JP2010513385A - スピロ−ピペリジン誘導体 - Google Patents
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- 0 Cc1c(**C2(C(*)C3)C(*)CN3C(*)=O)c2c(*)c(*)c1* Chemical compound Cc1c(**C2(C(*)C3)C(*)CN3C(*)=O)c2c(*)c(*)c1* 0.000 description 1
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Abstract
本発明は、V1a受容体アンタゴニストとして新規なスピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安障害及び抑うつ障害ならびに他の疾患の予防及び/又は治療に有用である。特に、本発明は、一般式(I)(式中、R1〜R5、R5’、X、Y、及びAは、本明細書に定義されたとおりである)で示される化合物に関する。
Description
本発明は、V1a受容体アンタゴニストとして新規なスピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安障害及び抑うつ障害ならびに他の疾患の予防及び/又は治療に有用である。
特に、本発明は、
一般式(I):
{式中
Xは、Oであり、かつYは、CH2であるか、又は
Xは、Oであり、かつYは、C=Oであるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、NR6であるか、又は
X−Yは、CH=CHであるか、又は
X−Yは、CH2−CH2であるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、NR6であるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであり;
Aは、下記(a)〜(g):
からなる群より選択され;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、
場合によりOHにより置換されているC1−6アルキル、
ハロ−C1−6アルキル
場合によりOHにより置換されているC1−6アルコキシ、又は
ハロ−C1−6アルコキシであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6アルキル、又は
−(C1−6アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R8は、
水素、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
−(C1−6アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)であり;
R9は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであり;
R10は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又は−O−C2−10−アルケニルであり;
R11は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R10とR11は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R10−R11−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R12は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
−O−ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm[ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキル(それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]、又は
−NRnRoであるか;あるいは、
R11とR12は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R11−R12−は、−O−(CH2)n−C(O)−、−C(O)−(CH2)n−O−、又は−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは
RaとRb、又はRiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Rn及びRoは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re[ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)の群より選択される]であるか;あるいは、
RcとRd、又はRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ;又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)からなる群より選択される}
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
一般式(I):
{式中
Xは、Oであり、かつYは、CH2であるか、又は
Xは、Oであり、かつYは、C=Oであるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、NR6であるか、又は
X−Yは、CH=CHであるか、又は
X−Yは、CH2−CH2であるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、NR6であるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであり;
Aは、下記(a)〜(g):
からなる群より選択され;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、
場合によりOHにより置換されているC1−6アルキル、
ハロ−C1−6アルキル
場合によりOHにより置換されているC1−6アルコキシ、又は
ハロ−C1−6アルコキシであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6アルキル、又は
−(C1−6アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R8は、
水素、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
−(C1−6アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)であり;
R9は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであり;
R10は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又は−O−C2−10−アルケニルであり;
R11は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R10とR11は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R10−R11−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R12は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
−O−ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm[ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキル(それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]、又は
−NRnRoであるか;あるいは、
R11とR12は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R11−R12−は、−O−(CH2)n−C(O)−、−C(O)−(CH2)n−O−、又は−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは
RaとRb、又はRiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Rn及びRoは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re[ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)の群より選択される]であるか;あるいは、
RcとRd、又はRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ;又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)からなる群より選択される}
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
式(I)の化合物は、下記に示される方法によるか、実施例に示される方法によるか、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のために適した反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販であるか、又は下記に示される方法と類似している方法によるか、本文もしくは実施例中の引用文献に記載されている方法によるか、あるいは当技術分野において既知の方法により調製されることができるかのいずれかである。
式(I)の化合物は、薬学的活性を有し、特に、それらはV1a受容体活性のモジュレーターである。より詳細には、化合物は、V1a受容体のアンタゴニストである。
バソプレッシンは、視床下部の傍室核により主として産生される9個のアミノ酸ペプチドである。その全てがクラスIG−タンパク質共役受容体に属する、3種のバソプレッシン受容体が知られている。V1a受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び睾丸で発現しており、V1b又はV3受容体は、脳及び下垂体で発現しており、V2受容体は、腎臓で発現しており、そこで水分排泄を調節して、かつバソプレッシンの抗利尿効果を媒介する。
末梢において、バソプレッシンは、神経ホルモンとして作用して、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を促進する。脳において、バソプレッシンは、神経調節物質として作用して、ストレス時に扁桃中で増加する(Ebner, K., C. T. Wotjak, ら (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8)。V1a受容体は、脳中、特に、扁桃体、外側中隔及び海馬のような不安の制御において重要な役割を担う辺縁領域中に広く発現している。確かに、V1aノックアウトマウスは、オープンフィールド及び明暗箱の十字迷路における不安行動の減少を示す(Bielsky, I. F., S. B. Hu, ら (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology)。中隔へのアンチセンスのオリゴヌクレオチド注射を用いるV1a受容体の下方制御もまた、不安行動の減少をもたらす(Landgraf, R., R. Gerstberger, ら (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39)。
V1a受容体はまた、弧束核中の血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳中のバソプレッシンの心臓血管系作用を媒介している(Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。末梢において、それは血管平滑筋の収縮を誘導して、V1a受容体の慢性的阻害は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメーターを改善する(Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, ら (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)。
