JPWO2008102749A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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考司 深津
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鎌田　　信
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徹 山下
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Abstract

ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物を提供すること。本発明は、式（Ｉ）：［式中、各記号は明細書記載のとおり］で表される化合物またはその塩を提供する。

Description

本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用な複素環化合物に関する。
ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル-ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（CPT-1）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御する際、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御する際に鍵となる役割を演ずる。
ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸酸化の増加、肝臓におけるトリグリセライド（TG）豊富な（rich）リポ蛋白質（VLDL）の分泌低下、膵臓におけるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
また、脂肪酸酸化を促進し、脂肪酸のデノボ（de novo）合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の長期投与は、低脂肪食事を摂取する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を大きく減少させ、体脂肪を選択的に減少させ得る。
従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の予防および治療に極めて有用である。
一方、ＡＣＣ阻害剤としては以下の化合物が報告されている。
（１）式：
Figure 2008102749
［式中、Ｒ１およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基、−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂ、低級アルキル基（ハロゲン等で置換可能）、アリールまたは複素環基（ハロゲン等で置換可能）等を；Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基（ハロゲン等で置換可能）、アリールまたは芳香族複素環基（ハロゲン等で置換可能）等を；Ｑ１およびＱ２は、独立して、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−等を；ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基、−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊ、低級アルキル基（ハロゲン等で置換可能）、低級アルキル基（ハロゲン等で置換可能）で置換されていてもよい芳香族複素環基等を；ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基を；Ｔ、Ｕ、ＷおよびＹは、独立して、窒素原子またはメチンを；Ｖは、酸素原子または硫黄原子を示す。］で表される化合物（特許文献１および２参照）。
（２）式：
Figure 2008102749
または
Figure 2008102749
［式中、環Ａは、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい環状アルケ二ル基または置換されていてもよい環状アルキル基を；Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−Ｃ３Ｈ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＣＨ２−、−ＣＳＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＳ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＳＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−を；Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ基等を；Ｒ２〜Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を；Ｘは、−ＣＲ１０＝ＣＲ１１−、−Ｎ＝ＣＲ１０−、−ＣＲ１０＝Ｎ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ（Ｒ１０）−を；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ（Ｒ１４）−または−Ｏ−を；Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子等を；Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を；Ｚ１は、窒素原子または炭素原子を示す（但し、Ｚ１が窒素原子の場合、Ｒ７は無置換であり、Ｚ１が炭素原子である場合、Ｒ６とＲ７は一緒になって下記（ａ）〜（ｘ）の結合様式を有してもよい：
Figure 2008102749
；Ｒ１５〜Ｒ１８は、独立して、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を；Ｒ１９は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子等を；Ｚ２は、−ＣＨ＝またはＮを示す。］で表される化合物（特許文献３参照）。
（３）式：
Figure 2008102749
［式中、Ｅは、置換されていてもよい環状基を；Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；Ａは、ＣＨまたはＮを；環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を；環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］で表される化合物（特許文献４参照）。
しかしながら、いずれの文献においても、本発明の化合物についての報告はない。
国際公開２００７／０１１８０９号パンフレット 国際公開２００７／０１１８１１号パンフレット 特開２００５−１１９９８７号公報 国際公開２００７／０１３６９１号パンフレット
ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、式（Ｉ）：
Figure 2008102749
［式中、
環Ｅは、さらに置換されていてもよい６員の芳香環、またはさらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５員の芳香族複素環を；
環Ｐは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい非芳香環を；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１−４アルキレンまたはＮＲ３ａ（Ｒ３ａは、水素原子または置換基を示す）を；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３ｂ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す）を；
Ｙは、置換されていてもよいアミノ基を；
ｎは、０、１、２または３を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）環Ｅで示される、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５員の芳香族複素環における、縮合していてもよい５員の芳香族複素環が、縮合していてもよいチオフェン環である、化合物（Ｉ）；
（３）環Ｅで示される、さらに置換されていてもよい６員の芳香環、またはさらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５員の芳香族複素環における、６員の芳香環または縮合していてもよい５員の芳香族複素環が、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環またはチエノピリジン環である、化合物（Ｉ）；
（４）環Ｐで示される、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい非芳香環における、縮合していてもよい非芳香環が、それぞれオキソ基で置換された、ジヒドロクロメン環、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環、またはピペリジン環である、化合物（Ｉ）；
（５）式（ＩＩａ）：
Figure 2008102749
［式中、
環Ｅａは、ベンゼン環若しくはピリジン環と縮合していてもよいチオフェン環、またはピリジン環を；
Ｗａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨを；
Ｘａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２またはＮＨを；
Ｙａは、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＯＲまたは−ＮＨＣＯＲを；
Ｒ３〜Ｒ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１４アレーン、−ＣＯＮＨ−（５または６員複素環）、５または６員複素環基、またはＣ６−１４アリール基を；
Ｒは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（ＩＩａ）と称する場合がある］；
（６）環Ｅａが、ベンゼン環若しくはピリジン環と縮合していてもよいチオフェン環である、化合物（ＩＩａ）；
（７）環Ｅａが、チオフェン環、ベンゾチオフェン環またはチエノピリジン環である、化合物（ＩＩａ）；
（８）1'-({7-メトキシ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボン酸、
1-エチル-3-(3-{[4'-オキソ-6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素、
4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}安息香酸、
N-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アセトアミド、
N-[({3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アミノ)カルボニル]メタンスルホンアミド、
1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素、
1-{3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素、
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素、
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-エチル尿素、
1-エチル-3-{3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素、もしくは
1-エチル-3-(7-オキソ-3-{[4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
またはその塩；
（９）化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩａ）のプロドラッグ。
（１０）化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩａ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（１１）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、上記（１０）記載の医薬；
（１２）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤である、上記（１０）記載の医薬；
（１３）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩａ）またはそのプロドラッグの使用；
（１４）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩａ）またはそのプロドラッグの使用；
（１５）化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩａ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害方法；
（１６）化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩａ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療方法；
等に関する。
本発明化合物は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３ｂ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す）を示す。
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３ｂで示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(f)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)オキソ基、および
(f)アミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアジアゾリル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)複素環基（例、トリアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(f)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（30）ホルミル基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロオキサジニル（例、３，４，５，６−テトラヒドロ−１，３−オキサジニル）
等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ジヒドロベンゾオキサジニル（例、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ−１，３−オキサジニル）、ジヒドロピラノピリジル（例、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジル）、ジヒドロチオクロメニル（例、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメニル）、１−オキシドジヒドロチオクロメニル（例、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメニル）、１，１−ジオキシドジヒドロチオクロメニル（例、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメニル）、テトラヒドロキナゾリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル）
等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。なかでも、５ないし７員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、以下で説明する、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３ｂで示される「置換基」として例示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３ｂで示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＳＯ２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する］で表される基等が挙げられる。
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、Ｒ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iv)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(v)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
(4)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
(7)(i)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(e)芳香族複素環基（例、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(iii)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iv)芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(11)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル）；
(14)Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいオキサロ基（−ＣＯ−ＣＯＯＨ）；
等が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、共に水素原子である。
Ｒ３ｂは、好ましくは、水素原子である。
Ｘは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２またはＮＨであり、より好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり、特に好ましくは、ＯまたはＳである。
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１−４アルキレンまたはＮＲ３ａ（Ｒ３ａは、水素原子または置換基を示す）を示す。
Ｒ３ａで示される「置換基」としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｗで示される「Ｃ１−４アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる。なかでも、−ＣＨ２−（メチレン）が好ましい。
Ｗは、好ましくは、Ｃ１−４アルキレンまたはＮＲ３ａ（Ｒ３ａは前記と同義であり、好ましくは水素原子である）であり、より好ましくは、メチレンまたはＮＨであり、特に好ましくは、メチレンである。
Ｙは、置換されていてもよいアミノ基を示す。該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
Ｙは、好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(2)(a)カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、および
(b)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
(4)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）で置換されていてもよいオキサロ基（−ＣＯ−ＣＯＯＨ）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。
Ｙは、より好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、tert−ブトキシカルボニル）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。
環Ｅは、さらに置換されていてもよい６員の芳香環、またはさらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５員の芳香族複素環を示す。
環Ｅで示される「さらに置換されていてもよい６員の芳香環」における「６員の芳香環」としては、例えば、ベンゼン、および前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した単環式芳香族複素環基に対応する環のうち６員のもの（例、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン）が挙げられ、中でも、ベンゼンまたはピリジンが好ましく、特にピリジンが好ましい。
環Ｅで示される「さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５員の芳香族複素環」における「縮合していてもよい５員の芳香族複素環」としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した単環式芳香族複素環基に対応する環のうち５員のもの（例、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール）、ならびに、該５員の芳香族複素環と、５ないし７員の単環式芳香族複素環、ベンゼン、およびこれらの環が部分飽和した環から選ばれる環とが縮合した環が挙げられる。
ここで、５ないし７員の単環式芳香族複素環としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した単環式芳香族複素環基に対応する環のうち、５ないし７員のもの（例、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン）が挙げられる。
「縮合していてもよい５員の芳香族複素環」の具体例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、チエノピリジン、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、プリン等が挙げられる。中でも、縮合していてもよいチオフェン（好ましくは、チオフェン、ベンゾチオフェン、チエノピリジン、テトラヒドロベンゾチオフェン）、特にベンゼン若しくはピリジンと縮合していてもよいチオフェン（チオフェン、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジン）が好ましい。
環Ｅで示される「さらに置換されていてもよい６員の芳香環、またはさらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５員の芳香族複素環」における「６員の芳香環」または「縮合していてもよい５員の芳香族複素環」は、基Ｙで置換されているのに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
なお、環Ｅが、縮合環、すなわち、「縮合した５員の芳香族複素環」であるとき、該縮合環は、環上の任意の位置に前記置換基を有していてもよい。
環Ｅにおける置換基の好適な具体例としては、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
(c)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、および
(d)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(7)カルボキシ基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）、
(9)(a)アミノ基、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル）、
(10)オキソ基
等が挙げられる。環Ｅにおける置換基のより好適な具体例としては、上記の置換基のうちオキソ基を除いた置換基である。
環Ｅは、好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
(c)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、および
(d)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(7)カルボキシ基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）、
(9)(a)アミノ基、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル）、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基（好ましくは、オキソ基を除く）でそれぞれ置換されていてもよい、６員の芳香環（好ましくは、ベンゼンまたはピリジン、より好ましくはピリジン）、または縮合していてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、縮合していてもよいチオフェン（好ましくは、チオフェン、ベンゾチオフェン、チエノピリジン、テトラヒドロベンゾチオフェン）、特に好ましくは、ベンゼン若しくはピリジンと縮合していてもよいチオフェン（チオフェン、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジン））である。
環Ｅは、より好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
(c)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、および
(d)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(7)カルボキシ基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）、および
(9)(a)アミノ基、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン若しくはピリジンと縮合していてもよいチオフェン（チオフェン、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジン）、またはピリジンである。
環Ｐは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい非芳香環を示す。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい非芳香環」における「縮合していてもよい非芳香環」としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」に対応する環のうち、その環内に−ＣＯ−Ｗ−Ｃ−Ｘ−（各記号は前記と同義である）の構造を有し得るものである。
好ましくは、
(1)オキソ基で置換されたジヒドロクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン）、
(2)オキソ基で置換されたテトラヒドロピラン環（好ましくは、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン）、
(3)オキソ基で置換されたチアゾリジン環（好ましくは、１，３−チアゾリジン−２−オン、１，３−チアゾリジン−５−オン）、
(4)オキソ基で置換されたオキサゾリジン環（好ましくは、１，３−オキサゾリジン−２−オン、１，３−オキサゾリジン−５−オン）、
(5)オキソ基で置換されたピペリジン環（好ましくは、ピペリジン−２−オン）、
(6)オキソ基で置換されたテトラヒドロオキサジン環（好ましくは、３，４，５，６−テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン）、
(7)オキソ基で置換されたジヒドロベンゾオキサジン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ−１，３−オキサジン−４−オン）、
(8)オキソ基で置換されたジヒドロピラノピリジン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン）、
(9)オキソ基で置換された、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン）、
(10)オキソ基で置換されたテトラヒドロキナゾリン環（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン）、
(11)オキソ基で置換されたイミダゾリジン環（好ましくは、イミダゾリジン−２−オン）
が挙げられる。中でも、
(1)オキソ基で置換されたジヒドロクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン）、
(5)オキソ基で置換されたピペリジン環（好ましくはピペリジン−２−オン）、または
(9)オキソ基で置換された、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン）
が好ましい。
あるいは、別の好適な態様は、以下のようなベンゼン環と縮合した非芳香環である。
(1)オキソ基で置換されたジヒドロクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン）、
(7)オキソ基で置換されたジヒドロベンゾオキサジン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ−１，３−オキサジン−４−オン）、
(9)オキソ基で置換された、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン）、または
(10)オキソ基で置換されたテトラヒドロキナゾリン環（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン）。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい非芳香環」における「非芳香環」は、その環内の−ＣＯ−Ｗ−Ｃ−Ｘ−部分の他に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものおよびオキソ基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｐにおける置換基の好適な具体例としては、
(1)(a)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、および
(c)２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)ホルミル基、
(4)オキソ基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)シアノ基、
(7)ヒドロキシ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ニトロ基、
(10)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、テトラゾリル）、
(12)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアジアゾリル）、
(13)(a)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(14)複素環基（好ましくは、トリアゾリル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等が挙げられる。
環Ｐにおける置換基のより好適な具体例としては、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、および
(c)２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)ホルミル基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)シアノ基、
(7)ヒドロキシ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ニトロ基、
(10)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、テトラゾリル）、
(12)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアジアゾリル）、
(13)(a)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(14)複素環基（好ましくは、トリアゾリル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等が挙げられる。
環Ｐは、好ましくは、
(1)(a)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、および
(c)２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)ホルミル基、
(4)オキソ基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)シアノ基、
(7)ヒドロキシ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ニトロ基、
(10)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、テトラゾリル）、
(12)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアジアゾリル）、
(13)(a)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(14)複素環基（好ましくは、トリアゾリル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、縮合していてもよい非芳香環
（好ましくは、
(1)オキソ基で置換されたジヒドロクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン）、
(5)オキソ基で置換されたピペリジン環（好ましくは、ピペリジン−２−オン）、
(6)オキソ基で置換されたテトラヒドロオキサジン環（好ましくは、３，４，５，６−テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン）、
(7)オキソ基で置換されたジヒドロベンゾオキサジン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ−１，３−オキサジン−４−オン）、
(8)オキソ基で置換されたジヒドロピラノピリジン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン）、
(9)オキソ基で置換された、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン）、
(10)オキソ基で置換されたテトラヒドロキナゾリン環（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン）、または
(11)オキソ基で置換されたイミダゾリジン環（好ましくは、イミダゾリジン−２−オン）、
より好ましくは、
(1)オキソ基で置換されたジヒドロクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン）、
(5)オキソ基で置換されたピペリジン環（好ましくはピペリジン−２−オン）、または
(9)オキソ基で置換された、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン））
である。
あるいは、環Ｐは、好ましくは、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、および
(c)２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)ホルミル基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)シアノ基、
(7)ヒドロキシ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ニトロ基、
(10)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、テトラゾリル）、
(12)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアジアゾリル）、
(13)(a)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(14)複素環基（好ましくは、トリアゾリル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合した非芳香環
（好ましくは、
(1)オキソ基で置換されたジヒドロクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン）、
(7)オキソ基で置換されたジヒドロベンゾオキサジン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ−１，３−オキサジン−４−オン）、
(9)オキソ基で置換された、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン）、または
(10)オキソ基で置換されたテトラヒドロキナゾリン環（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン））
である。
ｎは、０、１、２または３を示す。
ｎは、好ましくは、０、１または２であり、より好ましくは１である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ｅが、
(1)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(2)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼン、または縮合していてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジン）
であり；
環Ｐが、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンであり；
Ｗが、メチレンであり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｙが、
(1)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(2)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
であり；かつ
ｎが、１である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
環Ｅが、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
(c)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、および
(d)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(7)カルボキシ基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）、
(9)(a)アミノ基、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル）、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基（好ましくは、オキソ基を除く）でそれぞれ置換されていてもよい、６員の芳香環（好ましくは、ベンゼンまたはピリジン、より好ましくはピリジン）、または縮合していてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、縮合していてもよいチオフェン（好ましくは、チオフェン、ベンゾチオフェン、チエノピリジン、テトラヒドロベンゾチオフェン）、特に好ましくは、ベンゼン若しくはピリジンと縮合していてもよいチオフェン（チオフェン、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジン））であり；
環Ｐが、
(1)(a)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、および
(c)２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)ホルミル基、
(4)オキソ基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)シアノ基、
(7)ヒドロキシ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ニトロ基、
(10)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、テトラゾリル）、
(12)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアジアゾリル）、
(13)(a)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(14)複素環基（好ましくは、トリアゾリル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、縮合していてもよい非芳香環
（好ましくは、
(1)オキソ基で置換されたジヒドロクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン）、
(5)オキソ基で置換されたピペリジン環（好ましくは、ピペリジン−２−オン）、
(6)オキソ基で置換されたテトラヒドロオキサジン環（好ましくは、３，４，５，６−テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン）、
(7)オキソ基で置換されたジヒドロベンゾオキサジン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ−１，３−オキサジン−４−オン）、
(8)オキソ基で置換されたジヒドロピラノピリジン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン）、
(9)オキソ基で置換された、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン）、
(10)オキソ基で置換されたテトラヒドロキナゾリン環（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン）、または
(11)オキソ基で置換されたイミダゾリジン環（好ましくは、イミダゾリジン−２−オン）、
より好ましくは、
(1)オキソ基で置換されたジヒドロクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン）、
(5)オキソ基で置換されたピペリジン環（好ましくはピペリジン−２−オン）、または
(9)オキソ基で置換された、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン））
であり；
Ｗが、メチレンまたはＮＨ（好ましくは、メチレン）であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２またはＮＨ（好ましくは、ＯまたはＳ）であり；
Ｙが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、
(2)(a) カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、および
(b)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、および
(b)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
(4)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）で置換されていてもよいオキサロ基（−ＣＯ−ＣＯＯＨ）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；かつ
ｎが、０、１または２（好ましくは、１）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
環Ｅが、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
(c)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、および
(d)カルボキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(7)カルボキシ基、
(8)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）、および
(9)(a)アミノ基、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン若しくはピリジンと縮合していてもよいチオフェン（チオフェン、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジン）、またはピリジンであり；
環Ｐが、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、および
(c)２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)ホルミル基、
(5)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(6)シアノ基、
(7)ヒドロキシ基、
(8)カルボキシ基、
(9)ニトロ基、
(10)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、テトラゾリル）、
(12)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアジアゾリル）、
(13)(a)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(14)複素環基（好ましくは、トリアゾリル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合した非芳香環
（好ましくは、
(1)オキソ基で置換されたジヒドロクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン）、
(7)オキソ基で置換されたジヒドロベンゾオキサジン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ−１，３−オキサジン−４−オン）、
(9)オキソ基で置換された、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環（好ましくは、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１−オキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン）、または
(10)オキソ基で置換されたテトラヒドロキナゾリン環（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン））
であり；
Ｗが、メチレンまたはＮＨ（好ましくは、メチレン）であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２またはＮＨ（好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨ、特に好ましくは、ＯまたはＳ）であり；
Ｙが、
(1)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、tert−ブトキシカルボニル）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；かつ
ｎが、１である；
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）のうち、化合物（ＩＩａ）が好ましい。
以下、式（ＩＩａ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ｅａは、ベンゼン環若しくはピリジン環と縮合していてもよいチオフェン環、またはピリジン環を示す。
環Ｅａは、好ましくは、ベンゼン環若しくはピリジン環と縮合していてもよいチオフェン環であり、具体的には、チオフェン環、ベンゾチオフェン環またはチエノピリジン環である。
Ｗａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨを示す。
Ｗａは、好ましくは、ＣＨ２またはＮＨであり、より好ましくはＣＨ２である。
Ｘａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２またはＮＨを示す。
Ｘａは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨであり、特に好ましくは、ＯまたはＳである。
Ｙａは、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＯＲまたは−ＮＨＣＯＲ(Ｒは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す)を示す。
Ｒ３〜Ｒ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＨＣＯＮＨＲ(Ｒは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す)、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１４アレーン、−ＣＯＮＨ−（５または６員複素環）、５または６員複素環基、またはＣ６−１４アリール基を示す。
Ｒ３〜Ｒ６で示される「−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＨ」および「−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ」の「Ｃ１−６アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、中でも、−ＣＨ２−が好ましい。
Ｒ３〜Ｒ６で示される「Ｃ６−１４アリール基」としては、式（Ｉ）のＲ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６−１４アリール基と同様のものが挙げられる。好ましくは、フェニルである。
Ｒ３〜Ｒ６で示される「−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１４アレーン」の「Ｃ６−１４アレーン」としては、上記の「Ｃ６−１４アリール基」に対応する環が挙げられる。好ましくは、ベンゼンである。
Ｒ３〜Ｒ６で示される「５または６員複素環基」としては、式（Ｉ）のＲ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した単環式芳香族複素環基のうち５または６員のもの（好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピぺリジル、ピロリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアジアゾリル）が挙げられる。
