3-ブロモ-2,6-ジエトキシ-ピリジン
C9H12BrNO2(M = 246.1 g/mol), ESI-MS: 246 [M+H]+
実施例1
実施例1.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C23H30N2O2(M = 366.5 g/mol)
ESI-MS: 367 [M+H]+
Rt (HPLC):2.11分(方法A)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例1.1に類似して一般式(1-1)の下記化合物を調製する。
或いは下記実施例で反応条件として120℃までの反応温度又は120℃までのマイクロ波オーブン内での加熱を利用する。
例えば、実施例1.177では反応温度が110℃であり;実施例1.184及び1.185では反応条件がマイクロ波オーブン内で80℃にて45分である。
実施例2.1
N-(2-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-1-メチル-エチル)-アセトアミド
C24H32N2O2(M = 380.5 g/mol), ESI-MS: 381 [M+H]+
Rt (HPLC):2.15分(方法C)
列表題「遊離体」に示す遊離体を用いて、実施例2.1に類似して一般式(2-1)の下記化合物を調製する。
実施例2.3〜2.12ではピペリジンビルディングブロックを適切な臭化アリール(1当量)、tert-酪酸ナトリウム(4当量)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.4当量)及びトリス-(ジベンジリデンアセトン)-二パラジウム(0)(0.1当量)の1,4-ジオキサン中の混合物に加える。反応混合物を45℃で一晩撹拌し、その後HPLCで精製する。
実施例3.1
(S)-N-{1-[4-(6'-フェノキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
C26H29N3O2(M = 415.5 g/mol), ESI-MS: 416 [M+H]+
Rt (HPLC):2.08分(方法A)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例3.1に類似して一般式(3-1)の下記化合物を調製する。
実施例4.1
(S)-N-(1-{4-[1-(3-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}エチル)アセトアミド
C10H11NO (M = 348.4 g/mol), ESI-MS: 349 [M+H]+
Rt (HPLC):1.89分(方法B)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例4.1に類似して一般式(4-1)の下記化合物を調製する。実施例4.52及び4.53では反応混合物をマイクロ波オーブン内130℃で2時間撹拌する。
実施例5.1
(S)-N-{1-[4-(5'-エトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
C22H29N3O2 (M = 367.5 g/mol), ESI-MS: 368 [M+H]+
Rt (HPLC):2.20分(方法A)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例5.1に類似して一般式(5-1)の下記化合物を調製する。化合物5.5〜5.35及び5.38〜5.56の調製ではDIPEA(3.0当量)を加え、溶媒としてNMPを用いて反応混合物を130℃で一晩撹拌する。化合物5.36及び5.37の調製では塩基として炭酸カリウム(2.0当量)を使用し、溶媒としてアセトンを用いて反応混合物を0℃で2時間撹拌する。
(S)-N-(1-{4-[1-(6-クロロ-2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C23H30ClN5O (M = 427.97 g/mol), ESI-MS: 428 [M+H]+
Rt (HPLC):1.91分(方法T)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例5.200に類似して一般式(5-2)の下記化合物を調製する。
実施例6.1
(S)-2-シアノ-N-(1-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C10H11NO (M = 391.5 g/mol), ESI-MS: 392 [M+H]+
Rt (HPLC):1.18分(方法B)
実施例7.1
(S)-N-[1-(4-{1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C26H34N2O3(M = 422.5 g/mol), ESI-MS: 423 [M+H]+
Rt (HPLC):1.26分(方法B)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例7.1に類似して一般式(7-1)の下記化合物を調製する。
実施例8.1
(S)-N-[1-(4-{1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C10H11NO (M = 410.5 g/mol), ESI-MS: 411 [M+H]+
Rt (HPLC):1.40分(方法B)
実施例8.1に類似して一般式(8-1)の下記化合物を調製する。実施例8.63〜8.67では溶媒としてDMFを用いて反応混合物を60℃で一晩撹拌する。実施例8.67では、後でHCl(MeOH中1.25mol/L)との反応によってBoc保護を除去する。実施例8.68では溶媒としてDMSOを用いて反応混合物を100℃で5時間撹拌する。使用する遊離体は列表題「E 1」及び「E 2」に示してある。
実施例9.1
(S)-N-[1-(4-{1-[3-(イソペンチルオキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C10H11NO (M = 408.6 g/mol), ESI-MS: 409 [M+H]+
Rt (HPLC):1.60分(方法B)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例9.1に類似して一般式(9-1)の下記化合物を調製する。
実施例10.1
(S)-N-[1-(4-{1-[5-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-エチル]-アセトアミド
C10H11NO (M = 443.5 g/mol), ESI-MS: 444 [M+H]+
Rt (HPLC):2.28分(方法B)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例10.1に類似して一般式(10-1)の下記化合物を調製する。Boc保護されたアミノボロン酸を使用する場合、最後にTFA/CH2Cl2=1:1(5%H2O)を用いてBoc基を除去する。
実施例11.1
(S)-N-(1-{4-[1-(6-プロポキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C22H30N4O2 (M = 382.5 g/mol), ESI-MS: 383 [M+H]+
