JP2010043019A - ピペリジニルピペラジン化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】肥満症、高脂血症等の予防・治療に有用と考えられる、アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害作用を示す、優れた化合物を提供する。
【解決手段】下記式(I)で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物。
[式(I)、Yは、O,NR4,S,CH=N又はN=CHであり、R1は、置換されても良いアリール、ヘテロアリール、アミノ又は含窒素飽和複素環であり、R2は、Hであり、R3は、置換されても良いアリール又はヘテロアリールであり、又は、R2及びR3は、隣接する炭素原子と一緒になって環、形成しても良くR4は、水素原子又はアルキルであり、Xは、CO又はSO2であり、Aは、置換されても良いアルキル、シクロアルキル、含窒素飽和複素環、等である。]
【選択図】なし
【解決手段】下記式(I)で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物。
[式(I)、Yは、O,NR4,S,CH=N又はN=CHであり、R1は、置換されても良いアリール、ヘテロアリール、アミノ又は含窒素飽和複素環であり、R2は、Hであり、R3は、置換されても良いアリール又はヘテロアリールであり、又は、R2及びR3は、隣接する炭素原子と一緒になって環、形成しても良くR4は、水素原子又はアルキルであり、Xは、CO又はSO2であり、Aは、置換されても良いアルキル、シクロアルキル、含窒素飽和複素環、等である。]
【選択図】なし
Description
本発明は、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(以下、ACC略記する場合もある)阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化症等の予防・治療に有用な含窒素飽和複素環化合物に関する。
ACCは、ATP依存性の炭酸化反応によりアセチル−CoAをマロニル−CoAに変換し、脂肪酸合成を触媒する律速酵素である。マロニル−CoAは、脂肪酸の新規合成及び炭素鎖延長による長鎖脂肪酸合成における前駆体である。また、マロニル−CoAは、長鎖脂肪酸アシルCoAをミトコンドリア内に運ぶ酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−1(CPT−1)をフィードバック阻害することで、ミトコンドリア内で起こる脂肪酸β酸化を阻害する。従って、ACC触媒反応産物であるマロニル−CoAは、食事、ホルモン、又は生理的な因子に応じた脂肪酸合成及び脂肪酸β酸化を調節する重要な制御因子である(非特許文献1、2参照)。
ACCは、ACC1(ACC-α、ACAC、ACACA、tgfとしても知られている)と,ACC2(ACC-β、ACACB、ACCB、HACC275としても知られている)の2種類のアイソザイムが存在する。ACC1は、主に脂質合成に関わる組織に存在し、たとえば肝臓又は脂肪組織に多く発現する。ACC2は、主に脂肪酸のβ酸化に関わる組織に存在し、たとえば肝臓又は骨格筋に多く発現する(非特許文献3参照)。従って、ACC1又はACC2阻害によるマロニル−CoAレベルの低下が、肝臓による長鎖脂肪酸合成の抑制及びトリグリセリド豊富なリポたんぱく質(VLDL)の分泌低下、肝臓又は骨格筋における脂肪酸β酸化の亢進及び脂肪酸利用の増加を促し得る。さらには、ACC1又はACC2阻害作用を有する化合物の慢性投与は、低脂肪食事を消費する肥満被験体において、肝臓及び脂肪組織のトリグリセリド含量を激減させ、身体脂肪を選択的に減少させることで、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る(非特許文献1、2参照)。
従って、ACC1又はACC2阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、高脂血症、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症と関連する心血管疾患等の予防及び治療に極めて有用である。
また、ACC阻害剤として、含窒素飽和複素環化合物の開示はあるが、いずれの特許文献にも本願記載の化合物の開示はない(特許文献1-4参照)。
Harwood HJ Jr. Expert Opin Ther Targets. 9(2):267-81,2005年
Harwood HJ Jr. Curr Opin Investig Drugs. 5(3):283-289,2004年
Abu-Elheiga L et al. J Biol Chem. 18;272(16):10669-10677 1997年
WO2003/072197
特開2006−131559
WO2007/013691
WO2007/119833
本発明の目的は、ACCを阻害し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化症等の治療及び予防に有用であり、さらに優れた薬効、特異性、体内動態、物性、低毒性等医薬品として望まれる特徴を有する含窒素飽和複素環化合物を提供することにある。
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、式(I)で表される含窒素飽和複素環化合物がACCを強く阻害する作用を有していることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
式(I)
すなわち本発明は、
式(I)
[式(I)中、
Yは、O,NR4,S,CH=N又はN=CHであり、
R1は、
(1)アリール(該アリールは、ハロゲン原子、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシで置換されても良い)、
(2)ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(3)アミノ{該アミノは、C1−C6アルキル、−COR5、−CONR6R7、アリール(該アリールは、ハロゲン原子又はC1−C3アルキルで置換されても良い)及びヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はC1−C3アルキルで置換されても良い)からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い}、又は
(4)含窒素飽和複素環(該含窒素飽和複素環は、C1−C3アルキル又はオキソで置換されても良い)であり、
R5はC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、
R6及びR7は、同一又は異なって、水素原子、C1−C3アルコキシ又はC1−C3アルキル(該C1−C3アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びアリールからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い)であり、
R2は、水素原子であり、
R3は、アリール又はヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル又はカルボキシで置換されても良い)、
又は、R2及びR3は、隣接する炭素原子と一緒になって部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールを形成しても良く
{該部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、C1−C3アルキル(該C1−C3アルキルは、ハロゲン原子で置換されても良い)、
C1−C3アルコキシ(該C1−C3アルコキシは、ハロゲン原子で置換されても良い)、及びオキソからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い}、
R4は、水素原子又はC1−C3アルキルであり、
Xは、CO又はSO2であり、
Aは、
(1)C1−C6アルキル(該C1−C6アルキルは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い)、
(2)C3−C10シクロアルキル(該C3−C10シクロアルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(3)含窒素飽和複素環(該含窒素飽和複素環は、C2−C3アルカノイル、C2−C7アルコキシカルボニル又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(4)アリール(該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(5)ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(6)C1−C6アルコキシ(該C1−C6アルコキシは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い)、
(7)C3−C6シクロアルキルオキシ(該C3−C6シクロアルキルオキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、又は
(8)アミノ(該アミノは、C1−C6アルキルで置換されても良い)
である。]で表される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物である。
Yは、O,NR4,S,CH=N又はN=CHであり、
R1は、
(1)アリール(該アリールは、ハロゲン原子、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシで置換されても良い)、
(2)ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(3)アミノ{該アミノは、C1−C6アルキル、−COR5、−CONR6R7、アリール(該アリールは、ハロゲン原子又はC1−C3アルキルで置換されても良い)及びヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はC1−C3アルキルで置換されても良い)からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い}、又は
(4)含窒素飽和複素環(該含窒素飽和複素環は、C1−C3アルキル又はオキソで置換されても良い)であり、
R5はC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、
R6及びR7は、同一又は異なって、水素原子、C1−C3アルコキシ又はC1−C3アルキル(該C1−C3アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びアリールからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い)であり、
R2は、水素原子であり、
R3は、アリール又はヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル又はカルボキシで置換されても良い)、
又は、R2及びR3は、隣接する炭素原子と一緒になって部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールを形成しても良く
{該部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、C1−C3アルキル(該C1−C3アルキルは、ハロゲン原子で置換されても良い)、
C1−C3アルコキシ(該C1−C3アルコキシは、ハロゲン原子で置換されても良い)、及びオキソからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い}、
R4は、水素原子又はC1−C3アルキルであり、
Xは、CO又はSO2であり、
Aは、
(1)C1−C6アルキル(該C1−C6アルキルは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い)、
(2)C3−C10シクロアルキル(該C3−C10シクロアルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(3)含窒素飽和複素環(該含窒素飽和複素環は、C2−C3アルカノイル、C2−C7アルコキシカルボニル又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(4)アリール(該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(5)ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(6)C1−C6アルコキシ(該C1−C6アルコキシは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い)、
(7)C3−C6シクロアルキルオキシ(該C3−C6シクロアルキルオキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、又は
(8)アミノ(該アミノは、C1−C6アルキルで置換されても良い)
である。]で表される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物である。
本発明の化合物は優れたACC阻害作用を示した。
以下に本発明を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「アリール」とは、フェニル又はナフチル等のアリール基を意味する。
「ヘテロアリール」とは、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル又はオキサゾリル等のヘテロアリール基を意味する。
「C1−C3アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルの炭素数1−3個の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味する。
「C1−C6アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル又はヘキシル等の炭素数1−6個の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味する。
「C1−C3アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシの炭素数1−3個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味する。
「C1−C6アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシの炭素数1−6個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味する。
「C3−C6シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの炭素数3−6個のシクロアルキル基を意味する。
「C3−C10シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル又はアダマンチル等の炭素数3−10個のシクロアルキル基を意味する。
「C3−C6シクロアルキルオキシ」とは、シクロヘキシルオキシ等の、前記「C3−C6シクロアルキル」と酸素原子が結合した基を意味する。
「含窒素飽和複素環」とはアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル等の含窒素飽和複素環基を意味する。
「C2−C3アルカノイル」とは、アセチル又はプロピオニルの炭素数2−3個のアルカノイル基を意味する。
「C2−C7アルコキシカルボニル」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の、前記「C1−C6アルコキシ」とカルボニルが結合した基を意味する。
本発明において、医薬上許容される塩とは、鉱酸、有機酸又はアミノ酸等との塩が挙げられ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマール酸、乳酸、安息香酸、リンゴ酸、ニコチン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸又は硫酸との塩を挙げることができる。
本発明において、水和物とは、本発明化合物又はその塩の医薬上許容される水和物である。本発明化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶すること等により、水分を吸収し、吸着水がつく場合や水和物となる場合がある。本発明化合物には、そのような水和物をも含む。
本発明化合物の一部が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体として存在する場合があるが、これらも本発明化合物として包含されるとともに、これらの混合物をも含む。
本発明化合物の合成は、化学の分野において自体公知の方法もしくはそれに類似する一つ又は二つ以上のプロセスを経る方法を用いて可能である。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 第2版 アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション(Comprehensive Organic Transformations) ブイシーエイチ パブリッシャーズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊、ペプチド合成の基礎と実験 丸善株式会社刊 1985年、等に記載の方法等が挙げられる。
本発明化合物の合成において、出発原料又は中間体等に含まれる官能基の適当な保護及び脱保護の方法は、当業者に周知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) ジョン・ウィリー アンド サンズ(John Wily and Sons社)1989年刊等に記載の方法に準じて実施することができる。
本発明化合物の一般的な製造法をスキーム1、2、3及び4に示すが、下記製造法は実施例の大部分を占める化合物の一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。工程を実施する順番を変更する、カルボニル基やアミノ基に保護基を施して反応を実施し後の工程で脱保護を実施する、R1・R2・R3を本発明を逸脱しない範囲内で他のR1・R2・R3にそれぞれ工程を経て変更する等の当業者において周知の方法を用いることでも本発明化合物は製造できる。
(式中、R1、R2、R3、Y及びAはそれぞれ前記と同意義である。P1及びP2はアミノ基の保護基を示し、Qは、ハロゲン原子、水酸基、メチル−1H−イミダゾリウム基を示す。)
化合物(II)及び化合物(III)、(V)、(VIII)は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手可能な化合物より合成した化合物として入手できる。
化合物(II)及び化合物(III)、(V)、(VIII)は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手可能な化合物より合成した化合物として入手できる。
工程1及び工程2:化合物(IV)の製造方法:化合物(II)と化合物(III)を用いた「アミド化反応」、引き続く保護基P1の「脱保護反応」を行うことにより化合物(IV)を得ることができる。
「アミド化反応」としては、例えば、(i)0℃乃至60℃の温度で、ジクロロメタン又はクロロホルム等の不活性溶媒中、トリエチルアミン若しくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基存在下又は非存在下、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、ベンゾトリアゾ−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(DEPET)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、ジフェニルホスホリルアジド又はカルボニルイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化反応、(ii)0℃乃至60℃の温度で、ジクロロメタン又はクロロホルム等の不活性溶媒中、トリエチルアミン若しくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基存在下又は非存在下、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はピバロイルクロリド等を用いた混合酸無水物経由のアミド化反応、(iii)化合物(II)を、ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中、N,N−ジメチルホルムアミド存在下又は非存在下、塩化チオニル又はオキサリルクロリド若しくは三塩化リン又は五塩化リン等と反応させて相当する酸塩化物を得た後に、0℃乃至60℃の温度で、ジクロロメタン又はクロロホルム等の不活性溶媒中、トリエチルアミン若しくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基存在下又は非存在下、化合物(III)と反応させるアミド化反応が挙げられる。
縮合剤を用いるアミド化反応を行う際、必要に応じて1−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤を使用することができる。縮合剤を用いるアミド化反応において、その条件が、室温下、N,N−ジメチルホルムアミド溶媒中、HOBt存在下、EDC・HClを用いる方法が好ましい。
「脱保護反応」としては、例えば、(i)保護基P1がベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンズヒドリル(ジフェニルメチル)基である場合、0℃乃至80℃の温度で、不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素又はロジウム−活性炭素を触媒量用いた加水素分解反応により除去する方法を挙げることができ、(ii)特に保護基P1がベンジルオキシカルボニル基の場合には、0℃乃至60℃の温度で、酢酸中、臭化水素を反応させ除去する方法、(iii)保護基P1がtert−ブトキシカルボニル基である場合、0℃乃至60℃の温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、酢酸エチル又は1,4−ジオキサン等の不活性溶媒中若しくは無溶媒で、トリフルオロ酢酸、4M塩酸−酢酸エチル又は4M塩酸−ジオキサンを反応させることにより除去する方法が挙げられる。
特に、化合物(III)において、保護基P1を有さないアミンである化合物を用いた場合においては、前述の「アミド化反応」を用いることにより、直接、化合物(IV)を得ることができる。
工程3:化合物(VI)の製造方法:化合物(IV)と化合物(V)を用いた「還元的アミノ化反応」を行うことにより化合物(VI)を得ることができる。
「還元的アミノ化反応」としては、例えば、0℃乃至50℃の温度で、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミド等の反応不活性溶媒中、酸存在下又は非存在化、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた反応が挙げられる。
水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化反応において、チタニウム テトライソプロポキシドを添加することもできる。(R.J.Mattson et al in Journal of Organic Chemistry, 1989,55,2252参照)。還元的アミノ化反応において、その条件が、クロロホルム溶媒中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる方法が好ましい。
水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化反応において、チタニウム テトライソプロポキシドを添加することもできる。(R.J.Mattson et al in Journal of Organic Chemistry, 1989,55,2252参照)。還元的アミノ化反応において、その条件が、クロロホルム溶媒中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる方法が好ましい。
工程4:化合物(VII)の製造方法:化合物(IV)の保護基P2の「脱保護反応」より化合物(VII)を得ることができる。ここで、「脱保護反応」とは、前述の化合物(IV)を得るための「脱保護反応」と同様の反応が挙げられる。
工程5:化合物(IX)の製造方法:化合物(VII)とQ−(C=O)−Aで示される化合物(VIII)を用いた「アミド化反応」又は「カルバメート化反応」若しくは「ウレア化反応」を行うことにより化合物(IX)を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
「カルバメート化反応」とは、不活性溶媒中、化合物(VII)と化合物(VIII)を塩基の存在下又は非存在下、反応させることによりカルバメートを与える反応が挙げられる。化合物(VIII)を用いなくとも、化合物(VII)とカルボニル化試薬を反応させることにより得られる中間体と所望のアルコールを塩基存在下反応させることによりカルバメート体を得ることもできる。
ここで、カルボニル化試薬とは、トリホスゲン、炭酸ビス(トリクロロメチル)、N,N’-カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸イソブチル、p−クロロギ酸ニトロフェニル等が挙げられる。本反応は、−20℃乃至80℃の温度で、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、又はN,N−ジメチルホルムアミド等の反応不活性溶媒中、若しくは無溶媒で行うことができる。本反応は、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、DBU等のそれ自体がカルボニル化合物と反応してウレアを生成しない塩基を添加してもよい。
「ウレア化反応」とは、化合物(VII)と化合物(VIII)を塩基の存在下又は非存在下、反応させることによりウレアを与える反応が挙げられる。化合物(VIII)を用いなくとも、化合物(VII)とカルボニル化試薬を反応させることにより得られる中間体と所望のアミンを塩基存在下反応させることによりウレア体を得ることもできる。
ここで、カルボニル化試薬とは、トリホスゲン、炭酸ビス(トリクロロメチル)、N,N’-カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸イソブチル、p−クロロギ酸ニトロフェニル等が挙げられる。本反応は、−20℃乃至80℃の温度で、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、又はN,N−ジメチルホルムアミド等の反応不活性溶媒中、若しくは無溶媒で行うことができる。本反応は、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、DBU等のそれ自体がカルボニル化合物と反応してウレアを生成しない塩基を添加してもよい。
工程6:化合物(I)の製造方法:化合物(IX)のもつアミノ基を、自体公知の化学反応を行うことにより目的のR1に変換することにより製造することができる。
ここで、化学反応とは、例えば、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」等が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
(式中、R1、R2、R3、Y、及びAはそれぞれ前記と同意義である。P1及びP2はアミノ基の保護基を示す。)
工程7及び工程8:化合物(X)の製造方法:化合物(V)を用いた「脱保護反応」を行うことにより製造することのできるピペリドンと化合物(VIII)を用い、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」を行うことにより化合物(X)を得ることができる。
工程7及び工程8:化合物(X)の製造方法:化合物(V)を用いた「脱保護反応」を行うことにより製造することのできるピペリドンと化合物(VIII)を用い、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」を行うことにより化合物(X)を得ることができる。
ここで、「脱保護反応」とは、前述の「脱保護反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
工程9及び工程10:化合物(XI)の製造方法:化合物(X)と化合物(III)を用いた「還元的アミノ化反応」、引き続く保護基P1の「脱保護反応」を行うことにより化合物(XI)を得ることができる。ここで「還元的アミノ化反応」とは、前述の「還元的アミノ化反応」と同様の反応が挙げられ、「脱保護反応」とは、前述の「脱保護反応」と同様の反応が挙げられる。
工程11:化合物(XII)の製造方法:化合物(XI)と化合物(II)を用いた「アミド化反応」を行うことにより化合物(XII)を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
工程12:化合物(I)の製造方法:化合物(XIII)のもつアミノ基を、自体公知の化学反応を行うことにより目的のR1に変換することにより製造することができる。
ここで、化学反応とは、例えば、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」等が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
ここで、化学反応とは、例えば、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」等が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
(式中、R1、R2、R3、Y、及びAはそれぞれ前記と同意義である。Pはアミノ基の保護基を示す。)
工程13:化合物(XIV)の製造方法:化合物(XIII)と化合物(XI)を用いた「アミド化反応」を行うことにより化合物(XIV)を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
工程13:化合物(XIV)の製造方法:化合物(XIII)と化合物(XI)を用いた「アミド化反応」を行うことにより化合物(XIV)を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
工程14:化合物(XII)の製造方法:化合物(XIV)を用いた「脱保護反応」を行うことにより化合物(XII)を得ることができる。ここで、「脱保護反応」とは、前述の「脱保護反応」と同様の反応が挙げられる。
工程15:化合物(I)の製造方法:化合物(XII)のもつアミノ基を、自体公知の化学反応を行うことにより目的のR1に変換することにより製造することができる。
ここで、化学反応とは、例えば、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」等が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
ここで、化学反応とは、例えば、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」等が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
(式中、R1、R2、R3、Y、及びAはそれぞれ前記と同意義である。)
工程16:化合物(I)の製造方法:化合物(XV)と化合物(XI)を用いた「アミド化反応」を行うことにより化合物(I)を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
化合物(XV)は市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手可能な化合物より合成した化合物として入手できる。
工程16:化合物(I)の製造方法:化合物(XV)と化合物(XI)を用いた「アミド化反応」を行うことにより化合物(I)を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
化合物(XV)は市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手可能な化合物より合成した化合物として入手できる。
本発明化合物の一般的製造法の反応温度とは、−78℃乃至250℃、好ましくは−20℃乃至80℃である。反応時間は5分乃至3日間であり、好ましくは30分間乃至18時間である。
本発明化合物の一般的製造法の記載における塩基、酸及び不活性溶媒について、さらに具体的に記載するが、以下の例示に限定されない。また、使用できる単離手法についても具体的に記載する。
「塩基」とは、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物(水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド類(リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のC1−6アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、アルカリ金属の炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属とのリン酸塩等の無機塩基(リン酸三カリウム等)、アミン類(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等)、塩基性複素環化合物(ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、DBU(1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス−7−エン)、DBN(1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)、イミダゾール、2,6−ルチジン等)が挙げられる。
「酸」とは、例えば、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)、有機酸(p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等)が挙げられる。
「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、スルホキシド系溶媒、水が挙げられ、これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが用いられる。アミド系溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(以下DMFと略す場合もある)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンが挙げられる。ハロゲン化炭素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素が挙げられる。クロロホルムには安定化剤としてアミレン含有のものとエタノール含有のものがあるが、本実施例において、反応を行う際の溶媒として用いる際は、アミレン含有クロロホルムを用いた。エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル(以下“エーテル”と略す場合もある。)、テトラヒドロフラン(以下THFと略す場合もある。)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンが挙げられる。芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンが挙げられる。炭化水素系溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。エステル系溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ギ酸エチルが挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、エチレングリコールが挙げられる。スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す場合もある。)が挙げられる。
上記製造法により得られた化合物(I)は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
本発明化合物の一般的製造における化合物が用いることができる保護基を以下に記載するがその例示に限定されず、他にも適当に選択することができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ペプチド合成時に一般的に用いられるC1−C6アシル基(ホルミル、アセチル、プロピオニル等)、C2−C12アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチレノキシカルボニル等)、アリールカルボニル基(ベンゾイル等)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル等)、C2−C6アルケニル基(1−アリル等)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基(メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)及びニトロ基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1−C6アルキル基(メチル、エチル、tert−ブチル等)、C7−C20アラルキル基(ベンジル、トリチル等)、フェニル基、置換シリル基(トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル等)、C2−C6アルケニル基(1−アリル等)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基(メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)及びニトロ基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−C6アルキル基(メチル、エチル、tert−ブチル等)、C7−C20アラルキル基(ベンジル、トリチル等)、フェニル基、置換シリル基(トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル等)、C2−C6アルケニル基(1−アリル等)、C1−C6アシル基(ホルミル、アセチル、プロピオニル等)、C2−C12アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチレノキシカルボニル等)、アリールカルボニル基(ベンゾイル等)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基(メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)、ニトロ基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン等)、非環状アセタール(ジ−C1−C6アルキルアセタール(ジメチルアセタール、ジエチルアセタール等))が挙げられる。
本発明は、以下の参考例、実施例及び実験例によって、更に詳細に説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、室温にて、200MHz(GEMINI2000/200, Varian Instruments) 300MHz(INOVA 300,Varian Instruments) 600MHz (JEOL JNM−ECA600,日本電子)にて測定した。測定溶媒には、重クロロホルム(CDCl3)、重ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)、重メタノール(MeOH−d4)、重アセトニトリル(acetonitrile−d3)、重水(D2O)等の重水素溶媒を用いた。本明細書中の化学シフト値は、内部標準物質(テトラメチルシラン)に対するparts per million(δ)値で示した。
