MX2013000018A - Derivados de piperidina y su uso para el tratamiento de trastornos metabolicos. - Google Patents

Derivados de piperidina y su uso para el tratamiento de trastornos metabolicos.

Info

Publication number
MX2013000018A
MX2013000018A MX2013000018A MX2013000018A MX2013000018A MX 2013000018 A MX2013000018 A MX 2013000018A MX 2013000018 A MX2013000018 A MX 2013000018A MX 2013000018 A MX2013000018 A MX 2013000018A MX 2013000018 A MX2013000018 A MX 2013000018A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
cycloalkyl
optionally substituted
phenyl
Prior art date
Application number
MX2013000018A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Roth Gerald
Fleck Martin
Lehmann-Lintz Thorsten
Neubauer Heike
Nosse Bernd
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2013000018A publication Critical patent/MX2013000018A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La invención se refiere a nuevos derivados de piperidina de la fórmula I (ver fórmula) a su uso como medicamentos, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABÓLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos, en particular derivados de piperidina, a procedimientos para preparar este tipo de compuestos, a su uso como inhibidores de acetil-CoA carboxilasas, a métodos para su uso terapéutico, en particular en enfermedades y estados mediados por la inhibición de enzima o enzimas acetil-CoA carboxilasa, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad es una cuestión principal para la salud pública no sólo para la UE, los EE.UU. y Japón, sinto también para el mundo en general. Está asociada con un cierto número de enfermedades graves, incluida la diabetes, dislipidemia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.
A pesar de que los mecanismos en los que se fundamenta no están todavía comprendidos por completo, la deficiencia de la acción de la insulina en tejidos diana mediante acumulación de lípidos en exceso se considera generalmente un mecanismo clave que liga la obesidad a patologías secundarias (G. Wolf, Nutrition Reviews vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, Gl Shulman, Physiol Rev. 2007; 87:507-520). Por lo tanto, la comprensión del metabolismo celular de los lípidos en tejidos diana de insulina es crucial con el fin de elucidar el desarrollo de enfermedades asociadas con la obesidad.
Un episodio central en el metabolismo de los lípidos es la generación de malonil-CoA a través de carboxilación de acetil-CoA mediante las dos isoformas de ACC de mamíferos, ACC1 (ACC-alfa, también denominada ACCA) y ACC2 (ACC-beta, también designada ACCB) (D Saggerson, Annu Rev Nutr. 2008; 28:253-72). La malonil-CoA generada se utiliza para la síntesis de novo de ácidos grasos y actúa como inhibidor de CPT-1 , regulando con ello la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Además, también se describe que malonil-CoA actúa centralmente para controlar la ingesta de alimentos, y puede jugar un papel importante en el control de la secreción de insulina a partir del páncreas (GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010; 62:237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008; 28:253-72), coordinando, además, la regulación del metabolismo intermediario.
Por lo tanto, ACC1 y ACC2 han demostrado ser reguladores principales del metabolismo de los ácidos grasos, y actualmente se consideran un objetivo atractivo para regular las enfermedades humanas de la obesidad, diabetes y complicaciones cardiovasculares (SJ Wakil y LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006).
Como resultado de su posición única en el metabolismo intermediario, la inhibición de ACC ofrece la capacidad de inhibir la producción de novo de ácidos grasos en tejidos lipogénicos (hígado y adiposa), mientras que, al mismo tiempo, estimula la oxidación de ácidos grasos en tejidos oxidativos (hígado, corazón y músculo esquelético) y, por lo tanto, ofrece una modalidad atractiva de afectar favorablemente, de una manera concertada, una multitud de factores de riesgo cardiovasculares asociados con la obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y el síndrome metabólico (L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476- 1488, 2006; JW Corbett, JH Jr.Harwood, Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3): 162-80).
Además, datos recientes demuestran que la toxicidad celular mediada por Hipidos (lipotoxicidad) está implicada en la susceptibitlidad a la nefropatía asociada a diabetes (para la revisión, véase M Murea, Bl Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 2373-9). Un estudio de amplia asociación del genoma, a gran escala, en pacientes japoneses identificó polimorfismos de un solo nucleótido en el gen de ACC2 (ACACB) asociados con un riesgo de nefropatía diabética que se replicó en nueve cohortes independientes. En el riñon, se piensa que la desregulación del metabolismo de ácidos grasos que conduce a niveles incrementados de ácidos grasos, conduce a una disfunción glomerular y tubular (M Murea, Bl Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 2373-9). Por lo tanto, inhibidores dirigidos contra ACC en calidad de molécula clave implicada en la oxidación de lípidos tienen el potencial de ser beneficiosos para afectar favorablemente a la nefropatía diabética.
Adicionalmente, también se ha descrito que la resistencia a insulina, el metabolismo desregulado de lípidos, la lipotoxicidad y lípidos intramusculares incrementados juegan un papel en la diabetes de tipo 1 (IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011 ;60:306-14; P Ebeling, B Essén-Gustavsson, JA Tuominen y VA Koivisto Diabetologia 41 : 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown, JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521). Por lo tanto, inhibidores de ACC se consideran también fármacos interesantes para el tratamiento de diabetes de tipo 1.
Además, los inhibidores de ACC tienen también el potencial de intervenir en el progreso de enfermedades que resultan del rápido crecimiento de células malignas u organismos invasores que dependen de la síntesis endógena de lípidos para sustentar su rápida proliferación. Se sabe que la lipogénesis de novo, requerida para el crecimiento de muchas células tumorales y la supra-regulación de ACC, ha sido reconocida en múltiples cánceres humanos, fomentando la lipogénesis para cumplir la necesidad de células cancerígenas del rápido crecimiento y proliferación (C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2: 515-26). Esto se demuestra adicionalmente en estudios utilizando inhibidores de ACC que inducían la detención del crecimiento y la citotoxicidad selectiva en células cancerígenas y mediante la inactivación, mediada por la interferencia de ARN de ACC que inhibía el crecimiento e inducía la apoptosis en diferentes tipos de células cancerígenas. Además, ACC se asocia con y está regulada por el gen de susceptibilidad a cáncer de mama 1 (BRCA1 - siglas en inglés). Mutaciones en BRCA1 que se producen comúnmente, conducen a una activación de ACC1 y a una susceptibilidad al cáncer de mama (C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2: 515-26).
Además, se han descrito trastornos del sistema nervioso central, que incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y epilepsia, deficiencias en el metabolismo de la energía neuronal (Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996; 139(1):78-82). Intervenciones dirigidas contra este defecto metabólico pueden demostrar ser beneficiosas para los pacientes. Por lo tanto, una intervención prometedora consiste en proporcionar cuerpos cetónicos a neuronas cerebrales comprometidas con la glucosa en calidad de un sustrato alternativo (ST Henderson Neurotherapeutics, 2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 SupI 2:S16; KW Barañano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008; 10:410-9). La inhibición de ACC que conduce a una oxidación incrementada de los ácidos grasos puede resultar, con ello, en aumentos de los niveles de cuerpos cetónicos en la sangre, proporcionando con ello un sustrato de energía alternativo para el crerebro.
La evidencia preclínica y clínica indica que los cuerpos cetónicos pueden proporcionar efectos neuroprotectores en modelos de la enfermedad de Parkinson, AD (enfermedad de Alzheimer), hipoxia, isquemia, esclerosis lateral amiotrófica y glioma (LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16) y puntuaciones cognitivas mejoradas en pacientes con la enfermedad de Alzheimer (MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314). El resultado final de los niveles incrementados de cetona es una mejora en la eficacia mitocondrial y una reducción en la generación de especies de oxígeno reactivas (para una revisión, véase LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 SupI 2:S16; KW Barañano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008; 10:410-9).
Además, el potencial de los inhibidores de ACC en calidad de agentes antifúngicos y como agentes antibacterianos está bien documentada (L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006). Además, los inhibidores de ACC se pueden utilizar para combatir infecciones virales. Recientemente, se descubrió que los virus dependen de la trama metabólica de sus hospedantes celulares para proporcionar energía y bloques de construcción para la replicación viral (Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008; 26:1179-86). Una estrategia para la medición del flujo para cuantifícar cambios en la actividad metabólica inducida por el citomegalovirus humano (HCMV) elucidó que la infección con HCMV cambiaba de forma acusada los flujos a través de gran parte del metabolismo central del carbono, incluyendo la glucólisis, el ciclo del ácido tricarboxílico y la biosíntesis de los ácidos grasos. La inhibición farmacológica de la biosíntesis de los ácidos grasos suprimía la replicación de dos virus con envoltura divergentes (HCMV e influenza A) indicando que la síntesis de los ácidos grasos es esencial para la replicación. Estos ejemplos demuestran que los flujos de acetil-CoA y la biosíntesis de novo de los ácidos grasos son críticos para la supervivencia de los virus y la propagación, como los ácidos grasos y los fosfolípidos recien sintetizados son importantes para la formación de envolturas de los virus. El cambio en el flujo metabólico influye sobre la cantidad absoluta de fosfolípidos disponibles, la composición química y las propiedades físicas de la envoltura afectan negativamente al crecimiento y a la replicación del virus. Por lo tanto, los inhibidores de ACC que actúan sobre enzimas claves en el metabolismo de los ácidos grasos tienen el potencial de ser fármacos antivirales.
Objetivo de la presente invención El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos derivados de pipendina, que son activos con respecto a enzimas o enzimas de acetil-CoA carboxilasas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos derivados de piperidina, que son activos con respecto a ACC2.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos derivados de piperidina que tienen un efecto inhibidor sobre la o las enzimas acetil-CoA carboxilasas in vitro y/o in vivo y poseen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas adecuadas para utilizarlas como medicamentos.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos derivados de piperidina que tienen un efecto inhibidor sobre la enzima ACC2 in vitro y/o in vivo y poseen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas adecuadas para utilizarlas como medicamentos.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar inhibidores efectivos de ACC, en particular para el tratamiento de trastornos metabólicos, por ejemplo de obesidad y/o diabetes.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar métodos para tratar una enfermedad o estado mediado por la inhibición de enzima o enzimas acetil-CoA carboxilasa en un paciente.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar una combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar métodos para la síntesis de los nuevos compuestos, en particular derivados de piperidina.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar compuestos intermedios y/o de partida adecuados en métodos para la síntesis de los nuevos compuestos.
Para los expertos en la técnica serán evidentes otros objetivos de la presente invención por la descripción anterior y posterior y por los ejemplos.
Objeto de la invención Dentro del alcance de la presente invención se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que los nuevos compuestos de la fórmula general (I), según se describen aquí en lo que sigue, exhiben una actividad inhibidora con respecto a enzima o enzimas de acetil-CoA carboxilasas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se ha encontrado que los nuevos compuestos de fórmula general (I) según se describen aquí en lo que sigue exhiben una actividad inhibidora con relación a ACC2.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I): en la que Ar1 se selecciona del grupo Ar1-G1 que consiste en arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente susitutidos con uno o más sustituyentes RA, en donde dos sustituyentes RA enlazados a átomos de C adyacentes de Ar1 pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo de puenteo de alquileno 03.5, en el que 1 , 2 ó 3 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, C(=0), S, S(=0), S(=0)2) NH o N(alquil Ci- )-, en donde el puente de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-3; y RA se selecciona del grupo RA-G1 que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, -NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3.10, carbociclil C3-io-alquilo Ci.3l alquil C^-O-, alquenil C3-6-O-, alquinil C3^-0-, carbociclil C3-io-O-, carbociclil Cs-io-alquil C1.3-O-, alquil Ci^-S-, alquil Ci^-S(=O)-, alquil Ci^-S(=O)2-, carbociclil C3.10-S-, carbociclil C3-io-alquil Ci.3-S-, alquil C1-4-C(=O)-, carbociclil C3-io-C(=O)-, RN1RN2N-, RN1RN2N-alquil C2-3-O-, RN1RN2N-C(=O)-, RN1RN2N-S(=O)2-, alquil C^-CÍOJ-NR*1-, alquil Ci-6-S(=O)2-NRN1-, alquil Ci-6-C(=O)-NRN1-alquil d.3-, HO-C(=O)-, alquil ?1-6-?-0(=?)-, heterociclilo, heterociclil-O-, heterociclil-alquilo C -3, heterociclil-alquil C1-3-O-, heterociclil-C(=O)-, arilo, aril Ci-3-alquilo, aril-O-, aril-alquil-O-, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.3, heteroaril-O-, heteroaril-alquil Ci-3-O- y heteroaril-C(=O)-, en donde en cada carbociclilo y heterociclilo, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=O)- o -C(=CRAlk2)-, y en donde cada carbocililo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rc, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rc, y en donde cada heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo, y en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, Rc se selecciona del grupo Rc-G1 que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquil C -4-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3.7-alquil C1.3-O-, H2N-, {alquil Ci.4)NH-, (alquil C1-4)2N-, H2N-C(=O)-, (alquil C1-4)NH-C(=O)-, (alquil C1-4)2N-C(=O)-, alquil C1-4-C(=0)-, alquil C1-4-S(=O)2-, HO-C(=O)- y alquil Ci-4-0-C(=O)-1 en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F y OH, y RN se selecciona del grupo RN1-G1 que consiste en H, alquilo C1. 6, carbociclilo C3-i0, carbociclil C3.i0-alqu¡lo Ci-3, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-3) arilo, aril-alquilo Ci-3, heteroarilo y heteroaril-alquilo Ci-3) en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, arilo o aril-alquil Ci.3-, y en donde en cada carbociclilo y heterociclilo un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=O)-, y en donde cada alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rc, y en donde cada arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, RN2 se selecciona entre el grupo RN2-G1 que consiste en H y alquilo C -6, y RAlk se selecciona entre el grupo RAlk-G1 que consiste en H y alquilo C1-6, que puede estar sustituido con uno o más átomos de F, y Ar2 se selecciona del grupo Ai^-GI que consiste en fenilo y un sistema de anillos carbocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde la totalidad de los grupos antes mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, y L se selecciona del grupo L-G1 que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4-, alquil C1-4-O-, alquil C1- -S-, alquil Ci- -S(=O)2-, alquil Ci-4-NRN2-S(=O)2-, H2N-, (alquil Ci- )NH-, {alquil d-4)2N-, H2N- alquil C^-, (alquil C1-4)NH-alquil C1-4-, (alquil Ci-4-)2N-alquil C1-4-, cicloalquil C3-7-, cicloalquil C3-7-alquil C1.3-O- y heterociclilo, en donde cada uno de alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F y/o con un sustituyente seleccionado de OH, alquil C1.3-O- y CN; y en donde dos sustituyentes L fijados a un grupo arilo o heteroarilo pueden estar enlazados uno con otro y forman un grupo de puenteo de alquileno C2-5, en el que 1 ó 2 grupos -CH2 pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado, independiientemente uno de otro, de O, S, NH y N(alquilo C- )-, en donde el grupo de puenteo de alquileno C2-5 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1.3; X se selecciona del grupo X-G1 que consiste en un grupo alquileno C1.3 de cadena lineal que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-3 y alquil C1.3-O- alquilo Ci-3, y en donde dos sustituyentes alquilo pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo de puenteo de alquileno Ci-5 en el que 1 ó 2 grupos -CH2 pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado, independientemente uno de otro, de O, S, NH o N(alquilo 4)-, en donde el grupo de puenteo de alquileno Ci-5 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1.3; e Y se selecciona del grupo Y-G1 que consiste en -C(=O)-, -C(=S)- y S(=O)2-¡ RN se selecciona entre el grupo RN-G1 que consiste en H y alquilo C-l-3, T se selecciona del grupo T-G1 que consiste en alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-io, carbociclil C3.i0-alquil Ci-3-, alquil C1-6-O-, carbociclil C3-10-O- carbociclil C3-io-alquil C1-3-O-, alquil Ci-6-S-, carbociclil C3.10-S-, carbociclil C3-io-alquil C1.3-S-, alquiil Ci-4-C(=0)-1 alquil Ci.4-S(=0)2-, RN1 RN2-N-, RN1RN2-N-alquil C1-3-, RN RN2-N-CO-, alquil C^-C(=0)-RN2N-alquil d. 3-, alquil Ci-3-0-N=CH-, alquil Ci-4-0-C(=0)-RN2N-alquil C1-3-, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroaril-alquil Ci-3-, en donde en cada carbociclilo y heterociclilo un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)-, y en donde cada carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1.4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rc, y en donde cada alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rc, y en donde cada grupo arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, o los grupos T y RN pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo que se selecciona del grupo (T-RN)-G1 que consiste en alquileno C2-5 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, OH, CN, alquilo C1-4, carbociclilo C3-10, carbociclil C3-io-alquilo C1.3, alquil C1.4-O-, cicloalquil C3-7-0-, carbociclil C3.io-alquil Ci-3-0-, H2N-, (alquil C^NH-, (alquil alquil Ci-4-C(=0)-, alquil C -S(=0)2-, HO-C(=O)-, alquil Ci-4-0-C(=0)-, en donde cada uno de alquilo o carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rc, incluyendo cualquier tautómero y estereoisómero de los mismos, o una sal del mismo, o un solvato o hidrato del mismo.
En un aspecto más, la presente invención se refiere a procesos para preparar un compuesto de fórmula general (I) y a nuevos compuestos intermedios en estos procesos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una sal de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con esta invención, en particular a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto más, esta invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de fórmula general (I) o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para tratar enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de la actividad de la enzima o enzimas acetil-CoA carboxilasa en un paciente que lo necesita, caracterizado por que un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al paciente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno metabólico en un paciente que lo necesita caracterizado por que se administra al paciente un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno cardiovascular en un paciente que lo necesita, caracterizado porque se administra al paciente un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno neurodegenerativo o para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en un paciente que lo necesita, caracterizado porque se administra al paciente un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar un cáncer, un trastorno maligno o una neoplasia en un paciente que lo necesita, caracterizado porque se administra al paciente un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para un método terapéutico como se ha descrito anteriormente y como se define más adelante en la presente memoria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para un método terapéutico como se ha descrito anteriormente y como se define más adelante en la presente memoria.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección mediada por la inhibición de la o las enzimas acetil-CoA carboxilasa en un paciente, que incluye la etapa de administrar al paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula general (I) en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En un aspecto más, esta invención se refiere a un uso de un compuesto de la fórmula general (I) en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de la o las enzimas acetil-CoA carboxilasa.
En un aspecto más, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
Otros aspectos de la invención resultarán evidentes al experto en la técnica a partir de la memoria descriptiva y la parte experimental según se describe antes en esta memoria y se define más adelante en la presente memoria.
Descripción Detallada A menos que se establezca de otro modo, los grupos, residuos y sustituyentes, particularmente Ar1, Ar2, X, Y, RN, T, RA, Rc, RN1, RN2, RAlk, L, T son como se definen antes y más adelante en la presente memoria. Si los residuos, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto tal como, por ejemplo, Rc, RN1, RN2 o L, éstos pueden tener significados iguales o diferentes. Algunos significados preferidos de grupos y sustituyentes individuales de los compuestos según la invención se indican en lo sucesivo. Todas y cada una de estas definiciones pueden combinarse entre sí.
Ar1; Ar1-G1 : El grupo Ar1 se selecciona preferiblemente del grupo Ar -G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
Ar1-G2: En una realización, el grupo Ar1 se selecciona del grupo Ar -G2 que consiste en fenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo y un sistema de anillos monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S o S(0)r, con r = 1 ó 2, en donde al menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, y en donde la totalidad de los grupos antes mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes RA, en particular en donde la totalidad de los grupos antes mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente RA y, opcionalmente, uno o más sutituyentes L, y en donde dos sustituyentes RA enlazados a átomos de C de Ar1 adyacentes pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo de puenteo de alquileno C3-5, en el que 1 , 2 ó 3 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, C(=0), S, S(=0), S(=0)2, NH o N(alquil C^)-, en donde el grupo de puenteo de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-3.
Ar1-G3: En otra realización, el grupo Ar1 se selecciona del grupo Ar1-G3 que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, 2H-piridin-2-onilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[1 ,3]dioxolilo y 2,3-d¡h¡dro-benzo[1 ,4]diox¡n¡lo, en donde los grupos bicíclicos antes mencionados están preferiblemente enlazados al anillo de piperidina de la estructura de núcleo de la fórmula (I) a través de un anillo aromático o heteroaromático del grupo bicíclico, y en donde la totalidad de los grupos monocíclicos y bicíclicos antes mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes RA, en particular en donde la totalidad de los grupos monocíclicos y bicíclicos antes mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente RA y, opcionalmente uno o más sustituyentes L.
Ar1-G4: En otra realización, el grupo Ar1 se selecciona del grupo Ar1-G4 que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, 2H-piridin-2-onilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, quinolinilo, indolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[1 ,3]dioxolilo y 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo y 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepinilo, en donde los grupos bicíclicos antes mencionados están preferiblemente enlazados al anillo de piperidina de la estructura de núcleo de la fórmula (I) a través de un anillo aromático o heteroaromático del grupo bicíclico, y en donde la totalidad de los grupos monocíclicos y bicíclicos antes mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes RA, en particular en donde la totalidad de los grupos monocíclicos y bicíclicos antes mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente RA y, opcionalmente uno o más sustituyentes L.
Ar1-G5: en donde el asterisco en el lado de la derecha de cada uno de los grupos cíclicos indica el enlace que está conectado al anillo de piperidina de la estructura de núcleo de la fórmula (I) y, si existe, el asterisco en el lado de la izquierda de cada uno de los grupos cíclicos indica el enlace que está conectado a un sustituyente RA o H y, además, cada uno de los grupos cíclicos antes mencionados está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RA adicionales, en particular uno o más sustituyentes L, y el sustituyente RN se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria.
Ar1-G6: En otra realización, el grupo Ar1 se selecciona del grupo Ar -G6 que consiste en: , en donde el asterisco en el lado de la derecha del grupo cíclico indica el enlace que está conectado al anillo de piperidina de la estructura de núcleo de la fórmula (I) y, si existe, el asterisco en el lado de la izquierda del grupo cíclico indica el enlace que está conectado a un sustituyente RA o H y, además, el grupo cíclico antes mencionado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RA adicionales, en particular uno o más sustituyentes L, y el sustituyente RN se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria.
Ejemplos de miembros del grupo Ar1-G6 son, sin estar limitados a: Ar -G7: En otra realización, el grupo Ar1 se selecciona del grupo Ar1-G7 que consiste en anillos aromáticos de 6 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de N, en donde dichos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes RA, en particular en donde dichos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente RA y, opcionalmente, uno o más sustituyentes L. Ejemplos de miembros del grupo Ar1-G7 son: grupos cíclicos indica el enlace que está conectado al anillo de piperidina de la estructura de núcleo de la fórmula (I), y el asterisco en el lado de la izquierda de cada uno de los grupos cíclicos indica el enlace que está conectado a un sustituyente RA o H y, además, el grupo cíclico antes mencionado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RA adicionales, en particular uno o más sustituyentes L.
Ejemplos preferidos de miembros del grupo Ar -G7 son, sin estar limitados a: RA-G1: El grupo RA se selecciona preferiblemente del grupo RA-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
RA-G2: En otra realización, el grupo RA se selecciona del grupo RA-G2 que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo C-i.6, carbociclilo C3- 0, carbociclil C3.io-alquilo C -3, alquil Ci-6-?-, alquenil C3-6-O-, alquinil C3-6-O-, carbociclil C3-10-O-, carbociclil C3-io-alquil Ci-3-O-, alquil Ci-e-S-, carbociclil C3-io-S-, carbociclil C3- io-alquil C1-3-S-, alquil C1-4-C(=O)-, RN1RN2N-, RN1RN2N-alquil C2-3-O-, RN1RN2N-C(=O)-, HO-C(=0)-, alquil C1-6-O-C(=O)-, heterociclilo, heterociclil-O-, heterociclil-alquilo Ci-3l heterociclil-alquil Ci.3-O-, heterociclil-C(=O)-, arilo, aril-alquilo Ci-3, aril-O-, aril-alquil Ci-3-O-, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-3, heteroaril-O- y heteroaril-alquil Ci.3-O-, en donde heterociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria o, alternativamente, cada uno de los heterociclilos se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquil C -piperazin-l-ilo, N-alquil Ci-4-sulfonil-piperazin-l-ilo, morfolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, o forman el en donde carbociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de los carbociclilos se selecciona preferiblemente de cicloalquilo C3.7, indanilo y tetrahidronaftilo; y en donde heteroarilo es como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de los heteroarilos se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo e indazolilo; y en donde en cada uno de heterociclilo y carbociclilo un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)- o -C(=CRAlk2)-; y en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci-3l que pueden estar sustituidos como se define anteriormente en esta memoria, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rc, que se seleccionan del grupo Rc-G1 , Rc-G2 o Rc-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; incluso más preferiblemente, Rc se selecciona de Cl, Br, CN, OH, alquil C1-3-O-, cicloalquil C3-6-O-, HO-alquil Ci-3-O-, H2N-, (alquil C1-3)NH- y (alquil C^)2N-, HO-C(=O)- y alquil C1-4-O-C(=O)-, y en donde cada uno de RN1 se selecciona del grupo RN -G1 , RN1-G2 o RN1-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; y cada uno de RN2 se selecciona del grupo RN2-G1 o RN2-G2 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, y en donde cada uno de carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, en particular con fenilo o piridilo, y en donde cada grupo arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, en donde L se selecciona de los grupos L-G1 , L-G2 o L-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria.
RA-G2a: En otra realización, el grupo RA se selecciona del grupo RA-G2a que consiste en alquil C1-6-O-, alquenil C3-6-O-, alquinil C3-6-O-, carbociclil C3-io-O-, carbociclil C3-io-alquil C1.3-O-, alquil Ci-6-S-, carbociclil C3-10-S-, carbociclil C3.10-alquil Ci-3-S-, heterociclil-O- y heterociclil-alquil Ci-3-?-, en donde heterociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de heterociclilo se selecciona preferiblemente del grupo consistente en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquil Ci-4-piperazin-1-ilo, N-alquil C -4-sulfonil-piperazin-1-ilo, morflinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, o del grupo consistente en en donde carbociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada carbociclilo se selecciona preferiblemente de cicloalquilo C3-7, indanilo y tetrahidronaftilo, y en donde en cada uno de heterociclilo y carbociclilo un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)- o -C(=CRAlk2)-, y en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1.3, que puede estar sustituido según se define más adelante en la presente memoria; y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F; y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rc, que se seleccionan del grupo Rc-G1 , Rc-G2 o Rc-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; incluso más preferiblemente, Rc se selecciona de Cl, Br, CN, OH, alquil Ci-3-0-, cicloalquil C3-6-0-, HO-alquil C1-3-0-, H2N-, (alquil C1-3)NH- y (alquil C1-3)2N-, HO-C(=0)- y alquil C1-4-0-C(=0)-, RA-G2b: En otra realización, el grupo RA se selecciona del grupo RA-G2b que consiste en alquilo Ci-6, carbociclilo 03.10, carbociclil C3-io-alquilo Ci-3l heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci.3, arilo, aril-alquilo C-i-3, heteroarilo y heteroaril-alquilo Ci-3, en donde heterociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria o cada uno de los heterociclilos se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquil Ci-4-piperazin-1-ilo, N-alquil Ci-4-sulfonil-piperazin-l-ilo, morfolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, o forman el en donde carbociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de los carbociclilos se selecciona preferiblemente de cicloalquilo C3.7, indanilo y tetrahidronaftilo, y en donde heteroarilo es como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de los heteroarilos se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo e indazolilo, y en donde en cada uno de heterociclilo y carbociclilo un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)- o -C(=CRAlk2)-, y en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-3, que puede estar sustituido según se define más adelante en la presente memoria, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rc, que se seleccionan del grupo Rc-G1 , Rc-G2 o Rc-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; incluso más preferiblemente, Rc se selecciona de Cl, Br, CN, OH, alquil Ci-3-O-, cicloalquil C3-6-O-, HO-alquil Ci-3-O-, H2N-, (alquil Ci-3)NH- y (alquil d.^N-, HO-C(=O)- y alquil Ci.4-O-C(=O)-; y en donde cada uno de carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, en particular con fenilo o piridilo, y en donde cada uno del grupo arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, en donde L se selecciona de los grupos L-G1, L-G2 o L-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria.