Rt (HPLC):2.04分(方法A)
実施例11.1に類似して一般式(11-1)の下記化合物を調製する。遊離アルコールを使用する場合、対応するアルコール(5.0当量)をそれぞれNMP、XIV.1又はXIV.3に溶かし、カリウムtert-ブトキシド(2.5当量)を加えて混合物を130℃で一晩撹拌する。求核試薬としてアミノを使用する場合、対応するアミン(5.0当量)をDMSOに溶かす。DIPEA(5.0〜10.0当量)及びXIV.1又はXIV.3をそれぞれ加えて混合物を130℃で一晩撹拌する。第2生成物として化合物11.116を得る。使用する遊離体は列表題「E 1」及び「E 2」に示してある。
実施例12.1
N-[2-(4-{1-[2-(シクロペンチル-メチル-アミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド
C26H37N5O (M = 435.6 g/mol), ESI-MS: 436 [M+H]+
実施例13.1
(S)-N-(1-{4-[1-(2-シアノ-4-プロポキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C25H31N3O2(M = 405.5 g/mol), ESI-MS: 406 [M+H]+
Rt (HPLC):2.23分(方法A)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例13.1に類似して一般式(13-1)の下記化合物を調製する。
実施例14.1
(S)-1-(1-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-3-メチル-尿素
C23H31N3O2 (M = 381.5 g/mol), ESI-MS: 382 [M+H]+
Rt (HPLC):2.10分(方法A)
実施例14.1に類似して一般式(14-1)の下記化合物を調製する。実施例14.5の場合、CDIの代わりにCDTを用いる。使用する遊離体は列表題「E 1」及び「E 2」に示してある。
(S)-1-シクロプロピル-3-(1-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-1-メチル-尿素
C26H35N3O2 (M = 421.6 g/mol), ESI-MS: 422 [M+H]+
Rt (HPLC):1.24分(方法B)
実施例14.50に類似して一般式(14-1)の下記化合物を調製する。試薬として芳香族アミンを使用する場合、活性化工程を逆にし、芳香族アミンをXIII.1に添加する前にまずCDTで処理する。使用する遊離体は列表題「E 1」及び「E 2」に示してある。
実施例15.1
(S)-(4-{4-[4-(1-アセチルアミノ-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-イル}-フェニル)-酢酸メチルエステル
C24H30N2O3(M = 394.5 g/mol), ESI-MS: 395 [M+H]+
Rt (HPLC):1.10分(方法F)
列表題「遊離体」に示す遊離体を用いて、実施例15.1に類似して一般式(15-1)の下記化合物を調製する。
実施例16.1
(S)-N-(1-{4-[1-(2-エトキシ-ピリミジン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C21H28N4O2(M = 368.5 g/mol), ESI-MS: 369 [M+H]+
Rt (HPLC):1.02分(方法G)
列表題「遊離体」に示す遊離体を用いて、実施例16.1に類似して一般式(16-1)の下記化合物を調製する。
実施例17.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-メタンスルホンアミド
C22H30N2O3S (M = 402.6 g/mol), ESI-MS: 403 [M+H]+
Rt (HPLC):0.37分(方法B)
列表題「遊離体」に示す遊離体を用いて、実施例17.1に類似して一般式(17-1)の下記化合物を調製する。
実施例18.1
(S)-2-{4-[4-(1-アセチルアミノ-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸メチル-ピリジン-4-イルメチル-アミド
C27H32N6O2 (M = 472.6 g/mol), ESI-MS: 473 [M+H]+
Rt (HPLC):1.56 (方法W)
実施例18.1に類似して一般式(18-1)の下記化合物18.1〜18.40を調製し、実施例18.1に類似して化合物18.41〜18.89を調製するが、バッチサイズを0.01mmolの酸XVII.1に減少させる。これらの化合物を塩基性酸化アルミニウムを通すろ過により精製した後、DMF/MeOH(9:1)で洗浄し、真空中で濃縮して所望生成物を得る。Boc保護されたジアミンを使用する場合、最後にDCM/TFA=1/1(5%H2O)を用いてBoc保護基を除去する。使用する遊離体は列表題「遊離体」に示してある。
実施例19.1
(S)-N-{1-[4-(2'-イソブトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
C24H33N3O2 (M = 395.5 g/mol), ESI-MS: 396 [M+H]+
Rt (HPLC):1.35分(方法L)
列表題「遊離体」に示す遊離体を用いて、実施例19.1に類似して一般式(19-1)の下記化合物を調製する。
実施例20.1
(S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[1-(6-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
C22H32N4O2 (M = 408.5 g/mol), ESI-MS: 409 [M+H]+
Rt (HPLC):1.31分(方法L)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例20.1に類似して一般式(20-1)の下記化合物を調製する。
実施例21.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-メトキシ-5-フェニル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C26H30N4O2 (M = 430.5 g/mol), ESI-MS: 431 [M+H]+
Rt (HPLC):1.88分(方法P)
実施例21.2
(S)-N-(1-{4-[1-(4-メチル-5-フェニル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C26H30N4O (M = 414.5 g/mol), ESI-MS: 415 [M+H]+
Rt (HPLC):2.28分(方法P)
実施例21.3
(S)-N-(1-{4-[1-(4-メチルアミノ-5-フェニル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C26H31N5O (M = 429.6 g/mol), ESI-MS: 430 [M+H]+
Rt (HPLC):1.66分(方法P)
実施例22.1