化合物(I)のようなアミド回転異性体をもつ化合物は、通常、複雑なNMRスペクトルを与えることが当業者において周知の事実となっている。そのため、本実施例化合物が与えるNMRスペクトルの解析は困難を伴う場合がある。本来ならば不完全であるかもしれないが、本実施例中では、通常のNMR測定を行い、得られたNMRスペクトルのうち、読み取ることのできるシグナルを与えた化合物のスペクトルのみについて、そのシグナルの形状と化学シフト値を記載する。
質量スペクトルは、micromass Platform−LC mass spectrometer(EI:電子イオン化法)又は島津LCMS−2010EV (ESI:電子スプレーイオン化法 / APCI:大気圧イオン化法 Dual) にて測定した。
反応はTLC(Silica gel 60、F254;メルク社製)を用いて進行度合を測定した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、関東化学「シリカゲル60」もしくは「シリカゲル60N」、富士シリシア化学 「クロマトレックスNH」 を用いた。特に断りがない限り、関東化学「シリカゲル60N」を使用した。
生成物をプレパラティブTLCにて精製を行った際は、メルク シリカゲル60、1mm、F254又は富士シリシア化学「クロマトレックスNH、1mm」を使用した。
生成物をプレパラティブTLCにて精製を行った際は、メルク シリカゲル60、1mm、F254又は富士シリシア化学「クロマトレックスNH、1mm」を使用した。
本参考例、実施例中において、マイクロウェーブを用いた反応は、Biotage社製 Initiator SixtyTMを用いた。
2-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル(5.24g, 23.6mmol)のエタノール-THF(1:1)溶液(60ml)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(60ml)を加え、8時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に氷冷下、水と2M塩酸水溶液を加えpH5とした。析出した桃色固体をろ取し、表題化合物(4.34g, 22.5mmol)を得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.92 (br. s., 2 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 12.28 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (-) : 191.8[M-H]-.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.92 (br. s., 2 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 12.28 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (-) : 191.8[M-H]-.
参考例1で得られた2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(4.00g, 20.7mmol)のクロロホルム (60mL)懸濁液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(3.86g, 20.7mmol)、HOBt・H2O(3.36g, 24.8mmol)、EDC・HCl(4.75g, 24.8mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(6.07g, 16.8mmol, 41%)を、桃色アモルファスとして得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9 H), 3.20 - 3.67 (m, 8 H), 5.31 (br. s., 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 362.1[M+H]+ .
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9 H), 3.20 - 3.67 (m, 8 H), 5.31 (br. s., 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 362.1[M+H]+ .
参考例2で得られたtert-ブチル 4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(6.05g, 17.7mmol)の酢酸エチル(30ml)溶液に、氷冷下4M塩酸/酢酸エチル溶液(30ml)を加え、室温で4時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、残渣を水で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、表題化合物(3.39g, 13.0mmol)を桃色アモルファスとして得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.78 - 3.02 (m, 4 H), 3.44 - 3.69 (m, 4 H), 5.22 (br. s., 2 H), 7.05 - 7.16 (m, 1 H), 7.23 - 7.43 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.78 - 3.02 (m, 4 H), 3.44 - 3.69 (m, 4 H), 5.22 (br. s., 2 H), 7.05 - 7.16 (m, 1 H), 7.23 - 7.43 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H).
参考例3で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(710mg, 2.71mmol)のクロロホルム(7ml)溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-オン(540mg, 2.71mmol)を加え、室温で30分撹拌後、氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.21g, 5.42mmol)を加え、氷冷下30分、室温で3日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物 (1.08g, 2.43mmol)を淡橙色アモルファスとし得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.48 (m, 11 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 2.49 - 2.55 (m, 2 H), 2.60 - 2.75 (m, 4 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 4.05 - 4.24 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.48 (m, 11 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 2.49 - 2.55 (m, 2 H), 2.60 - 2.75 (m, 4 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 4.05 - 4.24 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
参考例4で得られたtert-ブチル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(5.97g, 13.4mmol)の酢酸エチル(30ml)溶液に、氷冷下4M塩酸/酢酸エチル溶液(30ml)を加え、室温で2日間撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、残渣を水で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、表題化合物(4.24g, 12.3mmol)を灰色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.49 - 2.69 (m, 6 H), 3.12 - 3.18 (m, 2 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H), 5.22 (s, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 345.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.49 - 2.69 (m, 6 H), 3.12 - 3.18 (m, 2 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H), 5.22 (s, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 345.2[M+H]+.
参考例5で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(441mg, 1.68mmol)のクロロホルム (10ml)溶液に、ベンジル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(393mg, 1.68mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(715mg, 3.37mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応系に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製して、表題化合物(670mg, 1.40mmol, 83%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.55 (m, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 3.52 - 3.67 (m, 4 H), 4.16 - 4.30 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 7 H), 7.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 479.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.55 (m, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 3.52 - 3.67 (m, 4 H), 4.16 - 4.30 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 7 H), 7.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 479.3[M+H]+.
参考例6で得られたベンジル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg, 0.417mmol)のピリジン(2ml)溶液にイソシアン酸エチル(0.050ml, 0.626mmol)を加え、60℃で4.5時間撹拌した。さらにイソシアン酸エチル(0.050ml, 0.626mmol)を追加し、60℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してピリジンを留去後、クロロホルムで希釈した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(115mg, 0.209mmol, 50%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.09 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.87 (m, 8 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.53 - 3.69 (m, 4 H), 4.15 - 4.31 (m, 2 H), 5.04 - 5.15 (m, 3 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 6 H), 7.43 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 550.4[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.09 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.87 (m, 8 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.53 - 3.69 (m, 4 H), 4.15 - 4.31 (m, 2 H), 5.04 - 5.15 (m, 3 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 6 H), 7.43 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 550.4[M+H]+.
参考例7で得られたベンジル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(115mg, 0.209mmol)のエタノール(1.5ml)溶液に20wt%水酸化パラジウム(115mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1日攪拌した。反応系の固体をセライトろ過にて除去し、ろ液を濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(60mg, 0.144mmol, 70%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.50 - 2.71 (m, 7 H), 3.12 - 3.24 (m, 4 H), 3.54 - 3.73 (m, 4 H), 5.33 (br.s., 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.42 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 9.41 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 416.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.50 - 2.71 (m, 7 H), 3.12 - 3.24 (m, 4 H), 3.54 - 3.73 (m, 4 H), 5.33 (br.s., 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.42 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 9.41 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 416.3[M+H]+.
参考例5で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン(150mg、0.44mmol)とトリエチルアミン(60μl, 0.44mmol)のクロロホルム(3.0ml)溶液に、0℃でプロピオニルクロリド(38μl、0.44mmol)を加え、10分間撹拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(123mg, 0.31mmol, 71%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.14 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 2.47 - 2.67 (m, 6 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 3.87 - 3.93 (m, 1 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 401.2[M+H]+, 423.2[M+Na]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.14 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 2.47 - 2.67 (m, 6 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 3.87 - 3.93 (m, 1 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 401.2[M+H]+, 423.2[M+Na]+.
プロピオニルクロリドの代わりにブチリルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例9と同様の反応を実施して、表題化合物(118mg, 0.28mmol, 65%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 2.28 - 2.32 (m, 2 H), 2.46 - 2.59 (m, 4 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 415.2[M+H]+, 437.2[M+Na]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 2.28 - 2.32 (m, 2 H), 2.46 - 2.59 (m, 4 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 415.2[M+H]+, 437.2[M+Na]+.
プロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例9と同様の反応を実施して、表題化合物(118mg, 0.286mmol, 66%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.72 - 0.77 (m, 2 H), 0.94 - 0.99 (m, 2 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.72 - 1.77 (m, 1 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.48 - 2.69 (m, 6 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.60 - 4.67 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.80 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 413.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.72 - 0.77 (m, 2 H), 0.94 - 0.99 (m, 2 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.72 - 1.77 (m, 1 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.48 - 2.69 (m, 6 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.60 - 4.67 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.80 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 413.2[M+H]+.
プロピオニルクロリドの代わりにtert-ブチルアセチルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例9と同様の反応を実施して、表題化合物(133mg, 0.300mmol, 69%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.04 (s, 9 H), 1.34 - 1.47 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 2 H), 2.44 - 2.68 (m, 6 H), 2.98 - 3.05 (m, 1 H), 3.52 - 3.68 (m, 4 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.68 - 4.74 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 443.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.04 (s, 9 H), 1.34 - 1.47 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 2 H), 2.44 - 2.68 (m, 6 H), 2.98 - 3.05 (m, 1 H), 3.52 - 3.68 (m, 4 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.68 - 4.74 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 443.3[M+H]+.
プロピオニルクロリドの代わりにピバロイルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例9と同様の反応を実施して、表題化合物(119mg, 0.278mmol, 64%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 2 H), 2.45 - 2.54 (m, 3 H), 2.61 - 2.67 (m, 2 H), 2.77 (t, 2 H), 3.52 - 3.68 (m, 4 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 429.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 2 H), 2.45 - 2.54 (m, 3 H), 2.61 - 2.67 (m, 2 H), 2.77 (t, 2 H), 3.52 - 3.68 (m, 4 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 429.3[M+H]+.
プロピオニルクロリドの代わりにイソバレロイルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例9と同様の反応を実施して、表題化合物(119mg, 0.278mmol, 64%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=6.88 Hz, 6 H), 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 2 H), 2.45 - 2.68 (m, 6 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 429.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=6.88 Hz, 6 H), 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 2 H), 2.45 - 2.68 (m, 6 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 429.3[M+H]+.
プロピオニルクロリドの代わりにn-バレロイルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例9と同様の反応を実施して、表題化合物(82mg, 0.113mmol, 44%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.57 Hz, 3 H), 1.32 - 1.46 (m, 4 H), 1.56 - 1.63 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 2.29 - 2.35 (m, 2 H), 2.46 - 2.68 (m, 6 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.51 - 3.68 (m, 4 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 4.63 - 4.70 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.71 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 429.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.57 Hz, 3 H), 1.32 - 1.46 (m, 4 H), 1.56 - 1.63 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 2.29 - 2.35 (m, 2 H), 2.46 - 2.68 (m, 6 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.51 - 3.68 (m, 4 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 4.63 - 4.70 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.71 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 429.3[M+H]+.
プロピオニルクロリドの代わりにイソブチルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例9と同様の反応を実施して、表題化合物(120mg, 0.29mmol, 67%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.08 - 1.15 (m, 6 H), 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 2.46 - 2.59 (m, 4 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.98 - 3.06 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 415.3[M+H]+, 437.2[M+Na]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.08 - 1.15 (m, 6 H), 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 2.46 - 2.59 (m, 4 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.98 - 3.06 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 415.3[M+H]+, 437.2[M+Na]+.
プロピオニルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例9と同様の反応を実施して、表題化合物(125mg, 0.27mmol, 63%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.31 (m, 3 H), 1.33 - 1.58 (m, 4 H), 1.65 - 1.73 (m, 3 H), 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 2.43 - 2.57 (m, 5 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 1 H), 4.63 - 4.70 (m, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 455.3[M+H] +, 477.3[M+Na]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.31 (m, 3 H), 1.33 - 1.58 (m, 4 H), 1.65 - 1.73 (m, 3 H), 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 2.43 - 2.57 (m, 5 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 1 H), 4.63 - 4.70 (m, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 455.3[M+H] +, 477.3[M+Na]+.
プロピオニルクロリドの代わりに1−カルボニルアダマンタンクロリドを使用する以外は、実質的に参考例9と同様の反応を実施して、表題化合物(193mg, 0.38mmol, 88%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.45 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 2 H), 1.91 - 1.93 (m, 4 H), 1.97 - 2.00 (m, 5 H), 2.01 - 2.05 (m, 5 H), 2.47 - 2.55 (m, 2 H), 2.61 - 2.67 (m, 2 H), 2.72 - 2.78 (m, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 4.54 - 4.60 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 507.3[M+H]+, 529.4[M+Na]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.45 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 2 H), 1.91 - 1.93 (m, 4 H), 1.97 - 2.00 (m, 5 H), 2.01 - 2.05 (m, 5 H), 2.47 - 2.55 (m, 2 H), 2.61 - 2.67 (m, 2 H), 2.72 - 2.78 (m, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 4.54 - 4.60 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 507.3[M+H]+, 529.4[M+Na]+.
参考例5で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン(150mg、0.44mmol)とトリエチルアミン(61μl, 0.44mmol)のクロロホルム(1.5ml)溶液に、0℃でクロロぎ酸ネオペンチル (150mg、0.44mmol)を加え、5分間撹拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(186mg, 0.406mmol, 93%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.48 - 2.56 (m, 2 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 4.11 - 4.30 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 459.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.48 - 2.56 (m, 2 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 4.11 - 4.30 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 459.3[M+H]+.
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロぎ酸メチルを使用する以外は、実質的に参考例19と同様の反応を実施し、表題化合物(50mg, 0.12mmol, 59%)を、淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.55 (m, 2 H), 2.59 - 2.66 (m, 2 H), 2.72 - 2.82 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 5 H), 4.05 - 4.31 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.55 (m, 2 H), 2.59 - 2.66 (m, 2 H), 2.72 - 2.82 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 5 H), 4.05 - 4.31 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロギ酸エチルを使用する以外は、実質的に参考例19と同様の反応を実施し、表題化合物(155mg, 0.372mmol, 86%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 3.51 - 3.70 (m, 4 H), 4.07 - 4.30 (m, 4 H), 5.19 - 5.27 (m, 2 H), 7.12 (t, J=6.88 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 417.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 3.51 - 3.70 (m, 4 H), 4.07 - 4.30 (m, 4 H), 5.19 - 5.27 (m, 2 H), 7.12 (t, J=6.88 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 417.3[M+H]+.
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロギ酸イソプロピルを使用する以外は、実質的に参考例19と同様の反応を実施し、表題化合物(105mg, 0.244mmol, 56%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.49 - 2.57 (m, 2 H), 2.61 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H), 3.51 - 3.70 (m, 4 H), 4.07 - 4.31 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 5.19 - 5.27 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 431.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.49 - 2.57 (m, 2 H), 2.61 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H), 3.51 - 3.70 (m, 4 H), 4.07 - 4.31 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 5.19 - 5.27 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 431.3[M+H]+.
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロぎ酸シクロペンチルを使用する以外は、実質的に参考例19と同様の反応を実施し、表題化合物(146mg, 0.32mmol, 73%)を、淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.74 (m, 6 H), 1.74 - 1.89 (m, 4 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.47 - 2.55 (m, 2 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.96 - 4.34 (m, 2 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 457.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.74 (m, 6 H), 1.74 - 1.89 (m, 4 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.47 - 2.55 (m, 2 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.96 - 4.34 (m, 2 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 457.3[M+H]+.
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロぎ酸シクロヘキシルを使用する以外は、実質的に参考例19と同様の反応を実施し、表題化合物(163mg, 0.346mmol, 80%)を、淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.32 (m, 1 H), 1.33 - 1.47 (m, 6 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 2 H), 1.75 - 1.87 (m, 4 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.56 (m, 2 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H), 3.51 - 3.58 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.11 - 4.27 (m, 2 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.23 (br. s., 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 471.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.32 (m, 1 H), 1.33 - 1.47 (m, 6 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 2 H), 1.75 - 1.87 (m, 4 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.56 (m, 2 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H), 3.51 - 3.58 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.11 - 4.27 (m, 2 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.23 (br. s., 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 471.3[M+H]+.