RA-G3: En otra realización, el grupo RA se selecciona del grupo RA-G3 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo Ci-6, carbociclilo C3-i0, carbociclil-alquilo C-i-3, alquil C^-O-, alquenil C3-6-O-, alquinil C3-6-O-, carbociclil C3.10-O-, carbociclil C3-io-alquil C1-3, alquil C -C(=O)-, RN1RN2N-, RN1RN2N-alquil C2-3-O-, RN1RN2N-C(=O)-, HO-C(=O)-, alquil Ci-4-O-C(=O)-, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-3) heterociclil-O-, heterociclil-alquil Ci-3-0-, heterociclil-C(=O)-, fenilo, fenil-O-, fenil-alquilo Ci-3, fenil-alquil Ci-3-O-, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-3, heteroaril-O- y heteroaril-alquil Ci-3-O-, en donde cada uno de heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquil C1-4-piperazin-1-ilo, N-alquil Ci-4-sulfonil-piperazin-1-ilo, morfolinilo, dihidroisoindolilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, o del grupo que consiste en en donde carbociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de los carbociclilos se selecciona preferiblemente de cicloalquilo C^e, indanilo y tetrahidronaftilo; lo más preferiblemente, carbociclilo designa cicloalquilo C3-6, y en donde en cada uno de carbociclilo, pieeolidinilo y piperidinilo un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)- o -C(=CRAlk2)-; y en donde cada uno de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, benzofuranilo, indolilo y quinolinilo, y en donde cada uno de carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo Ci-3, que puede estar sustituido según se define más adelante en la presente memoria, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rc, que se seleccionan del grupo Rc-G1 , Rc-G2 o Rc-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; incluso más preferiblemente, Rc se selecciona de Cl, Br, CN, OH, alquil C^-O-, cicloalquil C3- 6-O-, HO-alquil Ci-3-O-, H2N-, (alquil Ci-3)NH-, (alquil C^N-, HO-C(=O)- y alquil C1-4-O-C(=O)-, y en donde cada uno de RN1 se selecciona del grupo RN -G1 , RN1-G2 o RN1-G3; y cada uno de RN2 se selecciona del grupo RN2-G1 o RN2-G2 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; y en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, en particular con fenilo o piridilo, y en donde cada uno del grupo fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, en donde L se selecciona de los grupos L-G1, L-G2 o L-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria.
RA-G4.
En otra realización, el grupo RA se selecciona del grupo RA-G4 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, O2, alquilo Ci-6, carbociclil C3-10-, carbociclil C3.10-alquilo C-|.3, alquil C1.5-O-, alquenil C3-5-O-, alquinil C3.5-O-, carbociclil C3.i0-O-, carbociclil C3-10-alquil C1-3-O-, RN1RN2N-, RN1RN2N-C(=O)-, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-3, heterociclil-O-, heterociclil-alquil Ci-3-O-, heterociclil-C(=O)-, fenilo, fenil-O-, fenil-alquil Ci-3-, fenil-alquil Ci-3-O-, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-3, heteroaril-O- y heteroaril-alquil Ci-3-0-, en donde carbociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de los carbociclilos se selecciona preferiblemente de cicloalquilo C3-6, indanilo y tetrahidronaftilo; lo más preferiblemente, carbociclilo designa cicloalquilo C3-6l y en donde cada uno de heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquil C- -piperazin-1-ilo, N-alquil Ci-4-sulfonil-piperazin-l-ilo, morfolinilo, dihidroisoindolilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, o del grupo que consiste en en donde en cada uno de carbociclilo y heterociclilo un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)- o -C(=CRAlk2)-, y en donde cada uno de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridilo, pirimidiniio, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, benzofuranilo, indolilo y quinolinilo, y en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-3, que puede estar sustituido según se define más adelante en la presente memoria, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rc, que se seleccionan del grupo Rc-G1 , Rc-G2 o Rc-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; incluso más preferiblemente, Rc se selecciona de Cl, Br, CN, OH, alquil C^-O-, cicloalquil C3- 6-O-, HO-alquil Ci-3-O-, H2N-, (alquil Ci-3)NH-, (alquil C^N-, HO-C(=O)- y alquil C1-4-O-C(=O)-, y en donde cada uno de RN1 se selecciona del grupo RN1-G1 , RN1-G2 o RN -G3; y cada uno de RN2 se selecciona del grupo RN2-G1 o RN2-G2 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, y en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo arilo o heteroarilo, en particular con fenilo o piridilo, y en donde cada uno del grupo fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, en donde L se selecciona de los grupos L-G1, L-G2 o L-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria.
RA-G5: En otra realización, el grupo RA se selecciona del grupo RA-G5 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, alquil Ci-5-?-, alquenil C3-5-O-, alquinil C3-5-O-, cicloalquil C3-6-0-, cicloalquil C3-6-alquil C1-3-O-, RN1RN2N-, fenilo, fenil-O-, fenil-alquil d-3-0-, heteroarilo, heteroaril-O- y heteroaril-alquil d. 3-O-, y en donde cada uno de cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo Ci-3, que puede estar sustituido según se define más adelante en la presente memoria, y en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde en cada un grupo cicloalquilo, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, y en donde cada uno de alquilo y ciclalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rc, en donde Rc se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; preferiblemente, Rc se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, CN, OH, alquil Ci-3-O-, cicloalquil C3-6-O-, HO-alquil Ci-3-O-, H2N-, (alquil C^NH-, (alquil Ci-3)2N-, HO-C(=O)- y alquil Ci.3-O-C(=O)-, y en donde cada uno de RN1 se selecciona del grupo RN1-G1 , RN1-G2 o RN1-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; preferiblemente RN1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-CH2-, en donde cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1.4, y en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de OH, alquil C1-3-O- y H2N-, y en donde cada uno de RN2 se selecciona del grupo RN2-G1 o RN2-G2 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; y en donde heteroarilo se define como antes en esta memoria y como aquí en lo que sigue; preferiblemente heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolñilo, benzofuranilo, indolilo y quinolinilo; y en donde cada uno del grupo fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, en donde L se selecciona de los grupos L-G1, L-G2 o L-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria.
RA-G5a: En otra realización, el grupo RA se selecciona del grupo RA-G5a que consiste en alquil C1-5-O-, alquenil C3-5-0-, alquinil C3.5-O-, cicloalquil C3-6-0- y cicloalquil C3-6-alquil Ci-3-?-; en donde cada uno de cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1.3, que puede estar sustituido según se define más adelante en la presente memoria; y en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F; y en donde en cada un grupo cicloalquilo, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -O-; y en donde cada uno de alquilo y ciclalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rc, en donde Rc se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; preferiblemente, Rc se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, CN, OH, alquil Ci-3-0-, cicloalquil C3-6-0-, HO-alquil C1-3-0-, H2N-, (alquil C1-3)NH-, (alquil d.3)2N-, HO-C(=0)- y alquil Ci.3-0-C(=0)-.
RA-G5b: En otra realización, el grupo RA se selecciona del grupo RA-G5b que consiste en alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo, en donde cada uno de cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo ?1-3, que puede estar sustituido según se define más adelante en la presente memoria, y en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde en cada un grupo cicloalquilo, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, y en donde cada uno de alquilo y ciclalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rc, en donde Rc se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; preferiblemente, Rc se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, CN, OH, alquil Ci-3-?-, cicloalquil C3-6-O-, HO-alquil d-3-O-, H2N-, (alquil Ci-3)NH-, (alquil C1-3)2N-, HO-C(=O)- y alquil d.3-O-C(=O)-, y en donde heteroarilo se define como antes en esta memoria y como aquí en lo que sigue; preferiblemente heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, indolilo y quinolinilo, y en donde cada uno del grupo fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, en donde L se selecciona de los grupos L-G1 , L-G2 o L-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria.
En las realizaciones con relación a RA según se describe anteriormente y más adelante en la presente memoria ha de entenderse que el doble enlace o el triple enlace en los grupos alquenil C3-n-O- y alquinil C3.n-O- (siendo n un número entero) está preferiblemente no conjugado con el átomo de O de ese grupo.
RA-G6: En otra realización el grupo RA se selecciona del grupo RA-G6 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, F3C-, HO-CH2CH2-, ciclopropilo, ?? en donde cada grupo alquilo y cada anillo de cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F; y en donde cada anillo de fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L.
RA-G7: En otra realización, el grupo RA se selecciona del grupo RA-G7 que ?? Rf Rc-G1 : El grupo Rc se selecciona preferiblemente del grupo Rc-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
Rc-G2: En otra realización, el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G2 que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquil C1-4-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6-CH2-O-, H2N-, (alquil Ci-3)NH-, (alquil Ci-3)2N-, alquil C1-3-C(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, HO-C(=O)- y alquil C^-O-C^O)-, en donde cada uno de alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F y OH.
Rc-G3: En otra realización, el grupo Rc se selecciona del grupo Rc-G3 que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquil Ci-3-O-, cicloalquil C3.6-O-, H2N-, (alquil d. 3)NH-, (alquil Ci-3)2N-, alquil C1-3-C(=O)-, alquil C1-3-S(=O)2-, HO-C(=O)- y alquil Ci-3-O-C(=O)-, en donde cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F y/o puede estar sustituido con OH.
RN1-G1 : El grupo RN1 se selecciona preferiblemente del grupo RN1-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
En otra realización, el grupo R se selecciona del grupo R -G2 que consiste en H, alquilo C^, carbociclilo C3- 0, carbociclil C3-i0-alquilo C1-3l alquinilo C3-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-3l fenilo, fenil-alquilo Ci.3l piridilo, piridil-alquilo Ci-3 y oxazolil-alquilo Ci-3, en donde carbociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de los carbociclilos se selecciona preferiblemente de cicloalquilo C3-7, ¡ndanilo y tetrahidrofuranilo, y en donde heterociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de los heterociclilos se selecciona preferiblemente de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y en donde heteroarilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o heteroarilo significa preferiblemente piridilo, pirazolilo y oxazolilo, y en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos ? , y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo, heterociclilo, incluido piperazinilo y morfolinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo, heterociclilo, incluido piperazinilo y morfolinilo, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de OH, alquil Ci.3-O-, H2N-, HO-C(=O)- y alquil C -0-C(=O)-, y en donde cada fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L.
Con respecto a un grupo alquenilo o alquinilo, por ejemplo RN1, fijado al átomo de N de un grupo amino, ha de entenderse que el doble o triple enlace está preferiblemente no conjugado con el átomo de N.
RN1-G3: En otra realización, el grupo RN1 se selecciona del grupo RN1-G3 que consiste en H, alquilo Ci.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-CH2-, heterociclilo, heterociclil-CH2-, fenilo, fenil-CH2-, piridilo, piridil-CH2-, pirazolil-CH2- y oxazolil-alquilo C1.3, en donde heterociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o cada uno de los heterociclilos se selecciona preferiblemente de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo; y en donde cada uno de cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4, y en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F; y en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de OH, alquil Ci. 3-O-, H2N-, HO-C(=0)- y alquil C1-4-O-C(=O)-: y en donde cada uno de fenilo y heteroarilo, incluido piridilo, pirazolilo y oxazolilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L.
Con respecto a un grupo alquenilo o alquinilo, por ejemplo RN1, fijado al átomo de N de un grupo amino, ha de entenderse que el doble o triple enlace está preferiblemente no conjugado con el átomo de N.
RN2 RN2-G1 : El grupo RN2 se selecciona preferiblemente del grupo RN2-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
RN2-G2: En otra realización, el grupo RN2 se selecciona del grupo RN2-G2 que consiste en H y alquilo Ci-4. pAlk.
R -G1 : El grupo RAlk se selecciona preferiblemente del grupo RAlk-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
RA,k-G2: En otra realización, el grupo RAlk se selecciona entre el grupo RAlk-G2 que consiste en H y alquilo Ci-3, que puede estar sustituido con uno o más átomos de F.
Ar2; Ai^-GI : El grupo Ar2 se selecciona preferiblemente del grupo Ai^-GI como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
Ar2-G2: En otra realización, el grupo Ar2 se selecciona del grupo l c -G2 que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo y tiazolilo, en donde todos los grupos antes mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes L.
Ar*-G3: En otra realización, el grupo Ar2 se selecciona del grupo Ai^-GS que consiste en fenilo y piridilo, en donde todos los grupos antes mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes L.
Ar2-G4: En otra realización, el grupo Ar2 se selecciona del grupo Ar2-G4 que consiste en: , en donde el grupo mencionado anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyens L.
L: L-G1 : El grupo L se selecciona preferiblemente del grupo L-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
L"G2: En otra realización, el grupo L se selecciona del grupo L-G2 que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquil Ci-3-, alquil Ci-3-O-, alquil C1-3-S-, H2N-, (alquil Ci-3)NH-, (alquil Ci-3)2N- y heterociclilo, en donde cada alquilo puede estar opcionalmente sutituido con uno o más átomos de F y/o un sustituyente seleccionado de OH, alquil Ci-3-O- y CN; y en donde heterociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o heterociclilo significa preferiblemente un anillo de ciclolaquilo C3-6, en donde uno o dos grupos -CH2 están reemplazados por un grupo seleccionado de -O-, -NH-, -N(alquilo Ci-3)-, y en donde dos sustituyentes L fijados a un grupo arilo o heteroarilo pueden estar enlazados uno con otro y forman un grupo de puenteo de alquileno C2.5, en el que 1 ó 2 grupos -CH2 pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado, independiientemente uno de otro, de O, S, NH y N(alquilo Ci-4)-, en donde el grupo de puenteo de alquileno C2-5 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo Ci-3, L-G3: En otra realización, el grupo L se selecciona del grupo L-G3 que consiste en F, Cl, CN, OH, alquil C1-3-, alquil Ci-3-O-, alquil Ci-3-S-, H2N-, (alquil C1-3)NH-, (alquil Ci-3)2N- y heterociclilo, en donde cada alquilo puede estar opcionalmente sutituido con uno o más átomos de F y/o un sustituyente seleccionado de OH, CH3-O- y CN; y en donde heterociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, o heterociclilo significa preferiblemente un anillo de ciclolaquilo C3.6, en donde uno o dos grupos -CH2 están reemplazados por un grupo seleccionado de -O-, -NH-, -N(alquilo Ci-3)-, y en donde dos sustituyentews L fijados a átomos de C adyacentes de un grupo arilo o heteroarilo pueden estar enlazados uno con otro y forman un grupo de puenteo -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- o -O-CH2-O- que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos CH3.
X: X-G1 : El grupo X se selecciona preferiblemente del grupo X-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria, en particular de un grupo que consiste en un grupo alquileno Ci-3 de cadena lineal que puiede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo Ci-3y alquil Ci -O-alquilo Ci incluso más preferiblemente, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de metilo, etilo o metoximetilo; y en donde dos sustituyentes alquilo pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo de puenteo de alquileno Ci-5, en el que 1 ó 2 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, NH o N(alquil C^)-, en donde el grupo de puenteo de alquileno C1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 X-G2: En otra realización, el grupo X se selecciona del grupo X-G2 que consiste en: incluso más preferiblemente seleccionado del grupo X-G3 que consiste en: X-GC1: De acuerdo con una realización X-GC1 el grupo X es -CH2- que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1.3, prefenbblemente con uno o dos grupos independientemente seleccionados de metilo y etilo, y en donde dos sustituyentes alquilo pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo de puenteo de alquileno C2-5, en el que 1 ó 2 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, NH o N(alquil C1-4)-, en donde el grupo de puenteo de alquileno Ci_5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-3.
Ejemplos de esta realización son: , que y . n e emp o pre er o e grupo - es , en onde el asterisco en el lado de la derecha indica el enlace que está conectado al átomo de N de la estructura de núcleo de la fórmula (I) y el asterisco en el lado de la izquierda indica el enlace que está conectado a Ar2.
X-GC2: De acuerdo con otra realización X-GC2 el grupo X es -CH2-CH2-que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C -3l preferibblemente con uno o dos grupos independientemente seleccionados de metilo y etilo, y en donde dos sustituyentes alquilo pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo de puenteo de alquileno Ci-5l en el que 1 ó 2 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, NH o N(alquil C^)-, en donde el grupo de puenteo de alquileno C1-5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-3.
Ejemplos de esta realización son: X-GC3: De acuerdo con otra realización X-GC3 el grupo X es -CH2-CH2-CH2- que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-3, preferibblemente con uno o dos grupos independientemente seleccionados de metilo y etilo, y en donde dos sustituyentes alquilo pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo de puenteo de alquileno Ci-5, en el que 1 ó 2 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, NH o N(alquil C1-4)-, en donde el grupo de puenteo de alquileno Ci-s puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-3.
Ejemplos de esta realización son: Y: Y-G1 : El grupo Y se selecciona preferiblemente del grupo Y-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
Y-G2: En otra realización, el grupo Y se selecciona del grupo Y-G2 que consiste en -C(=0)- y S(=0)2-.
Y-G3: En otra realización, el grupo Y se selecciona del grupo Y-G3 que consiste en S(=0)2-.
Y-G4: En otra realización, el grupo Y se selecciona del grupo Y-G4 que consiste en -C(=0).
RN-G1 : El grupo RN se selecciona preferiblemente del grupo RN-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
RN-G2: En otra realización, el grupo RN se selecciona del grupo RN-G2 que consiste en H y metilo.
RN-G3: En otra realización, el grupo RN se selecciona del grupo RN-G3 que consiste en H.
T: T-G1 : El grupo T se selecciona preferiblemente del grupo T-G1 como se define anteriormente y más adelante en la presente memoria.
T-G2: En otra realización el grupo T se selecciona del grupo T-G2 que consiste en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo 03.7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci., alquil Ci-6-?-, cicloalquil C3-7-0-, ciclolaquil C3-7-alquil Ci-3-0-, alquil Ci-6-S-, cicloalquil C3.7-S-, cicloalquil C3-7-alquil C1.3-S-, alquil CH-C(=0)-, alquil Ci-4-S(=0)2-, RT1RT2-N-, RT1RT2-N-alquil C1-3-, RT1RT2-N-CO-, alquil C -C(=0)-RT2N-alquilo C -3l heterociclilo, fenilo y heteroarilo, en donde en cada uno de cicloalquilo y heterociclilo un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)-, y en donde cada uno de cicloalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilos C1-4, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Rc, y en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rc, y en donde Rc se selecciona del grupo que consiste en Rc-G1 , Rc-G2 o Rc-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, en donde RT1 se selecciona del grupo RT1-G1 o RT1-G2 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; y en donde RT2 se selecciona del grupo RT2-G1 o RT2-G2 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, y en donde heterociclilo se define como antes en esta memoria y como aquí en lo que sigue; preferiblemente, heterociclilo es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo, y en donde cada grupo arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L.
T-G3: En otra realización, el grupo T se selecciona del grupo T-G3 que consisten en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquil C1.4-O-, RT RT2-N-, heterociclilo, fenilo y heteroarilo, en donde en cada cicloalquilo y heterociclilo un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)-, y en donde cada uno de cicloalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilos d-4, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Rc, y en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rc, y en donde Rc se selecciona del grupo que consiste en Rc-G1 , Rc-G2 o Rc-G3 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, y en donde RT1 se selecciona del grupo RT1-G1 o RT1-G2 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; Preferiblemente, RT1 designa a H, alquilo C- , cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1.3, y en donde RT2 se selecciona del grupo RT2-G1 o RT2-G2 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria; preferiblemente, RT2 designa H o alquilo C- , y en donde heterociclilo se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria, preferiblemente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo; y en donde cada grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L.
T-G4: En otra realización, el grupo T se selecciona del grupo T-G4 que consiste en alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-5, alquil C1.3-O- y RT1RT2-N-¡ en donde cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci-3; y en donde RT1 y RT2 se seleccionan independientemente uno de otro de H y alquilo C1.3.
Ejemplos preferidos del grupo T-G4 son H3C-, H3C-O-, (H3C)2N-, T-G5: En otra realización, el grupo T se selecciona del grupo T-G5 que consiste en H3C-, H2FC-, HF2C-, F3C-, NC-CH2-, F3C-CH2-, (H3C)2CF-, H5C2-, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, H3C-(H3CO)CH-, H3C-(HO)CH-, NC-CH2-, NC-CH2-CH2-, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropil-CH2-, T-G6: En otra realización, el grupo T se selecciona del grupo T-G6 que T-G7: En otra realización, el grupo T se selecciona del grupo T-G7 que consiste en H3C-, (H3C)2N- y ciclopropilo. ÍLEÜ): (T- RN)-G1 : En una realización, los grupos T y RN están conectados uno con otro y juntos forman un grupo que se selecciona preferiblemente del grupo (T-RN)-G1 según se define como anteriormente y más adelante en la presente memoria.
(T-RN)-G2: En otra realización, los grupos T y RN están conectados uno con otro de manera que el grupo se selecciona del grupo (T-R )-G2 que consiste en: todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sutituyentes seleccionados de F, Cl, Br, OH, CN, alquilo Ci^, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C^-alquilo Ci-3, alquil C-u-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6-alquil d.3-0-, H2N-, (alquil C1-4)NH-, (alquil C^N-, alquil C1- -C(=0)-, alquil d-4-S(=O)2-, HO-C(=O)- y alquil C1-4-0-C(=0)-, en donde cada uno de alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada uno de alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de Cl, Br, OH, CN, alquil Ci-3-?-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6-alquil C1-3-O-, H2N-, (alquil Ci. 3)NH-, (alquil Ci-3)2N-, alquil C^-C(=0)-, alquil Ci.4-S(=O)2-, HO-C(=O)- y alquil C1-4-O-C<=O)-.
(T-RN)-G3: En otra realización, los grupos T y RN están conectados uno con otro de manera que el grupo se selecciona del grupo (T-R )-G3 que consiste en: -¿ -¿ TÍ) , todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o más átomos de F y/o alquilo Ci-3.
RT1-G1 : El grupo RT1 se selecciona preferiblemente del grupo RT -G1 que consiste en H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci.3, fenilo y piridilo, en donde cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, y en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de OH, alquil Ci-3-?-, alquil Ci-3-C(=O)-, HO-C(=O)- y alquil C1-4-0-C(=0)-; y en donde cada grupo fenilo y piridilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L.
RT1-G2: En otra realización, el grupo RT1 se selecciona del grupo RT1-G2 que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, HOOC-CH2-, H3C-CO-, fenilo, piridinilo, en donde los grupos fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes L.
RT2-G1 : El grupo RT2 se selecciona preferiblemente del grupo RT2-G1 que consiste en H y alquilo CM.
RT2-G2: En otra realización, el grupo RT2 se selecciona del grupo RT2-G2 que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
En la siguiente tabla se exponen ejemplos de realizaciones subgenéricas preferidas de acuerdo con la presente invención, donde cada grupo de sustituyentes de cada realización se define de acuerdo con las definiciones expuestas anteriormente en la presente memoria y en donde todos los demás sustituyentes de la fórmula (I) se definen de acuerdo con las definiciones expuestas anteriormente en la presente memoria: Las siguientes realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula (I) se describen utilizando las fórmulas genéricas (1.1) a (l.7a), en donde están abarcados cualesquiera tautómeros y estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales de los mismos, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables. en donde en cada una de las fórmulas (1.1 ) a (l.7a) anteriores, los L, X y T se definencomo anteriormente y más adelante en la presente memoria; y r es 0, 1 ó 2; y s es 0, 1 ó 2.
Realizaciones preferidas de las fómulas (1.1) a (l.7a) anteriores de acuerdo con la presente invención se recogen en la siguiente tabla, en donde cada uno de los grupos RA, X, T, L de cada realización se define de acuerdo con las definiciones expuestas anteriormente en la presente memoria y en donde todos los demás sustituyentes de la fórmula (I) se definen de acuerdo con las definiciones expuestas anteriormente en la presente memoria y r es 0, 1 ó 2 y s es 0, 1 ó 2: incluyendo cualesquiera tautomeros y estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales, en particular las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una realización preferida concierne a compuestos de fórmula (I), en donde Ar1 se selecciona del grupo que consiste en en donde el asterisco en el lado de la derecha de cada grupo cíclico indica el enlace que está conectado al anillo de piperidina de la estructura de núcleo de la fórmula (I) y, si existe, el asterisco en el lado de la izquierda de cada grupo cíclico indica el enlace que está conectado a un sustituyente RA o H y, además, cada uno de los grupos cíclicos antes mencionados está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RA adicionales, RA se selecciona del grupo RA-G7 que consiste en F, Cl, Br, CN, F3C-, X es -CH(CH3)-RNesHo-CH3, Y es -C(=0)- y T se selecciona del grupo que consiste en hkC-.FsC-, H3C-CH2-, H3C-0-, o una sal de los mismos.
Compuestos particularmente preferidos son: ?? o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos, incluyendo sus tautómeros y estereoisómeros, las sales de los mismos o cualquier solvato o hidratos de los mismos, se describen también en la sección experimental más adelante en la presente memoria.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden obtenerse usando métodos de síntesis que se conocen por un especialista en la técnica y se describen en la bibliografía de la síntesis orgánica. Preferiblemente, los compuestos se obtienen de manera análoga a los métodos de preparación explicados con más detalle a continuación, en particular como se describe en la sección experimental.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse por los siguientes métodos: Ar— ? + (ID (III) (I) Compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar mediante reacciones de Buchwald mediadas por paladio o reacciones de Ullmann mediadas por cobre de haluros de arilo o trilf latos de arilo (II) con piperidinas (III), en donde Z es un grupo lábil que, por ejemplo, designa Cl, Br, I u OTf (triflato).