したがって、本発明の目的は、V1a受容体モジュレーター、特にV1a受容体ンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害の病態における治療法として有用である。本発明に関する好ましい適応症は、不安障害及び抑うつ障害の処置である。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせで、分岐又は直鎖の飽和一価炭化水素基を指す。用語「C1−6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類等である。好ましいC1−6−アルキルのサブグループは、C1−4−アルキル、すなわち、1〜4個の炭素原子を有する。
本発明において、用語「アルキレン」は、直鎖状又は分岐の飽和二価炭化水素基を指す。特に、「C1−6アルキレン」は、1〜6個の炭素原子の直鎖状の飽和二価炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、2,2−ジメチルエチレン、n−プロピレン、2−メチルプロピレン等である。
本明細書において、用語「アルコキシ」又は「C1−6アルコキシ」は、R’が上記と同義のアルキル又はC1−6−アルキルである、基R’−O−を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ等である。好ましいC1−6アルコキシのサブグループ、及びさらに好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び/又はエトキシである。
本明細書において、用語「チオアルキル」及び「C1−6チオアルキル」は、R’が上記と同義のアルキル又はC1−6−アルキルである、基R’−S−を指す。
用語「C1−6ヒドロキシアルキル」又は「OHにより置換されているC1−6アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、ヒドロキシル基により置き換えられている、上記と同義のC1−6−アルキル基を意味する。
用語「C1−6−シアノアルキル」又は「CNにより置換されているC1−6−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、CN基により置き換えられている、上記と同義のC1−6−アルキル基を意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)及びヨウ素(I)を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「ハロ−C1−6−アルキル」は、「C1−6−ハロアルキル」又は「ハロにより置換されているC1−6−アルキル」と同義であり、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義のC1−6−アルキル基を意味する。ハロ−C1−6−アルキルの例は、1個以上のCl、F、BrもしくはI原子により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はn−ヘキシルならびに本明細書において下記の実施例により特に例示されるこれらの基を含むが、限定されない。好ましいハロ−C1−6−アルキル基の中では、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルである。
用語「ハロ−C1−6−アルコキシ」は、「C1−6−ハロアルコキシ」又は「ハロにより置換されているC1−6−アルコキシ」と同義であり、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義のC1−6−アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化アルコキシ基の中では、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシである。
用語「C2−12−アルケニル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも1個の二重結合を含む、2〜12個の炭素原子の直鎖又は分岐の炭化水素残基を示す。好ましいC2−12−アルケニルのサブグループは、C2−6−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル(アリル)、ブテン−1−イル、ブテン−2−イル、ブテン−3−イル、ペンテン−1−イル、ペンテン−2−イル、ペンテン−3−イル、ペンテン−4−イル、ヘキセン−1−イル、ヘキセン−2−イル、ヘキセン−3−イル、ヘキセン−4−イル及びヘキセン−5−イル、ならびに本明細書において下記の実施例により特に例示されるものである。
用語「5又は6員のヘテロアリール」は、環員として、N、O、又はSより選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、5又は6個の環原子の一価芳香環を意味する。5又は6員のヘテロアリールは、場合により、1、2、3又は4個の置換基で置換されることができ、ここで、それぞれの置換基は、特にことわりがない限り、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6−アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノからなる群より独立して選択され得る。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノである。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル(フリルと同義)、チオフェニル(チエニルと同義)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル(それらの各々が、本明細書において記載されたとおりに場合により置換されている)を含むが、それらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、員環として、窒素、酸素又は硫黄から選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、3〜7個、好ましくは4〜6個の原子の1環からなる一価飽和環を意味する。3〜7員のヘテロシクロアルキルは、場合により、1、2、3又は4個の置換基で置換されることができ、ここで、それぞれの置換基が、特にことわりがない限り、独立して、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6−アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノである。複素環部分の例は、そのそれぞれが本明細書において記載されたとおり場合により置換されている、オキシラニル、チイラニル(thiiranyl)、オキセタニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チオフェニル(テトラヒドロ−チエニルと同義)、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル(oxazidinyl)、イソオキサジジニル(isoxazidinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル(piperazidinyl)、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルを含むが、これらに限定されない。
定義「RaとRb、RcとRd、RiとRj、又はRnとRoは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の基から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員環又は6員環の複素環を形成する」中の用語「複素環」は、上記で示された意味においてヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールのいずれかを意味し、上記のとおり場合により置換されていてもよい。好ましくは、「複素環」は、場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素環は、場合により置換されているピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
用語「1個以上の」置換基は、好ましくは、1個の環につき1、2又は3個の置換基を意味する。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸との塩を包含する。
本発明は、本明細書における化合物の個々の光学異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物をさらに含む。
詳細には、本発明は、
一般式(I):
{式中
Xは、Oであり、かつYは、CH2であるか、又は
Xは、Oであり、かつYは、C=Oであるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、NR6であるか、又は
X−Yは、CH=CHであるか、又は
X−Yは、CH2−CH2であるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、NR6であるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであり;
Aは、下記(a)〜(g):
からなる群より選択され;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、
場合によりOHにより置換されているC1−6アルキル、
ハロ−C1−6アルキル
場合によりOHにより置換されているC1−6アルコキシ、又は
ハロ−C1−6アルコキシであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6アルキル、又は
−(C1−6アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R8は、
水素、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
−(C1−6アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)であり;
R9は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであり;
R10は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又は−O−C2−10−アルケニルであり;
R11は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R10とR11は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R10−R11−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R12は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
−O−ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm[ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキル(それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]、又は
−NRnRoであるか;あるいは、
R11とR12は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R11−R12−は、−O−(CH2)n−C(O)−、−C(O)−(CH2)n−O−、又は−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは
RaとRb、又はRiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Rn及びRoは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re[ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)の群より選択される]であるか;あるいは、
RcとRd、又はRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ;又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)より選択される}
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
一般式(I):
{式中
Xは、Oであり、かつYは、CH2であるか、又は
