BRPI0720845A2

BRPI0720845A2 - Derivados de espiropiperidina

Info

Publication number: BRPI0720845A2
Application number: BRPI0720845-6A
Authority: BR
Inventors: Caterina Bissantz; Christophe Grundschober; Raffaello Masciadri; Hasane Ratni; Mark Rogers-Evans; Patrick Schnider
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-12-22
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2014-03-04
Also published as: ES2370047T3; US20080161304A1; CN101563323A; PE20081486A1; CA2674518A1; KR101122969B1; US7501432B2; ATE517866T1; US20080167333A1; JP2010513385A; MX2009006446A; AU2007338116B2; AR064480A1; TWI339663B; KR20090082505A; CL2007003719A1; AU2007338116A1; EP2125726A1; WO2008077811A1; US7495008B2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ESPIROPIPERIDINA".

A presente invenção refere-se a novos derivados de espiropipe- ridina como antagonistas do receptor V1a, à sua produção, a composições farmacêuticas que os contêm e a seu uso como medicamentos. Os compos- tos ativos da presente invenção são úteis na prevenção e/ou tratamento de ansiedade e distúrbios depressivos e outras doenças.

Em particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I)

em que

X é O e Y é CH2l ou X é O e Y é C=O1 ou X é C=O e Y é NR61 ou X-Y é CH=CH, ou X-Y é CH2-CH2, ou X é C=O e Y é O, ou X é CH2 e Y é NR61 ou X é CH2 e Y é O;

A é selecionado do grupo que consiste em R9 R y "0 R12 (d)

(e)

(f)

R1, R21 R3 e R4 são, cada um independentemente,

hidrogênio,

halo,

C-i-6-alquila, opcionalmente substituída por OH halo-C^-alquila,

C-t-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH, ou halo-C-i-6-alcóxi;

R5 e R5' são, cada um independentemente, hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou Ci-6-alquila;

R7 é hidrogênio,

C-i-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb;

R8 é hidrogênio,

C-i-e-alquila,

Ci-6-alcóxi,

-(C1.6-alquileno)-NRcRd,

-(C-i-6-alquileno)-C(0)Rf,

benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci- 6-alquila, Ci-6-alquila,

Ci-6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro ou ciano, ou

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6- alquila, C1^alquila, Ci-6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro ou ciano;

R9 é hidrogênio, halo, C-i_6-alquila ou C-i-6-alcóxi;

R10 é hidrogênio, halo, Ci.6-alquila, halo-Ct_6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi ou -0-C2-io-alquenila;

R11 é hidrogênio, halo, Ci.6-alquila ou Ci-6-alcóxi; ou R10 e R11 ligam-se juntamente para formar um anel com a porção benzo, em que

-R10-R11- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;

R12 é hidrogênio,

Ci.6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C-|.6-alquileno)-NR9Rh,

-(Ci-6-alquileno)-C(0)-NR'Rj

-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, ha- lo-C-i-6-alquila, C-|.6-alquila,

C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano,

nitro,

halo,

ciano,

Ci_6-alcóxi,

halo-C-i-6-alcóxi,

halo-C-i-6-alquila,

-(Ci-6-alquileno)-C(0)Rf,

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-|.6- alquila, C-i-6-alquila,

Ci_6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro ou ciano,

-(Ci-3-alquileno)-Rm,

em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6

membros,

cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-

C-i-6-alquila,

Ci_6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-C^g-alcoxi, nitro ou ciano, ou 10

15

-NRnR0;

ou R11 e R12 ligam-se juntamente para formar um anel com a porção benzo, em que

-R11-R12-é -O-(CH2)n-C(O)-,

-C(O)-(CH2)n-O- ou -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;

Ra, Rb, Rl e Rj são, cada um independentemente, hidrogênio,

C-i-6-alquila,

-(Ci-6-alquileno)-NRkR',

em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou

C-i-6-alquila,

ou Ra e Rb, ou Rl e Ri, juntamente com o nitrogênio ao qual eles se ligam, formam um

heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou

dois

enxofre;

