CN105530940A - 乙酰辅酶a羧化酶抑制剂用于治疗寻常痤疮的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。

Description

乙酰辅酶A羧化酶抑制剂用于治疗寻常痤疮的用途
技术领域
本发明涉及使用乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂或含有这类抑制剂的药物组合物来治疗和/或预防痤疮(青春痘)进展的方法。
背景技术
痤疮由皮肤损伤谱系组成，包括粉刺、炎性丘疹、脓疱、结节及囊肿。根据损伤的严重性及解剖上损伤的分布，该疾病被分类为轻度、中度或重度。疾病发作通常发生在青春期，因为雄激素的量增加而触发皮脂产生增加。约90％的青少年受痤疮影响，有15％寻求医疗；再者，此疾病持续普遍存在于23-35％的青壮年(18-28岁)中。生物学上，痤疮被认为是毛囊皮脂腺管的炎性疾病，其具有数种显著特征，包括：(a)过量的皮脂产生；(b)导致导管阻塞的异常角质细胞增殖和脱屑；(c)痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes(P.acnes))增殖；及(d)发炎。这些因素通常相互依存。例如，升高的雄激素量导致上皮脱屑和毛囊阻塞，以及过多的皮脂产生引起阻塞的毛囊充填形成粉刺的脂质。然后，此过量皮脂作为痤疮丙酸杆菌的底物，该痤疮丙酸杆菌代谢皮脂以释出促进细菌进一步增殖及发炎的游离脂肪酸。虽然多种因素促成该疾病的病因学，痤疮的发生不能没有皮脂，因为皮脂作为痤疮丙酸杆菌的营养来源(Smith和Thiboutot，2008)。
痤疮的现行护理标准包括用于轻度至中度疾病的局部疗法及用于中度至严重疾病的系统性疗法。这些现行疗法或是勉强有效，或是缺乏广泛使用它们的合适的安全性方案。局部痤疮治疗，包括类视黄醇、局部抗生素、过氧化苯甲酰及它们的组合。系统性治疗包括激素疗法、口服抗生素及异维甲酸(异维生素A酸(Accutane))(Dawson，等人)。激素疗法(包括口服避孕药及雄激素受体阻断剂)是用于女性患者以适度的功效治疗中度至重度的痤疮。口服抗生素(包括多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、四环素(tetracycline)及红霉素(erythromycin))在治疗痤疮上亦为中等有效，尤其是当不与痤疮丙酸杆菌的抗药性匹配时；虽然，光敏性及胃肠道障碍限制它们的用途(Gannon2011)。异维甲酸存在多种严重的负作用。该活性剂具有妊娠类别X致畸形性警告，且要求特殊处方预防措施及例行怀孕试验。此外，异维甲酸引起严重的皮肤黏膜耐受性问题(干燥皮肤、眼睛、鼻腔通道、嘴唇，等)，此问题若未以缓和医疗适当管理，则可能限制剂量。异维甲酸治疗与不良的血脂变化(TG、LDL增加)及肝脏毒性(ALT/AST升高)有关，需要在治疗前检查肝功能。此外，异维甲酸疗法亦与肌痛症(myalgia)(50％患者的CK量升高)、韧带钙化及对眼部有害的影响(夜间视力丧失、色觉丧失及眼睛干涩)有关。在个别情况中，异维甲酸与神经/精神负作用有关，包括抑郁症、精神病及自杀的可能性。
因此，需要具有有利的疗效/安全性方案的新方法来治疗痤疮。本发明提供用于治疗痤疮的新的治疗方法，其包括使用ACC抑制剂。
发明内容
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的ACC抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的ACC抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的ACC抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的ACC抑制剂或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯及皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的ACC抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。
附图说明
图1显示新合成的棕榈酸酯随着时间的逝去对健康人类个体中的皮脂脂质中的棕榈酸酯及对循环脂质(VLDL甘油三酯)的贡献百分比。
图2显示相对于赋形剂，实施例1(三角形)和实施例3(圆)抑制人类SZ95皮脂细胞系脂质新生的作用。
图3显示相对于赋形剂，实施例3抑制人类SZ95皮脂细胞系中14C醋酸酯并入皮脂脂质的作用。通过薄层色谱分析法分离皮脂脂质成份并使用放射自显影术(autoradiography)可视化。
图4显示以实施例1(200毫克，BID)或安慰剂治疗14天后，当使用评价时健康人志愿者中的皮脂产生。数据以相对于基线的测量结果表示。
图5显示出以实施例1(200毫克，BID)或安慰剂治疗14天后健康人志愿者中的三酰基甘油、蜡状酯及游离脂肪酸的变化。在个人数据方面，实线代表经实施例1治疗者，而断开的线或虚线代表经安慰剂治疗者。
图6显示以口服施用(实施例8，100毫克/千克)及局部施用(实施例3，100毫克/毫升)的ACC抑制剂治疗的叙利亚仓鼠中耳朵皮肤丙二酰辅酶A的量受抑制的情形。
图7显示在叙利亚仓鼠中，DNL随着时间的逝去对皮脂和循环脂质(甘油三酯)的贡献百分比。
图8显示以口服施用(实施例8，100毫克/千克)及局部施用(实施例3，100毫克/毫升)的ACC抑制剂治疗的雄性叙利亚黄金仓鼠中耳部皮肤和肝脏中脂质新生受抑制的情况。
图9显示在叙利亚仓鼠中长期(19天)以口服施用的ACC抑制剂(实施例8，30毫克/千克)或赋形剂每天治疗一次时对耳部皮肤的甘油三酯的量的影响。
本发明的详细说明
ACC(其催化乙酰辅酶A转化成丙二酰辅酶A)在调节脂质代谢中具有关键作用。ACC为脂肪酸新生作用中的必要和限速步骤，且调控长链脂肪酸的氧化。术语“脂质新生”、“DNL”及“脂肪酸新生”是用于指称从非脂质基础的来源合成脂肪酸的作用。有两种密切相关的同功型，ACC1和ACC2。抑制ACC一直为治疗II型糖尿病及肥胖的令人感兴趣的可能机制(Harwood，2005；Corbett2009)。
ACC抑制剂在大鼠和狗的皮脂腺中产生的形态变化与减少的皮脂含量一致。
在大鼠和狗的体内研究的临床前过程中发现，多种ACC抑制剂诱导的皮脂细胞中的显微镜形态的变化与皮脂腺的脂质/皮脂含量减少相一致。基于这些观察，假设：ACC抑制剂可通过抑制脂肪酸新生来减少大鼠和狗的皮脂质产生。皮脂为复杂的脂类混合物，其包含甘油三酯(30％至50％)、蜡状酯(26％至30％)、游离脂肪酸(15至30％)、角鲨烯(12至20％)、胆固醇酯(3％至6％)及游离胆固醇(1.5至2.5％)(Ottaviani等人，2010)。在这些脂质类别中，甘油三酯、蜡状酯、游离脂肪酸及胆固醇酯均含有或由脂肪酸组成。皮脂产生率的提高与痤疮的发生及严重程度关联(Janiczek-Dolphin等人，2010)。虽然已知人类皮脂腺能够新生脂肪酸(DownieandKealey，1998)，但并不知道皮脂细胞内的此途径相对于使用外源性循环脂肪酸来生物合成皮脂的相对重要性。
人体中生物合成皮脂高度依赖于皮脂细胞DNL
为了阐明脂肪酸新生对人体中皮脂产生的定量重要性，进行临床同位素标记研究。质量同位素标记化合物分布分析(massisotopomerdistributionanalysis)(MIDA)为用于测量生物聚合物合成的技术，并已用来测量脂质、碳水化合物及蛋白质的合成(由Hellerstein和Neese，1999综述)。该方法涉及引入稳定的同位素标记的先体precursor及使用质谱定量聚合物中仅质量不同的分子种类(质量同位素)的相对丰度。依说明(Jones，1996；Lee等人，1994)，通过气相色谱分析法/质谱分析法来测量所施用的氘被并入棕榈脂肪酸甲酯中的量，以计算新合成的棕榈酸酯。使用在分离出的脂质中的经氘标记的棕榈酸酯的比例来计算DNL对总棕榈酸酯汇集体的分数贡献。
受试者为介于18至49岁的男性或女性健康志愿者。研究的总持续时间为14天。受试者在第1天接受经氘标记的水(2H2O)的口服负荷剂量以达成总身体水分汇集体中富集高达～1.5％。受试者持续每天服用一次口服2H2O剂量，直至第14天，以将此富集维持在稳定状态。在第4、7、11及14天使用从受试者脸部的前额及脸颊上的皮肤收集皮脂(Kligman等人，1986)以能粗略估算DNL对皮脂脂质汇集体的稳态贡献。此外，在第4、7、11及14天从各受试者收集血浆以测量氘化水富集情形并评价DNL对循环脂质(即，VLDL中的棕榈酸酯)的贡献。使用DNL对循环脂质的贡献相对于DNL对皮脂的贡献的比较来阐明皮脂腺内脂肪酸新生的重要性。DNL对脂质汇集体(其中循环脂肪酸系作为生物合成复合脂质的主要来源)的贡献应反映DNL对循环脂肪酸的贡献。相反地，在其中器官特异性DNL具重要作用的情况中，DNL对脂质汇集体的贡献应高于对循环脂质的贡献。
相对于其他人类脂质汇集体(Hellerstein，1999)，人体皮脂产生被发现系高度依赖于脂肪酸新生，约80％包含在皮脂中的脂肪酸系源自此途径(图1)。此外，DNL对皮脂脂质的贡献明显高于DNL对循环脂质(VLDL)的贡献(图1)，证明皮脂腺中的DNL为人体生物合成皮脂的主要贡献者。此观察为预料之外的原因有两个。首先，DNL过去被认为对人体中的脂质恒定的贡献小(Hellerstein，1999)，其次，在最常用的临床前皮脂产生模型，叙利亚仓鼠耳部皮肤模型(见下文)中，皮脂细胞中的DNL对生物合成皮脂而言不太重要。
ACC抑制剂在体外抑制人皮脂细胞DNL
皮脂产生率的提高与痤疮的严重程度密切相关(Zouboulis，2004)。抑制皮脂产生的治疗显示痤疮损伤的减少程度与测得的皮脂减少程度成正比(Janiczek-Dolphin，2010)。证明DNL对皮脂脂质的高比例贡献的新生物学数据表明可抑制DNL的活性剂可能减少生物合成皮脂。为了评价抑制ACC以调节人体皮脂细胞中的DNL的能力，在SZ95人皮脂细胞中评价多种ACC抑制剂对抑制14C-醋酸酯被并入皮脂脂质的影响(Zouboulis等人，1999)。实施例1为一种选择性ACC1/ACC2双抑制剂，其以剂量依赖方式抑制细胞、临床前种类及健康人志愿者中的DNL。图2显示相对于赋形剂，实施例1和实施例3抑制人SZ95皮脂细胞中的DNL的效果。图3说明相对于赋形剂，实施例3抑制人SZ95皮脂细胞中14C醋酸酯被并入皮脂脂质成份的效果。通过薄层色谱分析法分离脂质种类。实施例3明确抑制14C醋酸酯被并入含有或由脂肪酸(胆固醇酯、甘油三酯、游离脂肪酸、甘油二酯、甘油单酯及磷脂)组成的SZ95细胞脂质种类中，但不改变14C醋酸酯被并入游离胆固醇(其并不依赖脂肪酸新生)中，证明实施例3的作用机制的特异性(图3)。
在SZ95人皮脂细胞系中评价多种其他ACC抑制剂。表1总结了在该人皮脂细胞系中以ACC抑制剂抑制DNL的作用。此分析可用于鉴定可能在体内抑制皮脂产生的ACC抑制剂。由于可能影响细胞渗透性、蛋白质结合和/或脂质溶解度的物理性质中的差异，酶IC50与皮脂细胞DNLEC50之间的一对一相关性不一定是预料中的。
实施例1抑制健康人志愿者中的皮脂产生
在以200毫克BID的实施例1或安慰剂(PBO)治疗的健康志愿者中评价皮脂产生。如通过皮脂计(Courage+Khazaka电子公司，德国科隆)所测得者，该实施例1的剂量可减少健康志愿者中49％(从基线开始)的皮脂产生(经PBO调整的)(图4)。分析在基线及研究结束时使用收集的皮脂的特定脂质类别，证明皮脂甘油三酯(皮脂的主要脂质类别)减少66％(经PBO调整的)(图5)。在经实施例1治疗的受试者中皮脂游离脂肪酸和蜡状酯(其亦依赖DNL)的量亦减少(图5)。相反地，游离胆固醇(其不依赖DNL)显示出相对于PBO而言没有变化(数据未显示)。角鲨烯(其亦不依赖DNL)的量显示出相对于PBO而言增加2.6倍。由于角鲨烯为皮脂的次要组分，通过评价的总皮脂的量显示出明确减少(图4)，尽管角鲨烯增加。实施例1选择性地抑制含有或由高度依赖DNL的脂肪酸成份所组成的皮脂脂质的量，但不会抑制不依赖DNL的皮脂脂质成份的观察结果证明了该抑制皮脂产生的机制的特异性。
根据下列观察，抑制ACC呈现出通过减少产生皮脂来治疗痤疮的新机会：(1)新合成的脂肪酸占人体皮脂脂质中约80％的脂肪酸，(2)约75％至95％的人体皮脂脂质(包括甘油三酯、游离脂肪酸、蜡状酯及胆固醇酯)含有或由脂肪酸所组成，(3)ACC活性对脂肪酸新生是必要的，(4)ACC抑制剂抑制源自人类SZ95皮脂细胞中的DNL，及(5)实施例1减少人志愿者中的皮脂产生。
从最常使用的临床前皮脂产生模型，仓鼠耳部皮肤模型不能预料抑制ACC对人体中的皮脂产生的影响
叙利亚仓鼠耳朵模型(PlewigandLuderschmidt，1977)为最常用来测量药物对皮脂腺的效果的体内模型。此模型常被使用，因为在叙利亚仓鼠耳垂的腹侧具有高密度的皮脂囊。此外，此模式被用来推测人体中的变化，因为这些腺体在结构上类似于人类皮脂腺，因为它们大且具有漏斗状皮脂导管、多个小叶及从下方进入腺体的毛发单位(PlewigandLuderschmidt，1977)。该模型亦已通过多种试剂证实，包括口服(Geiger，1995)。