(») CID (L) Compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar, alternativamente, mediante reacciones de sustitución aromática nucleofílicas (SNA de haluros de arilo/heteroarilo o triflatos de arilo/heteroarilo (II) con piperidinas (III), en donde Z es un grupo lábil que, por ejemplo, designa Cl, Br, I, S(=0)CH3 o triflato.
(|V) (V) (la) Compuestos de fórmula general (la) se pueden preparar mediante reacciones de acoplamiento con amidas de aminas (IV) con ácidos carboxílicos (V), mediadas por reactivos de acoplamiento tales como, p. ej., TBTU, HOBt o HATU. Alternativamente, cetenos tales como diceteno se pueden utilizar como equivalente de ácido carboxílico.
(|V) (VI) (,b) Compuestos de la fórmula general (Ib) se pueden preparar mediante sulfonilación de aminas (IV) con cloruros de sulfonilo (VI).
(VIII) Compuestos de la fórmula general (le) se pueden preparar mediante reacciones de formación de urea tales como reacciones de aminas (IV) con cloruros de carbamoílo (VII) o isocianatos (VIII).
(IV) (XX) (|C) Alternativamente, compuestos de la fórmula general (le) se pueden preparar mediante reacción de aminas (IV) con aminas (XX) después de reacción con reactivos tales como CDI o CDT.
(IV) (IX) (Id) Compuestos de la fórmula general (Id) se pueden preparar mediante reacciones de formación de uretano tales como reacciones de aminas (IV) con cloroformiatos (IX).
(XI) (XII) (X) Compuestos de la fórmula general (X) se pueden preparar mediante reacciones de Mitsunobu de alcoholes aromáticos (XI) con alcoholes (XII) mediadas por reactivos de acoplamiento tales como azodicarboxilatos (p. ej. DEAD, DIAT, etc.) y fosfinas (p. ej. trifenilfosfina).
(XI) (XIII) (X) Compuestos de la fórmula general (X) se pueden preparar, alternativamente, mediante reacciones de alquilación de alcoholes aromáticos (XI) con electrófilos (XIII), en donde Z es un grupo lábil que designa, por ejemplo, Cl, Br, I, S(=0)CH3 o triflato.
(XV) (XVI) (XIV) Compuestos de fórmula general (XIV) se pueden preparar mediante reacciones de acoplamiento de Suzuki catalizadas por paladio de haluros de arilo/heteroarilo (XV) con ácidos borónicos (XVI) o trimetilboroxina, en donde Z es un grupo lábil que, por ejemplo, designa Cl, Br, I o triflato.
(XVIII) (XIX) (XVII) Compuestos de la fórmula general (XVII) se pueden preparar mediante reacciones de sustitución aromática nucleofílicas (S A^ de pirimidinas (XVIII) con nucleófilos R (XIX), en donde Z es un grupo lábil que, por ejemplo, designa Cl, Br, I, S(=0)CH3 o triflato y en donde R es un nucleófilo tal como, por ejemplo, un alcohol o una amina y en donde la reacción se puede realizar con otros regioisómeros de pirimidina o también otros heteroarilos. Los alcoholes se pueden desprotonar mediante una base apropiada, antes de ser utilizados como nucleófilos.
Compuestos de fórmula general (XXII) se pueden preparar mediante reacciones de acoplamiento con amidas de aminas (XX) con ácidos carboxílicos (XXI), mediadas por reactivos de acoplamiento tales como, p. ej., TBTU, HOBt o HATU.
Compuestos de la fórmula general (XXV) se pueden preparar mediante aminación reductora de aminas aromáticas (XXIII) con aldehidos (XXIV) utilizando agentes reductores tales como borohidruro de sodio, NaB(OAc)3H o Compuestos de la fórmula general (XXVIII) se pueden preparar mediante reacciones de condensación de nitrilos (XXVI) con hidroxiamidinas (XXVII) utilizando un catalizador tal como cloruro de zinc (II).
(XXIX) (XXX) (XXXI) Compuestos de la fórmula general (XXIX) se pueden preparar mediante reacciones de condensación de hidroxiamidinas (XXIX) con cloruros de carbonilo (XXX).
(XXXII) (XXXIII) (XXXIV) Compuestos de la fórmula general (XXXIV) se pueden preparar mediante reacciones de condensación de bromuros de acetilo (XXXII) con tioamidas (XXXIII).
(XXXV) (XXXVI) Compuestos de la fórmula general (XXXVI) se pueden preparar mediante reacción de amidas (XXXV) con reactivos tales como reactivo de Lawesson o P2S5.
(XXXVII) (XXXVIII) (XXIX) Compuestos de la fórmula general (XXXIX) se pueden preparar mediante reacción de amidas (XXXVII) con reactivos alquilantes RNZ después de desprotonación con bases tales como hidruro de sodio, en donde Z es un grupo lábil que designa, por ejemplo, Cl, Br, I, S(=0)CH3 o triflato.
Términos y Definiciones Los términos que no se definen de forma específica en la presente memoria tendrán el significado que les den los expertos en la técnica a la luz de la descripción y el contexto. Sin embargo, tal y como se usan en la especificación, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se adhieren a los siguientes convenios.
Las expresiones "compuesto o compuestos de acuerdo con esta invención", "compuesto o compuestos de fórmula (I)", "compuesto o compuestos de la invención", "agonista o agonistas del receptor GPR1 19 de acuerdo con la invención" y similares representan los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención incluyendo sus tautómeros, estereoisómeros y mezclas de los mismos y las sales de los mismos, en particular las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los solvatos e hidratos de dichos compuestos, incluyendo los solvatos e hidratos de dichos tautómeros, estereoisómeros y sales de los mismos.
Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, o terapéutico, es decir, curativo y/o paliativo. Por lo tanto, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afección, en particular de forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicación o detener o frenar el avance de la enfermedad. Así, las composiciones y los métodos de la presente invención pueden utilizarse, por ejemplo, como tratamiento terapéutico a lo largo de un periodo de tiempo, así como para un tratamiento crónico. Además, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento profiláctico, es decir, un tratamiento de pacientes en riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente en la presente memoria, reduciendo de esta manera dicho riesgo.
Cuando esta invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento, se refiere principalmente a tratamiento en mamíferos, en particular seres humanos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad o afección particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descrita en el presente documento.
Los términos "modulado", "modulación" o "modula", como se usan en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refieren a la inhibición de la o las enzimas acetil-CoA carboxilasas (ACC) con uno o más compuestos de la presente invención.
Los términos "mediado", "mediar" o "media", como se usan en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refieren al (i) tratamiento, incluyendo prevención de la enfermedad o afección particular, (ii) atenuación, mejora o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) prevención o retraso del comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descrita en el presente documento.
El término "sustituido", tal como se utiliza en la presente memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo, radical o resto designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo y de que la sustitución dé como resultado un compuesto aceptablemente estable.
En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo detrás del grupo, por ejemplo, alquilo Ci-6 significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el subgrupo nombrado en último lugar es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquil Ci-z-" significa un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo d-3, estando este último unido al núcleo o al grupo al que se une el sustituyente.
En el caso en que un compuesto de la presente invención se represente en forma de un nombre químico y como una fórmula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula.
Se puede usar un asterisco en las sub-fórmulas para indicar el enlace que está conectado al núcleo de la molécula como se ha definido.
La numeración de los átomos de un sustituyente empieza con el átomo que está más cerca del núcleo o del grupo al que está unido el sustituyente.
Por ejemplo, la expresión "grupo 3-carboxipropilo" representa el siguiente sustituyente: en el que el grupo carboxi está unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos grupo "1-metilpropilo", "2,2-dimetilpropilo"o "ciclopropilmetilo"representan los siguientes grupos: Se puede usar el asterisco en las sub-fórmulas para indicar el enlace que está conectado al núcleo de la molécula como se ha definido.
En una definición de un grupo, la expresión "donde cada grupo X, Y y Z está opcionalmente sustituido con" y similares representa que cada grupo X, cada grupo Y y cada grupo Z como un grupo separado o como parte de un grupo compuesto puede estar sustituido como se ha definido. Por ejemplo, una definición "Rex representa H, alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-3 o alquil C1.3-O-, donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más Lex." o similar significa que en cada uno de los grupos mencionados anteriormente que comprenden el término alquilo, es decir, en cada uno de los grupos alquilo Ci-3, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-3 y alquil Ci-3-0-, el resto alquilo puede estar sustituido con Lex como se ha definido.
En lo que sigue, el término bicíclico incluye espirocíclico.
A menos que se indique específicamente otra cosa, a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado incluirá los tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiomeros, diastereoisómeros, isómeros E/Z, etc..) y los racematos de los mismos así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereoisómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores cuando existan dichos isómeros y enantiómeros, así como las sales, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los solvatos de los mismos, tales como, por ejemplo, hidratos, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, basándose en el buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas, ni ningún otro problema o complicación, y en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal y como se usa en la presente memoria, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto original se modifica preparando sales de ácidos o bases de éste. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos de carácter básico, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos de carácter ácido, tales como ácidos carboxílicos y similares. Por ejemplo, dichas sales incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/hidrobromuros, edetatos de Ca/edetatos, camsilatos, carbonatos, cloruros/hidrocloruros, citratos, edisilatos, etanodisulfonatos, estolatos, esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanosulfonatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos, subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, trietyoduros, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas. Pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables adicionales con cationes de metales tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares. (Véase también Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico 0 ácido por métodos químicos convencionales. En general, se pueden preparar sales de este tipo haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de estos.
Las sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales trifluoroacetato) también forman parte de la invención.
En general, el término halógeno indica flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo-Ci-n", en el que n es un número entero de 1 a n, ya sea solo o en combinación con otro radical, indica un radical hidrocarbonado acíclico, saturado, lineal o ramificado, con 1 a n átomos de C. Por ejemplo, el término alquilo Ci-5 incluye los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2^, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2_, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
La expresión "alquileno Ci-n" en la que n es un número entero entre 1 y n, sola o en combinación con otro radical, indica un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada, acíclico, que contiene entre 1 y n átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión alquileno C1-4 incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2- CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- y -C(CH3)(CH2CH3)-.
La expresión "alquenilo C2.n" se usa para un grupo como se ha definido en la definición de "alquilo Ci-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí con un doble enlace. Por ejemplo, la expresión alquenilo C2-3 incluye -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2.
La expresión "alquenileno C2.n" se usa para un grupo como se ha definido en la definición de "alquileno Ci.n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí a través de un doble enlace. Por ejemplo, la expresión alquenileno C2-3 incluye -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-.
La expresión "alquinilo C2-n" se usa para un grupo como se ha definido en la definición de "alquilo Ci-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí a través de un triple enlace. Por ejemplo, la expresión alquinilo C2-3 incluye -C=CH, -C=C-CH3, -CH2-C=CH.
La expresión "alquinileno C2-n" se usa para un grupo como se ha definido en la definición de "alquileno Ci.n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí a través de un triple enlace. Por ejemplo, la expresión alquinileno C2.3 incluye -C=C-, -C=C-CH2-, -CH2-C=C-.
El término "carbociclilo C3-n" tal como se utiliza solo o en combinación con otro radical, designa un radical hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado, con 3 a n átomos de C. El radical hidrocarbonado es preferiblemente no aromático. Preferiblemente, los 3 a n átomos de C forman uno o dos anillos. En el caso de un sistema de anillos bicíclico o tricíclico, los anillos pueden estar fijados uno con otro a través de un enlace sencillo o pueden estar condensados o pueden formar un sistema de anillos espirocíclico o puenteado. Por ejemplo, el término carbociclilo C3-io incluye cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-io, octahidropentalenilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, indanilo, tetrahidronaftilo. Lo más preferiblemente, el término carbociclilo C3-n designa cicloalquilo C3-n, en particular cicloalquilo C3-7.
El término "cicloalquilo-C3-n", en la que n es un número entero de 4 a n, ya sea solo o en combinación con otro radical, indica un radical hidrocarbonado cíclico, saturado, sin ramificar, con 3 a n átomos de C. El grupo cíclico puede ser mono-, bi-, tri- o espirocíclico, lo más preferiblemente monocíclico. Ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc.
La expresión "cicloalquenilo C3.n", en la que n es un número entero de 3 a n, sola o junto con otro radical, designa un radical hidrocarbonado cíclico, insaturado pero no aromático, sin ramificar, con 3 a n átomos de C, al menos dos de los cuales están unidos entre sí a través de un doble enlace. Por ejemplo, la expresión cicloalquenilo C3-7 incluye ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y cicloheptatrienilo.
El término "arilo", como se usa en la presente memoria, solo o junto con otro radical, representa un grupo monocíclico, carbocíclico, aromático, que contiene 6 átomos de carbono y que puede estar adicionalmente condensado con un segundo grupo carbocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser aromático o estar saturado o insaturado. Arilo incluye, pero sin limitación, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo. Más preferiblemente, el término "arilo", como se usa en la presente memoria, solo o junto con otro radical, representa fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo.
El término "heterociclilo" significa un sistema de anillos mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico, saturado o insaturado, preferiblemente un sistema de anillos mono- o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S(0)r con r = 0, 1 ó 2, el cual, además, puede tener un grupo carbonilo. Más preferiblemente, el término "heterociclilo" tal como se usa en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa un sistema de anillos mono- o bicíclico saturado o insaturado, incluso más preferiblemente un sistema de anillos mono- o bicíclico saturado que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S(O) r con r = 0, 1 ó 2, el cual, además, puede tener un grupo carbonilo. El término "heterociclilo" se pretende que incluya todas las posibles formas isoméricas. Ejemplos de tales grupos incluyen aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranonilo, pirrolidinonilo, piperidinonilo, piperazinonilo, morfolinonilo. Así, el término "heterociclilo" incluye las siguientes estructuras a modo de ejemplo que no se representan como radicales ya que cada forma puede estar unida mediante un enlace covalente a cualquier átomo siempre que se mantengan las 20 25 El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S(0)r con r = 0, 1 ó 2, en donde al menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, y en donde dicho sistema de anillos puede tener un grupo carbonilo. El término "heteroarilo" tal como se usa en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa un sistema de anillos mono- o bicíclico que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S(0)r con r = 0, 1 ó 2, en donde al menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, y en donde dicho sistema de anillos puede tener un grupo carbonilo. El término "heteroarilo" se pretende que incluya todas las posibles formas isoméricas.
Así, el término "heteroarilo" incluye las siguientes estructuras a modo de ejemplo que no se representan como radicales ya que cada forma puede estar unida mediante un enlace covalente a cualquier átomo siempre que se mantengan las valencias apropiadas: Muchos de los términos que se aportan anteriormente pueden usarse repetidamente en la definición de una fórmula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados que se dan anteriormente, de forma independiente unos de otros.
Actividad farmacológica La actividad de los compuestos de la invención se puede demostrar utilizando el siguiente ensayo de ACC2: Ensayo espectrofotométrico de 384 pocilios La formación de malonil CoA mediante acetil CoA carboxilasa está ligada estequiométricamente al consumo de ATP. La actividad de ACC2 se mide en un método cinético ligado a NADH que mide la ADP generada durante la reacción de ACC utilizando una reacción acoplada de lactato deshidrogenase / piruvato quinasa.
Para el ensayo biológico, se clona una construcción de ACC2 humana, que carece de los 128 aminoácidos en el extremo N para una solubilidad incrementada (nt 385-6966 en la entrada en Genbank AJ575592). La proteína se expresa luego en células de insectos utilizando un sistema de expresión baculoviral. La purificación de las proteínas se realiza mediante intercambio de aniones.
Todos los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) hasta una concentración de 10 mM.
Después se llevan a cabo reacciones de ensayo en placas de 384 pocilios, con la hACC2 en una dilución apropiada y a concentraciones finales del ensayo (f.c.) de Tris 100 mM (pH 7.5), citrato trisódico 10 mM, KHC03 25 mM, MgCI2 10 mM, 0.5 mg/mL de BSA, L-glutation reducida 3.75 mM, 15 U/mL de lactato deshidrogenase, fosfoenolpiruvato 0.5 mM, 15 U/mL de piruvato quinasa, compuestos a diferentes concentraciones a concentraciones finales de DMSO de 1 %.
La reacción enzimática se inicia luego mediante la adición de una mezcla de NADH, acetil coenzima A (ambas a 200 µ? f.c.) y ATP (500 uM f.c). La disminución de la densidad óptica (pendiente S) se determina después a 25°C a una longitud de onda de 340 nm a lo largo de 15 minutos en un lector espectrofotométrico.
Cada placa de microtitulación de ensayo contiene pocilios con vehículo en lugar de compuesto como controles para la enzima no inhibida (100% de CTL; 'ALTO') y pocilios sin acetil-CoA como controles para la degradación de NADH no específica (0% CTL; 'BAJO').
La pendiente S se utiliza para el cálculo de % de CTL= (S (compuesto)-S ('BAJO'))/(S ('ALTO')-S ('BAJO'))*100. A los compuestos se les dará valores entre 100% de CTL (sin inhibición) y 0% de CTL (inhibición completa).
Para la determinación del valor CI50, la pendiente de la muestra en presencia del compuesto de ensayo después de sustraer, se utilizan los controles bajos (S (compuesto)-S ('BAJO')).
Un valor CI50 se deriva a partir de las pendientes de los compuestos a diferentes dosis después de la sustracción de los controles bajos (S (compuesto)-S ('BAJO')) mediante el ajuste de la curva de regresión no lineal (ecuación y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x) AD))))).
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención pueden tener, por ejemplo, valores de Cl50 menores de 30000 nM, particularmente menores de 1000 nM, aún más preferiblemente menores de 300 nM.
En la tabla siguiente se presenta la actividad expresada como CI50 (µ?) de compuestos de acuerdo con la invención, en donde los valores CI50 se determinan en el ensayo de ACC2 según se describe amnteriormente en esta memoria. El término "Ej." se refiere a los números de los ejemplos de acuerdo con la siguiente sección experimental.
A la vista de su capacidad de inhibir la o las enzimas acetil-CoA carboxilasa, los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención y sus correspondientes sales son adecuados, en teoría, para el tratamiento, incluido el tratamiento preventivo, de todas las enfermedades o estados que pueden estar afectados o que son mediados por la inhibición de la actividad de la o las enzimas acetil-CoA carboxilasa, en particular ACC2.
Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I) como un medicamento.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de enzima o enzimas acetil-CoA carboxilasa, en particular ACC2 en un paciente, preferiblemente en un ser humano.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar, incluido prevenir, una enfermedad o afección mediada por la inhibición de la o las enzimas acetil-CoA carboxilasa en un mamífero, que incluye la etapa de administrar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Enfermedades y estados mediados por inhibidores de acetil-CoA carboxilasas abarcan enfermedades o estados metabólicos y/o cardiovasculares y/o neurodegenerativos.
De acuerdo con un aspecto, los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para tratar la diabetes mellitus, en particular diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1 , y enfermedades relacionadas con la diabetes tales como hiperglucemia, síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, dislipidemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, incluidas complicaciones tales como trastornos macro- y microvasculares, incluidas trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arteriales y venosos), hipertensión sanguínea, enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardiaco, contorno abdominal incrementado, hipercoagulabilidad, hiperuricemia, microalbuminemia.
De acuerdo con otro aspecto, los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para tratar el sobrepeso, la obesidad, incluida la obesidad visceral (abdominal), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y trastornos relacionados con la obesidad tales como, por ejemplo, ganancia de peso o mantenimiento del peso.
La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente por el índice de masa corporal (BMI - siglas en inglés), que se correlaciona con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de la enfermedad. El BMI se calcula en peso en kilogramos, dividido por la altura en metros cuadrados (kg/m2). El sobrepeso se define típicamente como un BMI de 25-29,9 kg/m2, y la obesidad se define, típicamente, como una BMI de 30 kg/m2 o mayor.
De acuerdo con otro aspecto, los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para tratar, incluido prevenir o demorar el progreso o brote de la diabetes o trastornos relacionados con la diabetes, incluida diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina, a la que también se alude como "IDDM") y de tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de ¡insulina, a la que también se alude como "NIDDM"), tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, degeneración de células beta pancreáticas y complicaciones diabéticas (tales como trastornos macro- y microvasculares, aterosclerosis, enfermedad coronaria del corazón, apoplejía, enfermedad vascular periférica, nefropatía, hipertensión, neuropatía y retinopatía).
Además, los compuestos de la presente invención son adecuados para tratar dislipidemias en general y, más específicamente, elevadas concentraciones de lípidos en la sangre y en los tejidos, disregulación de LDL, HDL y VLDL, en particular altas concentraciones de triglicéridos en plasma, altas concentraciones de triglicéridos en plasma postprandial, baja concentración de colesterol HDL, bajas concentraciones de lipoproteína apoA, altas concentraciones de colesterol LDL, altas concentraciones de lipoproteína apoB, incluida aterosclerosis, enfermedad coronaria del corazón, trastornos cerebrovasculares, diabetes mellitus, síndrome metabólico, obesidad, resistencia a la insulina y/o trastornos cardiovasculares.
La inhibición de ACC puede conducir a un efecto centralmente estimulante sobre la ingesta de alimentos. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser adecuados para tratar trastornos de la comida tales como anorexia nervosa.
Además, los compuestos de la presente invención pueden proporcionar efectos neuroportectores en pacientes con enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, hipoxia, isquemia, esclerosis lateral amiotrófica o glioma, y pueden mejorar puntuaciones cognitivas en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Enfermedades y estados adicionales mediados por inhibidores de acetil-CoA carboxilasas abarcan, pero no están limitados a: A. trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa; trastornos en los que está implicada una resistencia a la insulina, B. trastornos hepáticos y estados relacionados con los mismos, incluyendo: hígado graso, esteatosis hepática, hepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, higado graso de embarazadas, hepatitis inducida por fármacos, enfermedades de almacenamiento de hierro, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma, hepatitis viral, C. trastornos y estados de la piel y los asociados con ácidos grasos poliinsaturados tales como- eczema, acné, enfermedades de las glándulas sebáceas, psoriasis, formación o prevención de costras queloides, otras enfermedades relacionadas con la composiicón de ácidos grasos de la membrana mucosa, D. hipertrigliceridemia primaria o hipertrigliceridemias secundarias después de reticulosis histiocítica familiar, deficiencia en lipoproteína lipasa, hiperlipoproteinemias, deficiencia en apolipoproteína (p. ej. deficiencia en apoCII o apoE), E. enfermedades o estados relacionados con la proliferación celular neoplástica, por ejemplo tumores benignos o malignos, cáncer, neoplasias, metástasis, carcinogénesis, F. enfermedades o estados relacionados con trastornos o estados neurológicos, psiquiátricos o inmunes, G. otras enfermedades o estados, en los que pueden estar implicadas, por ejemplo, reacciones inflamatorias, diferenciación celular y/u otros aspectos mediados por ACC son: aterosclerosis tal como, por ejemplo (pero no restringida a) esclerosis coronaria, inclouida angina de pecho o infarto de miocardio, apoplejía, apoplejía isquémica y ataque isquémico transitorio (TIA - siglas en inglés), enfermedad oclusiva periférica, restenosis o reoclusión vascular, enfermedades del intestino inflamatorio crónicas tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, - pancreatitis, sinusitis, retinopatía, retinopatía isquémica, tumores en células adiposas, carcinomas lipomatosos tales como, por ejemplo, liposarcomas, - tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo, (pero no limitado a), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, del tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, de los ríñones y del tracto urinario, del tracto genital, carcinomas de la próstata, cáncer de mama (en particular cáncer de mama con mutaciones de BRCA1), etc., - tumores en los que está supraregulada la ACC, trastornos mielorpoliferativos agudos y crónicos y linfomas, angiogenesis trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, epilepsia, dermatosis eritemato-escamosas tales como, por ejemplo, psoriasis, - acné vulgar, otros trastornos de la piel y estados dermatológicos que son modulados por PPAR, eczemas y neurodermatitis, dermatitis tal como, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis, - queratitis y queratosis tales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis foto-inducida o queratosis folicular, queloides y profilaxis queloide, infecciones bacterianas, - infecciones fúngicas, verrugas, incluida condilomata o condilomata acuminata, infecciones virales tales como, por ejemplo, virus de la hepatitis B humano (HBV - siglas en inglés), virus de la hepatitis C (HCV - siglas en inglés), virus del Oeste del Nilo (WNV - siglas en inglés) o virus Dengue, virus de la inmunodeficiencia humano (HIV - siglas en inglés), virus de la viruela y virus Vaccinia (W - siglas en inglés), HCMV, influenza A, papiloma viral humano (HPV - siglas en inglés), papilomata venérea, verrugas virales tales como, por ejemplo, molusco contagioso, leucoplacia, dermatosis papular tal como, por ejemplo, liquen plano, cáncer de piel tal como, por ejemplo, carcinomas de células básales, melanomas o linfomas de células T cutáneos, tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratoderma, nevi epidermal, sabañones, hipertensión sanguínea, síndrome del ovario poliquístico (PCOS - siglas en inglés), asma, fibrosis quística, osteoartritis, lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, extenuación (caquexia), gota, síndrome de isquemia/reperfusión, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS- siglas en inglés), enfermedades e infecciones virales, lipodistrofia y estados lipodistróficos, también para tratar efectos adversos de fármacos, miopatías y miopatías de lípidos (tales como deficiencia en carnitina palmitoiltransferasa I o II) H. formación de músculos y una formación de masa de cuerpo delgado o muscular.
El intervalo de dosis de los compuestos de fórmula general (I) aplicable por día es habitualmente de 0.001 a 10 mg, por ejemplo de 0.01 a 8 mg por kg de peso corporal del paciente. Cada unidad de administración puede contener de forma conveniente de 0.1 a 1000 mg, por ejemplo de 0.5 a 500 mg.
La cantidad terapéuticamente eficaz real o dosis terapéutica dependerá naturalmente de factores conocidos por los expertos en la materia tales como la edad y peso del paciente, vía de administración y gravedad de la enfermedad. En cualquier caso, la combinación se administrará a dosificaciones y de una manera que permita suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz, basada en el estado singular del paciente.
Composiciones farmacéuticas Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de fórmula (I) serán evidentes para los expertos habituales en la materia e incluyen, por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios, pastillas para chupar, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, sobres, inyectables, inhaladores y polvos etc. El contenido del compuesto o compuestos farmacéuticamente activos está ventajosamente en el intervalo de 0.1 a 90% en peso, por ejemplo de 1 al 70% en peso de la composición en conjunto.
Los comprimidos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, vehículos, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Terapia de combinación Los compuestos de la invención se pueden combinar, además, con uno o más, preferiblemente un agente terapéutico adicional. De acuerdo con una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo de agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades o estados asociados con enfermedades o estados metabólicos tales como, por ejemplo, diabetes mellitus, obesidad, complicaciones diabéticas, hipertensión, hiperlipidemia.