(S)-N-(1-{4-[1-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C26H28N4O3 (M = 444.5 g/mol), ESI-MS: 445 [M+H]+
Rt (HPLC):1.38分(方法E)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例10.1に類似して一般式(22-1)の下記化合物を調製する。
実施例23.1
(S)-N-[1-(4-{1-[5-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-エチル]-アセトアミド
4mLのDMF中74.0mg(0.2mmol)の(S)-2-{4-[4-(1-アセチルアミノ-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸(XVII.1)と42μL(0.24mmol)のDIPEAに77.0mg(0.2mmol)のTBTUを加えて混合物をrtで10分間撹拌する。引き続き40.0mg(0.37mmol)のo-フェニレンジアミンを加えて5時間撹拌を続ける。混合物を塩基性酸化アルミニウムを通してろ過し、DMF/MeOH(9:1)で洗浄する。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を直接次工程で使用する。
C26H30N6O2 (M = 458.6 g/mol), ESI-MS: 459 [M+H]+
Rt (HPLC):1.79 (方法P)
b)
2mLのHOAc中92mgの(S)-2-{4-[4-(1-アセチルアミノ-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン-5-カルボン酸(2-アミノ-フェニル)-アミドの混合物を110℃で12時間還流させる。真空中での濃縮後、水を加えて沈殿物をろ過で収集して所望生成物を得る。
C26H28N6O (M = 440.5 g/mol), ESI-MS: 441 [M+H]+
Rt (HPLC):1.69分(方法P)
実施例24.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-(プロピルアミノ)フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C24H33N3O (M = 379.5 g/mol), ESI-MS: 380 [M+H]+
Rt (HPLC):1.08分(方法N)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例24.1に類似して一般式(24-1)の下記化合物を調製する。
実施例25.1
(S)-N-(1-{4-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C20H28N4O2 (M = 356.5 g/mol), ESI-MS: 357 [M+H]+
Rt (HPLC):2.06分(方法S)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例25.1に類似して一般式(25-1)の下記化合物を調製する。
実施例26.1
(S)-N-(1-{4-[1-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
C23H26N4O2 (M = 390.5 g/mol), ESI-MS: 391 [M+H]+
Rt (HPLC):2.12分(方法T)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例26.1に類似して一般式(26-1)の下記化合物を調製する。
実施例27.1
N-((1S)-1-(4-(1-(4-((2-メチルシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-ピペリジン-4-イル)フェニル)-エチル)アセトアミド
C26H34N2O2 (M = 406.6 g/mol), ESI-MS: 407 [M+H]+
Rt (HPLC):1.58分(方法A)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例27.1に類似して一般式(27-1)の下記化合物を調製する。
実施例28.1
(S)-3-(4-(4-(1-アセトアミドエチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)安息香酸
C22H26N2O3 (M = 366.5 g/mol), ESI-MS: 367 [M+H]+
Rt (HPLC):1.11分(方法H)
実施例29.1
(S)-N-(1-(4-(1-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)エチル)アセトアミド
C31H35N3O2 (M = 481.6 g/mol), ESI-MS: 482 [M+H]+
Rt (HPLC):1.39分(方法O)
実施例29.1に類似して下記化合物を調製する。使用する遊離体は列表題「遊離体」に示してある。
実施例30.1
(S)-N-1-(4-(1-(4-エトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)エチル)-3-オキソブタンアミド
C25H32N2O3 (M = 408.5 g/mol), ESI-MS: 409 [M+H]+
Rt (HPLC):0.88分(方法AD)
実施例31.1
(S)-メチル 3-(1-(4-(1-(4-エトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)エチルアミノ)-3-オキソプロパノアート
C25H32N2O4 (M = 424.5 g/mol), ESI-MS: 425 [M+H]+
Rt (HPLC):0.73分(方法AD)
実施例32.1
(S)-3-(1-(4-(1-(4-エトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)エチルアミノ)-3-オキソプロパン酸
C24H30N2O4 (M = 410.5 g/mol), ESI-MS: 411 [M+H]+
Rt (HPLC):0.90分(方法G)
実施例33.1
(S)-N-(1-{4-[1-(4-エトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]フェニル}エチル)マロンアミド
C24H31N3O3 (M = 409.5 g/mol), ESI-MS: 410 [M+H]+
Rt (HPLC):1.10分(方法G)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例33.1に類似して一般式(33-1)の下記化合物を調製する。
実施例34.1
(S)-N-(1-(4-(1-(2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)エチル)アセトアミド
C23H26N4OS (M = 406.5 g/mol), ESI-MS: 407 [M+H]+
Rt (HPLC):1.16分(方法G)
実施例34.1に類似して下記化合物を調製する。使用する遊離体は列表題「遊離体」に示してある。
実施例35.1