20

25

heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e

Rc, Rd, R9, Rh, Rn e R0 são, cada um independentemente, hidrogênio,

C-i-6-alquila,

-C(O)Re ou -S(O)2Re

em que Re é selecionado do grupo de

hidrogênio,

C-i-6-alquila e

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6-

alquila,

C1^alquila, C1^alcoxi, halo-C-|.6-alcóxi, nitro ou ciano; ou Rc e Rd , ou Rn e R0, juntamente com o nitrogênio ao qual eles se ligam

formam um heterociclo de cinco ou seis membros que compre- ende um ou dois

heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre;

Rf é selecionado do grupo de hidrogênio,

Ci-e-alquila,

Ci-6-alcóxi; ou

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6- alquila, Ci.6-alquila,

C-i-6-alcóxi, halo-Ci_6-alcóxi, nitro ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compostos de fórmula geral 10 (I).

Os compostos de fórmula (I) podem ser produzidos pelos méto- dos dados abaixo, pelos métodos dados nos exemplos ou por meio de mé- todos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas daquele versado na estado da técnica. Materiais 15 de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos dados abaixo, por métodos descritos em referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.

Os compostos de fórmula (I) possuem atividade farmacêutica, em particular eles são moduladores de atividade do receptor V1a. Mais par- ticularmente, os compostos são antagonistas do receptor V1a.

Vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos produzido princi- palmente pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. São conhecidos três receptores de vasopressina, todos pertencentes à classe I de receptores 25 acoplados à proteína G. O receptor V1a é expresso no cérebro, fígado, músculo vascular liso, pulmão, útero e testículo, o receptor V1b ou V3 é ex- presso no cérebro e glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rim on- de regula excreção de água e media os efeitos antidiuréticos de vasopressi- na.

Na periferia, vasopressina atua como um neurohormônio e esti-

mula vasoconstrição, glicogenólise e antidiurese. No cérebro, vasopressina atua como um neuromodulador e é elevada na amígdala durante estresse (Ebner, K., C. T. Wotjak et al. (2002). "Forced swimming triggers vaso- pressin release within the amygdala to modulate estresse-coping strategies in rats", Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor V1a é amplamente expres- so no cérebro e, particularmente, em áreas límbicas tais como a amígdala, o septo lateral e o hipocampo que desempenham um importante papel na re- gulação de ansiedade. Na verdade, camundongos nulos de V1a mostram uma redução em comportamento ansioso em labirinto (plus-maze), campo aberto e caixa claro-escuro (Bielsky, I. F., S. B. Hu1 et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice'', NeuropsvchoDharmacoloav). A inibição do receptor V1a usando injeção de oligonucleotídeo antissenso no septo também leva a uma redução em comportamento ansioso ( Landgraf, R., R. Gerstberger et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligode- oxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats'', Reaul Pept 59(2): 229-39).

O receptor V1a media também os efeitos cardiovasculares de vasopressina no cérebro por meio de regulação central da pressão sanguí- nea e débito cardíaco no núcleo do trato solitário (Michelini, L. C. e M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise", Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia, ele induz a con- tração de músculos vasculares lisos e inibição crônica do receptor V1 a aper- feiçoa parâmetros hemodinâmicos em ratos com infarto do miocárdio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats", Eur J Pharmacol 449( 1 -2): 135-41).

Trata-se, portanto, de um objetivo da presente invenção propor- cionar compostos que atuam como moduladores do receptor V1a e, em par- ticular, como antagonistas do receptor V1a. Tais antagonistas são úteis co- mo produtos terapêuticos nas condições de dismenorreia, hipertensão, insu- ficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo-compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos. As indicações preferidas com relação à presente in- venção são o tratamento de ansiedade e distúrbios depressivos.

Na presente descrição, o termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical hidrocarboneto mo- novalente saturado ramificado ou de cadeia normal. O termo "C-i-6-alquila" denota um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia normal ou ramificada que contém de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n- 5 propila, isopropila, n-butila, isobutila, te/r-butila, as fenilas isoméricas e simi- lares. Um subgrupo preferido de C1^alquila é C-M-alquila, isto é, com 1-4 átomos de carbono.