Xは、Oであり、かつYは、C=Oであるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、NR6であるか、又は
X−Yは、CH=CHであるか、又は
X−Yは、CH2−CH2であるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、NR6であるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであり;
Aは、下記(a)〜(g):
からなる群より選択され;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、
場合によりOHにより置換されているC1−6アルキル、
ハロ−C1−6アルキル
場合によりOHにより置換されているC1−6アルコキシ、又は
ハロ−C1−6アルコキシであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6アルキル、又は
−(C1−6アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R8は、
水素、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
−(C1−6アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)であり;
R9は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであり;
R10は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又は−O−C2−10−アルケニルであり;
R11は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R10とR11は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R10−R11−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R12は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
−O−ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm[ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキル(それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]、又は
−NRnRoであるか;あるいは、
R11とR12は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R11−R12−は、−O−(CH2)n−C(O)−、−C(O)−(CH2)n−O−、又は−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは
RaとRb、又はRiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Rn及びRoは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re[ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)の群より選択される]であるか;あるいは、
RcとRd、又はRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ;又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)より選択される}
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明の特定の実施態様において、RaとRb、RcとRd、RiとRj、又はRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、4−(C1−6−アルキル)−ピペラジン、4−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンを形成し得る。
本発明の特定の実施態様において、RaとRb、RcとRd、RiとRj、又はRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、4−メチルピペラジン、又はモルホリン、特にモルホリンを形成し得る。
Rmが、5員〜6員のヘテロアリールである、本発明の特定の実施態様において、好ましいヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールからなる群より選択される。これらの残基のすべては、場合により、本明細書において記載されたとおり置換されている。
Rmが、4員〜6員のヘテロシクロアルキルである、本発明の実施態様において、好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群より選択される。これらの残基のすべては、場合により、本明細書において記載されたとおり置換されている。
本発明の特定の実施態様において、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、又は
場合によりOHにより置換されているC1−6−アルコキシ
である。
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、又は
場合によりOHにより置換されているC1−6−アルコキシ
である。
本発明の特定の実施態様において、R1は水素であり;R2は、ハロゲン又はC1−6−アルコキシであり、R3は、水素、ハロ、又はOHにより場合により置換されているC1−6−アルコキシであり;R4は水素である。
特定の実施態様において、R1〜R4のすべては、水素である。
特定の実施態様において、R1〜R4の1個の残基は、ハロであり、そしてその他は、水素である。
特定の実施態様において、R1〜R4の1個の残基は、場合によりOHにより置換されているC1−6−アルコキシ、好ましくは、メトキシ又は−O(CH2)2OHであり、そしてその他は、水素である。
本発明の特定の実施態様において、R5及びR5’は、共に水素であり、本発明の他の実施態様において、R5及びR5’は、共にメチルであり、本発明の他の実施態様において、R5は水素であり、そしてR5’はメチルである。
本発明の特定の実施態様において、R5は水素であり、R5’はメチルであり、XはOであり、かつYはC=Oである。
本発明の特定の実施態様において、R6は、水素又はC1−6−アルキル、好ましくは水素である。
本発明の特定の実施態様において、
R7は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6アルキル、又は
−(C1−6アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)
である。
R7は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6アルキル、又は
−(C1−6アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)
である。
好ましくは、R7は、水素である。
本発明の特定の実施態様において、
R8は、
水素、
C1−6アルキル、又は
C1−6アルコキシ、
−(C1−6アルキレン)−NRcRd[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)の群より選択される)である]、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf[ここで、Rfは、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、又はフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である];
ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である。
R8は、
水素、
C1−6アルキル、又は
C1−6アルコキシ、
−(C1−6アルキレン)−NRcRd[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、
水素、−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)の群より選択される)である]、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf[ここで、Rfは、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、又はフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である];
ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である。
好ましくは、R8は、水素;C1−6−アルキル、好ましくはメチル;又はC1−6−アルコキシ、好ましくはメトキシもしくは−O−イソ−プロピルである。
本発明の特定の実施態様において、R9は、水素、ハロ又はC1−6−アルコキシである。好ましくは、R9は、水素又はC1−6−アルコキシである。
本発明の特定の実施態様において、R9は、水素;ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ;C1−6−アルキル、好ましくはメチル;C1−6−アルコキシ、好ましくはメトキシ又は−O−イソ−プロピル;ハロ−C1−6−アルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ;あるいは、−O−C2−10−アルケニル、好ましくはアリルである。
本発明の特定の実施態様において、R10は、水素;ハロ、好ましくはブロモ又はクロロ;C1−6−アルキル、好ましくはメチル;あるいは、C1−6−アルコキシ、好ましくはメトキシである。
本発明の特定の実施態様において、R11は、水素;ハロ、好ましくはブロモ又はクロロ;C1−6−アルキル、好ましくはメチル;あるいは、C1−6−アルコキシ、好ましくはメトキシである。より好ましくは、R11は水素である。
本発明の特定の実施態様において、
R12は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh[ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキル、−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)より選択される)である];
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキル、−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成する];
−O−ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf[ここで、Rfは、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、又はフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm[ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキル(それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]、又は
−NRnRo(ここで、Rn及びRoは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキルであるか、あるいはRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成する)
である。
R12は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh[ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキル、−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)より選択される)である];
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキル、−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成する];