为了评价ACC抑制剂在此模型中抑制ACC活性的能力，在以化合物进行单次治疗后一小时评价通过口服管饲施用的实施例8及局部施用的实施例3抑制耳朵皮肤中丙二酰辅酶A的量的效果(图6)。丙二酰辅酶A为ACC的直接酶产物，而测量丙二酰辅酶A已被用来作为体内抑制ACC的作用的生物标记(Harwood等人，2003；Glund等人，2012；Freeman-Cook等人，2012)。相对于经赋形剂治疗的动物，通过口服施用的实施例8及局部施用的实施例3抑制仓鼠耳朵皮肤丙二酰辅酶A79％及87％。这些观察证明在此模型中口服施用的实施例8及局部施用的实施例3分别强力抑制ACC活性。
为了在此模型中测定皮脂腺中的DNL，对生物合成皮脂脂质的重要性，施用2H2O以富集具有氘的水汇集体。在第1、4、7、14及20天收集血浆及耳部皮肤。使用DNL对循环脂质的贡献相对于DNL对皮肤脂质的贡献的比较来阐明叙利亚仓鼠皮脂腺中合成新生脂肪酸的重要性。DNL对其中使用循环脂肪酸来作为生物合成复合脂质的主要来源的脂质汇集体的贡献应反映DNL对循环脂肪酸的贡献。相反地，在其中器官特异性DNL具重要作用的情况中，DNL对脂质汇集体的贡献应高于对循环脂质的贡献。虽然在此模型中，DNL对稳态时的皮脂脂质的％贡献为中高度(55-60％)，DNL对皮脂的贡献类似于循环甘油三酯，表示相对于人皮脂腺，叙利亚仓鼠皮脂腺主要是利用循环脂肪酸来生物合成皮脂，而非利用在皮脂细胞中合成的脂肪酸。
为了进一步研究此假说，在叙利亚仓鼠模型中检查口服施用的实施例8相对于赋形剂、以及局部施用的实施例3相对于赋形剂对于抑制源自DNL的脂肪酸被并入皮脂的效果。这些化合物被发现在所测试的剂量下分别强力抑制皮肤中的ACC活性(当通过耳部皮肤丙二酰辅酶A的量评价时)(图6)。局部施用的化合物被预期将仅在施用部位抑制DNL，而非系统性地抑制，而预期口服施用的化合物将能系统性地抑制DNL。因此，若皮脂中发现的源自DNL的脂肪酸是在皮脂腺内合成，预期口服及局部施用的化合物均能抑制源自DNL的脂肪酸被并入皮脂中。相反地，若该源自DNL的脂肪酸是在其他脂肪生成器官(例如肝)中合成并通过循环递送到皮脂腺，预期仅口服施用的化合物(但局部施用的化合物不会)减少源自DNL的脂肪酸被并入皮脂中。
以单一剂量口服施用的实施例8及局部施用的实施例3治疗叙利亚仓鼠，再以14C标记的醋酸酯的IP快速浓注治疗之。比较各化合物抑制源自DNL的脂肪酸并入皮脂中的效果。此外，亦评价化合物对肝脏中的DNL的影响。口服施用的实施例8分别抑制皮肤和肝脏中的新生脂肪酸84％和85％被并入皮脂中(图8)。相反地，局部施用的实施例3不能抑制皮肤或肝脏中并入合成的新生脂肪酸(图8)。
由于通过丙二酰辅酶A的产生来评价时两种化合物均显示出抑制皮肤中ACC活性超过≧79％，这些结果强烈暗示皮脂脂质中新生脂肪酸是在别处合成并通过循环输送到皮脂腺。口服施用的实施例8(但局部施用的实施例3则不)抑制肝脏中的DNL的能力亦与此假设相一致。这些观察综合起来与该假设相一致，即，与人类相反地，叙利亚仓鼠主要利用循环脂肪酸来产生皮脂，而非在皮脂腺内合成的脂肪酸。
上述发现将表明，由于皮脂腺DNL对生物合成皮脂的重要性的差异，不能准确地预测叙利亚仓鼠与ACC机制相关的降低人类皮脂的效力。由于人体中约80％的皮脂脂肪酸系源自DNL，且此DNL显示出大量出现在皮脂腺中，口服或局部施用ACC抑制剂将抑制皮脂腺中的DNL，导致皮脂产生减少。相反地，在依赖循环脂肪酸，而非皮脂腺中合成的脂肪酸来生物合成皮脂的叙利亚仓鼠中，以口服或局部ACC抑制剂进行治疗时将不会显示出通过直接作用在皮脂细胞上来抑制体内的皮脂产生。
为了测试此假说，以口服施用的实施例8或赋形剂每日治疗叙利亚仓鼠一次，共19天。在以ACC抑制剂治疗或赋形剂治疗的动物之间未观察到耳部皮肤甘油三酯的量的变化。此观察与以实施例1治疗的人受试者显示出皮脂甘油三酯减少66％的观察相反。
在人和叙利亚仓鼠之间，DNL在皮脂腺内的重要性的差异及ACC抑制剂对抑制皮脂生物合成的影响的显著差异说明，最常用来评价新的皮脂降低机制的临床前模型尚未鉴定出抑制ACC的好处。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基(oxetanyl)；其中所述(C1-C6)烷基可选择性地被1至2个独立选自下列的取代基所取代：(C1-C3)烷氧基；羟基、卤素、苯基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基；
R2为氢、卤素、(C1-C3)烷基、氰基或-C(＝NH)(OCH3)；
R3各自独立为氢或(C1-C3)烷基；
R4为(C6-C10)芳基、5至12元杂芳基或8至12元稠合的杂环芳基；其中所述(C6-C10)芳基、5至12元杂芳基或8至12元稠合的杂环芳基各自可选择性地被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷氨基、二(C1-C3)烷氨基、羟基、氰基、酰氨基、苯基、5至6元杂芳基或5至6元杂环基。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-(叔丁基)-1’-(1H-吲唑-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的1-(叔丁基)-1’-(1H-吲唑-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的1-(叔丁基)-1’-(1H-吲唑-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1-(叔丁基)-1’-(1H-吲唑-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-(叔丁基)-1’-(1H-吲唑-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的5-(1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲唑-3-腈或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的5-(1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲唑-3-腈或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的5-(1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲唑-3-腈或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的5-(1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲唑-3-腈或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的5-(1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲唑-3-腈或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
下列式(I)化合物可根据US8,288,405(以引用方式并入本文)中的描述制备：1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮；1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮；1-(叔丁基)-1’-(1H-吲唑-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮；5-(1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲唑-3-腈；和1-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的步骤，
其中
G为
R1为(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
R2为吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基或苯并咪唑基；其中各R2基团可选择性地被1至2个独立选自下列的取代基所取代：氰基、-L-C(O)NR4R5、-L-NR4R5、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基及卤素；
R3为氢或(C1-C3)烷基；L为直接键或-X(C1-C3)亚烷基；
X为直接键、O或S；
R4和R5各自独立为氢、(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基或4至7元的杂环基，其中所述(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基或4至7元的杂环基可选择性地被1至3个氟或(C1-C3)烷氧基所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1-异丙基-1’-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1’-(2-(叔丁基氨基)喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的1’-(2-(叔丁基氨基)喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的1’-(2-(叔丁基氨基)喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1’-(2-(叔丁基氨基)喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1’-(2-(叔丁基氨基)喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及一种包含1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐在制备用于减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及一种包含1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的药物中的用途。
下列式(II)化合物可使用类似于US8,288,405、US2012/0108619(以引用方式被并入本文)中所描述的方法制备：1-异丙基-1’-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮；1’-(2-(叔丁基氨基)喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮；及1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤，
其中G为
R1为(C1-C6)烷基或(C3-C5)环烷基；
R2为苯基、萘基、5至12元杂芳基或8至12元稠合的杂环芳基；其中各R2基团可选择性地被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素及CONH2；且
R3为氢或(C1-C3)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(8-甲氧基-2-萘酰)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(8-甲氧基-2-萘酰)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(8-甲氧基-2-萘酰)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(8-甲氧基-2-萘酰)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(8-甲氧基-2-萘酰)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(2-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(2-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(2-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(2-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(2-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
下列式(Ⅲ)化合物可根据US2012/0108619(以引用方式被并入本文)中的描述制备：2’-(叔丁基)-1-(1-甲氧基异喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮；2’-(叔丁基)-1-(2-甲氧基喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮；及2’-(叔丁基)-1-(8-甲氧基-2-萘酰)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的步骤，