参考例25 (1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりに(−)-(1R)-メンチルクロロフォルメートを使用する以外は、実質的に参考例19と同様の反応を実施し、表題化合物(200mg, 0.38mmol, 87%)を、淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.74 - 0.98 (m, 13 H), 1.02 - 1.11 (m, 1 H), 1.32 - 1.53 (m, 4 H), 1.63 - 1.71 (m, 2 H), 1.80 (d, J=10.55 Hz, 2 H), 1.85-1.93 (m, 1 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.52 (t, J=7.79 Hz, 2 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.10 - 4.27 (m, 2 H), 4.51 - 4.57 (m, 1 H), 5.24 (br. s., 2 H), 7.11 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 527.4[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.74 - 0.98 (m, 13 H), 1.02 - 1.11 (m, 1 H), 1.32 - 1.53 (m, 4 H), 1.63 - 1.71 (m, 2 H), 1.80 (d, J=10.55 Hz, 2 H), 1.85-1.93 (m, 1 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.52 (t, J=7.79 Hz, 2 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.10 - 4.27 (m, 2 H), 4.51 - 4.57 (m, 1 H), 5.24 (br. s., 2 H), 7.11 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 527.4[M+H]+.
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにイソシアン酸メチルを使用する以外は、実質的に参考例19と同様の反応を実施し、表題化合物(157mg, 0.391mmol, 90%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.78 - 1.86 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 5 H), 3.52 - 3.70 (m, 4 H), 3.94 - 4.02 (m, 2 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 5.26 (br. s., 2 H), 7.11 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.34 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 402.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.78 - 1.86 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 5 H), 3.52 - 3.70 (m, 4 H), 3.94 - 4.02 (m, 2 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 5.26 (br. s., 2 H), 7.11 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.34 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 402.2[M+H]+.
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにイソシアン酸 tert-ブチルを使用する以外は、実質的に参考例19と同様の反応を実施し、表題化合物(193mg, 0.435mmol, quant.)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 4 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 4.32 (br. s., 1 H), 5.24 (br. s., 2 H), 7.12 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 444.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 4 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 4.32 (br. s., 1 H), 5.24 (br. s., 2 H), 7.12 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 444.3[M+H]+.
トリホスゲン(96mg, 0.322mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)にトリエチルアミン(0.400ml, 2.87mmol)、N-メチル-tert-ブチルアミン(0.104ml, 0.870mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。この反応液を、 (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン(150mg, 0.435mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1ml)に加え、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去した後に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(135mg, 0.295mmol, 68%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 9 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.49 - 2.58 (m, 2 H), 2.62 - 2.78 (m, 7 H), 3.51 - 3.70 (m, 4 H), 3.80 - 3.89 (m, 2 H), 5.20 - 5.27 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.38 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 458.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 9 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.49 - 2.58 (m, 2 H), 2.62 - 2.78 (m, 7 H), 3.51 - 3.70 (m, 4 H), 3.80 - 3.89 (m, 2 H), 5.20 - 5.27 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.38 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 458.3[M+H]+.
4-ピペリドンエチレンケタール(11.3g, 78.9mmol)とトリエチルアミン(13.2ml, 94.7mmol)のクロロホルム (200ml)溶液に、ベンゾイルクロリド(13.3g, 94.7ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、表題化合物を含む粗生成物(24.07g, quant.)をこれ以上の精製をせずに次の工程に使用した。
MS ESI/APCI Dual (+) : 248.2[M;H]+, 270.1[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 248.2[M;H]+, 270.1[M+Na]+.
参考例29で得られた1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル(フェニル)メタノンを含む混合物(24g)の水−エタノール(1:2)(150ml)溶液にp-トルエンスルホン酸1水和物(1.52g, 8.0mmol)を加え、加熱還流下、3時間反応を行った。反応溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(11.5g、56.6mmol)を無色油状物として得た。
MS ESI/APCI Dual (+) : 204.1[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 204.1[M+H]+.
参考例30で得られた1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-オン(11.5g, 56.6mmol) と1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(10.6g, 57mmol)のクロロホルム(143ml)溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(24g, 113.2mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後、3M水酸化ナトリウムを加え、反応液をアルカリ性とした。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(14.83g, 39.7mmol, 70%)を無色油状物として得た。
MS ESI/APCI Dual (+) : 374.3[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 374.3[M+H]+.
参考例31で得られたtert-ブチル 4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートのメタノール(200ml)溶液に、4M塩酸/酢酸エチル溶液(40ml)を加え、室温で2日間撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、残渣に3M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(9.68g, 36.06mmol, 91%)を淡黄色油状物として得た。
MS ESI/APCI Dual (+) : 274.1[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 274.1[M+H]+.
参考例1で得られた2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(100mg, 0.52mmol)と参考例32で得られたフェニル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン(140mg, 0.51mmol)とのDMF(2mL)溶液に氷冷下HOBt・H2O(90mg, 0.59mmol)及びEDC・HCl(110mg, 0.57mmol)を加え、氷冷で15分、室温で4日間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水の混合液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(96mg, 0.21mmol)を淡橙色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H), 2.51 - 2.59 (m, 3 H), 2.62 - 2.69 (m, 2 H), 2.76 - 2.87 (m, 1 H), 2.95 - 3.07 (m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 3.61 - 3.69 (m, 2 H), 3.83 (br. s., 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.12 (t, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 6 H), 7.56 (d, J = 7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 449.2[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 447.0[M-H]-.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H), 2.51 - 2.59 (m, 3 H), 2.62 - 2.69 (m, 2 H), 2.76 - 2.87 (m, 1 H), 2.95 - 3.07 (m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 3.61 - 3.69 (m, 2 H), 3.83 (br. s., 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.12 (t, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 6 H), 7.56 (d, J = 7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 449.2[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 447.0[M-H]-.
参考例3で得られた (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(135mg, 0.52mmol)と1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-オン(100mg, 0.51mmol)から参考例31と同様の反応を実施して、表題化合物(160mg, 0.36mmol)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.47 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.68 - 1.93 (m, 8 H), 2.46 - 2.60 (m, 4 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 (quin, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 2 H), 3.61 - 3.69 (m, 2 H), 4.03 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 441.3[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 439.2[M-H]-.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.47 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.68 - 1.93 (m, 8 H), 2.46 - 2.60 (m, 4 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 (quin, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 2 H), 3.61 - 3.69 (m, 2 H), 4.03 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 441.3[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 439.2[M-H]-.
ベンゾイルクロリドの代わりに1−アセチルピペリジン-4−イルカルボン酸クロリドを使用する以外は実質的に参考例29と同様の反応を実施して、表題化合物(9.56g, 32.2mmol, 92%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.77 (m, 7 H), 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.64 - 2.81 (m, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 2 H), 3.64 - 3.76 (m, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 4 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 297.0[M+H]+, 318.9[M+Na]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.77 (m, 7 H), 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.64 - 2.81 (m, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 2 H), 3.64 - 3.76 (m, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 4 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 297.0[M+H]+, 318.9[M+Na]+.
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル(フェニル)メタノンの代わりに、参考例35で得られた8-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンを使用する以外は実質的に参考例30と同様の反応を実施して、表題化合物(7.94g, 31.4mmol, 100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.66 - 1.82 (m, 4 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.46 - 2.57 (m, 4 H), 2.67 - 2.76 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.78 - 3.97 (m, 4 H), 4.59 - 4.65 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 252.9[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.66 - 1.82 (m, 4 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.46 - 2.57 (m, 4 H), 2.67 - 2.76 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.78 - 3.97 (m, 4 H), 4.59 - 4.65 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 252.9[M+H]+.
1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-オンの代わりに、参考例36で得られた1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オンを使用する以外は実質的に参考例31と同様の反応を実施して、表題化合物(9.50g, 22.5mmol, 72%)を無色油状物として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.49 (m, 11 H), 1.60 - 1.77 (m, 4 H), 1.77 - 1.95 (m, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.44 - 2.62 (m, 5 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 3.00 - 3.16 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 4 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 4.53 - 4.69 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 423.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.49 (m, 11 H), 1.60 - 1.77 (m, 4 H), 1.77 - 1.95 (m, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.44 - 2.62 (m, 5 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 3.00 - 3.16 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 4 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 4.53 - 4.69 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 423.2[M+H]+.
tert-ブチル 4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例37で得られたtert-ブチル 4-{1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例32と同様の反応を実施して、表題化合物(6.72g, 20.8mmol, 93%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.50 (m, 2 H), 1.58 - 1.98 (m, 8 H), 2.10 (s, 3 H), 2.40 - 2.62 (m, 6 H), 2.64 - 2.78 (m, 2 H), 2.87 - 2.95 (m, 3 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 4.52 - 4.70 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 323.0[M+H]+, 345.1[M+Na]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.50 (m, 2 H), 1.58 - 1.98 (m, 8 H), 2.10 (s, 3 H), 2.40 - 2.62 (m, 6 H), 2.64 - 2.78 (m, 2 H), 2.87 - 2.95 (m, 3 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 4.52 - 4.70 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 323.0[M+H]+, 345.1[M+Na]+.
フェニル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノンの代わりに、参考例38で得られた1-(4-{[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノンを使用する以外は、実質的に参考例33と同様の反応を実施して、表題化合物(592mg, 1.19mmol, 51%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.60 - 1.96 (m, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 2.47 - 2.76 (m, 8 H), 3.01 - 3.14 (m, 2 H), 3.51 - 3.69 (m, 4 H), 3.84 - 3.99 (m, 2 H), 4.54 - 4.67 (m, 2 H), 5.21 - 5.28 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.80 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 496.2[M-H]-.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.60 - 1.96 (m, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 2.47 - 2.76 (m, 8 H), 3.01 - 3.14 (m, 2 H), 3.51 - 3.69 (m, 4 H), 3.84 - 3.99 (m, 2 H), 4.54 - 4.67 (m, 2 H), 5.21 - 5.28 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.80 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 496.2[M-H]-.
ベンゾイルクロリドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例29と同様の反応を実施して、表題化合物(20.17g, quant.)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.51 - 1.87 (m, 12 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 2 H), 3.98 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.1[M+H]+
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.51 - 1.87 (m, 12 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 2 H), 3.98 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.1[M+H]+
WO2007/003934パンフレット記載の方法で、表題化合物を含む粗生成物(14.25g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.50 - 1.93 (m, 8 H), 2.39 - 2.54 (m, 4 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 196.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.50 - 1.93 (m, 8 H), 2.39 - 2.54 (m, 4 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 196.2[M+H]+.
1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-オンの代わりに参考例41で得られた1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-オンを使用する以外は、実質的に参考例31と同様の反応を実施して、表題化合物(14.08g, 38.52mmol, 48%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.49 (m, 11 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.69 - 1.90 (m, 8 H), 2.44 - 2.58 (m, 6 H), 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 366.3[M+H]+, 388.3[M+Na]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.49 (m, 11 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.69 - 1.90 (m, 8 H), 2.44 - 2.58 (m, 6 H), 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 366.3[M+H]+, 388.3[M+Na]+.
tert-ブチル 4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例42で得られたtert-ブチル 4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例32と同様の反応を実施して、表題化合物(10.22g, 38.50mmol, 99%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.62 - 1.93 (m, 9 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.58 (m, 5 H), 2.85 - 2.93 (m, 5 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 266.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.62 - 1.93 (m, 9 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.58 (m, 5 H), 2.85 - 2.93 (m, 5 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 266.2[M+H]+.
フェニル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノンの代わりに参考例43で得られたシクロペンチル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノンを使用する以外は、実質的に参考例33と同様の反応を実施して、表題化合物(583mg, 1.32mmol, 67%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.51 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.92 (m, 8 H), 2.45 - 2.69 (m, 6 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.48 - 3.71 (m, 4 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 4.63 - 4.71 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 441.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.51 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.92 (m, 8 H), 2.45 - 2.69 (m, 6 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.48 - 3.71 (m, 4 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 4.63 - 4.71 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 441.3[M+H]+.
2-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル(4.19g, 19mmol)のTHF溶液にBF3・Et2O(9.6ml, 76mmol)を0℃で加えた。この溶液を10分間撹拌した後、亜硝酸t-ブチル(6.78ml, 57mmol)を加え、さらに30分間撹拌した。エーテルを加え、析出した黄色固体をろ取後乾燥し、表題化合物(5.35g, 16.7mmol, 88%)を得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 4.59 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.83 - 7.94 (m, 1 H), 7.98 - 8.09 (m, 1 H), 8.51 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=8.35 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 233.0[M]+.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 4.59 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.83 - 7.94 (m, 1 H), 7.98 - 8.09 (m, 1 H), 8.51 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=8.35 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 233.0[M]+.
参考例45で得られた3-(エトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-2-ジアゾニウム 四フッ化ホウ素塩(100mg, 0.31mmol)と4-メチルフェニルボロン酸(85mg)の1,4-ジオキサン溶液(1.0ml)に、酢酸パラジウム(II)(10mg)を加え、窒素雰囲気下、80℃で30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物をベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチルとの混合物(63mg)として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.23 (m, 3 H), 4.26 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.35 - 7.51 (m, 4 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 297[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 297[M+H]+.
参考例46で得られたエチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(60mg)のエタノール溶液(1ml)に、3M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水(2ml)と3M塩酸水溶液(2ml)を加えた。析出した淡黄色固体をろ取し、表題化合物(50mg, 0.186mmol)を得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3 H), 7.23 - 7.56 (m, 6 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 13.00 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 269[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 266.9[M-H]-.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3 H), 7.23 - 7.56 (m, 6 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 13.00 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 269[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 266.9[M-H]-.
4-メチルフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例46と同様の反応を実施し、表題化合物(784mg, 2.78mmol, 89%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.12 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 4.24 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 4 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 283[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.12 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 4.24 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 4 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 283[M+H]+.
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに、参考例48で得られたエチル 2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例47と同様の反応を実施し、表題化合物(650mg, 2.57mmol, 93%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.54 (m, 5 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 8.05 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 13.05 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 255.1[M]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.54 (m, 5 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 8.05 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 13.05 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 255.1[M]+.
4-メチルフェニルボロン酸の代わりに4-メトキシフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例46と同様の反応を実施し、表題化合物(127mg, 0.41mmol, 52%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.34 Hz, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 313.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.34 Hz, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 313.1[M+H]+.
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに参考例50で得られたエチル 2-(4-メトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例47と同様の反応を実施し、表題化合物(100mg, 0.35mmol, 91%)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3 H), 7.02 - 7.06 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 3 H), 8.01 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 13.01 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 285.0[M]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 282.9[M-H]-.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3 H), 7.02 - 7.06 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 3 H), 8.01 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 13.01 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 285.0[M]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 282.9[M-H]-.
4-メチルフェニルボロン酸の代わりに3-メチルフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例46と同様の反応を実施し、表題化合物をベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチルとの混合物(179mg)として得た。
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに参考例52で得られたエチル 2-(3-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例47と同様の反応を実施し、表題化合物をベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸との混合物(147mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual (−) : 266.9[M-H]-.
MS ESI/APCI Dual (−) : 266.9[M-H]-.
4-メチルフェニルボロン酸の代わりに4-クロロフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例46と同様の反応を実施し、表題化合物(227mg, 0.72mmol, 88%)を無色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.08 - 1.24 (m, 3 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.34 - 7.57 (m, 6 H), 7.77 - 7.87 (m, 1 H), 8.32 - 8.44 (m, 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.08 - 1.24 (m, 3 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.34 - 7.57 (m, 6 H), 7.77 - 7.87 (m, 1 H), 8.32 - 8.44 (m, 1 H).
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに、参考例54で得られたエチル 2-(4-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例47と同様の反応を実施し、表題化合物(196mg, 0.68mmol, 95%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.64 (m, 6 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H), 8.24 - 8.34 (m, 1 H), 13.11 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 311.0[M+Na]+.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.64 (m, 6 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H), 8.24 - 8.34 (m, 1 H), 13.11 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 311.0[M+Na]+.
4-メチルフェニルボロン酸の代わりに3-クロロフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例46と同様の反応を実施し、表題化合物(237mg, 0.75mmol, 92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.10 - 1.22 (m, 3 H), 4.19 - 4.34 (m, 2 H), 7.34 - 7.55 (m, 6 H), 7.79 - 7.88 (m, 1 H), 8.35 - 8.46 (m, 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.10 - 1.22 (m, 3 H), 4.19 - 4.34 (m, 2 H), 7.34 - 7.55 (m, 6 H), 7.79 - 7.88 (m, 1 H), 8.35 - 8.46 (m, 1 H).
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに、参考例56で得られたエチル 2-(3-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例47と同様の反応を実施し、表題化合物(208mg, 0.72mmol, 96%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.66 (m, 6 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H), 8.27 - 8.34 (m, 1 H), 13.15 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 286.9[M-H]-.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.66 (m, 6 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H), 8.27 - 8.34 (m, 1 H), 13.15 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 286.9[M-H]-.
ヨウ化カリウム(8.47g, 51mmol)の四塩化炭素(32ml)懸濁液に、3-(エトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-2-ジアゾニウム 四フッ化ホウ素塩(3.29g, 10.2mmol)をゆっくりと加えた。室温で3時間撹拌後、18-クラウン-6(10mg)を加え、さらに室温で1時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.37g, 4.12mmol, 42%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.54 (m, 3 H), 4.50 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 7.29 - 7.46 (m, 2 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 8.34 - 8.43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 332.9[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.54 (m, 3 H), 4.50 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 7.29 - 7.46 (m, 2 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 8.34 - 8.43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 332.9[M+H]+.
アルゴン雰囲気下、エチル 2-ヨード-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(100mg, 0.30mmol)、1−メチル−2−イミダゾリジノン(42mg, 0.42mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(20mg, 0.033mmol)、炭酸セシウム(127mg, 0.4mmol)の1,4-ジオキサン(1ml)懸濁液を、100℃で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/n-ヘキサン)にて精製し、表題化合物(80mg, 0.26mmol, 88%)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.94 - 3.99 (m, 2 H), 4.43 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.94 - 3.99 (m, 2 H), 4.43 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
参考例59で得られたエチル 2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを用いて、参考例47と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(49mg, 0.18mmol, 68%)を灰色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 3.86 - 4.00 (m, 2 H), 7.23 - 7.47 (m, 2 H), 7.86 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 13.08 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 277[M+H]+.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 3.86 - 4.00 (m, 2 H), 7.23 - 7.47 (m, 2 H), 7.86 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 13.08 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 277[M+H]+.
窒素雰囲気下、エチル 2-ヨード-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(100mg, 0.30mmol)、1-(メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(63mg, 0.30mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(10mg, 0.014mmol)、炭酸ナトリウム(115mg, 1.08mmol)のアセトニトリル/水(1:1, 2ml)懸濁液を、90℃で14時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物(68mg, 0.24mmol, 79%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 4.43 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.76 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 287.0[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 4.43 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.76 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 287.0[M+H]+.
参考例61で得られたエチル 2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを用いて、参考例47と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(50mg, 0.19mmol, 88%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 13.18 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 259.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 13.18 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 259.1[M+H]+.
窒素雰囲気下、2-アミノ-ベンゾ(b)チオフェン-3−カルボン酸エチル(100mg、0.45mmol)、ヨードベンゼン(51μl、0.45mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4mg、1mol%)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(3mg、1.1mol%)、炭酸セシウム(206mg、0.63mmol)の1,4-ジオキサン(2ml)懸濁液を100℃で29時間攪拌した。クロロホルムで希釈しセライトを通し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(95mg, 0.32mmol, 71%)を無色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Dual (+) : 298.0[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 298.0[M+H]+.