−O−ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf[ここで、Rfは、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、又はフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm[ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキル(それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]、又は
−NRnRo(ここで、Rn及びRoは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキルであるか、あるいはRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成する)
である。
本発明の特定の実施態様において、
R12は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
−NRnRo(ここで、Rn及びRoは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキルであるか、あるいはRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成する)
である。
R12は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
−NRnRo(ここで、Rn及びRoは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキルであるか、あるいはRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成する)
である。
本発明の特定の実施態様において、すなわち、本明細書において記載されている任意の実施態様と組み合わせて、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同時に水素ではない。
本発明の特定の実施態様において、Xは、Oであり、かつYは、CH2であり、Aは、(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)からなる群より選択され;そして、R1〜R5及びR7〜R12は、上記と同義である。
本発明の特定の実施態様において、Xは、Oであり、かつYはC=Oであり、Aは(f)又は(g)であり、そしてR1〜R5及びR7〜R12は、上記と同義である。
本発明の特定の実施態様において、Xは、C=Oであり、かつYはNR6であり、Aは(f)であり、そしてR1〜R12は、上記と同義である。
本発明の特定の実施態様において、X−Yは、CH=CHであり、Aは、(f)又は(g)であり、そしてR1〜R5及びR7〜R12は、上記と同義である。
好ましいX及びYは:
Xが、Oであり、かつYが、CH2であるか、又は
Xが、Oであり、かつYが、C=Oであるか、又は
Xが、C=Oであり、かつYが、NR6であるか、又は
X−Yは、CH=CHであるか、又は
X−Yは、CH2−CH2である。
Xが、Oであり、かつYが、CH2であるか、又は
Xが、Oであり、かつYが、C=Oであるか、又は
Xが、C=Oであり、かつYが、NR6であるか、又は
X−Yは、CH=CHであるか、又は
X−Yは、CH2−CH2である。
本発明の好ましい化合物は:
1’−(1−ベンゾチエン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(7−メトキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(3−イソプロポキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−ブロモ−7−エチル−1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
(1RS,3’SR)−3’−メチル−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メトキシ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メトキシ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メトキシ−1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−ブロモ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン、
1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]、又は
1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
である。
1’−(1−ベンゾチエン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(7−メトキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(3−イソプロポキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−ブロモ−7−エチル−1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
(1RS,3’SR)−3’−メチル−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メトキシ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メトキシ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メトキシ−1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−ブロモ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン、
1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]、又は
1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
である。
本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害の予防又は治療における使用のための式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、又は(Ig)の化合物も包含する。
本発明はまた、医薬組成物が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害に対して有用である、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、又は(Ig)の化合物を含む医薬組成物も包含する。医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。
本発明は、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害に対して有用である、医薬の製造のための式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、又は(Ig)の化合物の使用をさらに包含する。
特定の実施態様において、一般式(I)で示される本発明の化合物は、
式(II):
で示される化合物を、
式(III):
[式中、R1〜R5’、X、Y及びAは、上記と同義である]で示されるカルボン酸と反応させる工程を含む方法に従って製造することができる。
式(II):
で示される化合物を、
式(III):
[式中、R1〜R5’、X、Y及びAは、上記と同義である]で示されるカルボン酸と反応させる工程を含む方法に従って製造することができる。
一般式(I)の化合物の合成は、下記及び実施例においてより詳細に記載されるであろう。
式(I)の化合物は、式(II)のスピロピペリジン誘導体及びカルボン酸A−CO2H(III)(ここで、Aは、本明細書において上記に定義されるとおりである)の間でアミドカップリングを介して調製することができる。当技術分野において公知である通常の試薬及びプロトコールを、アミドカップリングを達成するために使用することができる。式(II)のスピロピペリン誘導体及びカルボン酸(III)は、市販であるか、又は本明細書において後に記載されている手順を使用するか、又は市販物質から出発して当技術分野において公知の方法を使用して容易に調製されるかのいずれかである。一般スキームAは、本明細書において後に、一般手順Iを用いてさらに例示される。
一般手順I:アミドカップリング:
CH2Cl2中のカルボン酸誘導体の0.1M の撹拌した溶液に、EDC(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、Et3N(1.3当量)及びスピロピペリジン誘導体(1当量)を加える。混合物を、一晩、室温で撹拌し、次に水に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮するフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCを行って、標記化合物を得る。
CH2Cl2中のカルボン酸誘導体の0.1M の撹拌した溶液に、EDC(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、Et3N(1.3当量)及びスピロピペリジン誘導体(1当量)を加える。混合物を、一晩、室温で撹拌し、次に水に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮するフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCを行って、標記化合物を得る。
本発明の化合物は、V1a活性を示し、それは、下記に記載されているように検出され得る:
V1a活性
物質及び方法:
ヒトV1a受容体を、ヒト肝トータルRNAからRT−PCRによりクローニングした。増幅した配列の同一性を確認するために配列決定した後に、コード配列を発現ベクター中にサブクローニングした。ヒトV1a受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、結合試験を実施した。細胞膜を、発現ベクターを一過性にトランスフェクトされたHEK293細胞から調製して、以下のプロトコールを用いて20リッター発酵槽で育成した。
物質及び方法:
ヒトV1a受容体を、ヒト肝トータルRNAからRT−PCRによりクローニングした。増幅した配列の同一性を確認するために配列決定した後に、コード配列を発現ベクター中にサブクローニングした。ヒトV1a受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、結合試験を実施した。細胞膜を、発現ベクターを一過性にトランスフェクトされたHEK293細胞から調製して、以下のプロトコールを用いて20リッター発酵槽で育成した。
細胞50gを、新たに調製した氷冷Lysis 緩衝液(pH=7.4に調整した、50mM HEPES、1mM EDTA、10mM MgCl2+プロテアーゼ阻害剤の完全な混合物(Roche Diagnostics))30ml中に再懸濁する。1分間、ポリトロンで均質化して、氷上で2×2分間、80%強度で超音波処理する(Vibracell sonicator)。調製物を、20分間、500g、4℃で遠心分離して、ペレットを廃棄して、上澄みを1時間、43’000g、4℃で遠心分離する(19’000rpm)。ペレットをLysis 緩衝液12.5ml+20%ショ糖12.5ml中に再懸濁して、ポリトロンを使用して1〜2分間均質化する。タンパク質濃度をブラッドフォード法(Bradford method)により測定して、アリコートを、使用するまで−80℃で保存する。結合試験には、ケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)60mgを、混合しながら、結合緩衝液(50mM トリス、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、10mM MgCl2)中で膜のアリコートと15分間混合する。次に、ビーズ/膜混合物50ulを、96ウェルプレートの各ウェルに加えて、続いて4nM 3H−バソプレッシン(American Radiolabeled Chemicals)50ulを加える。総結合測定には、結合緩衝液100ulをそれぞれのウェルに加え、非特異的結合には、8.4mM 冷バソプレッシンの100ulを、そして化合物の試験には2%DMSO中の段階希釈したもの100ulを加える。プレートを室温で1時間インキュベートし、1分間、1000gで遠心分離して、Packard Top-Countでカウントする。非特異的結合数を、各ウェルから差し引いて、データを100%に設定した最大特異的結合に対して正規化する。IC50を計算するために、非線形回帰モデル(XLfit)を使用して曲線を近似し、適合させて、Kiを、Cheng-Prussoff式を使用して算出する。