Por lo tanto, un compuesto de la invención se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes anti-obesidad (incluidos supresores del apetito), agentes que reducen la glucosa en sangre, agentes anti-diabéticos, agentes para tratar dislipidemias, tales como agentes reductores de lípidos, agentes anti-hipertensivos, agentes antiateroscleróticos, ingredientes activos antiinflamatorios, agentes para el tratamiento de tumores malignos, agentes antitrombóticos, agentes para el tratamiento del fallo cardiaco y agentes para el tratamiento de complicaciones provocadas por la diabetes o asociadas con la diabetes.
Agentes anti-obesidad adecuados incluyen inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (11beta-HSD tipo 1), inhibidores de estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la reabsorción de monoamina, agentes simpatomiméticos, agonistas beta 3 adrenérgicos, agonistas de dopamina, análogos de hormonas estimulantes de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa, agentes anoréxicos, antagonistas de neuropéptido-Y (p. ej. antagonistas de NPY Y5), ???3-36 (incluidos análogos del mismo), agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo del mismo, agonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas del péptido 1 similares a glucagón, factores neurotróficos ciliares, inhibidores de la proteína relacionada con agouti humana (AGRP), antagonistas de grelina, inhibidores de GOAT (grelina O-aciltransferasa), antagonistas de histamina 3 o agonistas inversos, agonistas de neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (p. ej., inhibidores de MTP selectivos del intestino), antagonistas de opioides, antagonista de orexina, y similares.
Agentes anti-obesidad preferidos para uso en los aspectos de combinación de la presente invención incluyen agonistas CCKA de los inhibidores de MTP selectivos del intestino, agonistas de 5HT2c, agonistas de MCR4, inhibidores de lipasa, antagonistas de opioides, oleoil-estrona, obinepitida, pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistato, exenatida (Byetta®) y AOD-9604 (CAS No. 221231-10-3) .
Agentes anti-diabéticos adecuados incluyen inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT), inhibidores de 1-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (1 1 beta-HSD tipo 1 ), inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 10, inhibidores de la diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) 1 ó 2, sulfonilureas (p. ej., acetohexamida, quiorpropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida), meglitinida, inhibidores de alfa-amilasa (p. ej., tendamistat, trestatina y AL-3688), inhibidores de alfa-glucósido hidrolasa (p. ej., acarbosa), inhibidores de alfa-glucosidasa (p. ej., adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q y salbostatina), agonistas de PPAR gamma (p. ej., balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona), agonistas de PPAR alfa/gamma (p. ej., CLX-0940, GW-1536, GW-20 1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), biguanidas (p. ej., metformina), derivados de GLP-1 , agonistas de péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) (p. ej. Byetta™, exendina-3 y exendina-4), co-agonistas del receptor de glucagón y del receptor GLP-1 , antagonistas del receptor de glucagón, antagonistas del receptor GIP, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B) (p. ej., trodusquemina, extracto de hirtiosal), activadores de SIRT-1 (p. ej., reservatrol), inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (p. ej., sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina y saxagliptina), secretagogos de insulina, agonistas de GPR119, agonistas de GPR40, agonistas de TGR5, inhibidores de MNK2, inhibidores de GOAT (grelina O-aciltransferasa), inhibidores de la oxidación de ácidos grasos, antagonistas de A2, inhibidores de la quinasa c-jun amino-terminal (JNK), insulinas, derivados de insulina, insulinas de acción rápida, insulinas inhalables, insulinas orales, miméticos de insulina, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, agonistas del receptor VPAC2 y activadores de la glucoquinasa.
Agentes anti-diabéticos preferidos son metformina, agonistas del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) (p. ej., ByettaTM), co-agonistas del receptor de glucagón y del receptor GLP-1 , inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT), inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (11beta-HSD tipo 1) e inhibidores de DPP-IV (p. ej., sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina y saxagliptina), Preferiblemente, compuestos de la presente invención y/o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran en unión con el ejercicio y/o una dieta.
Por lo tanto, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente en esta memoria y en lo que sigue para el tratamiento o prevención de enfermedades o estados que pueden verse afectados o que pueden estar mediados por la inhibición de la o las enzimas acetil-CoA carboxilasa, en particular ACC2, en particular enfermedades o estados según se describe anteriormente en esta memoria y en lo que sigue.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar, incluido prevenir una enfermedad o afección mediada por la inhibición de la o las enzimas acetil-CoA carboxilasa en un paciente, que incluye la etapa de administrar al paciente, preferiblemente un ser humano, que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente en esta memoria y en lo que sigue.
El uso del compuesto de acuerdo con la invención en combinación con el agente terapéutico adicional puede tener lugar simultáneamente o en instantes escalonados.
El compuesto de acuerdo con la invención y los uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden presentarse juntos en una formulación, por ejemplo un comprimido o cápsula, o por separado en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo, en un llamado kit de partes.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente en esta memoria y en lo que sigue, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
Aspectos adicionales de la invención incluyen el uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal del mismo como un agente protector de las cosechas para combatir y/o prevenir infecciones por hongos, o para controlar otras plagas tales como malas hierbas, insectos o ácaros que son dañinos para las cosechas. Otro aspectro de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal del mismo para controlar y/o prevenir microorganismos patógenos de plantas, por ejemplo hongos patógenos de plantas. Por lo tanto, un aspecto de la invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal del mismo para uso como fungicida, insecticida, acaricida y/o herbicida. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición agrícola que comprende un compuesto de la presente invención junto con uno o más soportes adecuados. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición agrícola que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con al menos un fungicida adicional y/o un inductor de la resistencia sistemáticamente adquirida, junto con uno o más soportes adecuados.
Ejemplos Los Ejemplos que siguen pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla. Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura del recinto" se utilizan de manera indistinta y designan una temperatura de aproximadamente 20°C.
Observaciones preliminares: Por regla general, se han obtenido espectros de 1 H RMN y/o de masas para los compuestos preparados. Los valores Rf se determinan utilizando placas de gel de sílice 60 F25 de Merck y luz UV a 254 nm.
Parte experimental En lo que antecede y en lo que sigue se utilizan las siguientes abreviaturas: Métodos analíticos HPLC Método A Columna analítica: XBridge C18 (Waters) 2.5 pm; 3.0 x 30 mm; temperatura de la columna: 40°C; caudal: 1.3 ml/minuto Método B Columna analítica: Sunfire C18 (Waters) 3.5 pm; 4.6 x 50 mm; temperatura de la columna: 60°C; caudal: 2 ml/min; detección 210-500 nm Método C Columna analítica: X-terra MS C18 (Waters) 2.5 pm; 4.6 x 30 mm; temperatura de la columna: r. ; caudal: 1.0 ml/min; detección 210-420 nm Método D Columna analítica: Zorbax StableBond C18 (Agilent) 1.8 pm; 3.0 x 30 mm; temperatura de la columna: 40°C; caudal: 1.3 ml/minuto Método E Columna analítica: Sunfire C18 (Waters) 3.5 pm; 4.6 x 50 mm; temperatura de la columna: 60°C; caudal: 1.5 ml/min; detección 210-500 nm.
Método F Columna analítica: XBridge C18 (Waters) 2.5 pm; 3.0 x 30 mm; temperatura de la columna: 60°C; caudal: 1.3 ml/minuto Método G Método H Método I Columna analítica: Sunfire C18 (Waters) 3.5 pm; 4.6 x 50 mm; temperatura de la columna: 40 °C; caudal: 1.5 ml/minuto Método J Columna analítica: Eclipse-XDB-C18 (Agilent), 5.0 µ?t?; 4.6 x 150 mm; temperatura de la columna: r.t.; caudal: 1.0 ml/minuto Método K Columna analítica: XBridge-C8 (Waters) 5.0 pm; 4.6 x 150 mm; temperatura de la columna: r.t.; caudal: 1.0 ml/minuto Método L Método M Método N Método U Método W Método X Método Y Método Z Método AA Método AB Método AC Método AD Método AE Columna analítica: XBridge C18 (Waters) 2.5 pm; 3.0 x 30 mm; temperatura de la columna: 40°C; caudal: 1.3 ml/minuto Método AF Columna analítica: XBridge C18 (Waters) 3.5 pm; 4.6 x 50 mm; temperatura de la columna: t.a.; Preparación de compuestos de partida Ejemplo I Ejemplo 1.1 ('S A/-[1-(4-bromo-fen¡l)-et¡l]-acetam¡da 23.6 mL (250 mmol) de anhídrido acético se añaden a 50.0 g (250 mmol) de (SJ-1-(4-bromofenil)-etilamina en 200 mL de diclorometano, al tiempo que la temperatura de reacción se mantiene por debajo de 30°C. Se continúa agitando durante 12 h a t.a. Después de este tiempo, se añade disolución saturada de NaHC03. La capa orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa mediante evaporación.
C10Hi2BrNO (M = 242.1 g/mol), ESI-MS: 240/242 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.03 min (método L) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo 1.1 : Ejemplo 1.2 A/-[2-(4-bromo-fenil)-1-metil-etil]-acetamida Educto: 2-(4-bromo-fenil)-1-metil-etilamina (J. Org. Chem. 1985, 50, 133). CnHi4BrNO (M = 256.1 g/mol), ESI-MS: 256 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.60 min (método C) Ejemplo I.3 [1-(4-bromo-fenil)-etil]-amida del ácido (S -ciclopropanocarboxílico Ci2H14BrNO (M = 268.2 g/mol), ESI-MS: 268 [M+H]+ R, (HPLC): 2.76 min (método C) Ejemplo 1.4 S A/-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-propionamida CnH.14BrNO (M = 256.1 g/mol), EI-MS: 256 [M]+ Rt (HPLC): 1.05 min (método G) Ejemplo I.5 /V-[1-(4-bromo-fenil)-propil]-acetamida CnH 4BrNO (M = 256.1 g/mol), ESI-MS: 256 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.08 min (método G) Ejemplo I.6 R)-/V-[1-(4-bromo-fen¡l)-etil]-acetamida Educto: (R -1 -(4-bromofenil)-et¡lamina Ci0H12BrNO (M = 242.1 g/mol), ESI-MS: 242 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.63 min (método A) Ejemplo I.7 A/-[1-(4-bromo-fenil)-ciclopropil]-acetamida CnH12BrNO (M = 254.1 g/mol), ESI-MS: 255 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.58 min (método A) Ejemplo II Ejemplo 11.1 Ester metílico del ácido (SHH4-bromo-fenil)-etil]-carbámico 17.2 g (105 mmol) de CDT se añaden a una mezcla de 20.0 g (100 mmol) de (,S 1-(4-bromofenil)-etilamina y 17.6 mL (125 mmol) de TEA en 300 mL de diclorometano a 0°C. La agitación se continúa durante 15 min a 5°C. Después de ese tiempo, el disolvente se separa en vacío y se recoge en 50 mL de metanol. Se añaden 33.4 mL (180 mmol) de metóxido de saodio en metanol (30%) y se continúa la agitación durante 48 h a t.a. Después de ese tiempo, el disolvente se separa en vacío, el resiudo se recoge en acetato de etilo y se lava con disolución sat. de KHS04 (2 veces) y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa mediante evaporación.
CioHi2BrN02 (M = 258.1 g/mol), ESI-MS: 258 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.60 min (método A) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo 11.1 : Ejemplo II .2 CS -3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-1 ,1-dimetil-urea Educto: dimetilamina CnHi5BrN20 (M = 271.2 g/mol), ESI-MS: 271 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.68 min (método A) Ejemplo III Ejemplo III.1 (S,)-/\/-[1-(4-yodo-fenil)-etil]-acetamida 9.01 g (47.3 mmol) de yoduro de cobre (I) se añaden a una mezcla de 114.6 g (473.3 mmol) de ^S -A/-[1-(4-bromo-fenil)-et¡l]-acetamida (1.1), 283.8 g (1.893 mmol) de yoduro de sodio y 10.43 g (118.3 mmol) de ?,?'-dimetiletilendiamina en 1.3 L de 1 ,4-dioxano. La mezcla se agita durante 60 h a 120°C. Después de ese tiempo, el disolvente se evapora. El residuo se suspende en 2 L de diclorometano y se vierte en una mezcla de hielo (1 kg), amoniaco (1 L) y agua (2 L). La capa orgánica se separa, la capa ac. se lava con diclorometano (2 veces) y las capas orgánicas reunidas se lavan con agua (2 veces) y se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se evapora y el residuo se lava con éter dietílico.
C10H 2INO (M = 289.1 g/mol), ESI-MS: 290 [M+H]+ Rf (TLC) 0.57 (gel de sílice, diclorometano: metanol 9:1) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo III.1 : Ejemplo III.2 /V-[2-(4-yodo-fen¡l)-1 -metil-etil]-acetamida CnH14INO (M = 303.1 g/mol), ESI-MS: 304 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.85 min (método C) Ejemplo IV Ejemplo IV.1 (S)-A/-[1-(4-piridin-4-il-fenil)-etil]-acetamida Bajo una atmósfera de gas inerte se añaden 181 mg (0.248 mmol) de PdCI2(dppf)xCH2Cl2 a una mezcla de 30.0 g (124 mmol) de (SJ-/V-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-acetamida (1.1), 139 mL (279 mmol) de disolución de carbonato de sodio 2N y 16.8 g (136 mmol) de ácido piridina-4-borónico en 300 mL de 1 ,4-dioxano y 100 mL de metanol. La mezcla se agita durante 5 d a la temperatura de reflujo. Después de ese tiempo, el residuo se vierte en agua (3 L) y se extrae con diciorometano (3 veces). Las capas orgánicas reunidas se lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapora y el residuo se tritura con acetona y íerc-butil-metil-éter.
Ci5H16N20 (M = 240.3 g/mol), ESI-MS: 241 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.44 min (método A) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo IV.1 : Ejemplo IV.2 Ester metílico del ácido ('S -[1-(4-piridin-4-il-fenil)-etil]-carbámico C15H16N202 (M = 256.3 g/mol), ESI-MS: 257 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.60 min (método A) Ejemplo IV.3 CS 1 ,1-dimetil-3-[1-(4-piridin-4-il-fenil)-etil]-urea C16Hi9N30 (M = 269.3 g/mol), ESI-MS: 270 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.49 min (método A) Ejemplo IV.4 [1-(4-piridin-4-il-fenil)-etil]-amida del ácido fSJ-ciclopropanocarboxílico C17H18N20 (M = 266.3 g/mol), ESI-MS: 267 [M+H]+ R, (HPLC): 1.56 min (método A) Ejemplo IV.5 Ester terc-butílico del ácido ^S -[1-(4-piridin-4-il-fenil)-et¡l]-carbámico Educto: Ester terc-butílico del ácido ^S -[1-(4-bromo-fenil)-etil]-carbám¡co C18H22N202 (M = 298.4 g/mol), ESI-MS: 299 [M+Hf R, (HPLC): 1.92 min (método A) Ejemplo IV.6 ('S)-/\/-[1-(4-piridin-4-il-fenil)-etil]-propionamida C16Hi8N20 (M = 254.3 g/mol), ESI-MS: 255 [M+H]+ Rt (HPLC): 0.94 min (método G) Ejemplo IV .7 A/-[1-(4-piridin-4-il-fenil)-propil]-acetamida Ci6H18N20 (M = 254.3 g/mol), ESI-MS: 255 [ +H]+ Rt (HPLC): 0.84 min (método G) Ejemplo IV.9 (R)- \/-l1-(4-piridin-4-¡l-fen¡l)-etil]-acetamida Ci5H16N20 (M = 240.3 g/mol), ESI-MS: 241 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.40 min (método A) Ejemplo IV.10 /V-[1-(4-p¡ridin-4-¡l-fenil)-cicloprop¡l]-acetamida Ci6Hi6N20 (M = 252.3 g/mol), ESI-MS: 253 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.41 min (método A) Ejemplo V Ejemplo V.1 ('S)-A/-[1-(piperidin-4-il-fenil)-etil]-acetamida 195 mL de HCl 1 N se añaden a 21.9 g (91.1 mmol) de (S)-/ /-[1-(4- pir¡din-4-¡l-fen¡l)-etil]-acetam¡da (IV.1 ) en 500 ml_ de etanol. La mezcla se hidrogena (3 bar) durante 6.5 h a t.a. utilizando 2.00 g de óxido de platino (IV). Después de ese tiempo, el catalizador se retira por filtración y el disolvente se evapora. El residuo se recoge en agua, se neutraliza con NaOH 1 N y se extrae con acetato de etilo/metanol. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora. La capa ac. se satura con cloruro de sodio y se extrae con THF. La capa orgánica se lava con disolución saturada de NaCI y el disolvente se evapora. Los residuos reunidos se purifican mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente A: THF, eluyente B: THF/metanol/amoniaco 2:1 :0.1) para proporcionar el producto deseado.
C15H22N2O (M = 246.3 g/mol), ESI-MS: 247 [M+Hf Rt (HPLC): 1.42 min (método A) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo V.1 : Ejemplo V.2 Éster metílico del ácido (S)-[1-(4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-carbámico C15H22 2O2 (M = 262.3 g/mol), ESI-MS: 263 [M+H]+ R, (HPLC): 1.60 min (método A) Ejemplo V.3 (S)-1 ,1-dimetil-3-[1-(4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-urea C16H25N3O (M = 275.4 g/mol), ESI-MS: 276 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.48 min (método A) Ejemplo V.4 [1-(4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico C17H24N2O (M = 272.4 g/mol), ESI-MS: 273 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.12 min (método A) Ejemplo V.5 Éster terc-butílico del ácido (Sj-[1 -(4-piperidin-4-¡l-fen¡l)-etil]-carbámico C18H28N2O2 (M = 304.4 g/mol), ESI-MS: 305 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.12 min (método A) Ejemplo V.6 (R)-N-[1 -(p¡peridin-4-il-fenil)-etil]-acetamida C15H22N20 (M = 246.3 g/mol), ESI-MS: 247 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.10 min (método A) Ejemplo V.7 N-(1 -(4-(piperidin-4-il) fenil) ciclopropil) acetamida C16H22 2O (M = 258.4 g/mol), ESI-MS: 259 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.40 min (método A) Ejemplo VI Ejemplo VI.1 Ester terc-butílico del ácido 4-[4-(2-acetilamino-propil)-fenil]-3,6-¦idihidro-2H-piridina-1-carboxílico Bajo una atmósfera de gas inerte se añaden 303 mg (1.00 mmol) A/-[2-(4-yodo-fenil)-1-metil-etil]-acetamida (III.2) a una mezcla de 309 mg (1.00 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico, 49 mg (0.060 mmol) de PdCI2(dppf)xCH2Cl2 y 415 mg (3.00 mol) de K2C03 en 5 ml_ de DMF. La mezcla se agita durante 48 h a t.a. Después de ese tiempo, el disolvente se evapora, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado.
C21 H30N2O3 (M = 358.5 g/mol), ESI-MS: 376 [M+NH4]+ Rf (TLC) 0.20 (gel de sílice, DCM/acetato de etilo 1 :1) Ejemplo VII Ejemplo VII.1 Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-acetilamino-propil)-fenil]-piperidina-1-carboxílico 2.20 g (6.14 mmol) de éster terc-butiílico del ácido 4-[4-(2-acetilamino-propil)-fenil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilico (VI.1) en 100 mL de metanol se hidrogenan (50 psi) durante 7.0 h a t.a. utilizando 250 mg de paladio sobre carbón vegetal (10%). Después de ese tiempo, el catalizador se separa mediante filtración y el disolvente se evapora para proporcionar el producto deseado.
C21H32N2O3 (M = 360.5 g/mol), ESI-MS: 361 [M+H]+ Rf (TLC) 0.40 (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) Ejemplo VIII Ejemplo VIII.1 /V-[1-metil-2-(4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-acetamida A 2.10 g (5.83 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-acetilamino-propil)-fenil]-p¡peridina-1-carboxílico (VII.1) en 50 mL de diclorometano se añaden 4.4 mL (58.3 mmol) de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante 3 h a t.a. Después de ese tiempo, el disolvente se evapora, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con disolución saturada de NaHC03. Después de secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa en vacío y el residuo se recristaliza en dietil-éter.
Ci6H24 20 (M = 260.4 g/mol), ESI-MS: 261 [M+H]+ Rf (TLC) 0.20 (gel de sílice, DCM/metanol/NH4OH 5:1:0.02) Ejemplo IX Ejemplo IX.1 5-(4-yodo-piridin-2-iloxi)-pirimidina A 259 mg {26.9 mmol) de pirimidin-5-ol (J. Chem. Soc. 1956, 2033) en 200 mL de DMF se añaden 108 mg (26.9 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla se agita durante 20 min a t.a. después de ese tiempo, se añaden 500 mg (22.4 mmol) de 2-fluoro-4-yodopiridina y la mezcla se agita durante 12 h a 80°C. Subsiguientemente, la mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera.Despues de secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; heptano/acetato de etilo, gradiente 0-60%) para proporcionar el producto deseado.
C9H6IN3O (M = 299.1 g/mol), ESI-MS: 300 [M+H]+ Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo IX.1 : Ejemplo IX.2 4-yodo-2-fenoxi-piridina CnH8INO (M = 297.1 g/mol), ESI-MS: 298 [M+H]+ Ejemplo IX.3 5-bromo-2-ciclopropilmetoxi-pirimidina Educto: 5-bromo-2-cloro-pirimidina/ciclopropilmetanol C8H9BrN20 (M = 229.1 g/mol), ESI-MS: 229 [M+H]+ Rt (HPLC): 0.98 min (método H).
Ejemplo IX.4 5-bromo-2-etox¡-4-metox¡-pirim¡d Educto: 5-bromo-2-cloro-4-metoxi-pirimidina/etanol C7H9BrN202 (M = 233.1 g/mol), EI-MS: 232 [M]+ R, (HPLC): 0.97 min (método F).
Ejemplo IX.5 5-bromo-2-c¡clopropilmetoxi-4-metox¡-p¡rimidina Educto: 5-bromo-2-cloro-4-rnetoxi-pirimidina/c¡clopropilmetanol C9H BrN202 (M = 259.1 g/mol), EI-MS: 258 [M]+ R, (HPLC): 1.09 min (método F).
Ejemplo IX.6 5-(5-bromo-pirid¡n-2-iloxi)-pirimidina Educto: 2,5-dibromo-piridina/5-hidroxipirimidina> utilizando carbonato de como base y DMA como disolvente.
C9H6BrN30 (M = 252.1 g/mol), EI-MS: 252 [Mf R, (HPLC): 1.16 min (método M) Ejemplo IX.7 4-bromo-2-fenoxi-piridina Educto: 4-bromo-2-fluoro-piridina/fenol Rt (HPLC): 1.12 min (método G) Ejemplo X Ejemplo X.1 4-yodo-1 -propil-1 H-piridin-2-ona A una mezcla de 2.0 g (9.05 mmol) de 4-yodo-1 H-piridin-2-ona y 3.13 g (22.6 mmol) de carbonato de potasio en 10 mL de DMF se añaden 1.05 mL (10.9 mmol) de 1-yodopropano. La mezcla se agita durante 2 h a t.a. Subsiguientemente, la mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo (2 veces). Las capas orgánicas reunidas se lavan con disolución sat. de NaHC03. Después de secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC (columna Agilent Stablebond C18, 7 µ?; eluyente A: agua + HCOOH al 0.15 %, eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C8H10INO (M = 263.1 g/mol), ESI-MS: 264 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.51 min (método A) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo X.1 : Ejemplo X.2 1-bromo-2-ciclopropilmetoxi-4-propoxi-benceno Educto: 4-bromo-3-metoxi-fenol/1 -bromopropano C10H13BrO2 (M = 245.1 g/mol), ESI-MS: 245 [M+Hf Rt (HPLC): 2.12 min (método A) Ejemplo X.3 1-bromo-2-metil-4-propoxi-benceno Educto: 4-bromo-3-met¡l-fenol/1-bromopropano C10H13BrO (M = 229.1 g/mol) Rt (HPLC): 2.31 min (método A) Rf (TLC) 0.79 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 9:1) Ejemplo X.4 1-bromo-2-cloro-4-propoxi-benceno Educto: 4-bromo-3-cloro-fenol/1 -bromopropano C9H10BrCIO ( = 249.5 g/mol) Rt (HPLC): 2.37 min (método A) Rt (TLC) 0.78 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 9:1) Ejemplo X.5 1-bromo-4-ciclopropilmetoxí-2-metoxi-benceno Educto: 4-bromo-3-metoxi-fenol/clorometilciclopropano CnH13Br02 (M = 257.1 g/mol), ESI-MS: 257 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.11 min (método A) Ejemplo X.6 1-bromo-4-ciclobutoxi-2-metoxi-benceno Educto: 4-bromo-3-metoxi-fenol/bromuro de ciclobutilo CnH13Br02 (M = 257.1 g/mol) ESI-EM: 257 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.18 min (método A) Ejemplo X.7 1 -bromo-4-etoxi-2-metoxi-benceno Educto: 4-bromo-3-metoxi-fenol/bromoetano CgH Br02 (M = 231.1 g/mol) ESI-EM: 231 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.00 min (método A) Ejemplo X.8 1-bromo-4-sec-butiloxi-2-metoxi-benceno Educto: 4-bromo-3-metoxi-fenol/2-bromobutano C11H15B1-O2 (M = 259.1 g/mol) ESI-EM: 259 [M+Hf Rt (HPLC): 2.21 min (método A) Ejemplo X.9 2-bromo-5-isopropox¡-benzonitr¡lo Educto: 2-bromo-5-hidroxi-benzonitrilo/2-bromopropano C10Hi0BrNO (M = 240.1 g/mol) EI-MS: 239 [M]+ Rt (HPLC): 1.98 min (método A) Ejemplo X.10 2-bromo-5-ciclobutoxi-benzonitr¡lo Educto: 2-bromo-5-hidrox¡-benzonitrilo/bromuro de ciclobutilo CnH10BrNO (M = 252.1 g/mol) El-MS: 251 [M]+ Rt (HPLC): 2.07 min (método A) Ejemplo X.11 2-bromo-5-propoxi-benzonitrilo Educto: 2-bromo-5-hidroxi-benzonitrilo/1 -bromopropano C10H10BrNO (M = 240.1 g/mol) ESI-EM: 257 [M+NH4]+ Rt (HPLC): 2.27 min (método A) Ejemplo X.12 2-bromo-5-cicloprop¡lmetoxi-benzonitr¡lo Educto: 2-bromo-5-hidroxi-benzonitrilo/clorometilciclopropano C H10BrNO (M = 252.1 g/mol) ESI-EM: 252 [ +H]+ Rt (HPLC): 2.00 min (método A) Ejemplo X.13 2-bromo-5-etoxi-benzonitrilo Educto: 2-bromo-5-hidroxi-benzon¡trilo/bromoetano C9H8BrNO ( = 226.1 g/mol) ESI-EM: 226 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.82 min (método A) Ejemplo X.14 5-butox¡-2-fluoro-benzon¡trilo Educto: 2-fluoro-5-hidroxi-benzon¡tr¡lo/1 -bromobutano CnHi2FNO (M = 193,2 g/mol) Rt (HPLC): 2.02 min (método A) Rf (TLC) 0.64 (sílice; ciclohexano/acetato de etilo 8:2) Ejemplo X.15 1-bromo-2-fluoro-4-propoxi-benceno Educto: 4-bromo-3-fluoro-fenol/1 -bromopropano CgHioBrFO (M = 233.1 g/mol) EI-MS: 232 [M]+ R, (HPLC): 2.12 min (método F).