(S)-2-アミノ-N-(1-{4-[1-(4-エトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]フェニル}エチル)アセトアミド
C24H33N3O2 (M = 395.5 g/mol), ESI-MS: 396 [M+H]+
Rt (HPLC):1.16分(方法G)
実施例36.1
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-{4-[1-(4-エトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]フェニル}エチル)アセトアミド
C26H37N3O2 (M = 423.6 g/mol), ESI-MS: 424 [M+H]+
Rt (HPLC):1.22分(方法G)
実施例37.1
(S)-2-(4-(4-(1-アセトアミドエチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-5-エトキシベンズアミド
C23H29N3O3 (M = 409.5 g/mol), ESI-MS: 410 [M+H]+
Rt (HPLC):1.09分(方法G)
実施例38.1
(S)-N-(1-(4-(1-(4-エトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)エチル)エタンチオアミド
C23H30N2OS (M = 382.6 g/mol), ESI-MS:383 [M+H]+
Rt (HPLC):1.22分(方法G)
実施例38.1に類似して下記化合物を調製する。使用する遊離体は列表題「遊離体」に示してある。
実施例39.1
(S)-N-(1-(4-(1-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド
C26H34N2O2 (M = 406.6 g/mol), ESI-MS: 407 [M+H]+
Rt (HPLC):2.36分(方法F)
実施例39.1に類似して下記化合物を調製する。使用する遊離体は列表題「遊離体」に示してある。
実施例40.1
(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-{1-[4-(1-(2-メトキシ-4-プロポキシフェニル)ピペリジン-4-イル)フェニル]-エチル}アセトアミド
C25H31F3N2O3 (M = 464.5 g/mol),EI-MS: 465 [M+H]+
Rt (HPLC):2.40分(方法F)
実施例XXXIII.1に類似して下記化合物を調製する。
技術上周知の方法に類似して得られる下記製剤例は、これらの例の文脈に本発明を限定することなく、本発明をさらに完全に説明するのに役立つ。用語「活性物質」は、1種以上の本発明の化合物をその塩を含めて表す。
実施例1:50mgの活性物質を含む錠剤
組成:
(1)活性物質 50.0mg
(2)ラクトース 98.0mg
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
製法:
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。この乾燥粒状材料に(5)を加える。この混合物から、二平面の、両面にファセットがあり、片面に分割ノッチを有する錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径:9mm。
組成:
(1)活性物質 350.0mg
(2)ラクトース 136.0mg
(3)トウモロコシデンプン 80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
製法:
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。この乾燥粒状材料に(5)を加える。この混合物から、二平面の、両面にファセットがあり、片面に分割ノッチを有する錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径:12mm。
組成:
(1)活性物質 50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 58.0mg
(3)粉末ラクトース 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
製法:
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で3号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
組成:
(1)活性物質 350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 46.0mg
(3)粉末ラクトース 30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
製法:
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で0号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
組成:
活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注射用水を加えて 2.0mLへ
製法:
活性物質とマンニトールを水に溶かす。パッケージング後、溶液を凍結乾燥させる。すぐに使える溶液を作るためには、生成物を注射用水に溶かす。
Claims (16)
- 一般式I
(式中、
Ar1は、
フェニル、ナフチル、ピリジル、2H-ピリジン-2-オニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル(前記全ての単環式基又は二環式基は任意に1以上の置換基RAで置換されていてもよい)から成る群Ar1-G3より選択され、かつ、
RAは、
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O-、C3-6-アルケニル-O-、C3-6-アルキニル-O-、C3-10-カルボシクリル-O-、C3-10-カルボシクリル-C-1-3-アルキル-O-、C1-6-アルキル-S-、C3-10-カルボシクリル-S-、C3-10-カルボシクリル-C-1-3-アルキル-S-、C1-4-アルキル-C(=O)-、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O-、RN1RN2N-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-6-アルキル-O-C(=O)-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル-C(=O)-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-O-、フェニル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-から成る群RA-G3より選択され(ここで、
各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルフォリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから成る群、又は下記基