式(I)、及び(Ia)〜(Ig)の化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式(I)、(Ia)〜(Ig)の化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の生産のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用に使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらはまた、その他の治療上有用な物質もさらに含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、各々の特定の症例において個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式(I)の化合物の、1人当たり約10〜1000mgの1日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
以下の実施例は、本発明を限定することなく例示する。すべての温度は摂氏温度で示される。
実施例A
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した:
mg/錠
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した:
mg/錠
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
実施例B
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをそれに加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
実施例C
以下の組成の坐剤を製造した:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
以下の組成の坐剤を製造した:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合して、45℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し;次に、坐剤を成形型から取り外し、ワックスペーパー又は金属箔で個別に包んだ。
下記において、式(I)の化合物の合成は、さらに例証される:
実施例
実施例1
1’−(1−ベンゾチエン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
実施例1
1’−(1−ベンゾチエン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):350.2(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):350.2(M+H+)。
実施例2
1’−[(7−メトキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1’−[(7−メトキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):380.1(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):380.1(M+H+)。
実施例3
1’−[(3−イソプロポキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1’−[(3−イソプロポキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 3−イソプロポキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(J. Med. Chem. 1992, 35, 958に記載されている)、
ES−MS m/e(%):408.2(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 3−イソプロポキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(J. Med. Chem. 1992, 35, 958に記載されている)、
ES−MS m/e(%):408.2(M+H+)。
実施例4
1’−[(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1’−[(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):381.0(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):381.0(M+H+)。
5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
市販されている5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸から、既知の手順を使用して還元により、5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を調製した。1つの例は、Mg/MeOHである。
市販されている5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸から、既知の手順を使用して還元により、5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を調製した。1つの例は、Mg/MeOHである。
実施例5
1’−[(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1’−[(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−カルボン酸(特許国際公開公報第2003045385号に記載されている)
ES−MS m/e(%):466.6(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−カルボン酸(特許国際公開公報第2003045385号に記載されている)
ES−MS m/e(%):466.6(M+H+)。
実施例6
1’−[(5−ブロモ−7−エチル−1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1’−[(5−ブロモ−7−エチル−1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 5−ブロモ−7−エチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):442.0(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 5−ブロモ−7−エチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):442.0(M+H+)。
実施例7
1’−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1’−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):334.2(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):334.2(M+H+)。
実施例8
1’−[(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1’−[(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):348.1(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):348.1(M+H+)。
実施例9
1’−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1’−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):368.0(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されている)、
−酸: 5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):368.0(M+H+)。
実施例10
(1RS,3’SR)−3’−メチル−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
(1RS,3’SR)−3’−メチル−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: (1RS,3’SR)−3’−メチル−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(国際公開公報第9929696号によって調製されている)
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):374.5(M+H+)。
−アミン: (1RS,3’SR)−3’−メチル−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(国際公開公報第9929696号によって調製されている)
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):374.5(M+H+)。
実施例11
6−メトキシ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
6−メトキシ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 6−メトキシ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(欧州特許第722941号に従って調製した)
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):390.5(M+H+)。
−アミン: 6−メトキシ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(欧州特許第722941号に従って調製した)
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):390.5(M+H+)。
実施例12
5−メトキシ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
5−メトキシ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 5−メトキシ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(欧州特許第722941号に記載されている)
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):390.5(M+H+)。
−アミン: 5−メトキシ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(欧州特許第722941号に記載されている)
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):390.5(M+H+)。
実施例13
1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(調製は、Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 822-828.に記載されている)
−酸: 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):348.4(M+H+)。
−アミン: 3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(調製は、Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 822-828.に記載されている)