Ejemplo X.16 5-sec-butox¡-2-fluoro-benzonitrilo Educto: 2-fluoro-5-h¡droxi-benzonitrilo/2-bromobutano CnH12FNO (M = 193.2 g/mol) Rt (HPLC): 1.86 min (método F).
Rf (TLC) 0.60 (sílice; ciclohexano/acetato de etilo 8:2) Ejemplo X.17 1-bromo-2-fluoro-4-isopropoxi-benceno Educto: 4-bromo-3-fluoro-fenol/2-bromopropano C9H10BrFO (M = 233.1 g/mol) Rt (HPLC): 2.25 min (método F).
Rf (TLC) 0.27 (sílice; ciclohexano) Ejemplo X.18 1-bromo-4-ciclopropilmetox¡-2-fluoro-benceno Educto: 4-bromo-3-fluoro-fenol/clorometilciclopropano C10H10BrFO (M = 245.1 g/mol) EI-MS: 244 [M]+ Rt (HPLC): 2.08 min (método F).
Ejemplo X.19 1 -bromo-4-etoxi-2-fluoro-benceno Educto: 4-bromo-3-fluoro-fenol/bromuro de etilo C8HeBrFO (M = 219.1 g/mol) Rf (TLC) 0.57 min (gel de sílice, CyH) R, (HPLC): 2.16 min (método F).
Ejemplo X.20 1 -bromo-3-ciclobutoxi-benceno Educto: 3-bromo-fenol/cloro-ciclobutano CioH BrO (M = 227.1 g/mol) Rf (TLC) 0.58 min (gel de sílice, CyH) Rt (HPLC): 1.40 min (método L) Ejemplo X.21 1-bromol-2-fluoro-4-(3-metox¡-propoxi)-benceno Educto: 4-bromo-3-fluoro-fenol/1-bromo-3-metoxipropano C10H12BrFO2 (M = 263.1 g/mol), Rf (TLC) 0.49 (gel de sílice, CyH/EtOAc 9/1 ) Rt (HPLC): 0.72 min (método H).
Ejemplo X.22 2-cloro-5-etoxi-3-fluoro-piridina Educto: 2-cloro-3-etoxi-5-hidroxi-piridina/bromuro de etilo C7H7CIFNO (M = 175.6 g/mol), ESI-MS: 176 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.07 min (método L) Ejemplo X.23 1-bromol-4-(2-ciclopropíl-etoxi)-2-fluoro-benceno Educto: 4-bromo-3-fluoro-fenol/(2-yodo-etril)-ciclopropano CnHi2BrFO (M = 259.1 g/mol), Rf (TLC) 0.71 (gel de sílice, CyH/EtOAc 9/1) Rt (HPLC): 1 ,43 min (método L) Ejemplo X.24 2-cloro-5-ciclopropilmetoxi-3-fluoro-piridina Educto: 2-cloro-3-etoxi-5-hidroxi-piridina/(bromometil)ciclopropano C9H9CIFNO (M = 201.6 g/mol), ESI-MS: 202 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.20 min (método L) Ejemplo X.25 2-cloro-3-fluoro-5-propox¡-pir¡dina Educto: 2-cloro-3-etox¡-5-hidroxi-pir¡dina/1 -bromopropano C8H9CIFNO ( = 189.6 g/mol), ESI-MS: 190 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.19 min (método L) Ejemplo X.26 2-cloro-5-propoxi-pir¡midina Educto: 2-cloro-5-h¡droxi-pir¡midina/1 -bromopropano C7H9CIN2O (M = 172.6 g/mol), ESI-MS: 173 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.53 min (método A) Ejemplo X.27 1-bromo-4-(2,2-difluoro-ciclopropilmetoxi)-benceno Educto: 4-bromo-3-fenol/ 2-bromometil-1 ,1-difluoro-ciclopropano Ci0H9BrF2O (M = 263.1 g/mol), EI-MS: 262 [M] Rt (HPLC): 1.15 min (método G) Ejemplo X.28 1-bromo-4-(2-ciclopropil-etoxi)-benceno Educto: 4-bromo-fenol/ (2-yodo-etril)-ciclopropano C H13BrO (M = 241.1 g/mol), EI-MS: 240 [M] Rt (HPLC): 1.30 min (método G) Ejemplo X.29 2-cloro-5-ciclopropilmetoxi-pirimidina Educto: 2-cloro-5-hidroxi-pirimidina/(bromometil)ciclopropano C8H9CIN20 (M = 184.6 g/mol), ESI- S: 85 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.23 min (método N).
Ejemplo X.30 2-cloro-5-(2,2-difluorociclopropilmetoxi)-pirimidina Educto: 2-cloro-5-hidroxi-pir'imidina/2-bromometil- , -difluoro-ciclopropano C8H7CIF2N2O (M = 220.6 g/mol), ESI-MS: 221 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.21 min (método N).
Ejemplo X.31 1-bromo-4-(2,2-difluoro-ciclopropilmetoxi)-2-fluoro-benceno Educto: 4-bromo-3-fluoro-fenol/ 2-bromometil-1 , 1 -difluoro-ciclopropano C10H8BrF3O (M = 281.1 g/mol), EI-MS: 282 [M+H]+ Rt (HPLC): .31 min (método L) Ejemplo X.32 4-bromo-2-etoxi-5-fluoro-piridina Educto: 4-bromo-5-fluoro-pirid¡n-2-ol/yoduro de etilo utilizando carbonato de plata en cloruro de metileno como una base.
C7H7BrFNO (M = 220.0 g/mol), EI-MS: 220 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.27 min (método M) Ejemplo XI Ejemplo XI.1 /V-(2-cloro-pirimidin-5-il)-acetamida 78 pL (0.83 mmol) de anhídrido acético se añaden a 100 mg (0.77 mmol) de 2-cloro-pirimidin-pirimidin-5-ilamina en 20 mL de diclorometano a 0°C. Subsiguientemente, se añaden 115 pL de TEA y se continúa agitando durante 12 h a t.a. Después de ese tiempo, el disolvente se separa mediante evaporación y el residuo se lava con agua.
C6H6CIN30 (M = 171.6 g/mol) ESÍ-EM: 172 [M+H]+ R, (HPLC): 0.86 min (método A) Ejemplo XII Ejemplo XII.1 Ester terc-butílico del ácido (S)-(1-{4-[1-(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-carbámico 6.21 g (19.1 mmol) de carbonato de cesio se añaden a una mezcla de 5.80 mg (19.1 mmol) de éster terc-butílico del ácido (S)-[1-(4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-carbámico (V.5), 4.21 g (21.0 mmol) de 1-bromo-4-etoxi-benceno, 454 mg (0.953 mmol) de X-Phos y 214 mg (0.953 mmol) de acetato de paladio(ll) en 50 ml_ de tolueno/10 ml_ de terc-butanol. La mezcla se agita durante 3 h bajo una atmósfera de gas inerte. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separa en vacío y el residuo se recristaliza en acetonitrilo.
C26H36N2O3 ( = 424.6 g/mol) ESI-EM: 425 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.10 min (método A) Ejemplo XIII Ejemplo XIII.1 Dihidrocloruro de (S)-1 -{4-[1 -(4-etoxi-fen¡l)-piperid¡n-4-il]-fenil}-etilamina 11.3 mL (14.1 mmol) de HCI 1.25 N en metanol se añaden a 900 mg (2.12 mmol) de éster terc-butílico del ácido <S)-(1-{4-[1-(4-etoxi-fen¡l)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-carbámico (XII.1) en 25 mL de diclorometano. La mezcla se agita durante 14 h a t.a. durante 1 h a 50°C. Después de ese tiempo, el disolvente se separa en vacío para proporcionar el producto deseado.
C21 H28N2O 2HCI (M = 397.4 g/mol) ESI-EM: 325 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.11 min (método D).
La correspondiente base libre se sintetiza mediante adición de NaOH (al 10% en agua) y extracción inmediata con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua (2 veces), se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo XIV Ejemplo XIV.1 (S)-A/-(1-{4-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-p¡peridin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida 0.34 mL (2.43 mmol) de TEA se añaden a una mezcla de 181 mg (1.22 mmol) de 4,6-dicloropirimidina y 300 mg (1.22 mmol) de (S)-/V-[1-(4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-acetamida (V.1) en 3 mL de THF. La mezcla se agita durante 5 min a 80° C. Después de ese tiempo, se añade agua y la mezcla se extrae con diclorometano (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico. El disolvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano/metanol, gradiente 98:2 -95:5) para proporcionar el producto deseado.
C19H23CIN40 (M = 358.9 g/mol) ESI-EM: 359 [ +H]+ Rt (HPLC): 2.00 min (método B) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XIV.1 : Ejemplo XIV.2 N-(2-{4-[1-(2-cloro-pirimidin-4-il)-piper¡din-4-¡l]-fenil}-1-metil-et¡l)-acetamida Eductos: VIII.1 / 2,4-dicloropirimidina (utilizando K2CO3 como base y acetona como disolvente) C20H25CIN4O (M = 372.9 g/mol) ESI-EM: 373 [M+H]+ Ejemplo XIV.3 (S)-A/-(1-{4-[1-(2-cloro-p¡rimidin-4-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida Eductos: V.1 / 4,6-dicloropirimidina C19H23CIN4O (M = 358.9 g/mol); ESI-EM: 359 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.00 min (método P) Ejemplo XIV.4 (1-{4-[1-(2-cloro-5-ciano-pir¡midin-4-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-amida (S)-ciclopropanocarboxílico Eductos: V.4 / 2,4-dicloro-5-cianopirimidina (utilizando K2CO3 como base y acetona como disolvente) C22H24CIN5O (M = 409.9 g/mol); ESI-EM: 410 [M+H]+ R, (HPLC): 1.97 min {método T).
Ejemplo XIV.5 (1 -{4-[1 -(4-cloro-5-ciano-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico Eductos: V.4 / 2,4-dicloro-5-cianopirimidina (utilizando K2CO3 como base y acetona como disolvente) C22H2 CIN50 (M = 409.9 g/mol); ESI-EM: 410 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.07 min (método T).
Ejemplo XIV.6 (1-{4-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperid¡n-4-il]-fenil}-etil)-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico Eductos: V.4 / 4,6-dicloropirimidina C21H25CIN4O (M = 384.9 g/mol); ESI-EM: 385 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.19 min (método L) Ejemplo XIV.7 (S)-3-(1-{4-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-1 ,1-di Educios: V.3 / 4,6-dicloropirimidina C20H26CIN5O (M = 387.9 g/mol); ESI-EM: 388 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.17 min (método L) Ejemplo XIV.8 (S)-A/-(1-{4-[1-(4-cloro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida Eductos: V.1 / 4,6-dicloropirimidina, disolvente DMF; el compuesto XIV.3 se obtiene como un segundo producto.
C19H23CIN40 (M = 358.9 g/mol); ESI-EM: 359 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.34 min (método L) Ejemplo XV Ejemplo XV.1 5-cloro-2-feniloxazolo[5,4-d]pirimidina 7,82 g (64,0 mmol) de ácido benzoico y 20 mL de POCI3 se agitan juntos a 100 °C durante 30 min. En el espacio de 45 min se añaden 7,00 g (42,7 mmol) de 2,6-dicloro-5-aminopirimidine+a en varias porciones. La mezcla de reacción se agita durante 2 h adicionales a la misma temperatura. Después de ese tiempo, la mezcla se añade cuidadosamente a una disolución ac. de NaOH enfirada con hielo. Se separa por filtración el precipitado resultante, se lava con agua, y se seca.
C H6CIN3O (M = 231.6 g/mol); ESI-EM: 232 (M+H]+ Rt (HPLC): 2.22 (método I) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XV.1 : Ejemplo XV.5 5-cloro-2-piridin-4-il-oxazolo [5,4-d] pirimidina a) 25 g (126 mmol) de 2-cloro-5-nitro-p¡rim¡din-4-ol, 2.0 g de PtÜ2 y 2.5 L de MeOH se hidrogenan (50 psi) durante 1 h. La mezcla se filtra y concentra y se seca para proprocionar 5-amino-2-cloro-p¡rimidin-4-ol. b) 5.88 g (47.7 mmol) de ácido isonicotínico y 7.74 g {47.1 mmol) de 1 , 1'-carbonildiimidazol en 30 mL de DMF se agitan durante 30 min a 45 °C antes de la adición de 8.0 g (47.7 mmol) de 5-amino-2-cloro-pirimidin-4-ol. La mezcla se agita durante 12 h a t.a., se concentra y se purifica mediante HPLC (fase inversa, agua (+ TFA al 0.1 %)/MeOH) para proporcionar /V-(2-cloro-4-hidroxi-pirim¡d¡n-5-j|)-isonicotinamida. c) 12.0 g (35.9 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero y 5.03 mL (35.9 mmol) de trietilamina se añaden a 4.77 g (20.0 mmol) de hexacloroetano en 40 mL de 1 ,2-dicloroetano. La mezcla se agita durante 5 min a t.a. Se añaden 1.00 g (4.0 mmol) de A/-(2-cloro-4-hidroxi-pirimidin-5-il)-isonicotinamida en 20 mL de 1 ,2-dicloroetano y la mezcla se agita durante 12 h a t.a. Subsiguientemente, la mezcla se concentra en vacío, se trata con dietil-éter, se filtra y se concentra de nuevo. El residuo se purifica mediante HPLC (fase inversa; agua (+ TFA al 0.1 %)/MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C10H5CIN4O (M = 232.6 g/mol); ESI-EM: 233 [M+H]+ Ejemplo XVI Ejemplo XVI.1 1-bromo-4-(2-bromoetoxi)-benceno a) 55.0 g (318 mmol) de 4-bromofenol y 14.1 g (352 mmol) de NaOH se añaden a 110 mL de agua. Se añaden lentamente 41.1 mL (477 mmol) de dibromoetano y la mezcla de reacción se agita durante 16 h a reflujo. Después de ello, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano y el disolvente se separa en vacío. El porducto brujto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/EtOAc (4/1). b) 52.0 g (186 mmol) de 1-bromo-4-(2-bromoetox¡) bencdeno se añaden a 300 mL de THF y se enfrían hasta 0°C. En el espacio de 30 min se añaden 25.0 g (223 mmol) de KOtBu a esta mezcla en varias porciones. Se retira la refrigeración y se agita la mezcla de reacción durante una noche a t.a. La reacción se interrumpe mediante la adición de agua. La mezcla resultante se extrae con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y el disolvente se separa en vacío. El producto resultante se utiliza sin purificación adicional. c) 39.0 g (176 mmol) de 1-bromo-4-viniloxibenceno y 32.4 mL (441 mmol) de cloroyodometano se añaden a 500 mL de dicloroetano y se enfrían hasta 0°C. Durante 1 h se añaden 200 mL (200 mmol) de disolución de dietil-zinc (c = 1 mol/l en hexano) y se continúa agitando durante 2 h a 0°C. La reacción se enfría bruscamente mediante la adición de disolución ac. sat de NH4CI y se extrae con TBME (2 veces). Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_j y el disolvente se separa en vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, PE).
C9H9BrO (M = 213.1 g/mol) EI-MS: 212/214 [M]+ Rf (TLC) 0.4 (gel de sílice, PE) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XVI.1 : Para los ejemplos XVI.2/XVI.3 el fenolato en la etapa a) se preconforma haciendo reaccionar el fenol apropiado con NaOH en una mezcla de MeOH/agua (1/1) a t.a. durante 1 h. Después, el disolvente se separa en vacío y la sal sódica resultante se hace reaccionar con dibromoetano (5 eq.) a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría bruscamente mediante la adición de agua y se extrae con DCM.
Por ejemplo XVI.4 etapa a: Al difenol y bromoetano (8 eq.) en acetona se añade Cs2C03 (5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 90°C durante 45 h. La mezcla de reacción se enfría bruscamente mediante la adición de agua y se extrae con EtOAc.
Ejemplo XVII Ejemplo XVII.1 Ácido (S)-2-{4-[4-(1-acetilamino-etil)-fenil]-piperidin-1-il}-pir¡midina-5-carboxílico A 1.52 g (8.5 mmol) de éster metílico del ácido 2-cloropirimidina-5- carboxílico en 80 mL de NMP se añaden 2.1 g (8.5 mmol de (S)-/V-[1-(4-piperidin- 4-¡l-fenil)-etil]-acetamida (V.1) y 2.9 mL (17.1 mmol) de DI PEA y la mezcla se agita durante 4 h a 100 °C. El disolvente se separa en vacío. El residuo se trata con 100 mL de MeOH y se añaden 10 mL de disolcuión de hidróxido de sodio 4 N. La mezcla se agita durante 1 hora a 60°C. Después de enfriar hasta t.a., se añade disolución de HCI 4 N hasta que el pH se vuelva de carácter ácido. El precipitado se recoge y se seca para proporcionar el producto deseado.
C2oH24N4O3 (M = 368.4 g/mol); ESI-EM: 369 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.04 min (método P) Ejemplo XVIII Ejemplo XVIII.1 (1-{4-[1-(5-yodo-pir¡mid¡n-2-il)-p¡peridin-4-il]-fenil}-etil)-amida del ácido (S)- ciclopropanocarboxílico 633 mg (2.5 mmol) de 2-cloro-5-yodopirimidina, 757 mg (2.5 mmol) de [1-(4-piperidin-4-il-fenil)-et¡l]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico (V.4) y 0.855 mL (5.0 mmol) de DIPEA en 10 mL de NMP se agitan durante 2 h a 130 °C. Después de enfriar hasta t.a., la mezcla se trata con agua y el precipitado se recoge mediante filtración y se tritura con éter para proporcionar el compuesto deseado.
C21H25IN4O (M = 476.4 g/mol); ESI-EM: 477 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.25 min (método P) El siguiente compuesto se prepara de forma análoga al Ejemplo XVI 11.1 : Ejemplo XVIII.2 (S)-3-(1-{4-[1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-1 ,1-dimetil-urea Educto: V.3 / 2-cloro-5-yodopirimidina C20H26IN5O (M = 479.4 g/mol); ESI-EM: 480 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.22 min (método P) Ejemplo XIX Ejemplo XIX.1 (S)-A/-{1-[4-(2^fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,4,]bipirid¡nil-4-il)-fenil]-eti A 1.41 g (5.74 mmol) de CS^-ZV-tl-Ípiperidin^-il-feni -etilJ-acetamida (V.1 ) en 10 ml_ de THF y 10 mL de DMF se añaden 0.80 ml_ (5.74 mmol) de trietilamina y 0.60 g (5.21 mmol) de 2,4-difluoropiridina. La mezcla se agita durante 12 horas a 0°C. Subsiguientemente, la mezcla se concenytra en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC (C18 RP Sunfire; agua (TFA al +0.1%)/MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C20H24FN3O (M = 341.4 g/mol); ESI-EM: 342 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.59 min (método T).
Ejemplo XX Ejemplo XX.1 (S)-A/-(1-{4-[1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida A una mezcla de 760 mg (4.06 mmol) de 4-bromo-2-metilfenol, 1.7 g (16.24 mmol) de ferc-butilato de sodio y 484 mg (1.62 mmol) de 2-(di-ferc-butiilfosfino) bifenilo en 40 mL de dioxano se añaden 1.0 g (4.06 mmol) de (S)-N-[1-(piperidin-4-il-fenil)-etil]-acetamida (V.1). Subsiguientemente se añaden 371.7 mg (0.41 mmol) de tris-(dibencilidenacetona)-paladio (0) bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agita durante 12 h a 45 °C. La mezcla se vierte luego en agua, se acidifica utilizando disolución de HCI 1 N y se extrae con diclorometano. La disolución en DCM se extrae subsiguientemente dos veces con disolución de HCI 1 N y las capas ac. reunidas se llevan a pH neutro utilizando Na2HPO4 sólido. El precipitado se trata luego con DCM/MeOH y los disolventes se separan en vacío. El residuo se purifica mediante HPLC ^columna: C18 RP Sunfire; eluyente A: agua + TFA al 0.1 %, eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C20H28N2O2 (M = 352.5 g/mol); ESI-EM: 353 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.14 min (método P) Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga al ejemplo XX.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2": Para el ejemplo XX.6 al final de la reacción el disolvente se separa en vacío y al residuo se añade HCI 2N. La capa ac. se extrae con EtOAc, se filtra y luego se basifica con NaOH 4N. El precipitado resultante se filtra y se seca en vacío.
Ejemplo XXI Ejemplo XXI .1 Bromuro de (S -1 -bencil-4-[4-(1 -propionilam¡no-et¡l)-fen¡l]-p¡ridin¡o A 9.60 g (37.7 mmol) de (,S -/V-[1-(4-pirid¡n-4-il-fen¡l)-etil]- propionamida (IV.6) en 120 mL de acetona se añaden 4.91 mL (41.5 mmol) de bromuro de bencilo. La mezcla se somete a reflujo durante 12 h. Después de ese tiempo, el precipitado se separa mediante filtración, se lava con acetona y se seca a 50°C para proporcionar el producot deseado.
C23H25N20*Br (M = 425.4 g/mol), EI-MS: 345 [M]+ Rt (HPLC): 1.03 min (método O).
Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XXI.1 : Ejemplo XXI.2 Bromuro de 1-bencil-4-[4-(1-acetilam¡no-propil)-fenil]-piridinio C23H25N20*Br (M = 425.4 g/mol), EI-MS: 345 [Mf R, (HPLC): 0.93 min (método N).
Ejemplo XXII Ejemplo XXII.1 (S^-N-íl-^-íl-bencil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-i -fenill-etilJ-propionamida A 13.60 g (32.0 mmol) de bromuro de (S -1-bencil-4-[4-(1-propionilamino-etil)-fenil]-pihdinio (XXI.1) en 270 mL de etanol se añaden lentamente 2.42 g (64.1 mmol) de borohidruro de sodio a 0°C. La mezcla se agita durante 48 h a t.a. Después de ese tiempo, el disolvente se separa en vacío y se añade acetato de etilo. La mezcla se extrae con HCI 1 N. La fase ac. se neutraliza con NaOH 4 N, el precipitado se separa mediante filtración y se seca a 45°C para proporcionar el producto deseado.
C23H28N2O (M = 348.5 g/mol), ESI-MS: 349 [M+H]+ Rt (HPLC): 0.91 min (método N).
Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XXI 1.1 : Ejemplo XXII.2 (N-íl-^-í -bencil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-i -fenill-propilJ-acetamida C23H28 2O (M = 348.5 g/mol), ESI-MS: 349 [M+H]+ Rt (HPLC): 0.93 min (método N).
Ejemplo XXIII Ejemplo XXIII.1 (S)-A/-[1-(4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-propionamida 9.58 g (27.5 mmol) de ((SJ-/V-{1-[4-(1-benc¡l-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-etil}-propionamida (XXII.1) en 130 mL de etanol se hidrogenan (3 bar) durante 7 h a 50°C, utilizando 0.80 g de Pd/C (10%). Después de ese tiempo, el catalizador se retira por filtración y el disolvente se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC (columna: Gemini Phenomenex, 10 µ?; eluyente A: agua + NH4OH al 0.30%, eluyente B: acetona) para proporcionar el producto deseado.
C16H24N2O (M = 260.4 g/mol), ESI-MS: 261 [M+H]+ Rt (HPLC): 0.69 min (método N).
Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XXIII.1 : Ejemplo XXIII.2 A/-[1-(4-piperidin-4-il-fenil)-propil]-acetamida C16H24N2O (M = 260.4 g/mol), ESI-MS: 261 [M+H]+ Rt (HPLC): 0.72 min (método N).
Ejemplo XXIV Ejemplo XXIV.1 2-cloro-5-(1-metanosiulfonil-ciclopropil)-piridina 9 mL de disolución de NaOH (al 50% en agua) y 9 mL de diclorometano se mezclan a t.a. y se añaden 137 mg (0.42 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio y 0.87 g (4.25 mmol) de 2-cloro-5-[(metilsulfonil) metil] piridin<, seguido de 1.83 mL (21.2 mmol) de dibromometano. La mezcla se agita durante 12 horas a 35°C. La mezcla se extrae subsiguientemente con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y salmuera. El disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo) para proprocionar el producto deseado.
C9H10CINO2S (M = 231.7 g/mol), ESI-MS: 232 [M+H]+ Ejemplo XXV Ejemplo XXV.1 Metilamida del ácido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico A 445 mg (2.44 mmol) de cloruro de 2-cloro-tiazol-4-carbonilo en 8.0 mL de diclorometano se añade una mezcla de 0.38 mL (2.69 mmol) de trietilamina y 1.35 mL (2.69 mmol) de una disolución 2 molar de metilamina en THF. La mezcla se agita durante una noche, se concentra y el residuo se trata con agua y disolución de NaHC03. Después de la extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas se reúnen, se secan (Na2S04) y se concentran para proprocionar el producot deseado.
C5H5CIN2OS (M = 176.6 g/mol), ESI-MS: 177 [M+H]+ Rf (ciclohexano/acetato de etilo = 1 :1) = 0.3 Ejemplo XXVI Ejemplo XXVI.1 6-bromo-2,4-d¡metil-benzo-oxazol a) 0.50 g (2.31 mmol) de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-fenilamina en 5 mL de diclorometano se enfrían con hielo/etanol y se añaden lentamente 0.24 mL (2.49 mmol) de tribromuro de boro en 5 mL de diclorometano. Se continúa la agitación durante 30 min y durante 2 h a t.a. La mezcla se vierte en hielo, se deja reposar durante 30 min y la capa ac. se extrae con diclorometano. La fase ac. se trata con NaHCC<3 hasta que la mezcla muestra un pH básico, seguido de extracción con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran para proprocionar el producto deseado, el cual se utiliza sin purificación adicional. b) A 1.5 g (7.42 mmol) de 2-amino-5-bromo-3-metil-fenol en 30 mL de xileno se añaden 1.15 mL (8.19 mmol) de trietilamina, 0.68 g (2.70 mmol) de p-toluensulfonato de piridinio y 0.55 mL (7.74 mmol) de cloruro de acetilo. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 d. Subsiguientemente, el disolvente se separa en vacío y el residuo se trata con 50 mL de acetato de etilo. La mezcla se extrae dos veces con agua. Las capas ac. reunidas se extraen con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secan y se concentran para proporcionar el producto deseado.
C9H8BrNO (M = 226.1 g/mol), ESI-MS: 226 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.55 min (método Q).