参考例63で得られたエチル 2-(フェニルアミノ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(95mg)のエタノール(4ml)溶液に2.5M水酸化ナトリウム水溶液(4ml)を加え、2時間加熱還流した。室温まで冷却し、水、1M塩酸水溶液を加えてpH=5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、表題化合物を含む粗生成物(83mg)として褐色固体を得た。
MS ESI/APCI Dual (−) : 267.9[M‐H]-.
MS ESI/APCI Dual (−) : 267.9[M‐H]-.
窒素雰囲気下、2−フェニルインドール(1.93g, 10mmol)のTHF(50ml)溶液を10℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%)(480mg, 12mmol)を加え15分間撹拌した。この懸濁液に同温でヨウ化メチル(622μl, 10mmol)を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液に3M塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.43g, 6.9mmol, 69%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.64 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.64 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
シクロヘキサノン(4.91g)、硫黄(1.60g)、シアノ酢酸エチル(5.66g)のエタノール(50ml)懸濁液に、室温下、モルホリン(4.35g)を15分間かけて滴下した。反応液を室温で一昼夜撹拌したのち、溶液量が半分程度になるまで濃縮した。析出した固体をろ過後乾燥し、表題化合物(6.34g, 56%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 - 1.36 (m, 3 H), 1.70 - 1.81 (m, 4 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.92 (br. s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 226.0[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 - 1.36 (m, 3 H), 1.70 - 1.81 (m, 4 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.92 (br. s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 226.0[M+H]+.
参考例66で得られたエチル 2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(6.32g、28.1mmol)と無水酢酸(13.2ml)の混合物を、15分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、析出した固体をろ取した。水で洗浄後、乾燥し、表題化合物(7.24g, 27.1mmol, 97%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.74 - 1.82 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.61 - 2.66 (m, 2 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 4.32 (q, J=6.88 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 268.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.74 - 1.82 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.61 - 2.66 (m, 2 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 4.32 (q, J=6.88 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 268.1[M+H]+.
参考例67で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.0g, 3.74mmol) のトルエン(100ml)溶液に、ピリジニウムクロロクロメート(4.03g, 18.7mmol)とセライト(10g)を加え、100℃で9時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物(590mg, 2.1mmol, 56%)を黄色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 2.13 - 2.19 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.55 - 2.59 (m, 2 H), 3.05 - 3.09 (m, 2 H), 4.39 (q, J=7.03 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 269.0[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 2.13 - 2.19 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.55 - 2.59 (m, 2 H), 3.05 - 3.09 (m, 2 H), 4.39 (q, J=7.03 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 269.0[M+H]+.
参考例68で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(585mg, 2.08mmol)とピロリジン(710mg, 10mmol)のトルエン(5.5ml)溶液を、110℃で3時間撹拌後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物(337mg, 1.41mmol, 68%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.42 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.47 - 2.57 (m, 2 H), 2.97 - 3.06 (m, 2 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.83 (br.s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.42 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.47 - 2.57 (m, 2 H), 2.97 - 3.06 (m, 2 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.83 (br.s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.0[M+H]+.
参考例69で得られたエチル 2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(330mg, 1.38mmol)のエタノール(5.5ml)溶液に3M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、90℃で1.5時間撹拌した。反応液を半量程度になるまで濃縮し、3M塩酸水溶液(3ml) を加え、溶液を酸性とした。この水溶液をさらに水(100ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物(195mg, 0.92mmol, 67%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.93 - 2.00 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.56 - 2.61 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 212.0[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.93 - 2.00 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.56 - 2.61 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 212.0[M+H]+.
N-ベンジル-4-ピペリドン(18.9g, 100mmol)、硫黄(3.20g, 100mmol)、シアノ酢酸エチル(11.3g、100mmol)、モルホリン(9.70g, 100mmol)のエタノール(50ml)懸濁液を50℃で2時間撹拌した。反応液に水(400ml)を加え、エーテル(400ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、表題化合物(30.3g, 96.0mmol, 96%)を黄色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 2.80 - 2.84 (m, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 4.25 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 5.93 (br.s., 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 319.9[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 2.80 - 2.84 (m, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 4.25 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 5.93 (br.s., 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 319.9[M+H]+.
参考例71で得られたエチル 2-アミノ-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(15.0g, 47.5mmol)と無水酢酸(20ml)の混合物を110℃で30分間加熱した。過剰の無水酢酸を減圧下留去し、残渣に10%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液を加えた。析出した黄色固体をろ取し、表題化合物(13.2g, 36.8mmol, 77%)を得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 2.85 - 2.90 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 4.31 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 11.21 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 359.0[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 2.85 - 2.90 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 4.31 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 11.21 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 359.0[M+H]+.
シアノ酢酸エチルの代わりにシアノ酢酸t-ブチルを使用する以外は、実質的に参考例71と同様の反応を実施し、表題化合物(19.1g)を茶色油状物として得た。
参考例73で得られたtert-ブチル 2-アミノ-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレートを使用して、実質的に参考例72と同様の反応を実施し、表題化合物(16.0g, 41.4mmol, 83%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 2.67 - 2.90 (m, 4 H), 3.55 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 7.21 - 7.42 (m, 5 H), 11.27 (s, 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 2.67 - 2.90 (m, 4 H), 3.55 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 7.21 - 7.42 (m, 5 H), 11.27 (s, 1 H).
参考例74で得られたtert-ブチル 2-(アセチルアミノ)-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(12.8g, 33.0mmol)のトルエン(33ml)溶液に、10%パラジウム-炭素(2.55g)とスチレン(11ml)を加え、3時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、ろ物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(3.1g, 10.5mmol, 32%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.71 (s, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 8.04 (dt, J=5.71, 0.88 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=5.71, 0.88 Hz, 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.71 (s, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 8.04 (dt, J=5.71, 0.88 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=5.71, 0.88 Hz, 1 H).
参考例75で得られたtert-ブチル 2-(アセチルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(3.57g, 12.2mmol)のトルエン(20ml)溶液にピロリジン(15ml)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に5%酢酸エチル/n-ヘキサン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取後乾燥し、表題化合物(2.86g, 11.4mmol, 94%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.66 (s, 9 H) 6.87 (br. s., 2 H) 7.85 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H)
MS ESI/APCI Dual (+) : 251.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.66 (s, 9 H) 6.87 (br. s., 2 H) 7.85 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H)
MS ESI/APCI Dual (+) : 251.0[M+H]+.
参考例76で得られたtert-ブチル 2-アミノチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(2.50g, 10mmol)に、4M塩酸/酢酸エチル(10ml)を加え室温で一晩撹拌した。さらに4M塩酸/酢酸エチル(10ml)を加え室温で6時間撹拌した。この反応液にエーテル(80ml)を加え、室温で1時間撹拌後、析出した固体をろ取し、乾燥することで表題化合物(2.29g, 9.93mmol, 99%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチル(1.78g, 8.92mmol)のDMSO溶液(30ml)に60%水素化ナトリウム(油性、428mg, 10.70mmol)を加え、気体の発生が治まるまで室温で撹拌した。そこへイソチオシアン酸 4-メトキシベンジル(1.49ml, 9.81mmol)を加え室温で1時間撹拌し,その後100℃で1時間撹拌した。放冷後、反応液をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、得られた粉末にジエチルエーテルを加え1晩撹拌した。不溶物をろ取し、乾燥した結果、表題化合物(1.62g, 4.74mmol, 53%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.39 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 8.20 - 8.22 (m, 2 H), 8.78 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 342.9[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.39 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 8.20 - 8.22 (m, 2 H), 8.78 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 342.9[M+H]+.
参考例78で得られたエチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート(1.62g, 4.74mmol)のエタノール/テトラヒドロフラン(1:1)溶液(15ml)に1 M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、100℃で10時間撹拌した。減圧下、有機溶媒を留去し、氷冷下、1 M塩酸水溶液を用いて中和した。析出した不溶物をろ取し、乾燥して得られた粉末にジエチルエーテルを加え懸濁させた。析出物をろ取後、乾燥し、表題化合物(1.25g, 3.98mmol, 84%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3 H), 4.52 (br. s., 2 H), 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 8.12 - 8.16 (m, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 9.05 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 314.9[M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3 H), 4.52 (br. s., 2 H), 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 8.12 - 8.16 (m, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 9.05 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 314.9[M+H]+.
2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチルの代わりに2-(4-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチルを使用する以外は実質的に参考例78と同様に反応を実施して、表題化合物(1.41g, 4.12mmol, 50%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.47 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.77 (br. s., 1 H), 9.29 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 342.9[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.47 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.77 (br. s., 1 H), 9.29 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 342.9[M+H]+.
エチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレートの代わりにエチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例79と同様に反応を実施して、表題化合物(1.28g, 4.06mmol, 98%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 6.92 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 9.04 (br. s., 1 H), 9.16 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 315.0[M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 6.92 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 9.04 (br. s., 1 H), 9.16 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 315.0[M+H]+.
2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチルの代わりに2-(3-ブロモピリジン-2-イル)酢酸エチルを使用する以外は実質的に参考例78と同様に反応を実施して、表題化合物(867mg, 2.53mmol, 59%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.46 - 4.53 (m, 4 H), 6.91 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 6.98 (dd, J=8.02, 4.81 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.57 - 8.61 (m, 1 H), 9.04 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 342.9[M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.46 - 4.53 (m, 4 H), 6.91 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 6.98 (dd, J=8.02, 4.81 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.57 - 8.61 (m, 1 H), 9.04 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 342.9[M+H]+.
エチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレートの代わりにエチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例79と同様に反応を実施して、表題化合物(316mg, 1.01mmol, 40%)を灰色粉末として得た。
MS ESI/APCI Dual (+) : 314.9[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 314.9[M+H]+.
シクロヘキサノンの代わりに1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタールを使用する以外は、実質的に参考例66と同様の反応を実施することにより、表題化合物(7.5g, quant.)を茶色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.37 (m, 3 H), 1.64 (br.s., 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 2.70 - 2.76 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 2 H), 4.02 (s, 4 H), 4.25 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.97 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 284.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.37 (m, 3 H), 1.64 (br.s., 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 2.70 - 2.76 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 2 H), 4.02 (s, 4 H), 4.25 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.97 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 284.0[M+H]+.
エチル 2-(アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりにエチル 2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例67と同様の反応を実施することにより、表題化合物(7.8g、quant.)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.86 (br. s., 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H), 4.01 (s, 4 H), 4.32 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 11.25 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 325.9[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.86 (br. s., 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H), 4.01 (s, 4 H), 4.32 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 11.25 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 325.9[M+H]+.
参考例85で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-カルボキシレート(7.8g, 24.4mmol)の1,4−ジオキサン(75ml)溶液に0.75M塩酸水溶液(25ml)を加え、110℃で30分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(100ml)にあけた。析出した固体をろ取後乾燥し、表題化合物(6.3g, 22.4mmol, 92%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.61 - 2.72 (m, 2 H), 3.18 - 3.29 (m, 2 H), 3.48 - 3.55 (m, 2 H), 4.36 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 11.26 (br.s., 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.61 - 2.72 (m, 2 H), 3.18 - 3.29 (m, 2 H), 3.48 - 3.55 (m, 2 H), 4.36 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 11.26 (br.s., 1 H).
参考例86で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート (4.50g, 16.0mmol)の1,4-ジオキサン(145ml)溶液にDDQ(4.36g, 19.2mmol)を加え、100℃で13時間撹拌した。固体をろ別し、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.05g, 3.76mmol, 23%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.51 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 4.48 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 5.11 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 9.01, 2.42 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 9.23 Hz, 1 H), 11.62 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) :279.9「M+H]+
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.51 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 4.48 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 5.11 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 9.01, 2.42 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 9.23 Hz, 1 H), 11.62 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) :279.9「M+H]+
参考例87で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(500mg, 1.79mmol)のアセトン(12ml)溶液に炭酸カリウム(8.30g, 2.15mmol)、ヨウ化メチル(134μl, 2.15mmol)を加え、60℃で8時間、さらに室温で12時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(325mg, 1.11mmol, 62%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45 - 1.55 (m, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.48 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.03 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 11.61 (br. s., 1 H)
MS ESI/APCI Dual (+) : 294.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45 - 1.55 (m, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.48 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.03 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 11.61 (br. s., 1 H)
MS ESI/APCI Dual (+) : 294.0[M+H]+.
参考例88で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例68と同様の反応を実施することで、表題化合物(215mg, 0.86mmol, 78%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.50 (m, 3 H), 4.40 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.35 (br.s., 2 H), 6.89 - 6.97 (m, 8 H), 7.05 (d, J=2.20 Hz, 8 H), 7.99 (d, J=9.23 Hz, 8 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 252.1[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.50 (m, 3 H), 4.40 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.35 (br.s., 2 H), 6.89 - 6.97 (m, 8 H), 7.05 (d, J=2.20 Hz, 8 H), 7.99 (d, J=9.23 Hz, 8 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 252.1[M+H]+.
参考例89で得られたエチル 2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(210mg, 0.84mmol)のエタノール(2ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(2.4ml)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液に水(20ml)及び3M塩酸水溶液(0.8ml)を加え、酸性とした。析出した固体をろ取後乾燥し、表題化合物(155mg, 0.69mmol, 83%)を茶色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3 H), 6.85 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 12.20 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 222.0[M-H]-.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3 H), 6.85 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 12.20 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 222.0[M-H]-.
4-メチルシクロヘキサノン(9.40g, 83.8mmol)、硫黄(2.69g, 83.8mmol)、シアノ酢酸エチル(9.48g、83.8mmol)、モルホリン(7.30g, 83.8mmol)のエタノール(30ml)懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応液に水(100ml)を加え、酢酸エチル (200ml)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に10%酢酸エチル/n-ヘキサン(200ml)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取後、乾燥し、表題化合物(20.3g, quant.)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=6.15 Hz, 2 H), 1.28 - 1.38 (m, 3 H), 1.74 - 1.95 (m, 2 H), 2.03 - 2.23 (m, 1 H), 2.47 - 2.69 (m, 2 H), 2.78 - 2.96 (m, 1 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.91 (br.s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.2[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=6.15 Hz, 2 H), 1.28 - 1.38 (m, 3 H), 1.74 - 1.95 (m, 2 H), 2.03 - 2.23 (m, 1 H), 2.47 - 2.69 (m, 2 H), 2.78 - 2.96 (m, 1 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.91 (br.s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.2[M+H]+.
参考例91で得られたエチル 2-アミノ-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用し、参考例72と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(18.3g, 65.1mmol, 78%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.33 - 1.43 (m, 3 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 4 H), 2.54 - 2.79 (m, 2 H), 2.85 - 3.03 (m, 1 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 11.25 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 282.1[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.33 - 1.43 (m, 3 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 4 H), 2.54 - 2.79 (m, 2 H), 2.85 - 3.03 (m, 1 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 11.25 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 282.1[M+H]+.
参考例92で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(18.0g, 64.0mmol)のフェニルエーテル(64ml)溶液に、パラジウム炭素10%ドライ(18.0g)とα-メチルスチレン(41.6ml)を加え、200℃で6時間激しく撹拌した。反応液を室温まで冷却し、エーテル(200ml)を加え室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取後、エーテルで洗浄して表題化合物(13.7g, 49.3mmol, 77%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.57 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.15 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.69 (br.s., 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.57 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.15 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.69 (br.s., 1 H).
参考例93で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例76と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(9.0g, 38.4mmol, 79%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.41 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.31 (br.s., 1 H), 7.97 (d, J=8.35 Hz, 1 H).MS ESI/APCI Dual (+) : 236.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.41 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.31 (br.s., 1 H), 7.97 (d, J=8.35 Hz, 1 H).MS ESI/APCI Dual (+) : 236.0[M+H]+.
参考例94で得られたエチル 2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例90と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(6.91g, 33.3mmol, 92%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (s, 3 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.21 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 206.0[M-H]-.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (s, 3 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.21 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 206.0[M-H]-.
4-メチルシクロヘキサノンの代わりに3-メチルシクロヘキサノンを使用する以外は、実質的に参考例91と同様の反応を実施し、表題化合物(2.90g, quant.)を茶色固体として得た。
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.1[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.1[M+H]+.
参考例96で得られたエチル 2-アミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例72と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(2.88g, 10.2mmol, 86%)を黄色固体として得た。
MS ESI/APCI Dual (+) : 282.0[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 282.0[M+H]+.
参考例98で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例87と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(369mg, 1.33mmol, 13%)を無色固体として得た。
MS ESI/APCI Dual (+) : 277.9[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 277.9[M+H]+.
参考例99で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例76と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(281mg, 1.19mmol, 92%)を淡黄色固体として得た。
MS ESI/APCI Dual (+) : 236.1[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (+) : 236.1[M+H]+.
エチル 2-アミノ-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例90と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(62mg, 0.30mmol, 95%)を茶色固体として得た。
MS ESI/APCI Dual (−) : 206.1[M-H]-.
MS ESI/APCI Dual (−) : 206.1[M-H]-.
4−メチルシクロヘキサノンの代わりに4−エチルシクロヘキサノンを使用する以外は、実質的に参考例91と同様の反応を実施し、表題化合物(13.5g, 53.4mmol, 71%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86 - 1.02 (m, 3 H), 1.20 - 1.75 (m, 7 H), 1.80 - 1.98 (m, 1 H), 2.03 - 2.26 (m, 1 H), 2.46 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 - 3.00 (m, 1 H), 4.26 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 5.91 (br.s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 254.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86 - 1.02 (m, 3 H), 1.20 - 1.75 (m, 7 H), 1.80 - 1.98 (m, 1 H), 2.03 - 2.26 (m, 1 H), 2.46 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 - 3.00 (m, 1 H), 4.26 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 5.91 (br.s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 254.0[M+H]+.
参考例101で得られたエチル 2-アミノ-6-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例72と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(10.5g, 35.7mmol, 67%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.91 - 1.02 (m, 3 H), 1.25 - 1.48 (m, 6 H), 1.56 - 1.74 (m, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 1 H), 2.16 - 2.35 (m, 4 H), 2.52 - 2.82 (m, 2 H), 2.85 - 3.03 (m, 1 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 11.23 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 296.1[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.91 - 1.02 (m, 3 H), 1.25 - 1.48 (m, 6 H), 1.56 - 1.74 (m, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 1 H), 2.16 - 2.35 (m, 4 H), 2.52 - 2.82 (m, 2 H), 2.85 - 3.03 (m, 1 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 11.23 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 296.1[M+H]+.
参考例102で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例93と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(6.72g, 23.1mmol, 65%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.69 Hz, 3 H), 1.46 - 1.55 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.76 (q, J=7.62 Hz, 2 H), 4.48 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 8.18 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.69 (br.s., 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.69 Hz, 3 H), 1.46 - 1.55 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.76 (q, J=7.62 Hz, 2 H), 4.48 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 8.18 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.69 (br.s., 1 H).
参考例103で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例76と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.31 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 3 H), 2.69 (q, J=7.76 Hz, 2 H), 4.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 6.47 (br. s., 2 H), 7.15 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.35 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 249.1[M]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.31 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 3 H), 2.69 (q, J=7.76 Hz, 2 H), 4.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 6.47 (br. s., 2 H), 7.15 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.35 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 249.1[M]+.