−酸: 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):348.4(M+H+)。
実施例14
6−メトキシ−1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
6−メトキシ−1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 6−メトキシ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(調製は、欧州特許第722941号に記載されている)
−酸: 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):378.4(M+H+)。
−アミン: 6−メトキシ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(調製は、欧州特許第722941号に記載されている)
−酸: 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):378.4(M+H+)。
実施例15
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(調製は、欧州特許第722941号に記載されている)
−酸: 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):408.4(M+H+)。
−アミン: 6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(調製は、欧州特許第722941号に記載されている)
−酸: 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):408.4(M+H+)。
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1’−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
N−メチル化ラクトン中間体の調製:
乾燥THF(200ml)中の置換オルト−ブロモ安息香酸(10.9g、50mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン類中1.6M)(100mmol)を−78℃で滴下(3時間)し、得られた溶液を、さらに2時間、同じ温度で撹拌した。乾燥ヘキサン(25ml)中の新たに蒸留されたN−メチル 4−ピペリドン(7.91g、70mmol)を、30分にわたって同じ温度で加えた。次に、混合物を室温で撹拌して、最後にエーテル(200ml)及び水(300ml)に加えた。塩基(水性)層を、エーテル(5×100ml)で抽出し、水層を濃塩酸(pH2〜3)で酸性化して、エーテルで抽出した。水溶液を1時間沸騰させ、次に0〜5℃に冷却して、冷水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性(pH9〜10)にした。冷溶液を迅速にクロロホルム(5×200ml)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、明黄色の固体を得て、それを30〜50%酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶離する中性アルミナで精製して、白色の固体としてN−メチル化ラクトン1.75g(15%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.68-1.75 (m, 2H), 2.18-2.19 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44-2.52 (m, 2H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.84-2.85 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H); FIA-MS: 236 (M + 1)。
乾燥THF(200ml)中の置換オルト−ブロモ安息香酸(10.9g、50mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン類中1.6M)(100mmol)を−78℃で滴下(3時間)し、得られた溶液を、さらに2時間、同じ温度で撹拌した。乾燥ヘキサン(25ml)中の新たに蒸留されたN−メチル 4−ピペリドン(7.91g、70mmol)を、30分にわたって同じ温度で加えた。次に、混合物を室温で撹拌して、最後にエーテル(200ml)及び水(300ml)に加えた。塩基(水性)層を、エーテル(5×100ml)で抽出し、水層を濃塩酸(pH2〜3)で酸性化して、エーテルで抽出した。水溶液を1時間沸騰させ、次に0〜5℃に冷却して、冷水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性(pH9〜10)にした。冷溶液を迅速にクロロホルム(5×200ml)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、明黄色の固体を得て、それを30〜50%酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶離する中性アルミナで精製して、白色の固体としてN−メチル化ラクトン1.75g(15%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.68-1.75 (m, 2H), 2.18-2.19 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44-2.52 (m, 2H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.84-2.85 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H); FIA-MS: 236 (M + 1)。
シアノ−ピペリジン中間体の調製:
乾燥クロロホルム(10ml)中の上記からのN−メチル化ラクトン(1.17g、5mmol)の溶液に、臭化シアン(60mmol)を加えて、得られた溶液を36時間還流した。反応混合物を5% HCl(5ml)で、次に水(2.5ml)で抽出した。クロロホルム溶液を、乾燥(無水MgSO4)させ、濃縮し、淡黄色の固体を得て、それを1% MeOH−CH2Cl2で溶離するSiO2のクロマトグラフィーに付して、所望のシアノ−ピペリジン 858mg(70%)を白色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.72-1.76 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 4H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.11-7.28 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H); IR (KBr): 3492, 3043, 2216, 1760, 1602, 1478 cm-1。
乾燥クロロホルム(10ml)中の上記からのN−メチル化ラクトン(1.17g、5mmol)の溶液に、臭化シアン(60mmol)を加えて、得られた溶液を36時間還流した。反応混合物を5% HCl(5ml)で、次に水(2.5ml)で抽出した。クロロホルム溶液を、乾燥(無水MgSO4)させ、濃縮し、淡黄色の固体を得て、それを1% MeOH−CH2Cl2で溶離するSiO2のクロマトグラフィーに付して、所望のシアノ−ピペリジン 858mg(70%)を白色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.72-1.76 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 4H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.11-7.28 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H); IR (KBr): 3492, 3043, 2216, 1760, 1602, 1478 cm-1。
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製:
上記シアノ−ピペリジン(1.23g、5mmol)を、エチレングリコール(5ml)及び水酸化ナトリウム(0.82g、20.5mmol)で、15〜20分間、130℃で加熱した。ほとんどのエチレングリコールを、高圧下で蒸留により除去した。残留反応混合物を水で希釈して、クロロホルムで繰り返し抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ、濃縮し、半固体物質を得て、それを、NH3(水溶液)を含有する5〜7% MeOH2CI2で溶離するAl2O3カラムで精製して、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン 789mg(60%)を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ1.47-1.50 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H0, 2.79-2.85 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C-NMR (d6-DMSO, 100 MHz): 35.9, 42.3, 59.3, 70.4, 84.6, 106.4, 116.6, 117.0, 126.8, 156.9, 163.9, 168.5; FIA-MS: 264.3 (M + 1)。
上記シアノ−ピペリジン(1.23g、5mmol)を、エチレングリコール(5ml)及び水酸化ナトリウム(0.82g、20.5mmol)で、15〜20分間、130℃で加熱した。ほとんどのエチレングリコールを、高圧下で蒸留により除去した。残留反応混合物を水で希釈して、クロロホルムで繰り返し抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ、濃縮し、半固体物質を得て、それを、NH3(水溶液)を含有する5〜7% MeOH2CI2で溶離するAl2O3カラムで精製して、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン 789mg(60%)を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ1.47-1.50 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H0, 2.79-2.85 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C-NMR (d6-DMSO, 100 MHz): 35.9, 42.3, 59.3, 70.4, 84.6, 106.4, 116.6, 117.0, 126.8, 156.9, 163.9, 168.5; FIA-MS: 264.3 (M + 1)。
実施例16
5−ブロモ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
5−ブロモ−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: 5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書において下記に記載されているように調製した)
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):437.4(M+H+)。
−アミン: 5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(本明細書において下記に記載されているように調製した)
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):437.4(M+H+)。
5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン
1,5−ジクロロ−3−メチル−3−アザペンタン塩酸塩(3):