其中
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选择性地被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-C3)烷氧基、羟基、氟、苯基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基；
R2为氢、卤素、(C1-C3)烷基或氰基；
R3各自独立为氢或(C1-C3)烷基；
L为直接键或(C1-C6)亚烷基，其中(C1-C6)亚烷基中的一个碳可选择性地被-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)、O、S、NH或N(C1-C3)烷基所替代；
Z为CH2或O；
A1和A2各自独立为(C6-C10)芳基、5至12元杂芳基或8至12元稠合的杂环芳基；其中所述(C6-C10)芳基、5至12元杂芳基或8至12元稠合的杂环芳基各自可选择性地被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷氨基、二(C1-C3)烷氨基、羟基、氰基及酰氨基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氨基及二(C1-C3)烷氨基的烷基部分可选择性地被1至5个氟所取代；且其中A1或A2其中的一被CO2R4、(C1-C6)CO2R4、四唑基或(C1-C6)四唑基；且
R4为(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(Ⅳ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的式(Ⅳ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的式(Ⅳ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的式(Ⅳ)化合物或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(Ⅳ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐的步骤，
其中
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基；其中所述(C1-C6)烷基可选择性地被1至2个独立选自下列的取代基所取代：(C1-C3)烷氧基；羟基、卤素、苯基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基；
R2为氢、卤素、(C1-C3)烷基、氰基或-C(＝NH)(OCH3)；
R3各自独立为氢或(C1-C3)烷基；
R4为(C6-C10)芳基、5至12元杂芳基或8至12元稠合的杂环芳基；其中所述(C6-C10)芳基、5至12元杂芳基或8至12元稠合的杂环芳基各自可选择性地被1至3个独立选自下列的取代基所取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷氨基、二(C1-C3)烷氨基、羟基、氰基、酰氨基、苯基、5至6元杂芳基或5至6元杂环；或其药学上可接受的盐。本发明的优选的实施方案为如下述的式(I)化合物：其中R4为选自苯基或萘基的(C6-C10)芳基；选自下列的5至12元杂芳基：吡啶基、吡唑基、嘧啶基、三唑基、吲嗪基、吲唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并[d]咪唑-2-酮基、1,6-萘啶基、喹喏啉基、喹啉-4-酮基或异喹啉-1-酮；或选自3,4-二氢喹啉-2-酮基或二氢吲哚-2-酮基的8至12元稠合的杂环芳基；其中各R4基团可选择性地被1至4个独立选自下列的取代基所取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷氨基、二(C1-C3)烷氨基、羟基、氰基、酰氨基、苯基、5至6元杂芳基或5至6元杂环基；或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(Ⅵ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤，
其中
R1为(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、四氢呋喃基、苄基、吡啶基或苯基，其可选择性地被1至2个独立选自下列的取代基所取代：氰基及甲氧基(优选地，R1为(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或四氢呋喃基，更优选为乙基、异丙基或叔丁基，最佳为叔丁基)；
R2为氢，甲基或乙基(优选地，R2为氢或甲基，更优选为氢)；
R3为选自下列化学基团
(优选地，R3为式(1a)、(1c)、(1d)、(1f)、(1i)、(1j)、(1k)、(1l)、(1m)、(1n)、(1o)、(1p)或(1q)，更优选地，式(1a)、(1c)、(1d)、(1f)、(1j)或(1k)的化学基团)；
其中X为O、S或N-R3c(优选地，X为O或N-R3c，更优选地，N-R3c)；
Y为CH2或O(优选地，Y为CH2)；
R3a为氢或甲基(优选地，R3a为氢)；
R3b为氢、甲基、乙基、卤素、甲氧基或乙氧基(优选地，R3b为氢、甲基、甲氧基、氯或氟，更优选地，当R3为式(1a)、(1c)、(1d)或(1f)的化学基团时，则R3b为氢、甲基或氯，且当R3为式(1b)、(1e)、(1g)、(1h)、(1i)、(1j)、(1k)、(1m)、(1n)或(1o)的化学基团时，则R3b为氢)；
R3c为氢、甲基、乙基或3-至6-元环烷基(优选地，R3c为氢或甲基)；
R3d为氢、甲基或羟基(优选地，R3d为氢)；
R3e为氢、甲基、乙基、卤素或氨基(优选地，R3e为氢或甲基，更优选为氢)；
R3f为氢、甲基或甲氧基(优选地，R3f为氢)；
R3g为氢或甲氧基(优选地，R3g为氢)；
R3h为氢、甲基、甲氧基或卤素(优选地，R3h为氢)；
R3i为氢、甲基或甲氧基(优选地，R3i为氢)；且
R3j为氢或甲氧基(优选地，R3j为氢)。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’H-螺[哌啶-4,5’-吡喃并[3,2-c]吡唑]-7’-(6’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’H-螺[哌啶-4,5’-吡喃并[3,2-c]吡唑]-7’(6’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’H-螺[哌啶-4,5’-吡喃并[3,2-c]吡唑]-7’(6’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’H-螺[哌啶-4,5’-吡喃并[3,2-c]吡唑]-7’(6’H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的2’-(叔丁基)-1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’H-螺[哌啶-4,5’-吡喃并[3,2-c]吡唑]-7’(6’H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
2’-(叔丁基)-1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’H-螺[哌啶-4,5’-吡喃并[3,2-c]吡唑]-7’(6’H)-酮可使用WO2009/144555(以引用方式被并入本文)中所描述的方法制备。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(Ⅶ)化合物或其药学上可接受的盐的步骤，
其中
R1为H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3卤烷氧基、C1-3烷磺酰基-、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基或苯基，其中所述苯基可选择性地被1至5个R10所取代；各R10独立为OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基或C1-3卤烷氧基；
R2和R3各自独立为H、OH、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C1-3卤烷氧基、C1-3烷磺酰基-、-CO(O)H、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)NR11R12或苯基，其中所述苯基可选择性地被1至5个R10所取代；
R11和R12可分别地且各自独立为H或C1-3烷基，或者R11和R12可与它们所连接的氮一起形成4至7元的杂环烷基；
R4为H、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤烷基；
(f)R6可分别地且为H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基或C1-3卤烷氧基；
R7可分别地且为H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基或C1-3卤烷氧基；
R5可分别地且为可选择性地被卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤烷基或C1-3所取代的4至7元的杂芳基；或者R5和R6，或R7与R5和R6，或R7所连接的苯基一起形成具有一个含氮的环的多环形杂环，该含氮的环中至少一个氮原子连接至该苯基的碳原子，其中所述含氮的环可选择地与环己烯、5,6-二氢吡啶或5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮稠合，且其中所述含氮的环可选择地独立被一至两个选自下列的取代基所取代：氧基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-OH、C1-3卤烷基、C1-3卤烷氧基、4至7元杂芳基、4-7元杂环烷基或苯基，其中所述苯基可选择性地被1至5个R10所取代，其条件在于R5不与R7一起形成苯并三唑基或苯并二唑基，且其条件在于该R5不与R6一起形成苯并二唑基；且
R8和R9独立为H、OH、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基或C1-3卤烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(VII)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的式(VII)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的式(VII)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的式(VII)化合物或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的式(VII)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及1-异丙基-1’-(7-甲氧基-2-萘甲酰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含1-异丙基-1’-(7-甲氧基-2-萘甲酰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(7-甲氧基-2-萘甲酰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者口服施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(7-甲氧基-2-萘甲酰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者局部施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(7-甲氧基-2-萘甲酰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗和/或预防患者的痤疮的方法，其包括向需要该治疗的患者施用一种药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗上有效量的1-异丙基-1’-(7-甲氧基-2-萘甲酰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯和皮脂蜡状酯的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗上有效量的1-异丙基-1’-(7-甲氧基-2-萘甲酰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及包含两种不同的ACC抑制剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含ACC抑制剂及一种抗生素(尤其是对抗痤疮丙酸杆菌的抗生素，诸如强力霉素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、四环素及红霉素)的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含ACC抑制剂及一或多种抗生素(尤其是对抗痤疮丙酸杆菌的抗生素，诸如强力霉素、米诺环素、四环素和/或红霉素)的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含ACC抑制剂及一种口服避孕药的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含ACC抑制剂及雄激素受体阻断剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含ACC抑制剂及类视黄醇的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含ACC抑制剂及过氧化苯甲酰的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及不同的ACC抑制剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、以及抗生素(尤其是对抗痤疮丙酸杆菌的抗生素，诸如强力霉素、米诺环素、四环素及红霉素)的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及口服避孕药的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及雄激素受体阻断剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及类视黄醇的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐、及过氧化苯甲酰的药物组合物。
本发明包括公开于下列专利及公开的专利申请中的ACC抑制剂于口服和/或局部施用以治疗患者的痤疮的用途：WO03072197，WO13098375，WO13098373，WO13092976，US201358004，WO13079668，WO13071169，WO13061962，WO13035827，WO13017600，WO12108478，WO12104428，WO12090219，WO12074126，US2012129833，WO12056372，WO12032014，WO12028676，WO12013716，WO12001107，US2011263562，WO11129399，DE102010008642，DE102010008643，WO11098433，WO11067306，WO10127208，WO10127212，WO10050445，US2010113473，JP2010043019，WO10002010，US2009253725，JP2009196966，WO09055682，WO09023059，WO08140828，WO08121592，WO08102749，JP2008179621，WO08090944，WO08079610，WO08072850，WO08069500，WO07119833，WO07095603，WO07095601，WO07095602，WO07013691，WO06110775，US2006178400，WO06017494，US2008026363，WO03059886，WO03057255，US6485941，WO0134202，JP11171847及JP11171848。
定义
如本文所使用的术语“ACC抑制剂”意指抑制ACC1及ACC2二者的化合物。本文所公开的ACC1/ACC2分析可用于建立对抗ACC1和ACC2的化合物的抑制活性(IC50)。在ACC1和ACC2分析中，其IC50低于约10μM的化合物被认为是ACC抑制剂。在两种分析中，优选的IC50为小于约1μM且在两种分析中，特别优选的IC50为小于约0.1μM。此外，与其他酶、g蛋白偶合的受体或离子通道相比较，本发明的ACC抑制剂选择性地抑制ACC1和ACC2。本发明所考虑的化合物在高于抑制ACC1和ACC2所需浓度的浓度下抑制其他酶或结合(Ki)至受体或离子通道。优选的ACC抑制活性较其他酶、受体或离子通道的IC50或Ki高出约2至10倍，更优选为高出10-100倍，特别优选为高出100倍。
如本文所使用的术语“实施例1”意指1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮，且包括互变异构体1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或它们的组合。实施例1可根据US8,288,405中所描述的类似方式制备。
如本文所使用的术语“患者”意指人类。
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适合与患者及低等动物的组织接触，而无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等的那些盐，且其具有合理的利益/风险比。药学上可接受的盐为本领域所熟知。例如，S.M.Berge等人，在Berge等人，J.PharmaceuticalSciences，1977，66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可在本发明实施例1的最终分离和纯化期间原位制备，或另外通过将实施例1的游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括，但不限于醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐(isethionate))、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐及对甲苯磺酸盐。
本发明亦提供药物组合物，其包含与一或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制的ACC抑制剂。该药物组合物可特别被配制成用于口服施用的固体或液体形式，或用于局部施用。
本文所使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制辅料。一些可作为药学上可接受的载体的物质的实例为糖类，诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉类，诸如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可脂及栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇类；诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁及氢氧化铝；藻酸；无菌水；等张生理盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的兼容润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释出剂、涂层剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂亦可根据配制者的判断存在于该组合物中。本发明提供包含与一或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制的ACC抑制剂的药物组合物。本发明的药物组合物可通过口服或局部途径(如通过粉剂、软膏或滴剂)施用患者。
本发明的用于胃肠道外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂，以及用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油，等)、它们的合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)及可注射的有机酯类，诸如油酸乙酯。适当的流动性可通过，例如通过使用涂层(诸如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小及通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物亦可含有辅料，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。预防微生物的作用可通过各种抗菌剂及抗真菌剂来确保，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸，等。亦可能需要包含等张剂，例如糖、氯化钠，等。注射药物形式可通过使用延迟吸收的活性剂，例如单硬脂酸铝及明胶来达成延长吸收。
若需要，且为了更有效的分布时，可将ACC抑制剂并入缓释或靶向递送系统，诸如聚合物基质、脂质体及微球。其可，例如经由通过细菌保留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，该无菌固体组合物可在使用前不久溶解于无菌水或一些其他无菌的注射介质中。
若合适时，ACC抑制剂亦可为具有一或多种如上述的药学上可接受的载体的微囊形式。片剂、糖片剂、胶囊、丸剂及颗粒固体剂型可制备成具有涂层及外壳，诸如肠溶包衣、控释涂层及药学配制技术中所周知的其他涂层。在这类固体剂型中，可将ACC抑制剂与至少一种惰性稀释剂，诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同在常规实践中，这类剂型除了惰性稀释剂外，亦可包含其他物质，例如压片润滑剂及其他压片助剂，诸如硬脂酸镁及微晶型纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，该剂型亦可包含缓冲剂。其可选择地含有遮光剂且亦可为仅在或优先在肠道的某部分以延迟的方式释出活性成分的这类组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡类。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。在这类固体剂型中将ACC抑制剂与至少一种惰性的药学上可接受的载体，诸如柠檬酸钠或磷酸钙和/或下列物质混合：a)填充剂或增量剂(extender)，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及水杨酸；b)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及金合欢胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，诸如高岭土及膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及它们的混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况中，该剂型亦可包含缓冲剂。
亦可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊(使用乳糖或奶糖，以及高分子量的聚乙二醇等)中的填充剂。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可制备成具有涂层及外壳，诸如药物配制技术中所周知的肠溶衣及其他涂层。其可选择地含有遮光剂且亦可为仅在或优先在肠道的某部分以延迟的方式释出活性成分的这类组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡类。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除了ACC抑制剂外，液体剂型可含有常用于本领域中的惰性稀释剂，诸如，例如水或其他溶剂、增溶剂及乳剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯，及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，该口服组合物亦可包含辅料，诸如润湿剂、乳化剂及助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
本发明的药物组合物中的ACC抑制剂的实际剂量水平可加以变化，以取得能在特定患者、组合物及施用模式中有效取得所需的治疗反应的ACC抑制剂的量。所选择的剂量水平将取决于ACC抑制剂的活性、施用途径、欲治疗的病况的严重程度，及欲治疗的患者的病况及既往病史。