Na presente invenção, o termo "alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado. Em particular, "C1-6- 10 alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente satu- rado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno e similares.

Na presente descrição, o termo "alcóxi" e "Ci-6-alcóxi" refere-se ao grupo R1-O-, em que R' é alquila ou Ci-6-alquila como definido acima. E- xemplos de grupos alcóxi são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, íerc-butóxi, sec-butóxi e similares. Um subgrupo preferido de Ci.6-alcóxi, e grupos alcóxi ainda mais preferidos, são metóxi e/ou etóxi.

Na presente descrição, o termo "tioalquila" e "Ci.6-tioalquila" re- fere-se ao grupo R'-S-, em que R1 é alquila ou C-i-6-alquila como definido a- cima.

O termo "C-i-6-hidroxialquila" ou "Ci-6-alquila substituída por OH" denota um grupo C1^alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo hidro- xila.

O termo "C^e-cianoalquila" ou "C^e-alquila substituída por CN" denota um grupo C-|.6-alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo CN.

O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I), com flúor, cloro e bromo sendo preferidos.

O termo "halo-C^e-alquila" é sinônimo de "C-i-6-haloalquila" ou "Ci-6-alquila substituída por halo" e significa um grupo C-i-6-alquila como de- finido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferencialmente flúor ou cloro, mais preferencialmente flúor. Exemplos de halo-Ci_6-alquila incluem mas não se limitam a metila, etila, propila, isopropila, ísobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituída por um ou mais átomos de Cl, F, 5 Br ou I, bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exem- plos abaixo. Entre os grupos halo-Ci.6-alquila preferidos estão diflúor- ou triflúor-metila ou -etila.

O termo "halo-Ci.6-alcóxi" é sinônimo de "Ci-6-haloalcóxi" ou "C1. 6-alcóxi substituído por halo" e significa um grupo Ci-6-alcóxi como definido 10 acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferencialmente flúor ou cloro, mais preferencialmente flúor. Entre os grupos alcóxi halogenados preferidos estão diflúor- ou triflúor-metóxi ou -etóxi.

O termo "C2-i2-alquenila", isoladamente ou em combinação, de- 15 nota um resíduo hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada de 2 a 12 átomos de carbono que compreende pelo menos uma ligação dupla. Um subgrupo preferido de C2-i2-alquenila é C2-6-alquenila. Exemplos dos grupos alquenila preferidos são etenila, propen-1-ila, propen-2-ila (alila), buten-1-ila, buten-2-ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, 20 hexen-1-ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, bem como aqueles especificamente ilustrados pelos exemplos abaixo.

O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa um anel aro- mático monovalente de 5 ou 6 átomos no anel como membros desse anel que contém um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados de N, O ou 25 S, sendo o restante átomos de carbono. Heteroarila de 5 ou 6 membros po- de opcionalmente ser substituída por um, dois, três ou quatro substituentes, em que cada substituinte poderá independentemente ser selecionado do grupo que consiste em hidróxi, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi, Ci-6-tioalquila, halo, ciano, nitro, halo-C-|.6-alquila, Ci.6-hidroxialquila, Ci-6-alcoxicarbonila, amino, 30 C1-^alquilamino, di(C-i-6)alquilamino, aminocarbonila ou carbonilamino, a menos que especificamente indicado de outra maneira. Substituintes prefe- ridos são halo, halo-C-i.6-alquila, Ci_6-alquila, C-i.6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, ni- tro, hidróxi ou ciano. Exemplos de porções heteroarila incluem mas não se limitam a pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila (sinônimo de furila), tiofenila (sinônimo de tienila), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pi- rimidinila, pirazinila, piridazinila, cada uma das quais é opcionalmente substi- tuída como descrito aqui.

5 O termo "heterocicloalquila" significa um anel monovalente satu-

rado, consistindo em um anel de 3 a 7, preferencialmente de 4 a 6 átomos como membros do anel, incluindo um, dois ou três heteroátomos escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sendo o restante átomos de carbono. Heterocicloalquila de 3 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída por 10 um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substituinte é indepen- dentemente hidróxi, Ci-6-alquila, C-|.6-alcóxi, C-i-6-tioalquila, halo, ciano, nitro, halo-C-i-6-alquila, C^-hidroxialquila, Ci-6-alcoxicarbonila, amino, C^6- alquilamino, di(Ci-6)alquilamino, aminocarbonila ou carbonilamino, a menos que especificamente indicado de outra maneira. Substituintes preferidos são 15 halo, halo-Ci-6-alquila, C1^alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, hidróxi ou ciano. Exemplos de porções heterocíclicas incluem mas não se limitam a oxiranila, tiiranila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila (sinônimo de tetra-hidrotienila), pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazidinila, isoxazidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, piperazidinila, morfolini- 20 Ia ou tetra-hidropiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída como descrito aqui.

O termo "heterociclo" na definição em que "Ra e Rb, Rc e Rd, Rl e Rj ou Rn e R0, juntamente com o nitrogênio ao qual eles se ligam, formam um heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou dois hete- 25 roátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre", significa heterocicloalquila ou heteroarila no sentido dado acima que poderá opcio- nalmente ser substituída como descrito acima. Preferencialmente, o "hetero- ciclo" poderá opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituin- tes selecionados de halo, halo-C^-alquila, C1^alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C^e- 30 alcóxi, nitro ou ciano. Heterociclos preferidos são opcionalmente substituí- dos piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina e pirrolidina.

O termo "um ou mais" substituintes preferencialmente significa um, dois ou três substituintes por anel. 10

15

O termo "sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitá- veis" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clo- rídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fór- mico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.

A invenção compreende adicionalmente isômeros ópticos indivi- duais dos compostos desta invenção, bem como misturas racêmicas e não- racêmicas desses compostos.

Pormenorizadamente, a presente invenção refere-se a compos- tos de fórmula geral (I)

em que

20

X é O e Y é CH2, ou X é O e Y é C=O, ou X é C=O e Y é NR6, ou X-Y é CH=CH, ou X-Y é CH2-CH2, ou X é C=O e Y é O, ou X é CH2 e Y é NR61 ou X é CH2 e Y é O;

A é selecionado do grupo que consiste em (a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(0

10

15

R11 R21 R3 e R4 são, cada um independentemente,

hidrogênio,

halo,

Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por OH halo-Ci-6-alquila,

Ci-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH, ou halo-Ci-6alcóxi;

R5 e R5 são, cada um independentemente, hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou Ci-6-alquila;

R7 é hidrogênio,

C-i-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(Ci.6-alquileno)-C(0)-NRaRb;

R8 é hidrogênio,

Ci-6-alquila,

C-i-6-alcóxi,

-(Ci-6-alquileno)-NRcRd,

-(Ci-6-alquileno)-C(0)Rf,

benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i. 6-alquila, C-i-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-|.6- alquila, C-i-6-alquila,

Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro ou ciano;

R9 é hidrogênio, halo, C1^alquila ou Ci-6-alcóxi;

R10 é hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, halo-C-i-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi ou

-O-C2-KraIqueniIa;

R11 é hidrogênio, halo, Ci_6-alquila ou Ci.6-alcóxi; ou R10 e R11 ligam-se juntamente para formar um anel com a porção benzo, em que

-R10-R11- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;

R12 é hidrogênio,

C-i-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1^aIquiIeno)-NR9Rh,

-(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj

-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, ha- lo-C-i-6-alquila, C1^alquila,

C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano,

nitro,

halo,

ciano,

C-i-6-alcóxi,

halo-C-i-6-alcóxi,

halo-C1.6-alquila,

-(C1^aIquiIeno)-C(O)Rf,

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6- alquila, C1^aIquiIa,

C-i-6-alcóxi, haIo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano,

-(C-i-3-alquileno)-Rm,

em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros,

cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-

C-i-6-alquila,

Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro ou ciano, ou 5 -NRnR0;

-R11-R12- é -O-(CH2)n-C(O)-,

-C(O)-(CH2)n-O- ou 10 -O-(CH2)n-O-em que n é 1 ou 2;

Ra, Rb, Ri e Rj são, cada um independentemente, hidrogênio,

Ci-6-alquila,

-(Ci-6-alquileno)-NRkR',

em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou

C-i-6-alquila,

ou Ra e Rb ou R1 e Rj, juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, formam um

heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou

dois

heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e

enxofre;

Rc, Rd, R9, Rh, Rn e R0 são, cada um independentemente, hidrogênio,

C-i-6-alquila,

-C(O)Re ou -S(O)2R8

em que Re é selecionado do grupo de

hidrogênio,

C-i-6-alquila e

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6-

alquila,

C1^alquila, C^-alcoxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano;

ou Rc e Rd ou Rn e R0, juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam,

formam um heterociclo de cinco ou seis membros que compre- ende um ou dois

heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e

enxofre;

Rf é selecionado de hidrogênio,

Ci-6-alquila,

Ci-6-alcóxi; ou

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6-

alquila, Cv6-alquila,

Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compostos.

Em certas modalidades da invenção, Ra e Rb, Rc e Rd1 Rl e Rj ou Rn e R01 juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, poderão formar pipe- razina, 4-( C-i-6-alquil)-piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, piperidina ou pirrolidina.

Em certas modalidades da invenção, Ra e Rb, R0 e Rd, Rl e Rj ou Rn e R0, juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, poderão formar 4- metilpiperazina, ou morfolina, em particular, morfolina.

Em certas modalidades da invenção, em que Rm é uma heteroa- rila de 5 a 6 membros, a heteroarila preferida é selecionada do grupo que consiste em piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol, oxazol e isoxazol. Todos esses resíduos são opcionalmente substituídos como descrito aqui.

Em modalidades da invenção, em que Rm é uma heterocicloal- quila de 4 a 6 membros, a heterocicloalquila preferida é selecionada do gru- po que consiste em pirrolidina, oxetano, tetra-hidropirano, piperidina, morfo- lina e piperazina. Todos esses resíduos são opcionalmente substituídos co- mo descrito aqui.

Em certas modalidades da invenção,

R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo ou

C1^alcoxi, opcionalmente substituído por OH.

Em certas modalidades da invenção, R1 é hidrogênio; R2 é hi- drogênio ou Ci-6-alcóxi, R3 é hidrogênio, halo ou Ci-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH; e R4 é hidrogênio.

Em certas modalidades, todos R1 a R4 são hidrogênio.

Em certas modalidades, um resíduo de R1 a R4 é halo e os ou- tros são hidrogênio.

Em certas modalidades, um resíduo de R1 a R4 é Ci.6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH, preferencialmente metóxi ou - O(CH2)2OH, e os outros são hidrogênio.

Em certas modalidades da invenção, R5 e R5 são ambos hidro- gênio, em outras modalidades da invenção, R5 e R5 são ambos metila, em outras modalidades da invenção, R5 é hidrogênio e R5 é metila.

Em certas modalidades da invenção, R5 é hidrogênio, R5 é meti-

la, X é O e Y é C=O.

Em certas modalidades da invenção, R6 é hidrogênio ou C^6- alquila, preferencialmente hidrogênio.

Em certas modalidades da invenção,

R7 é hidrogênio,

Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb,

em que Ra e Rb são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6-alquila.

Preferencialmente, R7 é hidrogênio.

Em certas modalidades da invenção,

R8 é hidrogênio,

C-i-6-alquila ou C-i-6-alcóxi,

-(C1^aIquiIeno)-NRcRd,

em que Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio,

-C(O)Re ou -S(O)2Re em que Re é selecionado do grupo de hidrogênio,

Ci-6-alquila ou

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^-alquila, C1-^alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C-i-6- alcóxi, nitro ou ciano,

-(C-i-6-alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é hidrogênio,

C-i-6-alquila,

C-i-6-alcóxi ou

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^-

alquila,

Ci-6-alquila, C1^alcoxi, halo-C-i.6-alcóxi, nitro ou ciano; benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, Iialo-C1- e-alquila, C-i-6-alquila,

C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6- alquila, C-i-6-alquila,

C-i-6-alcóxi, halo-C^e-alcóxi, nitro ou ciano.