ギ酸(10.0g;0.2mol)及び37%ホルムアルデヒド(20ml)を、還流冷却器を装備した250ml丸底フラスコ中で混合した。1,5−ジクロロ−3−アザペンタン塩酸塩(17.0g;0.1mol)を加えて、溶液を、機械式撹拌を用いて100℃で加熱した。3時間後、温度を120℃に20分間上昇させ、最後に室温に放冷した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、(3)を定量的収率で白色の固体として得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 3.0 (s, 3 H); 3.45 (br s, 2 H); 3.62 (br s, 2 H); 4.07 (br s, 4 H)。
ギ酸(10.0g;0.2mol)及び37%ホルムアルデヒド(20ml)を、還流冷却器を装備した250ml丸底フラスコ中で混合した。1,5−ジクロロ−3−アザペンタン塩酸塩(17.0g;0.1mol)を加えて、溶液を、機械式撹拌を用いて100℃で加熱した。3時間後、温度を120℃に20分間上昇させ、最後に室温に放冷した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、(3)を定量的収率で白色の固体として得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 3.0 (s, 3 H); 3.45 (br s, 2 H); 3.62 (br s, 2 H); 4.07 (br s, 4 H)。
1,2−ベンゾ−8−メチル−3,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−4−オン(5):
THF(500ml)中のオキシインドール(4)(6.25g、47mmol)の溶液を、−78℃に冷却して、それに、THF(300ml)中のナトリウムヘキサメチルジシラジド(43g、235mmol)の溶液を、N2雰囲気下で滴下した。−78℃で45分間撹拌後、N-メチルビス(2−クロロメチル)アミン塩酸塩(9g、47mmol)を固体のまま加えた。反応混合物を−78℃で1時間、室温で24時間撹拌した。H2O(90ml)でクエンチした後、混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を、ブライン(25ml)で洗浄し、乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(5〜50% MeOH/CH2Cl2、勾配)に付して、(5)を固体6g(57%)として得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz)δ1.84(m, 2 H); 2.51(m, 2 H); 2.62 (s, 3H); 3.02 (m, 2 H); 3.37 (m, 2H); 6.82 (d, 1 H, J = 7.68 Hz); 6.94 (t, 1 H, J = 7.58 Hz); 7.12 (t, 1 H, J = 7.7 Hz); 7.26 (d, 1 H, J = 9 Hz); 9.27 (br s, 1H)。
THF(500ml)中のオキシインドール(4)(6.25g、47mmol)の溶液を、−78℃に冷却して、それに、THF(300ml)中のナトリウムヘキサメチルジシラジド(43g、235mmol)の溶液を、N2雰囲気下で滴下した。−78℃で45分間撹拌後、N-メチルビス(2−クロロメチル)アミン塩酸塩(9g、47mmol)を固体のまま加えた。反応混合物を−78℃で1時間、室温で24時間撹拌した。H2O(90ml)でクエンチした後、混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を、ブライン(25ml)で洗浄し、乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(5〜50% MeOH/CH2Cl2、勾配)に付して、(5)を固体6g(57%)として得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz)δ1.84(m, 2 H); 2.51(m, 2 H); 2.62 (s, 3H); 3.02 (m, 2 H); 3.37 (m, 2H); 6.82 (d, 1 H, J = 7.68 Hz); 6.94 (t, 1 H, J = 7.58 Hz); 7.12 (t, 1 H, J = 7.7 Hz); 7.26 (d, 1 H, J = 9 Hz); 9.27 (br s, 1H)。
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3,4 ’ −ピペリジン]−1 ’ メチル(6):
CH3CN(100ml)及びMeOH(5ml)中の1,2−ベンゾ−8−メチル−3,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−4−オン(6.3g、29.1mmol)の溶液を、−5℃に冷却して、NBS(7.8g、44mmol)を撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧により除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(2〜20% MeOH/CH2Cl2)により精製して、6gを固体として得た。固体化合物を、酢酸エチル(600ml)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、乾燥(Na2SO4)させた。減圧下で溶媒を蒸発させて、(6)4.2g(47%)を得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.9 及び 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (m, 4H)。
CH3CN(100ml)及びMeOH(5ml)中の1,2−ベンゾ−8−メチル−3,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−4−オン(6.3g、29.1mmol)の溶液を、−5℃に冷却して、NBS(7.8g、44mmol)を撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧により除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(2〜20% MeOH/CH2Cl2)により精製して、6gを固体として得た。固体化合物を、酢酸エチル(600ml)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、乾燥(Na2SO4)させた。減圧下で溶媒を蒸発させて、(6)4.2g(47%)を得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.9 及び 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (m, 4H)。
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3、4 ’ −ピペリジン]−1 ’ −シアノ(7):
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3、4’−ピペリジン]−1’−メチル(6)(4.6g、15.6mmol)を、クロロホルム(700ml)に溶解し、CNBr(22g、209.5mmol)で室温にて処理した。混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチル(300ml)で希釈し、10%K2CO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。混合物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、(7)を固体3.9g(82%)として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.8 及び 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3、4’−ピペリジン]−1’−メチル(6)(4.6g、15.6mmol)を、クロロホルム(700ml)に溶解し、CNBr(22g、209.5mmol)で室温にて処理した。混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチル(300ml)で希釈し、10%K2CO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。混合物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、(7)を固体3.9g(82%)として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.8 及び 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。
5−ブロモ−スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−オン(2):
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−シアノ(7)(3.3g、10.8mmol)を、エチレングリコール(10ml)に懸濁した。混合物をNaOH(1.8g、45mmol)で処理して、130℃に15分間加熱した。それを塩化メチレン(500ml)で希釈して、10% K2CO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30% MeOH/CH2Cl2)により精製して、(2)を明セラミックホワイトの固体、1.8g(60%)、融点256〜258℃として得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.6 (br s, 1H, NH), 7.57 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H, NH), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ 180.93, 140.64, 137.98, 130.42, 126.75, 113.20, 111.45, 46.24, 40.92, 32.94。分析:C12H13BrN2Oに対する計算値: C, 51.26; H, 4.66; N, 9.9. 実測値: C, 50.87; H, 4.91; N, 9.67。
5−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−シアノ(7)(3.3g、10.8mmol)を、エチレングリコール(10ml)に懸濁した。混合物をNaOH(1.8g、45mmol)で処理して、130℃に15分間加熱した。それを塩化メチレン(500ml)で希釈して、10% K2CO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30% MeOH/CH2Cl2)により精製して、(2)を明セラミックホワイトの固体、1.8g(60%)、融点256〜258℃として得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.6 (br s, 1H, NH), 7.57 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H, NH), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ 180.93, 140.64, 137.98, 130.42, 126.75, 113.20, 111.45, 46.24, 40.92, 32.94。分析:C12H13BrN2Oに対する計算値: C, 51.26; H, 4.66; N, 9.9. 実測値: C, 50.87; H, 4.91; N, 9.67。
実施例17
1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]、
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):342.5(M+H+)。
−アミン: スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]、
−酸: 3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):342.5(M+H+)。
実施例18
1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
一般手順Iによるアミドカップリング:
−アミン: スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]、
−酸: 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):330.4(M+H+)。