参考例104で得られたエチル 2-アミノ-6-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例90と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(3.00g, 13.5mmol, 94%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 1.23 (m, 3 H), 2.60 (q, J=7.47 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.77 - 7.90 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 220.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 1.23 (m, 3 H), 2.60 (q, J=7.47 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.77 - 7.90 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 220.0[M+H]+.
4-メチルシクロヘキサノンの代わりに4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノンを使用する以外は、実質的に参考例91と同様の反応を実施し、表題化合物(1.50g, 5.11mmol, 99%)を茶色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J=7.18 Hz, 3 H), 1.60 - 1.76 (m, 1 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.33 - 2.83 (m, 4 H), 2.97 - 3.13 (m, 1 H), 4.27 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 5.98 (br.s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 293.9[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J=7.18 Hz, 3 H), 1.60 - 1.76 (m, 1 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.33 - 2.83 (m, 4 H), 2.97 - 3.13 (m, 1 H), 4.27 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 5.98 (br.s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 293.9[M+H]+.
参考例106で得られたエチル 2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例72と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(1.28g, 3.81mmol, 75%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.60 - 1.80 (m, 1 H), 2.13 - 2.29 (m, 4 H), 2.31 - 3.19 (m, 5 H), 4.34 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 11.25 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 336.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.60 - 1.80 (m, 1 H), 2.13 - 2.29 (m, 4 H), 2.31 - 3.19 (m, 5 H), 4.34 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 11.25 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 336.0[M+H]+.
参考例107で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例87と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(1.13g, 3.41mmol, 90%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 - 1.58 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 4.51 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.59 - 7.69 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.79 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 329.9[M-H]-.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 - 1.58 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 4.51 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.59 - 7.69 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.79 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 329.9[M-H]-.
参考例108で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例76と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(900mg, 3.11mmol, 92%)を灰色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 4.43 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.69 (br.s., 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 8.13 - 8.21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 287.9[M-H]-.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 4.43 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.69 (br.s., 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 8.13 - 8.21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 287.9[M-H]-.
参考例109で得られたエチル 2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例90と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(179mg, 0.69mmol, 99%)を黄色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 8.04 - 8.23 (m, 4 H), 12.54 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 259.9[M-H]-.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 8.04 - 8.23 (m, 4 H), 12.54 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 259.9[M-H]-.
WO2007119833パンフレット記載の方法で合成した2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(362mg, 1.17mmol)のクロロホルム(1.0ml)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(2.0ml)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮することで、表題化合物(390mg, quant.)を黄色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.46(s, 3H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.96 - 8.15 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 209.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.46(s, 3H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.96 - 8.15 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 209.0[M+H]+.
WO2006044524パンフレット記載の方法に従い合成した。
MS ESI/APCI Dual (−) : 297.9[M-H]-.
MS ESI/APCI Dual (−) : 297.9[M-H]-.
参考例112で得られたエチル 2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例90と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(86mg, 0.32mmol, 80%)を黄色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.99 (br.s., 2 H), 12.42 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 269.9[M-H]-.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.99 (br.s., 2 H), 12.42 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 269.9[M-H]-.
参考例113で得られたエチル 2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.50g, 5.00mmol)と無水酢酸(2.4ml)の混合物を2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、得られた固体にジエチルエーテルを加え攪拌した後、固体をろ取し、乾燥することでエチル 2-(アセチルアミノ)-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.51g, 4.41mmol, 89%)を灰色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 4.44 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 8.14 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 11.36 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 339.9[M-H]-.
得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.00g, 2.92mmol)のジメチルスルホキシド(3ml)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(1.11g, 4.38mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム(II)クロリド(238mg, 0.29mmol)、酢酸カリウム(0.86g, 8.76mmol)を加え、90℃で12時間攪拌した。反応系の固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(956mg, 2.45mmol, 85%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 12 H), 1.46 - 1.55 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 4.50 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 7.78 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 - 8.30 (m, 2 H), 11.79 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 390.1[M+H]+.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 4.44 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 8.14 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 11.36 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 339.9[M-H]-.
得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.00g, 2.92mmol)のジメチルスルホキシド(3ml)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(1.11g, 4.38mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム(II)クロリド(238mg, 0.29mmol)、酢酸カリウム(0.86g, 8.76mmol)を加え、90℃で12時間攪拌した。反応系の固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(956mg, 2.45mmol, 85%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 12 H), 1.46 - 1.55 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 4.50 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 7.78 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 - 8.30 (m, 2 H), 11.79 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 390.1[M+H]+.
参考例114で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(600mg, 1.54mmol)のメタノール-水(1:1)溶液(30mL)に塩化銅(II)(620mg, 4.62mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、表題化合物(229mg, 0.77mmol, 50%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.51 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 4.49 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.69 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 295.9[M-H]-.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.51 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 4.49 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.69 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 295.9[M-H]-.
参考例115で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-クロロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例76と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(87mg, 0.34mmol, 44%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.46 (t, J=6.88 Hz, 3 H), 4.41 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 6.52 (br.s., 2 H), 7.26 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.71 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 254.1[M-H]-.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.46 (t, J=6.88 Hz, 3 H), 4.41 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 6.52 (br.s., 2 H), 7.26 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.71 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 254.1[M-H]-.
参考例116で得られたエチル 2-アミノ-6-クロロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例90と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(74mg, 0.33mmol, 96%)を茶色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 3 H), 12.41 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 226.0[M-H]-.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 3 H), 12.41 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 226.0[M-H]-.
60%水素化ナトリウム(油状、640mg, 16.0mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(10ml)にマロン酸エチル tert-ブチル(3.33ml, 17.6mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。そこへ1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(1.27g, 8.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6ml)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去し減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(2.19g, 6.69mmol, 84%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 4.23 - 4.32 (m, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 326.3[M‐H]-.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 4.23 - 4.32 (m, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 326.3[M‐H]-.
参考例118で得られたtert-ブチル エチル (4-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロパンジオアート(2.19g, 6.69mmol)のトルエン溶液(13ml)に4-メチルベンゼンスルホン酸 1水和物(127mg, 0.669mmol)を4時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮してトルエンを留去し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去した後に減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.14g, 5.03mmol, 75%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.18 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.86 (dd, J=8.48, 2.52 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 226.1[M‐H]-.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.18 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.86 (dd, J=8.48, 2.52 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 226.1[M‐H]-.
2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチルの代わりに参考例119で得られたエチル (4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセタートを使用する以外は実質的に参考例78と同様に反応を実施して、表題化合物(1.36g, 3.80mmol, 75%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.38 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.25, 2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.98 - 8.06 (m, 1 H), 8.62 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 360.0[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.38 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.25, 2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.98 - 8.06 (m, 1 H), 8.62 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 360.0[M+H]+.
参考例120で得られたエチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレートの代わりに参考例120で得られたエチル 6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例79と同様に反応を実施して、表題化合物(384mg, 1.15mmol, 83%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 6.91 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 8.12 - 8.18 (m, 3 H), 9.17 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 330.3[M‐H]-.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 6.91 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 8.12 - 8.18 (m, 3 H), 9.17 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 330.3[M‐H]-.
ベンゾイルクロリドの代わりにクロロぎ酸イソプロピルを使用する以外は実質的に参考例29と同様の反応を実施して、表題化合物を含む粗生成物(8.92g, quant.)を無色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.61 - 1.70 (m, 4 H), 3.50 - 3.59 (m, 4 H), 3.97 (s, 4 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 230.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.61 - 1.70 (m, 4 H), 3.50 - 3.59 (m, 4 H), 3.97 (s, 4 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 230.1[M+H]+.
参考例123 プロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル(フェニル)メタノンの代わりに、参考例122で得られたプロパン-2-イル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例30と同様の反応を実施して、表題化合物を含む粗生成物(4.53g、quant.)を無色油状物質として得た。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.42 - 2.49 (m, 4 H), 3.72 - 3.80 (m, 4 H), 4.94 - 5.01 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 186.0[M+H]+.
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル(フェニル)メタノンの代わりに、参考例122で得られたプロパン-2-イル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例30と同様の反応を実施して、表題化合物を含む粗生成物(4.53g、quant.)を無色油状物質として得た。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.42 - 2.49 (m, 4 H), 3.72 - 3.80 (m, 4 H), 4.94 - 5.01 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 186.0[M+H]+.
1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-オンの代わりに、参考例123で得られたプロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例31と同様の反応を実施して、表題化合物(6.32g, 17.78mmol, 82%)を無色油状物として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.25 (m, 6 H), 1.36 - 1.49 (m, 11 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.46 - 2.53 (m, 4 H), 2.68 - 2.78 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 4.08 - 4.30 (m, 2 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 356.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.25 (m, 6 H), 1.36 - 1.49 (m, 11 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.46 - 2.53 (m, 4 H), 2.68 - 2.78 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 4.08 - 4.30 (m, 2 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 356.2[M+H]+.
tert-ブチル 4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例124で得られたtert-ブチル 4-{1-[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例32と同様の反応を実施して、表題化合物(3.74g, 14.65mmol, 82%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.64 - 1.73 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.33 - 2.39 (m, 1 H), 2.49 - 2.57 (m, 4 H), 2.65 - 2.80 (m, 2 H), 2.86 - 2.92 (m, 4 H), 4.10 - 4.28 (m, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 256.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.64 - 1.73 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.33 - 2.39 (m, 1 H), 2.49 - 2.57 (m, 4 H), 2.65 - 2.80 (m, 2 H), 2.86 - 2.92 (m, 4 H), 4.10 - 4.28 (m, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 256.2[M+H]+.
参考例90で得られた2−アミノ−6−メトキシベンゾチオフェンカルボン酸(152mg, 0.68mmol)、参考例125で得られたプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(174mg, 0.68mmol)とHOBt・H2O(156mg, 1.02mmol)のクロロホルム(2.0ml)溶液にEDC・HCl(196mg, 1.02mmo)を加え、室温で2時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液をアルカリ性とし、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物(125mg, 0.271mmol, 40%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.07 - 4.30 (m, 2 H), 4.90 (dt, J=12.49, 6.36 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.90 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 461.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.07 - 4.30 (m, 2 H), 4.90 (dt, J=12.49, 6.36 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.90 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 461.2[M+H]+.
参考例127〜133:参考例126と同様の反応を実施して得た。
WO 2007013691パンフレット記載の方法で表題化合物(849mg, 2.64mmol, 94%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 9 H), 7.20 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 321.9[M-H]-.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 9 H), 7.20 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−) : 321.9[M-H]-.
2−アミノ−6−メトキシベンゾチオフェンカルボン酸の代わりに参考例134で得られた5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸を使用して、実質的に参考例126と同様の反応を実施して、表題化合物(707mg, 1.26mmol, 99%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 3.63 - 3.69 (m, 4 H), 4.11 - 4.28 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 561.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 3.63 - 3.69 (m, 4 H), 4.11 - 4.28 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 561.1[M+H]+.
参考例136 プロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、参考例135で得られたプロパン-2-イル 4-[4-({5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(569mg, 1.02mmol)、(4-ベンジルオキシカルボニルフェニル)ボロン酸(521mg, 2.03mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に2.0M炭酸ナトリウム水溶液(1.02ml)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウムジクロリド-ジクロロメタン錯体(42mg, 5mol%)を加え80℃で14時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し濃縮後、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(465mg, 0.67mmol, 66%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.83 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.59 - 2.64 (m, 4 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.13 - 4.27 (m, 2 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 9.62 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 691.4[M+H]+
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.83 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.59 - 2.64 (m, 4 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.13 - 4.27 (m, 2 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 9.62 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 691.4[M+H]+
参考例137 プロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例136で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート (420mg, 0.608mmol)にトリフルオロ酢酸(6ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。その結果、表題化合物(359mg, quant.)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.41 - 2.53 (m, 1 H), 2.61 (br. s., 4 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 3.70 (br. s., 4 H), 4.14 - 4.30 (m, 2 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 5.54 - 5.62 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 7 H), 8.03 (d, J=8.71 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 591.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.41 - 2.53 (m, 1 H), 2.61 (br. s., 4 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 3.70 (br. s., 4 H), 4.14 - 4.30 (m, 2 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 5.54 - 5.62 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 7 H), 8.03 (d, J=8.71 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 591.3[M+H]+.
参考例138 プロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例137で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート (359mg, 0.61mmol)のピリジン溶液(6ml)にイソシアン酸エチル(96μl, 1.22mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。そこへイソシアン酸エチル(96μl, 1.22mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してピリジンを留去後、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去した後に減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(336mg, 0.508mmol, 84%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.27 (m, 9 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.56 - 2.67 (m, 4 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.67 - 3.79 (m, 4 H), 4.08 - 4.31 (m, 2 H), 4.89 - 4.94 (m, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.41 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=6.88 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 9.99 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 662.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.27 (m, 9 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.56 - 2.67 (m, 4 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.67 - 3.79 (m, 4 H), 4.08 - 4.31 (m, 2 H), 4.89 - 4.94 (m, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.41 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=6.88 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 9.99 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 662.3[M+H]+.
WO2007013691パンフレット記載の方法で表題化合物(313mg, 0.98mmol, 72%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 9 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 2 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 10.29 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 321.0[M+H]+.
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 9 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 2 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 10.29 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 321.0[M+H]+.
参考例140 プロパン-2-イル 4-[4-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2−アミノ−6−メトキシベンゾチオフェンカルボン酸の代わりに2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-カルボン酸 を使用して、実質的に参考例126と同様の反応を実施して、表題化合物(368mg, 0.66mmol, 99%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.83 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.58 - 2.65 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 3.71 - 3.78 (m, 4 H), 4.11 - 4.28 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.62 - 7.65 (m, 1 H), 8.51 - 8.53 (m, 1 H), 9.67 (brs, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 558.4[M+H]+.
参考例141 プロパン-2-イル 4-(4-{[2-アミノ-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
プロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例140で得られたプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、実質的に参考例137と同様の反応を実施して、表題化合物(267mg, 0.58mmol, 89%)を橙色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 2.56 - 2.64 (m, 4 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 4 H), 4.13 - 4.29 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 5.61 - 5.68 (m, 2 H), 7.03 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 8.45 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 458.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.83 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.58 - 2.65 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 3.71 - 3.78 (m, 4 H), 4.11 - 4.28 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.62 - 7.65 (m, 1 H), 8.51 - 8.53 (m, 1 H), 9.67 (brs, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 558.4[M+H]+.
参考例141 プロパン-2-イル 4-(4-{[2-アミノ-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
プロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例140で得られたプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、実質的に参考例137と同様の反応を実施して、表題化合物(267mg, 0.58mmol, 89%)を橙色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 2.56 - 2.64 (m, 4 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 4 H), 4.13 - 4.29 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 5.61 - 5.68 (m, 2 H), 7.03 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 8.45 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 458.2[M+H]+.
2−アミノ−6−メトキシベンゾチオフェンカルボン酸の代わりに3-ブロモキノリン-4-カルボン酸を使用する以外は実質的に参考例126と同様に反応を実施して、表題化合物(68mg, 0.139mmol, 17%)を淡褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.36 - 1.47 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.43 - 2.51 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.66 - 2.83 (m, 4 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.90 - 4.03 (m, 2 H), 4.08 - 4.29 (m, 2 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 8.13 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 489.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.36 - 1.47 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.43 - 2.51 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.66 - 2.83 (m, 4 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.90 - 4.03 (m, 2 H), 4.08 - 4.29 (m, 2 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 8.13 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 489.2[M+H]+.
3-アミノイソキノリン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(222mg, 0.735mmol)、参考例123で得られたプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(225mg, 0.882mmol)、HOBt・H2O(119mg, 0.882mmol)、トリエチルアミン(0.123ml, 0.882mmol)クロロホルム(7ml)溶液にEDC・HCl(169mg, 0.882mmo)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を除去して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(307mg, 0.721mmol, 98%)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 2.37 - 2.50 (m, 3 H), 2.62 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 3 H), 3.21 - 3.31 (m, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 4.03 - 4.27 (m, 3 H), 4.79 (br. s., 2 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 7.30 (t, J=6.88 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 426.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 2.37 - 2.50 (m, 3 H), 2.62 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 3 H), 3.21 - 3.31 (m, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 4.03 - 4.27 (m, 3 H), 4.79 (br. s., 2 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 7.30 (t, J=6.88 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 426.2[M+H]+.
4-ピペリドンエチレンケタール(5.0g, 34.9mmol)とトリエチルアミン(5.42ml, 38.4mmol)のクロロホルム(100ml)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(5.34ml, 38.4mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することで、表題化合物を含む粗生成物(8.51g, quant.)を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.70 - 1.85 (m, 4 H), 3.72 (dt, J = 19.89, 5.66 Hz, 4 H), 4.00 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.1[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.70 - 1.85 (m, 4 H), 3.72 (dt, J = 19.89, 5.66 Hz, 4 H), 4.00 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 240.1[M+H]+.
参考例145で得られた1-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンを含む粗生成物(8.50g)の1,4−ジオキサン(150ml)溶液に、0.75M塩酸水溶液(50ml)を加え、70℃で4時間、さらに110℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、pH7とした。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することで、表題化合物85.85g, 30.0mmol)を無色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.58 (dt, J = 9.01, 3.41 Hz, 4 H), 3.86 - 4.01 (m, 4 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.58 (dt, J = 9.01, 3.41 Hz, 4 H), 3.86 - 4.01 (m, 4 H).
1-ベンゾイルピペリジン-4-オンの代わりに参考例146で得られた1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-オンを使用する以外は実質的に参考例31と同様の反応を実施して、表題化合物(10.1g, 27.5mmol, 92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.64 (m, 11 H), 1.84 - 2.01 (m, 2 H), 2.41 - 2.63 (m, 5 H), 2.72 - 2.90 (m, 1 H), 3.04 - 3.23 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 4 H), 3.96 - 4.13 (m, 1 H), 4.46 - 4.61 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 366.1[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.64 (m, 11 H), 1.84 - 2.01 (m, 2 H), 2.41 - 2.63 (m, 5 H), 2.72 - 2.90 (m, 1 H), 3.04 - 3.23 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 4 H), 3.96 - 4.13 (m, 1 H), 4.46 - 4.61 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 366.1[M+H]+.
tert-ブチル 4-(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例147で得られたtert-ブチル 4-[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例32と同様の反応を実施して、表題化合物(2.31g, 8.70mmol, 32%)を無色油状物として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.66 (m, 2 H), 1.87 - 2.02 (m, 2 H), 2.41 - 2.60 (m, 5 H), 2.72 - 2.96 (m, 5 H), 3.04 - 3.22 (m, 1 H), 3.96 - 4.13 (m, 1 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 266.2[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.66 (m, 2 H), 1.87 - 2.02 (m, 2 H), 2.41 - 2.60 (m, 5 H), 2.72 - 2.96 (m, 5 H), 3.04 - 3.22 (m, 1 H), 3.96 - 4.13 (m, 1 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 266.2[M+H]+.
フルオロ酢酸エチル(21.2g, 200mmol)のTHF(200ml)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3M エーテル溶液)(128ml, 414mmol)を−60℃でゆっくりと滴下した。反応液を同温で1時間撹拌した。その後0℃まで昇温し、同温で4時間撹拌した。反応液に水(100ml)と濃塩酸(36ml)及び塩(20g)を加え、エーテル(200ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた混合物を常圧下蒸留(71〜102℃)することで、表題化合物(123.5mmol, 62%)のTHF溶液を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 4.20 (d, J = 47.47 Hz, 2 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 4.20 (d, J = 47.47 Hz, 2 H).