Ejemplo XXVII Ejemplo XXVI 1.1 (S)-A/-{1-[4-(1-ciano-piperidin-4-il)-fenil]-etil}-acetamida 1.37 g (13.0 mmol) de bromuro de cianógeno se añaden a una mezcla de 2.0 g (8.12 mmol) de (S)-/V-[1-(4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-acetamida (V.1) y 4.86 mL (28.4 mmol) de DIPEA en 15 mL de THF y 15 mL de diclorometano. La mezcla se agita durante 4 h a t.a. Después de ese tiempo, los disolventes se separan en vacío. El residuo se recoge en acetato de etilo, la mezcla se lava con agua y la capa orgánica se concentra. Después de la adición de dietil-éter, el precipitado se recoge mediante filtración, seguido de lavado con dietil-éter para proporcionar el producto deseado.
C16H21 N3O (M = 271.4 g/mol); ESI-EM: 272 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.10 min (método R) Ejemplo XXVII.2 (S)-W-(1-{4-[1-(/V-hidroxicarbamimido¡l)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida 256.4 mg (3.69 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina se añadena una mezcla de 1.0 g (3.69 mmol) de (S)-/N/-{1-[4-(1-ciano-piperidin-4-il)-fenil]-etil}-acetamida (XXVII.1) y 0.63 mL (3.69 mmol) de DIPEA en 20 mL de etanol. La mezcla se somete a reflujo durante 4 h, se añade una cantidad adicional de 50 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y se continúa el reflujo durante 2 h. Los disolventes se separan en vacío y se añade agua. La mezcla se purifica luego mediante HPLC (RP C18 Xbridge, agua (+ amoniaco al 0.1%)/MeOH) para proporcionar el producto deseado.
Ci6H24 402 (M = 304.4 g/mol); ESI-EM: 305 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.89 min (método S).
Ejemplo XXVIII Ejemplo XXVIII. 17-bromo-8-fluoro i-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-dioxepina a) A 1.00 g (7.57 mmol) de 4-fluorocatecol en 50 mL de DCM se añaden 0.58 mL (11.4 mmol) de bromo en 10 mL de DCM. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 3 h. Después, el disolvente se separa en vacío y el producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 9/1). b) A 1.50 g (7.25 mmol) de 4-bromo-5-fluorobenceno-1,2-diol en 25 mL de DMF se añaden 5.90 g (18.1 mmol) de Cs2C03 y 0.89 mL (8.70 mmol) de 1 ,3-dibromopropano. La mezcla de reacción se agita durante una noche a 120°C. El disolvente se separa en vacío y al residuo se añade agua. Después de extraer varias veces con EtOAc, las fases org. se reúnen, se lavan con disolución ac. sat. de NaCI y se secan con MgS04. El disolvente se sepatra en vacío y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, PE/EtOAc 9/1 -> 7/3).
C9H8BrF02 (M = 247.1 g/mol), EI-MS: 246/248 [M]+ Rf (TLC) gel de sílice, PE/EtOAc (4/1 ) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XXVIII.1 : Ejemplo XXVI II .2 6-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-benzo [1 ,4] dioxina Educto: 3-fluorocatecol (etapa a)/d¡bromoetano (etapa b), etapa b K2CO3 se utilizó como base y ACN como disolvente.
C8H6BrF02 (M = 233.0 g/mol), EI-MS: 232 [M]+ Ejemplo XXIX Ejemplo XXIX.1 (S)-A/-{1-[4-(1-(2-bromoacetil)-piperidin-4-il)-fenil]-etil}-acetamida 530 µ? (6.09 mmol) de bromuro de bromoacetilo se añaden gota a gota a una mezcla enfriada con hielo de 1.50 g (6.09 mmol) de (S)-/V-[1-(4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-acetamida (V.1) y 1.03 ml_ (7.31 mmol) de TEA en 20 mide diclorometano. Después se retira el enfriamiento y se deja que la mezcla se caliente hasta t.a. y luego se enfria bruscamente mediante la adición de agua. La mezcla se extrae con DCM, las capas org. se reúnen, se lavan con agua y se secan con gS04. Se elimina en vacio el disolvente, y el producto bruto se emplea sin más purificación.
C17H23BrN202 (M = 367.3 g/mol); ESI-EM: 367 [M+H]+ Rt (HPLC): 0.83 min (método G) Ejemplo XXX (E)-5-bromopent-2-eno A 1.00 g (11.6 mmol) de 1-ciclopropiletanol a 0 °C se añaden cuidadosamente 364 µ? (3.83 mmol) de PBr3 y se deja que la mezcla se caliente hasta t.a. Luego se añade 1 gota de agua y la mezcla se filgtra a través de óxido de aluminio básico.
C5H9Br (M = 149.0 g/mol); EI-MS: 148 [M]+ Ejemplo XXXI 2-metoxi-4-propox¡anil¡na a) A 1.80 g (10.5 mmol) de 4-fluoro-2-metoxi-1 -nitro-benceno y 0.87 mL (11.6 mmol) de 1-propanol en 23 mL de DMF a 0 °C se añaden 278 mg (11.6 mmol) de NaH. La mezcla de reacción se agita durante 30 min a 0 °C y luego se deja calentar hasta t.a. La reacción se enfría bruscamente mediante la adición de agua. La mezcla resultante se extrae con EtOAc. La capa org. se lava con agua (2 veces) y se seca con MgS04. El disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC (RP C18 Xbridge, agua (+ amoniaco al 0.3%)/MeOH). b) 1.40 g (6.63 mmol) de 2-metoxi-1-nitro-4-propoxibenceno en 20 mL de EtOAc se cargan con 100 mg de Pd/C (5%) y se hidrogenan a t.a. con una presión de hidrógeno de 50 psi. La mezcla se filtra y el disolvente se retira al vacío. El producto en bruto se emplea sin purificación adicional.
Ci0H15NO2 (M = 181.2 g/mol), EI-MS: 182 [M]+ Rt (HPLC): 1.50 (método F) Ejemplo XXXII Ejemplo XXXII.1 1 -(2-metoxi-4-propoxifenil) piperidin-4-ona 1.20 g (6.62 mmol) de 2-metoxi-4-propoxian¡lina (Ejemplo XXXI) en 8.5 mL de EtOH y 1.8 mL de agua se agitan a reflujo. Durante 30 min se añaden 2.19 g (6.62 mmol) de yoduro de A/-metil-A/-bencil-4-oxopiperidinio (Org. Lett. 1999, 1 , 1261-1262) en varias porciones. Se continúa con la agitación a reflujo durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfría hasta la t.a. antes de añadir agua y DCM. Las capas se separan y la capa org. se seca con MgSO4, se filtra y se separa el disolvente en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, PE/EtOAc 8/2).
C15H21 NO3 (M = 263.3 g/mol), ESI-MS: 264 [M+Hf R, (HPLC): 1.80 (método F) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XXXI 1.1 : Ejemplo XXXIII Ejemplo XXXIII.1 Trifluorometanosulfonato de 1-(2-metoxi-4-propoxifenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4- ilo A 0.60 g (2.28 mmol) del Ejemplo XXXII.1 y 0.85 g (2.39 mmol) de A/,/V-bis-(trifluorometanosulfonil)-anilina en 6 mL de THF a -70 °C se añaden 2.51 mL (2,51 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de sodio (c= 1.0 mol/I) a lo largo de un periodo de 1 h. Se retira el enfriamiento y se deja que la mezcla se caliente hasta t.a. Se añade una disolución ac. semisaturada de aHC03 y la mezcla resultante se extrae con DCM (2 veces). Las capas org. se reúnen, se secan con MgS04 y el disolvente se separa en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, PE/EtOAc 8/2).
C16H20F3NO5S (M = 395.4 g/mol), ESI-MS: 396 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.68 (método F) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XXXI 11.1 : Ejemplo XXXIV (SJ^.a^-trifluoro-W-ll-t ^^.S.S-tetrametil-l.a^-dio aborolan-a-i fenilJ-etil}-acetamida 13.0g (43.9 mmol) de (S)-A/-(1-(4-bromofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida y 14.5 g (148 mmol) de KOAc se añaden a 130 mL de DMSO. Después de desgasificar la mezcla, se añaden 13.7 g (52.9 mmol) de bis (pinacolato) diboro y 1.10 mg (1.35 mmol) de PdCl2(dppf)*CH2Cl2 y la mezcla se agita a 90 °C durante 3 h. Se añaden 350 mL de EtOAc y 100 mL de agua y la mezcla resultante se filtra sobre celite. La capa org. se separa, se lava con agua (2 veces) y disolución sat. ac. de NaCI (2 veces). La fase org. se seca con MgS04 y el disolvente se separa en vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, CyH/EtOAc (95/5 -»1/1).
C16H2iBF3N03 (M = 343.2 g/mol), ESI-MS: 361 [M+NH4]+ Ejemplo XXXV Ejemplo XXXV.1 (S)-2,2,2-trifluoro-A/-{1-[4-(1-(2-metox¡-4-pro^ il)fenil]-etil}-acetamida A 0.30 g (0.76 mmol) del Ejemplo XXXIII.1 y 260 mg (0.76 mmol) del Ejemplo XXXIV en 6 mL de dioxano y 6 mL de MeOH se añaden 0.76 mL (1.52 mmol) de una disolución ac. de Na2CO3 (c = 2 mol/L) y 21.3 mg (0.03 mmol) de Pd(PPh3)Cl2. La mezcla de reacción se agita a 95 °C durante 3 h. Se añaden agua y DCM y las capas se separan. La capa org. se seca con MgSO4 y el disolvente se separa en vacío. El residuo resultante se purifica mediante HPLC (RP C18 Xbridge, agua (+ amoniaco al 0.3%)/ MeOH).
C25H29F3N2O3 (M = 462.5 g/mol), ESI-MS: 463 [M+H]+ R, (HPLC): 2.20 (método F) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XXXV.1: Ejemplo XXXVI 1-bromo-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)-benceno 3.81 g (22.0 mmol) de 4-bromofenol, 2.76 g (24.2 mmol) de 3,3,3- trifluoro-1 -propanol y 5.77 g (22.0 mmol) de trifenilfosfina se añaden a 50 mL de DCM y se enfrían hasta 0°C. Luego se añaden 4.55 mL (22,0 mmol) de azodicarboxilato de d¡-/so-propilo y se deja que la mezcla se claiente hasta t.a. y se continúa agitando durante una noche. Luego se vierte en agua la mezcla de reacción, y se extrae con DCM. Las capas org. se reúnen, se secan con Na2S04, se filtran y el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica utilizando cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, PE/EtOAc 8/2).
C9H8BrF30 (M = 269.1 g/mol), ESI-MS: 301 [M+MeOH+H]+ Rt (HPLC): 1.90 min (método A) Ejemplo XXXVII Ejemplo XXXVI 1.1 3-bromo-6-etoxi-piridina-2-carbonitrilo a) A 4.50 g (22.3 mmol) de 3-bromo-6-etoxi-piridina en 100 mL de DCM se añaden 20.5 g (89.1 mmol) de mCPBA en varias porciones. La mezcla de reacción se agita a t.a. durante una noche, se carga con MgS04 y se filtra sobre 100 g de óxido de aluminio básico. El disolvente se separa en vacío antes de añadir DCM y una disolución ac. de NaHC03 y las cpas se separan. La capa ac. se satura con NaCI y se extrae varias veces con DCM. Las capas org. se reúnen y el disolvente se separa en vacío. El residuo se filtra a través de un tarugo de gel de sílice. b) 1.00 g (4.59 mmol) de 5-bromo-2-etoxi-piridina-1 -óxido, 2.46 mL (18.3 mmol) de cianuro de trimetilsililo y 1.92 mL (13.8 mmol) de TEA en 10 mL de ACN se agitan juntos a 100 °C durante 24 h. Luego se separan los componentes volátiles en vacío y el residuo se disuelve en DCM, se lava con disolución ac. de NaHC03, se secan con MgS04 y se filtran a través de un tarugo de gel de sílice. Después, el disolvente se retira al vacío.
C8H7BrN20 (M = 227.1 g/mol), ESI-MS: 227 [M+H]+ Rf (TLC) (gel de sílice, PE/EtOAc 7/3) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XXXVI 1.1.
Para los ejemplos XXXVII.2 y XXXVII.3 los compuestos intermedios procedentes de la etapa a se purifican mediante HPLC después de la filtración sobre óxido de aluminio básico.
Ejemplo XXXVIII 3-bromo-2,6-dietoxi-piridina A 59.1 µ?_ (1.00 mmol) de etanol en 1 ml_ de DMF se añaden 25.3 mg (1.00 mmol) de NaH y, después de ello, 109 mg (0.50 mmol) de 3-bromo-6-cloro-piridina-2-carbonitrilo. La mezcla resultante se agita a 50° C durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con TBME. Las capas org. se reúnen, se secan con MgS04, se filtran y el disolvente se separa en vacío. C9H12BrN02 (M = 246.1 g/mol), ESI-MS: 246 [M+H]+ Preparación de compuestos finales Ejemplo 1 Ejemplo 1.1 S)-/V-(1-(4-n-(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-¡n-fenil)-et¡n-acetamida 147 mg (0.60 mmol) de (S A/-[1-(p¡perid¡n-4-il-fenil)-et¡l]-acetam¡da (V.1) se añaden a una mezcla de 100 mg (0.50 mmol) de 1 -bromo-4-etoxi-benceno, 197 mg (2.00 mmol) de ferc-butirato de sodio, 59 mg (0.20 mmol) 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo y 46 mg (0.05 mmol) de tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(O) en 2.0 mL de 1 ,4-dioxano. La mezcla se agita durante 4 h a 45°C. Después de ese tiempo, la mezcla se filtra sobre celite. El disolvente se separa en vacío a partir del filtrado. El residuo se purifica mediante HPLC (columna: Waters XBridge 5 µ?; eluyente A: agua + NH4OH al 0.3%, eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C23H30N2O2 (M = 366.5 g/mol) ESI-EM: 367 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.11 min (método A) Los siguientes compuestos de la fórmula general (1-1) se preparan de manera análoga al Ejemplo 1.1 , donde los educios usados se muestran en la columna titulada ? 1" y "E 2": Alternativamente, se utilizan temperaturas de reacción de hasta 120 °C o un calentamiento en un microondas hasta 120 °C como condiciones de la reacción en los ejemplos que figuran más abajo.
P. ej. para el ejemplo 1.177 la temperatura de reacción es de 110 °C; para los ejemplos 1.184 y 1.185 las condiciones de reacción son 45 min a 80 °C en una estufa microondas. 25 Los siguientes compuestos de la fórmula general (1-2) se preparan de manera análoga al Ejemplo 1.1, donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "Eductos": Los siguientes compuestos de la fórmula general (1-3) se preparan de manera análoga al Ejemplo 1.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada ? 1" y "E 2": Ejemplo 2 Ejemplo 2.1 /V-(2-(4-f1-(4-etoxi-fenil)-piper¡d¡n-4-ill-fen¡l)-1-metil-etil)-acetamida 3.0 ml_ de tolueno/terc-butanol (5:1) se añaden a una mezcla de 130 mg (0.50 mmol) de A/-[1 -metil-2-(4-pipehdin-4-il-fenil)-etil]-acetamida (VIII.1 ), 100 mg (0.50 mmol) de 1-bromo-4-etoxi-benceno, 80 mg (0.83 mmol) de terc-butirato de sodio, 20 mg (0.040 mmol) de X-Phos y 10 mg (0.040 mmol) de acetato de paladio(ll). La mezcla se agita durante 10 min a 150°C usando irradiación con microondas en tubo serrado herméticamente. Después de ese tiempo, la mezcla se vierte en 1 mL de HCI 0.1 N. Se añade un 1 mL de amoniaco conc. y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH 19:1) para proporcionar el producto deseado.
C24H32N2O2 (M = 380.5 g/mol), ESI-MS: 381 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.15 min (método C).
Los siguientes compuestos de la fórmula general (2-1 ) se preparan de manera análoga al Ejemplo 2.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "Eductos": Para los ejemplos 2.3-2.12 el bloque de construcción de piperidina se añade a una mezcla del bromuro de arilo apropiado (1 eq), terc-butirato de dosio (4 eq), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (0, eq) y tis-(dibencidenacetona-dipaladio(O) (0.1 eq) en 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se agita a 45 °C durante una noche y después de ello se purifica mediqante HPLC.
El siguiente compuesto de la fórmula general (2-2) se prepara de manera análoga al Ejemplo 2.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "Eductos": Ejemplo 3 Ejemplo 3.1 SW1-f4-(6'-fenoxi-3A5,6-tetrahidro^^ acetamida Bajo una atmósfera de gas inerte se añaden 123 mg (0.50 mmol) de (S W-[1-(piperidin-4-il-fenil)-etil]-acetamida (V.1) a una mezcla de 149 mg (0.50 mmol) de 5-yodo-2-fenoxi-piridina (J. Organomet. Chem. 2003, 677, 57), 212 mg (1.00 mmol) de K3P04, 62 mg (1.00 mmol) de etilenglicol y 5 mg (0.025 mmol) de yoduro de cobre (I) en 5.0 mL de 2-propanol. La mezcla se agita durante 12 h a 80°C en un tubo sellado. Después del enfriamiento, el precipitado se separa por filtración y se lava con acetonitrilo. El precipitado se purifica mediante HPLC (columna: Agilent Zorbax Stablebond C18, 8 µ?; eluyente A: agua + NH4OH al 0. °/0) eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C26H29N3O2 (M = 415.5 g/mol), ESI-MS: 416 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.08 min (método A) Los siguientes compuestos de la fórmula general (3-1) se preparan de manera análoga al Ejemplo 3.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada ? 1 " y ? 2": (3-1) Los siguientes compuestos de la fórmula general (3-2) se preparan de manera análoga al Ejemplo 3.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2": Ejemplo 4 Ejemplo 4.1 (S)-/V-(1-{4-[1-(3-cianopiridin-2-i I) piperidin-4-il] fenil} etil) acetamida 50 µ?_ (0.29 mmol) de DIPEA se añaden a una mezcla de 14 mg (0.10 mmol) de 2-cloronicotin-nitrilo y 29 mg (0.1 1 mmol) de (S)-/V-[1 -(4-piperidin- 4-il-fenil)-etil]-acetamida (V.1 ) en 1.45 mL de NMP. La mezcla se agita durante una noche a 130°C. Subsiguientemente, el disolvente se separa en vacío, el resiudo se recoge en DMF y la mezcla se purifica utilizando HPLC de fase inversa (agua/MeOH, TFA al 0.1 %) para proporcionar el producto deseado.
C10H11NO (M = 348.4 g/mol), ESI-MS: 349 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.89 min (método B) Los siguientes compuestos de la fórmula general (4-1 ) se preparan de manera análoga al Ejemplo 4.1 , donde los educios usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2": Para los ejemplos 4.52 y 4.53 la mezcla de reacción se agita a 130 °C durante 2 h en un horno microondas.
Los siguientes compuestos de la fórmula general (4-1) se preparan de manera análoga al Ejemplo 4.1 , utilizando etanol a reflujo en calidad de disolvente, donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2": Los siguientes compuestos de la fórmula general (4-1 ) se preparan de manera análoga al Ejemplo 4.1 , utilizando DMA a reflujo bajo irradiación de microondas en calidad de disolvente y carbonato de potasio en calidad de base, donde los educios usados se muestran en la columna titulada "E 1 " y "E 2": Los siguientes compuestos de la fórmula general (4-1 ) se preparan de manera análoga al Ejemplo 4.1 , utilizando DMSO a reflujo en calidad de disolvente y /V,A/-diisopropiletilamina en calidad de base, donde los educios usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2": (4-1) Ejemplo 5 Eiemplo 5.1 (S)-A/-{1-[4-(5,-etoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-fenil]-etil}-acetam 250 mg (1.24 mmol) de 2-bromo-5-etoxi-piridina se añaden a 250 mg (1.02 mmol) de (S)-/V-[1 -(4-pipend¡n-4-¡l-fenil)-et¡l]-acetamida (V.1 ). La mezcla se calienta a 180°C durante 1 h. Subsiguientemente, el residuo se recoge en DMF/metanol y la mezcla se purifica utilizando HPLC de fase inversa (columna: Waters XBridge 5 µ?; eluyente A: agua + NH4OH al 0. %, eluyente B: MeOH + NH4OH al 0.3%) para proporcionar el producto deseado.
C22H29N302 (M = 367.5 g/mol), ESI-MS: 368 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.20 min (método A) Los siguientes compuestos de la fórmula general (5-1 ) se preparan de manera análoga al Ejemplo 5.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2": Para la preparación de los compuestos 5.5 a 5.35 y 5.38 a 5.56 se añade DIPEA (3.0 equiv.) y se utiliza NMP en calidad de disolvente y la mezcla de reacción se agita a 130°C durante una noche. Para la preparación de los compuestos 5.36 y 5.37 se utiliza carbonato de potasio (2.0 equiv.) en calidad de base y se utiliza acetona en calidad de disolvente, y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a 0 °C.
Ejemplo 5.200 (S)-A/-(1-{4-[1-(6-cloro-2-pirrolidin-1^ acetamida A 22 mg (0.1 mmol) de 4,6-dicloro-2-pirrolidin-1-il-pirimidina en 1 mL de THF se añaden 17 µ?_ (0.1 mol) de DIPEA y 25 mg (0.1 mmol) de (S)-/V-[1-(4- piperidin-4-il-fenil)-etil]-acetamida (V.1 ). La mezcla se agita durante una noche a t.a. El disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica utilizando HPLC de fase inversa (eluyente A: agua + TFA al 0.1 %, eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C23H30CIN5O (M = 427.97 g/mol), ESI-MS: 428 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.91 min (método T) Los siguientes compuestos de la fórmula general (5-2) se preparan de manera análoga al Ejemplo 5.200, donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E Ejemplo 6 Ejemplo 6.1 (,S -2-ciano-A/-(1 -{4-[1 -(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida A 7.0 mg (0.08 mmol) de ácido cianoacético en 1 mL de DMF se añaden 35 µ?_ (0.20 mmol) de DIPEA y 29 mg (0.08 mmol) de TBTU y la mezcla se agita durante 10 min a t.a. Subsiguientemente, se añaden 29 mg (0.09 mmol) de (S)-1-{4-[1-(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-etilamina (XIII.1 ) en 1 mL de DMF y la agitación continúa durante la noche. La mezcla se filtra a través de óxido de aluminio básico, seguido de lavado con DMF/MeOH (9:1 ) y concentración en vacío. El residuo se purifica utilizando cromatografía en columna de fase inversa (agua/MeOH, TFA al 0.1 %) y las correspondientes fracciones se concentran para proporcionar el producto deseado.
CioHuNO (M = 391 g/mol), ESI-MS: 392 [M+Hf Rt (HPLC): 1.18 min (método B) Los siguientes compuestos de la fórmula general (6-1) se preparan de manera análoga al Ejemplo 6.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada ? 1" y "E 2": 25 Ejemplo 7 Ejemplo 7.1 (S)-A/-[1-(4-{1-[4-(tetrahidro-2H-^ acetamida 34 mg (0.10 mmol) de (S)-/ -{1-(4-[1-(4-hidroxifenil)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida (compuesto 1.48), 15 mg (0.15 mmol) de tetrahidro-4H-piran-4-ol y 39 mg (0.15 mmol) de trifenilfosfina sobre un soporte sólido se suspenden en 2 ml_ de THF anhidro a 0°C. Se añaden 35 mg (0.15 mmol) de azodicarboxilato de di-terc-butilo y la mezcla se deja calentar hasta t.a. Se continúa con la agitación durante una noche, seguido de la adición de 0.5 equivalentes de trifenilfosfina sobre un soporte sólido y 0.5 equivalentes de azodicarboxilato de di-íerc-butilo. Después de agitar durante 2 h a t.a., la mezcla se filtra sobre óxido de aluminio básico y se lava con DMF/MeOH (9:1). Después de la evaporación, el residuo se purifica utilizando HPLC de fase inversa (agua/MeOH, TFA al 0.1%) para proporcionar el producto deseado.
C26H34 2O3 (M = 422.5 g/mol), ESI-MS: 423 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.26 min (método B) Los siguientes compuestos de la fórmula general (7-1) se preparan de manera análoga al Ejemplo 7.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada ? 1" y "E 2": (7-1) Ejemplo 8 Ejemplo 8.1 (S)-/V-[1-(4-{1-[4-(tetrahidro-2^ acetamida 17 µ?_ (0.15 mmol) de 1-bromo-2-etoxi-etano y 35 mg (0.25 mmol) de K2C03 se añaden a 34 mg (0.10 mmol) de (S)-/V-{1-(4-[1-(4-hidroxifenil)- piperidin-4-il]-fen¡l}-etil)-acetamida (compuesto 1.48) en 2 mL de ACN. La mezcla se agita a 90°C durante 4 h, seguido de la adición de 11 pL (0.10 mmol) de 1- bromo-2-etoxi-etano. Se continúa con la agitación a 90°C durante una noche. El disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica utilizando HPLC de fase inversa (agua/ eOH, TFA al 0.1%) y las correspondientes fracciones se concentran para proporcionar el producto deseado.
C10HnNO (M = 410.5 g/mol), ESI-MS: 411 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.40 min (método B) Los siguientes compuestos de fórmula general (8-1 ) se preparan de manera análoga al Ejemplo 8.1 . Para los ejemplos 8.63 - 8.67 se utiliza DMF en calidad de disolvente y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante una noche. Para el ejemplo 8.67 el grupo de protección Boc se separa después de «lio mediante reacción con HCI {1 .25 mol/L en MeOH). Para el ejemplo 8.68 se utiliza DMSO en calidad de disolvente y la mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 5 h. Los eductos utilizados se muestran en la columna titulada "E 1 " y "E 2": Ejemplo 9 Ejemplo 9.1 (S)-A/-[1-(4-{1-[3-(isopent¡lox¡)-fenil]-piperidin-4-il}-fen¡l)-etil]-acetamida 8 mg (0.2 mmol) de NaH (al 60% en aceite mineral) se añaden a una mezcla de 34 mg (0.10 mmol) de (S)-/V-{1-(4-[1-(3-hidroxifenil)-piperidin-4-il]- fenil}-etil)-acetamida (compuesto 1.27) y 23 mg (0.15 mmol) de 1-bomo-3- metilbutano en 2 mL de DMF a 0°C. La mezcla se agita a 70°C durante 3 d. La mezcla de reacción se enfría bruscamente con agua, se filtra y se evapora el disolvente. El residuo se purifica utilizando HPLC de fase inversa (agua/MeOH, TFA al 0.1%) para proporcionar el producto deseado.
C10H11 NO (M = 408.6 g/mol), ESI-MS: 409 [M+H]+ R, (HPLC): 1.60 min (método B) Los siguientes compuestos de la fórmula general (9-1) se preparan de manera análoga al Ejemplo 9.1 , donde los educios usados se muestran en la columna titulada ? 1"y"E 2": Ejemplo 10 Ejemplo 10.1 (S)-W-[1 -(4-{1 -[5-(4-ciano-3-fluorofenN acetamida Bajo una atmósfera de argón se añaden 0.1 mL de disolución sat. de Na2C03 y 3 mg (0.004 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(ll) a una mezcla de 16 mg (0.10 mmol) de ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico y 45 mg (0.10 mmol) de (S)- -(1-{4-[1 -(5-yodopirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)- acetamida (compuesto 4.43) en 2 mL de dioxano/1 mL de MeOH. La mezcla se agitó a 70°C durante 6 h. Después de ese tiempo, la mezcla se diluyó con DMF y se filtró. El filtrado se purificó utilizando HPLC de fase inversa (agua/MeOH, TFA al 0.1%) para proporcionar el producto deseado.