−アミン: スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]、
−酸: 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
ES−MS m/e(%):330.4(M+H+)。
Claims (23)
- 一般式(I):
{式中
Xは、Oであり、かつYは、CH2であるか、又は
Xは、Oであり、かつYは、C=Oであるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、NR6であるか、又は
X−Yは、CH=CHであるか、又は
X−Yは、CH2−CH2であるか、又は
Xは、C=Oであり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、NR6であるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであり;
Aは、下記(a)〜(g):
からなる群より選択され;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、
場合によりOHにより置換されているC1−6アルキル、
ハロ−C1−6アルキル
場合によりOHにより置換されているC1−6アルコキシ、又は
ハロ−C1−6アルコキシであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6アルキル、又は
−(C1−6アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R8は、
水素、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
−(C1−6アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)であり;
R9は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであり;
R10は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又は−O−C2−10−アルケニルであり;
R11は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R10とR11は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R10−R11−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R12は、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
−O−ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf、
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm[ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキル(それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]、又は
−NRnRoであるか;あるいは、
R11とR12は、一緒に結合してベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R11−R12−は、−O−(CH2)n−C(O)−、−C(O)−(CH2)n−O−、又は−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは
RaとRb、又はRiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg、Rh、Rn及びRoは、それぞれ独立して、
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re[ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)の群より選択される]であるか;あるいは、
RcとRd、又はRnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ;又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)からなる群より選択される}
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、
水素、
ハロ、又は
場合によりOHにより置換されているC1−6アルコキシである、
請求項1記載の式(I)の化合物。 - R7が、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6アルキル、又は
−(C1−6アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)である、
請求項1又は2記載の式(I)の化合物。 - R8が、
水素、
C1−6アルキル、又は
C1−6アルコキシ、
−(C1−6アルキレン)−NRCRd[ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、−C(O)Re又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6アルキル、又はフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)の群より選択される)である]、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf[ここで、Rfは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)の群より選択される];
ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、又は
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である、
請求項1〜3のいずれか一項記載の式(I)の化合物。 - R8が、水素、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシである、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R9が、水素又はC1−6−アルコキシである、請求項1〜5のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R10が、水素、ハロ、C1−6−アルキル又はC1−6−アルコキシである、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R11が水素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R12が、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh[ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキル、−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、及びフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)より選択される)である];
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj[ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキル、−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立して、水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成する];
−O−ベンジル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6アルキレン)−C(O)Rf[ここで、Rfは、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、又はフェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]、
フェニル(場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm[ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキル(それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ又はシアノにより置換されている)である]、又は
−NRnRo(ここで、Rn及びRoは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキルであるか、あるいは、RnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成する)である、
請求項1〜8のいずれか一項記載の式(I)の化合物。 - R12が、
水素、
場合によりCNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
−NRnRo(ここで、Rn及びRoは、それぞれ独立して、水素、C1−6−アルキルであるか、あるいは、RnとRoは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素の群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環を形成する)である、
請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物。 - XがOであり、かつYがCH2であり、そして
Aが、(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)からなる群より選択される、
請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物。 - XがOであり、かつYがC=Oであり、そしてAが、(f)又は(g)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- XがC=Oであり、かつYがNR6であり、そしてAが(f)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- X−YがCH=CHであり、そしてAが、(f)又は(g)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 1’−(1−ベンゾチエン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(7−メトキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−ブロモ−7−エチル−1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
1’−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]、
(1RS,3’SR)−3’−メチル−1’−[(3−メチル−1H−インデン−2−イル)カルボニル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、又は
6−メトキシ−1’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルカルボニル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
より選択される、式(I)の化合物。 - 請求項16記載の方法により得ることができる式(I)の化合物。
- 月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害及び抑うつ障害の予防又は治療において使用するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害ならびに抑うつ障害に対して有用である、請求項19記載の医薬組成物。
- 医薬の製造のための請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫障害、不安障害ならびに抑うつ障害に対して有用である、請求項21記載の使用。
- 本明細書に前述のとおりの発明。
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