窒素雰囲気下、参考例149で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(10,13g, 110mmol)のクロロホルム(220ml)溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (35.67g, 220ml)を加え、室温で13時間撹拌した。反応液を水(200ml)にあけ、有機層を飽和食塩水(100ml)で洗浄した。水層をクロロホルム(100ml)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することで表題化合物を含む粗生成物(21.7g)を得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.64 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 4.56 (d, J = 47.47 Hz, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.64 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 4.56 (d, J = 47.47 Hz, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
参考例150で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートを含む粗生成物のアセトニトリル(132ml)溶液にヨウ化メチル(29ml)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液を濃縮することで表題化合物を含む粗生成物(39g)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 4.31 (s, 3 H), 4.68 (d, J=47.0Hz, 2 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 4.31 (s, 3 H), 4.68 (d, J=47.0Hz, 2 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン(23.9g, 120mmol)のクロロホルム(240ml)溶液にトリフルオロ酢酸(71.3ml)を加え室温で1時間撹拌した。反応液にエーテル(300ml)を加え、室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取後、乾燥し、4-ピペリドン トリフルオロ酢酸塩(25.3g, 118.5mmol, 99%)を得た。4-ピペリドン トリフルオロ酢酸塩(24.7g, 116mmol)とトリエチルアミン(32.3ml)のクロロホルム(300ml)溶液に、参考例151で得た1-{[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム ヨージド(39g)のクロロホルム(164ml)溶液を0℃で滴下した。反応液を室温に昇温し、2時間撹拌後、水(100ml)にあけた。有機層を水(100ml)、飽和食塩水(100ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(14.5g, 66.8mmol, 73%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 2.45 (t, J=6.15 Hz, 4 H), 3.73 (t, J=6.37 Hz, 4 H), 4.50(d, J=47.4Hz, 2H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 2.45 (t, J=6.15 Hz, 4 H), 3.73 (t, J=6.37 Hz, 4 H), 4.50(d, J=47.4Hz, 2H).
参考例152で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(14.0g, 64.4mmol)と1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペラジン(12.2g, 65.0mmol)のクロロホルム(322ml)溶液を室温で1.5時間撹拌した。この反応溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(27.6g, 130mmol)を加え、室温で5時間撹拌した後、3M水酸化ナトリウム水溶液(70ml)を加えた。有機層を飽和食塩水(100ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製して、表題化合物(19.1g, 49.3mmol, 76%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.30 - 1.53 (m, 16 H), 1.70 - 1.86 (m, 3 H), 2.31 - 2.55 (m, 5 H), 2.61 - 2.86 (m, 2 H), 3.36 - 3.48 (m, 4 H), 4.04 - 4.23 (m, 2 H), 4.47 (d, J=47.7Hz, 2 H).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.30 - 1.53 (m, 16 H), 1.70 - 1.86 (m, 3 H), 2.31 - 2.55 (m, 5 H), 2.61 - 2.86 (m, 2 H), 3.36 - 3.48 (m, 4 H), 4.04 - 4.23 (m, 2 H), 4.47 (d, J=47.7Hz, 2 H).
参考例153で得られたtert-ブチル 4-(1-{[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(18.0g, 46.5mmol)の酢酸エチル(100ml)溶液に4M塩酸/酢酸エチル(200ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、エーテル(200ml)を加えた。析出した固体をろ取後、乾燥し、表題化合物(14.2g, 39.5mmol, 85%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.56 (br.s., 2 H), 1.99 - 2.18 (m, 2 H), 2.64 - 2.88 (m, 2 H), 3.20 - 3.75 (m, 10 H), 3.96 - 4.16 (m, 2 H), 4.49 (d, J=47.7Hz, 2H).
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.56 (br.s., 2 H), 1.99 - 2.18 (m, 2 H), 2.64 - 2.88 (m, 2 H), 3.20 - 3.75 (m, 10 H), 3.96 - 4.16 (m, 2 H), 4.49 (d, J=47.7Hz, 2H).
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(3.28ml, 30.0mmol)のクロロホルム溶液(30ml)にN,N'-カルボニルジイミダゾール(4.86g, 30.0mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(3.90g, 17.6mg, 59%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.85 (s, 6 H), 7.09 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 223.0[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.85 (s, 6 H), 7.09 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 223.0[M+H]+.
参考例155で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートを使用して参考例151と同様の反応を実施して、表題化合物(6.41g, 17.6mmol, quant.)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.84 (s, 6 H), 3.95 (s, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 9.80 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 223.1[M+H]+.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.84 (s, 6 H), 3.95 (s, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 9.80 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 223.1[M+H]+.
参考例156で得られた3-メチル-1-{[(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-1H-イミダゾール-3-イウム ヨージド (6.41g, 17.6mmol)のクロロホルム溶液(35ml)に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(2.52g, 17.6mmol)、トリエチルアミン(7.35ml, 52.8mmol)を順次加え、室温で3時間、続いて60℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(4.24g, 14.3mmol, 81%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.63 - 1.73 (m, 10 H), 3.52 (br. s., 4 H), 3.98 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 298.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.63 - 1.73 (m, 10 H), 3.52 (br. s., 4 H), 3.98 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 298.1[M+H]+.
参考例157で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (4.24g, 14.3mmol)のエタノール/水(2:1)溶液(60ml)に4-メチルベンゼンスルホン酸 1水和物(272mg, 1.43mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮してエタノールを留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素水溶液/飽和食塩水(1:1)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去した後に減圧濃縮し、表題化合物(3.62g, quant.)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.73 (s, 6 H), 2.49 (br. s., 4 H), 3.75 (br. s., 4 H).
TOF MS EI (+) : 253.1[M]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.73 (s, 6 H), 2.49 (br. s., 4 H), 3.75 (br. s., 4 H).
TOF MS EI (+) : 253.1[M]+.
参考例158で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート (3.62g, 14.3mmol)のクロロホルム溶液(70ml)にピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.66g, 14.3mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。そこへ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(6.06g, 28.6mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に3 M水酸化ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を除去し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(2.70g, 6.38mmol, 45%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.50 (m, 11 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.37 - 2.56 (m, 5 H), 2.66 - 2.88 (m, 2 H), 3.43 (br. s., 4 H), 3.98 - 4.23 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 424.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.50 (m, 11 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.37 - 2.56 (m, 5 H), 2.66 - 2.88 (m, 2 H), 3.43 (br. s., 4 H), 3.98 - 4.23 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 424.2[M+H]+.
参考例159で得られたtert-ブチル 4-(1-{[(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.70g, 6.38mmol)のメタノール溶液(50ml)に4M塩酸/酢酸エチル溶液(25ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加えて懸濁させ、不溶物をろ取、乾燥した。得られた残渣を3M水酸化ナトリウム/クロロホルム(1:1)に溶解させ抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(1.74g, 5.38mmol, 84%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.67 (s, 6 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 2.54 (br. s., 4 H), 2.66 - 2.86 (m, 2 H), 2.91 (t, J=4.81 Hz, 4 H), 3.97 - 4.24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 324.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.67 (s, 6 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 2.54 (br. s., 4 H), 2.66 - 2.86 (m, 2 H), 2.91 (t, J=4.81 Hz, 4 H), 3.97 - 4.24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 324.3[M+H]+.
参考例1で得られた2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(120mg, 0.60mmol)、参考例160で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(194mg, 0.60mmol)、HOBt・H2O(97mg, 0.72mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(6ml)にEDC・HCl(138mg, 0.72mmol)を加えて、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(261mg, 0.524mmol, 87%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.68 - 2.87 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 4 H), 3.98 - 4.23 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 499.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.68 - 2.87 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 4 H), 3.98 - 4.23 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 499.1[M+H]+.
参考例95で得られた2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(207mg, 1.0mmol)のDMF(5.0ml)溶液に、参考例154で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(360mg, 1.0mmol)、トリエチルアミン(202mg, 2.0mmol)、HOBt・H2O(230mg, 1.5mmol)、EDC・HCl(288mg, 1.5mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(350mg, 0.73mmol, 73%)を、淡茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.50 (m, 8 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 2.38 - 2.54 (m, 6 H), 2.59 - 2.82 (m, 4 H), 3.51 - 3.67 (m, 4 H), 4.04 - 4.22 (m, 2 H), 4.47 (d, J=47.2 Hz, 2 H), 5.12 - 5.17 (m, 2 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 477.2[M+H]+.
参考例163〜167:参考例162と同様の反応を実施して得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.50 (m, 8 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 2.38 - 2.54 (m, 6 H), 2.59 - 2.82 (m, 4 H), 3.51 - 3.67 (m, 4 H), 4.04 - 4.22 (m, 2 H), 4.47 (d, J=47.2 Hz, 2 H), 5.12 - 5.17 (m, 2 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 477.2[M+H]+.
参考例163〜167:参考例162と同様の反応を実施して得た。
参考例168 1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸の代わりに参考例79で得られた2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸を使用する以外は実質的に参考例162と同様に反応を実施して、表題化合物(320mg, 0.548mmol, 99%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 8 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H), 2.38 - 2.55 (m, 3 H), 2.58 - 2.85 (m, 4 H), 3.41 - 3.65 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.01 - 4.30 (m, 2 H), 4.40 - 4.56 (m, 4 H), 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 8.18 - 8.21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 584.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 8 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H), 2.38 - 2.55 (m, 3 H), 2.58 - 2.85 (m, 4 H), 3.41 - 3.65 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.01 - 4.30 (m, 2 H), 4.40 - 4.56 (m, 4 H), 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 8.18 - 8.21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 584.1[M+H]+.
参考例168で得られた 1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(295mg, 0.505mmol)のクロロホルム溶液(3ml)にトリフルオロ酢酸(3ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を3 M水酸化ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(200mg, 0.431mmol, 85%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.51 (m, 8 H), 1.71 - 1.87 (m, 2 H), 2.37 - 2.86 (m, 7 H), 3.43 - 3.71 (m, 4 H), 3.98 - 4.28 (m, 2 H), 4.48 (d, J=47.23 Hz, 2 H), 5.53 (br. s., 2 H), 7.21 (dd, J=7.79, 4.58 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 464.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.51 (m, 8 H), 1.71 - 1.87 (m, 2 H), 2.37 - 2.86 (m, 7 H), 3.43 - 3.71 (m, 4 H), 3.98 - 4.28 (m, 2 H), 4.48 (d, J=47.23 Hz, 2 H), 5.53 (br. s., 2 H), 7.21 (dd, J=7.79, 4.58 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 464.1[M+H]+.
参考例170 1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸の代わりに参考例81で得られた2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸を使用する以外は実質的に参考例162と同様に反応を実施して、表題化合物(270mg, 0.463mmol, 83%)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.51 (m, 8 H), 1.73 - 1.87 (m, 2 H), 2.38 - 2.87 (m, 7 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.01 - 4.27 (m, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 4 H), 6.90 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 3 H), 7.49 (d, J=5.96 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 584.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.51 (m, 8 H), 1.73 - 1.87 (m, 2 H), 2.38 - 2.87 (m, 7 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.01 - 4.27 (m, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 4 H), 6.90 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 3 H), 7.49 (d, J=5.96 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 584.1[M+H]+.
参考例170で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、実質的に参考例169と同様に反応を実施して、表題化合物(140mg, 0.302mmol, 71%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.50 (m, 8 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.39 - 2.87 (m, 7 H), 3.61 (br.s., 4 H), 4.02 - 4.28 (m, 2 H), 4.48 (d, J=47.23 Hz, 2 H), 5.51 (br. s., 2 H), 7.50 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 464.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.50 (m, 8 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.39 - 2.87 (m, 7 H), 3.61 (br.s., 4 H), 4.02 - 4.28 (m, 2 H), 4.48 (d, J=47.23 Hz, 2 H), 5.51 (br. s., 2 H), 7.50 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 464.2[M+H]+.
参考例172 2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン
参考例83で得られた2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(316mg, 1.01mmol)、参考例148で得られた2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノン(292mg, 1.01mmol)、HOBt・H2O(150mg, 1.11mmol)のクロロホルム溶液(10ml)にEDC・HCl(213mg, 1.11mmol)を加えて、室温で36時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(333mg, 0.593mmol, 59%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.49 - 1.63 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.54 - 2.70 (m, 5 H), 2.80 - 2.88 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.56 - 3.73 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.02 - 4.09 (m, 1 H), 4.44 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 4.51 - 4.58 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.43 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 562.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.49 - 1.63 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.54 - 2.70 (m, 5 H), 2.80 - 2.88 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.56 - 3.73 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.02 - 4.09 (m, 1 H), 4.44 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 4.51 - 4.58 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.43 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 562.2[M+H]+.
参考例172で得られた2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(330mg, 0.587mmol)のメタノール溶液(6ml)に炭酸カリウム(122mg, 0.881mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し表題化合物(273mg, 0.587mmol, quant.)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.71 (m, 6 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 3.53 - 3.75 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.44 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 466.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.71 (m, 6 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 3.53 - 3.75 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.44 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 466.2[M+H]+.
参考例173で得られた{2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノンを使用して実質的に参考例169と同様に反応を実施して、表題化合物(128mg, 0.371mmol, 63%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.72 (m, 6 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 3.41 - 3.93 (m, 4 H), 5.72 (s, 2 H), 6.98 (dd, J=7.79, 5.04 Hz, 1 H), 7.76 - 7.82 (m, 1 H), 8.46 (d, J=3.21 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 346.2[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.72 (m, 6 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 3.41 - 3.93 (m, 4 H), 5.72 (s, 2 H), 6.98 (dd, J=7.79, 5.04 Hz, 1 H), 7.76 - 7.82 (m, 1 H), 8.46 (d, J=3.21 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 346.2[M+H]+.
参考例174で得られた(2-アミノチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン(126mg, 0.365mmol)のクロロホルム溶液(3ml)に参考例151で得られた1-{[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム ヨージド(110mg, 0.547mmol)のクロロホルム溶液(1ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(140mg, 0.302mmol, 83%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 8 H), 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 2.38 - 2.88 (m, 7 H), 3.31 - 3.95 (m, 4 H), 4.02 - 4.27 (m, 2 H), 4.48 (d, J=47.68 Hz, 2 H), 5.72 (br. s., 2 H), 6.98 (dd, J=8.02, 4.81 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.42 Hz, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 464.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 8 H), 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 2.38 - 2.88 (m, 7 H), 3.31 - 3.95 (m, 4 H), 4.02 - 4.27 (m, 2 H), 4.48 (d, J=47.68 Hz, 2 H), 5.72 (br. s., 2 H), 6.98 (dd, J=8.02, 4.81 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.42 Hz, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 464.1[M+H]+.
参考例176 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例160で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.50g, 10.8mmol)のDMF(54ml)溶液に、参考例95で得られた2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(2.24g, 10.8mmol)、HOBt・H2O(2.49g, 16.2mmol)、EDC・HCl(3.11g, 16.2mmol)を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液に水(150ml)を加え、酢酸エチル(250ml)で抽出した。有機層を水(100ml)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)及びNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物(3.57g, 6.96mmol, 64%)を、無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (br.s., 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.68 - 2.85 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.00 - 4.21 (m, 2 H), 5.13 - 5.18 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 513.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (br.s., 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.68 - 2.85 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.00 - 4.21 (m, 2 H), 5.13 - 5.18 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 513.1[M+H]+.
参考例177〜182:参考例176と同様の反応を実施し得た。
参考例183 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸を使用して、参考例176と同様の反応を実施して、表題化合物(365mg, 0.589mmol, 63%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.39 - 2.55 (m, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.69 - 2.88 (m, 2 H), 3.42 - 3.64 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.00 - 4.23 (m, 2 H), 4.44 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 620.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.39 - 2.55 (m, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.69 - 2.88 (m, 2 H), 3.42 - 3.64 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.00 - 4.23 (m, 2 H), 4.44 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 620.1[M+H]+.
参考例184 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例183で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例169と同様に反応を実施して、表題化合物(255mg, 0.510mmol, 92%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.51 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.41 - 2.57 (m, 3 H), 2.59 - 2.88 (m, 4 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 2 H), 4.01 - 4.23 (m, 2 H), 5.53 (br. s., 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.58 (d, J=6.42 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=6.42 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 500.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.51 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.41 - 2.57 (m, 3 H), 2.59 - 2.88 (m, 4 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 2 H), 4.01 - 4.23 (m, 2 H), 5.53 (br. s., 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.58 (d, J=6.42 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=6.42 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 500.1[M+H]+.
参考例185 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸を使用して、参考例176と同様の反応を実施して、表題化合物(473mg, 0.763mmol, 82%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.50 - 2.87 (m, 6 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.00 - 4.24 (m, 2 H), 4.43 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 3 H), 7.49 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 620.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.50 - 2.87 (m, 6 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.00 - 4.24 (m, 2 H), 4.43 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 3 H), 7.49 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 620.1[M+H]+.
参考例186 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、参考例169と同様に反応を実施して、表題化合物(341mg, 0.683mmol, 95%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.52 - 2.88 (m, 6 H), 3.61 (br. s., 4 H), 3.99 - 4.24 (m, 2 H), 5.51 (br. s., 2 H), 7.50 (d, J=5.96 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 500.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.52 - 2.88 (m, 6 H), 3.61 (br. s., 4 H), 3.99 - 4.24 (m, 2 H), 5.51 (br. s., 2 H), 7.50 (d, J=5.96 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 500.1[M+H]+.
参考例187 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸を使用して、参考例176と同様の反応を実施して表題化合物(542mg, 0.875mmol, 94%)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.58 - 2.91 (m, 6 H), 3.56 - 3.74 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 3.99 - 4.24 (m, 2 H), 4.44 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.87 - 6.95 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 620.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.58 - 2.91 (m, 6 H), 3.56 - 3.74 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 3.99 - 4.24 (m, 2 H), 4.44 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.87 - 6.95 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 620.1[M+H]+.
参考例188 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例187で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して参考例169と同様に反応を実施して、表題化合物(386mg, 0.773mmol, 92%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.52 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 2.52 - 2.90 (m, 6 H), 3.32 - 3.94 (m, 4 H), 3.99 - 4.25 (m, 2 H), 5.73 (br. s., 2 H), 6.98 (dd, J=8.02, 4.81 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 500.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.52 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 2.52 - 2.90 (m, 6 H), 3.32 - 3.94 (m, 4 H), 3.99 - 4.25 (m, 2 H), 5.73 (br. s., 2 H), 6.98 (dd, J=8.02, 4.81 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 500.1[M+H]+.
参考例189 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸を使用して、参考例176と同様の反応を実施し、表題化合物(590mg, 0.927mmol, 80%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.50 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 2.38 - 2.53 (m, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 2.67 - 2.86 (m, 2 H), 3.45 - 3.62 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 4.00 - 4.21 (m, 2 H), 4.38 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 3 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 637.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.50 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 2.38 - 2.53 (m, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 2.67 - 2.86 (m, 2 H), 3.45 - 3.62 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 4.00 - 4.21 (m, 2 H), 4.38 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 3 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 637.1[M+H]+.
参考例190 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例189で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、実質的に参考例169と同様に反応を実施し、表題化合物(192mg, 0.372mmol, 40%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.67 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.38 - 2.57 (m, 3 H), 2.58 - 2.87 (m, 4 H), 3.47 - 3.68 (m, 4 H), 3.98 - 4.24 (m, 2 H), 5.15 (br. s., 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 517.4[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.67 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.38 - 2.57 (m, 3 H), 2.58 - 2.87 (m, 4 H), 3.47 - 3.68 (m, 4 H), 3.98 - 4.24 (m, 2 H), 5.15 (br. s., 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 517.4[M+H]+.