から成る群より選択され、各カルボシクリルは、C3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選択され、かつ、
各ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル及びインダゾリルから成る群より選択され、かつ、
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-又は-C(=CRAlk 2)-と置き換わっていてもよく、かつ、
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1つ以上のC1-3-アルキル(任意に以下に定義するように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、任意に1、2又は3個の置換基RCで置換されていてもよく、
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意にアリール又はフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい)、
RCは、
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)NH-C(=O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-
から成る群RC-G1より選択され(ここで、
各アルキル又はシクロアルキルは任意にF及びOHから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、かつ、
RN1は、H、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル、ピリジル-C1-3-アルキルおよびオキサゾリル-C1-3-アルキルから成る群RN1-G2より選択され(ここで、
各カルボシクリルはC3-7-シクロアルキル、インダニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、
各ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルから選択され、
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは任意に、OH、C1-3-アルキル-O-、H2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択される置換基で置換されていてもよい)、
RN2は、H及びC1-6-アルキルから成る群RN2-G1より選択され、かつ
RAlkは、H及びC1-6-アルキル(1個以上のF原子で置換されていてもよい)
から成る群RAlk-G1より選択され、かつ、
Ar2は、下記基
から成る群(ここで、前記基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい)Ar2-G4より選択され、かつ、
Lは、
F、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-S-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-及びヘテロシクリル
から成る群L-G2より選択され、
各アルキルは任意に1個以上のF原子で置換され、並びに/或いはOH、C1-3-アルキル-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C3-6-シクロアルキル環(1又は2個の-CH2-基が-O-、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選択される基と置き換わっている)を表し、
かつアリール又はヘテロアリール基に付着している2つの置換基Lが互いに結合してC2-5-アルキレン架橋基(1又は2個の-CH2-基は、O、NH及びN(C1-4-アルキル)-から互いに独立に選択される基と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記C2-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい)、かつ、
Xは、
直鎖C1-3-アルキレン基(任意に1つ以上のC1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ2つのアルキル置換基が互いに結びついて一緒にC1-5-アルキレン架橋基(1又は2個の-CH2-基が、O、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-から互いに独立に選択される基と置き換わっていてもよい)を形成していてもよく、前記C1-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい)
から成る群X-G1より選択され;かつ
Yは、
-C(=O)-、-C(=S)-及び-S(=O)2-から成る群Y-G1より選択され;
RNは、
H及びC1-3-アルキルから成る群RN-G1より選択され;
Tは、
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、C1-6-アルキル-S-、C3-7-シクロアルキル-S-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-S-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、RT1RT2-N-、RT1RT2-N-C1-3-アルキル-、RT1RT2-N-CO-、C1-4-アルキル-C(=O)-RT2N-C1-3-アルキル-、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群T-G2より選択され
(ここで、各シクロアルキル及びヘテロシクリル中、CH2-基は任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、かつ
各シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意に1つ以上のC1-4-アルキル(1つ以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは任意に1つ以上の置換基RCで置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、かつ
ヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択され、かつ
各アリール及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく
RT1は、H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びピリジルから成る群RT1-G1より選択され
(ここで、
各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
各アルキル及びシクロアルキルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各アルキル及びシクロアルキルは任意に、OH、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-C(=O)-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択される置換基で置換されていてもよく、