Preferencialmente, R8 é hidrogênio; C-i-6-alquila, preferencial- mente metila; ou C-i_6-alcóxi, preferencialmente metóxi ou -0-/so-propila.

Em uma certa modalidade da invenção, R9 é hidrogênio, halo ou C-i-6-alcóxi. Preferencialmente, R9 é hidrogênio ou Ci.6-alcóxi.

Em certas modalidades da invenção, R9 é hidrogênio; halo, pre- ferencialmente flúor, cloro ou bromo; C1^alquila, preferencialmente metila; C-i-6-alcóxi, preferencialmente metóxi ou -0-/'so-propila; halo-C-|.6-alcóxi, pre- ferencialmente trifluorometóxi; ou -O-C2--Io-SlqueniIa, preferencialmente alila.

Em certas modalidades da invenção, R10 é hidrogênio; halo, pre- ferencialmente bromo ou cloro; Ci.6-alquila, preferencialmente metila; ou C1. 6-alcóxi, preferencialmente metóxi.

Em certas modalidades da invenção, R11 é hidrogênio; halo, pre- ferencialmente bromo ou cloro; C1^alquila, preferencialmente metila; ou C1. 6-alcóxi, preferencialmente metóxi. Mais preferencialmente, R11 é hidrogênio. Em certas modalidades da invenção,

R12 é hidrogênio,

Ci-e-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH,

-(Ci-6-alquileno)-NR9Rh, em que R9 e Rh são, cada um indepen-

dentemente,

hidrogênio,

C-i-6-alquila,

-C(O)R6 ou -S(O)2Re1 em que R0 é selecionado de hidrogênio,

Ci-6-alquila e

fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6-

alquila,

Ci-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C^e-alcóxi, nitro ou ciano;

-(Ci-G-BlquiIeno)-C(O)-NRlRi, em que R1 e Ri são, cada um inde-

pendentemente,

hidrogênio,

Ci-6-alquila,

-(Ci-B-SlquiIeno)-NRkRl,

em que Rk e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou

Ci-6-alquila,

ou Rl e Rj, juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, for- mam um

heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou

dois

heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre;

-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, ha- lo-C-i-6-alquila, C-i-6-alquila,

Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro ou ciano,

nitro,

halo, ciano,

C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi,

halo-C-i-6-alquila,

-(C1^aIquiIeno)-C(O)Rf, em que Rf é C-i-6-alquila,

C-i-6-alcóxi ou

fenila, opcionalmente substituídos por um ou mais halo, Iialo-C1.

6-alquila,

Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6- 10 alquila, C1^alquila,

C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano,

-(C-i-3-alquileno)-Rm,

membros,

cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-

C-i-6-alquila,

C1^alquila, Cve-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano, ou -NRnR01

em que Rn e R0 são, cada um independentemente,

hidrogênio,

C-i-6-alquila,

ou Rn e R0, juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, for- mam um heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Em certas modalidades da invenção,

R12 é hidrogênio,

C-i-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH,

C-i-6-alcóxi ou 30 -NRnR0,

em que Rn e R0 são, cada um independentemente, hidrogênio,

C-|.6-alquila, ou Rn e R0, juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, for- mam um heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio.

Em certas modalidades da invenção, a saber, em combinação com qualquer modalidade descrita neste relatório, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 não são simultaneamente hidrogênio.

Em certas modalidades da invenção, X é O e Y é CH2, A é sele- cionado do grupo que consiste em (a), (b), (c), (d) e (e); e R1 a R5 e R7 a R12 são como definidos acima.

Em certas modalidades da invenção, X é O e Y é C=O, A é (f)

ou (g), e R1 a R5 e R7 a R12 são como definidos acima.

Em certas modalidades da invenção, X é C=O e Y é NR6, A é (f) e R1 a R12 são como definidos acima.

Em certas modalidades da invenção, X-Y é CH=CH, e A é (f) ou (g), e R1 a R5 e R7 a R12 são como definidos acima.

Preferencialmente, XeY são:

XêOeYê CH2, ou X é O e Y é C=O, ou X é C=O e Y é NR6, ou X-Y é CH=CH1 ou

X-Y é CH2-CH2.

Compostos preferidos da invenção são:

1 '-(1 -Benzotien-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-

piperidina],

1 ’-[(7-Metóxi-1 -benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-

1,4'-piperidina],

1 '-[(3-lsopropóxi-l -benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofurano-1,4'-piperidina],

1'-[(5-Metóxi-2,3-di-hidro-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofurano-1,4'-piperidina],

1'-[(4-Metóxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]-3H- espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina],

1 '-[(5-Bromo-7-etil-1 -benzofuran-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofurano-1,4'-piperidina],

1 '-(1 H-Benzimidazol-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-

piperidina],

1 ’-[(5-Metil-1 H-benzimidazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofurano-1 ^'-piperidina],

1 '-[(5-Cloro-1 H-benzimidazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofurano-1,4'-piperidina],

(1 RS,3'SR)-3'-Metil-1 *-[(3-metil-1 H-inden-2-il)carbonil]-3H- espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona,

6-Metóxi-1 '-[(3-metil-1 H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-

benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona,

5-Metóxi-1 ’-[(3-metil-1 H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona,

!'-(IH-Pirrol^.S-bJpiridin^-ilcarbonil^SH-espiro^-benzofurano- 1,4'-piperidin]-3-ona,

6-Metóxi-1'-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2- benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona,

6-(2-Hidroxietóxi)-1 '-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H- espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona,

5-Bromo-1 ’-[(3-metil-1 H-inden-2-il)carbonil]espiro[indol-3,4'-

piperidin]-2(1 H)-ona,

1 ’-[(3-Metil-1 H-inden-2-il)carbonil]espiro[indeno-1,4’-piperidina]

ou

1 '-(1 H-Pirrol[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)espiro[indeno-1,4'-

piperidina],

A invenção também abrange os compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib)1 (Ic), (ld), (le), (If) ou (Ig) para uso na prevenção ou tratamento de dis- menorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropria- da de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessi- vo-compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos.

A invenção também abrange uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (ld), (le), (If) ou (Ig), composição farmacêutica esta que é útil contra dismenorreia, hipertensão, 10

15

insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirro- se hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo-compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos. A composição farmacêutica poderá adicionalmente compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

A invenção abrange adicionalmente o uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), (ld), (le), (If) ou (Ig) para a preparação de um me- dicamento que é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo-compulsivo, ansiedade e distúrbios depressi- vos.

Em uma certa modalidade, o composto da invenção de fórmula geral (I) pode ser produzido de acordo com um processo que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (II):

com um ácido carboxílico de fórmula Ill

OH

O A „|

em que R1 a R5, X, Y e A são como definidos acima.

A síntese de compostos de fórmula geral (I) será descrita mais pormenorizadamente abaixo e nos exemplos.

Esquema geral A

o

OH

HOBt, EDC

Et,N, CH2Cl7,

II

III

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados via um aco- plamento de amida entre um derivado de espiropiperidina de fórmula (II) e um ácido carboxílico A-CO2H (III), em que A é definido como acima. Os rea- gentes usuais e protocolos conhecidos na técnica podem ser usados para efetuar o acoplamento da amida. Derivados de espiropiperidina de fórmula 5 (II) e ácidos carboxílicos (III) são comercialmente disponíveis ou prontamen- te preparados usando procedimentos descritos abaixo ou utilizando métodos conhecidos na técnica, partindo de materiais comercialmente disponíveis. O esquema geral A é adicionalmente ilustrado a seguir com o procedimento geral I.

Procedimento geral I: Acoplamento de amida:

A uma solução agitada a 0,1 M de um derivado de ácido carbo- xílico em CH2CI2 são adicionados EDC (1,3 eq), HOBt (1,3 eq), Et3N (1,3 eq) e o derivado de espiropiperidina (1 eq). A mistura é agitada da noite para o dia a TA e, em seguida, derramada sobre água e extraída com CH2CI2. As 15 fases orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. Cromatografia instantânea ou HPLC preparativo fornece o composto do título.