参考例39で得られた1-{4-[(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エタノン(589mg, 1.18mmol)のピリジン(5mL)溶液にイソシアン酸エチル(140μL)を加え、60℃で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物(549mg, 0.97mol, 82%)を得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.07 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.58 - 1.96 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.46 - 2.77 (m, 8H), 3.02 - 3.15 (m, 2H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 4H), 3.85 - 3.99 (m, 2H), 4.54 - 4.68 (m, 2H), 5.27 (br. s., 1H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.25Hz, 1H), 9.40 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 569.5[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.07 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.58 - 1.96 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.46 - 2.77 (m, 8H), 3.02 - 3.15 (m, 2H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 4H), 3.85 - 3.99 (m, 2H), 4.54 - 4.68 (m, 2H), 5.27 (br. s., 1H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.25Hz, 1H), 9.40 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 569.5[M+H]+.
参考例33で得られた (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン(90mg, 0.20mmol)のピリジン(1ml)溶液にイソシアン酸エチル(30μl)を加え、60℃で7時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/エタノール)で精製後、さらにNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、1-エチル-3-[3-({4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素(16mg, 0.031mmol)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.38 - 2.01 (m, 5H), 2.52 - 2.60 (m, 3H), 2.63 - 2.70 (m, 2H), 2.76 - 2.85 (m, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 3.19 (quin, J = 6.8Hz, 2H), 3.56 - 3.89 (m, 4H), 4.77 (br.s., 1H), 5.36 (br.s., 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.1Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 6H), 7.73 (d, J=7.8Hz, 1 H), 9.41 (br.s., 1 H).
得られた1-エチル-3-[3-({4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素(16mg, 31μmol)の酢酸エチル(0.8ml)溶液に0.1Mマレイン酸−酢酸エチル溶液(0.3ml)を加え、析出後、ジエチルエーテル(1.1mL)を加え、析出物をろ取し、表題化合物(14mg, 0.022mol)を無色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.35 - 1.66 (m, 2H), 1.72 - 2.23 (m, 2H), 2.71 - 3.10 (m, 6H), 3.12 - 3.19 (m, 2H), 3.21 - 3.71 (m, 7H), 4.46 - 4.70 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 7.15 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 5H), 7.82 (d, J=7.8Hz, 1H), 9.26 - 9.41 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 520.3[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 518.3[M-H]-.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.38 - 2.01 (m, 5H), 2.52 - 2.60 (m, 3H), 2.63 - 2.70 (m, 2H), 2.76 - 2.85 (m, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 3.19 (quin, J = 6.8Hz, 2H), 3.56 - 3.89 (m, 4H), 4.77 (br.s., 1H), 5.36 (br.s., 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.1Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 6H), 7.73 (d, J=7.8Hz, 1 H), 9.41 (br.s., 1 H).
得られた1-エチル-3-[3-({4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素(16mg, 31μmol)の酢酸エチル(0.8ml)溶液に0.1Mマレイン酸−酢酸エチル溶液(0.3ml)を加え、析出後、ジエチルエーテル(1.1mL)を加え、析出物をろ取し、表題化合物(14mg, 0.022mol)を無色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.35 - 1.66 (m, 2H), 1.72 - 2.23 (m, 2H), 2.71 - 3.10 (m, 6H), 3.12 - 3.19 (m, 2H), 3.21 - 3.71 (m, 7H), 4.46 - 4.70 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 7.15 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 5H), 7.82 (d, J=7.8Hz, 1H), 9.26 - 9.41 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 520.3[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 518.3[M-H]-.
参考例4で得られた4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.06g, 2.38mmol)のピリジン(2ml)溶液にイソシアン酸エチル(290μl)を加え、60℃で4.5時間撹拌した。さらにイソシアン酸エチル(140μl)を加え、60℃で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(0.62g, 1.20mmol)を淡橙色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.37 - 1.45 (m, 2H), 1.46 (s, 9 H), 1.76 - 1.81 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.50 - 2.59 (m, 2H), 2.63 - 2.76 (m, 4H), 3.17 - 3.25 (m, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 4H), 4.10 - 4.29 (m, 2H), 5.35 (br. s., 1H), 7.21 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.8Hz, 1 H), 9.43 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 516.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.37 - 1.45 (m, 2H), 1.46 (s, 9 H), 1.76 - 1.81 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.50 - 2.59 (m, 2H), 2.63 - 2.76 (m, 4H), 3.17 - 3.25 (m, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 4H), 4.10 - 4.29 (m, 2H), 5.35 (br. s., 1H), 7.21 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.8Hz, 1 H), 9.43 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 516.3[M+H]+.
参考例44で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン(150mg, 0.34mmmol)から実施例3と同様にして、表題化合物(85mg, 0.17mmol)を無色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.35 - 1.47 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.69 - 1.92 (m, 8H), 2.48 - 2.60 (m, 4H), 2.62 - 2.71 (m, 2H), 2.90 (quin, J=8.0Hz, 1H), 3.02 (t, J=11.9Hz, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 3.56 - 3.74 (m, 4H), 4.03 (d, J=13.8Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.9Hz, 1H), 5.13 (br.s., 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 1 H), 9.43 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 512.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.35 - 1.47 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.69 - 1.92 (m, 8H), 2.48 - 2.60 (m, 4H), 2.62 - 2.71 (m, 2H), 2.90 (quin, J=8.0Hz, 1H), 3.02 (t, J=11.9Hz, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 3.56 - 3.74 (m, 4H), 4.03 (d, J=13.8Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.9Hz, 1H), 5.13 (br.s., 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 1 H), 9.43 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 512.3[M+H]+.
参考例8で得られた1-エチル-3-(3-{[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素(60mg、0.14mmol)のクロロホルム (2ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(20μl, 0.14mmol)と塩化アセチル(10μl, 0.14mmol)を加え、5分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(25mg, 0.05mmol, 38%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.93 - 1.00 (m, 3H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.47 - 2.68 (m, 6H), 3.02 - 3.09 (m, 1H), 3.14 - 3.21 (m, 2H), 3.54 - 3.67 (m, 4H), 3.82 - 3.89 (m, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.41 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.25Hz, 1H), 9.39 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 458.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.93 - 1.00 (m, 3H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.47 - 2.68 (m, 6H), 3.02 - 3.09 (m, 1H), 3.14 - 3.21 (m, 2H), 3.54 - 3.67 (m, 4H), 3.82 - 3.89 (m, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.41 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.25Hz, 1H), 9.39 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 458.3[M+H]+.
参考例19で得られた2,2-ジメチルプロピル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(94mg, 0.21mmol)のクロロホルム(1.0ml)溶液に、トリホスゲン(25mg, 0.08mmol)とトリエチルアミン(57μl, 0.41mmol)を0℃で順次加え、5分間撹拌した。この溶液に70%エチルアミン水溶液を(1.0ml)加え、同温で5分間撹拌した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物(62mg, 0.12mmol, 57%)を、無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9H), 0.97 - 1.05 (m, 3H), 1.37 - 1.48 (m, 2H), 1.75 - 1.84 (m, 2H), 2.40 - 2.59 (m, 3H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 2.70 - 2.88 (m, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.53 - 3.70 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 4.14 - 4.29 (m, 2H), 5.25 - 5.31 (m, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.79Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.79Hz, 1H), 9.41 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 530.4[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9H), 0.97 - 1.05 (m, 3H), 1.37 - 1.48 (m, 2H), 1.75 - 1.84 (m, 2H), 2.40 - 2.59 (m, 3H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 2.70 - 2.88 (m, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.53 - 3.70 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 4.14 - 4.29 (m, 2H), 5.25 - 5.31 (m, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.79Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.79Hz, 1H), 9.41 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 530.4[M+H]+.
実施例7〜25:実施例6と同様の反応を実施し得た。
実施例7 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸メチル
実施例8 1-[3-({4-[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例9 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例10 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸エチル
実施例11 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチル
実施例12 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシル
実施例13 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル
実施例14 1-[3-({4-[1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例15 1-[3-({4-[1-(2,2-ジメチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例16 1-エチル-3-[3-({4-[1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素
実施例17 1-エチル-3-(3-{[4-(1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
実施例18 1-エチル-3-[3-({4-[1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素
実施例19 1-[3-({4-[1-(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例20 1-エチル-3-(3-{[4-(1-プロパノイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
実施例21 1-(3-{[4-(1-ブタノイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例22 1-エチル-3-[3-({4-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素
実施例23 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例24 N-tert-ブチル-4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例25 N-tert-ブチル-4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例8 1-[3-({4-[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例9 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例10 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸エチル
実施例11 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチル
実施例12 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシル
実施例13 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル
実施例14 1-[3-({4-[1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例15 1-[3-({4-[1-(2,2-ジメチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例16 1-エチル-3-[3-({4-[1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素
実施例17 1-エチル-3-(3-{[4-(1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
実施例18 1-エチル-3-[3-({4-[1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素
実施例19 1-[3-({4-[1-(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例20 1-エチル-3-(3-{[4-(1-プロパノイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
実施例21 1-(3-{[4-(1-ブタノイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例22 1-エチル-3-[3-({4-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素
実施例23 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例24 N-tert-ブチル-4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例25 N-tert-ブチル-4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
参考例38で得られた1-(4-{[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン(55mg, 0.17mmol)のクロロホルム(1.0ml)溶液に、2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(45mg, 0.17mmol)、HOBt・H2O(39mg, 0.25mmol)、EDC・HCl(49mg, 0.25mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(33mg, 0.06mmol, 34%)を、無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.37 (m, 2H), 1.47 - 1.90 (m, 7H), 2.06 - 2.18 (m, 4H), 2.32 - 2.43 (m, 4H), 2.44 - 2.60 (m, 3H), 2.63 - 2.74 (m, 2H), 2.93 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 3.19 (m, 2H), 3.73 - 3.98 (m, 4H), 4.52 - 4.65 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.34Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.79Hz, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 573.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.37 (m, 2H), 1.47 - 1.90 (m, 7H), 2.06 - 2.18 (m, 4H), 2.32 - 2.43 (m, 4H), 2.44 - 2.60 (m, 3H), 2.63 - 2.74 (m, 2H), 2.93 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 3.19 (m, 2H), 3.73 - 3.98 (m, 4H), 4.52 - 4.65 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.34Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.79Hz, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 573.3[M+H]+.
実施例27〜35:実施例26と同様の反応を実施して得た。
実施例27 1-(4-{[4-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例28 1-{4-[(4-{4-[(2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エタノン
実施例29 1-(4-{[4-(4-{[2-(3-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例30 1-(4-{[4-(4-{[2-(3-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例31 1-(4-{[4-(4-{[2-(4-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例32 1-{3-[(4-{1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
実施例33 シクロペンチル[4-(4-{[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン
実施例34 シクロペンチル(4-{4-[(2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メタノン
実施例35 シクロペンチル[4-(4-{[2-(フェニルアミノ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン
実施例28 1-{4-[(4-{4-[(2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エタノン
実施例29 1-(4-{[4-(4-{[2-(3-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例30 1-(4-{[4-(4-{[2-(3-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例31 1-(4-{[4-(4-{[2-(4-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例32 1-{3-[(4-{1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
実施例33 シクロペンチル[4-(4-{[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン
実施例34 シクロペンチル(4-{4-[(2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メタノン
実施例35 シクロペンチル[4-(4-{[2-(フェニルアミノ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン
2−フェニルインドール(97mg, 0.50mmol)のトルエン(2.0ml)溶液にピリジン(40mg, 0.50mmol)、トリホスゲン(57mg, 0.19mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。この溶液に、参考例38で得られた1-(4-{[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン(100mg, 0.31mmol)とトリエチルアミン(130μl, 0.93mmol)のクロロホルム(4.0ml)溶液を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を水にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物(100mg, 0.19mmol, 60%)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.40 (m, 2H), 1.54 - 1.88 (m, 7H), 2.08 (s, 3H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.51 (br.s., 3H), 2.62 - 2.75 (m, 2H), 2.94 - 3.36 (m, 4H), 3.68 - 3.98 (m, 4H), 4.50 - 4.66 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 4H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.65 (d, J=7.79Hz, 1H), 8.68 (br.s., 1H)/
MS ESI/APCI Dual (+) : 542.4[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.40 (m, 2H), 1.54 - 1.88 (m, 7H), 2.08 (s, 3H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.51 (br.s., 3H), 2.62 - 2.75 (m, 2H), 2.94 - 3.36 (m, 4H), 3.68 - 3.98 (m, 4H), 4.50 - 4.66 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 4H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.65 (d, J=7.79Hz, 1H), 8.68 (br.s., 1H)/
MS ESI/APCI Dual (+) : 542.4[M+H]+.
2-フェニルインドールの代わりに2−(4−クロロフェニル)−1H-インドールを使用する以外は、実質的に実施例36と同様の反応を実施して、表題化合物(118mg, 0.21mmol, 66%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.36 (m, 2H), 1.55 - 1.87 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 2.37 - 2.46 (m, 1H), 2.47 - 2.63 (m, 3H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.94 - 3.35 (m, 4H), 3.68 - 3.97 (m, 4H), 4.51 - 4.65 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, J=7.79Hz, 1H), 8.82 - 8.96 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 576.4[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.36 (m, 2H), 1.55 - 1.87 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 2.37 - 2.46 (m, 1H), 2.47 - 2.63 (m, 3H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.94 - 3.35 (m, 4H), 3.68 - 3.97 (m, 4H), 4.51 - 4.65 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, J=7.79Hz, 1H), 8.82 - 8.96 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 576.4[M+H]+.
2-フェニルインドールの代わりに参考例65で得られた1-メチル-2-フェニル-1H-インドールを使用する以外は、実質的に実施例36と同様の反応を実施して、表題化合物(75mg, 0.14mmol, 44%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.35 (m, 2H), 1.55 - 1.94 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 2.45 - 2.57 (m, 2H), 2.64 - 2.76 (m, 2H), 2.95 - 3.15 (m, 4H), 3.40 - 3.66 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84 - 3.93 (m, 2H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 5H), 7.70 (d, J=7.79Hz, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 556.4[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.35 (m, 2H), 1.55 - 1.94 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 2.45 - 2.57 (m, 2H), 2.64 - 2.76 (m, 2H), 2.95 - 3.15 (m, 4H), 3.40 - 3.66 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84 - 3.93 (m, 2H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 5H), 7.70 (d, J=7.79Hz, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 556.4[M+H]+.
参考例44で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン(100mg, 0.227mmol)のクロロホルム溶液(2ml)にクロロぎ酸エチル(26μl, 0.27mmol)、トリエチルアミン(38μl, 0.27mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(40mg, 0.078mmol, 34%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.46 (m, 5H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.68 - 1.92 (m, 8H), 2.45 - 2.60 (m, 4H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 2.97 - 3.06 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 2H), 3.61 - 3.79 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 4.31 (d, J=7.34Hz, 2H), 4.63 - 4.73 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.79Hz, 1H), 9.20 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 513.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.46 (m, 5H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.68 - 1.92 (m, 8H), 2.45 - 2.60 (m, 4H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 2.97 - 3.06 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 2H), 3.61 - 3.79 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 4.31 (d, J=7.34Hz, 2H), 4.63 - 4.73 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.79Hz, 1H), 9.20 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 513.3[M+H]+.
実施例40〜42:実施例39と同様の反応を実施して得た。
実施例40 N-[3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]ベンズアミド
実施例41 N-[3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例42 N-[3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]ブタンアミド
実施例41 N-[3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例42 N-[3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]ブタンアミド
窒素雰囲気下、参考例22で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg, 0.30mmol)、2-クロロピリジン(47μl, 0.50mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(4mg, 2.2mol%)、炭酸セシウム(148mg, 0.45mmol)の1,4-ジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6mg, 2mol%)を加え、100℃に加熱し19時間撹拌した。セライトを通し濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)及びプレパラティブTLC(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(23mg, 0.045mmol, 15%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.37 - 1.46 (m, 2H), 1.76 - 1.82 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.48 - 2.55 (m, 2H), 2.65 - 2.78 (m, 4H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 4.10 - 4.26 (m, 2H), 4.86 - 4.93 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.1, 5.3Hz, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H) 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 9.86 (s, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 508.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.37 - 1.46 (m, 2H), 1.76 - 1.82 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.48 - 2.55 (m, 2H), 2.65 - 2.78 (m, 4H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 4.10 - 4.26 (m, 2H), 4.86 - 4.93 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.1, 5.3Hz, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H) 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 9.86 (s, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 508.3[M+H]+.
参考例141で得られたプロパン-2-イル 4-(4-{[2-アミノ-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(208mg, 0.46mmol)のクロロホルム(9ml)に氷冷下、トリホスゲン(54mg, 0.18mmol)及びトリエチルアミン(126μl, 0.91mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に70%エチルアミン水溶液(108μl, 1.36mmol)を加え、同温で10分間撹拌した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(77mg, 0.15mmol, 32%)を無色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.32 (m, 9H), 1.39 - 1.48 (m, 2H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 4H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 3.32 - 3.38 (m, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 4.12 - 4.32 (m, 2H), 4.81 - 4.85 (m, 1H), 4.87 - 4.95 (m, 1H), 7.08 - 7.11 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 8.51 - 8.53 (m, 1H), 10.07 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 529.4[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.32 (m, 9H), 1.39 - 1.48 (m, 2H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 4H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 3.32 - 3.38 (m, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 4.12 - 4.32 (m, 2H), 4.81 - 4.85 (m, 1H), 4.87 - 4.95 (m, 1H), 7.08 - 7.11 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 8.51 - 8.53 (m, 1H), 10.07 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 529.4[M+H]+.
実施例45 4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4-{1-[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}安息香酸
参考例138で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(336mg, 0.508mmol)のメタノール溶液(10ml)に20%パラジウム−活性炭素(67mg)を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(111mg, 0.194mmol, 38%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J=7.34Hz, 3H), 1.17 (d, J=5.96Hz, 6H), 1.24 - 1.34 (m, 2H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 2.41 - 2.56 (m, 6H), 2.67 - 2.82 (m, 2H), 3.13 (dd, J=7.34, 5.50Hz, 2H), 3.58 (br.s., 4H), 3.91 - 4.05 (m, 2H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.71Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.71Hz, 2H), 9.59 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 572.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J=7.34Hz, 3H), 1.17 (d, J=5.96Hz, 6H), 1.24 - 1.34 (m, 2H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 2.41 - 2.56 (m, 6H), 2.67 - 2.82 (m, 2H), 3.13 (dd, J=7.34, 5.50Hz, 2H), 3.58 (br.s., 4H), 3.91 - 4.05 (m, 2H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.71Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.71Hz, 2H), 9.59 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 572.3[M+H]+.