施用于患者的ACC抑制剂(尤其是实施例1)的日总剂量为0.3至800毫克。实施例1的更优选的给药范围为30毫克QD至200毫克BID。若需要时可根据施用目的而将有效的日剂量分为多个剂量，例如每二至四个分开的剂量。
实施例1
1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
叔丁基9-氧基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸酯
将甲基乙烯基酮(146毫升)加入在四氢呋喃(18升)中的叔丁基4-甲酰基哌啶-1-羧酸酯(375克)中。将反应混合物冷却至-5℃并将在乙醇(3N，0.243升)中的氢氧化钾的溶液在10分钟内逐滴加入其中。令反应混合物温热至室温并搅拌16小时。加入环己烷(10升)，并以饱和氯化钠(3×10升)清洗溶液。将有机层浓缩成油。将此油溶解于2升的80:20环己烷/醋酸乙酯中并通过硅藻土过滤，以除去不溶的物质。通过快速柱色谱分析法(flashcolumnchromatography)(70:30己烷/醋酸乙酯)将滤液纯化，以产生为油的形式的产物。将该油在己烷中研磨以得到为白色固体的所需产物(131克，28％)。
(E)-叔丁基10-((二甲氨基)亚甲基)-9-氧基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸酯
将叔丁基9-氧基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸酯(101克)及三(二甲氨基甲烷)(133毫升)溶解在甲苯(800毫升)中，并加热至回流17小时。将反应混合物浓缩成最小的搅拌体积，并加入醋酸乙酯(600毫升)。将此混合物加热至回流并将庚烷(1.2升)在20分钟内加入其中。将该热溶液在3小时内冷却至室温。将固体通过粗玻璃粉过滤并以庚烷(300毫升)清洗之。将所得的固体在40℃的真空烤箱中干燥3小时以提供为黄色固体的所需产物(107克)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.48(s,1H),6.57(d,J＝9.97Hz,1H),5.99(d,J＝10.16Hz,1H),3.32-3.51(m,4H),3.06(s,6H),2.72(s,2H),1.57-1.66(m,2H),1.41-1.53(m,11H)。
叔丁基1-异丙基-1,4-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸酯
将(E)-叔丁基10-((二甲氨基)亚甲基)-9-氧基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸酯(107克)溶解在甲苯(700毫升)中并加入异丙基肼(44.4克)。将反应物在回流下搅拌4小时。将反应物冷却至室温并加入醋酸乙酯(500毫升)。以柠檬酸(2×300毫升，10％水溶液)和水(400毫升)清洗该反应溶液。将有机层在真空中浓缩，以提供为黄色固体的I-1A-1c(109克)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.25(s,1H)6.42(dd,J＝10.05,0.49Hz,1H)5.84(d,J＝9.95Hz,1H)4.42-4.52(m,1H)3.36-3.53(m,4H)2.62(s,2H)1.56-1.68(m,2H)1.45-1.55(m,17H)。
叔丁基1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(61.4克)加入在甲醇(1升)中的叔丁基1-异丙基-1,4-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸酯(109克)的溶液中。将反应物搅拌1小时。以硫代硫酸钠(10克，在300毫升水中)将反应物急冷，然后蒸馏成最终体积为500毫升。将溶液冷却至周围温度并加入2-甲基四氢呋喃(1升)及水(100毫升)。除去有机层，并以2-甲基四氢呋喃萃取水层。将有机层合并，以氢氧化钠水溶液(1N，250毫升)、水及饱和氯化钠水溶液清洗之。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩成橙色油。将该油溶解在四氢呋喃(500毫升)中并加入在四氢呋喃(500毫升)中的三级丁醇钾(76.8克)。将溶液加热至60℃并搅拌1小时。加入氢氯酸水溶液(1N，1升)并将该溶液搅拌30分钟。将不同相分开并以醋酸乙酯(700毫升)萃取水层。将有机层合并，以水(400毫升)和饱和氯化钠水溶液(100毫升)清洗之。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩，以产生残余物。将残余物在40℃的真空烤箱中干燥16小时，以提供为橙色蜡的标题化合物(117克)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.35(s,1H),5.32-5.42(m,1H),3.29-3.51(m,4H),2.73(s,2H),2.51(s,2H),1.47-1.57(m,4H),1.42-1.46(m,15H)；+ESIMS(M+H)＝348.5。
1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
将叔丁基1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸酯(23.5克)悬浮在醋酸乙酯(260毫升)及甲醇(70毫升)中。将该反应溶液冷却至<2℃并将乙酰氯(33.6毫升)在20分钟内逐滴加入其中。将反应物慢慢地温热至室温并搅拌4小时。将反应溶液冷却至0℃并过滤沉淀物。以醋酸乙酯(200毫升)清洗沉淀物并在真空烤箱(40℃，10毫米汞柱)中干燥16小时，以提供为浅黄色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.43(s,1H),5.32-5.42(m,1H),3.15-3.25(m,4H),2.89(s,2H),2.64(s,2H),1.69-1.90(m,4H),1.37-1.45(m,6H)；+ESIMS(M+H)＝248.4。
替换的制备方法：
1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮的制备方法
将叔丁基9-氧基-3-氮杂螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸酯(250克)及三(二甲氨基甲烷)(325毫升)溶解在甲苯(1.9升)中并加热至回流4小时。将混合物蒸馏并浓缩成最小搅拌体积(110℃)，再加入甲苯(1.9升)。将反应物再蒸馏成最小搅拌体积并冷却至室温。加入甲苯(1.8升)及异丙基肼氢氯酸盐(135克)并将该溶液加热至回流5小时。将反应物冷却至室温，然后以柠檬酸(10％水溶液，2×150毫升)和水(200毫升)清洗之，再将有机层蒸馏成最小搅拌体积。加入甲醇(2升)中并蒸馏成最小搅拌体积。以甲醇(2升)重复该操作。将该溶液再溶解于甲醇(2.5升)中并将N-溴代琥珀酰亚胺(176克)一整份加入其中。将该溶液在23℃下搅拌2小时。加入硫代硫酸钠水溶液(5重量％，0.5升)并将该混合物搅拌15分钟。通过蒸馏(45℃，210毫米汞柱)将该反应混合物浓缩至～0.5升，再加入2-甲基四氢呋喃(2.5升)。搅拌15分钟后，将水层丢弃。将有机层浓缩至～0.2升并加入四氢呋喃(0.5升)。将在四氢呋喃中的三级丁醇钾溶液(1.9升，1M溶液)加入混合物中。将溶液加热至60℃并搅拌1小时。冷却至室温后，将氢氯酸水溶液(1N，2.2升)在20分钟内加入其中。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后使不同层分开。除去水层并以醋酸乙酯(1.75升)反萃取。以水(1升)清洗合并的有机层，再通过蒸馏将有机层浓缩(移除4升溶剂)。加入醋酸乙酯(1.8升)，并将该溶液浓缩成最小搅拌体积。加入醋酸乙酯(3升)及甲醇(0.8升)并将该溶液冷却至0℃。将乙酰氯(401毫升)在20分钟内逐滴加入其中并将溶液在0℃下搅拌4小时。在氮气下通过过滤收集沉淀物。以醋酸乙酯(0.5升)清洗滤液并在40℃的真空烤箱中干燥之，以提供为灰白色固体的Ⅰ-1A-1e(241克)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.43(s,1H),5.32-5.42(m,1H),3.15-3.25(m,4H),2.89(s,2H),2.64(s,2H),1.69-1.90(m,4H),1.37-1.45(m,6H)；+ESIMS(M+H)＝248.4。
1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
将2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(15克)溶解于四氢呋喃(500毫升)中，加入二甲基甲酰胺(329微升)及草酰氯(22.1毫升)。将反应溶液在周围温度下搅拌16小时。将溶液在真空中浓缩并将残余物溶于二氯甲烷中，再在减低的压力下浓缩之(×2)。将四氢呋喃(500毫升)、1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(25.9克)及三乙胺(71.2毫升)加入所产生的酰基氯中。将该溶液在室温下搅拌16小时。在反应物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(250毫升)中并将溶液搅拌5分钟。将不同层分开并以1：1醋酸乙酯/四氢呋喃萃取水层。将有机层合并，以醋酸乙酯稀释(1升)并以饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)及饱和氯化钠水溶液清洗之。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩成浅黄色固体。将固体溶解在热甲醇(300毫升)中，然后加热至回流。在该溶液中加入350毫升醋酸乙酯并通过蒸馏除去300毫升溶剂。逐滴加入另外的醋酸乙酯直至内部温度达到70℃。在3小时内将溶液冷却至室温。通过过滤收集固体并在真空烤箱(40℃)中干燥16小时，以提供为白色固体的标题化合物(20.5克，59％)：+ESIMS(M+H)406.5；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.25-12.33(m,1H),7.35-7.51(m,3H),7.05-7.16(m,1H),5.16-5.31(m,1H),3.32-3.58(m,4H),2.77(s,2H),2.57(s,2H),1.40-1.52(m,4H),1.32(d,J＝6.45Hz,6H)。
在本实施例中，需理解本实施例中所使用的起始物质2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸亦以其互变异构体形式2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(亦称为2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸)存在，且每一个都指定相同的CAS编号709-19-3。需进一步理解的是，本实施例在上文中已就该化合物关于2-甲基苯并咪唑基团的两种互变异构体形式之一进行了描述，该1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮与互变异构形式1-异丙基-1’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮同义，后者被描写为：
实施例2
1-异丙基-1’-(7-甲氧基-2-萘酰)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
将三乙胺(304毫克，3.00毫摩尔)加入在二氯甲烷(15毫升)中的7-甲氧基-2-萘甲酸(202毫克，1.00毫摩尔)和1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(329毫克，1.05毫摩尔)的溶液中，再加入1-羟基苯并三唑(149毫克，1.10毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(211毫克，1.10毫摩尔)，并将反应物搅拌15小时。然后，以二氯甲烷稀释该混合物并以饱和碳酸氢钠水溶液和盐水清洗之。将有机相在硫酸镁上干燥、过滤并在减低的压力下浓缩。通过快速色谱分析法(20-100％1：9在醋酸乙酯中的甲醇/庚烷，24克Gold柱)将所产生的残余物纯化，以产生342毫克(79％)为无色泡沫的1-异丙基-1’-(7-甲氧基-2-萘酰)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮。