各フェニル及びピリジル基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよい)、
RT2は、H及びC1-4-アルキルから成る群RT2-G1より選択される)、
或いは、
基TとRNが互いに結びついて一緒に、
(これらは全て任意に、F、Cl、Br、OH、CN、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-(ここで、各アルキル又はシクロアルキルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ各アルキル又はシクロアルキルは任意に、Cl、Br、OH、CN、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選択される置換基で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)
からなる群(T-RN)-G2より選択される基
を形成してもよい)
の化合物(そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含む)、
又はその塩。 - Yが-C(=O)-であり、かつ、RNがHである、請求項1記載の化合物。
- Lが、F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-S-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-及びヘテロシクリル
から成る群より選択され、
各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに/或いはOH、CH3-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく、かつ、
ヘテロシクリルはC3-6-シクロアルキル環(ここで、1又は2個の-CH2-基は-O-、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選択される基と置き換わっている)を表し、
アリール又はヘテロアリール基の隣接C原子に結合している2つの置換基Lが互いに結びついて任意に1又は2個のCH3-基で置換されていてもよい、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-O-架橋基を形成していてもよい、
請求項1〜2のいずれか1項記載の化合物。 - RAが、F、Cl、Br、I、CN、C1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-5-アルキル-O-、C3-5-アルケニル-O-、C3-5-アルキニル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、RN1RN2N-、フェニル、フェニル-O-、フェニル-C1-3-アルキル-O-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-O-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O-から成る群RA-G5より選択され、
各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-3-アルキル(後記定義どおりに置換されていてもよい)で置換されていてもよく、
各アルキル及びシクロアルキルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
各シクロアルキル基中、CH2-基は任意に-O-と置き換わっていてもよく、
各アルキル及びシクロアルキルは、任意に1又は2個置換基RCで置換されていてもよく、
各RN1は、H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2-から成る群より選択され(ここで、各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ各アルキル及びシクロアルキルは任意にFから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ各アルキル及びシクロアルキルは任意にOH、C1-3-アルキル-O-及びH2N-から選択される置換基で置換されていてもよい)、
ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルから成る群より選択され、
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に1つ以上の置換基Lで置換されていてもよく、
L、RcおよびRN2は請求項1の定義に従う、
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。 - Xが直鎖C1-3-アルキレン基であり、任意にC1-3-アルキルから選択される1、2又は3個の基で置換されていてもよく、かつ2つのアルキル置換基が互いに結びついて一緒にC1-5-アルキレン架橋基を形成していてもよく、前記C1-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - Tが、C1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-及びRT1RT2-N-から成る群より選択され、
各シクロアルキルは任意に1つ以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ、
RT1及びRT2は、H及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される、
請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。 - Rcが、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から成る群より選択される、請求項1または4記載の化合物。
- Ar1が、下記基
から成る群より選択され、
ここで、各環式基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を示し、各環式基の左側にアスタリスクがある場合は置換基RA又はHに連結される結合を示し、さらに前記環式基はそれぞれ任意に1つ以上のさらなる置換基RAで置換されていてもよく、
RAは、F、Cl、Br、CN、F3C-、
Ar2は、
であり、
Xは-CH(CH3)-であり、
RN'はH又はCH3であり、
Yは-C(=O)-であり、かつ
Tは、H3C-、F3C-、H3C-CH2-、H3C-O-、(H3C)2N-、
から成る群より選択される、
請求項1記載の化合物又はその塩。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 肥満症又は糖尿病の治療のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加治療薬とを含む医薬組成物。
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