酢酸パラジウム(II)(1mg, 0.004mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(5mg, 0.008mmol)の1,4-ジオキサン溶液(2ml)に参考例142で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(3-ブロモキノリン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(65mg, 0.133mmol)、1-エチル尿素(23mg, 0.266mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(18mg, 0.186mmol)、水(0.003ml)を加え、窒素雰囲気下、100℃で10時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物(15mg, 0.030mmol, 23%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.02 (t, J=7.34Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.42Hz, 6H), 1.29 - 1.41 (m, 2H), 1.54 - 1.77 (m, 2H), 2.30 - 2.47 (m, 3H), 2.58 - 2.78 (m, 4H), 3.09 - 3.22 (m, 4H), 3.71 - 3.82 (m, 1H), 4.00 - 4.26 (m, 3H), 4.86 - 4.94 (m, 1H), 5.38 (br.s., 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.71Hz, 1H), 9.43 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 497.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.02 (t, J=7.34Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.42Hz, 6H), 1.29 - 1.41 (m, 2H), 1.54 - 1.77 (m, 2H), 2.30 - 2.47 (m, 3H), 2.58 - 2.78 (m, 4H), 3.09 - 3.22 (m, 4H), 3.71 - 3.82 (m, 1H), 4.00 - 4.26 (m, 3H), 4.86 - 4.94 (m, 1H), 5.38 (br.s., 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.71Hz, 1H), 9.43 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 497.3[M+H]+.
参考例143で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(3-アミノイソキノリン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg, 0.353mmol)のピリジン溶液(3ml)にイソシアン酸エチル(0.168ml, 2.12mmol)を加え、60℃で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物(74mg, 0.149mmol, 42%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.42Hz, 6H), 1.28 (t, J=7.34Hz, 3H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 2H), 2.36 - 2.49 (m, 3H), 2.66 - 2.81 (m, 4H), 3.13 - 3.25 (m, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.78 - 3.88 (m, 1H), 4.02 - 4.29 (m, 3H), 4.85 - 4.94 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.57Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.25Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.21 - 9.28 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 497.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.42Hz, 6H), 1.28 (t, J=7.34Hz, 3H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 2H), 2.36 - 2.49 (m, 3H), 2.66 - 2.81 (m, 4H), 3.13 - 3.25 (m, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.78 - 3.88 (m, 1H), 4.02 - 4.29 (m, 3H), 4.85 - 4.94 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.57Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.25Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.21 - 9.28 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 497.3[M+H]+.
プロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg, 0.372mmol)のクロロホルム溶液(2ml)にトリホスゲン(44mg, 0.149mmol)、トリエチルアミン(0.103ml, 0.744mmol)を加え、そこへメトキシアミン 塩酸塩(62mg, 0.744mmol)、トリエチルアミン(0.103ml, 0.744mmol)のクロロホルム溶液(1ml)を加え、0℃で5分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物(26mg, 0.052mmol, 14%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=5.96Hz, 6H), 1.37 - 1.48 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 2.40 - 2.58 (m, 3H), 2.63 - 2.82 (m, 4H), 3.51 - 3.80 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.11 - 4.31 (m, 2H), 4.88 - 4.95 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.79 Hz, 1H), 10.16 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 504.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=5.96Hz, 6H), 1.37 - 1.48 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 2.40 - 2.58 (m, 3H), 2.63 - 2.82 (m, 4H), 3.51 - 3.80 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.11 - 4.31 (m, 2H), 4.88 - 4.95 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.79 Hz, 1H), 10.16 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 504.3[M+H]+.
実施例50 プロパン-2-イル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例131で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(73mg, 0.16mmol)のピリジン(2.0ml)溶液にイソシアン酸エチル(130μl, 1.6mmol)を加え、65℃で4時間撹拌した。ピリジンを減圧下留去し、残渣をクロロホルムに溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。濃縮後、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物(21mg, 0.04mmol, 25%)を、淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.15 (t, J=7.11Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.42Hz, 6H), 1.35 - 1.46 (m, 2H), 1.71 - 1.81 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.40 - 2.52 (m, 3H), 2.53 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.70 (m, 4H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 3.26 - 3.34 (m, 2H,) 3.42 - 3.51 (m, 2H), 3.53 - 3.78 (m, 2H), 4.19 (br.s., 2H), 4.90 (quin, J=6.19Hz, 1H), 5.32 (br.s., 1H), 8.93 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 520.3[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.15 (t, J=7.11Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.42Hz, 6H), 1.35 - 1.46 (m, 2H), 1.71 - 1.81 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.40 - 2.52 (m, 3H), 2.53 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.70 (m, 4H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 3.26 - 3.34 (m, 2H,) 3.42 - 3.51 (m, 2H), 3.53 - 3.78 (m, 2H), 4.19 (br.s., 2H), 4.90 (quin, J=6.19Hz, 1H), 5.32 (br.s., 1H), 8.93 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 520.3[M+H]+.
実施例51〜79:参考例50と同様の反応を実施し得た。
実施例51 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例52 4-[4-({6-ブロモ-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例53 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例54 4-[4-({6-クロロ-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例55 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例56 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例57 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例58 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例59 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例60 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例61 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例62 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例63 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例64 4-[4-({6-メチル-2-[(プロパン-2-イルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例65 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例66 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例67 4-[4-({6-エチル-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例68 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例69 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例70 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例71 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例72 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例73 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例74 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例75 4-[4-({6-クロロ-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例76 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例77 4-[4-({6-エチル-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例78 4-{4-[(2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]アミノ}チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例79 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例52 4-[4-({6-ブロモ-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例53 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例54 4-[4-({6-クロロ-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例55 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例56 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例57 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例58 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例59 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例60 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例61 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例62 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例63 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例64 4-[4-({6-メチル-2-[(プロパン-2-イルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例65 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例66 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例67 4-[4-({6-エチル-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例68 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例69 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例70 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例71 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例72 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例73 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例74 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例75 4-[4-({6-クロロ-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例76 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例77 4-[4-({6-エチル-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例78 4-{4-[(2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]アミノ}チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例79 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例80 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(3.46g, 6.75mmol)のピリジン(34ml)溶液に、イソシアン酸エチル(2.67ml, 33.8mmol)を加え、65℃で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)にあけ、酢酸エチル(80ml)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で5回、飽和食塩水(20ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)で精製して、表題化合物(3.62g, 6.20mmol, 92%)を、無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J=6.88Hz, 3H), 1.36 - 1.48 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 4H), 2.48 - 2.57 (m, 2H), 2.59 - 2.67 (m, 2H), 2.68 - 2.86 (m, 2H), 3.15 - 3.23 (m, 2H), 3.51 - 3.72 (m, 4H), 3.99 - 4.22 (m, 2H), 5.29 (t, J=5.27Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 9.36 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 584.1[M+H]+.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J=6.88Hz, 3H), 1.36 - 1.48 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 4H), 2.48 - 2.57 (m, 2H), 2.59 - 2.67 (m, 2H), 2.68 - 2.86 (m, 2H), 3.15 - 3.23 (m, 2H), 3.51 - 3.72 (m, 4H), 3.99 - 4.22 (m, 2H), 5.29 (t, J=5.27Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 9.36 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (+) : 584.1[M+H]+.
実施例81 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート 塩酸塩
4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(3.62g, 6.20mmol)の酢酸エチル(100ml)溶液に、4M塩酸/酢酸エチル(1.55ml)とエーテル(100ml)を加え室温で一昼夜撹拌した。析出した固体をろ取後乾燥して、表題化合物(3.16g, 5.10mmol)を無色粉末として得た。
イオンクロマト分析 Cl=5.76%, S=5.10%.
イオンクロマト分析 Cl=5.76%, S=5.10%.
試験例
以下の方法により、本発明化合物又はその塩のACC阻害作用を測定した。
以下の方法により、本発明化合物又はその塩のACC阻害作用を測定した。
(1)ヒトACC酵素の調製
ヒトACCはヒト肝サイトゾル(ケー・エー・シー社)より精製を行った。凍結保存されたヒト肝サイトゾル9.5mLを氷上で融解後、硫酸アンモニウム1.67gを加え、4℃で一晩攪拌した。硫酸アンモニウム溶液を18,000×gで15分間遠心し、得られた沈殿物を緩衝液A(50mM MOPS (pH7.5)、 250mM ショ糖、 2mM EDTA、 2mM DTT、 5%グリセロール)5mLに溶解した。得られた溶解液をPD−10カラム(GEヘルスケアバイオサイエンス社)を用いて脱塩し、あらかじめ緩衝液A 60mLで平衡化しておいたResource Qカラム(GEヘルスケアバイオサイエンス社)に流速2mL/min.で通した。緩衝液A 10mLで洗浄した後、緩衝液Aに対し緩衝液B(50mM MOPS (pH7.5)、 500mM 塩化ナトリウム、 2mM EDTA、 2mM DTT、 5%グリセロール)を20%、50%、100%の濃度で溶出し、50%濃度の溶出液からヒトACC酵素を得た。得られたヒトACC酵素は−80℃で凍結保存した。
ヒトACCはヒト肝サイトゾル(ケー・エー・シー社)より精製を行った。凍結保存されたヒト肝サイトゾル9.5mLを氷上で融解後、硫酸アンモニウム1.67gを加え、4℃で一晩攪拌した。硫酸アンモニウム溶液を18,000×gで15分間遠心し、得られた沈殿物を緩衝液A(50mM MOPS (pH7.5)、 250mM ショ糖、 2mM EDTA、 2mM DTT、 5%グリセロール)5mLに溶解した。得られた溶解液をPD−10カラム(GEヘルスケアバイオサイエンス社)を用いて脱塩し、あらかじめ緩衝液A 60mLで平衡化しておいたResource Qカラム(GEヘルスケアバイオサイエンス社)に流速2mL/min.で通した。緩衝液A 10mLで洗浄した後、緩衝液Aに対し緩衝液B(50mM MOPS (pH7.5)、 500mM 塩化ナトリウム、 2mM EDTA、 2mM DTT、 5%グリセロール)を20%、50%、100%の濃度で溶出し、50%濃度の溶出液からヒトACC酵素を得た。得られたヒトACC酵素は−80℃で凍結保存した。
(2)ACC阻害活性の測定
試験化合物(試験化合物は、フリー体又はフリー体を実施例2、81の方法に従って塩としたものを用いた。)を10%ジメチルスルホキシドで500μg/mLになるように溶解した。500μg/mLを初濃度とした希釈系列を公比3で10濃度作製し、各溶液を384 ウェル assay plate(マトリックス社)の各ウェルに3μLずつ添加した。ついで、上記(1)で得られたACCを酵素反応緩衝液(90.9mM トリス−酢酸 (pH7.5)、 1.98μM β−メルカプトエタノール、 7.5mM 酢酸マグネシウム、 12mM 硫酸マグネシウム、 15mM クエン酸ナトリウム、 1.5mg/mL Fatty acid free BSA)を30μg/mLの濃度に希釈後、20μLを各ウェルに添加し、37℃で30分間反応させた。ついで、各ウェルに基質溶液(9.09mM ATP、 78mM NaHCO3、 35.1μM [14C]−アセチル−CoA (110mCi/mmol)、 70.2μM アセチル−CoA)を7μLずつ添加し、37℃で60分間反応させた。その後直ちに、各ウェルにカルニチン反応溶液 (25mM カルニチン、 0.47mU/mL カルニチンアセチルトランスフェラーゼ(シグマ社))を20μLずつ添加し、37℃で45分間反応させ、残存している基質([14C]−アセチル−CoA及びアセチル−CoA)を十分にアセチルカルニチンに変換した。こうして得られた反応液40μLを96ウェルマルチスクリーンDV(ミリポア社)に移し、90μLの50%/vol陽イオン交換樹脂(日本バイオラッドラボラトリーズ社)と混合し室温で30分間反応させ、アセチルカルニチンを陽イオン交換樹脂に十分に吸着させた。その後、反応液をマルチスクリーンバキュームマニホールド(ミリポア社)で吸引し、陽イオン交換樹脂に吸着しない[14C]−マロニル−CoA及びマロニル−CoAをアイソプレート(コーニング社)に移し変え、120μLのシンチレータを加えよく混合した後、MicroBeta TRILUX(パーキンエルマー社)で放射活性を測定した(試験化合物添加群)。また、試験化合物を添加せずジメチルスルホキシドのみを蒸留水で希釈した溶液を各ウェルに3μLずつ添加し、上記と同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。さらに試験化合物を添加せず1mg/mLのアビジンを各ウェルに3μLずつ添加し上記と同様の反応を行った(コントロール群)。各化合物のACC阻害活性を以下の式より算出し、50%阻害が得られる濃度(IC50値)を求めた。
阻害率(%)={1−(試験化合物添加群の放射活性−コントロール群の放射活性)÷
(試験物質非添加群の放射活性−コントロール群の放射活性)}x100
本発明化合物の一部にはIC50値が1μM以下の阻害活性を有することが確認された。
試験化合物(試験化合物は、フリー体又はフリー体を実施例2、81の方法に従って塩としたものを用いた。)を10%ジメチルスルホキシドで500μg/mLになるように溶解した。500μg/mLを初濃度とした希釈系列を公比3で10濃度作製し、各溶液を384 ウェル assay plate(マトリックス社)の各ウェルに3μLずつ添加した。ついで、上記(1)で得られたACCを酵素反応緩衝液(90.9mM トリス−酢酸 (pH7.5)、 1.98μM β−メルカプトエタノール、 7.5mM 酢酸マグネシウム、 12mM 硫酸マグネシウム、 15mM クエン酸ナトリウム、 1.5mg/mL Fatty acid free BSA)を30μg/mLの濃度に希釈後、20μLを各ウェルに添加し、37℃で30分間反応させた。ついで、各ウェルに基質溶液(9.09mM ATP、 78mM NaHCO3、 35.1μM [14C]−アセチル−CoA (110mCi/mmol)、 70.2μM アセチル−CoA)を7μLずつ添加し、37℃で60分間反応させた。その後直ちに、各ウェルにカルニチン反応溶液 (25mM カルニチン、 0.47mU/mL カルニチンアセチルトランスフェラーゼ(シグマ社))を20μLずつ添加し、37℃で45分間反応させ、残存している基質([14C]−アセチル−CoA及びアセチル−CoA)を十分にアセチルカルニチンに変換した。こうして得られた反応液40μLを96ウェルマルチスクリーンDV(ミリポア社)に移し、90μLの50%/vol陽イオン交換樹脂(日本バイオラッドラボラトリーズ社)と混合し室温で30分間反応させ、アセチルカルニチンを陽イオン交換樹脂に十分に吸着させた。その後、反応液をマルチスクリーンバキュームマニホールド(ミリポア社)で吸引し、陽イオン交換樹脂に吸着しない[14C]−マロニル−CoA及びマロニル−CoAをアイソプレート(コーニング社)に移し変え、120μLのシンチレータを加えよく混合した後、MicroBeta TRILUX(パーキンエルマー社)で放射活性を測定した(試験化合物添加群)。また、試験化合物を添加せずジメチルスルホキシドのみを蒸留水で希釈した溶液を各ウェルに3μLずつ添加し、上記と同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。さらに試験化合物を添加せず1mg/mLのアビジンを各ウェルに3μLずつ添加し上記と同様の反応を行った(コントロール群)。各化合物のACC阻害活性を以下の式より算出し、50%阻害が得られる濃度(IC50値)を求めた。
阻害率(%)={1−(試験化合物添加群の放射活性−コントロール群の放射活性)÷
(試験物質非添加群の放射活性−コントロール群の放射活性)}x100
本発明化合物の一部にはIC50値が1μM以下の阻害活性を有することが確認された。
本発明の化合物は、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化症等の治療及び予防に有効である。
Claims (5)
- 式(I)
Yは、O,NR4,S,CH=N又はN=CHであり、
R1は、
(1)アリール(該アリールは、ハロゲン原子、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシで置換されても良い)、
(2)ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(3)アミノ{該アミノは、C1−C6アルキル、−COR5、−CONR6R7、アリール(該アリールは、ハロゲン原子又はC1−C3アルキルで置換されても良い)及びヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い}、又は
(4)含窒素飽和複素環(該含窒素飽和複素環は、C1−C3アルキル又はオキソで置換されても良い)であり、
R5はC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、
R6及びR7は、同一又は異なって、水素原子、C1−C3アルコキシ又はC1−C3アルキル(該C1−C3アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びアリールからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い)であり、
R2は、水素原子であり、
R3は、アリール又はヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル又はカルボキシで置換されても良い)、
又は、R2及びR3は、隣接する炭素原子と一緒になって部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールを形成しても良く
{該部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、C1−C3アルキル(該C1−C3アルキルは、ハロゲン原子で置換されても良い)、C1−C3アルコキシ(該C1−C3アルコキシは、ハロゲン原子で置換されても良い)、及びオキソからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い}、
R4は、水素原子又はC1−C3アルキルであり、
Xは、CO又はSO2であり、
Aは、
(1)C1−C6アルキル(該C1−C6アルキルは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い)、
(2)C3−C10シクロアルキル(該C3−C10シクロアルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(3)含窒素飽和複素環(該含窒素飽和複素環は、C2−C3アルカノイル、C2−C7アルコキシカルボニル又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(4)アリール(該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(5)ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(6)C1−C6アルコキシ(該C1−C6アルコキシは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い)、
(7)C3−C6シクロアルキルオキシ(該C3−C6シクロアルキルオキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、又は
(8)アミノ(該アミノは、C1−C6アルキルで置換されても良い)
である。]で表される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物。 - Yが、Sであり、
R1が、
(1)フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子、C1−C3アルキル又はC1−C3アルコキシで置換されても良い)、
(2)アミノ{該アミノは、C1−C6アルキル、−COR5、−CONR6R7、からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い}、又は
(3)含窒素飽和複素環(該含窒素飽和複素環は、C1−C3アルキル又はオキソで置換されても良い)であり、
R5が、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、
R6及びR7が、同一又は異なって、水素原子、C1−C3アルコキシ又はC1−C3アルキル(該C1−C3アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びアリールからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い)であり、
R2及びR3が、隣接する炭素原子と一緒になってフェニル又はピリジルを形成し
{該フェニル又はピリジルは、ハロゲン原子、C1−C3アルキル(該C1−C3アルキルは、ハロゲン原子で置換されても良い)、C1−C3アルコキシ(該C1−C3アルコキシは、ハロゲン原子で置換されても良い)、及びオキソからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い}、
Xが、COであり、
Aが、
(1)C1−C6アルキル(該C1−C6アルキルは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い)、
(2)C3−C10シクロアルキル(該C3−C10シクロアルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(3)含窒素飽和複素環(該含窒素飽和複素環は、C2−C3アルカノイル、C2−C7アルコキシカルボニル又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(4)アリール(該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(5)ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、
(6)C1−C6アルコキシ(該C1−C6アルコキシは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い)、
(7)C3−C6シクロアルキルオキシ(該C3−C6シクロアルキルオキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はC1−C3アルキルで置換されても良い)、又は
(8)アミノ(該アミノは、C1−C6アルキルで置換されても良い)
である、請求項1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物。 - 請求項1又は2記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有することを特徴とする、アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害剤。
- 請求項1又は2記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有することを特徴とする、哺乳動物の組織におけるトリグリセリド含量低下剤。
- 請求項1又は2記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有することを特徴とする、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム若しくはアテローム性動脈硬化症等の予防又は治療剤。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013523715A (ja) * | 2010-03-31 | 2013-06-17 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | イソキノリン−3−イル尿素誘導体 |
WO2013092616A1 (en) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New aziridine compounds, pharmaceutical compositions and their use as acetyl-coa carboxylase inhibitors |
WO2015036892A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Pfizer Inc. | Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris |
JP2020520994A (ja) * | 2017-05-19 | 2020-07-16 | エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド | 皮膚障害の処置用の融合複素環式芳香族アニリン化合物 |
-
2008
- 2008-08-12 JP JP2008207719A patent/JP2010043019A/ja active Pending
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