+ESI(M+H)432.3；1HNMR(600MHz,氯仿-d)δppm1.38-1.50(m,6H)1.53(br.s.,1H)1.60(br.s.,1H)1.71(br.s.,2H)2.60(s,2H)2.81(s,2H)3.47(d,J＝14.7Hz,2H)3.79(d,J＝14.1Hz,1H)3.86(br.s.,1H)3.92(s,3H)5.37(dt,J＝13.4,6.5Hz,1H)7.13(d,J＝2.4Hz,1H)7.19(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H)7.31(d,J＝9.4Hz,1H)7.38(s,1H)7.74(d,J＝8.8Hz,1H)7.76-7.79(m,2H)
实施例3
1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
1’-(2-(叔丁基氨基)喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
通过类似于US2012/0270893(以引用方式并入本文)中实施例25，步骤1中所描述的方法制备该标题化合物。
+APCI(M+H)474.6；1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.16(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.36(quin,J＝6.6Hz,1H),3.31-3.96(m,4H),2.79(s,2H),2.58(s,2H),1.55-1.75(m,4H),1.52(s,9H),1.44(d,J＝6.4Hz,6H)。
1’-[(2-氨基喹啉-7-基)羰基]-1-异丙基-1,4-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮三氟醋酸盐
将三氟醋酸(0.90毫升，12毫摩尔)加入1’-(2-(叔丁基氨基)喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮(50毫克，0.11毫摩尔)中。将反应物在70℃加热3小时，然后冷却至室温并持续搅拌一整夜。将反应物浓缩至干燥，并通过反相HPLC纯化以产生标题化合物(41毫克，93％)。使用下列条件测得HPLC保留时间为2.11分钟：WatersAtlantisdC184.6×50毫米，5微米柱；流动相A：在水中的0.05％TFA(体积/体积)；流动相B：在乙腈中的0.05％TFA(体积/体积)；梯度：在4.0分钟内从95％A/5％B线性渐变至5％A/95％B，保持在5％A/95％B5.0分钟；流速：2.0毫升/分钟。
+ESI(M+H)418.2；1HNMR(500MHz,CD3OD,δ)8.36(d,J＝9.27Hz,1H),7.97(d,J＝8.05Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(dd,J＝8.17,1.34Hz,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J＝9.27Hz,1H),5.39(quint,J＝13.23,6.68Hz,1H),3.91(br.s.,1H),3.76(br.s.,1H),3.46(br.s.,2H),2.92(s,2H),2.67(d,J＝7.81Hz,2H),1.74(br.s.,2H),1.59(br.s.,2H),1.43(br.s.,6H)。
1’-[(2-氨基喹啉-7-基)羰基]-1-异丙基-1,4-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(6H)-酮
实施例4
1’-(2-(叔丁基氨基)喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
通过类似于US2012/0270893(以引用方式并入本文)的实施例25，步骤1中所描述的方法制备该标题化合物。
+APCI(M+H)474.6；1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.16(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.36(quin,J＝6.6Hz,1H),3.31-3.96(m,4H),2.79(s,2H),2.58(s,2H),1.55-1.75(m,4H),1.52(s,9H),1.44(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例5
1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮
可根据US2011/0111046(以引用方式并入本文)的实施例10A-1中的描述制备。
实施例6
5-(1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲唑-3-腈
可根据US2011/0111046(以引用方式并入本文)的实施例11A-9中的描述制备。
实施例7
2’-(叔丁基)-1-(1-甲氧基异喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氢螺[哌啶-4,5’-吡唑并[3,4-c]吡啶]-7’(2’H)-酮
可根据WO2012/056372(以引用方式并入本文)的实施例55中的描述制备。
实施例8
2’-(叔丁基)-1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’H-螺[哌啶-4,5’-吡喃并[3,2-c]吡唑]-7’(6’H)-酮
可根据WO2009/144554(以引用方式并入本文)的实施例1.074中的描述制备。
实施例9
可从市场购得。
实施例10
1’-(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-6-羰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[色原烷-2,4’-哌啶]-4-酮
可根据US2008/0171761(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例11
5-(1-异丙基-7-氧基-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-1H-吲唑-3-腈
可根据US2011/0111046(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例12
(S)-N-(4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)苯基)丁-3-炔-2-基)乙酰胺
可根据US2006/0178400(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例13
N-(1-(4-(6-(4-丙氧基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙基)乙酰胺
可根据BMCL2009,5872(以引用方式并入本文)，化合物11a/11b中的描述制备。
实施例14
4’-(6-(5-氨基甲酰基吡啶-3-基)-4-氧基螺[色原烷-2,4’-哌啶]-1’-羰基)-2’,6’-二乙氧基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸
可根据WO2010/002010(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例15
N-(2-(2-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-基)丙基)乙酰胺
可根据WO2007/095601(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例16
(1R,4S)-N-((S)-2-羟基-2-甲基-1-苯丙基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)环己烷-1-羧酰胺
可根据WO2011/0637306(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例17
2,2,2-三氟5-(十四烷氧基)呋喃-2-羧酸酯
可根据US2012/0208807(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例18
异丙基5-(十四烷氧基)呋喃-2-羧酸酯
可根据US2012/0208807中的描述制备。
实施例19
(5-甲基-2-氧基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基5-(十四烷氧基)呋喃-2-羧酸酯
可根据US2012/0208807中的描述制备。
实施例20
1-(3-(2-丁基-4-氧基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羰基)-苯并[b]噻吩-2-基)-3-乙基脲
可根据US2009/0253725(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例21
(S)-N-(1-(3-(2-(4-(环丙基甲氧基)苯氧基)噻唑-5-基)异恶唑-5-基)乙基)乙酰胺
可根据WO2007/095602(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例22
N-(1-(4-(2-(4-(环丙基甲氧基)苯氧基)噻唑-5-基)苯基)乙基)乙酰胺
可根据WO2007/095603(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例23
(S)-N-(4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)苯基)丁-2-基)乙酰胺
可根据WO2008/079610(以引用方式并入本文)中的描述制备。
实施例24
3-(4’-(N-((1S,4R)-4-((S)-3-苯基吗啉-4-羰基)环己基)胺磺酰)-[1,1’-联苯基]-4-基)丙酸
可根据WO2011/0637306(以引用方式并入本文)中的描述制备。
生物学方案
本发明的化合物于治疗和/或预防患者的痤疮的用途可通过以下描述的体外及体内分析中的活性证明。这类分析亦提供一种手段以通过此手段将本发明的化合物的活性与其他已知化合物的活性相比较。
直接抑制ACC1及ACC2的活性
通过根据标准方法的方法证明本发明的化合物抑制ACC的活性。使用重组人ACC1(rhACC1)(SEQIDNO：1)及重组人ACC2(rhACC2)(SEQIDNO：2)的制剂测定本发明化合物直接抑制ACC1及ACC2活性的作用。
rhACC1的制备方法
将2升经含有全长人ACC1cDNA的重组杆状病毒(baculovirus)转染的SF9细胞悬浮在冰冷的溶解缓冲液(25mMTris，pH7.5；150mMNaCl；10％甘油；5mM咪唑(EMDBioscience；Gibbstown，新泽西州)；2mMTCEP(BioVectra；Charlottetown，加拿大)；Benzonase核酸酶(10000U/100克细胞糊；Novagen公司；Madison，威斯康星州)；不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(1片/50毫升；罗氏诊断公司，Mannheim，德国))中。通过3个冷冻-解冻循环将细胞溶解并在40,000×g下离心40分钟(4℃)。将上清液直接装载在HisTrapFF粗柱(GEHealthcare；Piscataway，新泽西州)上并以高达0.5M，超过20倍管柱体积(CV)的咪唑梯度洗提之。积聚含有ACC1的馏分并以25mMTris，pH7.5，2mMTCEP，10％甘油稀释5倍，再直接装载到CaptoQ(GEHeathcare)柱上，以高达1M，超过20倍CV的NaCl梯度洗提之。通过在4℃与λ磷酸酶(100U/10μM标的蛋白；NewEnglandBiolabs公司；Beverly，麻州)一起温育14小时来从纯化的ACC1去除磷酸化物基团；加入冈田酸(okadaicacid)溶液(最终浓度1μM；罗氏诊断公司)以抑制磷酸酶。通过在4℃下透析6小时来将纯化的ACC1交换入25mMTris，pH7.5，2mMTCEP，10％甘油，0.5MNaCl中。制备等分制品并冷冻在-80℃。
测量rhACC1的抑制情况
使用TranscreenerADP检测FP分析套组(Bellbrook实验室，Madison，威斯康星州)，采用制备商建议的用于50μMATP反应物的条件，在Costar#3676(Costar公司，Cambridge，麻州)384孔盘上分析hACC1。用于分析的最终条件为50mMHEPES，pH7.2、10mMMgCl2、7.5mM柠檬酸三钾、2mMDTT、0.1毫克/毫升BSA、30μM乙酰辅酶A、50μMATP及10mMKHCO3。通常，将10微升反应物在25℃下运行120分钟，加入10微升Transcreener终止及检测缓冲液，并将该组合物在室温下另外温育1小时。在Envision荧光读数器(PerkinElmer)上，使用620激发Cy5FP通用双镜(620excitationCy5FPgeneraldualmirror)、620激发Cy5FP滤波器(620excitationCy5FPfilter)、688发射(S)及688(P)发射滤波器取得数据。
rhACC2的制备方法
使用纯化的重组人ACC2(hrACC2)测量人ACC2的抑制情况。简单地说，从Cambridge生物科技有限公司购买全长的ACC2的Cytomax选殖株并进行测序，再分殖入PCDNA5FRTTO-TOPO(Invitrogen公司，Carlsbad，加州)中。通过四环素诱导来将ACC2表现在CHO细胞中并收获在5升含有谷氨酰胺、生物素、潮霉素及杀稻瘟素(blasticidin)，加上1微克/毫升四环素的DMEM/F12(Invitrogen公司，Carlsbad，加州)中收获之。然后，将含有ACC2的经调整的培养基施加在SoftlinkSoftRelease抗生物素蛋白柱(Promega公司，Madison，威斯康星州)上并以5mM生物素洗提之。洗提出4毫克ACC2，浓度为0.05毫克/毫升(通过A280测定)，估算纯度为95％(通过A280测定)。将纯化的ACC2在50mMTris、200mMNaCl、4mMDTT、2mMEDTA及5％甘油中透析。将累积的蛋白质冷冻并贮存在-80℃，在解冻时没有损失活性。为了测量ACC2活性及评价ACC2的抑制情况，将测试化合物溶解在DMSO中，并以5倍贮存液形式加入rhACC2酶中，最终DMSO浓度为1％。
测量人ACC2的抑制情况
使用TranscreenerADP检测FP分析套组(Bellbrook实验室，Madison，威斯康星州)，采用制备商建议的用于50uMATP反应物的条件，在Costar#3676(Costar公司，Cambridge，麻州)384孔盘上分析hACC2。用于分析的最终条件为50mMHEPES，pH7.2、5mMMgCl2、5mM柠檬酸三钾、2mMDTT、0.1毫克/毫升BSA、30μM乙酰辅酶A、50μMATP及8mMKHCO3。通常，将10微升反应物在25℃下运行50分钟，加入10微升Transcreener终止及检测缓冲液，并将该组合物在室温下另外温育1小时。在Envision荧光读数器(PerkinElmer)上，使用620激发Cy5FP通用双镜、620激发Cy5FP滤波器、688发射(S)及688(P)发射滤波器取得数据。
上述使用重组hACC1和重组hACC2Transcreener的分析结果总结于下列表1中。
抑制培养的人皮脂细胞中的脂质新生
将SZ95皮脂细胞培养在辅以10％经热灭活的胎牛血清、1％青霉素/链霉素、1mM氯化钙及5奈克/毫升重组人表皮生长因子(LifeTech：PHG0311))的人皮脂细胞生长培养基(HSGM)(培养基(Biochrom：F8205))中。在细胞达到90％汇合时，以PBS将细胞清洗三次，然后以0.05％胰蛋白酶-EDTA将其剥离。将细胞离心并重新悬浮于含10％经活性炭处理的血清(LifeTech：12676-029)的HSGM中。然后，以0.25×106细胞/孔的密度将细胞接种在24孔盘中并温育一整夜，以使细胞附着在培养盘上。
以化合物的反应剂量处理细胞且以一式三份分析各剂量。简单地说，将化合物溶解在DMSO贮存液中并在经活性炭处理的培养基中稀释1000倍。使用不含化合物的0.1％DMSO作为赋形剂对照组。与化合物或赋形剂预温育1小时后，在每一个孔中加入0.25μCi的14C-醋酸(AmericanRadiolabeledChemicals：ARC0158B)。然后，将盘温育2小时。在温育期结束时，从培养箱中取出细胞，置于冰上，然后、以冰冷的PBS清洗两次，以除去游离14C-醋酸。将盘密封并储存于-20℃直至分析。
在每个孔中加入125微升哺乳动物蛋白萃取试剂(MPER，Pierce：78505)。将盘在室温下摇动1小时，以诱导溶解。将溶解产物转移到个别的1.5毫升聚丙烯管中，并以175微升PBS清洗孔，再将其加入溶解产物中。然后，将450微升的1：1(体积/体积)的氯仿：甲醇溶液加入每个试管中，然后将所有试管振荡混合10秒，再在室温，20,000xg下离心5分钟，以将水相与有机相分开。从各样本的底部有机层移除25微升的等分试样并将其加入6毫升的Optiphasesupermix(PerkinElmer：1200-439)闪烁液中。通过闪烁计数评价被并入脂质中的14C的计数。经化合物处理的细胞中的DNL(被并入脂质中的14C的计数)以相对于经赋形剂对照组处理的细胞中的DNL表示，以测定EC50值。在所测试的化合物的一个亚组方面，从每个样本的有机层移出第二等分试样(3×35微升)并施加在TLC道(Analtech硅胶G盘)上。使用2种溶剂系统解析经放射标记的脂质。溶剂1含有醋酸乙酯：异丙醇：三氯甲烷：甲醇：0.25％氯化钾的100：100：100：40：36混合物且溶剂2为70：27：3的己烷：二乙醚：醋酸混合物。将TLC盘在氮气下干燥30分钟并将[14C]-校准剂加入空白道中。在暴露于磷相仪(Phosphorimager)屏幕18至36小时后，使用分子动力风暴860(MolecularDynamics’Storm860)磷相仪系统将条带可视化及定量。
上述在培养的人皮脂细胞中抑制脂质新生的结果总结于下列表1中，而实施例1和实施例3的剂量反应曲线(以赋形剂对照组的百分比形式绘制)显示于图2中。图4显示相对于赋形剂，使用TLC将实施例3对皮脂细胞脂质类别的效果可视化的结果。
表1
1“n”代表化合物测试的次数
评价DNL对健康人类志愿者中的循环及皮脂脂质的贡献
在随机，平行研究中评价DNL对皮脂及循环脂质的贡献，在该研究中将4组各由5个受试者所组成的小组随机分成4个差别在于方法时序的实验臂。受试者为18至50岁(包含在内)的男性或女性健康志愿者。健康的定义为通过详细的病史、完整的体检，包括血压(BP)和脉搏速率测量、12导联心电图(ECG)及临床实验室试验鉴定出没有临床上相关的异常。身体质量指数为18至28千克/米2(包含在内)。
在第0天，准许符合入选标准的合格受试者进入临床试验研究中心(CTRC)约24小时，以接受多个口服氘化水(2H2O)剂量。在CTRC住院期间，受试者接受总计为480毫升的70％氘化水的剂量(分成8个各为60毫升的剂量)。在24小时内，每3小时通过口服施用这些等分试样。所有受试者持续每日口服氘化水剂量(60毫升的70％2H2O)，直到第14天。要求受试者在第2天取得唾液样本以供评价身体水分中富集的2H2O。所有受试者返回CTRC5次进行门诊(包括追踪访视)。将受试者随机分配成在第4和14天、第7和14天、第11和14天或第14天收集皮脂。在所有门诊时，采取血液样本以测定身体水分(来自血浆)中氘化水富集的情形，并测定VLDL-脂质。采用交错时序来收集血液和皮脂以便评价被并入脂肪酸中的氘，从而评价DNL在14天之内的不同时间点对生物合成脂质的贡献。此目标为建立一种稳定状态以用来评价被并入脂肪酸中的氘并评价DNL对脂质生物合成的贡献。各小组提供此DNL连续体的数据点，在皮脂腺分泌产物中，DNL的时程尚未被确定。
在收集皮脂之日，使用收集皮脂。在施用之前，以肥皂和水清洗，以清洁皮肤碎屑并以在己烷中饱和的纱布垫擦拭来脱脂。一旦皮肤干燥时，使用脱脂镊子剥离TestStrip的背纸，并以温和的压力黏贴在清洁的表面上，以确保充分黏附。操作该胶布的人佩戴外科手套。将三个贴剂分别放在下列区域：双颊上各放置1个贴剂(在眼睛中线的尾部)，1个贴剂置于前额(在眼睛中线的颅骨)。3小时后，移除贴剂并放置在酸洗、特氟龙加盖的螺旋盖小瓶中。
以乙炔法测量血浆和唾液样本中身体水分的2H2O富集情形(先体precursor汇集库富集)(Previs等人，1996)。亦将血浆样本在50.4TiBeckman旋转离心机中，在10℃，40,000rpm下超离心30分钟两次，以去除乳糜微粒(chylomicron)，随后进行第三次超离心步骤(在50.4TiBeckman旋转离心机中，在10℃，40,000rpm下超离心18小时)，以分离出极低密度脂蛋白(VLDL)馏分。然后，使用该VLDL，通过薄层色谱分析法(TLC)分离出脂蛋白甘油三酯(TG)。以氯仿：甲醇从皮脂样本中萃取出总脂质。然后，在准备进行气相色谱分析/质谱(GC/MS)分析时，将VLDL-TG脂肪酸及皮脂总脂肪酸通过转酯化转变成脂肪酸甲酯。使用DB-17或等效柱，以电子碰撞电离离子，质荷比(m/z)270-272(代表棕榈酸的M0至M2同位素标记化合物)来分析脂肪酸甲酯的同位素富集。通过从样本富集量减去未标示的标准(并行运行)中的自然丰度富集量来确定超量M2(EM2)量及超量M1(EM1)样本富集量。
使用质量同位素标记化合物分布分析(MIDA)，通过KineMed(Emeryville，CA)计算源自肝脏脂肪新生(即，从乙酰辅酶A先体precursor“新”制备)的组织棕榈酸酯的比例。简单地说，从实验数据确定EM1。使用此数字，从已知的n(聚合物中的重复次单位的数目－棕榈酸酯为22)及所测得的p来使用介于p和EM1之间的已知关系来计算渐近值(A*)或最大可能的棕榈酸酯富集(若所有棕榈酸酯为新合成的)。然后，可通过比较实际的富集与渐近值来确定棕榈酸酯的分数合成率，因此：
棕榈酸酯DNL分数＝EM1/A*或DNL(％)＝EM1/A*×100
数据是以随着时间的推移新合成的棕榈酸酯对皮脂脂质和循环脂质(VLDL甘油三酯)的贡献百分比来表示，达到或接近稳定状态的数值反映源自DNL的棕榈酸酯对脂质汇集体的贡献百分比。数据显示于图1中。
实施例1对健康人类志愿者中的皮脂量的影响
另外，允许健康的超重或肥胖受试者加入临床研究机构，并连续14天口服施用实施例1(200毫克，BID)或安慰剂的剂量。在治疗前两天及研究的第13和14天(治疗后)，通过皮脂计测量来评价皮脂产生并收集皮脂，以供鉴定脂质组分及定量。为了准备将要执行测量及收集皮脂的皮肤区域，该皮肤表面必须清除任何脂质及碎屑。使用吸油纸或纱布轻轻吸干额头及脸颊的目标区域。轻轻吸干后，使用预先浸泡在70％乙醇溶液中的擦拭布或纱布垫来擦拭额头及脸颊。清洗后，令皮肤干燥并根据制备者的指示，使用干净的经校准的SM815(Courage+Khazaka，德国)在清洁后5分钟及3小时测量皮脂。通过测定的皮脂量系以经安慰剂和实施例1治疗的受试者的治疗前基线开始的相对变化表示，结果呈现在图4中。
使用技术来收集皮脂。约在上午9时，清洁脸部后及清洁后5分钟进行皮脂计测量，施用4个条：将2个贴剂放置在眼睛中线前额颅骨的右边和左边，并将2个贴剂放置在眼睛中线的面颊尾端。使用脱脂镊子剥离的背纸并将其轻压贴在表面上，以确保充分附着。由操作该胶带的人穿戴外科手套。1小时后，移除该4个贴剂；将左边2个贴剂和右边2个贴剂置于经酸洗，特氟龙加盖的螺旋盖小瓶中。
通过Metabolon，使用其技术平台定量来自样本的皮脂脂质成份。分析这些皮脂样本可评价实施例1相对于安慰剂而言对个别皮脂脂质类别的效果。这些数据是以经安慰剂和实施例1治疗的受试者的治疗前基线开始的相对变化表示。图5显示个别受试者的皮脂甘油三酯、蜡状酯和游离脂肪酸的量及描绘平均值与信赖区间的箱形图。
评价ACCi对叙利亚仓鼠中的丙二酰辅酶A量的影响
将约10周大的雄性叙利亚黄金仓鼠保持随意取得标准仓鼠饲料及水。将实施例3在由70:30(乙醇：丙二醇)所组成的赋形剂中制成浓度为100毫克/毫升的供局部投递的溶液。依照给药顺序，遵循2分钟的间隔以移液管(2-10微升)尖端在仓鼠耳朵局部施用单一剂量(5微升/耳)。给药时间点可允许该配制剂均匀地分布在约1平方公分的面积上并在将动物送回笼子前吸收/干燥。类似于口服给药，在进入光周期2小时，每隔2分钟施用每只仓鼠10毫升/千克的剂量体积，以投递100毫克/千克为单一口服管饲形式的实施例8或赋形剂(在20mMTris，pH7.4中的1％羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)。给药后一小时，通过CO2窒息来牺牲动物。
简单地说，制备用于依下述方式分析丙二酰-辅酶A的耳朵皮肤样本。在听觉软骨中构造“V”的正上方采取一个8毫米末梢活组织切片穿刺(使用直径为8毫米的SklarTru-穿孔器--Sklar仪器)(每只动物2个)以正常化样本区域。然后，将该切片穿刺分成2层(前及后)。将前(正面)表面迅速冷冻(-80℃)并保持在-80℃以供分析。
使用匀浆机(polytron)，将在1毫升的5％冰冷三氯醋酸中的冷冻组织置于2毫升的聚丙烯离心管中均化。将10微升等份的中间内标溶液掺入各匀浆及最终校准溶液中，并简短地震荡混合。将匀浆物在4℃，14,000rpm下离心5分钟。在固相萃取之前，使用Waters玻璃真空歧管，先以1毫升甲醇，再以1毫升水调整WatersC18Oasis(30毫克)固相萃取柱。将该上清液及校准溶液装填在固相萃取柱上，接着以2.5毫升水清洗并以1毫升甲醇洗提入13×100毫米的玻璃试管中。将甲醇上清液装填在1毫升，96孔聚丙烯盘上并在30℃，氮气下蒸发。以100微升的10mM碳酸氢铵(pH9.5)将样本重构成，将该96孔盘密封后在盘震荡器中震荡混合2分钟。由Sanford-Burnham医学研究所Metabolomics实验室(奥兰多，佛罗里达州)通过LCMS测定组织丙二酰辅酶A的量。仓鼠耳朵皮肤中的丙二酰辅酶A的量系以赋形剂对照组的百分比表示，并绘制在图6中。
评价DNL对叙利亚仓鼠中的循环和皮脂脂质的贡献
