ES2370047T3 - Derivados de espiro-piperidina. - Google Patents

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ES2370047T3 ES07857529T ES07857529T ES2370047T3 ES 2370047 T3 ES2370047 T3 ES 2370047T3 ES 07857529 T ES07857529 T ES 07857529T ES 07857529 T ES07857529 T ES 07857529T ES 2370047 T3 ES2370047 T3 ES 2370047T3
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Christophe Grundschober
Raffaello Masciadri
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I) en la que X es O e Y es CH2, o X es O e Y es C=O, o X es C=O e Y es NR6, o X-Y es CH=CH, o 10 X-Y es CH2-CH2, o X es C=O e Y es O, o X es CH2 e Y es NR6, o X es CH2 e Y es O; A se elige entre el grupo formado por R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sí son: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH, o halo-alcoxi C1-6; R5 y R5'' con independencia entre sí son hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10; R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; o R10 y R11 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R10-R11- es -O-(CH2)n-O-, en el que n es el número 1 ó 2; R12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, -(alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o -NRnRo; o R11 y R12 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R11-R12- es -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, o -O-(CH2)n-O-, en los que n es el número 1 ó 2; Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc, Rd, Rg, Rh, Rn y Ro con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en los que Re se elige entre el grupo formado por: hidrógeno, alquilo C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o Rc y Rd, o Rn y Ro junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; Rf se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6; o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de espiro-piperidina
5 La presente invención se refiere a nuevos derivados de espiro-piperidina como antagonistas del receptor de la V1a, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, trastornos depresivos y otras enfermedades.
10 En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
(I) en la que X es O e Y es CH2, o X es O e Y es C=O, o
15 X es C=O e Y es NR6, o X-Y es CH=CH, o X-Y es CH2-CH2, o X es C=O e Y es O, o X es CH2 e Y es NR6, o
20 X es CH2e Y es O; A se elige entre el grupo formado por
R9R9 R9
(a) (b) (c) R9R9 R9
(d) (e) (f)
R9
(g) R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sí son: hidrógeno, halógeno, 5 alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH, o halo-alcoxi C1-6; R5 y R5’ con independencia entre sí son hidrógeno o metilo; 10 R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb; R8 es hidrógeno, 15 alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo20 alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10; 25 R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
o R10 y R11 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R10–R11-es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2; R12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH,
30 -(alquileno C1-6)-NRgRh,
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj
-O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
nitro,
halógeno,
ciano,
alcoxi C1-6,
halo-alcoxi C1-6,
halo-alquilo C1-6,
-
(alquileno C1-6)-C(O)Rf,
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
C1-6, nitro, o ciano,
-
(alquileno C1-3)-Rm,
en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o
un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más
halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o
-
NRnRo;
o R11 y R12 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R11–R12-es –O-(CH2)n–C(O)–, -C(O)-(CH2)n-O-, o –O-(CH2)n–O–, en los que n es el número 1 ó 2;
Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son
hidrógeno,
alquilo C1-6,
-
(alquileno C1-6)-NRkRl,
en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
Rc, Rd, Rg, Rh, Rn y Ro con independencia entre sí son
hidrógeno,
alquilo C1-6,
-
C(O)Re, o -S(O)2Re,
en los que Re se elige entre el grupo formado por:
hidrógeno,
alquilo C1-6, y
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano;
o Rc y Rd, o Rn y Ro junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
Rf se elige entre el grupo formado por
hidrógeno,
alquilo C1-6,
alcoxi C1-6; o
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
C1-6, nitro, o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los que se describen a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Los compuestos de la fórmula (I) poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la V1a. De modo más especial, los compuestos son antagonistas del receptor de la V1a.
La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos, producido principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, el músculo liso vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor de la V1b o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria; el receptor de la V2 se expresa en los riñones, en los que regula la excreción de agua y media en los efectos antidiuréticos de la vasopresina.
En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula con vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala durante el estrés (Ebner, K., C.T. Wotjak y col., “Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping stragegies in rats”, Eur. J. Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor V1a se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. En efecto, el ratón knock-out V1a muestra una reducción del comportamiento de ansiedad en la ensayo “plus-maze”, en campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col., “Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice”, Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación hacia valores bajos del receptor de la V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R. Gerstberger y col., “V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities and anxiety-related behavior in rats”, Regul. Pept. 59(2), 229-39, 1995).
El receptor de la V1a media también los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris, “Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise”, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999). En la periferia induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y col., “Chronic vasopressin V(1a) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats”, Eur. J. Pharmacol. 449(1-2), 135-41, 2002).
La WO 94/07 496 describe espiro piperidinas como antagonistas tocolíticos receptores de oxitocina, la WO 01/14 376 y WO 02/48 152 describen ambas espiro piperidinas como antagonistas de los receptores del reuropéptido Y.
Es, pues, un objeto de la presente invención el proporcionar compuestos que actúen como moduladores del receptor de la V1a y en particular como antagonistas del receptor de la V1a. Tales antagonistas son útiles como agentes terapéuticos en los estados de dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. Las indicaciones preferidas en lo que respecta a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos.
En la presente descripción, el término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada. El término “alquilo C1-6” denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo y similares. Un subgrupo preferido de alquilo C1-6 es el alquilo C1-4, es decir, los que tienen 1-4 átomos de carbono.
En la presente invención, el término “alquileno” indica un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada. En concreto, “alquileno C1-6” denota un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno y similares.
En la presente descripción, el término “alcoxi” o “alcoxi C1-6” denota un grupo R’-O-, en el que R’ es alquilo C1-6, ya definido antes. Los ejemplos de grupos alcoxi son el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, secbutoxi y similares. Un subgrupo preferido de alcoxi C1-6 y los grupos alcoxi todavía más preferidos son el metoxi y/o el etoxi.
En la presente descripción, el término “tioalquilo” y “tioalquilo C1-6” indican el grupo R’-S-, en el que R’ es alquilo C1-6 ya definido antes.
El término “hidroxialquilo C1-6” o “alquilo C1-6 sustituido por OH” significa un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxilo.
El término “ciano-alquilo C1-6” o “alquilo C1-6 sustituido por CN” significa un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo CN.
El término “halógeno” o “halo” indica flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I), siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo.
El término “halo-alquilo C1-6” denota un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Los halo-alquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos halo-alquilo C1-6 preferidos son el difluor
o trifluor-metilo o -etilo.
El término “halo-alcoxi C1-6” significa un grupo alcoxi C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi halogenados cabe mencionar al difluor-o trifluor-metoxi o etoxi.
El término “alquenilo C2-12” solo o en combinación, indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace. Un subgrupo preferido de alquenilo C212 es el alquenilo C2-6. Los ejemplos de grupos alquenilo preferidos son el etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo (alilo), buten-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo y hexen-5-ilo, así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
El término “heteroarilo de 5 ó 6 eslabones” significa un anillo aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás son átomos de carbono. El heteroarilo de 5 ó 6 eslabones puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente se elige con independencia entre el grupo formado por hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-carbonilo, amino, (alquil C1-6)-amino, di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los sustituyentes preferidos son: halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, hidroxi y ciano. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido del modo que aquí se describe.
El término “heterocicloalquilo” significa un resto saturado monovalente, que contiene un anillo de 3 a 7 átomos como eslabones de dicho anillo, con preferencia de 4 a 6 átomos, incluidos uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, los demás son átomos de carbono. El heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es con independencia hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, amino, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)-amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los sustituyentes preferidos son halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi y ciano. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: oxiranilo, tiiranilo, oxetanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinónimo de tetrahidro-tienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo, o tetrahidropiranilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido del modo que aquí se describe
El término “heterociclo” de la expresión “Ra y Rb, Rc y Rd, Ri y Rj, o Rn y Ro junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre” significa un heterocicloalquilo o un heteroarilo en el sentido recién definido, que puede estar opcionalmente sustituido del modo indicado antes. Con preferencia, el “heterociclo” puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro y ciano. Los heterociclos preferidos son piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina y pirrolidina.
El término “uno o más” sustituyentes significa con preferencia uno, dos o tres sustituyentes por anillo.
El término “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico y similares.
La invención abarca además a los isómeros ópticos individuales de los compuestos presentes así como las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.
Con detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
en la que X es O e Y es CH2, o X es O e Y es C=O, o
5 X es C=O e Y es NR6, o X-Y es CH=CH, o X-Y es CH2-CH2, o X es C=O e Y es O, o X es CH2 e Y es NR6, o
10 X es CH2e Y es O; A se elige entre el grupo formado por:
R9R9 R9
(a) (b) (c) R9R9 R9
(d) (e) (f)
R9
(g) R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sí son: hidrógeno, halógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH, halo-alquilo C1-6,
alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH, o
halo-alcoxi C1-6; R5 y R5’ con independencia entre sí son hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; R7 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb; R8 es hidrógeno,
alquilo C1-6,
alcoxi C1-6,
-
(alquileno C1-6)-NRcRd,
-
(alquileno C1-6)-C(O)Rf,
bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
C1-6, nitro, o ciano; R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10; R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
o R10 y R11 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R10–R11-es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
R12 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH,
-
(alquileno C1-6)-NRgRh,
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj,
-O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
nitro,
halógeno,
ciano,
alcoxi C1-6,
halo-alcoxi C1-6,
halo-alquilo C1-6,
-
(alquileno C1-6)-C(O)Rf,
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
C1-6, nitro, o ciano,
-
(alquileno C1-3)-Rm,
en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un
cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o -NRnRo;
o R11 y R12 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R11–R12-es –O-(CH2)n–C(O)–, -C(O)-(CH2)n-O-, o –O-(CH2)n–O–, en los que n es el número 1 ó 2;
Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son:
hidrógeno,
alquilo C1-6,
-
(alquileno C1-6)-NRkRl,
en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman a un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
Rc, Rd, Rg, Rh, Rn y Ro con independencia entre sí son:
hidrógeno,
alquilo C1-6,
-
C(O)Re, o -S(O)2Re,
en el que Re se elige entre el grupo formado por:
hidrógeno,
alquilo C1-6, y
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano;
o Rc y Rd, o Rn y Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contienen dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; Rf se elige entre:
hidrógeno,
alquilo C1-6,
alcoxi C1-6; y
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
C1-6, nitro, o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas formas de ejecución de la invención, Ra y Rb, Rc y Rd, Ri y Rj, o Rn y Ro junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar una piperazina, 4-(alquil C1-6)-piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, piperidina o pirrolidina.
En ciertas formas de ejecución de la invención, Ra y Rb, Rc y Rd, Ri y Rj, o Rn y Ro junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar una 4-metilpiperazina, o morfolina, en particular una morfolina.
En ciertas formas de ejecución de la invención, en las que Rm es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, el heteroarilo preferido se elige entre el grupo formado por la piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol, oxazol, e isoxazol. Todos estos restos están opcionalmente sustituidos del modo que aquí se describe.
En las formas de ejecución de la invención, en las que Rm es un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones, el heterocicloalquilo preferido se elige entre el grupo formado por la pirrolidina, oxetano, tetrahidropirano, piperidina, morfolina y piperazina. Todos estos restos están opcionalmente sustituidos del modo que aquí se describe.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sí son
hidrógeno,
halógeno, o
alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o alcoxi C1-6, R3 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH; y R4 es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, todos de R1 a R4 son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, un resto de R1 a R4 es halógeno y los demás son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, un resto de R1 a R4 es alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH, con preferencia metoxi o –O(CH2)2OH, y los demás son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R5 y R5’ son, ambos, hidrógeno, en otras formas de ejecución de la invención, R5 y R5’ son, ambos, metilo, en otras formas de ejecución de la invención, R5 es hidrógeno y R5’ es metilo.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R5 es hidrógeno, R5’ es metilo, X es O e Y es C=O.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R6 es hidrógeno o alquilo C1-6, con preferencia hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R7 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
-
(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb,
en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6.
Con preferencia, R7 es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R8 es hidrógeno,
alquilo C1-6, o
alcoxi C1-6,
-
(alquileno C1-6)-NRcRd,
en el que Rc y Rd con independencia entre sí son
hidrógeno,
-
C(O)Re, o -S(O)2Re
en el que Re se elige entre el grupo formado por
hidrógeno,
alquilo C1-6, o
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,
halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf,
en el que Rf es: hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o
fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
C1-6, nitro, o ciano. Con preferencia, R8 es hidrógeno; alquilo C1-6, con preferencia metilo; o alcoxi C1-6, con preferencia metoxi o -O-isopropilo.
En una cierta forma de ejecución de la invención, R9 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6. Con preferencia, R9 es hidrógeno o alcoxi C1-6.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R9 es hidrógeno; halógeno, con preferencia flúor, cloro o bromo; alquilo C1-6, con preferencia metilo; alcoxi C1-6, con preferencia metoxi o –O-iso-propilo; halo-alcoxi C1-6, con preferencia trifluormetoxi; o -O-alquenilo C2-10, con preferencia alilo.
En ciertas formas de ejecución de la invención, R10 es hidrógeno; halógeno, con preferencia bromo o cloro; alquilo C1-6, con preferencia metilo; o alcoxi C1-6, con preferencia metoxi. En ciertas formas de ejecución de la invención, R11 es hidrógeno; halógeno, con preferencia bromo o cloro; alquilo C1-6, con preferencia metilo; o alcoxi C1-6, con preferencia metoxi. Con mayor preferencia, R11 es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención
R12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí son:
hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en lo que Re se elige entre:
hidrógeno, alquilo C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son:
hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl,
en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman a un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
-O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
alcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, en el que Rf es:
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
-
(alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o
-NRnRo, en el que Rn y Ro con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo C1-6,
o Rn y Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R12 es hidrógeno,
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH,
alcoxi C1-6, o
-
NRnRo,
en el que Rn y Ro con independencia entre sí son:
hidrógeno, o
alquilo C1-6,
o Rn y Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención, a saber en una combinación de una forma cualquiera de ejecución aquí descrita, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 no son hidrógeno de forma simultánea.
En ciertas formas de ejecución de la invención, X es O e Y es CH2, A se elige entre el grupo formado por (a), (b), (c),
(d) y (e); y de R1 a R5 y de R7 a R12 tienen los significados definidos anteriormente. En ciertas formas de ejecución de la invención, X es O e Y es C=O, A es (f) o (g), y de R1 a R5 y de R7 a R12 tienen los significados definidos anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención, X es C=O e Y es NR6, A es (f), y de R1 a R12 tienen los significados definidos anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención, X-Y es CH=CH, y A es (f) o (g), y de R1 a R5 y de R7 a R12 tienen los significados definidos anteriormente.
Los X e Y preferidos son:
X es O e Y es CH2, o
X es O e Y es C=O, o
X es C=O e Y es NR6, o
X-Y es CH=CH, o
X-Y es CH2-CH2.
Los compuestos preferidos de la invención son: 1’-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(7-metoxi-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(3-isopropoxi-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(5-metoxi-2,3-dihidro-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(5-bromo-7-etil-1-benzofuran-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], (1RS,3’SR)-3’-metil-1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona, 6-metoxi-1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona, 5-metoxi-1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona, 1’-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona, 6-metoxi-1’-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona, 6-(2-hidroxietoxi)-1’-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona, 5-bromo-1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]espiro[indol-3,4’-piperidin]-2(1H)-ona, 1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]espiro[indeno-1,4’-piperidina] o 1’-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)espiro[indeno-1,4’-piperidina].
La invención abarca también los compuestos de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) o (Ig), para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
La invención abarca también una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) o (Ig), dicha composición farmacéutica es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. La composición farmacéutica puede contener también por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
5 La invención contempla además el uso de compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) o (Ig), para la fabricación de un medicamento que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
10 En cierta forma de ejecución, el compuesto de la invención de la fórmula general (I) puede obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
R2
II con un ácido carboxílico de la fórmula III
III 15 en la que de R1 a R5’, X, Y y A tienen los significados definidos anteriormente.
La síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) se describe con mayor detalle a continuación y en los ejemplos.
R2 R2 R1 R3
R4 R5 '
OH HOBt, EDC
+
R5O A Et3N, CH2Cl2,
O A
I
I I
20 Esquema general A
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse mediante una formación de amida entre un derivado de espiropiperidina de la fórmula (II) y un ácido carboxílico A-CO2H (III), en el que A tiene el significado definido anteriormente. Para efectuar la adición de amida pueden utilizarse los reactivos habituales y aplicarse métodos ya
25 conocidos de la técnica. Los derivados de espiropiperidina (II) y los ácidos carboxílicos (III) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente aplicando procedimientos que se describen a continuación o métodos que ya son conocidos de la técnica partiendo de materiales que son productos comerciales. El esquema general A se ilustra a continuación con el procedimiento general I.
30 Procedimiento general I: formación de amidas
A una solución 0,1 M agitada de un derivado ácido carboxílico en CH2Cl2 se le añaden el EDC (1,3 eq.), el HOBt (1,3 eq.), la Et3N (1,3 eq.) y el derivado espiropiperidina (1 eq.). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía flash o por HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad sobre la V1a, que puede detectarse del modo que se 5 describe a continuación.
Actividad sobre la V1a Material & método Se clona el receptor V1a humano mediante RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. Se subclona la
10 secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor de la V1a humana. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros con arreglo al método siguiente.
15 Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 ml de un tampón de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, ajustado a pH = 7,4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics)). Se homogeneíza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell). Se centrifuga la mezcla resultante a
20 500 rpm y 4ºC durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga el líquido sobrenadante a 4ºC y 43.000 rpm durante 1 hora (19.000 rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12,5 ml de tampón de lisis + 12,5ml de sucrosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan 60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham) con una parte alícuota de membrana en el tampón de fijación
25 (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50 µl de la mezcla de esferillas/membrana, después se añaden 50 µl de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medir la fijación total se añaden 100 µl de tampón de fijación a los hoyos en cuestión, para la fijación no específica se añaden 100 µl de vasopresina 8,4 mM fría y para el compuesto a ensayar 100 µl de una serie de diluciones de cada compuesto en DMSO del 2 %. Se incuba la placa
30 a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 rpm durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no específica de cada hoy y se normalizan los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.
Ejemplo
pKi (hV1a)
1
7,6
2
7,3
4
7,2
6
7,3
9
7,5
10
7,2
14
6,7
Los compuestos de la fórmula (I) y de las fórmulas de (Ia) a (Ig) así como sus sales de adición de ácido farmacéu
35 ticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
40 Los compuestos de la fórmula (I) y de las fórmulas de (Ia) a (Ig) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej. para
45 tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
50 Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los excipientes idóneos para supositorios son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos y líquidos, etc.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de general formula (I) por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si fuera necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
Ejemplo A Por el método habitual pueden fabricarse tabletas de la siguiente composición:
mg/tableta sustancia activa 5 lactosa 45 almidón de maíz 15 celulosa microcristalina 34 estearato magnésico 1
peso de la tableta 100
Ejemplo B Se fabrican cápsulas de la composición siguiente:
mg/cápsula sustancia activa 10 lactosa 155 almidón de maíz 30 talco 5
peso envasado en la cápsula 200
En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C Se fabrican supositorios de la composición siguiente: mg/sup. sustancia activa 15 masa de supositorio 1285
total 1300
En un reactor de vidrio o de acero se funde la masa de supositorio, se mezcla a fondo y se enfría a 45°C. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado y se deja enfriar; después se extraen los supositorios de los moldes y se envasan en papel encerado o en láminas de aluminio.
A continuación se ejemplifican las síntesis de los compuestos de la fórmula (I).
EJEMPLOS
Ejemplo 1 1’-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976), -ácido: ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 350,2 (M+H+).
Ejemplo 2 1’-[(7-metoxi-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]
Formación de amida según el procedimiento general I:
10 -amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976), -ácido: ácido 7-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 380,1 (M+H+).
Ejemplo 3 15 1’-[(3-isopropoxi-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976), -ácido: ácido 3-isopropoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (descrito en J. Med. Chem. 35, 958, 1992),
20 EM-ES m/e (%) = 408,2 (M+H+).
Ejemplo 4 1’-[(5-metoxi-2,3-dihidro-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976), 5 -ácido: ácido 5-metoxi-2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 381,0 (M+H+).
ácido 5-metoxi-2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico A partir del ácido 5-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, que es un producto comercial, se obtiene el ácido 5-metoxi10 2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico por reducción, aplicando procedimientos conocidos. Un ejemplo es Mg/MeOH.
Ejemplo 5 1’-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976), -ácido: ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico (descrito en la patente WO 2003/045385),
20 EM-ES m/e (%) = 466,6 (M+H+).
Ejemplo 6 1’-[(5-bromo-7-etil-1-benzofuran-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]
25 Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976), -ácido: ácido 5-bromo-7-etil-benzofuran-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 442,0 (M+H+).
Ejemplo 7 1’-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]
Formación de amida según el procedimiento general I:
5 -amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976), -ácido: ácido 1H-benzoimidazol-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 334,2 (M+H+).
Ejemplo 8 10 1’-[(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976), -ácido: ácido 5-metil-1H-benzoimidazol-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 348,1 (M+H+).
Ejemplo 9 1’-[(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]
20 Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (descrita en J. Org. Chem. 41, 2628, 1976), -ácido: ácido 5-cloro-1H-benzoimidazol-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 368,0 (M+H+).
25 Ejemplo 10 (1RS,3’SR)-3’-metil-1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: (1RS,3’SR)-3’-metil-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona (obtenida con arreglo a WO
5 99/29696), -ácido: ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 374,5 (M+H+).
Ejemplo 11 10 6-metoxi-1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 6-metoxi-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona (obtenida con arreglo a EP 722941) -ácido: ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 390,5 (M+H+).
Ejemplo 12 5-metoxi-1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona
20 Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 5-metoxi-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona (descrita en EP 722941) -ácido: ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 390,5 (M+H+).
25 Ejemplo 13 1’-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona
Formación de amida según el procedimiento general I:
-amina: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona (obtención descrita en Organic Process Research & Development 10(4), 822-828, 2006), -ácido: ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 348,4 (M+H+).
Ejemplo 14
Formación de amida según el procedimiento general I:
10 -amina: 6-metoxi-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona (obtención descrita en EP 722941) -ácido: ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 378,4 (M+H+).
Ejemplo 15 15 6-(2-hidroxietoxi)-1’-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 6-(2-hidroxietoxi)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona (obtención descrita en EP 722941) -ácido: ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 408,4 (M+H+).
6-(2-hidroxietoxi)-1’-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona
25 Obtención del compuesto intermedio lactona N-metilada A una solución de ácido benzoico sustituido por bromo en posición orto (10,9 g, 50 mmoles) en THF seco (200 ml) se le añade por goteo (3 h) a –78°C el n-butil-litio (1,6 M en hexanos) (100 mmoles) y se agita la solución resultante a la misma temperatura durante 2 h más. Se añade a la misma temperatura durante 30 min la N-metil-4-piperidona recién destilada (7,91 g, 70 mmoles) en hexano seco (25 ml). Se mantiene la mezcla en agitación a t.amb. y
30 finalmente se vierte sobre éter (200 ml) y agua (300 ml). Se extrae la fase acuosa básica con éter (5 X 100 ml), se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado (pH 2-3) y se extrae con éter. Se mantiene la solución acuosa en ebullición durante 1 h, se enfría a 0-5°C y se basifica (pH 9-10) con hidróxido sódico acuoso frío. Se extrae rápidamente la solución fría con cloroformo (5 X 200 ml). Se reúnen los extractos clorofórmicos, se lavan con agua, se secan y se concentran, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo, que se purifica a través de alúmina
35 neutra, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 30 al 50% en hexano, obteniéndose 1,75 g (15%) de la lactona N-metilada, en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ = 1,68-1,75 (m, 2H), 2,18-2,19 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 2H), 2,84-2,85 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H); EM-FIA = 236 (M + 1).
Obtención del compuesto intermedio ciano-piperidina: A una solución de la lactona N-metilada del paso anterior (1,17 g, 5 mmoles) en cloroformo seco (10 ml) se le añade el bromuro de cianógeno (60 mmoles) y se mantiene la solución resultante en ebullición a reflujo durante 36 h. Se extrae la mezcla reaccionante con HCl del 5% (5 ml) y después con agua (2,5 ml). se seca la solución clorofórmica
5 (MgSO4 anhidro) y se concentra, obteniéndose un sólido amarillo pálido, que se cromatografía a través de SiO2 eluyendo con MeOH al 1% en CH2Cl2, de este modo se obtienen 858 mg (70%) de la ciano-piperidina deseada, en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ = 1,72-1,76 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 3,48-3,60 (m, 4H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,11-7,28 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H); IR (KBr): 3492, 3043, 2216, 1760, 1602, 1478 cm-1.
10 Obtención de la 6-(2-hidroxietoxi)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona: Se calienta a 130ºC durante 15-20 min la ciano-piperidina obtenida en el paso anterior (1,23 g, 5 mmoles) con etilenglicol (5 ml) e hidróxido sódico (0,82 g, 20,5 mmoles). Se elimina la mayor parte del etilenglicol por destilación con alto vacío. Se diluye la mezcla reaccionante residual con agua y se extrae repetidamente con cloroformo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran, obteniéndose un material semisólido, que se purifica a través
15 de una columna de Al2O3 eluyendo con MeOH del 5-7% en CH2Cl2 que contiene NH3 (acuoso), obteniéndose 789 mg (60%) de la 6-(2-hidroxietoxi)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona en forma de sólido de color amarillo pálido. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1,47-1,50 (m, 2H), 2,03-2,10 (m, 2H), 2,79-2,85 (m, 2H), 2,95-2,97 (m, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,12-4,14 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H); RMN-C13 (DMSO-d6, 100 MHz): δ = 35,9, 42,3, 59,3, 70,4, 84,6, 106,4, 116,6, 117,0, 126,8, 156,9, 163,9, 168,5; EM-FIA =
20 264,3 (M + 1).
Ejemplo 16
5-bromo-1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]espiro[indol-3,4’-piperidin]-2(1H)-ona
25 Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 5-bromo-espiro[indol-3,4’-piperidin]-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito anteriormente) -ácido: ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 437,4 (M+H+).
30 5-bromo-espiro[indol-3,4’-piperidin]-2(1H)-ona
N
Cl Cl HN Cl
N
H
O
ClH ClH H
1 3 5
CN H
2 7
clorhidrato del 1,5-dicloro-3-metil-3-azapentano 3: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, equipado con condensador de reflujo, se mezclan el ácido fórmico (10,0 g; 0,2 moles) y formaldehído del 37 % (20 ml). Se añade el clorhidrato del 1,5-dicloro-3-azapentano (17,0 g; 0,1 moles) y se calienta la solución a 100ºC con agitación magnética. Después de 3 h se aumenta la temperatura a
5 120ºC durante 20 min, finalmente se enfría a temperatura ambiente y después se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose el compuesto 3 en forma de sólido blanco, en un rendimiento cuantitativo. RMN-H1 (CD3OD, 400MHz) δ = 3,0 (s, 3 H); 3,45 (ancha s, 2 H); 3,62 (ancha s, 2 H); 4,07 (ancha s, 4 H).
1,2-benzo-8-metil-3,8-diazaespiro[4,5]decan-4-ona 5:
10 Se enfría a -78ºC una solución del 4 (6,25 g, 47 mmoles) en THF (500 ml) y se le añade por goteo en atmósfera de N2 una solución de la hexametildisilazida sódica (43 g, 235 mmoles) en THF (300 ml). Después de agitar a –78ºC durante 45 min, clorhidrato de la N-metilbis(2-clorometil)amina (9 g, 47 mmoles), en forma de sólido. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 24 h. Se interrumpe la reacción con H2O (90 ml), se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavan los extractos orgánicos con salmuera (25 ml),
15 se secan y se elimina el disolvente con vacío. Por cromatografía a través de gel de sílice (gradiente de MeOH del 5 al 50% en CH2Cl2) se obtienen 6 g (57%) del compuesto 5 en forma de sólido. RMN-H1 (CD3OD, 400MHz) δ = 1,84 (m, 2 H); 2,51 (m, 2 H); 2,62 (s, 3H); 3,02 (m, 2 H); 3,37 (m, 2H); 6,82 (d, 1 H, J = 7,68 Hz); 6,94 (t, 1 H, J = 7,58 Hz); 7,12 (t, 1 H, J = 7,7 Hz); 7,26 (d, 1 H, J = 9 Hz); 9,27 (ancha s, 1H).
20 5-bromo-1,2-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-metilo 6: Se enfría a -5ºC una solución de 1,2-benzo-8-metil-3,8-diazaespiro[4,5]decan-4-ona (6,3 g, 29,1 mmoles) en CH3CN (100 ml) y MeOH (5 ml) y se le añade lentamente, con agitación, la NBS (7,8 g, 44 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 3,5 h. Se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH del 2 al 20 % en CH2Cl2), obteniéndose el compuesto 6 g en forma de sólido. Se
25 disuelve el compuesto sólido en acetato de etilo (600 ml), se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se seca (Na2SO4). Por evaporación del disolvente con vacío se obtienen 4,2 g (47%) del compuesto 6. RMN-H1 (CD3OD, 400MHz) δ = 7,51(d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,9 y 8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,86 (m, 4H).
30 5-bromo-1,2-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-ciano 7: Se disuelve el 5-bromo-1,2-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-metilo 6 (4,6 g, 15,6 mmoles) en cloroformo (700 ml) y se trata a temperatura ambiente con CNBr (22 g, 209,5 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con cloruro de metileno (300 ml) y se lava con una solución acuosa de K2CO3 al 10 % (2 x 100 ml). Después se seca la mezcla (Na2SO4), se concentra y se purifica el
35 residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH del 0 al 5% en CH2Cl2), obteniéndose el compuesto 7 en forma de sólido; 3,9 g (82%). RMN-H1 (CDCl3, 400MHz) δ = 7,52 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,8 y 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
5-bromo-espiro[indol-3,4’-piperidin]-2(1H)-ona 2:
40 Se suspende el 5-bromo-1,2-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-ciano 7 (3,3 g, 10,8 mmoles) en etilenglicol (10 ml). Se trata la mezcla con NaOH (1,8 g, 45 mmoles) y se calienta a 1300C durante 15 min. Se diluye con cloruro de metileno (500 ml) y se lava con una solución acuosa de K2CO3 al 10 % (2 x 100 m). Se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se concentra y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (MeOH al 30% en CH2Cl2), obteniéndose el compuesto 2 en forma de sólido blanco ligeramente cerámico 1,8 g (60%), p.f. = 256 –
45 2580C. RMN-H1 (DMSO-d6, 400MHz) δ = 10,6 (ancha s, 1H, NH), 7,57 (d, J = 1,84Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (ancha s, 1H, NH), 3,06 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 2H); RMN-C13 (DMSO-d6, 100MHz) δ = álisis
180,93, 140,64, 137,98, 130,42, 126,75, 113,20, 111,45, 46,24, 40,92, 32,94. An
elemental calculado para el C12H13BrN2O: C, 51,26; H, 4,66; N, 9,9; hallado = C, 50,87; H, 4,91; N, 9,67.
50 Ejemplo 17
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: espiro[indeno-1,4’-piperidina], -ácido: ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 342,5 (M+H+).
Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: espiro[indeno-1,4’-piperidina], -ácido: ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 330,4 (M+H+).

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula general (I)
    (I)
    5 en la que X es O e Y es CH2, o X es O e Y es C=O, o X es C=O e Y es NR6, o X-Y es CH=CH, o
    10 X-Y es CH2-CH2, o X es C=O e Y es O, o X es CH2 e Y es NR6, o X es CH2 e Y es O;
    A se elige entre el grupo formado por 15
    R9R9 R9
    (a) (b) (c) R9R9 R9
    (d) (e) (f)
    R9
    (g)
    R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sí son: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH, o halo-alcoxi C1-6;
    R5 y R5’ con independencia entre sí son hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; R7 es hidrógeno,
    alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb;
    R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
    alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
    C1-6, nitro, o ciano; R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10; R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6;
    o R10 y R11 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R10–R11-es –O-(CH2)n–O–, en el que n es el número 1 ó 2;
    R12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
    alcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
    C1-6, nitro, o ciano,
    -
    (alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o
    -
    NRnRo;
    o R11 y R12 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R11–R12-es –O-(CH2)n–C(O)–, -C(O)-(CH2)n-O-, o –O-(CH2)n–O–, en los que n es el número 1 ó 2;
    Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl,
    en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
    o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
    Rc, Rd, Rg, Rh, Rn y Ro con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en los que Re se elige entre el grupo formado por:
    hidrógeno, alquilo C1-6, y
    fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano;
    o Rc y Rd, o Rn y Ro junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
    Rf se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6; o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi
    C1-6, nitro, o ciano;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2.
    El compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, en el que R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sí son: hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH.
  3. 3.
    El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que
    R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb, en el que Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6.
  4. 4.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que
    R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, en el que Rc y Rd con independencia entre sí son:
    hidrógeno, -C(O)Re, o -S(O)2Re,
    en el que Re se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
    -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, en el que Rf se elige entre el grupo formado por:
    hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o
    fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano.
  5. 5.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R8 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
  6. 6.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que R9 es hidrógeno o alcoxi C1-6.
  7. 7.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
  8. 8.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que R11 es hidrógeno.
  9. 9.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que
    R12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, en el que Rg y Rh con independencia entre sí son:
    hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en lo que Re se elige entre:
    hidrógeno, alquilo C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, en el que Ri y Rj con independencia entre sí son:
    hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl,
    en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6,
    o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman a un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
    -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo
    alcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, en el que Rf es:
    alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano,
    -
    (alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o
    -NRnRo, en el que Rn y Ro con independencia entre sí son hidrógeno,
    alquilo C1-6,
    o Rn y Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre.
  10. 10. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que
    R12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, alcoxi C1-6, o -NRnRo,
    en el que Rn y Ro con independencia entre sí son: hidrógeno, o alquilo C1-6,
    o Rn y Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno.
  11. 11.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que X es O e Y es CH2 y A se elige entre el grupo formado por (a), (b), (c), (d) y (e).
  12. 12.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que X es O e Y es C=O y A es (f) o (g).
  13. 13.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que X es C=O e Y es NR6 y A es (f).
  14. 14.
    El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que X-Y es CH=CH y A es (f) o (g).
  15. 15.
    El compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reividnicación 1, que se elige entre: 1’-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(7-metoxi-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina],
    5 1’-[(5-metoxi-2,3-dihidro-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(5-bromo-7-etil-1-benzofuran-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], 1’-[(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina], (1RS,3’SR)-3’-metil-1’-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona y 6-metoxi-1’-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona.
  16. 16. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
    R2
    II con un ácido carboxílico de la fórmula III
    III en la que de R1 a R5’, X, Y y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
  17. 17. Un compuesto de la fórmula (I) que puede obtenerse por un proceso según la reivindicación 16.
    20 18. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para el uso en la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
  18. 19. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivin25 dicaciones de 1 a 15.
  19. 20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
  20. 21.
    Uso de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para la fabricación de un medicamento.
  21. 22.
    Uso según la reivindicación 21, en el que el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo
    35 cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
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