Ｒ３〜Ｒ６で示される「−ＣＯＮＨ−（５または６員複素環）」の「５または６員複素環」としては、上記の「５または６員複素環基」に対応する環（好ましくは、トリアゾール）が挙げられる。
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＨＣＯＮＨＲ(Ｒは前記と同義である)、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１４アレーン、−ＣＯＮＨ−（５または６員複素環）、または５または６員複素環基である。
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、−ＣＯＲ、５または６員複素環基、またはＣ６−１４アリール基である。
化合物（ＩＩａ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ−ａ］
環Ｅａが、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、チエノピリジン環またはピリジン環であり；
Ｗａが、ＣＨ２またはＮＨ（好ましくは、ＣＨ２）であり；
Ｘａが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨ（好ましくは、ＯまたはＳ）であり；
Ｙａが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＯＲまたは−ＮＨＣＯＲであり；
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１４アレーン、−ＣＯＮＨ−（５または６員複素環）、または５または６員複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、−ＣＯＲ、５または６員複素環基、またはＣ６−１４アリール基であり；かつ
Ｒが、水素原子またはＣ１−６アルキル基である；
化合物（ＩＩａ）。
式（Ｉ）または式（ＩＩａ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩａ）（以下、これらをまとめて化合物（Ｉ）という）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有する。ここで、ＡＣＣとしては、例えば、肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ＡＣＣ１）；筋肉特異的アイソザイム（ＡＣＣ２）が挙げられる。本発明化合物は、とりわけ、ＡＣＣ２に対して選択的な阻害作用を有する。
本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、癌等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、または筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、膵癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌など）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤、抗癌剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらの投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。化合物（Ｉ）は、例えば、以下に詳述する反応式１、２、３、５、７または８あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の反応式１ないし８において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
下記の反応式１ないし８における各反応において、生成物は反応液のまま、あるいは粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、この場合、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製できる。
下記の反応式１ないし８において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC.）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations)VCH Publishers Inc.,１９８９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
また下記の反応式１ないし８において、脱保護反応を行う場合、該反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、John Wiley and Sons刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
以下、各反応で用いられる溶媒および塩基について説明する。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等が挙げられる。
「第２級アミン類」としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
以下、反応式中の略号について説明する。
環Ｅ、環Ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３ａおよびＲＡは、それぞれ前記と同意義を示す。
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂは、独立して、水素原子または置換基を示し、当該「置換基」としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒｃは、置換基を示す。当該「置換基」としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｈａｌはハロゲン原子を示す。
Ｌは、後述する、ペプチド化学等で一般的に用いられるようなメルカプト基の保護基を示す。
Ｌａは、後述する、ペプチド化学等で一般的に用いられるようなアミノ基の保護基を示す。
環Ｅｂは、それぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５ないし７員の単環式芳香族複素環を示す。
５ないし７員の単環式芳香族複素環としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を構成する単環式芳香族複素環基に対応する環のうち、５ないし７員のもの（例、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン）が挙げられる。
環Ｅｂで示される「それぞれ置換されていてもよい、ベンゼンまたは５ないし７員の単環式芳香族複素環」における「ベンゼン」または「５ないし７員の単環式芳香族複素環」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｗｃは、ＯまたはＳを示す。
Ｗｂは、Ｃ１−４アルキレンを示す。ここで、Ｃ１−４アルキレンは、前記Ｗで示される「Ｃ１−４アルキレン」と同意義を示す。
ＺおよびＺａは、独立して、脱離基を示す。当該脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基（例、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）等が挙げられる。
Figure 2008102749
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応によって製造することができる。
化合物（Ｖ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法、例えば、後述する反応式２ないし４、あるいは６ないし８に記載する方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することもできる。
化合物（ＸＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法、例えば、後述する反応式５に記載する方法またはこれに準ずる方法に従って製造することもできる。
上記「アミド化反応」としては、例えば、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が挙げられる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
本方法は、化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）とを、脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。この反応は、必要に応じて、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に行ってもよい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記脱水縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）等が挙げられる。なかでもＥＤＣ・ＨＣｌが好ましい。脱水縮合剤の使用量は化合物（ＸＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記塩基としては、例えば、芳香族アミン類、第３級アミン類等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
本方法は、化合物（ＸＩＩ）の反応性誘導体と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）の化合物（Ｖ）とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。この反応は、必要に応じて、１ないし１０当量（好ましくは１ないし３当量）の塩基の存在下に行ってもよい。
化合物（ＸＩＩ）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、前記Ｒ１等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
上記不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記塩基としては、例えば、芳香族アミン類、第３級アミン類等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
以下の反応式では、ｎが１である化合物（Ｉ）またはその原料化合物の製造方法を説明するが、これらと同様の方法あるいは類似した方法により、ｎが０、２または３である化合物（Ｉ）またはその原料化合物も製造することができる。
Figure 2008102749
化合物（ＩＩＩｆ）は、例えば、化合物（ＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J.Med.Chem.）２４３９−２４４１頁、１９９８年等に記載の方法またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物（ＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤とを、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記アルキル化剤としては、例えば、（アルコキシカルボニル）アルキルハライド（例、ブロモ酢酸エチルエステル）、アルケニルエステル（例、アクリル酸メチルエステル）等が挙げられる。アルキル化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｇ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｆ）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｆ）と塩基とを、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記塩基としては、例えば、無機塩基類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩｆ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｇ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｆ）を、金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって製造することもできる。
上記金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩｆ）に対して、通常０．００１〜１０００当量、好ましくは０．０１〜１００当量である。
上記水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（ＩＩＩｇ）は、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、John Wiley and Sons刊（１９８０）に記載の方法に準じて製造することもできる。
化合物（ＩＩＩｈ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｇ）および化合物（Ｘ）を用いて、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応と同様の方法によって製造することができる。
化合物（ＩＶｆ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｈ）の環化反応によって製造することができる。
環化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J.Med.Chem.）４１１８−４１２９頁、１９９８年等に記載の方法またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｈ）と塩基とを、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩｈ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（Ｖａ）は、例えば、化合物（ＩＶｆ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（ＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｈ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＸＩＩ）を用いて、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応と同様の方法によって製造することができる。
化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を用いて、上記化合物（ＩＩＩｈ）から化合物（Ｖａ）を製造する反応と同様の方法によって製造することができる。
Figure 2008102749
化合物（ＸＸＩＸ）は、例えば、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のシアノ化反応によって製造することができる。
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
シアノ化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J.Med.Chem.）４８６−４９１頁、１９８８年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）とシアノ化剤とを、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、必要に応じて、１ないし１０当量の酸の存在下で行ってもよい。
上記シアノ化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。シアノ化剤の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記酸としては、例えば、有機酸類（例、ギ酸、酢酸）、ルイス酸（例、塩化アルミニウム、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテラート、ヨウ化亜鉛）等が挙げられる。
上記不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＩ）の反応によって製造することができる。
化合物（ＸＸＸＩＩ）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩＩ）とを、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（ＸＸＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩＩｊ）は、例えば、化合物（ＸＸＩＸ）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＸＸＩＸ）と塩基または酸を、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記塩基としては、例えば、無機塩基類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記酸としては、例えば、有機酸類（例、ギ酸、酢酸）、塩酸、硫酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）に対して、通常１ないし５０当量、好ましくは１ないし１０当量である。これらの酸は溶媒として用いてもよい。
上記不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記不活性溶媒としてアルコール系溶媒以外の溶媒を用いた場合、自体公知の方法（例えば、エステル化）を用いて、化合物（ＩＩＩｊ）を得ることができる。
化合物（ＩＩＩｊ）はまた、例えば、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の脱保護反応によって製造することもできる。
化合物（ＩＶｉ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｊ）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｊ）と化合物（ＸＸＸＩ）（以下、イソシアネートまたはイソシアン酸エステルと表記する場合もある；例、エチルイソシアネート、イソプロピルイソシアネート）を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（ＸＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩｊ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩｊ）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．５ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし５０℃、好ましくは室温ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＸＸＩ）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
化合物（Ｖｂ）は、例えば、化合物（ＩＶｉ）の脱保護反応によって製造することもできる。
化合物（ＸＸＸ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｊ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩｂ）は、例えば、化合物（ＸＸＸ）および化合物（ＸＩＩ）を用いて、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応と同様の方法によって製造することができる。
化合物（Ｉｂ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩｂ）を用いて、上記化合物（ＩＩＩｊ）の環化反応と同様の方法によって製造することもできる。
Figure 2008102749
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、例えば、ＷＯ２００６／０５３０２４Ａ２に記載の方法またはそれに準じる方法に従って、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から製造することができる。
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J.Org.Chem.）２４４１−２４５０頁、２００４年等に記載の方法またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（ＩＸ）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
上記塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＸＸＸＸ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＸ）および化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を用いて、前記化合物（ＸＸＸＶＩＩ）のアルキル化反応と同様の方法に従って製造することができる。
化合物（ＸＸＸＩＸ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
化合物（Ｖｃ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）または化合物（ＸＸＸＸ）の脱保護反応によって製造することができる。
Figure 2008102749
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＩ）のハロゲン化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＸＸＸＩＩ）と亜硝酸類とハロゲン化銅類の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。ここで用いる化合物（ＸＸＸＩＩ）は、例えば、ＷＯ２００４／０００８４６に記載の方法またはそれに準じる方法で製造することができる。
上記亜硝酸類としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソアミル等が挙げられる。亜硝酸類の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）に対して、通常１ないし３当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記ハロゲン化銅類としては、例えば、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）等が挙げられる。ハロゲン化銅類の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）に対して、通常０．５ないし３当量、好ましくは０．５ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、水またはこれら二種以上の混合物等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし５０℃、好ましくは−２０℃ないし１０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし１０時間である。
化合物（ＸＸＸＩＶ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）から、前記反応式２における化合物（ＩＩＩｆ）の加水分解反応と同様の方法によって製造することができる。
化合物（ＸＸＸＶ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＩＶ）を直接、またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸アミド、酸無水物、エステル等）等に変換した後、転位反応に付すことにより製造される。
上記転位反応としては、例えば、クルチウス（Curtius）転位、ホフマン（Hofmann）転位、シュミット（Schmidt）転位等が挙げられる。
以下にアジ化ジフェニルホスホリルを用いるクルチウス転位反応の例を挙げる。
上記アジ化ジフェニルホスホリルの使用量は、化合物（ＸＸＸＩＶ）に対して、通常１ないし３当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
本反応は、必要に応じて、塩基の存在下行われる。
上記塩基としては、例えば、芳香族アミン類、第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、不活性溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール系溶媒が好ましい。
反応時間は、通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
他の反応の条件としては、第４版実験化学講座２０（日本化学会編）、３０４、４７７〜４７９頁記載の方法またはそれに準じる方法等が用いられる。
化合物（ＸＩＩａ）は、例えば、化合物（ＸＸＸＶ）とアルキル金属類またはアリール金属類から得られる活性化合物と、二酸化炭素とを反応させることにより製造することができる。
上記アルキル金属類またはアリール金属類の使用量は、化合物（ＸＸＸＶ）に対して、通常１ないし２当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
二酸化炭素は通常、過剰量を用いる。
本反応は、不活性溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒またはこれらの混合物等が好ましい。
反応時間は、通常１０分ないし４８時間、好ましくは１５分ないし２４時間である。
反応温度は、通常−７８℃ないし１００℃、好ましくは−７８℃ないし５０℃である。
化合物（ＸＩＩａ）は、上記化合物（ＸＸＸＶ）と遷移金属触媒Ａとを、一酸化炭素雰囲気下、不活性溶媒中で反応させることによって製造することもできる。
上記遷移金属触媒Ａとしては、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、コバルト触媒等が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム等が挙げられる。ニッケル触媒としては、例えば、テトラカルボニルニッケル（０）等が挙げられる。鉄触媒としては、例えば、テトラカルボニル鉄酸二ナトリウム等が挙げられる。コバルト触媒としては、例えば、オクタカルボニル二コバルト等が挙げられる。
上記遷移金属触媒Ａの使用量は、化合物（ＸＸＸＶ）に対して、通常約０．０１ないし１当量、好ましくは約０．０１ないし０．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常１時間ないし４８時間、好ましくは２時間ないし２４時間である。
化合物（Ｉｃ）は、例えば、化合物（ＸＩＩａ）および化合物（Ｖ）を用いて、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応と同様の方法によって製造できる。
Figure 2008102749
化合物（ＩＩＩｂ）は、例えば、化合物（ＩＩＩａ）の水酸基の活性化反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＩＩＩａ）と水酸基活性化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記水酸基活性化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。水酸基活性化剤の使用量は化合物（ＩＩＩａ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記塩基としては、例えば、芳香族アミン類、第３級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は化合物（ＩＩＩａ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（ＩＩＩｃ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｂ）のシアノ化反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（ＩＩＩｂ）とシアノ化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記シアノ化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
上記不活性溶媒としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ニトリル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（ＩＩＩｄ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｃ）を用いて、前記反応式３における化合物（ＸＸＩＸ）の加水分解反応と同様の方法に従って製造することができる。
不活性溶媒としてアルコール系溶媒以外の溶媒を用いた場合、自体公知の方法（例えば、エステル化）を用いて、化合物（ＩＩＩｄ）を得ることができる。
化合物（ＩＩＩｅ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｄ）の酸化反応によっても製造することができる。
酸化反応は、自体公知の方法、例えば、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）２２６３−２２６７頁、１９９２年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｄ）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記酸化剤としては、例えば、オゾン、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウム等が挙げられる。酸化剤の使用量は化合物（ＩＩＩｄ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＶａ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｅ）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。
還元的アミノ化反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）８３４５−８３４９頁、２００１年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(ＩＩＩｅ)と化合物(Ｘ)とを還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１ないし５０当量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
化合物（Ｘ）の使用量は化合物（ＩＩＩｅ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは２ないし４当量である。
上記還元剤としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。還元剤の使用量は化合物（ＩＩＩｅ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ジクロロメタン等が好ましい。
上記有機酸類としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（Ｖｄ）は、例えば、化合物（ＩＶａ）の脱保護反応によって製造することができる。
Figure 2008102749
化合物（ＩＩＩｍ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｋ）および化合物（Ｘ）を用いて、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応と同様の方法によって製造できる。
化合物（ＩＶｂ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｍ）を用いて、前記反応式２における化合物（ＩＩＩｈ）から化合物（ＩＶｆ）を製造する反応と同様の方法によって製造することができる。
化合物（Ｖｅ）は、例えば、化合物（ＩＶｂ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（ＶＩＩａ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｍ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩａ）は、例えば、化合物（ＶＩＩａ）および化合物（ＸＩＩ）を用いて、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応と同様の方法によって製造できる。
化合物（Ｉｄ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩａ）を用いて、前記反応式２における化合物（ＩＩＩｈ）から化合物（ＩＶｆ）を製造する反応と同様の方法によって製造することができる。また、化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｖｅ）および化合物（ＸＩＩ）を用いて、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応と同様の方法によっても製造できる。
Figure 2008102749
化合物（ＩＩＩｐ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｎ）のカルバモイル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（ＩＩＩｎ）とトリクロロアセチルイソシアネートを、不活性溶媒中で反応させた後、アンモニア溶液等で分解することによって行われる。トリクロロアセチルイソシアネートの使用量は化合物（ＩＩＩｎ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。
あるいは、化合物（ＩＩＩｎ）とクロロ炭酸トリクロロエチルを、塩基の共存下、不活性溶媒中で反応させた後、活性化物をアンモニア溶液で分解することによって行われる。上記塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類等が挙げられる。塩基の使用量は化合物（ＩＩＩｎ）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．５ないし１．５当量である。
上記不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし５０℃、好ましくは室温ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（ＩＶｃ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｐ）を用いて、前記反応式２における化合物（ＩＩＩｈ）から化合物（ＩＶｆ）を製造する反応と同様の方法によって製造することができる。
化合物（ＩＶｄ）は、例えば、化合物（ＩＶｃ）と化合物（ＸＸＸＩＸ）を用いて、前記反応式４における化合物（ＸＸＸＶＩＩ）のアルキル化反応と同様の方法に従って製造することができる。
化合物（Ｖｆ）は、例えば、化合物（ＩＶｄ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（ＶＩＩｂ）は、例えば、化合物（ＩＩＩｐ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩｃ）は、例えば、化合物（ＶＩＩｂ）および化合物（ＸＩＩ）を用いて、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応と同様の方法によって製造できる。
化合物（Ｉｅ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩｃ）を用いて、前記反応式２における化合物（ＩＩＩｈ）から化合物（ＩＶｆ）を製造する反応と同様の方法によって製造することができる。また、化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｖｆ）および化合物（ＸＩＩ）を用いて、前記反応式１における化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩＩ）のアミド化反応と同様の方法によっても製造できる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応によって行うことができる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例１
3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure 2008102749
2-クロロニコチノニトリル (25.7 g , 185 mmol)、メルカプト酢酸エチル（27.0 g, 225 mmol）および炭酸ナトリウム（19.9 g, 187 mmol）のエタノール（70 mL）懸濁液を３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、生じた固体をろ取した。これをメタノールに懸濁させた後、ろ取し、次いで乾燥して、表題化合物32.3 g（収率83%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.92 (2H, br s), 7.31 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 8.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 4.7 Hz).
参考例２
3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure 2008102749
臭化銅（36.1 g, 162 mmol）および亜硝酸tert-ブチル（19.8 g, 192 mmol）のアセトニトリル（360 mL）溶液に、参考例１で得た3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（33.2 g, 148 mmol）を室温で２時間かけて加えた後、室温でさらに30分間撹拌した。反応液に１規定塩酸（500 mL）を加えた後、混合物を５分間撹拌し、生じた固体をろ取した。これをTHFに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、塩基性シリカゲルに通した。溶出液を減圧濃縮した後、得られた固体をヘキサンに懸濁した。固体をろ取し、次いで乾燥して、表題化合物30.6 g（収率72%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.3 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.3 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 4.5 Hz).
参考例３
3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例２で得た3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（5.00 g, 17.5 mmol）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（17.5 mL, 35.0 mmol）およびエタノール（15 mL）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（35.0 mL）を加え、生じた固体をろ取した。これを水、2-プロパノール、ジイソプロピルエーテルの順番で懸濁、ろ取を繰り返すことにより洗浄して、表題化合物4.20 g（収率93%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.66 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.1 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5 Hz), 14.19 (1H, s).
参考例４
(3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2008102749
参考例３で得た3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸（4.50 g, 17.4 mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（4.13 mL, 19.2 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（4.56 mL, 26.2 mmol）のtert-ブチルアルコール（90 mL）溶液を室温で15分間撹拌した後、90℃でさらに16時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、塩基性シリカゲルに通した。得られた溶出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1から7：3）で精製して、表題化合物4.58 g（収率80%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.52 (9H, s), 7.47 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 4.8 Hz), 10.28 (1H, s).
参考例５
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例４で得られた(3-ブロモチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（1.12 g, 3.40 mmol）のTHF（11 mL）溶液を−78℃に冷却し、1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（4.7 mL, 7.48 mmol）を滴下した後、混合物を同温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液に、懸濁物が無くなるまで乾燥二酸化炭素を吹き込んだ。反応液に１規定塩酸（7.5 mL）を加えて生じた固体をろ取し、水、アセトニトリル、ジエチルエーテルに順番で懸濁し、ろ取して、表題化合物815 mg（収率82%）を得た。
融点 199-201℃
EI(pos) 295 [M+]+
1H NMR (DMSO-d6) δ1.54 (9H, s), 7.46 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 8.1 Hz), 8.41-8.49 (2H, m), 10.96 (1H, s), 13.86 (1H, br s).
参考例６
3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure 2008102749
2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル（44.0 g, 0.289 mol）とチオグリコール酸エチル（35.0 mL, 0.318 mol）のDMF（500 mL）溶液にナトリウムエトキシド（21.7 g, 0.318 mol）を加えて、室温で30分間撹拌した。さらに、ナトリウムエトキシド（5.00 g, 73.5 mmol）を加えて室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて析出した固体をろ取し、水洗、乾燥して表題化合物66.4 g（収率97%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.89 (2H, br), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例７
3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure 2008102749
参考例６で得られた3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（36.1 g, 0.153 mol）を臭化銅（II）（37.5 g, 0.168 mol）と亜硝酸tert-ブチル（23.6 mL, 0.199 mol）のアセトニトリル（350 mL）混合液に水冷下で2時間かけて加え、混合物を１時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（700 mL）をゆっくりと加え、生じた沈殿物をろ取した後、水洗した。この固体をTHFに溶かし、酢酸エチルで希釈した。この溶液を１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した（溶液Ａ）。先のろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、粗生成物約5 gを得た。これを溶液Ａと合わせ、再び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した後、ヘキサンから結晶化させ、表題化合物30.5 g（収率66%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例８
3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例７で得られた3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（79.2 g, 0.264 mol）のエタノール（250 mL）溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（264 mL, 0.527 mol）を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液を水（1 L）で希釈し、1規定塩酸（530 mL）でpH 5〜6に調製した後、析出した固体を集めて、水で洗浄した。得られた固体をアセトンに懸濁し、ろ取した後、アセトンとジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、表題化合物68.5 g（収率95%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.66 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 14.06 (1H, br s).
参考例９
(3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2008102749
参考例８で得られた3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸（15.0 g, 55.2 mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（13.1 mL, 60.6 mmol）、トリエチルアミン（11.6 mL, 82.8 mmol）のtert-ブタノール（100 mL）溶液を90℃で15時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から３：７）で精製して、表題化合物16.3 g（収率86%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.51 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.12 (1H, s).
参考例１０
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例９で得られた(3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（9.07 g, 26.4 mmol）の無水THF（88 mL）溶液に1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（38 mL, 60.7 mmol）を窒素雰囲気下、-78℃で滴下し、その後同温度で1時間撹拌した。ドライアイスから気化させた乾燥炭酸ガスを0-10℃でバブリングさせた。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、アセトニトリル/ジエチルエーテル（1:1）で、順次懸濁ろ取を繰り返すことにより精製を行い、表題化合物6.51 g（収率80%）を白色結晶として得た。
融点 162-163℃
EI(pos) 309 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ1.53 (9H, s), 2.50 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.26 (1H, br s).
参考例１１
2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008102749
参考例１０で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（10.2 g, 33.1 mmol）にトリフルオロ酢酸を加え、1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた結晶を集めることにより、表題化合物6.76 g（収率63%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.46 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz).
計算値：C; 41.00, H; 2.81, N; 8.69
実測値：C; 41.29, H; 2.82, N; 8.75.
参考例１２
2-クロロ-3-シアノ-5,6-ジメチルピリジン
Figure 2008102749
28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（59 mL）とジエチルエーテル（380 mL）の混合物に、2-ブタノン（20.9 g, 290 mmol）とギ酸エチル（23.0 g, 310 mmol）の混合物を内温4-5℃を保ちながら45分間かけて滴下した。その後室温で6時間撹拌し、生じた沈殿をろ取した。この固体、2-シアノアセトアミド（14.1 g, 168 mmol）、ピペリジン（12.3 mL, 124 mmol）、酢酸（7.50 g, 124 mmol）の水（336 mL）溶液を17時間加熱還流した。その後、内温65℃を保ちながら酢酸（26 mL）滴下した後、室温まで冷却し、生じた沈殿をろ取した。ろ取した沈殿をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルの混合液に懸濁させた後、ろ取し、減圧下乾燥した。この固体をオキシ塩化リン（80 mL）に加え、混合物を100℃で6時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルを加えた後、炭酸カリウムで中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した後乾燥し、表題化合物16.1 g（収率33％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.28 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.22 (1H, s).