C10HnNO (M = 443.5 g/mol), ESI-MS: 444 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.28 min (método B) Los siguientes compuestos de la fórmula general (10-1) se preparan de manera análoga al Ejemplo 10.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2": En el caso de que se utilicen ácidos amino- borónicos Boc-protegidos, el grupo Boc se separa finalmente utilizando Los siguientes compuestos de fórmula general (10-2) se preparan análogamente al Ejemplo 10.1 utilizando acetato de paladio (ll)/triciclohexilfosfina/fosfato tripotásico hidrato en tolueno/agua en lugar de cloruro de bis (trifenilfosfina)-paladio (M)/Na2C03. Los eductos utilizados se muestran en la columna titulada "E 1 " y "E 2": Los siguientes compuestos de la fórmula general (10-3) se prepara de manera análoga al Ejemplo 10.1, donde los educios usados se muestran en la columna titulada '? 1"y"E2": Ejemplo 11 Ejemplo 11.1 (S)-A/-(1-{4-[1-(6-propoxi-pirimidin-4-il) p¡per¡d¡n-4-¡l] fenil} etil) acetamida 1.33 mL (2.79 mmol) de n-propóxido de sodio (al 20% en n-propanol) se añaden a 200 mg (056 mmol) de (S)-A/-(1-{4-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida (XIV.1) en 0.5 mL de acetonitrilo. La mezcla se calienta a 140X durante 1 min con irradiación de microondas. Después de ese tiempo, se añade agua enfriada con hielo y la mezcla se extrae con diclorometano. El disolvente se evapora y el residuo se purifica utilizando HPLC de fase inversa (columna: Waters XBridge 5 µ?; eluyente A: agua + NH4OH al 0. %, eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C22H30N4O2 (M = 382.5 g/mol), ESI-MS: 383 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.04 min (método A) Los siguientes compuestos de fórmula general (11-1) se preparan de manera análoga al Ejemplo 11.1. En el caso de que se utilice el alcohol libre, el correspondiente alcohol (5.0 equiv.) se disuelve en NMP, XIV.1 o XIV.3, respectivamente, y se añaden ferc-butóxido de potasio (2.5 equiv.) y la mezcla se agita durante una noche a 130°C. En el caso de que se utilice una amina en calidad de un nucleófilo la correspondiente amina (5.0 equiv.) se disuelve en DMSO. Se añaden DIPEA (5.0-10.0 equiv.) y XIV.1 o XIV.3, respectivamente, y la mezcla se agita durante una noche a 130 °C. El compuesto 11.116 se obtiene como un segundo producto. Los eductos utilizados se muestran en la columna 25 Ejemplo 12 Ejemplo 12.1 N -[2-(4-{1-[2-(ciclopentil-metil-amino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-fenil)-1- etil]-acetamida 181 µ?_ (1.61 mmol) de /V-metil-ciclopentilamina se añaden a 120 mg (0.32 mmol) de /\/-(2-{4-[1-(2-cloro-p¡r¡m¡d¡n-4-il)-piperidin-4-il]-fenil}-1-metil-etil)-acetamida (XIV.2) en 3 ml_ de acetonitrilo. La mezcla se calienta a 150°C durante 30 min con irradiación de microondas. Después de ese tiempo, el disolvente se evapora y el residuo se purifica utilizando HPLC de fase inversa (eluyente A: agua + TFA al 0.1 %, eluyente B: acetonitrilo + TFA al 0.1 %) para proporcionar el producto deseado.
C26H37N5O (M = 435.6 g/mol), ESI-MS: 436 [M+H]+ Ejemplo 13 Ejemplo 13.1 (S)-A/-(1-(4-[1-(2-ciano-4-propoxi-fenil)-p¡perid¡n-4-il1-fenil)-etil)-acetamida 100 mg (0.41 mmol) de CSJ-A/-[1-(piperidin-4-il-fenil)-etil]-acetamida (V.1) en 2 mL de DMSO se añaden a una mezcla de 97 mg (0.41 mmol) de 2-bromo-5-propoxi-benzonitrilo, 1 12 mg (0.82 mmol) de carbonato de potasio, 7.7 mg (0.041 mmol) de yoduro de cobre(l) y 9 mg (0.08 mmol) de (L^-prolina bajo una atmósfera de gas inerte. La mezcla se agita a 90°C durante 7 d. Después de ese tiempo, se añade agua enfriada con hielo y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica mediante HPLC (columna: Waters XBridge 5 µ?; eluyente A: agua + NH4OH al 0. %, eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C25H31N3O2 (M = 405.5 g/mol), ESI-MS: 406 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.23 min (método A) Los siguientes compuestos de la fórmula general (13-1) se prepara de manera análoga al Ejemplo 13.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2": Ejemplo 14 Ejemplo 14.1 S -1-(1-{4-[1-(4-etoxi-fen¡l)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-3-metil-urea A 100 mg (0.31 mmol) de (S)-1-{4-[1-(4-etoxi-fenil-piperidin-4-il]- fenil}-etilamina (XI 11.1) en 2 mL de DMF, se añaden 87 µ?_ (0.62 mmol) de TEA y 52 mg (0.32 mmol) de CDI a 0°C y la mezcla se agita durante 30 min a 0°C. Subsiguientemente, se añaden 48 mg (1.54 mmol) de metilamina y se continúa agitando durante 1 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtra a través de óxido de aluminio básico y se concentra a vacío. El residuo se purifica utilizando cromatografía en columna de fase inversa (agua/MeOH, NH4OH al +0.15%: acetona) y las correspondientes fracciones se concentran para proporcionar el producto deseado.
C23H31N3O2 (M = 381.5 g/mol), ESI-MS: 382 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.10 min (método A) Los siguientes compuestos de fórmula general (14-1) se preparan de manera análoga al Ejemplo 14.1. En el caso del Ejemplo 14.5 se utiliza CDT en lugar de CDI. Los educios utilizados se muestran en la columna titulada "E 1" Ejemplo 14.50 ^Sj-l-ciclopropil-S- I^-fl^-etoxi-fenin-piperidin^-ill-fenill-etin-l -metil-urea A 32.5 mg (0.10 mmol) de (S)-1-{4-[1-(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-il]- fenilj-etilamina (XIII.1 ) en 1.5 mL de dioxano, se añaden 30 pL (0.20 mmol) de DBU y 33 mg (0.20 mmol) de CDT a t.a. y la mezcla se agita durante 5 min. Subsiguientemente, se añaden 8.5 mg (0.15 mmol de ciclopropil-metil-amina y se continúa agitando durante una noche. La mezcla se concentra a vacío. El residuo se purifica utilizando cromatografía en columna de fase inversa (agua + TFA al 0.1 %: MeOH) y las correspondientes fracciones se concentran para proporcionar el producto deseado.
C26H35N3O2 (M = 421.6 g/mol), ESI-MS: 422 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.24 min (método B) Los siguientes compuestos de fórmula general (14-1 ) se preparan de manera análoga al Ejemplo 1 .50. En el caso de que se utilicen aminas aromáticas como reactivos, se invirtió la etapa de activación y las aminas aromáticas se tratan primero con CDT antes de la adición a XIII. . Los eductos utilizados se muestran en la columna titulada ? 1 " y ? 2": Ejemplo 15 Ejemplo 15.1 Ester metílico del ácido SJ-(4-f4-f4-n-acetilamino-etil)-fenil1-piperidin-1-il)-fenil)- acético 1.2 ml_ de tolueno/terc-butanol (5:1) se añaden a una mezcla de 100 mg (0.41 mmol) de (S)- -[1-(4^iperidin-4-il-fenil)^til]-acetamida (V.1), 93 mg (0.41 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromo-fenil-acético, 10 mg (0.020 mmol) de X-Phos y 4.5 mg (0.020 mmol) de acetato de paladio(ll). Finalmente, se añaden 132 mg (0.41 mmol) de carbonato de cesio bajo una atmósfera de gas inerte. La mezcla se agita durante 12 h a 90°C en un tubo cerrado herméticamente en una atmósfera de gas inerte. Después de ese tiempo, la mezcla se diluye con 1 ml_ de metanol y el residuo se purifica mediante HPLC (columna: Waters XBridge 5 µ?; eluyente A: agua + NH4OH al 0.10 %, eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C24H30N2O3 (M = 394.5 g/mol), ÉSI-MS: 395 [M+H]+ R, (HPLC): 1.10 min (método F).
Los siguientes compuestos de la fórmula general (15-1 ) se prepara de manera análoga al Ejemplo 15.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "Eductos": Los siguientes compuestos de la fórmula general (15-2) se prepara de manera análoga al Ejemplo 15.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "Eductos": Los siguientes compuestos de la fórmula general (15-3) se preparan de manera análoga al Ejemplo 15.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "Eductos": Ejemplo 16 Ejemplo 16.1 ^A/-(1-(4-H-(2-etoxi-pir¡midin-5-il)-pi 3.0 ml_ de tolueno se añaden a una mezcla de 100 mg (0.41 mmol) de (S)-/S/-[1-(piper¡d¡n-4-il-fen¡l)-et¡l]-acetamida (V.1 ), 82 mg (0.41 mmol) de 5- bromo-2-etoxi-pirimidina, 24 mg (0.082 mmol) de BINAP y 91 mg (0.041 mmol) de acetato de paladio (II). Finalmente, se añaden 200 mg (0.61 mmol) de carbonato de cesio bajo una atmósfera de gas inerte. La mezcla se agita durante 12 h a 120°C en un tubo cerrado herméticamente en una atmósfera de gas inerte. Después de ese tiempo, se añade 1 mL de agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se separa y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica mediante HPLC (columna: Waters XBridge 5 µ?; eluyente A: agua + NH4OH al 0.30 %, eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado. C21H28N4O2 (M = 368.5 g/mol), ESI-MS: 369 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.02 min (método G).
Los siguientes compuestos de la fórmula general (16-1 ) se prepara de manera análoga al Ejemplo 16.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "Eductos": Ejemplo 17 Ejemplo 17.1 fS)-A/-(1-(4-H-(4-etoxi-fenil)-piperidi^ A 17 mg (0.15 mmol) de cloruro de metanosulfonilo se añade una disolución de 32 mg (0.1 mmol) de (S)-1-{4-[1-(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}- etilamina (XIII.1) y 42 µ?_ de trietilamina en 2 mL de diclorometano. La mezcla se agita durante 2 d a t.a. El disolvente se separa bajo presión reducida y el residuo se purifica utilizando cromatografía en coluimna de fase inversa (agua/MeOH, TFA al 0.1%) y las correspondientes fracciones se concentran para proporcionar el producto deseado.
C22H3oN203S (M = 402.6 g/mol), ESI-MS: 403 [M+H]+ Rt (HPLC): 0.37 min (método B) 5 Los siguientes compuestos de la fórmula general (17-1) se prepara de manera análoga al Ejemplo 17.1 , donde los educios usados se muestran en la columna titulada "Educios": Ejemplo 18 Ejemplo 18.1 Metil-piridin-4-ilmetil-amida del ácido S)-2-{4-f4-(1-acetilamino-etil)-fenil1- piperídin-1-il}-pirimidina-5-carboxíl¡co A 36.8 mg (0.1 mmol) de ácido (S)-2-{4-[4-(1-acetilamino-etil)-fenil]- piperidin-1-il}-pirimidina-5-carboxílico (XVII.1) y 51 µ?_ (0.3 mmol) de DIPEA en 2 ml_ de D F se añaden 38.0 mg (0.1 mmol) de HATU y la mezcla se agita durante 15 min a t.a. Subsiguientemente, la mezcla se añade a 12.2 mg (0.1 mmol) de metilpiridin-4-ilmetilamina y se continúa agitando durante 12 h. El disolvente se separa en vacío, y el residuo se purifica utilizando cromatografía en columna de fase inversa (agua + NH4OH al 0.1 %/MeOH) y las fracciones correspondientes se concentran para proporcionar el producto deseado.
C27H32N6O2 (M = 472.6 g/mol), ESI-MS: 473 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.56 (método W) Los siguientes compuestos 18.1 - 18.40 de fórmula general (18-1) se preparan análogamente al Ejemplo 18.1 , los compuestos 18.41 - 18.89 se preparan análogamente al Ejemplo 18.1 , pero el tamaño de la tanda se reduce a 0.01 mmol de ácido XVII.1. Estos compuestos se purifican mediante filtración a través de óxido de aluminio básico, seguido de lavado con DMF/MeOH (9:1) y concentración en vacío para proporcionar el producto deseado. En el caso de que se utilicen diaminas Boc-protegidas, el grupo protector Boc se separa finalmente utilizando DCM/TFA/ = 1/1 (5% H2O). Los eductos se muestran en la columna titulada "Eductos": Ejemplo 19 Eiemplo 19.1 iSWf1-r4-(2'-isobutoxi-3A5.6-tetra^ acetamida A una mezcla de 34 mg (0.10 mmol) de (S)-/V-{1 -[4-(2'-fluoro- S^.S.e-tetrahidro^H-tl ^'Jbipiridinil^-i -fenilJ-etilJ-acetamida (XIX.1 ) y 74 mg (1 ,0 mmol) de alcohol ¡sobutílico en 2 ml_ de dioxano se añaden 20 mg (0.50 mmol) de NaH (al 60% en aceite mineral). La mezcla se agita a 130 °C durante 12 h. El disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC (RP X- Bridge; agua (TFA al +0.1 %)/MeOH) para proporcionar el producto deseado. C24H33N3O2 ( = 395.5 g/mol), ESI-MS: 396 [M+H]+ R, (HPLC): 1 .35 min (método L) Los siguientes compuestos de la fórmula general (19-1 ) se prepara de manera análoga al Ejemplo 19.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "Eductos": RA Ejemplo 20 Ejemplo 20.1 (1-{4-[1-(6-isopropox¡-p¡r¡mid¡n-4-il)-p¡per¡d¡n-4-¡l]-fenil}-etil)-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico 25 mg (1.04 mmol) de hidruro de sodio se añaden a 2 mL de 2-propanol y se calientan a 80°C durante 10 min. Después de ese tiempo, se añaden 80 mg (0.21 mmol) de (1-{4-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico (XIV.6). La mezcla se calienta a 80°C durante 12 h. Después de ese tiempo, se añade agua y la mezcla se extrae con diclorometano. El disolvente se evapora y el residuo se purifica utilizando HPLC de fase inversa (columna: Waters XBridge 5 µ?; eluyente A: agua + NH4OH al 0. %, eluyente B: MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C22H32N4O2 (M = 408.5 g/mol), ESI-MS: 409 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.31 min (método L) Los siguientes compuestos de la fórmula general (20-1) se prepara de manera análoga al Ejemplo 20.1 , donde los educios usados se muestran en la columna titulada ? 1" y "E 2": (20-1) Ejemplo 21 Ejemplo 21.1 (S)-A/-(1 -{4-[1-(4-metoxi-5-fenil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida A 43.5 mg (0.10 mmol) de (S>A/-(1 -{4-[1 -(4-cloro-5-fenil-pirimidin-2- ¡l)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida (5.50 mmol) en 4 mL de MeOH se añaden 0.074 mL (0.40 mmol) de metóxido de sodio y la mezcla se agita durante 3 h a 80 °C. Después de enfriar, la mezcla bruta se purifica mediante HPLC (C18 RP Sunfire; agua (TFA al +0.1 %)/MeOH) para proporcionar el producto deseado. C26H30N4O2 (M = 430.5 g/mol), ESI-MS: 431 [ +H]+ Rt (HPLC): 1.88 min (método P) Ejemplo 21.2 (S)-A/-(1-{4-[1-(4-metil-5-fenil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida A 43.5 mg (0.10 mmol) de Sj-/S/-(1-{4-[1-(4-cloro-5-fenil-pirimidin-2-¡l)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida (5.50 mmol) en 1 mL de MeOH y 2 mL de dioxano se añaden, bajo una atmósfera de argón, 0.042 mL (0.30 mmol) de trimetilboroxina, 0.1 mL de disolución de NaHCÜ3 (2 mmol/mL) y 2.9 mg (0.0042 mmol) de cloruro de bis(tr¡fenilfosfin)-paladio(ll) y la mezcla se agita durante 3 h a 80 °C. Después de ese tiempo, se añaden otros 100 pL (0.7 mmol) de trimetilboroxina y 2.9 mg (0.0042 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfin)-paladio (II) y se continúa agitando durante 12 h a 80 °C. La mezcla se diluye con DMF, se filtra y se purifica mediante HPLC (C18 RP Sunfire; agua (TFA al +0.1%)/MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C26H30N O (M = 414.5 g/mol), ESI-MS: 415 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.28 min (método P) Ejemplo 21.3 (S)-/V-(1-{4-[1-(4-metilamino-5-fenil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida A 34.0 mg (0.078 mmol) de (Sj-/V-(1-{4-[1-(4-cloro-5-fen¡l-pir¡midin-2-il)-piperidin-4-il]-fen¡l}-etil)-acetamida (5.50 mmol) en 2 mL de dimetilacetamida se añaden 0.027 mL (0.16 mmol) de DIPEA y 1.15 mL (2.3 mmol) de metilamina. La mezcla se agita durante 16 horas a 100°C. Subsiguientemente, la mezcla bruta se purifica mediante HPLC (C18 RP Sunfire; agua (TFA al +0.1%)/MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C26H31N5O (M = 429.6 g/mol), ESI-MS: 430 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.66 min (método P) Ejemplo 22 Ejemplo 22.1 (S)-/V-(1-{4-[1-(2-benzo [1 ,3] dioxol-5-il-pirimidin-4-il)-p¡peridin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida Bajo una atmósfera de argón se añaden 0.2 mL de disolución de Na2C03 (2 mol/L) y 3 mg (0.004 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(ll) a una mezcla de 50 mg (0.30 mmol) de ácido 3,4-(metilendioxi)fenilborónico (compuesto XIV.3) y 36 mg (0.10 mmol) de (S)-/ /-(1-{4-[1-(2-cloro-p¡rim¡din-4-il)- p¡peridin-4-¡l]-fenil}-et¡l)-acetam¡da (compuesto XIV.3) en 2 mL de dioxano/1 mL de MeOH. La mezcla se agita a 90°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la mezcla se diluye con DMF/agua y se filtra. El filtrado se purifica utilizando HPLC de fase inversa (agua (TFA al +0.1 % /MeOH,) para proporcionar el producto deseado.
C26H28N O3 (M = 444.5 g/mol), ESI-MS: 445 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.38 min (método E).
Los siguientes compuestos de la fórmula general (22-1 ) se prepara de manera análoga al Ejemplo 10.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1 " y "E 2": Ejemplo 23 Ejemplo 23.1 (S)-A/-[1-(4-{1-[5-(1 H-benzoim¡dazo acetamida a) A 74.0 mg (0.2 mmol) de ácido (S)-2-{4-[4-(1-acetilamino-etil)- fenil]-piperidin-1-il}-pirimidina-5-carboxílico (XVII.1) y 42 µ?_ (0,24 mmol) de DIPEA en 4 ml_ de DMF se añaden 77.0 mg (0.2 mmol) de TBTU y la mezcla se agita durante 10 min a t. a. Subsiguientemente, se añaden 40.0 mg (0.37 mmol) de o- fenilenediamina y se continúa agitando durante 5 h. La mezcla se filtra a través de óxido de aluminio básico y se lava con DMF/MeOH (9:1 ). El disolvente se separa en vacío y el producto en bruto se usa directamente para la siguiente etapa.
C26H30N6O2 (M = 458.6 g/mol), ESI-MS: 459 [M+H]+ Rt (HPLC): .79 min (método P) b) Una mezcla de 92 mg de (2-amino-fenil)-amida del ácido (S)-2- {4-[4-(1-acetilam¡no-etil)-fenil]-piperidin-1-il}-pirimidina-5-carboxíl¡co en 2 ml_ de HOAc se somete a reflujo durante 12 h a 110°C. Después de la cocentración en vacío, se añade agua y el precipitado se recoge mediante filtración para proporcionar el producto deseado.
C26H28 6O (M = 440.5 g/mol), ESI-MS: 441 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.69 min (método P) EJEMPLO 24 Ejemplo 24.1 (S)-A/-(1-{4-[1-(4-(propilamino) fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetamida A 75.0 mg (0.22 mmol) de la anilina XX.6 en 1 ml_ de DCM se añaden 16.2 µ? (0.22 mmol) de propionaldehído, y la mezcla resultante se agita a t.a. durante 30 min. Luego se añaden 518 mg (0.24 mmol) de NaB (OAc)3H y la mezcla se agita a t.a. durante una noche. Después de ello, la mezcla se purifica directamente mediante HPLC (agua/MeOH TFA).
C24H33N3O (M = 379.5 g/mol), ESI-MS: 380 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.08 min (método N).
Los siguientes compuestos de la fórmula general (24-1) se prepara de manera análoga al Ejemplo 24.1 , donde los educios usados se muestran en la columna titulada "E 1" y ? 2".
EJEMPLO 25 Ejemplo 25.1 (S)-/V-(1-{4-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il]-fenil}-etil)-acetam 0.9 ml_ (0.45 mmol) de cloruro de zinc (II) (disolución 0.5 M en THF) se añaden gota a gota a una mezcla de 40.7 mg (0.15 mmol) de (S)-N-{1-[4-(1- ciano-piperidin-4-il)-fenil]-etil}-acetamida (XXVII.1) y 30.6 mg (0.30 mmol) de N'- hidroxi-2-metilpropanimidamida en 12 mL de acetato de etilo. La mezcla se agita durante 12 h a t.a. Después de ello, el disolvente se separa en vacío y se añaden 15 mL de etanol y 2 mL de disolución de HCI conc. La mezcla se somete a reflujo durante 3 h. Subsiguientemente, la mezcla se concentra, se añade agua y el precipitado se recoge y se lava con agua para proporcionar el producto deseado. C20H28N4O2 (M = 356.5 g/mol), ESI-MS: 357 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.06 min (método S).
Los siguientes compuestos de la fórmula general (25-1 ) se prepara de manera análoga al Ejemplo 25.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2".
Ejemplo 26 Ejemplo 26.1 (S)-/V-(1 -{4-[1-(5-fen¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-p¡perid¡n-4-il]-fenil}-et¡l)-acetam¡da 0.019 mL (0.16 mmol) de cloruro de benzoílo se añaden a una mezcla de 45.7 mg (0.15 mmol) de (S)-/V-(1 -{4-[1-(/V-hidroxicarbamimidoil)- piperid¡n-4-il]-fenil}-etil)-acetamida (XXVII.2) y 0.063 mL (0.45 mmol) de trietilamina en 4 mL de THF. La mezcla se agita durante 12 h a 80 °C y se purifica subsiguientemente mediante HPLC (RP C18 Sunfire; agua (TFA al +0.1 %)/MeOH) para proporcionar el producto deseado.
C23H26N4O2 (M = 390.5 g/mol), ESI-MS: 391 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.12 min (método T) Los siguientes compuestos de la fórmula general (26-1) se prepara de manera análoga al Ejemplo 26.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada ? 1" y "E 2".
Ejemplo 27 Ejemplo 27.1 /V-((1 S)-1-(4-(1-(4-((2-metilc¡¡clopropil) metoxi) fenil)-piperidin-4-il) fenil)-etil) acetamida 50 mg (0.15 mmol) de (S)-/V-{1-(4-[1-(4-hidroxifenil)-piperidin-4-il]- fenil}-et¡l)-acetamida (compuesto 1.48), 14 mg (0.16 mmol) de 2- metilciclopropanometanol y 38.8 mg (0.15 mmol) de trifenilfosfina se añaden a 2 ml_ de 2-metil-tetrahidrofuran a 0°C. Se añaden 30.5 µ? (0.15 mmol) de azodicarboxilato de di-/so-propilo y se deja que la mezcla se caliente hasta t.a. Se continúa agitando durante una ncohe, seguido de la adición de 0.5 equivalentes de trifenilfosfina y 0.5 equivalentes de azodicarboxilato de di-/so-propilo. Se continúa agitando durante un día y de nuevo se añaeden trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-/so-propilo adicionales, y se continúa con la agitación durante 16 h a 50 °C. Después, la mezcla se filtra y se purifica utilizando HPLC de fase inversa (agua/MeOH, FA al 0.1%) para proporcionar el producto deseado. C26H34N2O2 (M = 406.6 g/mol), ESI-MS: 407 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.58 min (método A) Los siguientes compuestos de la fórmula general (27-1) se prepara de manera análoga al Ejemplo 27.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada "E 1" y "E 2": Ejemplo 28 Ejemplo 28.1 Ácido (S)-3-(4-(4-(1-acetamidoetil) fenil) piperidin-1-il) benzoico 2.90 g (7.62 mmol) del éster 15.02 se añaden a 50 mL de MeOH y 8 mL de una disolución ac de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 1 h. Después de enfriar hasta t.a., la disolución se acidifica con disolución ac. de HCI diluida, y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca en vacío a 50 °C.
C22H26N2O3 (M = 366.5 g/mol), ESI- S: 367 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.1 1 min (método H).
Ejemplo 29 Ejemplo 29.1 „ S)-A/-(1-(4-(1-(3-(1.2.3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)fenil)piperidin-4- ¡QfeniQetiDacetamida A 73.3 mg (0.20 mmol) del Ejemplo 28.1 en 2 mL de DMF se añaden 64.2 mg (0.20 mmol) de TBTU y 41.8 µ?_ (0.20 mmol) de TEA y la mezcla se agita a t.a. durante 15 min. Después se añaden 26.6 mg (0.20 mmol) de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y se continúa agitando durante 1 h. La mezcla de reacción se purifica directamente mediante HPLC (agua + NH4OH al 0.1 %/MeOH).
C31 H35N3O2 (M = 481.6 g/mol), ESI-MS: 482 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.39 min (método O).
Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo 29.1. Los educios se muestran en la columna titulada "Eductos": Rt Educto ESI-MS (HPLC) Ejemplo Ar1 T Educto 1 2 [m/z] [min] (método) 482 9.1 — CH3 28.1 1.39 (O) [M+H]+ 9.2 *-CH3 0 468 28.1 1.35 (O) [M+H]+ EJEMPLO 30 Ejemplo 30.1 fS)-/V-1-(4-(1-(4-etox¡fenil)p¡per¡din-4-il)fen¡l)et¡l)-3-oxobutanamida 150 mg (0.46 mmol) de la amina XIII.1 se añaden a 1.5 mL de THF y 5.65 mg (0.05 mmol) de DMAP y se enfrían hasta 0 °C. Luego se añaden 42.8 mg (0.51 mmol) de diceteno y la mezcla resultante se agita a 0 °C durante 1 h. El disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; PE/acetato de etilo, gradiente 80:20 - 50:50).