将体重在150-200克之间的雄性叙利亚黄金仓鼠(22-23周)保持随意取得标准仓鼠饲料并处于12小时光照和黑暗循环中。开始时，在早晨，通过腹膜内途径为经2H2O标记的动物注射3.5毫升/千克的8％2H2O溶液，之后，动物可随意取得8％2H2O1、4、7、14或20天(每天n＝6)。适当的标记期结束后，通过CO2窒息来犠牲仓鼠，取出组织并在液态氮中快速冷冻。通过心脏棒在袋中取得约4至5毫升血液，然后转移入BDVacutainerPlus塑料K2EDTA管(目录编号368589)中。通过在室温，1300RCF下离心10分钟，立即转移至分开的试管中并在干冰上冷冻，以从血液中分离出血浆。通过穿刺活组织切片(使用直径为8毫米的SklarTru-punch-Sklar仪器)移出仓鼠pinia(耳朵)。在每只耳朵的听觉软骨中构造“V”的正上方采取穿刺的活组织切片以标准化样本收集区域。然后，将该穿刺分成2层(前及后)。保持前(正面)表面以供分析。在肝脏样本方面，将分成两部分的内叶移出，在盐水中漂洗并通过将肝叶的切割端置于无菌吸水纸上及利用毛细作用来将血液排出。然后，将该肝叶在液态氮中快速冷冻。将组织和血浆送往KineMed(Emeryville，加州)以使用质量同位素标记化合物分布分析(MIDA)(Hellerstein，1999年)来测定DNL对皮脂及循环脂质的贡献百分比。数据是以新生棕榈酸酯随着时间推移对皮脂脂质及循环脂质(血浆甘油三酯)的贡献百分比表示，该达到或接近稳定状态的数值反映源自DNL的棕榈酸酯对脂质汇集体的贡献百分比。数据显示于图7中。
口服及局部施用的ACCi对叙利亚仓鼠中的DNL的影响
将约10周大的雄性叙利亚黄金仓鼠保持随意取得标准仓鼠饲料及水。实验当天，在进入光周期2小时，每隔2分钟施用每只仓鼠10毫升/千克的剂量体积以投递100毫克/千克为单一口服管饲形式的实施例8或成对赋形剂(在20mMTrispH7.4中的1％羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)。将实施例3在由70:30(乙醇：丙二醇)所组成的赋形剂中制成浓度为100毫克/毫升的供局部投递的溶液。依照给药顺序，遵循2分钟的间隔以移液管(2-10微升)尖端在仓鼠耳朵局部施用单一剂量(5微升/耳)。给药时间点可允许该配制剂均匀地分布在大约1平方公分的面积上并在将动物送回笼子前吸收/干燥。给予ACCi剂量后1小时，遵循2分钟间隔的定时格式，经由IP途径为每只动物注射14C标记的醋酸酯(在生理盐水中稀释的ARC0158B)。每只动物根据体重接受一个单独计算的14C-醋酸酯量(0.1μCi/克，在2微升/克的给药体积中)。为动物注射14C-醋酸酯后一小时，通过CO2窒息牺牲动物。
收集肝脏及耳部皮肤以测定脂质新生(并入脂质的14C)。简单地说，从每只动物的分成两部分的内叶收集2片肝脏穿刺，共约400毫克肝脏(使用直径为8毫米的SklarTru-穿孔器-Sklar仪器)，以生理盐水漂洗并吸干。将该预先称重的组织置于含有NaOH(2.5M，1.5毫升)的玻璃管(派热克斯玻璃(Pyrex)9826-16×125毫米，具有PTFE衬里帽)中。
依以下方式制备用于分析的耳部皮肤样本。在听觉软骨中构造“V”的正上方采取一个8毫米末梢活组织切片穿刺(使用直径为8毫米的SklarTru-穿孔器-Sklar仪器)(每只动物2个切片穿刺)以标准化样本收集区域。然后，将该切片穿刺分成2层(前及后)。保持该前(正面)表面以供分析。将该前面皮肤置于含有NaOH(2.5M，1.5毫升)的预先称重的玻璃管(派热克斯玻璃9826-16×125毫米，具有PTFE衬里帽)中。
当研究结束时，将在NaOH中的肝脏和耳部皮肤样本称重并使用此重量来计算收集的组织的质量。将加盖的管在干燥烤箱中加热(～60℃)，直至组织被完全分解(～4至6小时，加热期间温和震荡混合2至3次)。分解及冷却后，将无水乙醇(2.5毫升)加入各样本中。将试管再盖上盖子并剧烈混合(震荡混合)60秒钟，令其在室温下静置过夜。将石油醚(4.8毫升)加入每个管中，盖上盖子并将该样本剧烈混合(60秒)。将样本在SorvallRT6000中离心(在1500×g下离心5分钟)，以分离有机相和水相。透过轻轻地抽吸除去所产生的上层有机相并丢弃之。在各样本的剩余水相(包括界面物质)中加入浓HCl(12M，0.6毫升)，加盖并剧烈震荡混合60秒。以石油醚(4.8毫升)萃取酸化的水相，然后在SorvallRT6000中离心(在1500×g下离心5分钟)以分离有机相和水相。将上层有机相移除/收集在20毫升闪烁瓶中并加盖。再次以石油醚(4.8毫升)萃取剩余的水相(包括界面物质)。剧烈震荡混合60秒后，将样本在SorvallRT6000中离心(在1500×g下离心5分钟)以分离有机相和水相。移出上层有机相并与先前的萃取液汇集在20毫升的闪烁瓶中。将该汇集的有机萃取液在室温，温和的N2流下蒸发至干燥(～2小时)。在每个小瓶中加入Aquasol-2闪烁液(10毫升)(或其他相当的闪烁液)，将样本震荡混合后，在适当的闪烁计数器(例如WallacRack-Beta1409LSC)上进行样本计数。
存在于萃取后的有机相中的14C-醋酸酯转换成14C的计数代表DNL。数据是以赋形剂对照组的百分比表示，并绘制在图8中。
评价抑制ACC对叙利亚仓鼠中仓鼠耳朵甘油三酯含量的影响
将体重在150-200克之间的雄性叙利亚黄金仓鼠(22-23周)保持随意取得标准仓鼠饲料并处于12小时光照和黑暗循环中。以30毫克/千克的实施例8或赋形剂(在20mMTris，pH7.4中的1％羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)处理仓鼠，每天一次，共19天。在研究期结束时，通过CO2窒息将动物安乐死。通过活组织切片穿刺(使用直径为8毫米的SklarTru-穿孔器--Sklar仪器)移出仓鼠pinia(耳朵)。在每只耳朵的听觉软骨中构造“V”的正上方采取穿刺的活组织切片以标准化样本区域。然后，将该穿刺分成2层(前及后)。保持前(正面)表面以供分析。在肝脏样本方面，将分成两部分的内叶移出，在盐水中漂洗，通过将肝叶的切割端置于无菌吸水纸上并利用毛细作用将血液排出。然后，将该肝叶在液态氮中快速冷冻。在含有仓鼠耳部皮肤的单独的前面活组织切片与500微升均化缓冲液(甲醇：水＝1:1体积/体积)的管子中加入两个Qiagen3毫米Tungsten小珠。将样本在QiagenTissuelyser上，频率设为25均化5分钟。在ABSCIEXQtrap5500上通过LC-MS测定耳部皮肤的甘油三酯含量。均化后，以含有浓度为200nM的下列内部标准的二氯甲烷：异丙醇：甲醇(25:10:65，体积/体积/体积)从匀浆中萃取脂质：甘油三十七烷酸酯、1,2-十九烷酸甘油二酯、胆固醇十七烷酸酯、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-十七烷酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱及棕榈酰-L-肉碱-(N-甲基-d3)氢氯酸盐。然后，使用与ABSciexQTRAP5500质谱仪耦合的WatersAcquityUPLC，通过UPLC-MS/MS分析脂质萃取物。在WatersAcquityUPLCBEH300C4柱，1.7微米，2.1×50毫米上通过反相色谱分析法分离脂质类别。然后，在质谱仪上，使用多反应监测(MRM)模式的正离子电喷雾离子化来分析脂质种类。以ABSciexMultiQuant软件执行LC色谱峰集成。将使用赋形剂和实施例8所得的仓鼠耳部皮肤甘油三酯的量(毫克/克组织)绘制于图9中。
药物动力学药物交互作用
使用患者肝脏微粒体及探针底物调查实施例1抑制七种主要P450同种型(CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6)的能力。根据从体外研究测定的>30μM的IC50值，预测实施例1不会显示出与化合物的竞争性药物动力学药物交互作用，在这方面，CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6构成清除的主要机制。
人类研究讨论
将实施例1施用180位受试者，结果发现其为安全且耐受性良好。将高达800毫克(分割的剂量)的单次口服剂量施用健康的苗条者和超重受试者，重复施用高达400毫克(以200毫克BID的形式施用)的剂量给予健康受试者及II型糖尿病超重患者和肥胖者高达14天。未观察到与剂量或持续时间相关的不良事件的频率增加，且未建立最大耐受剂量。在禁食状态下，口服实施例1的吸收迅速，Tmax中位数出现在给药后约1至2小时，而在进食状态下则出现在给药后约3至4小时。食物适度降低实施例1的吸收速率，但非吸收程度，这支持给药不必考虑进食的时间点。实施例1的终末半衰期约为10至13小时。暴露(AUC和Cmax)随剂量成比例增加(单一剂量可高达600毫克)。
在健康受试者中进行方法论研究以评价DNL对各种脂质汇集体(包括极低密度脂蛋白-甘油三酯(VLDL-TG)及皮脂)的相对贡献。该研究透露出相对于其他脂质汇集体，患者的皮脂高度依赖于局部DNL。
相对于安慰剂，实施例1降低接受治疗的受试者>49％从基线开始的皮脂量。进一步分析特定的脂质类别证明皮脂甘油三酯(皮脂中的主要脂质类别)相对于安慰剂减少了66％。相对于安慰剂，在接受实施例1治疗的受试者中，皮脂游离脂肪酸及蜡状酯(其亦依赖于DNL)的量分别减少约为49％和53％。
总结来说，实施例1在高达80％的健康人类志愿者中为以剂量依赖性方式抑制DNL的双重ACC1/ACC2抑制剂，相对于基线而言，其减少49％的皮脂产生(图4)。特定的脂质类别的分析证明皮脂甘油三酯(皮脂中的主要脂质类别)减少66％(图5)。相对于接受安慰剂治疗的受试者，在接受实施例1治疗的受试者中的皮脂游离脂肪酸及蜡状酯(其亦依赖DNL)的量亦减少(图5)。相反地，游离胆固醇(其不依赖DNL)显示出相对于安慰剂而言没有变化。角鲨烯(其亦不依赖DNL)的量显示出相对于安慰剂而言增加2.6倍。
ACC1和ACC2抑制情况的放射分析说明
在抑制ACC的研究方面，将试验化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中并在DMSO中进行系列稀释，使最终化合物浓度在10μM至0.3nM的范围内，以运行11-点剂量反应。将1微升的等分试样以加入96孔盘中并将等体积的DMSO加入对照孔中。在37℃，含有50mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、10mM柠檬酸三钾、6mMDTT、0.75毫克/毫升BSA及0.8微克/毫升ACC的缓冲液中将酶溶液活化30分钟。将酶-化合物预温育10分钟后，在室温下，通风橱中加入底物溶液(含有2.4mM乙酰辅酶A、38.4mMKHCO3、1.6mMNaH[14C]O3及8.0mMATP)以启动反应。每孔中的100微升最终分析体积的组成如下：46mMHEPES(pH7.5)、7.5mMMgCl2、7.5mM柠檬酸三钾、2.8mMDTT、0.5毫克/毫升BSA、2.0mMATP、600μM乙酰辅酶A三锂盐、9.6mM碳酸氢钾、0.6微克/毫升hACC1或hACC2及0.4mMNaH[14C]O3(58mCi/毫摩尔)。20分钟后，通过加入3N氢氯酸(HCl)来终止反应并伴随释出为CO2的未反应的NaHCO3。将盘在50℃干燥一整夜，以允许[14C]O2完全释出。第二天，将30微升水加入现在含有[14C]丙二酰辅酶A的干燥的孔中，随后加入95微升的OptiphaseSupermix液态闪烁液。将该盘剧烈摇动、密封，并转移至MicrobetaLSC发光计数器，以量化在每个分析孔中的[14C]的量。
该放射性分析测量结果显示于表2中。
表2
1“n”代表化合物的测试次数
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Claims (8)

1.乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。
2.包含ACC抑制剂或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。
3.ACC抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯及皮脂蜡状酯的药物中的用途。
4.包含ACC抑制剂或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯及皮脂蜡状酯的药物中的用途。
5.1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。
6.包含1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。
7.1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐在制备用于减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯及皮脂蜡状酯的药物中的用途。
8.包含1’-(2-氨基喹啉-7-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于减少患者的皮脂甘油三酯、皮脂游离脂肪酸、胆固醇酯及皮脂蜡状酯的药物中的用途。
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