参考例１３
3-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure 2008102749
参考例１と同様の方法を用いて、参考例１２で得られた2-クロロ-3-シアノ-5,6-ジメチルピリジンから表題化合物を得た。収率83%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (2H, br), 8.24 (1H, s).
参考例１４
3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure 2008102749
参考例２と同様の方法を用いて、参考例１３で得られた3-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルから表題化合物を得た。収率48%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H, s).
参考例１５
3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例３と同様の方法を用いて、参考例１４で得られた3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルから表題化合物を得た。収率99%。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.95 (1H, s), 14.08 (1H, br).
参考例１６
(3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2008102749
参考例４と同様の方法を用いて、参考例１５で得られた3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸から表題化合物を得た。収率47%。
1H NMR (CDCl3) δ1.57 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.54 (1H, s).
参考例１７
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例５と同様の方法を用いて、参考例１６で得られた(3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルから表題化合物を得た。収率80%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.57 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.20 (1H, s), 11.10 (1H, br), 13.80 (1H, br).
参考例１８
tert-ブチル 6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
1-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)エタノン（5.00 g, 27.6 mmol）、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（5.77 g, 28.9 mmol）とピロリジン（1.96 g, 27.6 mmol）のメタノール（70 mL）溶液を80℃で16時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィに通した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、室温で放置した。生じた結晶を濾取して、表題化合物5.17 g（収率52%）を粉末として得た。
EI(pos) 307.0 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ1.47 (9H, s), 1.68 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.81 (2H, s), 3.23 (2H, m), 3.95 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.09 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 9.09, 3.03 Hz), 8.76 (1H, d, J = 3.03 Hz).
参考例１９
6-ニトロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１８で得られたtert-ブチル 6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（1.50 g, 4.14 mmol）に4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）を加え、30分後に生じた固体を濾取し、表題化合物1.10 g（収率89%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例２０
6-ベンジル 1'-tert-ブチル 4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1',6-ジカルボキシレート
Figure 2008102749
tert-ブチル6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（1.00 mg, 2.52 mmol）、ベンジルアルコール（3.0 mL, 25.2 mmol）と酢酸パラジウム（28.4 mg, 0.126 mmol）のDMF（3 mL）溶液を120℃で一酸化炭素雰囲気下で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１から３：７）で精製して、表題化合物469 g（収率41%）を粉末として得た。
EI(pos) 352.1 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ1.46 (9H, s), 1.54-1.68 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2,75 (2H, s), 3.21-3.60 (2H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 5.35 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.71 Hz), 7.26-7.47 (5H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.71, 2.27 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.27 Hz).
参考例２１
ベンジル 4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキシラート 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例２０で得られた6-ベンジル 1'-tert-ブチル 4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1',6-ジカルボキシレート（469 mg, 1.03 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（2.5 mL）から表題化合物324 mg（収率81%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例２２
tert-ブチル 7-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１８と同様の方法を用いて、1-(2,4-ジヒドロキシフェニル)エタノン（10.0 g, 50.2 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（7.64 g, 50.2 mmol）から表題化合物14.98 g（収率90%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.48 (9H, s), 1.55-1.65 (4H, m), 2.66 (2H, s), 3.12-3.31 (2H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.46-7.54 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz).
参考例２３
tert-ブチル 4-オキソ-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２２で得られたtert-ブチル 7-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.00 g, 6.00 mmol）とトリエチルアミン（1.68 mL, 12.0 mmol）のTHF（20 mL）溶液に、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド（2.58 g, 7.20 mmol）を加え、室温で1.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７から１：１）で精製して、表題化合物2.79 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 409 [M-tBu]+
参考例２４
tert-ブチル 7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２３で得られたtert-ブチル 4-オキソ-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.79 g, 6.00 mmol）とシアン化亜鉛（2.12 g, 18.0 mmol）のDMF（20 mL）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（694 mg, 0.600 mmol）を加え、窒素雰囲気下に100℃で15時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１７から１：１）で精製して、表題化合物2.00 g（収率97%）を油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.46 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.78 (2H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.81-3.97 (2H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz).
参考例２５
4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-7-カルボニトリル 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例２４で得られたtert-ブチル 7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（1.00 g, 2.92 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から表題化合物706 mg（収率87%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例２６
tert-ブチル 7-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２２で得られたtert-ブチル 7-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.00 g, 6.00 mmol）、ベンジルブロミド（0.856 mL, 7.20 mmol）と炭酸カリウム（1.58 g, 12.0 mmol）のDMF（20 mL）液を室温で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７から３：２）で精製して、表題化合物2.37 g（収率93%）を粉末として得た。
EI(pos) 424 [M+H]+
参考例２７
7-(ベンジルオキシ)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例２６で得られたtert-ブチル 7-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.37 g, 5.60 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（20 mL）から表題化合物1.74 g（収率86%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例２８
tert-ブチル 7-(1-メチルエテニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２３で得られたtert-ブチル 4-オキソ-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.14 g, 6.00 mmol）と4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-メチルエテニル)-1,3,2-ジオキサボロラン（2.26 mL, 12.0 mmol）のTHF（20 mL）-2M炭酸ナトリウム水溶液（6 mL）の混合溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（347 mg, 0.300 mmol）を加え、窒素雰囲気下に80℃で15時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から１：１）で精製して、表題化合物2.02 g（収率94%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.56-1.66 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.71 (2H, s), 3.20-3.28 (2H, m), 3.81-3.95 (2H, m), 5.22 (1H, m), 5.49 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例２９
tert-ブチル 7-アセチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２８で得られたtert-ブチル 7-(1-メチルエテニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.02 g, 5.65 mmol）のジクロロメタン（20 mL）とメタノール（10 mL）の混合溶液に-78℃でオゾンガスを10分間通じた。ジメチルスルフィド（1.25 mL）を加え、室温まで昇温し、室温で10分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７から１：１）で精製して、表題化合物2.03 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 260 [M-Boc]+
参考例３０
7-アセチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例２９で得られたtert-ブチル 7-アセチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.03 g, 5.65 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から表題化合物1.06 g（収率63%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例３１
tert-ブチル 5-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２４と同様の方法を用いて、tert-ブチル 4-オキソ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.65 g, 5.69 mmol）とシアン化亜鉛（2.11 g, 18.0 mmol）から表題化合物1.63 g（収率83%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.59-1.71 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.81 (2H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 7.4 Hz).
参考例３２
4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-5-カルボニトリル 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例３１で得られたtert-ブチル 5-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（1.63 g, 4.76 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から表題化合物1.32 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例３３
tert-ブチル 4-オキソ-7-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（I）とtert-ブチル 7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（II）
Figure 2008102749
参考例１８と同様の方法を用いて、1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（5.00 g, 32.4 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（6.47 g, 32.4 mmol）から表題化合物（I）2.59 g（収率20%）と表題化合物（II）8.69 g（収率80%）をそれぞれ粉末として得た。
表題化合物（I）
EI(pos) 387 [M+H]+
表題化合物（II）
EI(pos) 280 [M-tBu]+
参考例３４
7-(ピロリジン-1-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン ２塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例３３で得られたtert-ブチル 4-オキソ-7-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（1.60 g, 4.13 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から表題化合物1.48 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例３５
2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-ニトロピリジン-4-カルボン酸
Figure 2008102749
2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-カルボン酸（1.50 g, 7.41 mmol）、tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート（1.48 g, 7.41 mmol）とトリエチルアミン（3.1 mL, 22.2 mmol）のTHF（19 mL）溶液を50℃で2時間加熱撹拌した。反応終了後、1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１から１：０）で精製して、表題化合物1.57 g（収率58%）を粉末として得た。
EI(pos) 311.1 [M+H-tBu]+
参考例３６
2-[4-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]-5-ニトロピリジン-4-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例３５と同様の方法を用いて、2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-カルボン酸（1.80 g, 8.95 mmol）と4-(ベンジルオキシ)ピペリジン（1.71 g, 8.95 mmol）とトリエチルアミン（3.7 mL, 26.9 mmol）から、表題化合物568 mg（収率18%）を粉末として得た。
EI(pos) 358.1 [M+H]+
参考例３７
tert-ブチル 4-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
ベンジル ブロモアセテート（17.9 mL, 113 mmol）を亜鉛末（7.39 g, 113 mmol）のTHF（180 mL）液に室温で滴下し、40℃で10分間撹拌した。室温に戻した後、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（15.0 g, 75.3 mmol）のTHF（45 mL）溶液を滴下し、60℃で30分間加熱撹拌した。反応終了後、室温で水（45 mL）をゆっくり滴下し、酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトろ過した。抽出液を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から３：７）で精製して、表題化合物21.9 g（収率83%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.46-1.52 (2H, m), 1.63-1.67 (2H, m), 2.51 (2H, s), 3.14-3.22 (2H, m), 3.49 (1H, br), 3.78-3.82 (2H, m), 5.15 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
参考例３８
tert-ブチル 4-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-4-(カルバモイルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例３７で得られたtert-ブチル 4-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート（3.00 g, 8.59 mmol）のTHF（20 mL）溶液に氷冷下でイソシアン酸トリクロロアセチル（2.05 mL, 17.2 mmol）を滴下し、室温で2時間撹拌した。7Mアンモニア-メタノール（20 mL）を加え1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物3.37 g（定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.99-3.07 (4H, m), 3.79-3.83 (2H, m), 4.66 (2H, br), 5.12 (2H, s), 7.33-7.35 (5H, m).
参考例３９
ベンジル [4-(カルバモイルオキシ)ピペリジン-4-イル]アセテート 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例３８で得られたtert-ブチル 4-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-4-(カルバモイルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.00 g, 2.54 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から表題化合物460 mg（収率55%）を粉末として得た。
1H NMR (CD3OD) δ1.92-2.02 (4H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 3.10 (2H, s), 3.13-3.22 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.36 (5H, m).
参考例４０
ベンジル {1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-(カルバモイルオキシ)ピペリジン-4-イル}アセテート
Figure 2008102749
参考例３９で得られたベンジル [4-(カルバモイルオキシ)ピペリジン-4-イル]アセテート 塩酸塩（460 mg, 1.40 mmol）、2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（270 mg, 1.40 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（189 mg, 1.40 mmol）のDMF（3.5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（268 mg, 1.40 mmol）およびトリエチルアミン（0.195 mL, 1.40 mmol）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製して、表題化合物257 mg（収率39%）を粉末として得た。
EI(pos) 468.5 [M+H]+
参考例４１
ベンジル [4-(カルバモイルオキシ)-1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]アセテート
Figure 2008102749
参考例４０で得られたベンジル {1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-(カルバモイルオキシ)ピペリジン-4-イル}アセテート（255 mg, 0.545 mmol）のピリジン（2 mL）溶液にイソシアン酸エチル（0.173 mL, 2.18 mmol）を加え、混合物を70℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で精製することにより、表題化合物252 mg（収率86%）を油状物として得た。
EI(pos) 539.1 [M+H]+
参考例４２
tert-ブチル 2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例３８で得られたtert-ブチル 4-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-4-(カルバモイルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（5.00 g, 12.7 mmol）のTHF（25 mL）溶液にカリウム tert-ブトキシド（1.43 g, 12.7 mmol）を氷冷下で加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：３）で精製して、表題化合物1.64 g（収率45%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.67 (2H, s), 3.23-3.31 (2H, m), 3.90 (2H, m), 8.08 (1H, br).
参考例４３
tert-ブチル 3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２６と同様の方法を用いて、参考例４２で得られたtert-ブチル 2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート（200 mg, 0.703 mmol）とベンジル ブロモアセテート（0.111 mL, 0.703 mmol）から、表題化合物304 mg（定量的）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.77 (2H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.31-7.40 (5H, m).
参考例４４
ベンジル (2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)アセテート 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例４３で得られたtert-ブチル 3-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート（304 mg, 0.703 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（4 mL）から、表題化合物242 mg（収率93%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例４５
tert-ブチル 3-[3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロピル]-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２６と同様の方法を用いて、参考例４２で得られたtert-ブチル 2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート（250 mg, 0.879 mmol）とベンジル 3-ブロモプロパノエート（214 mg, 0.879 mmol）から、表題化合物245 mg（収率62%）を油状物として得た。
EI(pos) 447.5 [M+H]+
参考例４６
ベンジル 3-(2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)プロパノエート 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例４５で得られたtert-ブチル 3-[3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロピル]-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート（245 mg, 0.549 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（3 mL）から、表題化合物190 mg（収率91%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例４７
tert-ブチル 3-エチル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２６と同様の方法を用いて、参考例４２で得られたtert-ブチル 2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート（650 mg, 2.29 mmol）とヨウ化エチル（0.183 mL, 2.29 mmol）から、表題化合物715 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 255 [M-tBu]+
参考例４８
3-エチル-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,4-ジオン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例４７で得られたtert-ブチル 3-エチル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシレート（760 mg, 2.44 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（5 mL）から、表題化合物517 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例４９
tert-ブチル 6-エテニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
tert-ブチル6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.00 g, 5.05 mmol）とトリブチル(エテニル)スタンナン（2.95 mL, 10.1 mmol）の1,4-ジオキサン（20 mL）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（292 mg, 0.253 mmol）を加え、窒素雰囲気下に100℃で15時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から２：３）で精製して、表題化合物1.73 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 288 [M-tBu]+
参考例５０
tert-ブチル 6-ホルミル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２９と同様の方法を用いて、参考例４９で得られたtert-ブチル 6-エテニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（1.82 g, 5.30 mmol）から、表題化合物588 mg（収率32%）を粉末として得た。
EI(pos) 290 [M-tBu]+
参考例５１
4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルバルデヒド 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例５０で得られたtert-ブチル 6-ホルミル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（588 mg, 1.70 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（5 mL）から、表題化合物478 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例５２
tert-ブチル 8-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１８と同様の方法を用いて、1-(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（2.00 g, 11.7 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.57 g, 12.9 mmol）から、表題化合物3.84 g（収率93%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.47 (9H, s), 1.55-1.67 (2H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.75 (2H, s), 3.21-3.29 (2H, m), 3.88-4.05 (2H, m), 6.96 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz).
参考例５３
8-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例５２で得られたtert-ブチル 8-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（1.84 g, 5.23 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物1.21 g（収率80%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例５４
tert-ブチル 6-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２６と同様の方法を用いて、tert-ブチル 6-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（3.23 g, 9.69 mmol）とベンジルブロミド（1.4 mL, 11.7 mmol）から、表題化合物2.65 g（収率65%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.53-1.64 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 3.80-3.94 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.30-7.45 (6H, m).
参考例５５
6-(ベンジルオキシ)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例５４で得られたtert-ブチル 6-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.65 g, 6.26 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物2.25 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例５６
tert-ブチル 4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,3'-ピロリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１８と同様の方法を用いて、1-(2-ヒドロキシフェニル)エタノン（7.35 g, 54 mmol）とtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート（10.0 g, 54 mmol）から、表題化合物11.5 g（収率70%）を油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.34-1.46 (9H, m), 1.91-2.08 (1H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.11 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.31-3.42 (2H, m), 3.43-3.53 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 12.06, 1.70 Hz), 6.98-7.14 (2H, m), 7.51-7.65 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.82, 1.60 Hz).
参考例５７
スピロ[クロメン-2,3'-ピロリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例５６で得られたtert-ブチル 4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,3'-ピロリジン]-1'-カルボキシレート（1.0 g, 3.3 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（3 mL）から、表題化合物360 mg（収率46%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.00-2.13 (1H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 3.06 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.18 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.22-3.58 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.09-7.17 (1H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 7.91, 1.51 Hz), 9.64 (1H, br), 9.78 (1H, br).
参考例５８
1-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノン
Figure 2008102749
3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニトリル（3.00 g, 25.0 mmol）のTHF（50 mL）溶液に、3MメチルマグネシウムブロミドのTHF（25 mL）溶液を氷冷下で加え、30分間室温で撹拌した。反応液を6N塩酸で中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物3.43 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例５９
tert-ブチル 4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピラノ[3,2-b]ピリジン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１８と同様の方法を用いて、参考例５８で得られた1-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノン（3.42 g, 25.0 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（4.99 g, 25.0 mmol）から、表題化合物5.21 g（収率65%）を粉末として得た。
EI(pos) 319 [M+H]+
参考例６０
スピロ[ピペリジン-4,2'-ピラノ[3,2-b]ピリジン]-4'(3'H)-オン 二塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例５９で得られたtert-ブチル 4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピラノ[3,2-b]ピリジン]-1-カルボキシレート（965 mg, 3.02 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物880 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例６１
tert-ブチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-(ヒドロキシカルバムイミドイル)-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
tert-ブチル6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（3.24 g, 9.46 mmol）のTHF（45 mL）溶液に、-78℃で1.1M LHDMSのTHF溶液（10.3 mL, 11.4 mmol）を滴下し、30分後、tert-ブチル(ジメチル)シリル トリフルオロメタンスルホネート（2.61 mL, 11.4 mmol）のTHF（1.5 mL）溶液を滴下し、室温に昇温して30分間撹拌した。反応液に10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をヘキサンから結晶化させることにより、tert-ブチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-シアノ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート体2.41 g（収率56%）を得た。得られた中間体（2.40 g, 5.28 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.10 g, 15.8 mmol）とトリエチルアミン（2.20 mL, 15.8 mmol）のエタノール（20 mL）溶液を50℃で16時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３から１：１）で精製し、ヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物1.98 g（収率77%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.22 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.54-1.68 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.79 (2H, m), 4.74 (1H, s), 4.77 (2H, br), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.52 (1H, br), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例６２
tert-ブチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例６１で得られたtert-ブチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-(ヒドロキシカルバムイミドイル)-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（500 mg, 1.03 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、室温でカルボニルジイミダゾール（216 mg, 1.33 mmol）を加え、1時間撹拌後、80℃で3時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３から１：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物360 mg（収率68%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.25 (6H, s), 1.48 (9H, s), 1.57-1.67 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 4.79 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz).
参考例６３
tert-ブチル 4-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例６２で得られたtert-ブチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（357 mg, 0.692 mmol）のTHF（3 mL）溶液に、1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液（2.08 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物278 mg（定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.47 (9H, s), 1.71-1.78 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 3.01 (2H, s), 3.24 (2H, m), 3.88 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.36 (1H, br).
参考例６４
6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例６３で得られたtert-ブチル 4-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（273 mg, 0.680 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（5 mL）から、表題化合物230 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例６５
tert-ブチル 6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１８と同様の方法を用いて、メチル (3-アセチル-4-ヒドロキシフェニル)アセテート（5.18 g, 24.9 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（4.96 g, 24.9 mmol）から、表題化合物6.63 g（収率68%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.84-3.88 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz).
参考例６６
メチル (4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)アセテート
Figure 2008102749
参考例６５で得られたtert-ブチル 6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（3.00 g, 7.70 mmol）にトリフルオロ酢酸（40 mL）を加え、30分後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物555 mg（収率25%）を油状物として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例６７
tert-ブチル 4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H,1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キナゾリン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
2-アミノベンズアミド（2.93 g, 14.7 mmol）、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.00 g, 14.7 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（15.0 mg, 0.0789 mmol）と無水硫酸マグネシウム（5.00 g）のジクロロエタン（20 mL）液を60℃で13時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物3.77 g（収率80%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.80-1.88 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.54-3.58 (4H, m), 4.32 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, br), 7.29-7.34 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz).
参考例６８
1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キナゾリン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例６７で得られたtert-ブチル 4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H,1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キナゾリン]-1-カルボキシレート（1.27 g, 4.00 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物1.16 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例６９
tert-ブチル 4-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例６３と同様の方法を用いて、参考例６１で得られたtert-ブチル 4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6-(ヒドロキシカルバムイミドイル)-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（4.53 g, 9.29 mmol）と1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液（27.9 mL）から、tert-ブチル6-(ヒドロキシカルバムイミドイル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート2.58 g（収率74%）を得た。得られた中間体（500 mg, 1.33 mmol）のTHF（10 mL）溶液にチオカルボニルジイミダゾール（285 mg, 1.60 mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をクロロホルム（35 mL）とメタノール（7 mL）に溶かし、シリカゲル（5 g）を加え、室温で2日間撹拌した。ろ過し、酢酸エチルでシリカゲルをよく洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、0.1N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３から１：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物109 mg（収率20%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.47 (9H, s), 1.68-1.78 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 3.03 (2H, s), 3.28-3.31 (2H, m), 3.85 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.82 (1H, br).
参考例７０
6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例６９で得られたtert-ブチル 4-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（106 mg, 0.254 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（5 mL）から、表題化合物91.2 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例７１
2-ベンジル 4-tert-ブチル 3-メチル-5-{[(2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン-2,4-ジカルボキシレート
Figure 2008102749
2-ベンジル4-tert-ブチル 5-アミノ-3-メチルチオフェン-2,4-ジカルボキシレート（5.7 g, 16.4 mmol）のピリジン（30 mL）溶液に、2,2,2-トリクロロエチル クロロカルボネート（2.4 mL, 17.3 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液濃縮歓呼した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１から７：３）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物2.62 g（収率31%）を得た。
EI(pos) 524.4 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ1.61 (9H, s), 2.74 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.26-7.50 (5H, m).
参考例７２
5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-メチル-2-{[(2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例７１で得られた2-ベンジル 4-tert-ブチル 3-メチル-5-{[(2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン-2,4-ジカルボキシレート（300 mg, 0.575 mmol）にトリフルオロ酢酸（3 mL）を加え、2時間後に減圧下濃縮した。残渣を水で粉末にすることにより、表題化合物228 mg（収率85%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.83 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.26-7.50 (5H, m).
参考例７３
2-ベンジル 4-tert-ブチル 5-(アセチルアミノ)-3-メチルチオフェン-2,4-ジカルボキシレート
Figure 2008102749
2-ベンジル4-tert-ブチル 5-アミノ-3-メチルチオフェン-2,4-ジカルボキシレート（24.8 g, 71.5 mmol）のピリジン（150 mL）溶液に、塩化アセチル（5.10 mL, 71.5 mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに通した後、ジイソプロピルエーテル-ヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物12.6 g（収率45%）を得た。
EI(pos) 390.5 [M+H]+
参考例７４
2-(アセチルアミノ)-5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例７２と同様の方法を用いて、参考例７３で得られた2-ベンジル 4-tert-ブチル 5-(アセチルアミノ)-3-メチルチオフェン-2,4-ジカルボキシレート（3.00 g, 7.70 mmol）とトリフルオロ酢酸（10 mL）から、表題化合物2.72 g（定量的）を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例７５
tert-ブチル 4-(シアノメチル)-4-(プロパ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-4-(プロパ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2.00 g, 7.84 mmol）のTHF（20 mL）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（2.2 mL, 15.7 mmol）とメタンスルホニルクロリド（0.91 mL, 11.8 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣にシアン化カリウム（1.54 g, 23.5 mmol）とDMF（20 mL）を加え、110℃で2日間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から１：１）で精製することにより、表題化合物1.22 g（収率59%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.51-1.60 (4H, m), 2.27 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.34 (2H, s), 3.40-3.44 (4H, m), 5.18-5.23 (2H, m), 5.67-5.81 (1H, m).
参考例７６
tert-ブチル 4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(プロパ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例７５で得られたtert-ブチル 4-(シアノメチル)-4-(プロパ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2.45 g, 9.27 mmol）のエタノール（30 mL）溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、3日間過熱還流した。反応液を1N塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣のDMF（20 mL）溶液に炭酸カリウム（1.92 g, 13.9 mmol）とヨウ化メチル（0.70 mL, 11.2 mmol）を加え、室温で15分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から２：３）で精製することにより、表題化合物1.01 g（収率37%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.47-1.52 (4H, m), 2.22 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.33 (2H, s), 3.32-3.50 (4H, m), 3.66 (3H, s), 5.05-5.13 (2H, m), 5.74-5.88 (1H, m).
参考例７７
tert-ブチル 9-エチル-8-オキソ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例７６で得られたtert-ブチル 4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(プロパ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.06 g, 3.40 mmol）のジクロロメタン（10 mL）とメタノール（20 mL）の混合溶液に-78℃でオゾンガスを10分間通じた。ジメチルスルフィド（0.75 mL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣のTHF（5 mL）溶液に2MエチルアミンのTHF溶液（3.4 mL, 6.80 mmol）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.45 g, 6.80 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：１９）で精製することにより、表題化合物800 mg（収率79%）を油状物として得た。
EI(pos) 297 [M+H]+
参考例７８
3-エチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例７７で得られたtert-ブチル 9-エチル-8-オキソ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート（800 mg, 2.70 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物628 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例７９
tert-ブチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
tert-ブチル4,4-ビス(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（6.69 g, 18.7 mmol）のTHF（40 mL）とメタノール（10 mL）溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（20 mL, 20.0 mmol）を加え、3日間撹拌した。反応液を1N塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル] 酢酸の粗生成物6.15 gを油状物として得た。この粗生成物（2.00 g, 6.08 mmol）、2MエチルアミンのTHF溶液（9.2 mL, 18.2 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.22 g, 9.12 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（1.95 g, 9.12 mmol）を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２から０：１）で精製して、表題化合物650 mg（収率30%）を油状物として得た。
EI(pos) 301 [M-tBu]+
参考例８０
エチル {4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}アセテート 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例７９で得られたtert-ブチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボキシレート（784 mg, 2.20 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物644 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例８１
エチル {1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}アセテート
Figure 2008102749
参考例４０と同様の方法を用いて、参考例８０で得られたエチル{4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}アセテート 塩酸塩（644 mg, 2.20 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（425 mg, 2.20 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物700 mg（収率73%）を油状物として得た。
EI(pos) 432 [M+H]+
参考例８２
エチル {4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル}アセテート
Figure 2008102749
参考例４１と同様の方法を用いて、参考例８１で得られたエチル{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル}アセテート（700 mg, 1.63 mmol）とイソシアン酸エチル（0.385 mL, 4.87 mmol）から表題化合物673 mg（収率82%）を油状物として得た。
EI(pos) 503 [M+H]+
参考例８３
tert-ブチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例７９と同様の方法を用いて、参考例７９の工程中で得られた[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル] 酢酸の粗生成物（4.16 g, 14.0 mmol）から、表題化合物3.13 g（収率60%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.14 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.48-1.64 (4H, m), 2.31 (2H, s), 2.43 (2H, s), 3.39-3.50 (4H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.13-4.20 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 8.0 Hz).
EI(pos) 371 [M+H]+
参考例８４
エチル (4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例８３で得られたtert-ブチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-カルボキシレート（840 mg, 2.27 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物697 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例８５
エチル (1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート
Figure 2008102749
参考例４０と同様の方法を用いて、参考例８４で得られたエチル(4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート 塩酸塩（697 mg, 2.27 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（439 mg, 2.27 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物510 mg（収率50%）を粉末として得た。
EI(pos) 446 [M+H]+
参考例８６
エチル [1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル]アセテート
Figure 2008102749
参考例４１と同様の方法を用いて、参考例８５で得られたエチル (1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート（510 mg, 1.15 mmol）とイソシアン酸エチル（0.181 mL, 2.29 mmol）から表題化合物550 mg（収率92%）を粉末として得た。
EI(pos) 517 [M+H]+
参考例８７
tert-ブチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例７９と同様の方法を用いて、参考例７９の工程中で得られた[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル] 酢酸の粗生成物（1.54 g, 4.68 mmol）から、表題化合物700 mg（収率38%）を油状物として得た。
EI(pos) 329 [M-tBu]+
参考例８８
エチル (4-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例８７で得られたtert-ブチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-カルボキシレート（700 mg, 1.82 mmol）と4N塩化水素-ジオキサン（10 mL）から、表題化合物584 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例８９
エチル (1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート
Figure 2008102749
参考例４０と同様の方法を用いて、参考例８８で得られたエチル(4-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート 塩酸塩（584 mg, 1.82 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（352 mg, 1.82 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物746 mg（収率89%）を油状物として得た。
EI(pos) 460 [M+H]+
参考例９０
エチル [1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル]アセテート
Figure 2008102749
参考例４１と同様の方法を用いて、参考例８９で得られたエチル (1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート（746 mg, 1.63 mmol）とイソシアン酸エチル（0.386 mL, 4.87 mmol）から表題化合物765 mg（収率88%）を油状物として得た。
EI(pos) 531 [M+H]+
参考例９１
スピロ[アゼパン-4,2'-クロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、tert-ブチル 4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[アゼパン-4,2'-クロメン]-1-カルボキシレート（1.46 g, 4.41 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（20 mL）から、表題化合物1.04 g（収率88%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例９２
スピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
サリチルアミド（7.24 g, 52.8 mmol）、ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（10.0 g, 52.8 mmol）とp-トルエンスルホン酸１水和物（500 mg, 2.63 mmol）のトルエン（100 mL）溶液をDean-Stark 装置で脱水しながら16時間加熱還流した。反応液を冷却後、生成した結晶をろ取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄することにより、ベンジル 4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート9.70 g（収率60%）を得た。得られた中間体（5.00 g, 16.2 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、1.0 g）にTHF（50 mL）およびエタノール（50 mL）を加え、水素雰囲気下50℃で5時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、表題化合物2.71 g（収率77%）を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.61-1.70 (2H, s), 1.87-1.1.91 (2H, m), 2.03 (1H, br), 2.68-2.74 (4H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 8.68 (1H, s).
参考例９３
スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、tert-ブチル 4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（590 mg, 1.77 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物477 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例９４
tert-ブチル 4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシラート 1'-オキシド
Figure 2008102749
tert-ブチル4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（1.00 g, 3.00 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液に70%メタクロロ過安息香酸（1.04 g, 4.21 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３から１：０）で精製することにより、表題化合物1.00 g（収率95%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.61-1.71 (2H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.73 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.21-3.31 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.77-3.93 (2H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 8.15-8.18 (1H, m).
参考例９５
スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1'-オキシド 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例９４で得られたtert-ブチル 4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシラート 1'-オキシド（500 mg, 1.44 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物411 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例９６
スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1',1'-ジオキシド 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、tert-ブチル 4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシラート 1',1'-ジオキシド（1.09 g, 3.00 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物800 mg（収率88%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例９７
O-(2-アセチル-4-ブロモフェニル) ジメチルチオカルバメート
Figure 2008102749
1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（2.00 g, 9.30 mmol）とDABCO（2.09 g, 18.6 mmol）のDMF（23 mL）溶液にジメチルカルバモチオ酸 クロリド（1.72 g, 14.0 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３から１：１）で精製することにより、表題化合物61.3 mg（収率67%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.53 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.45 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz).
参考例９８
tert-ブチル 6'-ブロモ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例９７で得られたO-(2-アセチル-4-ブロモフェニル) ジメチルチオカルバメート（2.76 g, 9.13 mmol）を190℃で6時間加熱撹拌した。室温に放冷後、メタノール（5 mL）と2N水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、90℃で加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより、1-(5-ブロモ-2-スルファニルフェニル)エタノン10.9 g（収率52%）を油状物として得た。得られた中間体（1.09 g, 4.71 mmol）、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（1.13 g, 5.65 mmol）とピロリジン（0.787 mL, 9.42 mmol）のメタノール（10 mL）溶液を90℃で5時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5N塩酸、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から１：３）で精製することにより、表題化合物901 mg（収率46%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.63-1.73 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.92 (2H, s), 3.27-3.24 (2H, m), 3.84 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.1), 7.50 (1H, dd, J = 8.1, 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz).
参考例９９
6'-ブロモスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例９８で得られたtert-ブチル 6'-ブロモ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（900 mg, 2.18 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から、表題化合物606 mg（収率80%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１００
2-アセチル-4-シアノフェニル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2008102749
3-アセチル-4-ヒドロキシベンゾニトリル（1.00 g, 6.22 mmol）とピリジン（1.0 mL, 12.5 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.29 mL, 7.47 mmol）を滴下し、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から２：３）で精製することにより、表題化合物1.77 g（収率97%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.68 (3H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.5), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz).
参考例１０１
2-エチルヘキシル 3-[(2-アセチル-4-シアノフェニル)スルファニル]プロパノエート
Figure 2008102749
参考例１００で得られた2-アセチル-4-シアノフェニル トリフルオロメタンスルホネート（1.50 g, 5.12 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（235 mg, 0.256 mmol）、2-エチルヘキシル 3-メルカプトプロピオネート（2.36 mL, 10.3 mmol）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（Xantphos） (297 mg, 0.512 mmol)とジイソプロピルエチルアミン（1.8 mL, 10.3 mmol）の1,4-ジオキサン（15 mL）溶液をアルゴン雰囲気下で4.5時間過熱還流した。反応液を水で希釈し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から３：７）で精製することにより、表題化合物1.78 g（収率96%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24-1.31 (7H, m), 2.64 (3H, 2), 2.72 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.04 (2H, dd, J = 5.8, 1.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.7), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).
参考例１０２
tert-ブチル 6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１０１で得られた2-エチルヘキシル 3-[(2-アセチル-4-シアノフェニル)スルファニル]プロパノエート（1.78 g, 4.93 mmol）のTHF-EtOH（20 mL-3.5 mL）溶液にナトリウムエトキシド（0.67 g, 9.85 mmol）を加え、室温で15分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた中間体のメタノール（15 mL）溶液に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（751 mg, 4.93 mmol）とピロリジン（0.82 mL, 9.86 mmol）を加え、50℃で30分間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで希釈し、0.1N塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から３：７）で精製することにより、表題化合物0.77 g（収率44%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.67-1.77 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.97 (2H, s), 3.16-3.28 (2H, m), 3.82-3.94 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3), 7.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例１０３
4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１０２で得られたtert-ブチル 6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（3.00 g, 8.37 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（40 mL）から、表題化合物2.47 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１０４
tert-ブチル 4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6'-シアノ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１０２で得られたtert-ブチル 6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（5.00 g, 13.9 mmol）のTHF（60 mL）溶液に、-78℃で1.1M LHDMSのTHF溶液（15.2 mL, 16.7 mmol）を滴下し、30分後、tert-ブチル(ジメチル)シリル トリフルオロメタンスルホネート（3.84 mL, 16.7 mmol）のTHF（2 mL）溶液を滴下し、室温に昇温して30分間撹拌した。反応液に10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から１：３）で精製することにより、表題化合物6.59 g（定量的）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.22 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.70-1.79 (2H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 3.29-3.38 (2H, m), 3.66-3.71 (2H, m), 5.11 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例１０５
tert-ブチル 4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6'-(ヒドロキシカルバムイミドイル)-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１０４で得られたtert-ブチル 4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6'-シアノ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（6.59 g, 13.9 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.91 g, 41.8 mmol）とトリエチルアミン（5.82 mL, 41.8 mmol）のエタノール（60 mL）溶液を50℃で16時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３から１：１）で精製することにより、表題化合物6.90 g（収率98%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.21 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.68-1.77 (2H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.79 (2H, br), 5.08 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例１０６
tert-ブチル 4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例６２と同様の方法を用いて、参考例１０５で得られたtert-ブチル 4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6'-(ヒドロキシカルバムイミドイル)-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（6.90 g, 13.6 mmol）とカルボニルジイミダゾール（2.88 g, 17.7 mmol）から、表題化合物4.60 g（収率63%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.22 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.68-1.77 (2H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 5.13 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例１０７
tert-ブチル 4'-オキソ-6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例６３と同様の方法を用いて、参考例１０６で得られたtert-ブチル 4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（4.60 g, 8.65 mmol）と1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液（26.0 mL）から、表題化合物2.84 g（収率79%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.79-1.89 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 3.27-3.34 (4H, m), 3.83-3.88 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例１０８
6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１０７で得られたtert-ブチル 4'-オキソ-6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（2.83 g, 6.78 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（60 mL）から、表題化合物2.40 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１０９
エチル (1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート
Figure 2008102749
参考例４０と同様の方法を用いて、参考例８４で得られたエチル(4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート 塩酸塩（531 mg, 1.73 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（386 mg, 1.73 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物710 mg（収率86%）を粉末として得た。
EI(pos) 476 [M+H]+
参考例１１０
エチル [1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル]アセテート
Figure 2008102749
参考例４１と同様の方法を用いて、参考例１０９で得られたエチル (1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル)アセテート（710 mg, 1.49 mmol）とイソシアン酸エチル（0.355 mL, 4.48 mmol）から表題化合物814 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 547 [M+H]+
参考例１１１
tert-ブチル 3-エチル-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２６と同様の方法を用いて、tert-ブチル 2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート（3.03 g, 11.3 mmol）とヨウ化エチル（1.35 mL, 16.9 mmol）から表題化合物2.52 g（収率75%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (9H, s), 1.45-1.57 (2H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 3.02-3.23 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.79 (1H, br).
参考例１１２
3-エチル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１１１で得られたtert-ブチル 3-エチル-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート（2.47 g, 8.31 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（30 mL）から表題化合物1.94 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１１３
tert-ブチル 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
tert-ブチル6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（800 mg, 2.02 mmol）と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（841 mg, 4.04 mmol）のTHF（15 mL）-２N炭酸ナトリウム水溶液（2 mL）の混合溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（117 mg, 0.101 mmol）を加え、窒素雰囲気下に80℃で15時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から１：０）で精製して、表題化合物802 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 398 [M+H]+
参考例１１４
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１１３で得られたtert-ブチル 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（893 mg, 2.25 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から表題化合物720 mg（収率96%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１１５
ジメチル 6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2,3-ジカルボキシレート
Figure 2008102749
6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2,3-ジオン（7.62 g, 39.3 mmol）とクロロ酢酸（4.09 g, 43.2 mmol）、2規定炭酸水素ナトリウム水溶液（71 mL）の混合物を65℃で3時間加熱した。次に、反応液に8規定水酸化ナトリウム水溶液（40 mL）を加え、100℃で3.5時間加熱した。反応液を6規定塩酸で酸性にして沈殿する固体をろ取し、水で洗浄した。この固体と硫酸（8 mL）のメタノール（150 mL）溶液を加熱還流下で4.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物8.19 g（収率62%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.9 Hz).
参考例１１６
6-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例１１５で得られたジメチル 6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2,3-ジカルボキシレート（8.19 g, 29.3 mmol）のTHF（80 mL）とメタノール（10 mL）の混合溶液に室温で1N水酸化ナトリウム水溶液（40 mL）を加え、1時間撹拌した。反応終了後、反応液に6N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物7.80 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１１７
メチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例４と同様の方法を用いて、参考例１１６で得られた6-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸（7.80 g, 29.3 mmol）とアジ化ジフェニルホスホリル（5.7 mL, 26.7 mmol）から表題化合物7.19 g（収率73%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.56 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 10.65 (1H, br).
参考例１１８
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例３と同様の方法を用いて、参考例１１７で得られたメチル2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート（7.19 g, 21.3 mmol）から表題化合物1.22 g（収率18%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１１９
2-アセチル-4-クロロフェニル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2008102749
参考例１００と同様の方法を用いて、1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（6.00 g, 35.2 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（7.1 mL, 42.2 mmol）から表題化合物11.1 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 302.9 [M+H]+
参考例１２０
tert-ブチル 6'-クロロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１１９で得られた2-アセチル-4-クロロフェニル トリフルオロメタンスルホネート（11.1 g, 35.2 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（805 mg, 0.880 mmol）、(4-メトキシフェニル)メタンチオール（5.42 g, 35.2 mmol）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（Xantphos） (1.02 g, 1.76 mmol)とジイソプロピルエチルアミン（9.08 g, 70.4 mmol）の1,4-ジオキサン（70 mL）溶液をアルゴン雰囲気下で2時間過熱還流した。反応液を水で希釈し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通した後、ジイソプロピルエーテルを用いて1-{5-クロロ-2-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]フェニル}エタノン10.9 g（定量的）を粉末として得た。得られた粉末（10.9 g, 35.2 mmol）にトリフルオロ酢酸（30 mL）を加え、50℃で2時間加熱撹拌した後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール（77 mL）溶液に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（7.13 g, 35.2 mmol）とピロリジン（3.0 mL, 35.2 mmol）を加え、50℃で2時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで希釈し、0.1N塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１から１：４）で精製した後、ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物1.68 g（収率13%）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.67-1.77 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.93 (2H, s), 3.16-3.28 (2H, m), 3.82-3.94 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz).
参考例１２１
6'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１２０で得られたtert-ブチル 6'-クロロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（1.00 g, 2.72 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（8 mL）から表題化合物729 mg（収率88%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２２
2-アセチル-5-クロロフェニル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2008102749
参考例１００と同様の方法を用いて、1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（5.00 g, 29.3 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（6.0 mL, 35.2 mmol）から表題化合物8.89 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 302.9 [M+H]+
参考例１２３
tert-ブチル 7'-クロロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１２０と同様の方法を用いて、参考例１２２で得られた2-アセチル-5-クロロフェニル トリフルオロメタンスルホネート（8.89 g, 29.3 mmol）から表題化合物4.34 g（収率41%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.67-1.77 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.92 (2H, s), 3.16-3.28 (2H, m), 3.82-3.94 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz).
参考例１２４
7'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１２３で得られたtert-ブチル 7'-クロロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（2.00 g, 5.44 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（8 mL）から表題化合物1.47 g（収率89%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２５
2-アセチル-4-メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2008102749
参考例１００と同様の方法を用いて、1-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)エタノン（5.00 g, 33.3 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（6.7 mL, 39.9 mmol）から表題化合物8.65 g（収率92%）を油状物として得た。
EI(pos) 282.9 [M+H]+
参考例１２６
tert-ブチル 6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１２０と同様の方法を用いて、参考例１２５で得られた2-アセチル-4-メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネート（8.65 g, 30.6 mmol）から表題化合物587 mg（収率5%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.67-1.73 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.16-3.28 (2H, m), 3.82-3.94 (2H, m), 7.14-34 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.90 (1H, s).
参考例１２７
6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１２６で得られたtert-ブチル 6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（587 mg, 1.69 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（3 mL）から表題化合物337 mg（収率93%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１２８
2-アセチル-4-メトキシフェニル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2008102749
参考例１００と同様の方法を用いて、1-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)エタノン（5.00 g, 30.1 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（6.1 mL, 36.1 mmol）から表題化合物9.02 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 298.9 [M+H]+
参考例１２９
tert-ブチル 6'-メトキシ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１２０と同様の方法を用いて、参考例１２８で得られた2-アセチル-4-メトキシフェニル トリフルオロメタンスルホネート（9.02 g, 30.1 mmol）から表題化合物193 mg（収率2%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.67-1.77 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.92 (2H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.67-3.95 (5H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz)), 7.18 (1H, d, J = 8.67 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.9 Hz).
参考例１３０
6'-メトキシスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１２９で得られたtert-ブチル 6'-メトキシ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（81 mg, 0.532 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（2 mL）から表題化合物81.0 mg（収率51%）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１３１
tert-ブチル 3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１８と同様の方法を用いて、1-(2-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン（4.00 g, 26.6 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（5.31 g, 26.6 mmol）から、表題化合物4.22 g（収率48%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.39-1.74 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.62 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.10-3.18 (2H, m), 3.94 (2H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.83-7.86 (1H, m).
参考例１３２
3-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１３１で得られたtert-ブチル 3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（1.93 g, 5.82 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（15 mL）から、表題化合物1.34 g（収率86%）を油状物として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１３３
tert-ブチル 3,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１３１で得られたtert-ブチル 3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.27 g, 6.85 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、-78℃で1.1M LHDMSのTHF溶液（9.34 mL, 10.3 mmol）を滴下し、30分後、ヨウ化メチル（0.64 mL, 10.3 mmol）のTHF（1 mL）溶液を滴下し、室温に昇温して2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.5N塩酸、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９から１：３）で精製することにより、表題化合物2.06 g（収率87%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.46 (9H, s), 1.59-1.74 (2H, s), 1.89-1.94 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.99 (2H, m), 6.94-7.03 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.84-7.87 (1H, m).
参考例１３４
3,3-ジメチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１３３で得られたtert-ブチル 3,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（2.06 g, 5.96 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（50 mL）から、表題化合物1.68 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１３５
エチル 3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１と同様の方法を用いて、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル（5.25 g, 25.5 mmol）から、表題化合物6.29 g（収率85%）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H, br), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.5 Hz).
参考例１３６
エチル 3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例２と同様の方法を用いて、参考例１３５で得られたエチル 3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（6.28 g, 21.7 mmol）から、表題化合物5.75 g（収率75%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 6.91 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例１３７
tert-ブチル [3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート
Figure 2008102749
参考例３、４と同様の方法を用いて、参考例１３６で得られたエチル3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート（6.40 g, 18.2 mmol）から、表題化合物5.38 g（収率91%）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例１３８
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2008102749
参考例５と同様の方法を用いて、参考例１３７で得られたtert-ブチル [3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート（1.80 g, 4.55 mmol）から、、表題化合物1.11 g（収率67%）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56 (9H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.06 (1H, br).
参考例１３９
tert-ブチル 6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート 1',1'-ジオキシド
Figure 2008102749
参考例１２６で得られたtert-ブチル 6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（1.00 g, 2.88 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に70%メタクロロ過安息香酸（1.84 g, 7.20 mmol）を加え、0℃で3時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１から２：３）で精製することにより、表題化合物898 mg（収率82%）を粉末として得た。
EI(pos) 280 [M-Boc]+
参考例１４０
6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1',1'-ジオキシド 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１３９で得られたtert-ブチル 6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート 1',1'-ジオキシド（898 mg, 2.37 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（6 mL）から表題化合物788 mg（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１４１
2-アセチル-4-フルオロフェニル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2008102749
参考例１００と同様の方法を用いて、1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（5.00 g, 32.5 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（6.6 mL, 38.9 mmol）から表題化合物9.30 g（定量的）を油状物として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１４２
1-{5-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]フェニル}エタノン
Figure 2008102749
参考例１４１で得られた2-アセチル-4-フルオロフェニル トリフルオロメタンスルホネート（9.27 g, 32.4 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（743 mg, 1.63 mmol）、(4-メトキシフェニル)メタンチオール（5.00 g, 32.5 mmol）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（Xantphos） (942 mg, 1.63 mmol)とジイソプロピルエチルアミン（8.38 g, 65.0 mmol）の1,4-ジオキサン（65 mL）溶液をアルゴン雰囲気下で2時間過熱還流した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１から３：７）で精製した後、ジイソプロピルエーテルを用いて表題化合物6.36 g（収率67％）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.56 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.79-6.85 (2H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m).
参考例１４３
1-(5-フルオロ-2-メルカプトフェニル)エタノン
Figure 2008102749
参考例１４２で得られた1-{5-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]フェニル}エタノン（4.70 g, 16.2 mmol）のトルエン（30 mL）溶液に、塩化アルミニウム（2.91 g, 21.9 mmol）を氷冷下で加え、15分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を6N塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、表題化合物2.76 g（定量的）を油状物として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
1H NMR (CDCl3) δ2.62 (3H, s), 4.45 (1H, s), 7.05-7.16 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.28, 2.84 Hz).
参考例１４４
tert-ブチル 6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１４３で得られた1-(5-フルオロ-2-メルカプトフェニル)エタノン（2.61 g, 15.3 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（3.06 g, 15.3 mmol）とピロリジン（1.3 mL, 15.3 mmol）を加え、50℃で1時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで希釈し、0.1N塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１から３：７）で精製した後、ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物1.56 g（収率29%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.67-1.77 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.93 (2H, s), 3.16-3.28 (2H, m), 3.82-3.94 (2H, m), 7.13-28 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 9.23, 2.83 Hz).
参考例１４５
6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１４４で得られたtert-ブチル 6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-カルボキシレート（1.56 g, 4.44 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（10 mL）から表題化合物1.30 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１４６
tert-ブチル 6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１８と同様の方法を用いて、1-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)エタノン（4.98 g, 33.2 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（6.61 g, 33.2 mmol）から表題化合物9.92 g（収率90%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.69 (2H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 3.85 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.5 Hz).
参考例１４７
6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１４６で得られたtert-ブチル 6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（9.80 g, 29.6 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（150 mL）から表題化合物7.92 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例１４８
tert-ブチル 4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2008102749
参考例１８と同様の方法を用いて、1-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン（2.34 g, 11.5 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.28 g, 11.5 mmol）から表題化合物1.80 g（収率41%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.59-1.70 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.76 (2H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.87 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例１４９
6-(トリフルオロメチル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩
Figure 2008102749
参考例１９と同様の方法を用いて、参考例１４８で得られたtert-ブチル 4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート（1.79 g, 4.64 mmol）と4N塩化水素-酢酸エチル（20 mL）から表題化合物1.49 g（定量的）を粉末として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
実施例１
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン塩酸塩（300 mg, 1.18 mmol）、2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（228 mg, 1.18 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（160 mg, 1.18 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（295 mg, 1.53 mmol）およびトリエチルアミン（0.494 mL, 3.54 mmol）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７から酢酸エチル）で精製して、表題化合物423 mg（収率91%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.61-1.88 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.71 (1.2H, s), 2.82 (0.8H, s), 3.35-3.54 (2H, m), 3.89-3.98 (0.8H, m), 4.02-4.08 (1.2H, m), 5.21 (0.8H, br s), 5.37 (1.2H, br s), 6.97-7.16 (3H, m), 7.26-7.42 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.85-7.88 (1H, m).
実施例２
N-エチル-N'-{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例１で得られた1'-[(2-アミノベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（410 mg, 1.05 mmol）のピリジン（5 mL）溶液にイソシアン酸エチル（165 mL, 2.10 mmol）を加え、混合物を70℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物292 mg（収率60%）を得た。
融点 213-214℃
1H NMR (CDCl3) δ0.82-0.91 (3H, m), 1.68-1.87 (2H, m), 2.07-2.17 (2H, m), 2.70 (1.2H, s), 2.83 (0.8H, s), 3.02-3.11 (2H, m), 3.36-3.61 (2H, m), 3.85-4.20 (2H, m), 5.50-5.59 (1H, m), 6.89-6.92 (0.4H, m), 6.96-7.08 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.31-7.45 (2H, m), 7.51-7.56 (0.6H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.84-7.87 (1H, m), 9.40 (1H, br d, J = 13.6 Hz).
実施例３
{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン塩酸塩（300 mg, 1.18 mmol）と参考例５で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（348 mg, 1.18 mmol）から表題化合物369 mg（収率63%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.57 (9H, s), 1.60-1.86 (2H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.72 (0.8H, s), 3.06 (1.2H, s), 3.36-3.54 (2H, m), 3.82-3.88 (0.8H, m), 4.01-4.05 (1.2H, m), 6.93-7.07 (2H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.48-7.57 (1H, m), 7.66-7.77 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42-8.45 (1H, m), 9.16 (0.4H, br s), 9.36 (0.6H, br s).
実施例４
1'-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例３で得られた{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチル（350 mg, 0.709 mmol）をトリフルオロ酢酸（3 mL）に溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７から酢酸エチル）で精製して、表題化合物216 mg（収率77%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.59-1.82 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.71 (1.2H, s), 2.82 (0.8H, s), 3.38-3.50 (2H, m), 3.86 (0.8H, br d, J = 13.6 Hz), 3.99 (1.2H, br d, 13.3 Hz), 5.54 (0.8H, br s), 5.73 (1.2H, br s), 6.96-7.07 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.47-7.62 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 8.0 Hz), 8.22-8.24 (1H, m).
実施例５
N-エチル-N'-{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例４で得られた1'-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.508 mmol）から表題化合物120 mg（収率51%）を結晶として得た。
EI(pos) 465 [M+]+
実施例６
{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-フェニル-2-チエニル}カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン塩酸塩（200 mg, 0.791 mmol）と2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（252 mg, 0.791 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物350 mg（収率85%）を油状物として得た。
EI(pos) 519 [M+]+
実施例７
1'-[(2-アミノ-5-フェニル-3-チエニル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、トリフルオロ酢酸 (5 mL)と実施例６で得られた{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-フェニル-2-チエニル}カルバミン酸tert-ブチル（350 mg, 0.674 mmol）から表題化合物215 mg（収率76%）を非晶質として得た。
EI(pos) 418 [M+]+
実施例８
N-メチル-N'-{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-フェニル-2-チエニル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例７で得られた1'-[(2-アミノ-5-フェニル-3-チエニル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（215 mg, 0.514 mmol）とイソシアン酸メチルから表題化合物20.1 mg（収率8%）を非晶質として得た。
EI(pos) 476 [M+]+
実施例９
1'-(2-アミノ-5-ブロモベンゾイル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン塩酸塩（320 mg, 1.26 mmol）と5-ブロモアントラニル酸（272 mg, 1.26 mmol）から表題化合物484 mg（収率92%）を油状物として得た。
EI(pos) 415 [M+]+
実施例１０
1'-[(4-アミノビフェニル-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例９で得られた1'-(2-アミノ-5-ブロモベンゾイル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（400 mg, 0.963 mmol）、フェニルボロン酸（235 mg, 1.93 mmol）および２規定炭酸ナトリウム水溶液（0.963 mL, 1.93 mmol）のTHF（10 mL）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（33.4 mg, 0.0289 mmol）を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から酢酸エチル）で精製して、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物174 mg（収率44%）を得た。
EI(pos) 413 [M+]+
実施例１１
N-エチル-N'-{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]ビフェニル-4-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１０で得られた1'-[(4-アミノビフェニル-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（150 mg, 0.364 mmol）から表題化合物104 mg（収率59%）を粉末として得た。
EI(pos) 484 [M+]+
実施例１２
1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン塩酸塩（200 mg, 0.788 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（176 mg, 0.788 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物251 mg（収率63%）を粉末として得た。
EI(pos) 423.4 [M+H]+
実施例１３
1-{7-メトキシ-3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１２で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（222 mg, 0.525 mmol）とイソシアン酸メチル（0.073 mL, 1.58 mmol）から表題化合物144 mg（収率57%）を粉末として得た。
EI(pos) 480.4 [M+H]+
実施例１４
1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（1.06 g, 4.03 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（900 mg, 4.03 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物1.27 g（収率74%）を粉末として得た。
EI(pos) 447.9 [M+H]+
実施例１５
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１４で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（800 mg, 1.80 mmol）とイソシアン酸メチル（0.267 mL, 4.50 mmol）から表題化合物528 mg（収率58%）を粉末として得た。
EI(pos) 505.2 [M+H]+
実施例１６
1-(7-メトキシ-3-{[4-オキソ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例１５で得られた1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチル尿素（200 mg, 0.398 mmol）、アジ化ナトリウム（77.6 mg, 1.19 mmol）とトリエチルアンモニウムクロリド（163 mg,1.19 mmol）のDMF（2.8 mL）溶液を120℃で5時間撹拌した。反応液を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０から８：２）で精製し、分取液体クロマトグラフィーを用いてさらに精製して、表題化合物46.7 mg（収率22%）を白色固体として得た。
EI(pos) 548.1 [M+H]+
実施例１７
1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-ニトロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１９で得られた6-ニトロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（1.10 g, 3.68 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（857 mg, 3.68 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物1.02 g（収率60%）を粉末として得た。
EI(pos) 468.0 [M+H]+
実施例１８
1-{7-メトキシ-3-[(6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１７で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-ニトロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（1.02 g, 2.18 mmol）とイソシアン酸メチル（0.324 mL, 5.45 mmol）から表題化合物642 mg（収率56%）を粉末として得た。
EI(pos) 525.0 [M+H]+
実施例１９
1-{3-[(6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例１８で得られた1-{7-メトキシ-3-[(6-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチル尿素（500 mg, 0.953 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、20.6 mg）にTHF（3.2 mL）を加え、水素雰囲気下に8時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに通した後、濃縮乾固し、ジエチルエーテル中で懸濁させた後、固体を濾取し表題化合物443 mg（収率93%）を粉末として得た。
EI(pos) 495.1 [M+H]+
実施例２０
N-[1'-({7-メトキシ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-イル]メタンスルホンアミド
Figure 2008102749
実施例１９で得られた1-{3-[(6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチル尿素（200 mg, 0.404 mmol）のピリジン（1 mL）溶液に氷冷下でメタンスルホニルクロリド（0.033 mL, 0.425 mmol）を加え１時間撹拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０から１９：１）で精製して、表題化合物125 mg（収率54%）を白色固体として得た。
EI(pos) 573.0 [M+H]+
実施例２１
1-[1'-({7-メトキシ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-イル]-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１９で得られた1-{3-[(6-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチル尿素（130 mg, 0.263 mmol）とイソシアン酸メチル（0.034 mL, 0.567 mmol）から表題化合物2.2 mg（収率1.5%）を粉末として得た。
EI(pos) 552.1 [M+H]+
実施例２２
ベンジル 1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキシレート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例２１で得られたベンジル 4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキシラート 塩酸塩（324 mg, 0.834 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（195 mg, 0.834 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物404 mg（収率87%）を粉末として得た。
EI(pos) 557.1 [M+H]+
実施例２３
ベンジル 1'-({7-メトキシ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキシレート
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２２で得られたベンジル 1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキシレート（404 mg, 0.725 mmol）とイソシアン酸メチル（0.107 mL, 1.82 mmol）から表題化合物303 mg（収率68%）を粉末として得た。
EI(pos) 614.1 [M+H]+
実施例２４
1'-({7-メトキシ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボン酸
Figure 2008102749
実施例２３で得られたベンジル 1'-({7-メトキシ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキシレート（303 mg, 0.494 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、200 mg）にMeOH (2 mL)、AcOEt (1 mL)、THF（2 mL）を加え、水素雰囲気下に30分間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、表題化合物221 mg（収率85%）を粉末として得た。
EI(pos) 524.2 [M+H]+
実施例２５
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-ブロモスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-ブロモスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（1.00 g, 3.01 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（581 mg, 3.01 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物1.41 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 472 [M+H]+
実施例２６
1-{3-[(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２５で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-ブロモスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（1.78 g, 3.75 mmol）とイソシアン酸エチル（0.735 mL, 7.50 mmol）から表題化合物1.32 g（収率65%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 544 [M+H]+
実施例２７
1-エチル-3-{3-[(4-オキソ-6-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２６で得られた1-{3-[(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素（500 mg, 0.922 mmol）と2-(トリブチルスタンナニル)ピリジン（750 mg, 1.84 mmol）の1,4-ジオキサン（10 mL）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（53.3 mg, 0.0461 mmol）を加え、窒素雰囲気下に110℃で15時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３から１：０）で精製して、表題化合物96 mg（収率19%）を粉末として得た。
EI(pos) 541 [M+H]+
実施例２８
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１１４で得られた6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（400 mg, 1.20 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（232 mg, 1.20 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物440 mg（収率78%）を油状物として得た。
EI(pos) 473 [M+H]+
実施例２９
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-7-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例２５で得られた4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-7-カルボニトリル 塩酸塩（400 mg, 1.44 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（278 mg, 1.44 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物580 mg（収率96%）を油状物として得た。
EI(pos) 417 [M+H]+
実施例３０
1-{3-[(7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２９で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-7-カルボニトリル（580 mg, 1.39 mmol）とイソシアン酸エチル（0.22 mL, 2.78 mmol）から表題化合物480 mg（収率70%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 489 [M+H]+
実施例３１
1-エチル-3-(3-{[4-オキソ-7-(2H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例１６と同様の方法を用いて、実施例３０で得られた1-{3-[(7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素（450 mg, 0.921 mmol）とアジ化ナトリウム（180 mg, 2.77 mmol）から表題化合物411 mg（収率84%）を粉末として得た。
EI(pos) 532 [M+H]+
実施例３２
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-7-(ベンジルオキシ)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例２７で得られた7-(ベンジルオキシ)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（500 mg, 1.39 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（269 mg, 1.39 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物693 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 499 [M+H]+
実施例３３
1-(3-{[7-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例３２で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-7-(ベンジルオキシ)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（693 mg, 1.39 mmol）とイソシアン酸エチル（0.345 mL, 3.53 mmol）から表題化合物654 mg（収率82%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 570 [M+H]+
実施例３４
1-エチル-3-{3-[(7-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例３３で得られた1-(3-{[7-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素（250 mg, 0.439 mmol）から表題化合物106 mg（収率50%）を白色固体として得た。
EI(pos) 480 [M+H]+
実施例３５
7-アセチル-1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例３０で得られた7-アセチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（450 mg, 1.52 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（294 mg, 1.52 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物640 mg（収率97%）を油状物として得た。
EI(pos) 435 [M+H]+
実施例３６
1-{3-[(7-アセチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例３５で得られた7-アセチル-1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（640 mg, 1.48 mmol）とイソシアン酸エチル（0.234 mL, 2.95 mmol）から表題化合物442 mg（収率59%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 506 [M+H]+
実施例３７
1'-({7-メトキシ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-N-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキサミド
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、実施例２４で得られた1'-({7-メトキシ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボン酸（161 mg, 0.308 mmol）と4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン（25.9 mg, 0.308 mmol）から表題化合物62.4 mg（収率34%）を粉末として得た。
EI(pos) 590.1 [M+H]+
実施例３８
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-5-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例３２で得られた4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-5-カルボニトリル 塩酸塩（500 mg, 1.80 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（347 mg, 1.80 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物720 mg（収率96%）を油状物として得た。
EI(pos) 418 [M+H]+
実施例３９
1-{3-[(5-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例３８で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-5-カルボニトリル（750 mg, 1.80 mmol）とイソシアン酸エチル（0.285 mL, 3.59 mmol）から表題化合物742 mg（収率84%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 489 [M+H]+
実施例４０
1-エチル-3-(3-{[4-オキソ-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例１６と同様の方法を用いて、実施例３９で得られた1-{3-[(5-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素（700 mg, 1.43 mmol）とアジ化ナトリウム（280 mg, 4.30 mmol）から表題化合物35.7 mg（収率4.7%）を粉末として得た。
EI(pos) 532 [M+H]+
実施例４１
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（400 mg, 1.44 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（278 mg, 1.44 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物570 mg（収率95%）を油状物として得た。
EI(pos) 418 [M+H]+
実施例４２
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例４１で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（570 mg, 1.37 mmol）とイソシアン酸エチル（0.217 mL, 2.73 mmol）から表題化合物570 mg（収率85%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 489 [M+H]+
実施例４３
1-エチル-3-(3-{[4-オキソ-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例１６と同様の方法を用いて、実施例４２で得られた1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素（540 mg, 1.11 mmol）とアジ化ナトリウム（216 mg, 3.32 mmol）から表題化合物190 mg（収率32%）を粉末として得た。
EI(pos) 532 [M+H]+
実施例４４
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-7-(ピロリジン-1-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例３４で得られた7-(ピロリジン-1-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン ２塩酸塩（500 mg, 1.39 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（269 mg, 1.39 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物641 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 462 [M+H]+
実施例４５
1-エチル-3-{3-[(4-オキソ-7-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例４４で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-7-(ピロリジン-1-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（641 mg, 1.39 mmol）とイソシアン酸エチル（0.237 mL, 2.99 mmol）から表題化合物568 mg（収率76%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 533 [M+H]+
実施例４６
tert-ブチル (1-{4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-ニトロピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（350 mg, 1.25 mmol）と参考例３５で得られた2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-ニトロピリジン-4-カルボン酸（691 mg, 1.88 mmol）から表題化合物455 mg（収率41%）を粉末として得た。
EI(pos) 591.1 [M+H]+
実施例４７
tert-ブチル (1-{4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-[(メチルカルバモイル)アミノ]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
Figure 2008102749
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例４６で得られたtert-ブチル (1-{4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-ニトロピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)カルバメート（455 mg, 0.770 mmol）、10%パラジウム炭素（50%含水品、120 mg）からアニリン誘導体372 mgを粉末として得た。得られたtert-ブチル (1-{5-アミノ-4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)カルバメート（200 mg, 0.357 mmol）とイソシアン酸メチル（0.424 mL, 0.713 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより表題化合物135 mg（収率61%）を粉末として得た。
EI(pos) 618.2 [M+H]+
実施例４８
1-{6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]ピリジン-3-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例４７で得られたtert-ブチル (1-{4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-[(メチルカルバモイル)アミノ]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)カルバメート（135 mg, 0.219 mmol）とトリフルオロ酢酸（1 mL）から表題化合物54 mg（収率48%）を粉末として得た。
EI(pos) 518.1 [M+H]+
実施例４９
1'-({2-[4-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]-5-ニトロピリジン-4-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（294 mg, 1.06 mmol）と参考例３６で得られた2-[4-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]-5-ニトロピリジン-4-カルボン酸（568 mg, 1.59 mmol）から表題化合物400 mg（収率65%）を粉末として得た。
EI(pos) 582.11 [M+H]+
実施例５０
1-{6-[4-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]-4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]ピリジン-3-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例４９で得られた1'-({2-[4-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]-5-ニトロピリジン-4-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（325 mg, 0.559 mmol）、還元鉄（306 mg, 5.60 mmol）と塩化カルシウム（61.6 mg, 0.560 mmol）のエタノール（13 mL）、THF（13 mL）と1N塩酸水溶液（1.1 mL）液を80℃で7時間加熱撹拌した。反応終了後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３から１：０）で精製し、アニリン誘導体210 mg（収率68%）を粉末として得た。得られた1'-({5-アミノ-2-[4-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-4-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（210 mg, 0.381 mmol）とイソシアン酸メチル（0.056 mL, 0.953 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより表題化合物134 mg（収率58%）を粉末として得た。
EI(pos) 609.2 [M+H]+
実施例５１
1-{6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]ピリジン-3-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例５０で得られた1-{6-[4-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]-4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]ピリジン-3-イル}-3-メチル尿素（134 mg, 0.219 mmol）と10%パラジウム炭素（50%含水品、130 mg）にTHF（2 mL）を加え、水素雰囲気下に65℃で16時間加熱撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０から１７：３）で精製することにより、表題化合物30.0 mg（収率27％）を粉末として得た。
EI(pos) 508.5 [M+H]+
実施例５２
tert-ブチル {5-ブロモ-3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（306 mg, 1.10 mmol）と5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸（350 mg, 1.10 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物478 mg（収率80%）を粉末として得た。
EI(pos) 447.9 [M+H]+
実施例５３
1'-{[2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例５２で得られたtert-ブチル {5-ブロモ-3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}カルバメート（232 mg, 0.425 mmol）、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸（220 mg, 1.06 mmol）および炭酸カリウム（117 mL, 0.850 mmol）の1,4-ジオキサン（1.4 mL）と水（0.14 mL）混合溶液にジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（14.9 mg, 0.0213 mmol）を加え、窒素雰囲気下、100℃で3時間加熱撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通した。得られたtert-ブチル {3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-イル}カルバメートとトリフルオロ酢酸（2 mL）を用い、実施例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物97.6 mg（収率51%、２段階）を粉末として得た。
EI(pos) 448.0 [M+H]+
実施例５４
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例５３で得られた1'-{[2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-3-イル]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（72.8 mg, 0.163 mmol）とイソシアン酸メチル（0.019 mL, 0.326 mmol）から表題化合物46.5 mg（収率57%）を粉末として得た。
EI(pos) 505.1 [M+H]+
実施例５５
1-{3-[(2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
参考例４１で得られたベンジル [4-(カルバモイルオキシ)-1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]アセテート（252 mg, 0.468 mmol）のTHF（3 mL）溶液にカリウム tert-ブトキシド（52.5 mg, 0.468 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１）で精製して、表題化合物130 mg（収率65%）を粉末として得た。
EI(pos) 431.1 [M+H]+
実施例５６
ベンジル {9-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル}アセテート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例４４で得られたベンジル(2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)アセテート 塩酸塩（239 mg, 0.648 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（125 mg, 0.648 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物298 mg（収率91%）を粉末として得た。
EI(pos) 508.5 [M+H]+
実施例５７
ベンジル [9-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル]アセテート
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例５６で得られたベンジル {9-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル}アセテート（288 mg, 0.567 mmol）とイソシアン酸エチル（0.180 mL, 2.27 mmol）から表題化合物237 mg（収率72%）を粉末として得た。
EI(pos) 579.5 [M+H]+
実施例５８
[9-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル]酢酸
Figure 2008102749
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例５７で得られたベンジル [9-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル]アセテート（233 mg, 0.403 mmol）から表題化合物197 mg（定量的）を粉末として得た。
EI(pos) 489.4 [M+H]+
実施例５９
ベンジル 3-{9-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル}プロパノエート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例４６で得られたベンジル3-(2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)プロパノエート 塩酸塩（189 mg, 0.494 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（95.4 mg, 0.494 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物234 mg（収率91%）を油状物として得た。
EI(pos) 522.1 [M+H]+
実施例６０
ベンジル 3-[9-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル]プロパノエート
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例５９で得られたベンジル 3-{9-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル}プロパノエート（234 mg, 0.449 mmol）とイソシアン酸エチル（0.142 mL, 1.79 mmol）から表題化合物178 mg（収率67%）を粉末として得た。
EI(pos) 593.6 [M+H]+
実施例６１
3-[9-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル]プロパン酸
Figure 2008102749
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例６０で得られたベンジル 3-[9-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル]プロパノエート（173 mg, 0.292 mmol）から表題化合物104 mg（収率71%）を粉末として得た。
EI(pos) 503.5 [M+H]+
実施例６２
9-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-エチル-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,4-ジオン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例４８で得られた3-エチル-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,4-ジオン 塩酸塩（606 mg, 2.44 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（470 mg, 2.44 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物695 mg（収率73%）を油状物として得た。
EI(pos) 388 [M+H]+
実施例６３
1-エチル-3-{3-[(3-エチル-2,4-ジオキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例６２で得られた9-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-エチル-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,4-ジオン（695 mg, 1.79 mmol）とイソシアン酸エチル（0.426 mL, 5.38 mmol）から表題化合物702 mg（収率85%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 459 [M+H]+
実施例６４
tert-ブチル {6-クロロ-4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]ピリジン-3-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（204 mg, 0.735 mmol）と5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-クロロピリジン-4-カルボン酸（200 mg, 0.735 mmol）から表題化合物243 mg（収率67%）を粉末として得た。
EI(pos) 441 [M+H]+
実施例６５
1'-[(5-アミノ-2-フェニルピリジン-4-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例５３と同様の方法を用いて、実施例６４で得られたtert-ブチル {6-クロロ-4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]ピリジン-3-イル}カルバメート（233 mg, 0.469 mmol）とフェニルボロン酸（113 mg, 0.938 mmol）からカップリング体を得た後、実施例４と同様の方法を用いて、トリフルオロ酢酸（3 mL）で脱Boc化することにより、表題化合物163 mg（収率80%）を粉末として得た。
EI(pos) 439.1 [M+H]+
実施例６６
1-{4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-フェニルピリジン-3-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例６５で得られた1'-[(5-アミノ-2-フェニルピリジン-4-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（158 mg, 0.361 mmol）とイソシアン酸エチル（0.071 mL, 0.902 mmol）から表題化合物106 mg（収率58%）を粉末として得た。
EI(pos) 510.1 [M+H]+
実施例６７
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルバルデヒド
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例５１で得られた4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルバルデヒド 塩酸塩（490 mg, 1.74 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（370 mg, 1.92 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物233 mg（収率31%）を油状物として得た。
EI(pos) 421 [M+H]+
実施例６８
1-エチル-3-{3-[(6-ホルミル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例６７で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルバルデヒド（233 mg, 0.555 mmol）とイソシアン酸エチル（0.088 mL, 1.11 mmol）から表題化合物246 mg（収率90%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 492 [M+H]+
実施例６９
1-[3-({6-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例６８で得られた1-エチル-3-{3-[(6-ホルミル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素（230 mg, 0.468 mmol）、チアゾリジン-2,4-ジオン（60.3 mg, 0.515 mmol）、ピロリジン（0.012 mL, 0.141 mmol）と酢酸（0.008 mL, 0.141 mmol）のトルエン（5 mL）溶液を100℃で3時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、0.5規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から１：０）で精製して、表題化合物146 mg（収率52%）を粉末として得た。
EI(pos) 591 [M+H]+
実施例７０
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-8-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例５３で得られた8-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（400 mg, 1.39 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（269 mg, 1.39 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物460 mg（収率77%）を油状物として得た。
EI(pos) 427 [M+H]+
実施例７１
1-{3-[(8-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例７０で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-8-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（460 mg, 1.08 mmol）とイソシアン酸エチル（0.255 mL, 3.24 mmol）から表題化合物360 mg（収率66%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 498 [M+H]+
実施例７２
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(ベンジルオキシ)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例５５で得られた6-(ベンジルオキシ)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（500 mg, 1.39 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（269 mg, 1.39 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物610 mg（収率88%）を油状物として得た。
EI(pos) 499 [M+H]+
実施例７３
1-(3-{[6-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例７２で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(ベンジルオキシ)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（610 mg, 1.23 mmol）とイソシアン酸エチル（0.291 mL, 3.67 mmol）から表題化合物396 mg（収率56%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 570 [M+H]+
実施例７４
1-エチル-3-{3-[(6-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例７３で得られた1-(3-{[6-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素（396 mg, 0.449 mmol）から表題化合物167 mg（収率50%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 480 [M+H]+
実施例７５
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,3'-ピロリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例５７で得られたスピロ[クロメン-2,3'-ピロリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（530 mg, 2.21 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（428 mg, 2.21 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物820 mg（収率98%）を油状物として得た。
EI(pos) 379 [M+H]+
実施例７６
1-エチル-3-{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,3'-ピロリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例７５で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[クロメン-2,3'-ピロリジン]-4(3H)-オン（820 mg, 2.17 mmol）とイソシアン酸エチル（0.344 mL, 4.34 mmol）から表題化合物612 mg（収率63%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 450 [M+H]+
実施例７７
1'-({2-アミノ-5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]チオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例５３と同様の方法を用いて、実施例５２で得られたtert-ブチル {5-ブロモ-3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}カルバメート（230 mg, 0.421 mmol）と[4-(ベンジルオキシ)フェニル]ボロン酸（191 mg, 0.842 mmol）からカップリング体を得た後、トリフルオロ酢酸（2 mL）で脱Boc化することにより、表題化合物138 mg（収率71%）を粉末として得た。
EI(pos) 550.1 [M+H]+
実施例７８
1-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例７７で得られた1'-({2-アミノ-5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]チオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（104 mg, 0.189 mmol）とイソシアン酸メチル（0.024 mL, 0.378 mmol）から表題化合物93.6 mg（収率82%）を粉末として得た。
EI(pos) 607.1 [M+H]+
実施例７９
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-5-(4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例７８で得られた1-{5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}-3-メチル尿素（93.6 mg, 0.154 mmol）から表題化合物18.4 mg（収率23%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.66 (3H, d, J = 4.52 Hz), 2.99 (2H, s), 3.30-3.45 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.67 Hz), 6.99 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, br), 7.31 (1H, d, J = 8.67 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.67 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.67, 2.07 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.07 Hz), 9.51 (1H, s), 9.53 (1H, s).
実施例８０
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-ピラノ[3,2-b]ピリジン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例６０で得られたスピロ[ピペリジン-4,2'-ピラノ[3,2-b]ピリジン]-4'(3'H)-オン ２塩酸塩（879 mg, 3.02 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（583 mg, 3.02 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物286 mg（収率24%）を油状物として得た。
EI(pos) 394 [M+H]+
実施例８１
1-エチル-3-{3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-ピラノ[3,2-b]ピリジン]-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例８０で得られた1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-ピラノ[3,2-b]ピリジン]-4'(3'H)-オン（286 mg, 0.727 mmol）とイソシアン酸エチル（0.144 mL, 1.82 mmol）から表題化合物305 mg（収率90%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 465 [M+H]+
実施例８２
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
参考例６４で得られた6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（230 mg, 0.681 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（145 mg, 0.749 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（101 mg, 0.749 mmol）のDMF（3 mL）溶液に、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（144 mg, 0.749 mmol）およびトリエチルアミン（0.104 mL, 0.749 mmol）を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え生じた固体を集めることにより、表題化合物278 mg（収率86%）を得た。
EI(pos) 477.0 [M+H]+
実施例８３
1-エチル-3-(3-{[4-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例８２で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（270 mg, 0.567 mmol）のピリジン（2 mL）溶液にイソシアン酸エチル（0.179 mL, 2.27 mmol）を加え、混合物を70℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物180 mg（収率58%）を得た。
EI(pos) 548.1 [M+H]+
実施例８４
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-ブロモスピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-ブロモスピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩（500 mg, 1.22 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（235 mg, 1.22 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物576 mg（定量的）を粉末として得た。
EI(pos) 474 [M+H]+
実施例８５
1-{3-[(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例８４で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-ブロモスピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（576 mg, 1.22 mmol）とイソシアン酸エチル（0.29 mL, 3.66 mmol）から表題化合物299 mg（収率45%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 545 [M+H]+
実施例８６
メチル {1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-イル}アセテート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例６６で得られたメチル (4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)アセテート（555 mg, 1.92 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（371 mg, 1.92 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物602 mg（収率68%）を粉末として得た。
EI(pos) 465.2 [M+H]+
実施例８７
メチル [1'-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-イル]アセテート
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例８６で得られたメチル {1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-イル}アセテート（600 mg, 1.29 mmol）とイソシアン酸エチル（0.409 mL, 5.17 mmol）から表題化合物539 mg（収率78%）を粉末として得た。
EI(pos) 536.6 [M+H]+
実施例８８
[1'-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-イル]酢酸
Figure 2008102749
実施例８７で得られたメチル [1'-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-イル]アセテート（130 mg, 0.243 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（0.534 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、1N塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物74.2 mg（収率58%）を得た。
EI(pos) 522.5 [M+H]+
実施例８９
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キナゾリン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例６８で得られた1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キナゾリン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（1.16 g, 4.00 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（773 mg, 4.00 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物500 mg（収率31%）を油状物として得た。
EI(pos) 393 [M+H]+
実施例９０
1-エチル-3-{3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H,1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キナゾリン]-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例８９で得られた1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-1'H-スピロ[ピペリジン-4,2'-キナゾリン]-4'(3'H)-オン（500 mg, 1.28 mmol）とイソシアン酸エチル（0.20 mL, 2.55 mmol）から表題化合物230 mg（収率38%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 464 [M+H]+
実施例９１
1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例８２と同様の方法を用いて、参考例６４で得られた6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（152 mg, 0.450 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（111 mg, 0.495 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物152 mg（収率90%）を粉末として得た。
EI(pos) 507.1 [M+H]+
実施例９２
1-エチル-3-(7-メトキシ-3-{[4-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例８３と同様の方法を用いて、実施例９１で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（70 mg, 0.138 mmol）とイソシアン酸エチル（0.044 mL, 0.553 mmol）から表題化合物70.2 mg（収率88%）を粉末として得た。
EI(pos) 578.2 [M+H]+
実施例９３
1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例８２と同様の方法を用いて、参考例７０で得られた6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（90.0 mg, 0.254 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（62.5 mg, 0.280 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物86.8 mg（収率65%）を粉末として得た。
EI(pos) 523.5 [M+H]+
実施例９４
1-エチル-3-(7-メトキシ-3-{[4-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例８３と同様の方法を用いて、実施例９３で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（80 mg, 0.153 mmol）とイソシアン酸エチル（0.049 mL, 0.612 mmol）から表題化合物77.9 mg（収率86%）を粉末として得た。
EI(pos) 594.6 [M+H]+
実施例９５
2,2,2-トリフルオロ-N-(7-メトキシ-3-{[4-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)アセトアミド
Figure 2008102749
実施例９１で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（77 mg, 0.152 mmol）のピリジン（1 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（0.095 mL, 0.684 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から１：０）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物61.3 mg（収率67%）を得た。
EI(pos) 603.5 [M+H]+
実施例９６
1'-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（673 mg, 2.41 mmol）と参考例１１で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（778 mg, 2.41 mmol）から表題化合物797 mg（収率77%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.76-1.99 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.93-2.99 (2H, m), 3.30-3.32 (2H, m), 3.75-3.79 (2H, m), 6.80 (2H, br), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例９７
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例９６で得られた1'-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（300 mg, 0.694 mmol）とイソシアン酸エチル（0.165 mL, 20.8 mmol）から表題化合物206 mg（収率59%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.70-1.99 (4H, m), 2.52 (3H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.20-3.41 (2H, m), 3.79 (2H, m), 7.19-7.40 (3H, m), 7.66-7.78 (1H, m), 7.99-8.04 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.32-9.46 (1H, m).
実施例９８
ベンジル 4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-3-メチル-5-{[(2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（135 mg, 0.489 mmol）と参考例７２で得られた5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-メチル-2-{[(2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸（228 mg, 0.489 mmol）から表題化合物81.8 mg（収率24%）を粉末として得た。
EI(pos) 692.4 [M+H]+
実施例９９
4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-3-メチル-5-{[(2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2008102749
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例９８で得られたベンジル 4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-3-メチル-5-{[(2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン-2-カルボキシレート（61.8 mg, 0.090 mmol）から表題化合物11.8 mg（収率22%）を粉末として得た。
EI(pos) 602.4 [M+H]+
実施例１００
ベンジル 5-(アセチルアミノ)-4-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-3-メチルチオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（137 mg, 0.449 mmol）と参考例７４で得られた2-(アセチルアミノ)-5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸（150 mg, 0.449 mmol）から表題化合物8.3 mg（収率3.3%）を粉末として得た。
EI(pos) 558.6 [M+H]+
実施例１０１
9-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-エチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例７８で得られた3-エチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン 塩酸塩（628 mg, 2.70 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（522 mg, 2.70 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物618 mg（収率59%）を粉末として得た。
EI(pos) 372 [M+H]+
実施例１０２
1-エチル-3-{3-[(9-エチル-8-オキソ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１０１で得られた9-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-エチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン（618 mg, 1.61 mmol）とイソシアン酸エチル（0.381 mL, 4.81 mmol）から表題化合物453 mg（収率63%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 443 [M+H]+
実施例１０３
1-エチル-3-{3-[(9-エチル-8,10-ジオキソ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例８２で得られたエチル {4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル}アセテート（673 mg, 1.34 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（53.6 mg, 13.4 mmol）を加え、室温で15分間撹拌した。反応液を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３から１：０）で精製することにより、表題化合物415 mg（収率67%）を粉末として得た。
EI(pos) 457 [M+H]+
実施例１０４
1-エチル-3-(3-{[9-(1-メチルエチル)-8,10-ジオキソ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例１０３と同様の方法を用いて、参考例８６で得られたエチル [1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル]アセテート（550 mg, 1.07 mmol）から、表題化合物267 mg（収率53%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 471 [M+H]+
実施例１０５
1-エチル-3-(3-{[9-(2-メチルプロピル)-8,10-ジオキソ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例１０３と同様の方法を用いて、参考例９０で得られたエチル [1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-{2-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル]アセテート（765 mg, 1.44 mmol）から、表題化合物525 mg（収率75%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 485 [M+H]+
実施例１０６
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[アゼパン-4,2'-クロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９１で得られたスピロ[アゼパン-4,2'-クロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（300 mg, 1.12 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（216 mg, 1.12 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物242mg（収率53%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.61-1.64 (2H, m), 2.04-2.20 (4H, m), 2.63-2.82 (2H, m), 3.49-3.66 (3H, m), 3.92 (1H, m), 4.90-5.02 (2H, m), 6.95-7.00 (2H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.25-7.27 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例１０７
1-エチル-3-{3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[アゼパン-4,2'-クロメン]-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１０６で得られた1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[アゼパン-4,2'-クロメン]-4'(3'H)-オン（233 mg, 0.573 mmol）とイソシアン酸エチル（0.181 mL, 2.29 mmol）から表題化合物216 mg（収率79%）を粉末として得た。
EI(pos) 478.0 [M+H]+
実施例１０８
tert-ブチル {5-ブロモ-3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（2.19 g, 8.63 mmol）と5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸（2.78 g, 8.63 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物4.00 g（収率88%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 522 [M+H]+
実施例１０９
ベンジル 4-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート
Figure 2008102749
実施例１０と同様の方法を用いて、実施例１０８で得られたtert-ブチル {5-ブロモ-3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}カルバメート（1.50 g, 2.88 mmol）と{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}ボロン酸（1.47 g, 5.75 mmol）から表題化合物940 mg（収率50%）を油状物として得た。
EI(pos) 653 [M+H]+
実施例１１０
ベンジル 4-{5-アミノ-4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１０９で得られたベンジル 4-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート（940 mg, 1.44 mmol）とトリフルオロ酢酸（5 mL）から表題化合物580 mg（収率72%）を油状物として得た。
EI(pos) 553 [M+H]+
実施例１１１
ベンジル 4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１１０で得られたベンジル 4-{5-アミノ-4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート（580 mg, 1.05 mmol）とイソシアン酸エチル（0.25 mL, 3.15 mmol）から表題化合物639 mg（収率97%）を油状物として得た。
EI(pos) 624 [M+H]+
実施例１１２
4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}安息香酸
Figure 2008102749
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例１１１で得られたベンジル 4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート（639 mg, 1.02 mmol）から表題化合物221 mg（収率41%）を粉末として得た。
EI(pos) 534 [M+H]+
実施例１１３
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９２で得られたスピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（183 mg, 0.838 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（162 mg, 0.838 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物227 mg（収率69%）を粉末として得た。
EI(pos) 394.1 [M+H]+
実施例１１４
1-エチル-3-{3-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１１３で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[1,3-ベンゾオキサジン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（224 mg, 0.569 mmol）とイソシアン酸エチル（0.180 mL, 2.28 mmol）から表題化合物174 mg（収率66%）を粉末として得た。
EI(pos) 465.5 [M+H]+
実施例１１５
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９３で得られたスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（477 mg, 1.77 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（342 mg, 1.77 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物723 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 409 [M+H]+
実施例１１６
1-エチル-3-{3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１１５で得られた1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（800 mg, 1.96 mmol）とイソシアン酸エチル（0.465 mL, 5.87 mmol）から表題化合物687 mg（収率73%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 480 [M+H]+
実施例１１７
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1'-オキシド
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９５で得られたスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1'-オキシド 塩酸塩（411 mg, 1.44 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（277 mg, 1.44 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物390 mg（収率63%）を油状物として得た。
EI(pos) 425 [M+H]+
実施例１１８
1-エチル-3-{3-[(1'-オキシド-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１１７で得られた1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1'-オキシド（390 mg, 0.919 mmol）とイソシアン酸エチル（0.220 mL, 2.76 mmol）から表題化合物116 mg（収率25%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 496 [M+H]+
実施例１１９
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1',1'-ジオキシド
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９６で得られたスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1',1'-ジオキシド 塩酸塩（800 mg, 2.65 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（513 mg, 2.65 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物615 mg（収率52%）を油状物として得た。
EI(pos) 441 [M+H]+
実施例１２０
1-{3-[(1',1'-ジオキシド-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１１９で得られた1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1',1'-ジオキシド（615 mg, 1.40mmol）とイソシアン酸エチル（0.332 mL, 4.19 mmol）から表題化合物443 mg（収率61%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 512 [M+H]+
実施例１２１
1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９３で得られたスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（193 mg, 0.717 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（160 mg, 0.717 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物314 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 439 [M+H]+
実施例１２２
1-エチル-3-{7-メトキシ-3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１２１で得られた1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（360 mg, 0.821 mmol）とイソシアン酸エチル（0.200 mL, 2.46 mmol）から表題化合物311 mg（収率74%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 510 [M+H]+
実施例１２３
1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９３で得られたスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（269 mg, 1.00 mmol）と参考例１１で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（308 mg, 1.00 mmol）から表題化合物597 mg（定量的）を粉末として得た。
EI(pos) 523.8 [M+H]+
実施例１２４
1-{6-メチル-3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１２３で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（187 mg, 0.482 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.086 mL, 0.723 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（1 mL）から表題化合物153 mg（収率68%）を粉末として得た。
EI(pos) 467.0 [M+H]+
実施例１２５
1-メチル-3-{6-メチル-3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１２３で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（204 mg, 0.482 mmol）とイソシアン酸メチル（0.072 mL, 1.21 mmol）から表題化合物134 mg（収率56%）を粉末として得た。
EI(pos) 481.0 [M+H]+
実施例１２６
1-エチル-3-{6-メチル-3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１２３で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（314 mg, 0.742 mmol）とイソシアン酸エチル（0.146 mL, 1.85 mmol）から表題化合物205 mg（収率55%）を粉末として得た。
EI(pos) 494.8 [M+H]+
実施例１２７
tert-ブチル {5,6-ジメチル-3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９３で得られたスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（269 mg, 1.00 mmol）と参考例１７で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（322 mg, 1.00 mmol）から表題化合物710 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 537.8 [M+H]+
実施例１２８
1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１２７で得られたtert-ブチル {5,6-ジメチル-3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（710 mg, 1.00 mmol）とトリフルオロ酢酸（5 mL）から表題化合物300 mg（収率69%）を粉末として得た。
EI(pos) 437.9 [M+H]+
実施例１２９
1-{5,6-ジメチル-3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１２８で得られた1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（300 mg, 0.686 mmol）とイソシアン酸エチル（0.135 mL, 1.72 mmol）から表題化合物146 mg（収率43%）を粉末として得た。
EI(pos) 508.8 [M+]+
実施例１３０
1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-ブロモスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９９で得られた6'-ブロモスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（600 mg, 1.72 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（423 mg, 1.89 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物836 mg（収率94%）を粉末として得た。
EI(pos) 518.8 [M+H]+
実施例１３１
1-{3-[(6'-ブロモ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１３０で得られた1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-ブロモスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（834 mg, 1.61 mmol）とイソシアン酸エチル（0.510 mL, 6.45 mmol）から表題化合物650 mg（収率69%）を粉末として得た。
EI(pos) 589.8 [M+H]+
実施例１３２
1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
参考例２４と同様の方法を用いて、実施例１３１で得られた1-{3-[(6'-ブロモ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素（586 mg, 0.996 mmol）とシアン化亜鉛（175 mg, 1.49 mmol）から表題化合物477 mg（収率90%）を粉末として得た。
EI(pos) 535.0 [M+H]+
実施例１３３
1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１０３で得られた4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル 塩酸塩（294 mg, 1.00 mmol）と参考例１１で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（322 mg, 1.00 mmol）から表題化合物173 mg（収率38%）を粉末として得た。
EI(pos) 448.8 [M+H]+
実施例１３４
1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１３３で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル（173 mg, 0.386 mmol）とイソシアン酸エチル（0.304 mL, 3.85 mmol）から表題化合物94.2 mg（収率47%）を粉末として得た。
EI(pos) 520.0 [M+H]+
実施例１３５
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例８２と同様の方法を用いて、参考例１０８で得られた6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（300 mg, 0.848 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（164 mg, 0.848 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物352 mg（収率84%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.75-1.92 (4H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.81-3.86 (2H, m), 6.60 (2H, br), 7.00-7.02 (1H, m), 7.16-7.36 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.88 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.06 (1H, br).
実施例１３６
1-エチル-3-(3-{[4'-オキソ-6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１３５で得られた1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（300 mg, 0.609 mmol）とイソシアン酸エチル（0.193 mL, 2.44 mmol）から表題化合物163 mg（収率48%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.02-1.11 (3H, m), 1.90 (4H, m), 3.09-3.43 (6H, m), 3.81 (2H, m), 7.11-7.34 (3H, m), 7.40-7.53 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.36 (1H, s), 9.21, 9.28 (1H, sx2), 13.07 (1H, br).
実施例１３７
1-エチル-3-(7-メトキシ-3-{[9-(1-メチルエチル)-8,10-ジオキソ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例１０３と同様の方法を用いて、参考例１１０で得られたエチル [1-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-{2-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-4-イル]アセテート（814 mg, 1.49 mmol）から、表題化合物454 mg（収率60%）を粉末として得た。
EI(pos) 501 [M+H]+
実施例１３８
8-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-エチル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１１２で得られた3-エチル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 塩酸塩（500 mg, 2.14 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（525 mg, 2.36 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物598 mg（収率69%）を粉末として得た。
EI(pos) 403 [M+H]+
実施例１３９
1-エチル-3-{3-[(3-エチル-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１３８で得られた8-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-エチル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン（598 mg, 1.49 mmol）とイソシアン酸エチル（0.236 mL, 2.98 mmol）から表題化合物403 mg（収率57%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 474 [M+H]+
実施例１４０
1-エチル-3-(3-{[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２８で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（440 mg, 0.932 mmol）とイソシアン酸エチル（0.148 mL, 1.87 mmol）から表題化合物277 mg（収率55%）をアモルファスとして得た。
EI(pos) 544 [M+H]+
実施例１４１
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3,3-ジメチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１３４で得られた3,3-ジメチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（300 mg, 1.06 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（206 mg, 1.06 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物128 mg（収率29%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.16, 1.24 (6H, sx2), 1.64-2.04 (4H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 5.15, 5.37 (2H, brx2), 6.94-7.10 (3H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.39-7.53 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例１４２
1-{3-[(3,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１４１で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3,3-ジメチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（125 mg, 0.297 mmol）とイソシアン酸エチル（0.141 mL, 1.98 mmol）から表題化合物100 mg（収率69%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.94-1.07 (3H, m), 1.12-1.28 (6H, m), 1.56-2.05 (4H, m), 3.12-3.45 (4H, m), 4.08-4.34 (2H, m), 5.29-5.36 (1H, m), 6.90-7.06 (2H, m), 7.17-7.35 (2H, m), 7.39-7.55 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.32, 9.46 (1H, brx2).
実施例１４３
tert-ブチル {5-ブロモ-3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例９３で得られたスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（1.34 g, 4.97 mmol）と5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸（1.66 g, 4.97 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物2.39 g（収率89%）を油状物として得た。
EI(pos) 538 [M+H]+
実施例１４４
ベンジル 4-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート
Figure 2008102749
実施例１０と同様の方法を用いて、実施例１４３で得られたtert-ブチル {5-ブロモ-3-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}カルバメート（1.39 g, 2.59 mmol）と{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}ボロン酸（1.33 g, 5.17 mmol）から表題化合物960 mg（収率55%）を油状物として得た。
EI(pos) 668 [M+H]+
実施例１４５
ベンジル 4-{5-アミノ-4-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１４４で得られたベンジル 4-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート（960 mg, 1.44 mmol）とトリフルオロ酢酸（5 mL）から表題化合物528 mg（収率64%）を油状物として得た。
EI(pos) 568 [M+H]+
実施例１４６
ベンジル 4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１４５で得られたベンジル 4-{5-アミノ-4-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート（528 mg, 0.929 mmol）とイソシアン酸エチル（0.221 mL, 2.79 mmol）から表題化合物555 mg（収率93%）を油状物として得た。
EI(pos) 640 [M+H]+
実施例１４７
4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}安息香酸
Figure 2008102749
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例１４６で得られたベンジル 4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}ベンゾエート（555 mg, 0.867 mmol）から表題化合物131 mg（収率27%）を粉末として得た。
EI(pos) 550 [M+H]+
実施例１４８
tert-ブチル {3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１０３で得られた4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル 塩酸塩（503 mg, 1.71 mmol）と参考例１１８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（552 mg, 1.71 mmol）から表題化合物900 mg（収率94%）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.54, 1.56 (9H, sx2), 1.71-1.79 (1H, m), 1.92-1.98 (3H, m), 2.96, 3.11 (2H, sx2), 3.36-3.49 (2H, m), 3.84-3.91 (4H, m), 4.05 (1H, m), 6.94-7.00 (1H, m), 7.18-7.20 (1H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 8.31-8.33 (1H, m), 8.87, 9.00 (1H, brx2).
実施例１４９
1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１４８で得られたtert-ブチル {3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバメート（880 mg, 1.56 mmol）とトリフルオロ酢酸（8 mL）から表題化合物593 mg（収率82%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.69-1.79 (1H, m), 1.84-2.02 (3H, m), 2.95, 3.08 (2H, sx2), 3.37-3.45 (2H, m), 3.81-3.91 (4H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 5.09, 5.21 (2H, sx2), 6.87-6.93 (1H, m), 7.06-7.07 (1H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 8.31-8.33 (1H, m).
実施例１５０
1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１４９で得られた1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル（200 mg, 0.431 mmol）とイソシアン酸メチル（0.076 mL, 1.29 mmol）から表題化合物178 mg（収率79%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.87 (4H, m), 2.67-2.69 (3H, m), 3.08, 3.17 (2H, sx2), 3.27-3.39 (2H, m), 3.77 (5H, m), 6.90-7.09 (2H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 8.23 (1H, m), 9.19-9.24 (1H, brx2).
実施例１５１
1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１４９で得られた1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル（243 mg, 0.524 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.125 mL, 1.05 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（2 mL）から表題化合物236 mg（収率89%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.89 (4H, m), 3.08, 3.18 (2H, sx2), 3.30-3.40 (2H, m), 3.77 (5H, m), 6.60, 6.67 (2H, brx2), 6.91-6.95 (1H, m), 7.29-7.44 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.23 (1H, m), 9.16 (1H, br).
実施例１５２
N-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アセトアミド
Figure 2008102749
実施例１４９で得られた1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル（125 mg, 0.270 mmol）のピリジン（1 mL）溶液に無水酢酸（0.255 mL, 2.70 mmol）を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３から１：０）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物119 mg（収率88%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.87 (4H, m), 2.16, 2.18 (3H, sx2), 3.08, 3.13 (2H, sx2), 3.25-3.79 (7H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.22-8.23 (1H, m), 10.65 (1H, br).
実施例１５３
1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１２１で得られた6'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（400 mg, 1.32 mmol）と参考例１１で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（552 mg, 1.72 mmol）から表題化合物43.0 mg（収率5%）を粉末として得た。
EI(pos) 458 [M+H]+
実施例１５４
1-{3-[(6'-クロロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１５３で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（43.0 mg, 0.0938 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.017 mL, 0.141 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（0.6 mL）から表題化合物22.6 mg（収率48%）を粉末として得た。
EI(pos) 501 [M+H]+
実施例１５５
1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-7'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１２４で得られた7'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（400 mg, 1.32 mmol）と参考例１１で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（552 mg, 1.72 mmol）から表題化合物42.4 mg（収率5.4%）を粉末として得た。
EI(pos) 458 [M+H]+
実施例１５６
1-{3-[(7'-クロロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１５５で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-7'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（42.4 mg, 0.093 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.017 mL, 0.139 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（0.6 mL）から表題化合物11.5 mg（収率25%）を粉末として得た。
EI(pos) 501 [M+H]+
実施例１５７
1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１２７で得られた6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（337 mg, 1.19 mmol）と参考例１１で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（498 mg, 1.55 mmol）から表題化合物69.5 mg（収率10%）を粉末として得た。
EI(pos) 438 [M+H]+
実施例１５８
1-{6-メチル-3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１５７で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（69.5 mg, 0.158 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.028 mL, 0.237 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（0.6 mL）から表題化合物43.1 mg（収率57%）を粉末として得た。
EI(pos) 481 [M+H]+
実施例１５９
1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-メトキシスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１３０で得られた6'-メトキシスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（81.0 mg, 0.271 mmol）と参考例１１で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（113 mg, 0.271 mmol）から表題化合物31.9 mg（収率20%）を粉末として得た。
EI(pos) 454 [M+H]+
実施例１６０
1-{3-[(6'-メトキシ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１５９で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-メトキシスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（31.9 mg, 0.069 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.012 mL, 0.103 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（0.6 mL）から表題化合物17.3 mg（収率51%）を粉末として得た。
EI(pos) 497 [M+H]+
実施例１６１
1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１３２で得られた3-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（285 mg, 1.06 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（206 mg, 1.06 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物200 mg（収率46%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.16-1.26 (3H, m), 1.62 (9H, s), 1.51-1.90 (2H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.58-2.74 (1H, m), 3.25-3.47 (2H, m), 5.18, 5.37 (2H, brx2), 6.95-7.13 (3H, m), 7.25-7.53 (4H, m), 7.83-7.86 (1H, m).
実施例１６２
1-エチル-3-{3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１６１で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（169 mg, 0.416 mmol）とイソシアン酸エチル（0.132 mL, 1.67 mmol）から表題化合物159 mg（収率80%）を粉末として得た。
EI(pos) 478.0 [M+H]+
実施例１６３
tert-ブチル {3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１０３で得られた4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル 塩酸塩（500 mg, 1.70 mmol）と参考例５で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（499 mg, 1.70 mmol）から表題化合物771 mg（収率85%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.56, 1.57 (9H, sx2), 1.71-1.81 (1H, m), 1.87-2.07 (3H, m), 2.97, 3.12 (2H, sx2), 3.41-3.50 (2H, m), 3.79-3.84 (1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 7.25-7.42 (2H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 8.32-8.33 (1H, m), 8.41-8.46 (1H, m), 9.16, 9.31 (1H, brx2).
実施例１６４
1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１６３で得られたtert-ブチル {3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（751 mg, 1.40 mmol）とトリフルオロ酢酸（7 mL）から表題化合物558 mg（収率91%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.53-1.99 (4H, m), 2.96, 3.06 (2H, sx2), 3.39-3.47 (2H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 5.55, 5.70 (2H, brx2), 7.16-7.23 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.50-7.63 (2H, m), 8.22-8.33 (2H, m).
実施例１６５
1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１６４で得られた1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル（200 mg, 0.460 mmol）とイソシアン酸エチル（0.146 mL, 1.84 mmol）から表題化合物109 mg（収率47%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.88 (4H, m), 3.09-3.18 (4H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.81 (2H, m), 7.22-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78-7.93 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.33 (1H, m), 9.40, 9.48 (1H, brx2).
実施例１６６
1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１６４で得られた1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル（200 mg, 0.460 mmol）とイソシアン酸メチル（0.109 mL, 1.84 mmol）から表題化合物147 mg（収率65%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.88 (4H, m), 2.70, 2.72 (3H, sx2), 3.09, 3.17 (2H, sx2), 3.31-3.43 (2H, m), 3.83 (2H, m), 7.07-7.26 (1H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76-7.93 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, m), 9.48, 9.54 (1H, brx2).
実施例１６７
1-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１０３で得られた4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル 塩酸塩（350 mg, 1.19 mmol）と2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（251 mg, 1.19 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物310 mg（収率58%）を粉末として得た。
EI(pos) 451.9 [M+H]+
実施例１６８
1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１６７で得られた1-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル（300 mg, 0.664 mmol）とイソシアン酸エチル（0.210 mL, 2.66 mmol）から表題化合物229 mg（収率66%）を粉末として得た。
EI(pos) 523.0 [M+H]+
実施例１６９
N-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アセトアミド
Figure 2008102749
実施例１５２と同様の方法を用いて、実施例１４で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（290 mg, 0.648 mmol）、塩化アセチル（0.057 mL, 0.778 mmol）とトリエチルアミン（0.179 mL, 1.23 mmol）から表題化合物196 mg（収率62%）を粉末として得た。
EI(pos) 490 [M+H]+
実施例１７０
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１４で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（300 mg, 0.671 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.119 mL, 1.01 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（0.7 mL）から表題化合物187 mg（収率56%）を粉末として得た。
EI(pos) 491 [M+H]+
実施例１７１
tert-ブチル {3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（439 mg, 1.58 mmol）と参考例１１８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（510 mg, 1.58 mmol）から表題化合物807 mg（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 492 [M+H]+
実施例１７２
1'-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１７１で得られたtert-ブチル {3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバメート（807 mg, 1.48 mmol）とトリフルオロ酢酸（7 mL）から表題化合物422 mg（収率63%）を粉末として得た。
EI(pos) 448 [M+H]+
実施例１７３
N-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アセトアミド
Figure 2008102749
実施例１５２と同様の方法を用いて、実施例１７２で得られた1'-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（200 mg, 0.447 mmol）、塩化アセチル（0.048 mL, 0.671 mmol）とトリエチルアミン（0.128 mL, 0.894 mmol）から表題化合物136 mg（収率62%）を粉末として得た。
EI(pos) 490 [M+H]+
実施例１７４
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１７２で得られた1'-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（200 mg, 0.447 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.079 mL, 0.671 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（0.7 mL）から表題化合物166 mg（収率76%）を粉末として得た。
EI(pos) 491 [M+H]+
実施例１７５
tert-ブチル {3-[(6'-クロロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１２１で得られた6'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（316 mg, 1.04 mmol）と参考例１１８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（336 mg, 1.04 mmol）から表題化合物595 mg（定量的）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.54, 1.56 (9H, sx2), 1.47-1.75 (2H, m), 1.83-2.03 (2H, m), 2.92, 3.06 (2H, sx2), 3.35-3.49 (2H, m), 3.84-4.04 (5H, m), 6.94-7.00 (1H, m), 7.19-7.40 (4H, m), 8.02-8.04 (1H, m), 8.84, 8.99 (1H, brx2).
実施例１７６
1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１７５で得られたtert-ブチル {3-[(6'-クロロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバメート（595 mg, 1.04 mmol）とトリフルオロ酢酸（5 mL）から表題化合物343 mg（収率70%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.75-1.84 (4H, m), 3.04, 3.07 (2H, sx2), 3.27-3.33 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.78-3.83 (2H, m), 6.36 (2H, m), 6.80-6.83 (1H, m), 7.13-7.26 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.60 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例１７７
1-{3-[(6'-クロロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１７６で得られた1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-クロロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（334 mg, 0.706 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.168 mL, 1.41 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（3 mL）から表題化合物305 mg（収率84%）を粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.74-1.91 (4H, m), 3.03, 3.12 (2H, sx2), 3.27-3.39 (2H, m), 3.58-3.78 (5H, m), 6.60, 6.67 (2H, brx2), 6.91-6.95 (1H, m), 7.28-7.46 (3H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.15 (1H, br).
実施例１７８
tert-ブチル {3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１２７で得られた6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（673 mg, 2.38 mmol）と参考例５で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（699 mg, 2.38 mmol）から表題化合物714 mg（収率57%）を油状物として得た。
EI(pos) 524 [M+H]+
実施例１７９
1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１７８で得られたtert-ブチル {3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（714 mg, 1.36 mmol）とトリフルオロ酢酸（5 mL）から表題化合物635 mg（定量的）を粉末として得た。
EI(pos) 424 [M+H]+
実施例１８０
1-{3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１７９で得られた1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（200 mg, 0.473 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.084 mL, 0.709 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（0.6 mL）から表題化合物105 mg（収率48%）を粉末として得た。
EI(pos) 467 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ1.60-2.10 (4H, m), 2.32, 2.33 (3H, sx2), 2.89, 3.04 (2H, sx2), 3.35-3.55 (2H, m), 3.75-4.10 (2H, m), 5.57 (2H, br), 7.05-7.30 (3H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.88 (1H, br), 8.35-8.46 (1H, m), 9.63, 9.73 (1H, brx2).
実施例１８１
1-エチル-3-{3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１７９で得られた1-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（200 mg, 0.472 mmol）とイソシアン酸エチル（0.093 mL, 1.18 mmol）から表題化合物119 mg（収率51%）を粉末として得た。
EI(pos) 495 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.20 (3H, m), 1.60-2.10 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.89, 3.06 (2H, sx2), 3.10-3.55 (4H, m), 3.75-4.10 (2H, m), 5.33 (1H, br), 7.05-7.30 (3H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.89 (1H, br), 8.35-8.46 (1H, m), 9.56, 9.68 (1H, brx2).
実施例１８２
1-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１２７で得られた6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（300 mg, 0.783 mmol）と5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸（155 mg, 0.783 mmol）から表題化合物46.2 mg（収率14%）を粉末として得た。
EI(pos) 429 [M+H]+
実施例１８３
1-{5-アセチル-4-メチル-3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１８２で得られた1-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（46.2 mg, 0.108 mmol）とイソシアン酸エチル（0.043 mL, 0.540 mmol）から表題化合物6.4 mg（収率12%）を粉末として得た。
EI(pos) 500 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.20 (3H, m), 1.40-2.10 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.41-2.44 (6H, m), 2.85-3.55 (8H, m), 5.56, 5.68 (1H, brx2), 7.05-7.30 (2H, m), 7.89 (1H, m), 8.99 (1H, br).
実施例１８４
tert-ブチル {3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１２７で得られた6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（600 mg, 2.12 mmol）と参考例１３８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（767 mg, 2.12 mmol）から表題化合物523 mg（収率42％）を油状物として得た。
EI(pos) 592 [M+H]+
実施例１８５
1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１８４で得られたtert-ブチル {3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（522 mg, 0.883 mmol）とトリフルオロ酢酸（5 mL）から表題化合物237 mg（収率55%）を粉末として得た。
EI(pos) 491.9 [M+H]+
実施例１８６
1-{3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１８５で得られた1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（100 mg, 0.203 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.036 mL, 0.305 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（0.5 mL）から表題化合物66.6 mg（収率61%）を粉末として得た。
EI(pos) 535 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ1.40-2.10 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.89, 3.04 (2H, sx2), 3.35-3.55 (2H, m), 3.75-4.15 (2H, m), 5.76, 5.80 (2H, brx2), 7.05-7.30 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.70-7.85 (1H, m), 7.88 (1H, br), 9.75, 9.88 (1H, brx2).
実施例１８７
1-エチル-3-{3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１８５で得られた1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（137 mg, 0.279 mmol）とイソシアン酸エチル（0.055 mL, 0.698 mmol）から表題化合物38.3 mg（収率24%）を粉末として得た。
EI(pos) 563 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.20 (3H, m), 1.40-2.10 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.88, 3.05 (2H, sx2), 3.10-4.15 (6H, m), 5.65-5.70 (1H, br), 7.05-7.30 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.70-7.85 (1H, m), 7.88 (1H, br), 9.68, 9.80 (1H, brx2).
実施例１８８
N-[({3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アミノ)カルボニル]メタンスルホンアミド
Figure 2008102749
実施例１４で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（460 mg, 1.03 mmol）のDMF（5 mL）溶液に氷冷下でピリジン（0.125 mL, 1.54 mmol）とクロロ炭酸フェニル（0.155 mL, 1.23 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。この溶液に、メタンスルホンアミド（117 mg, 1.23 mmol）、DBU（0.215 mL, 1.44 mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（176 mg, 1.44 mmol）を加え、60℃で1日間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、0.3N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から１：０）で精製して、表題化合物118 mg（収率20%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.66-2.15 (4H, m), 2.76, 2.88 (2H, sx2), 3.17, 3.20 (3H, sx2), 3.35-4.52 (7H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 7.06-7.18 (2H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 8.18 (1H, m), 9.62, 9.72 (1H, brx2).
実施例１８９
エチル ({3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アミノ)(オキソ)アセテート
Figure 2008102749
実施例１４で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（300 mg, 0.670 mmol）のDMF（6 mL）とクロロホルム（4 mL）溶液に氷冷下でピリジン（6 mL）とエチル クロロ(オキソ)アセテート（0.336 mL, 3.03 mmol）を加え、室温で1日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から１：０）で精製して、表題化合物272 mg（収率74%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.74 (2H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.77, 2.90 (2H, sx2), 3.35-4.53 (2H, m), 3.99-4.15 (5H. m), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.75-6.79 (1H, m), 7.07-7.21 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.18-8.19 (1H, m), 11.12, 11.33 (1H, brx2).
実施例１９０
({3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アミノ)(オキソ)酢酸
Figure 2008102749
実施例１８９で得られたエチル ({3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アミノ)(オキソ)アセテート（162 mg, 0.296 mmol）のEtOH（3 mL）とTHF（1.5 mL）溶液に氷冷下で2N水酸化ナトリウム水溶液（0.325 mL, 0.650 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物112 mg（収率73%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.31-2.79 (4H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.56-3.75 (3H, m), 3.88-4.13 (5H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 7.04-7.23 (2H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 8.10-8.12 (1H, m), 11.23 (1H, br), 13.00 (1H, br).
実施例１９１
4-({3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アミノ)-4-オキソブタン酸
Figure 2008102749
実施例１４で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（300 mg, 0.670 mmol）と無水マレイン酸（168 mg, 1.68 mmol）のピリジン（5 mL）溶液を100℃で1日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から１：０）で精製して、表題化合物77.3 mg（収率25%）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.72-1.88 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.82-2.88 (6H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.95 (5H, m), 6.70-6.74 (1H, m), 7.05-7.17 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 8.15-8.17 (1H, m), 9.98, 10.06 (1H, brx2).
実施例１９２
tert-ブチル [3-[(6'-メチル-1',1'-ジオキシド-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１４０で得られた6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1',1'-ジオキシド 塩酸塩（300 mg, 0.952 mmol）と参考例１３８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（344 mg, 0.952 mmol）から表題化合物364 mg（収率61％）を粉末として得た。
EI(pos) 623.8 [M+H]+
実施例１９３
N-エチル-N'-[3-[(6'-メチル-1',1'-ジオキシド-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]尿素
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例１９２で得られたtert-ブチル [3-[(6'-メチル-1',1'-ジオキシド-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート（364 mg, 0.584 mmol）とトリフルオロ酢酸（4 mL）から1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 1',1'-ジオキシド258 mg（収率85%）を粉末として得た。得られたアミノ体（258 mg, 0.493 mmol）とイソシアン酸エチル（0.485 mL, 6.15 mmol）から、実施例２と同様の方法を用いて、表題化合物141 mg（収率48%）を粉末として得た。
EI(pos) 595 [M+H]+
実施例１９４
1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１４５で得られた6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（500 mg, 1.74 mmol）と参考例１１で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（560 mg, 1.74 mmol）から表題化合物530 mg（収率69%）を粉末として得た。
EI(pos) 442 [M+H]+
実施例１９５
N-{3-[(6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例１９４で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（185 mg, 0.419 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.075 mL, 0.628 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（0.7 mL）から表題化合物138 mg（収率68%）を粉末として得た。
EI(pos) 485 [M+H]+
実施例１９６
N-エチル-N'-{3-[(6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１９４で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（180 mg, 0.408 mmol）とイソシアン酸エチル（0.12 mL, 1.53 mmol）から表題化合物153 mg（収率73%）を粉末として得た。
EI(pos) 513 [M+H]+
実施例１９７
1-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１４５で得られた6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（400 mg, 1.39 mmol）と5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸（332 mg, 1.67 mmol）から表題化合物224 mg（収率37%）を粉末として得た。
EI(pos) 432.9 [M+H]+
実施例１９８
1-{5-アセチル-3-[(6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-4-メチルチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１９７で得られた1-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（216 mg, 0.499 mmol）とイソシアン酸エチル（0.237 mL, 3.00 mmol）から表題化合物206 mg（収率82%）を粉末として得た。
EI(pos) 503.9 [M+H]+
実施例１９９
1-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１４５で得られた6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン 塩酸塩（386 mg, 1.34 mmol）と2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（283 mg, 1.34 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物448 mg（収率75%）を粉末として得た。
EI(pos) 444.9 [M+H]+
実施例２００
1-エチル-3-{3-[(6'-フルオロ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例１９９で得られた1-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6'-フルオロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（200 mg, 0.450 mmol）とイソシアン酸エチル（0.214 mL, 2.70 mmol）から表題化合物166 mg（収率71%）を粉末として得た。
EI(pos) 515.9 [M+H]+
実施例２０１
tert-ブチル {3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、参考例１０３で得られた4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル 塩酸塩（401 mg, 1.36 mmol）と参考例１３８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（493 mg, 1.36 mmol）から表題化合物820 mg（定量的）を粉末として得た。
EI(pos) 602.9 [M+H]+
実施例２０２
1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例２０１で得られたtert-ブチル {3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（820 mg, 1.36 mmol）とトリフルオロ酢酸（7 mL）から表題化合物279 mg（収率41%）を粉末として得た。
EI(pos) 502.9 [M+H]+
実施例２０３
1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２０２で得られた1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-6'-カルボニトリル（131 mg, 0.261 mmol）とイソシアン酸メチル（0.124 mL, 2.08 mmol）から表題化合物115 mg（収率79%）を粉末として得た。
EI(pos) 559.8 [M+H]+
実施例２０４
tert-ブチル {3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（500 mg, 1.84 mmol）と参考例１３８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（667 mg, 1.84 mmol）から表題化合物835 mg（収率78％）を粉末として得た。
EI(pos) 579.9 [M+H]+
実施例２０５
1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例２０４で得られたtert-ブチル {3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（817 mg, 1.41 mmol）とトリフルオロ酢酸（7 mL）から表題化合物584 mg（収率86%）を粉末として得た。
EI(pos) 479.9 [M+H]+
実施例２０６
1-{3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２０５で得られた1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.417 mmol）とイソシアン酸メチル（0.246 mL, 4.17 mmol）から表題化合物160 mg（収率72%）を粉末として得た。
EI(pos) 536.9 [M+H]+
実施例２０７
1-{3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例２０５で得られた1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（216 mg, 0.450 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.107 mL, 0.900 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（2 mL）から表題化合物197 mg（収率84%）を粉末として得た。
EI(pos) 522.8 [M+H]+
実施例２０８
tert-ブチル {3-[(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（500 mg, 1.74 mmol）と参考例１３８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（629 mg, 1.74 mmol）から表題化合物816 mg（収率79％）を粉末として得た。
EI(pos) 595.8 [M+H]+
実施例２０９
1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例２０８で得られたtert-ブチル {3-[(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（803 mg, 1.35 mmol）とトリフルオロ酢酸（7 mL）から表題化合物572 mg（収率86%）を粉末として得た。
EI(pos) 495.8 [M+H]+
実施例２１０
1-{3-[(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２０９で得られた1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.403 mmol）とイソシアン酸メチル（0.238 mL, 4.03 mmol）から表題化合物129 mg（収率58%）を粉末として得た。
EI(pos) 552.8 [M+H]+
実施例２１１
1-{3-[(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例２０９で得られた1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（223 mg, 0.450 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.107 mL, 0.900 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（2 mL）から表題化合物152 mg（収率62%）を粉末として得た。
EI(pos) 538.8 [M+H]+
実施例２１２
tert-ブチル {3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（500 mg, 1.87 mmol）と参考例１３８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（677 mg, 1.87 mmol）から表題化合物897 mg（収率84％）を粉末として得た。
EI(pos) 575.9 [M+H]+
実施例２１３
1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例２１２で得られたtert-ブチル {3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（876 mg, 1.52 mmol）とトリフルオロ酢酸（7 mL）から表題化合物540 mg（収率75%）を粉末として得た。
EI(pos) 475.9 [M+H]+
実施例２１４
1-{3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２１３で得られた1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.421 mmol）とイソシアン酸メチル（0.248 mL, 4.21 mmol）から表題化合物118 mg（収率53%）を粉末として得た。
EI(pos) 532.9 [M+H]+
実施例２１５
1-{3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
参考例３８と同様の方法を用いて、実施例２１３で得られた1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（214 mg, 0.450 mmol）、イソシアン酸トリクロロアセチル（0.107 mL, 0.900 mmol）と7Mアンモニア-メタノール（2 mL）から表題化合物161 mg（収率69%）を粉末として得た。
EI(pos) 518.9 [M+H]+
実施例２１６
tert-ブチル {3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル 塩酸塩（800 mg, 2.87 mmol）と参考例１３８で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（1.04 g, 2.87 mmol）から表題化合物1.25 g（収率74％）を粉末として得た。
EI(pos) 587 [M+H]+
実施例２１７
1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
Figure 2008102749
実施例４と同様の方法を用いて、実施例２１６で得られたtert-ブチル {3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（1.25 g, 2.13 mmol）とトリフルオロ酢酸（5 mL）から表題化合物927 mg（収率89%）を粉末として得た。
EI(pos) 486 [M+H]+
実施例２１８
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２１７で得られた1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（460 mg, 0.946 mmol）とイソシアン酸メチル（0.336 mL, 5.68 mmol）から表題化合物199 mg（収率41%）を粉末として得た。
EI(pos) 544 [M+H]+
実施例２１９
1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２１７で得られた1'-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル（460 mg, 0.946 mmol）とイソシアン酸エチル（0.450 mL, 5.68 mmol）から表題化合物433 mg（収率82%）を粉末として得た。
EI(pos) 558 [M+H]+
実施例２２０
1'-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（447 mg, 1.65 mmol）と5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸（333 mg, 1.65 mmol）から表題化合物253 mg（収率37%）を粉末として得た。
EI(pos) 417 [M+H]+
実施例２２１
1-{5-アセチル-3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-4-メチルチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２２０で得られた1'-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（253 mg, 0.608 mmol）とイソシアン酸エチル（0.192 mL, 2.44 mmol）から表題化合物145 mg（収率49%）を粉末として得た。
EI(pos) 488.2 [M+H]+
実施例２２２
1'-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（475 mg, 1.65 mmol）と5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸（333 mg, 1.65 mmol）から表題化合物272 mg（収率38%）を粉末として得た。
EI(pos) 433 [M+H]+
実施例２２３
1-{5-アセチル-3-[(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-4-メチルチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２２２で得られた1'-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（272 mg, 0.629 mmol）とイソシアン酸エチル（0.198 mL, 2.52 mmol）から表題化合物198 mg（収率63%）を粉末として得た。
EI(pos) 504.1 [M+H]+
実施例２２４
1'-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（442 mg, 1.65 mmol）と5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸（333 mg, 1.65 mmol）から表題化合物190 mg（収率27%）を粉末として得た。
EI(pos) 413 [M+H]+
実施例２２５
1-{5-アセチル-3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-4-メチルチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２２４で得られた1'-[(5-アセチル-2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（190 mg, 0.456 mmol）とイソシアン酸エチル（0.180 mL, 2.28 mmol）から表題化合物138 mg（収率63%）を粉末として得た。
EI(pos) 484 [M+H]+
実施例２２６
1'-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（319 mg, 1.18 mmol）と2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（250 mg, 1.18 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物350 mg（収率69%）を粉末として得た。
EI(pos) 429.1 [M+H]+
実施例２２７
1-エチル-3-{3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２２６で得られた1'-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.467 mmol）とイソシアン酸エチル（0.220 mL, 2.80 mmol）から表題化合物147 mg（収率62%）を粉末として得た。
EI(pos) 499.9 [M+H]+
実施例２２８
1'-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（341 mg, 1.18 mmol）と2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（250 mg, 1.18 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物464 mg（収率86%）を粉末として得た。
EI(pos) 444.9 [M+H]+
実施例２２９
1-エチル-3-{3-[(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２２８で得られた1'-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-クロロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（264 mg, 0.593 mmol）とイソシアン酸エチル（0.282 mL, 3.58 mmol）から表題化合物177 mg（収率58%）を粉末として得た。
EI(pos) 515.9 [M+H]+
実施例２３０
1'-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（245 mg, 0.920 mmol）と2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（196 mg, 0.920 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物165 mg（収率42%）を粉末として得た。
EI(pos) 425 [M+H]+
実施例２３１
1-エチル-3-{3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２３０で得られた1'-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-メチルスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（165 mg, 0.387 mmol）とイソシアン酸エチル（0.157 mL, 1.98 mmol）から表題化合物119 mg（収率62%）を粉末として得た。
EI(pos)496 [M+H]+
実施例２３２
1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（778 mg, 2.86 mmol）と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（639 mg, 2.86 mmol）（ＷＯ０７／１１９８３３記載の方法により製造した）から表題化合物967 mg（収率77％）を粉末として得た。
EI(pos) 440.9 [M+H]+
実施例２３３
tert-ブチル N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)-D-アラニネート
Figure 2008102749
実施例２３２で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.454 mmol）とピリジン（1 mL）のDMF（3 mL）溶液に氷冷下でクロロ炭酸フェニル（0.0854 mL, 0.681 mmol）を加え、30分間撹拌した。この溶液に、tert-ブチル D-アラニナート（165 mg, 0.908 mmol）のDMF（1 mL）溶液とDBU（0.136 mL, 0.908 mmol）を順次加え、60℃で１時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、0.5N塩酸、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に通した。溶液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）で精製して、表題化合物214 mg（収率77%）を油状物として得た。
EI(pos) 612.0 [M+H]+
実施例２３４
N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)-D-アラニン
Figure 2008102749
実施例２３３で得られたtert-ブチル N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)-D-アラニネート（214 mg, 0.350 mmol）にTFA（2 mL）を加え、１時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物182 mg（収率94%）を得た。
EI(pos) 555.9 [M+H]+
実施例２３５
tert-ブチル N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)-L-アラニネート
Figure 2008102749
実施例２３３と同様の方法を用いて、実施例２３２で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.454 mmol）、クロロ炭酸フェニル（0.0854 mL, 0.681 mmol）とtert-ブチル L-アラニナート（165 mg, 0.908 mmol）を用いて、表題化合物267 mg（収率96%）を油状物として得た。
EI(pos) 611.9 [M+H]+
実施例２３６
N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)-L-アラニン
Figure 2008102749
実施例２３４と同様の方法を用いて、実施例２３５で得られたtert-ブチル N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)-L-アラニネート（266 mg, 0.435 mmol）とTFA（2 mL）を用いて、表題化合物211 mg（収率87%）を粉末として得た。
EI(pos) 555.9 [M+H]+
実施例２３７
tert-ブチル N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)-2-メチルアラニネート
Figure 2008102749
実施例２３３と同様の方法を用いて、実施例２３２で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.454 mmol）、クロロ炭酸フェニル（0.0854 mL, 0.681 mmol）とtert-ブチル 2-メチルアラニネート（178 mg, 0.908 mmol）を用いて、表題化合物253 mg（収率89%）を油状物として得た。
EI(pos) 626.0 [M+H]+
実施例２３８
N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)-2-メチルアラニン
Figure 2008102749
実施例２３７で得られたtert-ブチル N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)-2-メチルアラニネート（253 mg, 0.404 mmol）にTFA（2 mL）を加え、室温で１時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、粉末を143 mg 得た。得られた粉末（139 mg）をメタノール（2 mL）とTHF（1 mL）に溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液（0.488 mL, 0.976 mmol）を加え、60℃で１時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物108 mg（２段階 収率47%）を得た。
EI(pos) 569.9 [M+H]+
実施例２３９
tert-ブチル N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)グリシネート
Figure 2008102749
実施例２３３と同様の方法を用いて、実施例２３２で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-フルオロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.454 mmol）、クロロ炭酸フェニル（0.0854 mL, 0.681 mmol）とtert-ブチル グリシネート（152 mg, 0.908 mmol）を用いて、表題化合物224 mg（収率83%）を粉末として得た。
EI(pos) 598.0 [M+H]+
実施例２４０
N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)グリシン
Figure 2008102749
実施例２３４と同様の方法を用いて、実施例２３９で得られたtert-ブチル N-({3-[(6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}カルバモイル)グリシネート（222 mg, 0.371 mmol）とTFA（2 mL）と用いて、表題化合物224 mg（収率83%）を粉末として得た。
EI(pos) 541.9 [M+H]+
実施例２４１
tert-ブチル 2-メチル-N-({6-メチル-3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバモイル)アラニネート
Figure 2008102749
実施例２３３と同様の方法を用いて、実施例１５７で得られた1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-6'-メチルスピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-4'(3'H)-オン（199 mg, 0.454 mmol）、クロロ炭酸フェニル（0.0854 mL, 0.681 mmol）とtert-ブチル 2-メチルアラニネート（178 mg, 0.908 mmol）を用いて、表題化合物199 mg（収率70%）を油状物として得た。
EI(pos) 623 [M+H]+
実施例２４２
2-メチル-N-({6-メチル-3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバモイル)アラニン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008102749
実施例２３４と同様の方法を用いて、実施例２４１で得られたtert-ブチル 2-メチル-N-({6-メチル-3-[(6'-メチル-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバモイル)アラニネート（198 mg, 0.318 mmol）とTFA（2 mL）と用いて、表題化合物186 mg（収率86%）を粉末として得た。
EI(pos) 566.9 [M+H]+
実施例２４３
1'-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン
Figure 2008102749
実施例１と同様の方法を用いて、6-(トリフルオロメチル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン 塩酸塩（400 mg, 1.24 mmol）と2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（263 mg, 1.24 mmol）（ＷＯ０７／０１３６９１記載の方法により製造した）から表題化合物412 mg（収率42%）を粉末として得た。
EI(pos) 479.1 [M+H]+
実施例２４４
1-エチル-3-(7-オキソ-3-{[4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
Figure 2008102749
実施例２と同様の方法を用いて、実施例２４３で得られた1'-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4(3H)-オン（200 mg, 0.418 mmol）とイソシアン酸エチル（0.132 mL, 1.67 mmol）から表題化合物168 mg（収率73%）を粉末として得た。
EI(pos)550.0 [M+H]+
実験例１
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ１阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ１遺伝子は、ヒト肝臓cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U19822）情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC（配列番号：１）
Primer 2 5’AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG（配列番号：２）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、NotIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、NotIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ１を調製した。
（２）ＡＣＣ１タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））1Ｌに1×106 cells/mLとなるように播種し、2L容マイヤーを用いて27℃、100rpmで振盪培養した。
培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を10ｍＬ添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を1000×gで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)100 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を185700×g, 50分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キ
アゲン社) 12mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)で平衡化したSephadexG-25(アマシャムバイオサイエンス社)358mLを用いて透析した。透析内液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した後、濃縮液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ１を得た。得られたＡＣＣ１は-80℃で凍結保存した。
（３）ＡＣＣ１阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ１（0.93mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol, 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で8μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。
以後、後述の実験例２−（３）と同様にして、ＡＣＣ１阻害率（％）を求め、ＩＣ50値を算出した。その結果、例えば、実施例２、１２〜１６、１８〜２１、２４、２７、３０、３７、４２、４３、６８、６９、７４、７９、８２、８３、８７、９１〜９４、９７、１１２、１１６、１２２、１２４〜１２６、１２９、１３１、１３２、１３４〜１３７、１４０、１４７、１５０〜１５２、１５４、１１５６、１５８、１６０、１６５、１６６、１６８〜１７０、１７３、１７４、１７７、１８０、１８１、１８３、１８６、１８８、１９１、１９５、１９６、１９８、２００、２０３、２１４、２１５、２１８、２１９、２２３、２２５、２２９、２３１、２３４、２３６、２３８、２４０および２４２の化合物は1〜100 nMのＩＣ50値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ１阻害作用を有する。
実験例２
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ２阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ２遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG（配列番号：３）
Primer 2 5’TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG（配列番号：４）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、以下に示すPrimer 3およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3 5’CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG（配列番号：５）
Primer 4 5’CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC（配列番号：６）
PCRはPyrobest-DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ２（N terminal deletion(以下Nd)）を調製した。
（２）ＡＣＣ２(Ｎｄ)タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））2Ｌに0.5×106 cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（Wave社）を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2（Nd）を100ｍＬ添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ２（Ｎｄ）を得た。得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）は-80℃で凍結保存した。
（３）ＡＣＣ２阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）（1.1mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50mM KHCO3, 200μM ATP, 200μM Acetyl-CoA）5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しない以外、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しない以外、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られる反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液（0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存）、B液（7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびC液（11% Tween 20水溶液。室温保存）を、A液：B液：C液＝100：25：2の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ついで、ＡＣＣ２阻害率（％）を計算式：
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）)×100
により求め、ＩＣ50値を算出した。その結果、例えば、実施例２、５、８、１２〜１６、１８〜２１、２４、２７、３０、３７、４２、４３、６８、６９、７４、７９、８２、８３、８７、９１〜９４、９７、１１２、１１６、１２２、１２４〜１２６、１２９、１３１、１３２、１３４〜１３７、１４０、１４７、１５０〜１５２、１５４、１１５６、１５８、１６０、１６５、１６６、１６８〜１７０、１７３、１７４、１７７、１８０、１８１、１８３、１８６、１８８、１９１、１９５、１９６、１９８、２００、２０３、２１４、２１５、２１８、２１９、２２３、２２５、２２９、２３１、２３４、２３６、２３８、２４０および２４２の化合物は1〜100 nMのＩＣ50値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ２阻害作用を有する。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００７−３９９４６を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008102749
    ［式中、
    環Ｅは、さらに置換されていてもよい６員の芳香環、またはさらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５員の芳香族複素環を；
    環Ｐは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい非芳香環を；
    Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１−４アルキレンまたはＮＲ３ａ（Ｒ３ａは、水素原子または置換基を示す）を；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３ｂ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す）を；
    Ｙは、置換されていてもよいアミノ基を；
    ｎは、０、１、２または３を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 環Ｅで示される、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５員の芳香族複素環における、縮合していてもよい５員の芳香族複素環が、縮合していてもよいチオフェン環である、請求項１記載の化合物。
  3. 環Ｅで示される、さらに置換されていてもよい６員の芳香環、またはさらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５員の芳香族複素環における、６員の芳香環または縮合していてもよい５員の芳香族複素環が、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環またはチエノピリジン環である、請求項１記載の化合物。
  4. 環Ｐで示される、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい非芳香環における、縮合していてもよい非芳香環が、それぞれオキソ基で置換された、ジヒドロクロメン環、オキシド化されていてもよいジヒドロチオクロメン環、またはピペリジン環である、請求項１記載の化合物。
  5. 式（ＩＩａ）：
    Figure 2008102749
    ［式中、
    環Ｅａは、ベンゼン環若しくはピリジン環と縮合していてもよいチオフェン環、またはピリジン環を；
    Ｗａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨを；
    Ｘａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２またはＮＨを；
    Ｙａは、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＯＲまたは−ＮＨＣＯＲを；
    Ｒ３〜Ｒ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１４アレーン、−ＣＯＮＨ−（５または６員複素環）、５または６員複素環基、またはＣ６−１４アリール基を；
    Ｒは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  6. 環Ｅａが、ベンゼン環若しくはピリジン環と縮合していてもよいチオフェン環である、請求項５記載の化合物。
  7. 環Ｅａが、チオフェン環、ベンゾチオフェン環またはチエノピリジン環である、請求項５記載の化合物。
  8. 1'-({7-メトキシ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボン酸、
    1-エチル-3-(3-{[4'-オキソ-6'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素、
    4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}安息香酸、
    N-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アセトアミド、
    N-[({3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}アミノ)カルボニル]メタンスルホンアミド、
    1-{3-[(6'-シアノ-4'-オキソ-3',4'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,2'-チオクロメン]-1-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素、
    1-{3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素、
    1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-メチル尿素、
    1-{3-[(6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3-エチル尿素、
    1-エチル-3-{3-[(6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)カルボニル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素、もしくは
    1-エチル-3-(7-オキソ-3-{[4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]カルボニル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
    またはその塩。
  9. 請求項１または５記載の化合物のプロドラッグ。
  10. 請求項１または５記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  11. アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項１０記載の医薬。
  12. 肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤である、請求項１０記載の医薬。
  13. アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、請求項１または５記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  14. 肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤を製造するための、請求項１または５記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  15. 請求項１または５記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害方法。
  16. 請求項１または５記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療方法。
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