C25H32N2O3 (M = 408.5 g/mol), ESI-MS: 409 [M+H]+ Rt (HPLC): 088 min (método AD) EJEMPLO 31 Ejemplo 31.1 3-(1-(4-(1-(4-etoxifenil) piperidin-4-il) fenil) etilamino)-3-oxopropanoato de (S)- metilo 324 mg (1.00 mmol) de la amina XIII.1 se añaden a 10 mL de THF y 154 pL (1.10 mmol) de TEA. Al tiempo que se enfría la mezcla, se añaden gota a gota 108 pL (1.00 mmol) de cloruro de metil-malonilo. Se agita la mezcla resultante a t.a. durante una noche. La mezcla se filtra, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC (agua + FA al 0.15%/acetona). C25H32N2C (M = 424.5 g/mol), ESI-MS: 425 [M+H]+ Rt (HPLC): 0.73 min (método AD) Ejemplo 32 Ejemplo 32.1 Ácido fS)-3-(1-(4-(1-(4-etox¡fenil) piperidin-4-il) fenil) etilamino)-3-oxopropanoico 250 mg (0.59 mmol) del éster 31.1 se añaden a 5 mL de EtOH y 0.6 mL de una disolución ac. de NaOH 1 N y se agita a t.a. El disolvente se separa en vacío y el residuo se reparte entre DCM y una diisolución ac, tampón a pH7. La capa org. se separa, se lava con agua, se seca con MgSO-j, y el disolvente se separa en vacío.
C24H30N2O4 (M = 410.5 g/mol), ESI-MS: 41 1 [M+H]+ R, (HPLC): 0.90 min (método G).
Ejemplo 33 Ejemplo 33.1 (SJ-ZV-O-^-tl-^-etoxifenil) piperidin-4-il] fenil} etil) malonamida A 50.0 mg (0.12 mmol) del ácido carboxílico 32.1 en 1 mL de DMF se añaden 25.3 µ?_ (0.18 mmol) de TEA, 41.1 mg (0.13 mmol) de TBTU y 200 pide una disolución ac. de amoniaco (al 32%). Después, la mezcla se filtra y se purifica mediante HPLC (agua/MeOH, NH4OH al 0.15%).
C24H31 N3O3 (M = 409.5 g/mol), ESI-MS: 410 [M+H]+ R, (HPLC): 1.10 min (método G).
Los siguientes compuestos de la fórmula general (33-1) se prepara de manera análoga al Ejemplo 33.1 , donde los eductos usados se muestran en la columna titulada ? 1" y "E 2": Ejemplo 34 Ejemplo 34.1 S)-A/-(1-(4-(1-(2-(p¡ridin-2-¡l)tiazol-5-il)piperidin-4-il)fenil)etil)acetamida 90.0 mg (0.25 mmol) del bromuro de acetilo XXIX.1 y 33.9 mg (0.25 mmol) de amida del ácido piridina-2-carbotioico se añaden a 2 mL de etanol y se agita a 80 °C durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se purifica directamente mediante HPLC (agua + NH4OH al 0.3%/MeOH).
C23H26N4OS (M = 406.5 g/mol), ESI-MS: 407 [M+H]+ R, (HPLC): 1.16 min (método G).
Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo 34.1. Los eductos se muestran en la columna titulada "Eductos": Ejemplo 35 Ejemplo 35.1 CS>)-2-am¡no-/\/-(1 -{4-[1-(4-etoxifenil)piperidin-4-il]fenil}etil)acetamida 250 mg (0.50 mmol) del Ejemplo 6.49 em diclorometano se cargan con 2.02 mL de disolución meíanólica de HCI (c = 1.25 mol/I). La mezcla se somete a reflujo durante una noche, el disolvente se separa en vacío y al residuo se añade agua. Después, la mezcla se basifica con una disolución ac. diluida de NaOH y el precipitado resultante se recoge, se disuelve en DCM, se lava con agua y se seca con MgS04. El disolvente se separa en vacío.
C24H33N302 (M = 395.5 g/mol), ESI-MS: 396 [M+Hf Rt (HPLC): 1.16 min (método G).
Ejemplo 36 Ejemplo 36.1 (,Sj-2-(dimetilamino)-A/-(1-{4-[1-(4-etoxifenil) piperidin-4-il] fenil} etil) acetamida A 59.3 mg (0.15 mmol) del Ejemplo 35.1 en 5 mL de THF se añaden 36.5 pL (0.45 mmol) de formalina, 1 mL de una disolución ac. de tampón pH-5 y 95.4 mg de tri-acetoxiborohidruro de sodio. La mezcla resultante se agita a t.a. durante 2 h y se purifica directamente mediante HPLC (agua + NH4OH al 0.15%/MeOH).
C26H37N3O2 (M = 423.6 g/mol), ESI-MS: 424 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.22 min (método G).
Ejemplo 37 Ejemplo 37.1 (S,)-2-(4-(4-(1 -acetamidoetil) fenil) piperidin-1 -il)-5-etoxibenzam¡da 50.0 mg (0.13 mmol) del Ejemplo 13.3 en 2 ml_ de DMSO se enfrían hasta 0 °C y se cargan con 19.5 mg (0.14 mmol) de K2CO3. Luego se añaden 1 13 pL de H202 (al 30% en agua) y se deja que la mezcla se caliente hasta ta. y se agita durante una noche. Se añaden 113 pL adicionales de H202 (al 30% en agua) y se continúa agitando durante 2 h a 45 °C. La mezcla de reacción se filtra y se purifica directamente mediante HPLC (agua + FA al 0,15%/MeOH).
C23H29N303 (M = 409.5 g/mol), ESI-MS: 410 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.09 min (método G).
Ejemplo 38 Ejemplo 38.1 £S -/v"-(1-(4-(1-(4-etoxifenil) piperidin-4-il) fenil) etil) etanotioamida 50.0 mg (0.14 mmol) del Ejemplo 1.1 y 55.1 mg (0.14 mmol) de reqactivo de Lawesson en 3 mL de tolueno se someten a reflujo durante 2 h. Después, el disolvente se separa en vacío y el residuo se puirifica mediante HPLC (agua + NH4OH al 0.3%/MeOH).
C23H30N2OS (M = 382.6 g/mol), ESI-MS: 383 [M+H]+ Rt (HPLC): 1.22 min (método G).
Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo 38.1. El educto utilizado se muestra en la columna titulada "Educto": Ejemplo 39 Ejemplo 39.1 ('Sy)-A-(1-(4-(1-(4-ciclopropilmetoxifenil) piperidin-4-il) fenil) etil)-/V-metilacetamida A 32.2 mg (1.27 mmol) de NaH en 2.5 mL de THF a 0 °C se añaden 50.0 mg (0.13 mmol) del Ejemplo 1.26. La mezcla se agita durante 10 min a 0°C antes de añadir 15.9 pL (0.26 mmol) de yoduro de metilo, y la mezcla se agita a t.a. durante 2 h. La reacción se enfría bruscamente mediante la adición de agua y una disolución ac. sat. de NH4CI. La mezcla resultante se extrae con DCM, las capas org. se reúnen y se secan con MgS04. El disolvente se separa en vacío y el residuo se redisuelve en ACN y algo de agua y se liofiliza.
CaeH^NzOz (M = 406.6 g/mol), ESI-MS: 407 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.36 min (método F).
Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo 39.1. El educto utilizado se muestra en la columna titulada "Educto": Ejemplo 40 Ejemplo 40.1 (S)-2I2,2-trifluoro-A/-{1-[4-(1-(2-metoxi-4-propoxifenil)p¡peridin-4-il)fenil]- etiljacetamida 100 mg (0.22 mmol) del Ejemplo XXXV.1 en 5 mL de MeOH se cargan con 10 mg de Pd/C y se agitan en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) a t.a. durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtra, el disolvente se separa en vacío y el resiudo resultante se purifica mediante HPLC (RP C18 Xbridge, agua (+ amoniaco al 0.3%)/MeOH).
C25H3iF3 203 (M = 464.5 g/mol), EI- S: 465 [M+H]+ Rt (HPLC): 2.40 min (método F).
Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al Ejemplo XXXIII.1 : Ejemplos de Formulaciones Los siguientes ejemplos de formulaciones, que pueden obtenerse de forma análoga con métodos conocidos en la técnica, sirven para ilustrar la presente invención más en profundidad sin restringirla a los contenidos de estos ejemplos. La expresión "sustancia activa" representa uno o más compuestos de acuerdo con la invención, incluyendo las sales de los mismos.
Ejemplo 1 : Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa Composición: (1 ) Sustancia activa 50.0 mg (2) Lactosa 98.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) Estearato de magnesio 2 0 mq 215.0 mg Preparación: Se mezclan conjuntamente (1), (2) y (3) y se granulan con una disolución ac. de (4). Se añade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se forman comprimidos biplanares, con caras en ambos lados y con una muesca de división en un lado.
Diámetro de los comprimidos: 9 mm.
Ejemplo 2: Comprimido que contiene 350 mg de sustancia activa Preparación: (1) Sustancia activa 350.0 mg (2) Lactosa 136.0 mg (3) Almidón de maíz 80.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30.0 mg (5) Estearato de magnesio 4.0 mg 600.0 mg Se mezclan conjuntamente (1), (2) y (3) y se granulan con una disolución ac. de (4). Se añade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se forman comprimidos biplanares, con caras en ambos lados y con una muesca de división en un lado.
Diámetro de los comprimidos: 12 mm.
Ejemplo 3: Cápsulas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 50.0 mg (2) Almidón de maíz seco 58.0 mg (3) Lactosa en polvo 50.0 mg (4) Estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: Se tritura (1) con (3). Esta trituración se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezcla vigorosa. Esta mezcla en polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina de llenado de cápsulas.
Ejemplo 4: Cápsulas que contienen 350 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 350.0 mg (2) Almidón de maíz secado 46.0 mg (3) Lactosa en polvo 30.0 mg (4) Estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación: Se tritura (1) con (3). Esta trituración se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezcla vigorosa. Esta mezcla en polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 en una máquina de llenado de cápsulas.
Ejemplo 5: Ampolla seca que contiene 35 mg de sustancia activa por 2 mL Composición: Sustancia activa 35.0 mg Manitol 100.0 mg agua para inyecciones hasta 2.0 mL Preparación: Se disuelven la sustancia activa y el manitol en agua. Después de envasar, se liofiliza la disolución. Para producir la disolución lista para usar, se disuelve el producto en agua para inyecciones.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula general I en la que Ar se selecciona del grupo Ar -G3 que consiste en: fenilo, naftilo, piridilo, 2H-piridin-2-onilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[1 ,3]dioxolilo y 2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]dioxin¡lo, en donde todos los grupos monocíclicos y bicíclicos antes mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con u no o más sustituyentes RA¡ y RA se selecciona del grupo RA-G2 que consiste en: H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, alquilo C1-6l carbociclilo C3. 0, carbociclil C3-io-alquilo C1.3, alquil Ci-6-O-, alquenil C3-6-O-, alquinil C3-6-0-, carbociclil C3-io-O-, carbociclil C3. 10-alquil C-i-3-?-, alquil Ci^-S-, carbociclil C3-io-S-, carbociclil C3-io-alquil Ci-3-S-, alquil C1-4-C(=O)-, RN1RN2N-, RN1RN2N-alquil C2-3-O-, RN1RN2N-D(=O)-, HO-C(=O)-, alquil Ci-6-O-C(=O)-, heterociciiio, heterociclil-O-, heterociclil-alquilo Ci.3l heterociclil-alquil Ci-3-O-, heterociclil-C(=O)-, fenilo, fenil-alquilo C1.3, fenil-O-, fenil-alquil C1-3-O-, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-3l heteroaril-O- y heteroaril-alquil Ci-3-O-; en donde cada un heterociciiio se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquil C1-4-piperazin-1-ilo, N-alquil Ci_4-sulfonil-p¡perazin-1-ilo, morfolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidro-piranilo, o del grupo que consiste en en donde cada uno de carbociclilo se selecciona de cicloalquilo C3.7, indanilo y tetrahidronaftilo; y en donde cada uno de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo e indazolilo; y en donde en cada uno de heterociclilo y carbociclilo un grupo -CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)- o -C(=CRAlk2)-¡ y en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1.3, que pueden estar sustituidos según se define aquí más adelante, y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F; y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rc; y en donde cada uno de carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con fenilo o piridilo; y en donde cada grupo arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L; Rc se selecciona del grupo Rc-G1 que consiste en: F, Cl, Br, CN, OH, alquil C1.4-O-, cicloalquil C3- 7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1.3- O-, H2N-, (alquil C1-4)NH-, (alquil C^N-, H2N-C(=O)-, (alquil Ci-4)NH-C(=O)-, (alquil Ci-4)2N-C(=0)-> alquil Ci-4-C(=O)-, alquil d- 4-S(=0)2-, HO-C(=0)- y alquil Ci-4-0-C(=0)-, en donde cada uno de alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F y OH, y RN1 se selecciona del grupo RN1-G2 que consiste en: H, alquilo C-i-6) carbociclilo C3-10, carbociclil C3-10-alquilo C1-3, alquinilo C3-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C -3, fenilo, fenil-alquilo Ci-3, piridilo, piridil-alquilo Ci.3 y oxazolil-alquilo Ci-3¡ en donde cada uno de carbociclilo se selecciona de cicloalquilo C3-7, indanilo y tetrahidrofuranilo; y en donde cada uno de heterocicliclo se selecciona de tetrahidrofuranilo, tetrahidro-piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo; y en donde heteroarilo designa piridilo, pirazolilo y oxazolilo; y en donde cada uno de carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C-i^; y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo, heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F; y en donde cada uno de alquilo, carbociclilo, heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de OH, alquil C1.3-O-, H2IM-, HO-C(=O)- y alquil C1-4-O-C(=O)-: y en donde cada uno de fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L; y RN2 se selecciona del grupo RN2-G1 que consiste en H y alquilo C1-6, y RAlk se selecciona del grupo RA,k-G1 que consiste en H y alquilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de F, y Ar2 se selecciona del grupo Ar2-G4 que consiste en en donde el grupo antes mencionado puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L; y L se selecciona del grupo L-G2 que consiste en: F, Cl, Br, CN, OH, alquil C1.3-, alquil Ci-3-O-, alquil C1-3-S-, H2N-, (alquil Ci-3)NH-, (alquil Ci-3)2N- y heterociclilo; en donde cada uno de alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F y/o un sustituyente seleccionado de OH, alquil C-i-3-O- y CN; y en donde heterociclilo designa un anillo de cicloalquilo C3-6, en donde uno o dos grupos -CH2 están reemplazados por un grupo seleccionado de -O-, -NH-, -N(alquil C1-3)-; y en donde dos sustituyentes L fijados a un grupo arilo o heteroarilo pueden estar enlazados uno con otro y forman un grupo de puenteo de alquileno C2-5 , en el que 1 ó 2 grupos -CH2 pueden estar reemplazados por un grupo, independientemente uno de otro seleccionado O, NH y N(alquil C^)-, en donde el grupo de puenteo de alquileno C2-5 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo Ci-3. X se selecciona del grupo X-G1 que consiste en: un grupo alquileno Ci-3 de cadena lineal que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo Ci-3 y alquil C-i-3-O-alquilo C1-3, y en donde dos sustituyentes alquilo pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo de puenteo de alquileno Ci.s, en que 1 ó 2 grupos -CH2 pueden estar reemplazados por un grupo, independientemente uno de otro seleccionado de O, S, NH o N(alquil CM)-, en donde el grupo de puenteo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo Ci-3; e Y se selecciona del grupo Y-G1 que consiste en -C(=O)-, -C(=S)- y -S(=0)2-; RN se selecciona del grupo RN-G1 que consiste en H y alquilo Ci-3, T se selecciona del grupo T-G2 que consiste en: alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo-Ci-3l alquil 6- O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-0-, alquil C1-6-S-, cicloalquil C3- 7- S-, cicloalquil C3-7-alquil Ci-3-S-, alquil Ci^-C(=O)-, alquil Ci-4-S(=O)2-, RT1 RT2-N-, RT1RT2-N-alquil C1-3-, RT1RT2-N-CO-, alquil C . -C(=O)-RT2N-alquilo d-3l heterociclilo, fenilo y heteroarilo; en donde en cada cicloalquilo y heterociclilo un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=0)-; y en donde cada uno de cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Rc: y en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rc; y en donde RT1 se selecciona del grupo RT1-G1 que consiste en H, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-3, fenilo y piridilo, en donde cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4, y en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada uno de alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de OH, alquil C1-3-O-, alquil C1-3 -C(=O)-, HO-C(=O)- y alquil C1-4-O-C(=O)-, y en donde cada grupo fenilo y piridilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados L; y en donde RT2 se selecciona del grupo RT2-G1 que consiste en H y alquilo C1-4; y en donde heterociclilo es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo; y en donde cada grupo arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L; o los grupos T y RN pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo se selecciona del grupo (T-R )-G2 que consiste en: todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, OH, CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1.3, alquil C^-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6-alquil Ci.3-O-, H2N-, (alquil Ci^NH-, {alquil alquil Ci-4-C(=O)-, alquil C1-4-S<=O)2-, HO-C(=O)- y alquil Ci^-O-C(=O)-, en donde cada uno de alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada uno de alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de Cl, Br, OH, CN, alquil Ci-3-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3^-alquil Ci.3-O-, H2N-, (alquil d. 3)NH-, (alquil Ci-3)2N-, alquil C^-C^O)-, alquil Ci-4-S(=O)2-, HO-C(=O)- y alquil Ci-4-O-C(=O)-; incluidos cualesquiera tautómeros y estereoisómeros del mismo, o una sal del mismo. 2. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Y es -C (=O)- y RN es H. 3. - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, alquil C1-3-, alquil C1-3-O-, alquil C1-3-S-, H2N-, (alquil C1-3)NH-, (alquil d. 3)2N- y heterociclilo; en donde cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F y/o un sustituyente seleccionado de OH, CH3-O- y CN; y en donde heterociclilo designa un anillo cicloalquilo C3-6, en donde uno o dos grupos -CH2 están reemplazados por un grupo seleccionado de -O-, -NH-, -N(alquil Ci-3)-; y en donde dos sustituyentes L fijados a átomos de C adyacentes de un grupo arilo o heteroarilo pueden estar enlazados uno con otro y forman un grupo de puenteo -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0- o -0-CH2-0- que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos CH3. 4.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde RA se selecciona del grupo RA-<35 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alquilo C -5, cicloalquilo C3-6, alquil C1.5-O-, alquenil C3-5-0-, alquinil C3-5-0-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6-alquil C1-3-0-, RN1RN2N-, fenilo, fenil-O-, fenil-alquil C^-O-, heteroarilo, heteroaril-O- y heteroaril-alquil Ci-3-O-; en donde cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci-3, que pueden estar sustituidos como se define aquí en lo que sigue; y en donde cada alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F; y en donde en cada grupo cicloalquilo un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por -O-; y en donde cada alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rc; y en donde cada RN1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-CH2-, en donde cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Ci- , y en donde cada alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, y en donde cada alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de OH, alquil Ci-3-0- y H2N-; y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, indolilo y quinolinilo; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L; en donde cada uno de L, Rc y RN2 se define de acuerdo con la reivindicación 1. 5.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera reivindicaciones 1 a 3, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, F3C-, HO-CH2CH2-, ciclopropilo, 353 ?? en donde cada grupo alquilo y cada anillo de cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F; y en donde cada anillo de fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes L, en donde L se define como en la reivindicación 3. 6.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones previas, en donde X es un grupo alquileno Ci_3 de cadena lineal que está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo Ci.3, y en donde dos sustituyentes alquilo pueden estar conectados uno con otro y juntos forman un grupo de puenteo de alquileno Ci-5, en donde el grupo de puenteo de alquileno C -5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3. 7.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones previas, en donde X es 8.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones previas, en donde T se selecciona del grupo que consiste en: H3C-, H2FC-, HF2C-, F3C-, NC-CH2-, F3C-CH2-, (H3C)2CF-, H5C2-, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, H3C-(H3CO)CH-, H3C-(HO)CH-, NC-CH2-, NC-CH2-CH2-, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropil-CH2-, HO-CH2-, HO-CH2-CH2-, (CH3)2CH-(HO)CH-, H3C-(HO)CH-H3C-O-CH2-, H3C-O-CH2-CH2-, H3C-O-, 9. - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde T se selecciona del grupo qué consiste en alquilo Ci-3, cicloalquilo C3.5) alquil C1.3-O- yRT1RT2-N-; en donde cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-3; y en donde RT1 y RT2 se seleccionan, independientemente uno de otro, de H y alquilo C1.3. 10. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, en donde Rc se selecciona de Cl, Br, CN, OH, alquil Ci-3-O-, cicloalquil C3-6-O-, HO-alquil C1-3-O-, H2N-, (alquil d-3)NH- y (alquil C1-3)2N-, HO-C(=O)- y alquil Ci-4-O-C(=O)-. 11. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Ar1 se selecciona del grupo que consiste en * en donde el asterisco en el lado de la derecha de cada uno de los grupos cíclicos indica el enlace que está conectado al anillo de piperidina de la estructura del núcleo de la fórmula (I) y, si existe, el asterisco en el lado de la izquierda de cada uno de los grupos cíclicos indica el enlace que está conectado a un sustituyente RA o H y, además, cada uno de los grupos cíclicos antes mencionados está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RA adicionales, RA se selecciona del grupo RA-G7 que consiste en F, Cl, Br, CN, F3C-, ?? Ar2 es X es -CH(CH3)-RN es H o CH3, Y es -C(=0)- y T se selecciona del grupo que consiste en H3C-.F3C-, H3C-CH2-, H3C-O-, (H3C)2N-, ^ , . O una sal del mismo. 12. - Los siguientes compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 : ?? o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13.- Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 14.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un medicamento. 15.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de la obesidad o diabetes. 16. - Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes. 17. - Un método para tratar la obesidad y/o diabetes, caracterizado porque un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una o más sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra a un paciente que lo necesite. 18.- Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
MX2013000018A 2010-07-01 2011-06-30 Derivados de piperidina y su uso para el tratamiento de trastornos metabolicos. MX2013000018A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10168113 2010-07-01
PCT/EP2011/061012 WO2012001107A1 (en) 2010-07-01 2011-06-30 Piperidine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013000018A true MX2013000018A (es) 2013-02-01

Family

ID=44532768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013000018A MX2013000018A (es) 2010-07-01 2011-06-30 Derivados de piperidina y su uso para el tratamiento de trastornos metabolicos.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9006450B2 (es)
EP (1) EP2588451B1 (es)
JP (1) JP5654675B2 (es)
KR (1) KR20130113352A (es)
CN (1) CN103080087A (es)
AR (1) AR082844A1 (es)
AU (1) AU2011273455B2 (es)
BR (1) BR112013000059A2 (es)
CA (1) CA2803996A1 (es)
CL (1) CL2012003681A1 (es)
EA (1) EA201201658A1 (es)
IL (1) IL223286A0 (es)
MX (1) MX2013000018A (es)
NZ (1) NZ603724A (es)
PH (1) PH12013500007A1 (es)
TW (1) TW201215390A (es)
WO (1) WO2012001107A1 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2785690B1 (en) 2011-12-02 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8765959B2 (en) 2011-12-23 2014-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine derivatives
WO2014019609A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Syngenta Participations Ag Methods of pest control in soybean
US9169205B2 (en) * 2012-10-08 2015-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2014061693A1 (ja) * 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
WO2014184104A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN105530940A (zh) 2013-09-12 2016-04-27 辉瑞大药厂 乙酰辅酶a羧化酶抑制剂用于治疗寻常痤疮的用途
EP3194367B1 (en) 2014-09-17 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for the treatment of obesity and diabetes
BR112019005258A2 (pt) * 2016-11-09 2019-06-04 Dow Agrosciences Llc moléculas tendo determinadas utilidades pesticidas, e intermediários, composições, e processos relacionados com as mesmas
CA3083959C (en) * 2017-10-30 2023-09-26 Synblia Therapeutics, Inc. Irak4 inhibitors and uses thereof
EP3709986B1 (en) * 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
JP7175481B2 (ja) 2018-04-27 2022-11-21 国立大学法人大阪大学 ベンゾイソオキサゾール化合物
CN109507430B (zh) * 2018-09-06 2022-03-11 重庆医科大学 Sirt7的功能与用途
EP4153177A4 (en) * 2020-05-19 2024-09-04 Florida State University Research Foundation, Inc. ANTIFIBROTIC COMPOUNDS AND RELATED METHODS
JPWO2023132208A1 (es) * 2022-01-07 2023-07-13
JPWO2023163203A1 (es) * 2022-02-28 2023-08-31
WO2025231261A1 (en) * 2024-05-01 2025-11-06 Protego Biopharma, Inc. Bicyclic and heterocyclic amide compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0224919D0 (en) 2002-10-25 2002-12-04 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
GB0303852D0 (en) * 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
AP2005003376A0 (en) 2003-02-19 2005-09-30 Pfizer Triazole compounds useful in therapy.
SG182205A1 (en) 2007-03-15 2012-07-30 Novartis Ag Organic compounds and their uses
PE20091157A1 (es) 2007-12-21 2009-09-03 Astrazeneca Ab Derivados biciclicos para usar en el tratamiento de afecciones asociadas con el receptor de androgeno - 155
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
US8492424B2 (en) 2010-07-01 2013-07-23 Allergan, Inc. Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011273455B2 (en) 2015-05-14
US9006450B2 (en) 2015-04-14
KR20130113352A (ko) 2013-10-15
EP2588451A1 (en) 2013-05-08
BR112013000059A2 (pt) 2015-09-08
WO2012001107A1 (en) 2012-01-05
JP5654675B2 (ja) 2015-01-14
JP2013533249A (ja) 2013-08-22
CA2803996A1 (en) 2012-01-05
TW201215390A (en) 2012-04-16
CL2012003681A1 (es) 2013-04-19
EA201201658A1 (ru) 2013-06-28
AR082844A1 (es) 2013-01-16
AU2011273455A1 (en) 2012-12-13
EP2588451B1 (en) 2015-12-30
IL223286A0 (en) 2013-02-03
PH12013500007A1 (en) 2017-05-19
US20120157425A1 (en) 2012-06-21
CN103080087A (zh) 2013-05-01
NZ603724A (en) 2014-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9006450B2 (en) Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8623860B2 (en) Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2797885B1 (en) New azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2611771B1 (en) Substituted heteroaryl- and arylalkynyl benzene derivatives as acc-inhibitors for the treatment of metabolic diseases
US8530460B2 (en) Azetidine derivatives
US8877754B2 (en) Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8962641B2 (en) Pyrimidine-substituted pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2997024B1 (en) Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2794587B1 (en) New piperidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8759528B2 (en) Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal