JP6021824B2 - イオンチャネルのモジュレーターとしてのピロロピラジン−スピロ環式ピペリジンアミド - Google Patents

イオンチャネルのモジュレーターとしてのピロロピラジン−スピロ環式ピペリジンアミド Download PDF

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Description

（関連出願の引用）
本願は、米国仮特許出願番号61/438,685（2011年２月2日出願）、同61/440,987（2011年２月9日出願）、および同61/495,538（2011年６月10日出願）に対する優先権を主張する。全ての出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
（発明の背景）
疼痛は、健常な動物が組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。電位開口型ナトリウムチャネルは、疼痛シグナル伝達において決定的に重要な役割を果たすと考えられる。この考えは、正常な生理学におけるこれらのチャネルの既知の役割、ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態、および、既知のナトリウムチャネル調節因子の臨床上の有用性に基づいている(非特許文献１;非特許文献２;非特許文献３)。
電位開口型ナトリウムチャネル(NaV)は、電気的シグナル伝達の重要な生物学的メディエーターである。NaVは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の迅速な上り行程の主要なメディエーターであり、したがって、これらの細胞におけるシグナル伝達の開始にとって決定的に重要である(非特許文献４)。神経シグナルの開始および伝播においてNaVが果たす役割に起因して、NaV電流を減らすアンタゴニストは、神経シグナル伝達を妨害または減少し得る。このように、NaVチャネルは、疼痛、癲癇および一部の心不整脈のような、低下した興奮性が臨床上の症状を軽減すると予測される病理学的状態における有望な標的と考えられる(非特許文献５)。
NaVは、電位開口型イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、NaV 1.1〜NaV 1.9と呼ばれる9つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は非常に多様である。NaV 1.4は、骨格筋の主要ナトリウムチャネルであり、NaV 1.5は、心筋細胞の主要ナトリウムチャネルである。NaV1.7、1.8および1.9が主に末梢神経系に局在する一方、NaV1.1、1.2、1.3および1.6は、中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる神経細胞チャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は同様であるが、その電位依存的および動的な挙動の特質は異なる(非特許文献６)。
NaVチャネルは、疼痛を低減する一部の臨床上有用な薬剤にとっての主要な標的として同定されている(非特許文献１)。リドカインのような局所麻酔薬は、NaVチャネルを抑制することによって疼痛をブロックする。これらの化合物は、優れた局所疼痛の減少を提供するが、正常な急性疼痛および知覚入力を無効にするという短所を欠点として持つ。これらの化合物の全身投与は、一般にCNSにおける神経細胞チャネルのブロックが原因とされる用量を制限する副作用（吐き気、鎮静状態、錯乱状態、運動失調症）をもたらす。心臓性の副作用もまた生じ得、そして、実際に、これらの化合物は、おそらく心臓内のNaV1.5チャネルのブロックに起因してクラス１の抗不整脈薬としても使用される。カルバマゼピン、ラモトリギン（lamotragine）および三環系抗鬱薬を含む、疼痛の減少において有効であることが証明されている他の化合物もまた、ナトリウムチャネルの遮断によって作用することが示唆されている(非特許文献７;非特許文献８)。これらの化合物も同様に、局所麻酔薬で見られるものと同様の有害な作用によって用量が制限される。侵害受容（nocioception）にとって決定的に重要なアイソフォームのみを特異的にブロックするアンタゴニストは、増大した有効性を有するものと期待される。なぜなら、非特異的なチャネルのブロックによって引き起こされる有害作用の低減は、より高用量での投薬を可能にし、したがって、標的チャネルアイソフォームのより完全なブロックを可能にするはずであるからである。
４種のNaVアイソフォーム、NaV 1.3、1.7、1.8および1.9が、有望な疼痛標的として具体的に指摘されている。NaV 1.3は通常、発生初期にのみ後根神経節（DRG）の痛覚ニューロンにおいて見られ、ヒトおよび齧歯類の両方において、生後直ぐ失われる。それにも関わらず、神経を損なう傷害は、DRGニューロンへのNaV 1.3チャネルの戻りを生じることが分かっており、これが、神経損傷から生じる様々な慢性疼痛状態（神経障害性疼痛）における異常な疼痛シグナル伝達の一因となり得る。これらのデータは、NaV 1.3の薬学的ブロックが神経障害性疼痛の有効な処置となり得るという示唆につながった。このアイデアに対し、マウスにおけるNaV 1.3の全体的な遺伝子ノックアウトは、神経障害性疼痛のマウスモデルにおける異痛症の発症を防止しない(非特許文献９)。NaV 1.1のノックアウトが、NaV 1.3の劇的なアップレギュレーションをもたらすことが報告されているが、他のチャネルにおける代償性の変化が、NaV 1.3ノックアウトマウスにおける通常の神経障害性疼痛を可能にするかどうかは不明なままである。NaV 1.3ノックアウトにおける逆の作用が、これらの結果の説明となり得る。
NaV 1.7、1.8、および1.9は、DRGニューロン（その軸索がC線維およびAδ神経線維（これらは、ほとんどの疼痛信号を、侵害受容終末から中枢神経に運ぶと考えられている）を構成するニューロンが挙げられる）において高度に発現される。NaV 1.3と同様に、NaV 1.7の発現は、神経損傷後に増大し、そして神経障害性疼痛の状態に寄与し得る。侵害受容器におけるNaV 1.7、1.8、および1.9の局在は、これらのチャネルを通るナトリウム電流の減少が疼痛を軽減し得るとの仮説をもたらした。実際に、これらのチャネルのレベルを低下させる具体的な介入は、疼痛の動物モデルにおいて有効であることが示されている。
複数の異なる技術による、齧歯類におけるNaV 1.7の特異的減少は、モデル動物における観察可能な疼痛挙動の減少をもたらした。ウイルス性アンチセンスNaV 1.7 cDNA構築物の注入は、炎症性障害または機械的障害に起因して、正常な疼痛応答を大いに減少させる(非特許文献１０)。同様に、侵害受容ニューロンのサブセットにおけるNaV 1.7遺伝子ノックアウトは、マウスモデルにおいて、急性疼痛および炎症性疼痛を減少させた(非特許文献１１)。マウスにおけるNaV 1.7の全体的なノックアウトは、生後初日に死亡する動物をもたらした。これらのマウスは、摂食ができず、そしてこれが、推定される死因である。
齧歯類モデルにおいて、NaV 1.8チャネルを特異的に減少させる処置は、疼痛感受性を効果的に低下させる。ラットにおける、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの硬膜下腔注入による、NaV 1.8のノックダウンは、神経障害性疼痛挙動を減少させ、一方で、急性疼痛感覚は無傷なまま残す(非特許文献１２;非特許文献１３)。マウスにおけるNaV 1.8の全体的な遺伝子ノックアウト、またはNaV 1.8発現ニューロンの特異的破壊は、急性機械的疼痛、炎症性疼痛、および内蔵疼痛の知覚を大いに低下させる(非特許文献１４;非特許文献１５;非特許文献１６)。ラットにおけるアンチセンス実験とは対照的に、遺伝子ノックアウトマウスは、通常は神経損傷後、神経障害性疼痛挙動を発症するようである(非特許文献１２;非特許文献１４;非特許文献１５;非特許文献１６)。
NaV 1.9の全体的ノックアウトマウスは、通常の急性疼痛挙動および神経障害性疼痛にもかかわらず、炎症誘導疼痛に対する感受性を低下させた(非特許文献１７;非特許文献１８)。NaV 1.9の脊髄ノックダウンは、ラットにおいて、疼痛挙動に対して明らかな影響を有さなかった(非特許文献１３)。
ヒトの生理および病理におけるNaVチャネルの役割の理解は、天然に存在するヒト変異の発見および分析によって、大いに進歩している。NaV 1.1変異およびNaV 1.2変異は、種々の形態の癲癇をもたらす(非特許文献１９;非特許文献２０;非特許文献２１)。NaV 1.4の変異は、先天性パラミオトニアなどの筋肉障害を引き起こす(非特許文献２２)。NaV 1.5変異は、Brugada症候群およびQT延長症候群などの心臓の異常をもたらす(非特許文献２３;非特許文献２４;非特許文献２５)。
最近の発見は、NaV 1.7チャネルをコードする遺伝子(SCN9A)における変異が、増大された疼痛症候群と低下した疼痛症候群との両方を引き起こし得ることを実証した。Waxmanのグループなどによる研究は、NaV 1.7を通る増大した電流をもたらし、そして優勢な先天性の疼痛症候群に結び付けられる、少なくとも15の変異を同定した。NaV 1.7活性化の閾値より低い変異は、遺伝した先端紅痛症(IEM)を引き起こす。IEM患者は、彼らの経験において、異常な火傷疼痛を示す。NaV 1.7の正常な不活性化特性を妨害する変異は、延長したナトリウム電流をもたらし、そして発作性激痛症障害(PEPD)を引き起こす。PEPD患者は、一生進行し続ける、眼周囲疼痛症候群、髄膜周囲疼痛症候群、および直腸疼痛症候群を示す(非特許文献２６;非特許文献２７)。
ヒト患者におけるNaV 1.7ヌル変異は、最近、数グループにより記載された(非特許文献２８;非特許文献２９;非特許文献３０)。全ての場合において、患者は、先天性の無痛覚を示す。これらの患者は、いかなる状況においても疼痛を報告しない。これらの患者の多くは、小児期の初期に、極度の障害に悩まされる。なぜなら、組織の損傷を予防して適切な防御挙動を発することを補助する、保護的な正常な疼痛を有さないからである。疼痛感覚の顕著な損失および嗅覚の低下または非存在を除いて(非特許文献３０)、これらの患者は、完全に正常であるように見える。交感ニューロン(非特許文献３１)、および副腎クロム親和性細胞(非特許文献３２)におけるNaV 1.7の通常に高い発現にもかかわらず、これらのNaV 1.7ヌル患者は、神経内分泌または交感神経の神経の機能不全の兆候を示さない。
疼痛を引き起こすNaV 1.7機能獲得変異は、疼痛を廃止するNaV 1.7機能損失変異と組み合わさって、NaV 1.7がヒト疼痛シグナル伝達において重要な役割を果たすことの強い証拠を与える。NaV 1.7ヌル患者の比較的良好な健康状態は、NaV 1.7の切断がこれらの患者において十分に許容されていることを示す。
不運なことに、上記疾患状態のために現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬の効力は、多数の副作用によって、広範囲に制限されている。これらの副作用としては、種々のCNS障害（例えば、かすんだ視力、めまい感、悪心、および鎮静）、ならびにより強く生命を脅かす心律動異常および心不全が挙げられる。従って、さらなるNaチャネルアンタゴニスト（好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を有するもの）を開発する必要性が残っている。
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（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見出された。これらの化合物は、一般式I:
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、種々の疾患、障害、または状態を処置するため、またはこれらの重篤度を軽減するために有用である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式I:

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Iにおいて、各場合について独立して:
R 1 は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、CN、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SR 8 、SOR 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 またはNR 8 で置き換えられ得るか、あるいは２個のR 1 が一緒になったものは、オキソ基、または3員〜7員の縮合シクロアルキル環、または3員〜7員のスピロ環式環を形成し;
R 2 は、H、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、CN、OH、SO 2 R 8 、SR 8 、SOR 8 、COR 8 、CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、CHF 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 3 は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、CO 2 R 8 、COR 8 、COH、CON(R 8 ) 2 、CF 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CHF 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 またはNR 8 で置き換えられ得;
R 4 は、H、C1〜C8アルキル、ハロ、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 8 により置き換えられ得るか、あるいは2個のR 4 が一緒になったものは、縮合した3員〜7員のシクロアルキル環を形成し;
R 8 は、H、C1〜C8アルキル、CF 3 、C3〜C8シクロアルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 またはNRで置き換えられ得るか、あるいは2個のR 8 は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
R 9 は、H、CF 3 、CO 2 R、OH、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R) 2 、NRCOR、CON(R) 2 、CN、ハロ、またはSO 2 Rであり;
Rは、H、C1〜C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
mは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
nは、0および3を含めて0〜3の整数であり;そして
oは、0および4を含めて0〜4の整数である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
各場合について独立して:
R 1 は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、CN、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SR 8 、SOR 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 またはNR 8 で置き換えられ得るか、あるいは２個のR 1 が一緒になったものは、オキソ基、または3員〜7員の縮合シクロアルキル環または3員〜7員のスピロ環式環を形成し;
R 2 は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、OH、SO 2 R 8 、SR 8 、SOR 8 、CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、CHF 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 3 は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、CO 2 R 8 、COR 8 、COH、CON(R 8 ) 2 、CF 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CHF 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 またはNR 8 で置き換えられ得;
R 4 は、H、C1〜C6アルキル、ハロ、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 8 により置き換えられ得るか、あるいは2個のR 4 が一緒になったものは、縮合した3員〜7員のシクロアルキル環を形成し;
R 8 は、H、C1〜C6アルキル、CF 3 、C3〜C8シクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 またはNRで置き換えられ得るか、あるいは2個のR 8 は、これらが結合している原子と一緒になって
、環を形成し;
R 9 は、H、CF 3 、CO 2 R、OH、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R) 2 、NRCOR、CON(R) 2 、CN、またはSO 2 Rであり;
Rは、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
mは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
nは、0および3を含めて0〜3の整数であり;そして
oは、0および4を含めて0〜4の整数である、
項目1に記載の化合物。
（項目３）
R 1 は、C1〜C8アルキルであるか、あるいは２個のR 1 は、これらが結合している原子と一緒になって、3員〜7員の縮合シクロアルキルまたはスピロ環式環を形成する、項目1に記載の化合物。
（項目４）
R 1 はCH 3 であるか、あるいは２個のR 1 が一緒になったものは、縮合シクロヘキシル環を形成する、項目1に記載の化合物。
（項目５）
R 2 は、H、C1〜C8アルキル、ハロ、CF 3 、CN、COR 8 、CON(R 8 ) 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る、項目1に記載の化合物。
（項目６）
R 2 は

である、項目1に記載の化合物。
（項目７）
R 3 は、H、C1〜C8アルキル、CO 2 R 8 、COR 8 、COH、CON(R 8 ) 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 またはNR 8 で置き換えられ得る、項目1に記載の化合物。
（項目８）
R 3 は、H、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 、CH 2 CON(CH 3 ) 2 、CH 2 CONH 2 、CH 2 CN、ベンジル、シクロブチル、CH 2 CH(CH 2 ) 2 、CH(CH 2 ) 2 、CH 2 CF 3 、CH 2 CHF 2 、COCH 3 、COCH 2 CH 3 、CO 2 CH 3 、CO 2 CH 2 CH 3 、COH、CONH(CH 3 ) 2 、またはCONHCH 3 である、項目1に記載の化合物。
（項目９）
R 4 は、H、ハロ、またはC1〜C8アルキルである、項目1に記載の化合物。
（項目１０）
R 4 は、H、F、またはCH 3 である、項目1に記載の化合物。
（項目１１）
mは、0、1、または2である、項目1に記載の化合物。
（項目１２）
nは、0、1、または2である、項目1に記載の化合物。
（項目１３）
oは、0または1である、項目1に記載の化合物。
（項目１４）
Aは


であり、ここで:
R 5 は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CHF 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで３個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 6 は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで３個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 7 は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、OSO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-(R 9 ) p であり、ここでpは、1または2であり、そしてここで３個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 8 で置き換えられ得るか;あるいは
R 5 とR 6 、またはR 6 とR 7 との２つの存在の両方がC1〜C8アルキルであり、そしてこれらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
項目1に記載の化合物。
（項目１５）
R 5 は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで３個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 7 で置き換えられ得る、項目14に記載の化合物。
（項目１６）
R 5 は、H、CH 3 、OCH 3 、OCF 3 、OPh、Ph、OCHF 2 、またはFである、項目14に記載の化合物。
（項目１７）
R 6 は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、R 9 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで３個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る、項目14に記載の化合物。
（項目１８）
R 6 は、H、CH 3 、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 CH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、CF 3 、CN、Ph、SO 2 CH 3 、OH、CH(CH 3 ) 2 、OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、F、Cl、またはCH 2 OHである、項目14に記載の化合物。
（項目１９）
R 7 は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、SO 2 R 8 、OSO 2 R 8 、SO 2 N(R 8 ) 2 、R 9 、OCHF 2 、OCF 3 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-(R 9 ) p であり、ここでpは、1または2であり、そしてここで３個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る、項目14に記載の化合物。
（項目２０）
R 7 は

である、項目14に記載の化合物。
（項目２１）
は:

である、項目14に記載の化合物。
（項目２２）
Aは、ヘテロアリールまたは複素環式である、項目1に記載の化合物。
（項目２３）
Aは、N、O、またはSから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールである、項目22に記載の化合物。
（項目２４）
Aは、N、O、またはSから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールから選択される、項目22に記載の化合物。
（項目２５）
Aは:


である、項目22に記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物が式IA:

を有し、式IAにおいて:
R 2 は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、CN、OH、SO 2 R 8 、SR 8 、SOR 8 、COR 8 、CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、CHF 2 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、CF 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 3 は、H、C1〜C8アルキル、CO 2 R 8 、COR 8 、COH、CON(R 8 ) 2 、CF 3 、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで２個までのCH 2 単位は、CF 2 、O、CO、S、SO、SO 2 またはNR 8 で置き換えられ得;
R 6 は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで３個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 8 で置き換えられ得;
R 7 は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR 8 、N(R 8 ) 2 、NR 8 SO 2 R 8 、SO 2 R 8 、SOR 8 、SR 8 、CO 2 R 8 、NR 8 COR 8 、NR 8 CO 2 R 8 、CON(R 8 ) 2 、SO 2 N(R 8 ) 2 、CF 3 、OCF 3 、OCHF 2 、R 9 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R 9 であり、ここで３個までのCH 2 単位は、O、CO、S、SO、SO 2 、またはNR 8 で置き換えられ得る、
項目1に記載の化合物。
（項目２７）
R 2 は、H、COCF 3 、COtBu、Cl、COCH 3 、CF 2 CF 3 、CH 2 CF 3 、CF 3 、CN、Br、COCH(CH 3 ) 2 、COCH 2 CH 3 、CH(OH)CF 3 、SO 2 CH 3 、


、COPh、


、または


である、項目26に記載の化合物。
（項目２８）
R 3 は、H、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 、CH 2 CON(CH 3 ) 2 、CH 2 CONH 2 、CH 2 CN、ベンジル、シクロブチル、CH 2 CH(CH 2 ) 2 、CH(CH 2 ) 2 、CH 2 CF 3 、CH 2 CHF 2 、COCH 3 、COCH 2 CH 3 、CO 2 CH 3 、CO 2 CH 2 CH 3 、COH、CONH(CH 3 ) 2 、またはCONHCH 3 である、項目26に記載の化合物。
（項目２９）
R 6 は、H、CH 3 、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、OCH 2 CH 2 CH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、CF 3 、CN、Ph、SO 2 CH 3 、OH、CH(CH 3 ) 2 、OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、F、Cl、またはCH 2 OHである、項目26に記載の化合物。
（項目３０）
R 7 は

である、項目26に記載の化合物。
（項目３１）


部分は:


である、項目26に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物は、以下の表:


























から選択される、項目1に記載の化合物。
（項目３３）
項目1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物
。
（項目３４）
電位開口型ナトリウムイオンチャネルを:
患者;または
生物学的サンプル;
において阻害する方法であって、該方法は、項目1に記載の化合物を、該患者に投与す
るか、または該生物学的サンプルに接触させる工程を包含する、方法。
（項目３５）
前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがNaV 1.7である、項目34に記載の方法。
（項目３６）
被験体において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３７）
前記方法が、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するために使用される、項目36に記載の方法。
（発明の詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式Iにおいて、各場合について独立して:
R1は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得るか、あるいは２個のR1が一緒になったものは、オキソ基、または3員〜7員の縮合シクロアルキル環、または3員〜7員のスピロ環式環を形成し;
R2は、H、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、CO2R8、CON(R8)2、COR8、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R3は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R4は、H、C1〜C8アルキル、ハロ、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8により置き換えられ得るか、あるいは2個のR4が一緒になったものは、縮合した3員〜7員のシクロアルキル環を形成し;
R8は、H、C1〜C8アルキル、CF3、C3〜C8シクロアルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNRで置き換えられ得るか、あるいは2個のR8は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
R9は、H、CF3、CO2R、OH、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、ハロ、またはSO2Rであり;
Rは、H、C1〜C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
mは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
nは、0および3を含めて0〜3の整数であり;そして
oは、0および4を含めて0〜4の整数である。
別の局面において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて、各場合について独立して:
R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、ヘテロシクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得るか、あるいは２個のR1が一緒になったものは、オキソ基、または3員〜7員の縮合シクロアルキル環、または3員〜7員のスピロ環式環を形成し;
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得;
R4は、H、C1〜C6アルキル、ハロ、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8により置き換えられ得るか、あるいは2個のR4が一緒になったものは、縮合した3員〜7員のシクロアルキル環を形成し;
R8は、H、C1〜C6アルキル、CF3、C3〜C8シクロアルキル、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNRで置き換えられ得るか、あるいは2個のR8は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
R9は、H、CF3、CO2R、OH、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、またはSO2Rであり;
Rは、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
mは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
nは、0および3を含めて0〜3の整数であり;そして
oは、0および4を含めて0〜4の整数である。
本発明の目的で、本明細書で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り適用されるものとする。本発明の目的に対して、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版により明らかにされる。さらに、有機化学の一般的原理は、参照によりその内容が本明細書に援用される「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：編者Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、上記にて概略的に例示されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。「必要に応じて置換され」という語句は、「置換されまたは置換されていない」という語句と同義に使用される。本明細書中で使用される場合、式Ｉにおける可変物Ｒ１〜Ｒ９は、具体的な基（例えば、アルキルおよびアリール）を包含する。他に記載されない限り、可変物Ｒ１〜Ｒ８の具体的な基の各々は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルの１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つ以上で、必要に応じて置換され得る。さらなる例として、アリール基は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つ以上で、必要に応じて置換され得る。当業者が認識するように、本発明により考えられる置換基の組合せは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、用語「安定な」は、その化合物の生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用が可能な条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分またはその他の化学的に反応性である条件が存在しない状態で少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持したときに、実質的に変化しないものである。２個のアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、これらの２つのアルコキシ基は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し得る。
一般に、「置換され」という語句は、用語「必要に応じて」が先に存在するか否かに関わらず、所与の構造の水素基が指定された置換基で置き換えられることをいう。具体的な置換基は、定義において上で、ならびに化合物の説明およびその実施例において下で、記載されている。他に指示しない限り、必要に応じて置換された基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有していてもよく、そして任意の所与の構造内の複数の位置を、指定された基から選択された複数の置換基で置換してもよい場合、その置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。環置換基（例えば、ヘテロシクロアルキル）は、別の環（例えば、シクロアルキル）に結合して、スピロ二環式環系（例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する）を形成し得る。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
語句「まで」とは、本明細書中で使用される場合、０、またはこの語句の前に記載される数以下の、任意の整数をいう。例えば、「３まで」とは、０、１、２、および３のうちのいずれか１つを意味する。
本明細書で使用される場合、「脂肪族」、「脂肪族基」または「アルキル」は、完全に飽和しまたは１個または複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他に指示しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。その他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含有し、さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、限定するものではないが直鎖または分枝状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれる。用語「脂環式」または「シクロアルキル」とは、単環式炭化水素、二環式炭化水素、または三環式炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有するものを意味する。いくつかの実施形態において、「脂環式」とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有し、前記二環系の任意の個々の環が３〜７員を有しているものをいう。
用語「電子吸引性基」とは、本明細書中で使用される場合、水素に対しで電気陰性である原子または基を意味する。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９２）の、例えばｐｐ．１４−１６，１８−１９などを参照のこと。例示的なこのような置換基としては、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３などが挙げられる。
他に特定されない限り、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の環員における１つ以上の環原子が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。複素環式環は、飽和であり得るか、または１つ以上の不飽和結合を含み得る。いくつかの実施形態では、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、「ヘテロシクロアルキル」基または「複素環式」基は、３から１４の環員を有し、１つ以上の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、その環系内の各環は３から７の環員を含有する。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに見られる）、ＮＨ（ピロリジニルに見られる）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルに見られる））を含む）を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有するが芳香族ではないことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通して主炭素鎖に結合された、先に定義されたような脂肪族基をいう。本明細書中で使用される場合、アルコキシ基としては、アルケニルオキシ基およびアルキニルオキシ基が挙げられる。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、単環式、二環式、および三環式の環系であって、合計で５個〜１４個の環炭素原子を有し、この系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、この系内の各環が３から７の環員を含有する環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用してもよい。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系であって、この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子を含有し、そしてこの系の各環は３から７の環員を含有するものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用してもよい。
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であっても、１つ以上の不飽和単位を有してもよく、そしてその分子の残りの部分への２個の結合点を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖をいう。
他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものとする。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。
他に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。従って、式Ｉの化合物の互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体に富む原子の存在だけが異なる化合物を含むものとする。例えば、１つ以上の水素原子が重水素もしくは三重水素により置き換えられているか、または１つ以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素により置き換えられている、式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイでのプローブ、または改善された治療プロファイルを有するナトリウムチャネル遮断薬として有用である。
式および図において、
においてのように、環を横断してR基に結合している線は、その原子価が可能にする場合、このR基が、この環の任意の炭素原子、またはあてはまる場合、ヘテロ原子（例えば、N）に結合し得ることを意味する。
例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、またはR7などの用語の定義において、CH2単位、または交換可能であるようにメチレン単位が、O、CO、S、SO、SO2またはNR8によって置き換えられ得る場合、末端メチル基内のCH2を含めて、任意のCH2単位を含むことを意味する。例えば、-CH2CH2CH2SHは、２個までのCH2単位がSにより置き換えられ得る、C1〜C6アルキルの定義の範囲内である。なぜなら、末端メチル基のCH2単位がSによって置き換えられているからである。
別の実施形態において、本発明は、R1がC1〜C8アルキルであるか、あるいは２個のR1は、これらが結合している原子と一緒になって、3員〜7員の縮合シクロアルキルまたはスピロ環式環を形成している、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、R1はCH3であるか、または２個のR1が一緒になったものは、縮合シクロヘキシル環を形成する。
別の実施形態において、本発明はR2がH、C1〜C8アルキル、ハロ、CF3、CN、CON(R8)2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、R2は、
である。
別の実施形態において、本発明は、R3がH、C1〜C8アルキル、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、CF2、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得る、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、ベンジル、CH2CH(CH2)2、CH(CH2)2、シクロブチル、COCH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、CH2CF3、CH2CHF2、COH、CON(CH3)2、またはCONHCH3である。
別の実施形態において、本発明は、R4がH、ハロ、またはC1〜C8アルキルである、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、R4は、H、F、またはCH3である。
別の実施形態において、本発明は、mが0、1、または2である、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、nは、0、1または2である。別の実施形態において、Oは、0または1である。
別の実施形態において、本発明は、Aが
であり、ここで:
R5は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、OSO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-(R9)pであり、ここでpは、1または2であり、そしてここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
R5とR6、またはR6とR7との２つの存在の両方がC1〜C8アルキルであり、そしてこれらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、R5は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、OCF3、OCHF2、R9、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、R5は、H、CH3、OCH3、OCF3、OPh、Ph、OCHF2、またはFである。
別の実施形態において、本発明は、R6は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、R9、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得る、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、R6は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CF3、CN、Ph、SO2CH3、OH、CH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、またはCH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、R7は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、SO2R8、OSO2R8、SO2N(R8)2、R9、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-(R9)pであり、ここでpは、1または2であり、そしてここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得る、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、R7は
である。
別の実施形態において、本発明は、Aが
であり:
から選択される、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、Aがヘテロアリールまたは複素環式である、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。別の実施形態において、Aは、N、O、またはSから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールである。別の実施形態において、Aは、N、O、またはSから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、本発明は、Aが以下:
から選択される、式Iおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式IA:
を有し、式IAにおいて:
R2は、H、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、COR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
R3は、H、C1〜C8アルキル、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、CF2、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得;
R6は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得;
R7は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の(C1〜C8)-R9であり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得る。
別の実施形態において、本発明は、R2が
である、式IAおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、R3が、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CO2CH2CH3、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、CH2CN、ベンジル、シクロブチル、CH2CH(CH2)2、CH(CH2)2、CH2CF3、CH2CHF2、COCH3、COCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、COH、CONH(CH3)2、またはCONHCH3である、式IAおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、R6が、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CF3、CN、Ph、SO2CH3、OH、CH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、またはCH2OHである、式IAおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、R7が
である、式IAおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、R2は、H、CF3、COCF3、COtBu、Cl、COCH3、CF2CF3、CH2CF3またはCNであり;R3は、H、CH2CH2OCH3、ベンジル、CH3、CH2CH3、CH2CH(CH2)2、シクロブチル、COCH3、CO2CH3、COH、CH(CH2)2、CH2CF3、CH2CHF2、CO2CH2CH3、CON(CH3)2、またはCONHCH3であり;R6は、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH2CH3、CH2OH、F、またはClであり;そしてR7は、F、CH2CH3、tBu、OH、OCH3、OCH2CH2CH2CH3、OtBu、OCH(CH3)(CH2CH3)、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、C(=CH2)CH3、OC(=CH2)CH3、CH2OH、C(CH3)2CH2OH、
、OCH2CH2CH(CH3)2、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH(CH3)2、
、SO2NH(CH3)、SO2NH(CH(CH2)2)、SO2NH(CH2CH3)、SO2NH(CH(CH3)2)、SO2N(CH3)2、またはOCH2CH2OCF3である、式IAおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、
部分が:
から選択される、式IAおよびその付随する定義の化合物を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、上記化合物が表1:
から選択される、式Iの化合物を特徴とする。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を特徴とする。
別の局面において、本発明は:
患者;または
生物学的サンプル;
において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを阻害する方法を特徴とし、この方法は、本発明の化合物または組成物を、この患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。別の実施形態において、この電位開口型ナトリウムイオンチャネルは、NaV 1.7である。
別の局面において、本発明は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性の処置またはその重篤度の軽減の方法を特徴とし、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、この方法は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛を処置するためまたはその重篤度を軽減するために使用される。
本発明の化合物は、以下の方法を使用して、容易に調製され得る。スキーム1〜スキーム4において以下に記載されるのは、本発明の化合物を調製する方法である。
スキーム1
X=脱離基またはNH2;R3=アルキル
a)H+:プロトン性酸（例えば、酢酸またはパラ-トルエンスルホン酸）、NaOAc;b)H2NR3、溶媒(例:EtOHまたはCH3CN)。
スキーム2
PG1=酸不安定性保護基(例:Boc);PG2=酸安定性保護基(例:cbz、ベンジル);R3=アルキル
a)PG1=Boc;Boc2O、塩基(例:Et3N)、溶媒(例:THF);b)PG2=cbz;炭酸ベンジ2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、塩基(例:Et3N)、溶媒(例:THF);c)PG1=Boc;H+(例:HClまたはTFA)、溶媒(例:iPrOH、EtOH、CH3CNまたはCH2Cl2);d)H+:プロトン性酸（例えば、酢酸またはパラ-トルエンスルホン酸）、NaOAc;e)R3-X、塩基(例:NaHまたはK2CO3)、溶媒(例:DMF、THFまたはCH3CN);f)PG2=cbz;Pd/C、H2、溶媒(例:iPrOH、EtOHまたはCH3CN)。
スキーム3
PG=保護基（例えば、Boc、ベンジル、cbz）;R3=Hまたはアルキル
a)cat.H+:プロトン性酸（例えば、トリフルオロ酢酸、パラ-トルエンスルホン酸またはジクロロ酢酸）、溶媒(例:EtOH);b)R5=CF3、5-(トリフルオロメチル)-5H-ジベンゾ[b,d]チオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、塩基(例:K2CO3)、溶媒(例:CH3CN)またはR5=ハロアルキル;ハロアルキルヨージド(例:CF3I、CF3CH2I、またはCF3CF2I)、FeSO4・6H2O、H2O2、溶媒(例:DMSO);R5=CN、イソシアン酸クロロスルホニル、溶媒(例:THFまたはDMF);R5=Cl、CF3SO2Cl、溶媒(例:CH2Cl2);R5=R6C(O)、アシル化剤(例:R6C(O)2O、R6C(O)Cl)、塩基(例:ピリジン、Et3N、またはDBN)、溶媒(例:CH2Cl2、DCE、またはTHF)あるいはi)NBS、CH2Cl2;ii);CH3(CH2)nOCH=CHR7、触媒(例:Pd2dba3・CHCl3)、溶媒(例:ジオキサン);c)PG=Boc、H+(例:HClまたはTFA)、溶媒(例:iPrOH、EtOH、CH3CNまたはCH2Cl2);PG=cbz;Pd/C、H2、溶媒(例:iPrOH、EtOHまたはCH3CN);d)A-CO2H;カップリング試薬(例:HATUまたはEDCI)、塩基(例:Et3NまたはiPr2NEt)、溶媒(例:DMF、CH3CNまたはCH2Cl2);あるいはA-C(O)-Cl、NaOH、溶媒(例:水およびMTBE)。
スキーム4
R3=アシル;R6=PGまたはC(O)A;R7=アルキル
a)R3-X(X=脱離基、例:ハロ、OTs)、塩基(例:K2CO3、Et3Nまたはピリジン)、溶媒(例:DMF、THF、ACN、CH2Cl2またはピリジン);b)R8=H;R7-NCO、塩基(例:Et3N)、溶媒(例:THF)またはClC(O)NR7R8、塩基(例:ピリジン)。
（使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されたように、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙げられるがこれらに限定されない、疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような化合物のいずれかを含有し、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施形態において、これらの組成物は必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤をさらに含有する。
本発明の化合物のある特定のものは、処置のために遊離形態で存在することができ、または適切な場合には、薬学的に許容されるその誘導体として存在できることも理解される。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、限定するものではないが、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意のその他の付加物もしくは誘導体であって、必要がある患者に投与したときに他の部分は本明細書で記載されるような化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、またはその代謝産物もしくは残留物が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答などを引き起こすことなくヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う塩をいう。「薬学的に許容される塩」は、任意の無毒性塩または本発明の化合物のエステルの塩であって、レシピエントに投与したときに本発明の化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、または阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物」とは、その代謝産物もしくは残留物もまた、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１９７７年，６６，１−１９で、薬学的に許容される塩について詳細に述べている。本発明の化合物の、薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から得られたものが含まれる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から得られた塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示された化合物の、任意の塩基性窒素含有基の４級化についても考える。水または油に可溶なまたは分散可能な生成物は、そのような４級化によって得てもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれる。
上述のように、本発明の、薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用される場合、任意のおよび全ての溶媒、賦形剤、またはその他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤などであって、所望の特定の剤形に適するようなものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を配合するのに使用される様々なキャリアとその公知の調製技法を開示する。任意の望ましくない生物学的作用をもたらし、またはその他の手法によって、薬学的に許容される組成物の任意のその他の（１種または複数の）成分に有害なやり方で相互に作用するなど、任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物に適合しない範囲を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトースやグルコース、スクロースなどの糖；トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムやエチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン：滑石；ココアバターや坐剤蝋などの賦形剤；ピーナツ油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；および大豆油などの油；プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒性適合滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤が含まれ、これらは、配合者の判断に応じて組成物中に存在し得る。
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なお別の局面において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
特定の実施形態において、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
特定の実施形態において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、激痛もしくは難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
特定の実施形態において、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；腹痛を含めた慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含めた慢性および急性神経障害性疼痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛を含めた急性内臓痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなど；心臓痛を含めた胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；子宮内膜症を含めた急性間欠的疼痛；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；あるいは狭心症誘発性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上を処置するため、またはその重篤度を軽減するために有効な量である。
これらの化合物および組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上の処置またはその重篤度の軽減のために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「被験体」または「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
単一剤形に組成物を生成するのにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与形態に応じて変わる。本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって調製される。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
上に一般的に記載されたように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の阻害剤であり、従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患、状態、または障害に関与する、疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のために、特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の活性化または過剰活性が特定の疾患、状態、または障害に関与する場合、その疾患、状態、または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９により媒介される疾患、状態または障害」ともまた称され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患状態に関与する疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のための方法を提供する。
本発明において利用される化合物の、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の阻害剤としての活性は、本明細書中の実施例において一般的に記載される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従って、評価され得る。
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．７および／またはＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において用いることができ、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１種または複数のその他の所望の治療薬または医学的手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与できることも理解される。組合せレジメンで用いられる療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順と、達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮する。用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成できること（例えば、本発明の化合物を、同じ障害の治療に使用される別の薬剤と同時に投与してもよい）、または異なる効果を発揮できること（例えば、任意の有害な作用の制御）も理解される。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療しまたは予防するのに通常投与されるさらなる治療薬は、「治療がなされる疾患または状態に適切である」ことが既知である。例えば、例示的なさらなる治療薬には、限定するものではないが：非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナメート；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；または、オピオイド（麻薬）作動薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、非薬物鎮痛薬によるアプローチは、本発明の１種または複数の化合物の投与と併せて利用してもよい。例えば、麻酔学的（髄腔内輸液、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正機器、ジアテルミー）、または心理的（認知法−催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）アプローチを利用してもよい。さらなる適切な治療薬またはアプローチは、参照によりその内容全体が本明細書に援用されるＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、編者Ｍａｒｋ Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９年、およびｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略的に記載されている。
別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下のものから選択される：
（１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
（３）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルサイクリジン；
（６）鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
（８）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（Ｒ）、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用処方物）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）（ＮＲ２Ｂアンタゴニストが挙げられる）、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ｌ−ピペリジニル］−ｌ−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（ｌＨ）−キノリノン；
（９）α−アドレナリン作用性物質、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノロ−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
（１１）鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロアート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３アンタゴニスト、ＮＫ−２アンタゴニストまたはＮＫ−Ｉアンタゴニスト、例えば、（［α］Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［ｌ，４］ジアゾシノ［２，ｌ−ｇ］［ｌ，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（ｌＲ）−ｌ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−ｌ，２−ジヒドロ−３Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；
（１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
（１６）精神遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、パリペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（Ｒ）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
（１７）バニロイドレセプターアゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
（１８）β−アドレナリン作用性、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５−ＨＴレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
（２２）５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ｌ−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
（２３）コリン作用性（ニコチン様）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−ｌ−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
（２５）ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−ｌ−メチル−３−ｎ−プロピル−ｌ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−ｌ，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イル−ｌ−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−ｌ−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−ｌ−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（ｌ−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（ｌ−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
（２６）α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（ｌ［α］，３［α］，５［α］）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（ｌ−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（ｌ−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
（２７）カンナビノイド；
（２８）代謝生成物産生グルタメートサブタイプ１レセプター（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；
（２９）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセティン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；
（３０）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロピオンの代謝産物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（Ｒ））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
（３１）二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
（３２）誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−Ｓ−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボニトリル；２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィド；
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、７Ｖ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−ｌ−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１５）−ｌ−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、ｌ−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、
（３６）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−ｌ−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），ｌ，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
（３７）ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン；
（３８）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶことになる。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルなどの埋め込み可能な医療用デバイスをコーティングするための組成物に組み込んでもよい。したがって本発明は、別の局面において、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアと含む、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の局面では、本発明は、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアとを含む組成物でコーティングされた、埋め込み可能なデバイスを含む。適切なコーティングと、コーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的作製方法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を与えるため、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組合せの適切なトップコートによって、必要に応じてさらに覆ってもよい。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは被験体におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップ、またはそれらを前記生物学的サンプルに接触させるステップを含む。本明細書で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、限定するものではないが細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。
生物学的サンプル中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、限定するものではないが、生物学的および病理学的現象でのナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。
一般方法。1H NMR(400MHz)スペクトルおよび13C NMR(100MHz)スペクトルを、ジュウテリオアセトニトリル(CD3CN)、クロロホルム-d(CDCl3)またはジメチルスルホキシド-D6(DMSO)中の溶液として得た。質量分析(MS)を、Phenomenex 50×4.60mm luna-5μC18カラムを備えるApplied Biosystems API EX LC/MSシステムを使用して得た。LC/MS溶出系は、H2O中1%から99%または10%から99%のアセトニトリル（0.035%v/vのトリフルオロ酢酸、0.035%v/vのギ酸、5mMのHClまたは5mMのギ酸アンモニウムを含む）であり、3分間または15分間の直線勾配および12mL/分の流量を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーを、230〜400メッシュの粒子サイズを有するシリカゲル-60を使用して実施した。ピリジン、ジクロロメタン(CH2Cl2)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(ACN)、メタノール(MeOH)、および1,4-ジオキサンは、乾燥窒素下に維持したAldrich Sure-Sealビンから用いた。他に記載されない限り、全ての反応を、磁気で撹拌した。
トランス-5a’,6’,7’,8’,9’,9a’-ヘキサヒドロ-5’H-スピロ[ピペリジン-4,4’-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]二塩酸塩
工程1:
N-[(1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル(1.06g,4.93mmol)、酢酸ナトリウム(1.70g,20.7mmol)および2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(764μL,5.91mmol)を酢酸(10.6mL)中で合わせた。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。次いで、この反応混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして乾固させて、褐色固体を得た。次いで、この固体をジオキサン中のHCl(10.3mLの4.0M,41.1mmol)に溶解させ、そして3時間静置した。次いで、その溶媒を除去して、トランス-2-(1H-ピロール-1-イル)シクロヘキサンアミン塩化水素(989mg,99%)を褐色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値164.1,実測値165.2(M+1)+;保持時間:0.27分(4分間の実行)。
工程2:
トランス-2-(1H-ピロール-1-イル)シクロヘキサンアミン塩化水素(989mg,4.93mmol)、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(982mg,4.93mmol)、およびマレイン酸(56.2mg,0.493mmol)をエタノール(12mL)中で合わせた。この反応混合物を80℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をジクロロメタンに溶解させ、次いで、80gのシリカゲルでジクロロメタン中0%から10%のメタノールの勾配を利用して精製して、トランス-5a’,6’,7’,8’,9’,9a’-ヘキサヒドロ-5’H-スピロ[ピペリジン-4,4’-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。ESI-MS m/z 計算値345.2,実測値346.2 (M+1)+;保持時間:1.63分(4分間の実行)。
工程3:
トランス-5a’,6’,7’,8’,9’,9a’-ヘキサヒドロ-5’H-スピロ[ピペリジン-4,4’-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]-1-カルボン酸tert-ブチル(0.311g,0.901mmol)をジオキサン中の塩化水素(2.0mLの4.0M,8.0mmol)に懸濁させた。この反応混合物を2時間静置した。次いで、この反応混合物をエバポレートして乾固させ、トランス-5a’,6’,7’,8’,9’,9a’-ヘキサヒドロ-5’H-スピロ[ピペリジン-4,4’-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]を得た。ESI-MS m/z 計算値245.2,実測値246.3(M+1)+;保持時間:0.32分(3分間の実行)。
2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩
工程1:
2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(15g,113.5mmol)、2-クロロエタンアミン塩酸塩(44.76g,385.9mmol)、および酢酸ナトリウム(46.55g,567.5mmol)の酢酸(55mL)中の混合物を110℃加熱した。2時間後、この反応物をブラインに注ぎ、そしてその生成物をジクロロメタンで抽出した。その有機物をブライン、飽和Na2CO3、および再度ブラインで洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製物質をFlorisil(80g)のプラグで、ヘキサンを溶出液として使用して濾過して、1-(2-クロロエチル)ピロール(10.1g,69%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 6.18 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
工程2:
1-(2-クロロエチル)ピロール(2.0g,15.43mmol)を、エタノール中33%のメチルアミンの溶液(7.3mLの33%w/v,77.15mmol)と合わせた。この混合物を90℃で16時間加熱し、その後、これを減圧下で濃縮して、N-メチル-2-ピロール-1-イル-エタンアミン(2.19g,88%)を得、これを次の反応で直接使用した。ESI-MS m/z 計算値124.1,実測値125.3(M+1)+;保持時間:0.22分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 - 6.68 (m, 2H), 6.22 - 6.14 (m, 2H), 4.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。
工程3:
N-メチル-2-ピロール-1-イル-エタンアミン(2.19g,17.64mmol)、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.51g,17.64mmol)、およびpTsOH・H2O(0.334g,1.76mmol)をエタノール(87.60mL)中で合わせ、そして70℃で4時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させた。その有機物を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製物質を、2%のトリエチルアミンを含むジクロロメタン中0%から10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(4.2g,78%)を得た。ESI-MS m/z 計算値305.4,実測値306.3(M+1)+;保持時間:0.97分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 5.92 - 5.89 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程4:
方法A:2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,3.27mmol)、炭酸カリウム(497.7mg,3.60mmol)およびトリフルオロメタンスルホネート;5-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェン-5-イウム(1.32g,3.27mmol)を、アセトニトリル(10mL)中で合わせた。この反応混合物を60℃で16時間加熱した。この反応物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させた。その有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製物質を、ヘキサン中0%から50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(812mg,66%)を得た。ESI-MS m/z 計算値373.2,実測値374.5(M+1)+;保持時間:1.21分(3分間の実行)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
方法B:DMSO(164mL)中の2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(10.0g,32.7mmol)に硫酸鉄（ＩＩ）五水和物(9.8mLの1.0M,9.8mmol)を添加し、その後、CF3I(6.41g,32.7mmol)を、この溶液にゆっくりと吹き込み、キャニスターの重量差を確認することによって、添加した。この混合物を氷水浴で冷却し、その後、H2O2(3.71mLの30%w/v,32.7mmol)を、内部温度を20℃未満に維持しながら15分間かけて滴下した。この混合物を300mLの氷水に注ぎ、そしてEtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質を、2%のiPr2NEtを含むジクロロメタン中0%から10%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(7.8g,64%)を得た。
工程5:
2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(7.8g,20.89mmol)を、ジオキサン中4MのHCl(26.10mLの4M,104.4mmol)およびメタノール(22mL)中で室温で1時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣を100mLのMTBEと共エバポレートして、2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩を黄色泡状物／固体(7.23g,定量的)として得た。ESI-MS m/z 計算値273.2,実測値274.5(M+1)+;保持時間:0.44分(3分間の実行)。
2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-カルボニトリル二塩酸塩
工程1:
テトラヒドロフラン(2mL)中のイソシアン酸クロロスルホニル(590.9mg,363.4μL,4.175mmol)の溶液を、アルゴンの雰囲気下で-78℃(浴温度)に保持した2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1020mg,3.340mmol)のテトラヒドロフラン(9mL)中の溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(732.4mg,775.8μL,10.02mmol)を、この冷反応混合物にゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温までゆっくりと温めた。室温で3時間撹拌した後に、この粗製物質を25mLのテトラヒドロフランで希釈し、水酸化ナトリウムの1M溶液で洗浄し、その後、塩化ナトリウムの飽和水溶液で３回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、粗製生成物を得た。この粗製物質を、80gのシリカゲルで、ヘキサン中0%から70%の酢酸エチルの勾配を利用して精製して、6-シアノ-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(280mg,25%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値330.2,実測値331.1(M+1)+;保持時間:0.94分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.08 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程2:
6-シアノ-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(280mg,0.8474mmol)を、ジオキサンの塩酸(8mLの4M,32.00mmol)とジオキサン(8mL)との混合物に溶解させた。この反応混合物を30分間撹拌し、次いで、エバポレートして乾固させて、2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-カルボニトリル二塩酸塩(258mg,99%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値230.2,実測値231.5(M+1)+;保持時間:0.50分(3分間の実行)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H)。
N-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2’-カルボキサミド塩酸塩
工程1:
6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロ-2H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(600mg,1.67mmol)、THF(3mL)およびEt3N(698μL,5.01mmol)に、イソシアン酸メチル(199μL,3.34mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物にさらなるEt3N(698μL,5.01mmol)およびイソシアン酸メチル(199μL,3.34mmol)を入れ、そしてこの反応物を室温で3日間撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解させ、そして水(3×10mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-(メチルカルバモイル)-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(680mg,97%)を得た。ESI-MS m/z 計算値416.2,実測値417.4(M+1)+;保持時間:1.73分(3分間の実行)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
工程2:
2-(メチルカルバモイル)-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(0.66g,1.6mmol)およびアセトニトリル(5mL)に、ジオキサン中のHClの溶液(5.2mLの4.0M,21mmol)を添加した。この反応混合物を室温で60分間撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、N-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-2-カルボキサミド塩酸塩を褐色固体(99%)として得た。ESI-MS m/z 計算値316.2,実測値317.2(M+1)+;保持時間:0.77分(3分間の実行)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
2’-(2-メトキシエチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’-ベンジル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’-(2-メトキシエチル)-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’-エチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
3’,3’-ジメチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
3’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
4’,4’-ジメチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’,3’-ジメチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
3-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’-シクロプロピル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’-(シクロプロピルメチル)-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’,3-ジメチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’-メチル-6’-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’-メチル-6’-(パーフルオロエチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
N,N-ジメチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2’-カルボキサミド、
2’-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]塩酸塩、
3-フルオロ-2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2,2’-ジメチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-4’-カルボン酸メチル、
2’-(2,2-ジフルオロエチル)-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]塩酸塩、
2’-シクロブチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩、
2-(6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2’-イル)酢酸エチル、および
6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2’-カルボン酸メチル。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル)エタノン二塩酸塩
工程1:
(2,2,2-トリフルオロアセチル)2,2,2-トリフルオロアセテート(910μL,6.55mmol)を、2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,3.27mmol)、ピリジン(1.06mL,13.10mmol)およびCH2Cl2(6.5mL)の溶液に滴下により室温で添加した。この混合物を35℃で2時間加熱した。この反応混合物を1NのHClとCH2Cl2との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をCH2Cl2で抽出した(2回)。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮して、2-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.38g,94%)を黄色がかった固体として得た。ESI-MS m/z 計算値401.2,実測値402.5(M+1)+;保持時間:1.36分。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 4.4, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.79 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
工程2:
塩化水素(6.01mLの4M,24.07mmol)を、2-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.38g,3.44mmol)のCH2Cl2(9.7mL)中の溶液に室温で添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル)エタノン二塩酸塩(1.34g,99%)を淡黄褐色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値301.1,実測値302.5(M+1)+;保持時間:1.02分。
2,2-ジメチル-1-(2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル)プロパン-1-オン二塩酸
工程1:
2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(1.22mL,9.90mmol)を、2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(2.75g,9.0mmol)、DBN(1.22mL,9.90mmol)およびジクロロエタン(6.9mL)の混合物に室温で添加した。この混合物を115℃で18時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、その後、CH2Cl2と1NのHClとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を1NのNaOHで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6-(2,2-ジメチルプロパノイル)-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.8g,41%)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MS m/z 計算値389.3,実測値390.5(M+1)+;保持時間:1.46分。
工程2:
塩化水素(5.1mLの4M,20.22mmol)を、6-(2,2-ジメチルプロパノイル)-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.75g,4.49mmol)のCH2Cl2(12.3mL)中の溶液に室温で添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-1-(2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル)プロパン-1-オン二塩酸塩(1.8g,99%)を淡黄褐色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値289.2,実測値290.5(M+1)+;保持時間:0.97分。
1-(2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)エタノン二塩酸塩

工程1:
塩化メチレン(73.5mL)中の2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(10g,32.74mmol)に、0℃で、N-ブロモスクシンイミド(5.53g,31.10mmol)を少しずつ添加した。この反応物を0℃撹拌した。30分後、さらなるN-ブロモスクシンイミド(291.4mg,1.64mmol)を添加し、そしてこの反応物を1時間撹拌した。この反応物を0.5MのNa2S2O3(135mL)で希釈し、そしてその水相を除去した。その有機層をブライン(135mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、6-ブロモ-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチルを赤色の粘性液体として得、これをさらに精製せずに、次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。ESI-MS m/z 計算値383.1,実測値386.0 (M+1)+;保持時間:1.13分(3分間の実行)。
工程2:
6-ブロモ-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(2g,5.2mmol)およびN-シクロヘキシル-N-メチル-シクロヘキサンアミン(1.67mL,7.81mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)中の溶液を、N2で5分間パージした。1-ビニルオキシブタン(7.04mL,52.04mmol)、Pd(dba)3(1.078g,1.04mmol)およびトリtert-ブチルホスファン(642.0μL,2.60mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で5時間、耐圧容器内で加熱した。この反応物を、酢酸エチルを使用してセライトのプラグで濾過した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。この粗製生成物を、ヘキサン中1%から100%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6-アセチル-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(672.1mg,1.93mmol,37%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 - 2.91 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。ESI-MS m/z 計算値347.2,実測値348.5 (M+1)+;保持時間:0.95分(3分間の実行)。
工程3:
6-アセチル-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.86mmol)および塩化メチレン(1.7mL)に、ジオキサン中の塩化水素(1.60mLの4M,6.40mmol)を添加し、この反応物を室温で0.5時間撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、1-(2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル)エタノン二塩酸塩を淡緑色固体として、定量的収率で得た。ESI-MS m/z 計算値247.2,実測値248.2(M+1)+;保持時間:0.17分(3分間の実行)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
1-(2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)プロパン-1-オン二塩酸塩、
2-メチル-1-(2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)プロパン-1-オン二塩酸塩、
シクロプロピル(2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)メタノン二塩酸塩、
(2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)(フェニル)メタノン二塩酸塩、
1-(3’,3’-ジメチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン二塩酸塩、
1-(3’,3’-ジメチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)エタノン二塩酸塩、
1-(3’,3’-ジメチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-7’-イル)エタノン二塩酸塩、
2,2,2-トリフルオロ-1-(2’,4’,4’-トリメチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)エタノン二塩酸塩、
2,2,2-トリフルオロ-1-(2’,4’,4’-トリメチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-7’-イル)エタノン二塩酸塩、
1-(2’,4’,4’-トリメチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)エタノン二塩酸塩、
1-(2’,3’-ジメチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン二塩酸塩、
2,2,2-トリフルオロ-1-(3’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)エタノン二塩酸塩、
2,2,2-トリフルオロ-1-(4’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)エタノン二塩酸塩、
1-(2’,4’-ジメチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン二塩酸塩、および
(2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)(1-メチルシクロプロピル)メタノン。
2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-8’-カルボニトリル二塩酸塩
工程1:
2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.86g,5.0mmol)のアセトニトリル(50mL)中の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(930.4mg,5.25mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(10%から20%の酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、生成物を淡黄色固体(1.7g,75%)として得た。ESI-MS m/z 計算値451.1,実測値452.1(M+1)+;保持時間:1.59分(3分間の実行)。
工程2:
8-ブロモ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.67g,3.7mmol)およびジシアノ亜鉛(234.9μL,3.7mmol)のDMF(10mL)中の混合物を、N2で5分間パージした。Pd(PPh3)4(427.6mg,0.37mmol)を添加した。この混合物を、密封したマイクロ波バイアル中150℃で一晩加熱した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その層を分離した。その水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。全ての有機層を合わせ、水(3回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(10%から20%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、8-シアノ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(510mg,35%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値398.2,実測値399.3(M+1)+;保持時間:1.56分(3分間の実行)。
工程3:
8-シアノ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(278.9mg,0.7mmol)のDCM(4mL)中の溶液に、ジオキサン中のHCl(2mLの4M,8.0mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその粗製物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z 計算値298.1,実測値299.5(M+1)+;保持時間:0.88分(3分間の実行)。
6’-クロロ-2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩
工程1:
ジクロロメタン(50.00mL)中の2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(5g,16.37mmol)に、0℃で、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(3.64mL,34.38mmol)を添加し、そしてこの反応物を0℃から室温で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。その層を分離し、そしてその有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の、ヘキサン中10%から100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、6-クロロ-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(4.3g,77%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値339.2,実測値340.3(M+1)+;保持時間:1.13分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程2:
HCl(ジオキサン中4Mを1.84mL,7.34mmol)を、6-クロロ-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(624mg,1.84mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に添加し、そして40℃で1時間撹拌した。この反応物をエバポレートして乾固させて、6’-クロロ-2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩(定量的)を得、これをさらに精製せずに使用した。ESI-MS m/z 計算値239.1,実測値240.3(M+1)+;保持時間:0.22分(3分間の実行)。
6’-シアノ-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2’-カルボン酸エチル塩酸塩
工程1:
クロロギ酸エチル(328.2μL,3.43mmol)を、スピロ[3,4-ジヒドロ-2H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(500mg,1.72mmol)およびK2CO3(474.3mg,3.43mmol)のアセトニトリル(5.0mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をアセトニトリルを使用して濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。この化合物を酢酸エチルに溶解させ、そして1Nの塩酸およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1,2’-ジ炭酸1-tert-ブチル2’-エチル(395mg,63%)を琥珀色油状物として得、これをさらに精製せずに、次の工程で使用した。ESI-MS m/z 計算値363.2,実測値364.3(M+1)+;保持時間:1.78分(3分間の実行)。
工程2:
N-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(23.9μL,0.27mmol)のTHF(200.0μL)中の溶液を、3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1,2’-ジ炭酸1-tert-ブチル2’-エチル(100mg,0.27mmol)のTHF(1.0mL)中の溶液に、窒素下-78℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(39.9μL,0.51mmol)をこの冷反応混合物にゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温までゆっくりと温めた。この反応物を濾過し、そしてHCl改質剤を用いる逆相分取LC-MS(10%から99%のCH3CN/H2O)により精製して、6’-シアノ-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1,2’-ジ炭酸1-tert-ブチル2’-エチルを得た。ESI-MS m/z 計算値388.2,実測値389.3(M+1)+;保持時間:1.82分(3分間の実行)。
工程3:
ジオキサン中4NのHCl(8.7mL,34.7mmol)を、6’-シアノ-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1,2’-ジ炭酸1-tert-ブチル2’-エチル(0.27mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を40℃で1時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして乾固させて、6’-シアノ-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2’-カルボン酸エチル塩酸塩を得た。ESI-MS m/z 計算値288.2,実測値289.3(M+1)+;保持時間:0.75分(3分間の実行)。
8’-フルオロ-2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩
工程1:
2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(5.60g,15.0mmol)のアセトニトリル(50mL)中の溶液に、NBS(2.80g,15.8mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をEtOAcと水との間で分配した。その水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(10%から20%のEtOAc-Hex)により精製して、8-ブロモ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(5.40g,73%)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値452.3 実測値454.5(M+1)+;保持時間:1.60分(3分間の実行)。
工程2:
8-ブロモ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(15.0g,33.2mmol)のTHF(200mL)中の溶液を、アルゴンで5分間パージした。この混合物を-78℃まで冷却し、その後、nBuLi(42.5mLの1.6M,68mmol)を滴下により添加した。この混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、N-(ベンゼンスルホニル)-N-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(20.9g,66.3mmol)のTHF(100mL)中の溶液を滴下により添加した。この混合物を一晩で室温まで温めた。この反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。CH2Cl2を添加し、そしてその固体を濾過により除去した。その濾液を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(10%から20%のEtOAc-Hex)により精製して、8-フルオロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(5.52g,43%)を淡褐色固体として得、これは静置すると固化した。ESI-MS m/z 計算値391.4,実測値392.5(M+1)+;保持時間:1.35分(3分間の実行)。
工程3:
CH2Cl2(2mL)中の8-フルオロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(310mg,0.80mmol)に、1,4-ジオキサン中のHCl溶液(2.0mLの4M,8.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、8-フルオロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]二塩酸塩(290mg,99%)を桃色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値291.1,実測値292.3(M+1)+;保持時間:0.75分(3分間の実行)。
8’-クロロ-2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩
工程1:
8-ブロモ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(5.00g,11.1mmol)の無水THF(125mL)中の溶液に、-78℃で、nBuLi(8.84mLの2.5M,22.1mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を-78で20分間撹拌し、その後、1,1,1,2,2,2-ヘキサクロロエタン(5.36g,22.7mmol)を、THF(12mL)中の溶液として滴下により添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(100mL)の添加によりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去して、半分の体積にした。残った水性懸濁物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、濃厚な褐色油状物を得た。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%から20%のEtOAc/ヘキサン勾配）により精製して、8-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(2.40g,53%)を黄色油状物として得、これは、静置すると結晶化した。ESI-MS m/z 計算値407.2,実測値407.9(M+1)+;保持時間:1.70分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (s, 1H), 3.97 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.51 - 2.28 (m, 5H), 1.93 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 9.5 Hz, 9H)。
工程2:
8-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(750mg,1.84mmol)のCH2Cl2(2mL)中の溶液に、CH2Cl2(2mL)中1:1のトリフルオロ酢酸(2.0mL,26mmol)の調製した溶液を添加した。室温で2時間撹拌した後に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(75mL)をゆっくりと添加した。この混合物をEtOAc(2×75mL)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、8-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン](555mg,98%)を黄褐色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値307.1,実測値307.9(M+1)+;保持時間:1.12分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H)。
2’-メチル-6’,7’-ビス(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]
工程1:
硫酸鉄（ＩＩ）五水和物(803μLの1.00M,0.803mmol)を、2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(1.00g,2.68mmol)とDMSO(15mL)の混合物に室温で添加した。この容器にCF3I(気体)を入れ、その後、H2O2(304μLの30%w/v,2.68mmol)を滴下により添加した。この混合物を室温で一晩撹拌しその後、酢酸エチルと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-メチル-6,7-ビス(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチルを得た。ESI-MS m/z 計算値441.2,実測値442.5(M+1)+;保持時間:1.36分(3分間の実行)。
工程2:
2-メチル-6,7-ビス(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸tert-ブチル(工程1から)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、そしてHCl(1.7mLの4M,6.8mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和水性NaHCO3、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、2-メチル-6,7-ビス(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン](22mg,2工程にわたり2%)を得た。ESI-MS m/z 計算値341.1,実測値342.3(M+1)+;保持時間:1.29分。
2’-メチル-6’-(メチルスルホニル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]
工程1:
CH2Cl2(30mL)中の2-メチルスピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸ベンジル(3.00g,8.84mmol)に、0℃で、NBS(1.57g,8.84mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。さらなるNBS(157mg)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃で15分間撹拌した(出発物質が消費されるまで、さらに6回繰り返した)。この反応混合物を0.5MのNa2S2O3(30mL)で希釈し、そしてその水相を除去した。その有機相をブライン(30mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。この粗製生成物を、CH2Cl2中0%から30%の酢酸エチルの勾配を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸ベンジル(2.34g,63%)をクリーム色の固体として得た。ESI-MS m/z 計算値417.1,実測値418.1(M+1)+;保持時間:1.49分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 2H)。
工程2:
メタンスルフィン酸ナトリウム(293mg,2.87mmol)、6-ブロモ-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸ベンジル(1.00g,2.39mmol)、CuI(296mg,1.55mmol)およびDMSO(5mL)の混合物を、90℃で耐圧容器内で20時間加熱した。この混合物を冷却し、そしてエーテル(10mL)と水(10mL)との間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水層をエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物を、CH2Cl2中0%から50%の酢酸エチルの勾配を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-メチル-6-メチルスルホニル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸ベンジル(520mg,52%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値417.2,実測値418.3(M+1)+;保持時間:1.27分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.30 (m, 5H), 6.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.40 - 3.16 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 2H)。
工程3:
2-メチル-6-メチルスルホニル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボン酸ベンジル(520mg,1.25mmol)のEtOH(13mL)中の溶液に、10%パラジウム-炭素(66mg,0.062mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温で16時間、水素雰囲気下で撹拌した。この混合物をセライトのプラグで濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、2-メチル-6-メチルスルホニル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン](342mg,97%)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MS m/z 計算値283.1,実測値284.3(M+1)+;保持時間:0.30分(3分間の実行)。
3-メチル-4-(メチルスルファモイル)安息香酸
工程1:
4-アミノ-3-メチル-安息香酸(4.00g,26.5mmol)の濃HCl(15mL)中の溶液を氷浴中で0℃まで冷却し、その後、その温度を5℃未満に維持しながら、亜硝酸ナトリウム(1.97g,910μL,28.6mmol)の水(5mL)中の溶液を滴下により添加した。SO2を、酢酸(60mL)とCuCl2(889mg,6.62mmol)との溶液に20分間吹き込み、その後、この冷却したジアゾニウム溶液を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、その後、氷に注いだこの固体を濾過により集め、そして水で洗浄した。その固体をさらに乾燥させて、4-クロロスルホニル-3-メチル-安息香酸(2.30g,37%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)。
工程2:
4-クロロスルホニル-3-メチル-安息香酸(0.99g,4.2mmol)、メタンアミン(2.0mLの33%w/v,21mmol)、およびトリエチルアミン(1.8mL,13mmol)を室温で45分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そして得られた油状物を酢酸エチルと1NのHClとの間で分配した。その有機物を分離し、そしてさらなる1NのHCl、次いでブラインで洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、3-メチル-4-(メチルスルファモイル)安息香酸(841mg,87%)を得た。ESI-MS m/z 計算値229.0,実測値230.5(M+1)+;保持時間:0.64分(3分間の実行)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
4-(N-エチルスルファモイル)-3-メチル安息香酸、4-(N-シクロプロピルスルファモイル)-3-メチル安息香酸、4-(N-イソプロピルスルファモイル)-3-メチル安息香酸、および4-(N,N-ジメチルスルファモイル)-3-メチル安息香酸。
7-(エチル(メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸
工程1:
7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(0.95g,4.6mmol)のPOCl3(8.0mL,86mmol)中の撹拌懸濁物に、ジメチルアニリン(0.8μL,0.006mmol)を添加し、そしてこの混合物を80℃で2時間加熱した。この混合物をゆっくりと氷に注ぎ、そしてそのpHを注意深く、1NのNaOHを用いて約7に、次いで固体のNa2CO3を用いてpH10に調整した。次いで、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3回)。その有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そしてエバポレートして乾固させた。この固体をヘキサンで粉砕して、7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(260mg,25%)を淡黄褐色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値225.0,実測値226.5(M+1)+;保持時間:0.87分(3分間の実行)。
工程2:
7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(68mg,0.30mmol)のCH3CN(1mL)中の溶液に、N-メチルエタンアミン(18mg,0.30mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%から10%のMeOH)により精製して、固体を得た。この固体をEtOH(0.5mL)および水(0.1mL)に溶解させ、その後、NaOH(12mg,0.30mmol)を添加した。この混合物を50℃で4時間撹拌した。この混合物のpHを、濃HClを用いて4に調整し、そしてその溶媒を除去した。その残渣をMeOHと共エバポレートして(3回)、7-(エチル(メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸を得た。ESI-MS m/z 計算値220.1,実測値221.5(M+1)+;保持時間:0.29分(3分間の実行)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
7-(エチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸、7-(イソプロピルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸、7-(エチル(メチル)アミノ)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸、5-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸、および7-(エチルアミノ)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸。
4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-安息香酸
4-ブロモ-3-メチル-安息香酸(3.96g,18.4mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。ヘキサン中のn-ブチルリチウム(16.2mLの2.5M,41mmol)を20分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでアセトン(1.35mL,18.4mmol)を滴下の様式で添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでこれを室温まで温めた。次いで、この反応混合物を100mLの1M水性水酸化ナトリウムで希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を4Mの水性塩酸を用いて酸性にした。次いで、その水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでエバポレートして乾固させた。この粗製物質を、ジクロロメタン中0%から10%のメタノールの勾配を利用してシリカゲルでさらに精製して、4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-メチル-安息香酸(1.51g,42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチル安息香酸、4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)安息香酸、4-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチル安息香酸、4-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)安息香酸、3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)安息香酸、および4-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メトキシ安息香酸。
5-イソプロポキシ-6-メチルピコリン酸
工程1:
2-メチル-3-ピリジノール(8.3g,76.1mmol)をアセトニトリル(125mL)に懸濁させた。NBS(27.7g,155.6mmol,2.05当量)のアセトニトリル(275mL)中の溶液をこの懸濁物に滴下により1時間かけて添加した。この混合物を1.5時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(15.8g,78%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.41 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。
工程2:
4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(15.8g,59.4mmol)をTHF(200mL)に溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてその温度を-78℃未満に維持しながら、n-BuLi(50mL,125mmol,ヘキサン中2.5M)を滴下により添加した。この混合物をこの温度で2時間撹拌した。この混合物を水(50mL)でクエンチし、そして2NのHClで中和した。この水性混合物をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(10.5g,95%)を黄色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.29 (s, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 10.08 (s, 1H)。
工程3:
6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(10.5g,55.9mmol)をDMF(100mL)に溶解させた。K2CO3(19.3g,139.6mmol)および2-ブロモプロパン(13.1ml,139.6mmol)をこの溶液に添加し、そしてこの混合物を100℃で一晩加熱した。この混合物を、水とEtOAcとの混合物(200mL)に注いだ。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。この粗製油状物をカラムクロマトグラフィー(0%から20%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、6-ブロモ-3-イソプロポキシ-2-メチルピリジン(10.9g,85)を黄色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1.42 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H)。
工程4:
6-ブロモ-3-イソプロポキシ-2-メチルピリジン(2.00g,8.70mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.18g,0.26mmol)およびEt3N(1.8ml,13.04mmol)を、Berghoff反応器内でMeOH(5.2mL)およびアセトニトリル(20mL)に添加した。この反応器に10バールのCO(g)を入れ、そして60℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をDCMと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-イソプロポキシ-6-メチルピコリン酸メチル(1.3g,71%)を黄色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1.40 (d, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H)。
工程5:
5-イソプロポキシ-6-メチルピコリネート(1.3g,6.22mmol)をTHF/水2:1(9mL)に溶解させた。LiOH・H2O(0.26g,6.22mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、水とEtOAcとの混合物に注ぎ、そしてその層を分離した。その水層を2NのHClでpH4まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、5-イソプロポキシ-6-メチルピコリン酸(860mg,74%)をベージュ色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.31 (d, 6H), 4.73 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.86 (d, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
5-メトキシ-6-メチルピコリン酸。
4-イソプロポキシ-3-メトキシ安息香酸
工程1:
N2のバルーン下で、tert-ブチルリチウム(2.14mLの1.6M,3.43mmol)を、-78℃で、4-ブロモ-1-イソプロポキシ-2-メトキシ-ベンゼン(400mg,1.63mmol)のTHF(6.0mL)中の溶液に滴下により添加した。この混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後、THF(2.0mL)中のCO2(1.80g,40.8mmol)(固体,ドライアイス)を含むフラスコに滴下により添加した。この混合物を30分間撹拌すると、室温まで温まった(注意:CO2ガスが発生する)。水(20mL)を添加し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた水層を1NのHClでpH約1〜2まで酸性化し、そしてこの混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-イソプロポキシ-3-メトキシ-安息香酸(94%以上純粋,310mg,85%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値210.1,実測値210.9 (M+1) +;保持時間:1.23分間. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
3-メトキシ-4-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)安息香酸
工程1:
DMF(6mL)中の水素化ナトリウム(200mg,5.0mmol)に、N2下で、4-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸メチル(920mg,5.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を10分間撹拌した。次いで、2-(トリフルオロメトキシ)エチルトリフルオロメタンスルホネート(1.2g,4.6mmol)を滴下により添加し、そしてこの溶液を室温で2時間、次いで50℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮して固体にし、そしてその残渣を50mLのCH2Cl2に溶解させ、次いでブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー(0%から25%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、3-メトキシ-4-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)安息香酸メチルを白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値294.1,実測値295.3(M+1)+;保持時間:1.63分(3分間の実行)。
工程2:
3-メトキシ-4-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)安息香酸メチル(工程1において得られた)をTHF(5mL)に溶解させ、そしてLiOH(550mg,23mmol)の水(5mL)中の懸濁物を添加した。この混合物を激しく撹拌し、そして60℃で6時間加熱し、その後、半分の体積まで濃縮した。水(5mL)を添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテル(1×10mL)で抽出した。その水層を4NのHClでpH2まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、そして合わせた有機物を洗浄し(1×10mLのH2O、1×10mLのブライン)、MgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートして、3-メトキシ-4-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)安息香酸(1.0g,82%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値280.1,実測値281.3(M+1)+;保持時間:1.34分(3分間の実行)。
4-tert-ブトキシ-3-メトキシ安息香酸
工程1:
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(500mg,3.29mmol)、Boc2O(1.74g,7.97mmol)、およびSc(OTf)3(0.080g,0.16mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中で合わせた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。水(5mL)およびジクロロメタン(5mL)を添加し、そしてその２つの相を分離した。その水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、そして合わせた有機物を、10%の水性水酸化カリウムと一緒に、残りの全ての出発物質が有機相中に観察されなくなるまで(TLC,ヘキサン中40%の酢酸エチル)撹拌した。その２つの相を分離し、次いで、そのジクロロメタン層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、4-tert-ブトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(130mg,19%)を黄色油状物として得た。Rf=0.66(SiO2,ヘキサン中40%の酢酸エチル);ESI-MS m/z 計算値208.1,実測値209.2(M+1)+。保持時間:0.96分(6分間の実行)。
工程2:
4-tert-ブトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(130mg,0.62mmol)を、ジオキサン(520μL)と水酸化カリウム(6.5mLの0.20M,1.3mmol)との混合物に懸濁させた。KMnO4(150mg,0.93mmol)を添加し、そしてこの反応物を16時間激しく撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで3mLまで濃縮した。塩酸(1M,4mL)を添加し、そして(15分間静置した後に)得られた沈殿物を濾過し、そして1MのHClおよび少量の水で洗浄して、4-tert-ブトキシ-3-メトキシ-安息香酸(68mg,49%)を白色固体として得た。Rf=0.23(SiO2,ヘキサン中40%の酢酸エチル);ESI-MS m/z 計算値224.1,実測値225.2(M+1)+。保持時間:1.66分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
4-tert-ブトキシ-3-メチル安息香酸を4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドから、2-フルオロ-4,5-ジメトキシ安息香酸を2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒドから、4-tert-ブトキシ-2-メトキシ安息香酸を4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒドから、4-tert-ブトキシ-2-フルオロ安息香酸を2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから、および4-tert-ブトキシ安息香酸を4-ヒドロキシベンズアルデヒドから。
4-エチル-3-メトキシ安息香酸
4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸(2.49g,10.9mmol)とPd(dppf)Cl2(158mg,0.216mmol)との混合物をジオキサン(25mL)中で撹拌し、そしてEt2Zn(22mL,ヘキサン中1M,22mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてMeOH(1.1mL)でクエンチした。この溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして1NのHCl(10mL)で洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして乾固させて、4-エチル-3-メトキシ安息香酸を得た。ESI-MS m/z 計算値180.1,実測値179.1(M-1)-;保持時間:1.77分(3分間の実行)。
4-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル安息香酸
工程1:
ブチルリチウム(16mLの1.6M,26mmol)を、4-ブロモ-3-メチル-安息香酸(2.5g,12mmol)とTHF(63mL)との混合物に-78℃で滴下により添加した。この混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、2-イソプロピルジスルファニルプロパン(1.7g,12mmol)のTHF(2mL)中の溶液を滴下により添加した。この混合物を-78℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を100mLの1M水性水酸化ナトリウムで希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を4Mの水性塩酸を用いて酸性にした。次いで、その水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、エバポレートして乾固させた。その粗製物質を、ジクロロメタン中0%から5%のMeOHの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(イソプロピルチオ)-3-メチル安息香酸(870mg,18%)を得た。MS m/z 計算値210.3,実測値211.2(M+1)+。保持時間:2.32分(3分間の実行)。
工程2:
3-クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（chlorobenzenecarboperoxoic acid）(930mg,4.2mmol)を、4-(イソプロピルチオ)-3-メチル安息香酸(250mg,1.2mmol)とジクロロメタン(5.0mL)との混合物に25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。その白色固体物質をジクロロメタンに溶解させ、そしてカラムクロマトグラフィー(0%から2%のMeOH/ジクロロメタン)に供して、4-イソプロピルスルホニル-3-メチル-安息香酸(90mg,31%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値242.3,実測値243.2(M+1)+。保持時間:1.57分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.50 (s, 1H), 8.50 - 7.66 (m, 3H), 3.50 -3.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.19 (d, J = 1.16 Hz, 6H)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
4-(イソプロピルスルホニル)-2-メチル安息香酸および4-(エチルスルホニル)-3-メチル安息香酸。
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ安息香酸
4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸(2.00g,8.67mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-78℃まで冷却した。ヘキサン中のn-BuLi(7.6mLの2.5M,19mmol)を15分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでアセトン(640μL,8.9mmol)を滴下の様式で添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでこれを室温まで温めた。次いで、この反応混合物を100mLの1M水性水酸化ナトリウムで希釈した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を4Mの水性塩酸を用いて酸性にした。次いで、その水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、エバポレートして乾固させた。この粗製物質を、ジクロロメタン中0%から5%のメタノールの勾配を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ安息香酸(618mg,34%)を得た。ESI-MS m/z 計算値210.1,実測値209.1(M-1)-;保持時間:0.68分(3分間の実行)。
3-フルオロ-4-イソプロポキシ安息香酸
工程1:
DMF(12.5mL)中の3-フルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(2.00g,11.8mmol)に、K2CO3(6.50g,47.0mmol)を添加し、その後、2-ヨードプロパン(2.35mL,23.5mmol)を添加した。この混合物を60℃で1.5時間加熱した。この混合物をEtOAcを使用して濾過し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣をEtOAcに溶解させ、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、3-フルオロ-4-イソプロポキシ安息香酸メチルを得た。ESI-MS m/z 計算値212.1,実測値213.3(M+1)+。保持時間:1.70分(3分間の実行)。
工程2:
3-フルオロ-4-イソプロポキシ安息香酸メチル(工程1から)、1,4-ジオキサン(31mL)、およびNaOH(31mLの1.0M,31mmol)を合わせ、そしてこの混合物を80℃で20分間加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を水に溶解させ、そしてEtOAcで洗浄した(3回)。合わせた有機物を廃棄した。その水層を酸性化し、そしてEtOAcで抽出した(3回)。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、3-フルオロ-4-イソプロポキシ-安息香酸(1.25g,72%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値198.1,実測値199.3(M+1)+。保持時間:1.34分(3分間の実行)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
2-フルオロ-4-イソプロポキシ安息香酸および4-イソプロポキシ-3-メチル安息香酸、3-シアノ-4-イソプロポキシ安息香酸および4-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸。
4-(tert-ブチルスルホニル)安息香酸
工程1:
4-フルオロ安息香酸エチル(1.5g,8.9mmol)およびtert-ブチルスルファニルナトリウム(2.00g,17.8mmol)を、DMF(10mL)中で合わせた。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。多量の沈殿物が形成されたので、さらに15mLのDMFを添加し、そしてこの反応混合物を80℃でさらに20時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を4Mの塩酸で酸性にした。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、4-(tert-ブチルチオ)安息香酸を無色油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値210.3,実測値211.1(M+1)+。保持時間:1.74分(3分間の実行)。
工程2:
4-(tert-ブチルチオ)安息香酸(工程1から)をAcOH(10mL)に溶解させ、そして過酸化水素(5.0mLの30%w/w,52mmol)をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして50mLの水および100mLの酢酸エチルで希釈した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸ナトリウム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾固させて、白色固体を得た。次いで、この白色固体をジクロロメタンに溶解させ、そしてエバポレートして乾固させた。次いで、この固体を減圧下で16時間乾燥させて、4-tert-ブチルスルホニル安息香酸(2.2g,92%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値242.1,実測値243.1(M+1)+。保持時間:1.15分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
4-(エチルスルホニル)安息香酸。
4-(イソブチルスルホニル)安息香酸
工程1:
K2CO3(1.23g,8.92mmol)を、4-スルファニル安息香酸メチル(1.00g,5.95mmol)、1-ブロモ-2-メチル-プロパン(970μL,8.92mmol)、およびDMF(10mL)の混合物に室温で添加した。この混合物を室温で4時間撹拌し、その後、その固体を濾別した。その固体を酢酸エチルで洗浄し、次いで、廃棄した。合わせた濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-(イソブチルチオ)安息香酸メチル(82%)を透明油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値224.1,実測値225.2(M+1)+。保持時間:1.59分(3分間の実行)。
工程2:
m-CPBA(3.59g,15.6mmol)を、4-(イソブチルスルファニル)安息香酸メチル(1.00g,4.46mmol)のCH2Cl2(20mL)中の溶液に室温で添加した。この混合物を2時間撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。この残渣に対するカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により、4-(イソブチルスルホニル)安息香酸メチルを得た。ESI-MS m/z 計算値256.1,実測値257.2(M+1)+;保持時間:1.96分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
工程3:
4-イソブチルスルホニル安息香酸メチル(1.00g,3.90mmol)、NaOH(10mLの1.0M,10mmol)、および1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、その後、これを減圧下で濃縮した。その固体残渣を水に溶解させ、そして酢酸エチルで洗浄し、これを廃棄した。その水層を1NのHClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この残渣に対するカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により、4-(イソブチルスルホニル)安息香酸(98%)を得た。ESI-MS m/z 計算値242.1,実測値243.2(M+1)+;保持時間:1.73分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸
工程1:
3-ホルミル-4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(10.0g,55.5mmol)、炭酸カリウム(30.7g,222mmol)およびDMF(63mL)に、2-ヨードプロパン(11.1mL,111mmol)を添加した。この混合物を60℃で18時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(200mL)を使用して濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、そして水(3×75mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(1×75mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、3-ホルミル-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(98%)を黄色の粘性液体として得た。ESI-MS m/z 計算値222.2,実測値223.3(M+1)+;保持時間:1.51分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
工程2:
3-ホルミル-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(180mg,0.81mmol)をテトラヒドロフラン(4.8mL)に溶解させ、そしてLiBH4(35mg,1.6mmol)を添加した。この反応物を室温で30分間撹拌し、その後、これをメタノール(3mL)でクエンチした。この反応物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(3mL)の添加により中和し、次いで酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を塩化ナトリウムの飽和水溶液(1×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(99%)を粘性液体として得た。ESI-MS m/z 計算値224.3,実測値225.3(M+1)+;保持時間:1.26分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
工程3:
3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸メチル(180mg,0.80mmol)および1,4-ジオキサン(1.895mL)に水酸化ナトリウム(2.1mLの1.0M,2.1mmol)を添加し、そしてこの混合物を80℃で50分間加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を水(10mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(3×10mL)で洗浄し、これを廃棄した。その水層を塩酸で酸性化した。その水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、3-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロポキシ-安息香酸(89%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値210.2,実測値211.3(M+1)+;保持時間:1.01分(3分間の実行)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
4-エトキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸、4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-メチル安息香酸、4-イソプロポキシ-3-メトキシ-5-メチル安息香酸、5-イソブトキシピコリン酸、5-(イソペンチルオキシ)ピコリン酸、5-イソプロポキシ-4-メチルピコリン酸。
3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)安息香酸
工程1:
(4-シアノ-2-メチル-フェニル)ボロン酸(1.75g,10.87mmol)、ジヨードニッケル(102mg,0.326mmol)、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール塩酸塩(50mg,0.33mmol)およびNaHMDS(2.01g,11.0mmol)を、耐圧バイアル中N2下でイソプロパノール(10mL)中で合わせた。3-ヨードオキセタン(1.00g,5.44mmol)のイソプロパノール(1mL)中の溶液を添加した。このバイアルを、予熱した90℃の油浴に浸漬させ、そして2時間撹拌し、次いで冷却し、エタノール(20mL)で希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、次いでセライトに吸収させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から60%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ベンゾニトリル(616mg,3.556mmol,65.42%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値173.1,実測値174.3(M+1)+;保持時間:1.09分(3分間の実行)。
工程2:
エタノール(7.5mL)中の3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ベンゾニトリル(500mg,2.89mmol)に、NaOH(3.0mLの5M,15mmol)を添加し、そしてこの混合物を85℃の油浴に浸漬させた。この混合物を加熱し、そして1時間撹拌し、濃縮し、次いで酢酸エチル(20mL)で希釈した。6NのHCl(約3mL)を添加して、pHを6に調整した。その水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、次いで合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して白色固体を得、これをエーテルで粉砕して、酸である3-メチル-4-(オキセタン-3-イル)安息香酸(500mg,14%)とアミドとの混合物(NMRによれば2:3)を得た。ESI-MS m/z 計算値192.2,実測値193.3(M+1)+;保持時間:0.87分(3分間の実行)。
5-イソプロポキシ-6-メトキシピコリン酸
工程1:
2-クロロ-6-ヨード-ピリジン-3-オール(5.00g,19.57mmol)のDMF中の溶液に、微細に粉砕した炭酸カリウム(5.409g,39.14mmol)を添加し、その後、2-ブロモプロパン(4.814g,3.675mL,39.14mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をEtOAc(75mL)に溶解／懸濁させ、そして水(1×75mL)で洗浄した。その水層をEtOAc(1×75mL)でさらに抽出した。両方の有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0%から30%のEtOAc/ヘキサン勾配）により精製して、2-クロロ-6-ヨード-3-イソプロポキシ-ピリジン(5.68g,97.%)を無色透明の希薄油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値296.9,実測値298.4(M+1)+;保持時間:1.74分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
工程2:
2-クロロ-6-ヨード-3-イソプロポキシ-ピリジン(2.00g,6.722mmol)をDMF(15mL)に溶解させた。Zn(CN)2(592mg,5.04mmol)を添加し、そしてこの混合物に窒素ガスを吹き込み、その後、Pd(PPh3)4(600mg,0.519mmol)を添加した。この反応系を密封し、そしてマイクロ波照射下100℃で30分間加熱した。この反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(75mL)、続いてブライン(75mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、透明油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0%から30%のEtOAc/ヘキサン勾配）により精製して、6-クロロ-5-イソプロポキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(1.17g,88%)を無色透明の油状物として得、これは、静置すると結晶化した。ESI-MS m/z 計算値196.0,実測値197.3(M+1)+;保持時間:1.46分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
工程3:
6-クロロ-5-イソプロポキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(1.10g,5.59mmol)をメタノール(11mL)に溶解させた。この溶液に、HClの1,4-ジオキサン中の溶液(11mLの4M,44.00mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残った固体をEtOAc(75mL)に懸濁させ、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1×75mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0%から50%のEtOAc/ヘキサン）により精製して、6-クロロ-5-イソプロポキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチル(894mg,69%)を無色透明の油状物として得、これは、静置すると結晶化した。ESI-MS m/z 計算値229.1,実測値230.3(M+1)+;保持時間:1.23分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
工程4:
6-クロロ-5-イソプロポキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチル(330mg,1.44mmol)をジオキサン(12mL)に溶解させ、そしてナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液(5.75mLの0.5M,2.87mmol)を添加した。この反応物をマイクロ波照射下140℃で1.5時間加熱した。水(52μL,2.9mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を、マイクロ波照射により100℃で30分間加熱した。この反応混合物を1NのHCl溶液(50mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、5-イソプロポキシ-6-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸(300mg,98%)をベージュ色の固体として得た。ESI-MS m/z 計算値211.1,実測値211.9(M+1)+;保持時間:0.97分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.4 Hz, 7H)。
5-tert-ブトキシピコリン酸
工程1:
HMPA(6mL)中のNaOtBu(1.57g,16.4mmol)に、DMF(6mL)を添加した(撹拌を容易にするため)。5-フルオロピリジン-2-カルボニトリル(1.00g,8.19mmol)を添加し、そしてこの暗色混合物を一晩撹拌した。この混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出し、そしてその有機物を水(50mL)および飽和水性NaHCO3(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、エバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー(0%から50%のEtOAc/hex)により精製して、5-tert-ブトキシピリジン-2-カルボニトリル(0.90g,62%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値211.1,実測値211.9(M+1)+;保持時間:0.97分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.38 (dd, J = 2.7, 0.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 10H)。
工程2:
エタノール(10mL)中の5-tert-ブトキシピリジン-2-カルボニトリル(751mg,4.26mmol)に、NaOH(4.262mLの5M,21.31mmol)を添加し、そしてこの混合物を85℃の加熱浴に浸漬させた。この混合物を加熱し、そして1時間撹拌し、濃縮し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。10mLのブラインおよび約3mLの6NのHCl(pH6に調整するため)を添加した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、5-tert-ブトキシピリジン-2-カルボン酸(820mg,98%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値195.1,実測値196.1(M+1)+;保持時間:0.62分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ12.74 (s, 1H), 8.29 (d, J = 32.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 1.39 (s, 11H)。
4-(N-メチル-N-(チアゾール-2-イル)スルファモイル)安息香酸
工程1:
4-クロロスルホニル安息香酸メチル(4g,17.05mmol)に、N-メチルチアゾール-2-アミン(1.95g,17.05mmol)、1,2-ジクロロエタン(20mL)、およびトリエチルアミン(2.38mL,17.05mmol)を添加し、そしてこの反応物を100℃で耐圧容器内で20.5時間、加熱ブロックで加熱した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。この粗製化合物をジクロロメタンに溶解させ、そして濾過した。その濾液を、ジクロロメタン中0%から30%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-[メチル(チアゾール-2-イル)スルファモイル]安息香酸メチル(4.22g,79.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。ESI-MS m/z 計算値312.0,実測値313.3(M+1)+;保持時間:1.52分(3分間の実行)。
工程2:
4-[メチル(チアゾール-2-イル)スルファモイル]安息香酸メチル(4.22g,13.5mmol)および1,4-ジオキサン(32mL)に、水性NaOH(62mLの2.5M,155mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル(135mL)を添加し、その後、HCl(37%)を用いてpH1に酸性化した。その有機層とその水層とを分離した。その水層を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートして、4-[メチル(チアゾール-2-イル)スルファモイル]安息香酸(3.63g,87%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値298.0,実測値299.1(M+1)+;保持時間:1.31分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.56 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H)。
4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-3-メトキシ安息香酸
工程1:
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-3-メトキシ-安息香酸メチル(509mg,2.00mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、0℃で、2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-(トリフルオロ-スルファニル)エタンアミン(406μL,2.20mmol)を滴下により添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3回)。その有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そしてエバポレートして乾固させた。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex中0%から20%のEtOAc)により精製して、4-(2-フルオロ-2-メチル-プロポキシ)-3-メトキシ-安息香酸メチル(450mg,70%)を得た。ESI-MS m/z 計算値256.1,実測値257.1(M+1)+;保持時間:1.57分(3分間の実行)。
工程2:
4-(2-フルオロ-2-メチル-プロポキシ)-3-メトキシ-安息香酸メチル(450mg,1.76mmol)の、MeOH(3.6mL)および水(900μL)中の溶液に、NaOH(210mg,5.27mmol)を添加し、そしてこの混合物を40℃で1時間撹拌した。そのMeOHをエバポレートし、そしてこの溶液のpHを、1NのHClを用いて3に調整した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、4-(2-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-3-メトキシ安息香酸を得た。ESI-MS m/z 計算値242.2,実測値243.7(M+1)+;保持時間:1.25分(3分間の実行)。
3-メトキシ-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)安息香酸
2,2,2-トリフルオロエタノール(874μL,12.0mmol)の溶液に、0℃で、NaH(60%,520mg,13.0mmol)を添加し、そしてこの混合物をこの温度で10分間、次いで室温で10分間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、その後、4-(ブロモメチル)-3-メトキシ安息香酸メチル(2.59g,10.0mmol)を添加した。その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3回)。その有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そしてエバポレートして乾固させた。粉砕したNaOHをその残渣に添加し、その後、水(4mL)およびMeOH(20mL)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。そのMeOHをエバポレートし、そしてその残渣を1NのNaOH(30ml)に溶解させ、そしてそのpHを、濃HClを用いてpH2に調整した。その沈殿物を濾過し、水(2回)、次いでヘキサン(2回)で洗浄し、そして乾燥させて、3-メトキシ-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)安息香酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 5H)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
3-メトキシ-4-((3,3,3-トリフルオロプロポキシ)メチル)安息香酸メチル。
4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシ安息香酸
工程1:
4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸(1.50g,6.49mmol)、K2CO3(2.69g,19.5mmol)、およびDMF(10mL)を合わせ、そしてこの混合物を10分間撹拌した。ブロモメチルベンゼン(849gL,7.14mmol)を滴下により添加し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をブラインでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した(3回)。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5%から70%のEtOAc)を使用して精製して、4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸ベンジル(91%)を得た。ESI-MS m/z 計算値320.0,実測値321.0/323.0(M+I)+。保持時間:3.24分(4分間の実行)。
工程2:
窒素でパージしたフラスコに、Pd(tBu3P)2(26mg,0.050mmol)、ZnF2(52mg,0.50mmol)およびDMF(4mL)を加えた。この反応混合物を10分間撹拌し、その後、4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸ベンジル(323mg,1.01mmol)を添加し、その後、トリメチル(2-メチルプロパ-1-エノキシ)シラン(277μL,1.51mmol)を添加した。この反応物を80℃で一晩加熱した。この粗製混合物をブラインでクエンチし、そしてEtOAcで3回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、3-メトキシ-4-(2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)安息香酸ベンジルを得た。ESI-MS m/z 計算値312.4,実測値313.4(M+1)+;保持時間:3.27分(4分間の実行)。
工程3:
次いで、3-メトキシ-4-(2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)安息香酸ベンジル(粗製,工程2から)をMeOH(2mL)で処理し、続いてNaBH4(190mg,5.03mmol)で処理した。この反応混合物を1時間撹拌し、その後、これをブラインでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシ安息香酸ベンジルを得た。
工程4:
この粗製4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシ安息香酸ベンジル(工程3から)にTHF(2mL)を添加し、その後、水性NaOH(1.7mLの3.0M,5.0mmol)を添加した。この反応混合物を3時間撹拌した。この反応混合物をpH3まで酸性化し、そしてEtOAcで3回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシ安息香酸を得た。ESI-MS m/z 計算値224.1,実測値224.2(M+1)+;保持時間:2.46分(4分間の実行)。
3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)安息香酸
工程1:
ジアゾメチル-トリメチル-シラン(11.6mLの2.0M,23.2mmol)を、2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)酢酸(4.50g,19.3mmol)のトルエン(7.7mL)およびMeOH(7.7mL)中の溶液に、窒素雰囲気下室温で滴下により添加した。ジアゾメタンの添加の完了後、持続性の黄色が維持された。次いで、この反応を数滴の酢酸でクエンチし、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ヘキサン中0%から10%のEtOAcを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)酢酸メチル(4.32g,91%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (d, J = 1.0 Hz, 2H)。
工程2:
THF(56mL)中の2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)酢酸メチル(4.00g,16.2mmol)を窒素雰囲気下で氷水浴中で冷却し、このときに、ブロモ-メチル-マグネシウム(16.2mLの3M,48.6mmol)を30分間かけて滴下により添加した。この反応混合物の撹拌を、氷水浴中で冷却しながら2時間続けた。次いで、この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0%から15%のEtOAcを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール(3.0g,75%)を無色透明の油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値246.0,実測値231.1(M+1)+;保持時間:1.53分(3分間の実行)。LC/MS 観察したm/zは親質量を示さず、-17のフラグメントを示す。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 0.8 Hz, 6H)。
工程3:
DMF(26mL)中の1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール(2.35g,9.51mmol)、ジアセトキシパラジウム(214mg,0.951mmol)、3-ジフェニルホスファニルプロピル-ジフェニル-ホスフェート(404mg,0.951mmol)、およびEt3N(4.24mL,30.4mmol)をMeOH(20.0mL,495mmol)で処理した。この容器を50psiまでCO(266mg,9.51mmol)で満たし、次いで排気した。この操作を２回繰り返した。この反応物を50psiまで満たし、そして80℃で15時間加熱した。この反応混合物を冷却し、排気し、そしてEtOAc/ブラインで分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで２回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、橙色油状物にした。その残渣を、ヘキサン中0%から30%のEtOAcを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸メチル(1.83g,85%)を得た。ESI-MS m/z 計算値226.1,実測値227.5(M+1)+;保持時間:1.29分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.78 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H)。
工程4:
3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸メチル(1.59g,7.03mmol)をTHF(40mL)、水(200mL)およびMeOH(21mL)に溶解させ、その後、LiOH(1.01g,42.2mmol)を添加した。この反応混合物を55℃で30分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水に溶解させ、そして氷水浴中で冷却し、そして1MのHClで処理してpH3にした。得られた沈殿物を減圧濾過により集め、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)安息香酸(999mg,67%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値212.1,実測値211.1(M+1)+;保持時間:0.98分(3分間の実行,陰イオン化モードを使用して走査)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)。
3-フルオロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イニル)安息香酸
工程1:
4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸メチル(2.50g,10.7mmol)、ヨウ化銅(I)(204mg,1.07mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(753mg,1.07mmol)に、アルゴン下のフラスコ内で、DMF(30分間脱気)を添加し、そしてこの反応物を0℃まで冷却した。Et3N(1.95mL,14.0mmol)を添加し、その後、3-メトキシプロパ-1-イン(997μL,11.8mmol)を添加し、そしてこの混合物を60℃で70分間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。その濾液を1MのHCl、10%のNH4OHおよびブライン溶液で順番に洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして酢酸エチル-ヘキサンを使用するシリカゲルで精製して、3-フルオロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イニル)安息香酸メチルを得た。ESI-MS m/z 計算値222.2,実測値223.2(M+1)+;保持時間:1.53分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (ddd, J = 11.2, 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)。
工程2:
15mlの2:1のTHF:MeOH中の3-フルオロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イニル)安息香酸メチル(1.40g,6.30mmol)に、室温で、NaOH(1.89mLの4M,7.56mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、その後、その揮発性溶媒を除去した。その残りをエーテルで抽出した。その水層を1MのHClで酸性化し、そしてエーテルで抽出した(3回)。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、3-フルオロ-4-(3-メトキシプロパ-1-イニル)安息香酸を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値208.2,実測値209.2(M+1)+;保持時間:1.22分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.48 (s, 3H)。
4-(ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-3-クロロ安息香酸
3-クロロ-4-メチル-安息香酸メチル(2.00g,10.8mmol)およびNBS(2.05g,11.5mmol)のCCl4(9mL)中の溶液に、還流しながら、AIBN(178mg,1.08mmol)を添加した。この混合物を16時間加熱還流し、その後、さらなるAIBN(178mg,1.08mmol)を添加した。この混合物を72時間加熱還流し、その後、これを冷却した。この混合物を濃縮乾固させ、その残渣をEt2Oと水との間で分配し、その層を分離し、そしてその水層をEt2Oで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮乾固させた。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex中0%から30%のEtOAc)により精製して、3-クロロ-4-(ジブロモメチル)安息香酸メチルを得た。ESI-MS m/z 計算値342.5,実測値342.9(M+1)+;保持時間:1.96分(3分間の実行)。
工程2:
2,2,2-トリフルオロエタノール(109μL,1.50mmol)のDMF(2.63mL)中の溶液に、NaH(64mg,1.6mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、その後、3-クロロ-4-(ジブロモメチル)安息香酸メチル(342mg,1.00mol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、その後、これを水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3回)。その有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そしてエバポレートして乾固させた。この物質をMeOHに溶解させ、そして粉末状NaOH(160mg,4.00mol)を添加し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をエバポレートし、そして1NのHClで(この溶液が強酸性になるまで)処理した。沈殿した生成物を水で洗浄し、そして乾燥させて、4-(ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-3-クロロ安息香酸を得た。ESI-MS m/z 計算値394.4,実測値394.5(M+1)+;保持時間:1.74分(3分間の実行)。
4-(1-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)安息香酸および4-(2-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)安息香酸
工程1:
4-アセチル安息香酸メチル(8.91g,50.0mmol)のAcOH(80mL)中の溶液に、Br2(2.71mL,52.5mmol)を滴下により添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてその固体を濾過した。その沈殿物を水中1:1のMeOHで洗浄し、そして乾燥させて、4-(2-ブロモアセチル)安息香酸メチル(10.6g,82%)を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。
工程2:
4-(2-ブロモアセチル)安息香酸メチル(0.59g,2.3mmol)のMeOH(6mL)中の撹拌溶液に、0℃で、NaBH4(92mg,2.4mmol)を少しずつ添加した。その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。K2CO3(317mg,2.30mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で72時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そしてEt2Oで抽出した(3回)。その有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そしてエバポレートして乾固させて、4-(オキシラン-2-イル)安息香酸メチル(370mg,90%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値178.2,実測値179.1(M+1)+;保持時間:1.14分(3分間の実行)。
工程3:
2,2,2-トリフルオロエタノール(0.50mL,6.9mmol)にNaH(10mg,0.24mmol)を添加した。この混合物を5分間撹拌し、その後、4-(オキシラン-2-イル)安息香酸メチル(36mg,0.20mmol)を添加し、そして70℃で2時間加熱した。粉砕したNaOH(40mg,1.0mmol)を添加し、その後、水(0.1mL)を添加し、そしてこの混合物を40℃で3時間撹拌した。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣を1NのHClとEtOAcとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、そしてエバポレートして乾固させて、4-[1-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]安息香酸と4-(2-ヒドロキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)安息香酸との混合物(30mg,57%)を油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値264.1,実測値265.1(M+1)+;保持時間:1.07分(3分間の実行)。
(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)(2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1-イル)メタノン
2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]二塩酸塩(69mg,0.20mmol)、4-イソプロポキシ-3-メトキシ安息香酸(42mg,0.20mmol)、HATU(76mg,0.20mmol)、Et3N(112μL,0.80mmol)およびDMF(2mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして逆相分取HPLC(10%から99%のACN/水)により精製した。所望の画分を濃縮して、(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)(2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1-イル)メタノンを非晶質白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値465.2,実測値466.3(M+1)+;保持時間:1.23分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.34 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)(6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1-イル)メタノン
6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロ-2H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]二塩酸塩(475mg,1.43mmol)、4-イソプロポキシ-3-メトキシ-安息香酸(361mg,1.72mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(232mg,1.72mmol)のCH2Cl2(5.5mL)中の撹拌溶液に、周囲温度で、3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミン(266mg,1.72mmol)を添加し、その後、4-メチルモルホリン(786μL,7.15mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3回)。その有機物を合わせ、0.1NのHCl、1NのNaOH、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そしてエバポレートして乾固させた。その残渣をカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-[6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロ-2H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]メタノン(623mg,96%)を得た。ESI-MS m/z 計算値451.2,実測値452.3(M+1)+;保持時間:1.30分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.87 (s, 4H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
以下の化合物を、上記手順を使用して作製した:

1-(1-(4-イソプロポキシ-3-メトキシベンゾイル)-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2’-イル)エタノン
塩化アセチル(158μL,2.22mmol)を、(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル)-[6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロ-2H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]メタノン(100mg,0.222mmol)およびピリジン(1mL)の混合物に室温で滴下により添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、その後、酢酸エチルと1NのHClとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を1NのHCl、水、次いでブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をDMFに溶解させ、そして分取HPLC(10%から99%のACN/水（ギ酸アンモニウム改質剤を含む）)により精製して、1-[1’-(4-イソプロポキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]エタノン(60mg,53%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値493.2,実測値494.7(M+1)+;保持時間:1.70分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.88 (m, s, 5H), 3.79 (s, 2H), 3.70 - 3.52 (m, J = 31.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:1-(4-イソプロポキシ-3-メトキシベンゾイル)-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2’-カルボン酸メチルおよび1-(4-イソプロポキシ-3-メトキシベンゾイル)-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2’-カルボン酸エチル。
2,2,2-トリフルオロ-1-[1’-[4-(2-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-ベンゾイル]-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]エタノン
Pd(dppf)Cl2(5.5mg,0.075mmol)を含むマイクロチューブに、NMP(0.2mL)中の2-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(0.10mmol)を添加し、その後、1-(1-(4-ブロモ-3-メチルベンゾイル)-2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(0.75mmol)のDMF(0.3mL)および水性Na2CO3(2M,4mmol)中の溶液を添加した。この反応混合物を80℃で16時間振盪した。濾過し、その後、分取HPLC(水中1%から99%のACN(HCl改質剤))を使用して精製して、2,2,2-トリフルオロ-1-[1’-[4-(2-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-ベンゾイル]-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]エタノンを得た。ESI-MS m/z 計算値526.2,実測値527.3(M+1)+;保持時間:1.38分(3分間の実行)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
5-[2-メチル-4-[2-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボニル]フェニル]ピリジン-2-カルボニトリル、
1-[1’-[4-(1-エチルイミダゾール-4-イル)-3-メチル-ベンゾイル]-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン、
2,2,2-トリフルオロ-1-[2-メチル-1’-[3-メチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)ベンゾイル]スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]エタノン、
2,2,2-トリフルオロ-1-[2-メチル-1’-[3-メチル-4-(1-メチルピラゾール-3-イル)ベンゾイル]スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]エタノン、
2,2,2-トリフルオロ-1-[2-メチル-1’-[3-メチル-4-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンゾイル]スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]エタノン、
2,2,2-トリフルオロ-1-[1’-[4-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-ベンゾイル]-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]エタノン、
1-[1’-[4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ベンゾイル]-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン、
2,2,2-トリフルオロ-1-[2-メチル-1’-[3-メチル-4-(2-メチルピラゾール-3-イル)ベンゾイル]スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]エタノン、
N-[5-[2-メチル-4-[2-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボニル]フェニル]-2-ピリジル]アセトアミド、
1-[1’-[4-[2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3-メチル-ベンゾイル]-2-メチル-スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン、
2,2,2-トリフルオロ-1-[2-メチル-1’-[3-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾイル]スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]エタノン、および
2,2,2-トリフルオロ-1-[2-メチル-1’-(3-メチル-4-ピリミジン-5-イル-ベンゾイル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-6-イル]エタノン。
(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)(2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1-イル)メタノン
(2-クロロ-3-ピリジル)-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]メタノン(0.1mol)およびピロリジン-3-オール(0.3mmol)のDMF(0.5mL)中の混合物を、80℃で16時間撹拌した。さらなるピロリジン-3-オール(0.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を150℃で16時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして分取HPLC(水中10%から90%のACN)に供して、(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)(2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1-イル)メタノンを得た。ESI-MS m/z 計算値463.5,実測値464.3(M+1)+;保持時間:0.75分(3分間の実行)。
以下の化合物を、上記手順を使用して合成した:
(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)(2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1-イル)メタノンおよび(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)(2’-メチル-6’-(トリフルオロメチル)-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-1-イル)メタノン。
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(3-メトキシ-4-(プロパ-1-エン-2-イルオキシ)ベンゾイル)-2’-メチル-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[ピペリジン-4,1’-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-6’-イル)エタノン
工程1:
4-メチルモルホリン(1.59mL,14.4mmol)を、2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]二塩酸塩(1.00g,2.89mmol)、4-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸(486mg,2.89mmol)、EDCI(831mg,4.33mmol)、HOBt(585mg,4.33mmol)およびDMF(10mL)の混合物に室温で添加した。この混合物を60℃で一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、そして酢酸エチルと1NのHClとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)に供して、(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]メタノン(690mg,58%)を得た。ESI-MS m/z 計算値423.2,実測値424.1(M+1)+;保持時間:1.16分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 6.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 2H).26 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 0.8 Hz, 6H)。
工程2:
Cs2CO3(115mg,0.354mmol)、アセチルアセトン(12μL,0.12mmol)、CuCl(5.8mg,0.059mmol)およびTHF(2.5mL)の、バイアル中の混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]メタノン(100mg,0.236mmol)、次いで2-ブロモプロパ-1-エン(27μL,0.31mmol)を添加した。このバイアルにキャップをし、そして70℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(0%から100%の酢酸エチル/ヘキサン)に供して、(4-イソプロペニルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)スピロ[3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]メタノン(8.9mg,8%)を得た。ESI-MS m/z 計算値463.2,実測値464.3(M+1)+;保持時間:1.47分(3分間の実行)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.40 (m, 2H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.00 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.83 (s, 2H)。
以下の表2は、表1の化合物についての分析データを示す。

（化合物のNaV阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
（電気刺激を用いたE-VIPR光学膜電位アッセイ法）
ナトリウムチャネルは、電場を適用することによって膜電位（membrane voltage）変化を誘導することにより活性化され得る、電位依存性タンパク質である。電気刺激機器および使用方法は、本明細書中に参考として援用されるIon Channel Assay Methods PCT/US01/21652に記載されており、E-VIPRと呼ばれる。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリンおよびオキソノールの放射を記録する間にクマリン色素を励起させるための光学システムと、波形発生器と、電流または電圧制御増幅器と、ウェル内に電極を挿入するための装置とを備える。総合的なコンピュータ制御の下、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザがプログラムした電気刺激プロトコールを与える。
E-VIPRでのアッセイの24時間前に、NaV 1.7のようなヒトNaVサブタイプを発現するHEK細胞を384ウェルのポリリジンコーティングプレート内に１ウェルにつき15,000〜20,000細胞で播種する。他のサブタイプは、関心のあるNavを発現する細胞株において類似した様式で実施する。HEK細胞を、10% FBS(胎仔ウシ血清,検定済;GibcoBRL #16140-071)および1% Pen-Strep(ペニシリン-ストレプトマイシン;GibcoBRL #15140-122)を補充した培地（正確な組成は、各細胞タイプおよびNaVサブタイプに固有である）中で増殖させる。細胞は、90%湿度および10% CO2にて、ベントキャップ付フラスコ内で100%のコンフルエンスまで増殖させる。これらを通常、予定される必要性に応じて、トリプシン処理によって1:10または1:20にスプリットし、次回のスプリットの前に2〜3日間増殖させる。
（試薬および溶液）
無水DMSO中100mg/mLのPluronic F-127(Sigma #P2443)
化合物用プレート:384ウェルの丸底プレート、例えば、Corning 384ウェルPolypropylene Round Bottom #3656
細胞用プレート:384ウェルの組織培養処理済プレート、例えば、Greiner #781091-1B
無水DMSO中10mMのDiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)
無水DMSO中10mMのCC2-DMPE(Aurora #00-100-008)
H20中200mMのABSC1
Bath1バッファー。グルコース10mM(1.8g/L)、塩化マグネシウム(無水物)，1mM(0.095g/L)、塩化カルシウム,2mM(0.222g/L)、HEPES 10mM(2.38g/L)、塩化カリウム,4.5mM(0.335g/L)、塩化ナトリウム160mM(9.35g/L)。
ヘキシル色素（Hexyl Dye）溶液:Bath1バッファー+0.5% β-シクロデキストリン(使用前にこれを作製する,Sigma #C4767)、8μM CC2-DMPE+2.5μM DiSBAC6(3)。溶液を作製するために、CC2-DMPE+DiSBAC6(3)の容量と等しい容量の10% Pluronic F127ストックを加える。調製の順序は、まずPluronicとCC2-DMPEを混合し、次いで、ボルテックスしながらDiSBAC6(3)を加え、その後、Bath1+β-シクロデキストリンを加える。
（アッセイプロトコール）
1)化合物(純（neat）DMSO中)を化合物プレートに事前スポットする。ビヒクルコントロール(純DMSO)、ポジティブコントロール(20mM DMSOストック テトラカイン、アッセイにおいて最終的に125μM)および試験化合物を純DMSO中の所望の最終濃度の160倍で各ウェルに添加する。最終的な化合物プレートの容量は、80μLとなる(1μLのDMSOスポットから80倍の中間希釈;細胞プレートに移した後に、160倍の最終希釈)。アッセイにおける全てのウェルについての最終DMSO濃度は、0.625%である。
2)ヘキシル色素溶液を調製する。
3)細胞プレートを調製する。アッセイ当日、培地を吸引し、そして細胞を100μLのBath1溶液で３回洗浄し、各ウェル内に25μLの残留容量を維持する。
4)１ウェルにつき25μLのヘキシル色素溶液を細胞プレート内に分配する。室温または周囲条件にて20〜35分間インキュベートする。
5)１ウェルにつき80μLのBath1を化合物プレート内に分配する。Acid Yellow-17(1mM)を添加する。塩化カリウムは、NaVのサブタイプおよびアッセイの感度に依存して、4.5mMから20mMまで変わり得る。
6)細胞プレートを、１ウェルにつき100μLのBath1で３回洗浄し、25μLの残留容量を残す。次いで、１ウェルにつき25μLを化合物プレートから細胞プレートに移す。室温／周囲条件にて、20〜35分間インキュベートする。
7)E-VIPR上でプレートを読む。刺激波パルスを代表的には9秒間送達するするために電流制御増幅器と、400Hzのスキャン速度を用いる。刺激前の記録を0.5秒間行い、非刺激強度ベースラインを得る。刺激波形を9秒間加え、その後、0.5秒間の刺激後記録を行い、休止状態への緩和（relaxing）を調べる。電気刺激の刺激波形は、各細胞タイプに対して特異的であり、最適なアッセイシグナルを提供するために、加えられる電流の大きさ、継続期間および周波数を変更し得る。
（データ分析）
データを分析し、460nmおよび580nmチャネルで測定されたバックグラウンド強度を減算した放出強度の正規化された比として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同一に処理されたアッセイウェルからの、同じ時間での放出強度を測定することによって得られる。次いで時間の関数としての応答を、下式を使用して得られた比として報告する：
これらのデータは、初期(Ri)および最終(Rf)比を計算することによって、さらに換算される。これらは、刺激前期間の一部または全ての間、および刺激期間中のサンプル点の間の、平均の比の値である。次いで刺激に対する応答
を計算し、時間の関数として報告する。
コントロール応答は、テトラカインのような所望の性質を有する化合物の存在下で（ポジティブコントロール）、および薬理学的薬剤が存在しない状態（ネガティブコントロール）でアッセイを行うことによって得られる。ネガティブ（N）コントロールおよびポジティブ（P）コントロールに対する応答は、上述のように計算される。化合物のアンタゴニスト活性Aは、下記のように定義される：
ここで、Rは試験化合物の応答率（ratio response）である。
（試験化合物のNaV活性および阻害に関する電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネル遮断薬の効力および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、NGF（50ng/ml）の存在下で培地中に2〜10日間維持した（培養培地は、B27、グルタミン、および抗生物質を補充したNeurobasalAからなるものであった）。小直径のニューロン（侵害受容器、直径8〜12μm）を視覚により確認し、増幅器（Axon Instruments）に接続された微細なチップのガラス電極でプローブを行った。「電位クランプ」モードを使用して、-60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位発生を遮断する化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルの定義に寄与した。
（IonWorksアッセイ）
ナトリウム電流を、自動化パッチクランプシステムIonWorks(Molecular Devices Corporation,Inc.)を用いて記録した。Navサブタイプを発現する細胞を組織培養物から回収し、そして、Bath1 １mLあたり0.5〜4００万細胞で懸濁液中に配置する。IonWorks機器は、384ウェルフォーマットである点を除いて、従来のパッチクランプアッセイと同様に、印加された電位クランプに応答するナトリウム電流の変化を測定する。IonWorksを用い、試験化合物の添加前および添加後に、細胞を、実験特異的な保持電位から約0mVの試験電位まで脱分極させることによって、電位クランプモードにおいて容量−応答の関係性を決定した。電流に対する化合物の影響を、試験電位において測定する。
（1-ベンゾアゼピン-2-オン結合アッセイ）
本発明の化合物のナトリウムチャネル阻害特性はまた、Williams,B.S.ら、”Characterization of a New Class of Potent Inhibitors of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV 1.7”,Biochemistry,2007,46,14693-14703（この文献の全内容が本明細書中に参考として援用される）に記載されるアッセイ方法によっても決定され得る。
本明細書における表1の例示的化合物は、表3に示されるように、本明細書において上記したアッセイを用いて測定した際に、１種以上のナトリウムチャネルに対して活性である。

本明細書中に記載される実施形態の多くの改変およびバリエーションが、当業者に明らかであるように、その範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される具体的な実施形態は、例のみとして与えられる。

Claims (37)

  1. 式I:

    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
    式Iにおいて、各場合について独立して:
    R1は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、ヘテロシクロアルキル、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得るか、あるいは２個のR1が一緒になったものは、オキソ基、または3員〜7員の縮合シクロアルキル環、または3員〜7員のスピロ環式環を形成し;
    R2は、H、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、COR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
    R3は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得;
    R4は、H、C1〜C8アルキル、ハロ、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8により置き換えられ得るか、あるいは2個のR4が一緒になったものは、縮合した3員〜7員のシクロアルキル環を形成し;
    R8は、H、C1〜C8アルキル、CF3、C3〜C8シクロアルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNRで置き換えられ得るか、あるいは2個のR8は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
    R9は、H、CF3、CO2R、OH、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、ハロ、またはSO2Rであり;
    Rは、H、C1〜C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
    Aは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
    mは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
    nは、0および3を含めて0〜3の整数であり;そして
    oは、0および4を含めて0〜4の整数であり、
    ただし、該化合物は、
    またはその薬学的に受容可能な塩ではない、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 各場合について独立して:
    R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、ヘテロシクロアルキル、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得るか、あるいは２個のR1が一緒になったものは、オキソ基、または3員〜7員の縮合シクロアルキル環または3員〜7員のスピロ環式環を形成し;
    R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
    R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得;
    R4は、H、C1〜C6アルキル、ハロ、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8により置き換えられ得るか、あるいは2個のR4が一緒になったものは、縮合した3員〜7員のシクロアルキル環を形成し;
    R8は、H、C1〜C6アルキル、CF3、C3〜C8シクロアルキル、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNRで置き換えられ得るか、あるいは2個のR8は、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し;
    R9は、H、CF3、CO2R、OH、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、またはSO2Rであり;
    Rは、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
    Aは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり;
    mは、0および4を含めて0〜4の整数であり;
    nは、0および3を含めて0〜3の整数であり;そして
    oは、0および4を含めて0〜4の整数である、
    請求項1に記載の化合物。
  3. R1は、C1〜C8アルキルであるか、あるいは２個のR1は、これらが結合している原子と一緒になって、3員〜7員の縮合シクロアルキルまたはスピロ環式環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  4. R1はCH3であるか、あるいは２個のR1が一緒になったものは、縮合シクロヘキシル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  5. R2は、H、C1〜C8アルキル、ハロ、CF3、CN、COR8、CON(R8)2、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項1に記載の化合物。
  6. R2は

    である、請求項1に記載の化合物。
  7. R3は、H、C1〜C8アルキル、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得る、請求項1に記載の化合物。
  8. R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CO2CH2CH3、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、CH2CN、ベンジル、シクロブチル、CH2CH(CH2)2、CH(CH2)2、CH2CF3、CH2CHF2、COCH3、COCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、COH、CONH(CH3)2、またはCONHCH3である、請求項1に記載の化合物。
  9. R4は、H、ハロ、またはC1〜C8アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  10. R4は、H、F、またはCH3である、請求項1に記載の化合物。
  11. mは、0、1、または2である、請求項1に記載の化合物。
  12. nは、0、1、または2である、請求項1に記載の化合物。
  13. oは、0または1である、請求項1に記載の化合物。
  14. Aは

    であり、ここで:
    R5は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得;
    R6は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得;
    R7は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、OSO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、１個または２個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個または２個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、そしてここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得るか;あるいは
    R5とR6、またはR6とR7との２つの存在の両方がC1〜C8アルキルであり、そしてこれらが結合している炭素と一緒になって、2個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、
    請求項1に記載の化合物。
  15. R5は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、OCF3、OCHF2、R9、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR7で置き換えられ得る、請求項14に記載の化合物。
  16. R5は、H、CH3、OCH3、OCF3、OPh、Ph、OCHF2、またはFである、請求項14に記載の化合物。
  17. R6は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、R9、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項14に記載の化合物。
  18. R6は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CF3、CN、Ph、SO2CH3、OH、CH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、またはCH2OHである、請求項14に記載の化合物。
  19. R7は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、SO2R8、OSO2R8、SO2N(R8)2、R9、OCHF2、OCF3、１個または２個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個または２個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、そしてここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得る、請求項14に記載の化合物。
  20. R7は

    である、請求項14に記載の化合物。

  21. は:






    である、請求項14に記載の化合物。
  22. Aは、ヘテロアリールまたは複素環式である、請求項1に記載の化合物。
  23. Aは、N、O、またはSから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールである、請求項22に記載の化合物。
  24. Aは、N、O、またはSから独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールから選択される、請求項22に記載の化合物。
  25. Aは:


    である、請求項22に記載の化合物。
  26. 前記化合物が式IA:

    を有し、式IAにおいて:
    R2は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、COR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、CF2、またはNR8で置き換えられ得;
    R3は、H、C1〜C8アルキル、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで２個までのCH2単位は、CF2、O、CO、S、SO、SO2またはNR8で置き換えられ得;
    R6は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得;
    R7は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、１個のR9で置換されたC1〜C8アルキル、または１個のR9で置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、ここで３個までのCH2単位は、O、CO、S、SO、SO2、またはNR8で置き換えられ得る、
    請求項1に記載の化合物。
  27. R2は、H、COCF3、COtBu、Cl、COCH3、CF2CF3、CH2CF3、CF3、CN、Br、COCH(CH3)2、COCH2CH3、CH(OH)CF3、SO2CH3、

    、COPh、

    、または

    である、請求項26に記載の化合物。
  28. R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CO2CH2CH3、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、CH2CN、ベンジル、シクロブチル、CH2CH(CH2)2、CH(CH2)2、CH2CF3、CH2CHF2、COCH3、COCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、COH、CONH(CH3)2、またはCONHCH3である、請求項26に記載の化合物。
  29. R6は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CF3、CN、Ph、SO2CH3、OH、CH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、またはCH2OHである、請求項26に記載の化合物。
  30. R7は

    である、請求項26に記載の化合物。

  31. 部分は:






    である、請求項26に記載の化合物。
  32. 前記化合物は、以下の表:
































































    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  33. 請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
  34. 電位開口型ナトリウムイオンチャネルを:
    患者;または
    生物学的サンプル;
    において阻害するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載の化合物を含み、
    該組成物は、該患者に投与されるか、または該生物学的サンプルに接触させられることを特徴とする、組成物。
  35. 前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがNaV 1.7である、請求項34に記載の組成物。
  36. 被験体において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性を処置するかまたはその重篤度を軽減するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
  37. 大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するための、請求項36に記載の組成物
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