Os compostos da presente invenção exibem atividade de V1a, que poderá ser detectada conforme descrito abaixo:

Atividade de V1a Material & Método:

O receptor humano V1a foi clonado por RT-PCR a partir de RNA total de fígado humano. A seqüência de codificação foi subclonada em um vetor de expressão após seqüenciamento para confirmar a identidade da 25 seqüência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da pre- sente invenção pelo receptor humano V1a, foram realizados estudos de li- gação. Membranas celulares foram preparadas a partir de células HEK293 transitoriamente transfectadas com o vetor de expressão e crescidas em fermentadores de 20 litros com o protocolo seguinte.

50 g de células são ressuspensos em 30 ml de tampão de Iise

gelado recentemente preparado (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, MgCI2 10 mM, ajustado em pH= 7,4 + coquetel completo de inibidor de protease (Ro- che Diagnostics)), homogeneizados com Polytron por 1 min e sonicados so- bre gelo por 2x 2 minutos a 80% de intensidade (sonicador Vibracell). A pre- paração é centrifugada por 20 min a 500 g a 4°C, o pélete é descartado e o sobrenadante centrifugado por 1 hora a 43.000 g a 4°C (19.000 rpm). O pé- lete é ressuspenso em 12,5 ml de tampão de Iise + 12,5 ml de sacarose 5 20% e homogeneizado utilizando um Polytron por 1-2 min. A concentração de proteína é determinada pelo método de Bradford e alíquotas são arma- zenadas a -80°C até uso. Para estudos de ligação, 60 mg de contas de sili- cato de ítrio SPA (Amersham) são misturados com uma alíquota de mem- branas em tampão de ligação (Tris a 50 mM, NaCI a 120 mM, KCI a 5 mM, 10 CaCI2 a 2 mM, MgCI2 a 10 mM) por 15 minutos com mistura. 50 ul de mistu- ra contas/membranas são, então, adicionados em cada poço de uma placa de 96 poços, seguidos de 50 ul de 3H-Vasopressina a 4 nM (American Ra- diolabeled Chemicals). Para medição de ligação total, 100 ul de tampão de ligação são adicionados nos respectivos poços; para ligação não-específica, 15 100 ul de vasopressina fria 8,4 mM; e para teste de compostos, 100 ul de uma diluição em série de cada composto em DMSO a 2%. A placa é incu- bada por 1 h a temperatura ambiente, centrifugada por 1 min a 1.000 g e contada em um Packard Top-Count. Contagens de ligação não-específica são subtraídas de cada poço e dados são normalizados na ligação específi- 20 ca máxima ajustada em 100%. Para calcular uma IC 50, a curva é ajustada usando um modelo de regressão não-linear (XLfit) e o Ki é calculado usando a equação de Cheng-Prussoff.

Exemplo pKi hV1a 1 7,6 2 7,3 4 7,2 6 7,3 9 7,5 10 7,2 14 6,7 Os compostos de fórmula (I), (Ia) a (Ig), bem como seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente utilizáveis, podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exem- plo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administra- ção pode, entretanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de solu- ções para injeção.

Os compostos de fórmula (I), (Ia) a (Ig), e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente utilizáveis, podem ser processados com exci- pientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produ- ção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelati- na dura. Lactose, amido de milho ou derivados deste, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc., podem ser usados como excipientes, por exemplo, para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

Excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, etc.

Excipientes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

Excipientes adequados para soluções para injeção são, por e- xemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.

Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó- Ieos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líqui- dos, etc.

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsifican- tes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas po- dem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente importantes.

A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, natu- ralmente, ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 10 a 1.000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral (I) deverá ser apro- priada, embora o limite superior acima possa também ser excedido quando necessário.

Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.

Exemplo A

Comprimidos da seguinte composição são produzidos da manei-

ra usual:

mg/comprimido

Substância ativa 5

Lactose 45

Amidodemilho 15

Celulose microcristalina 34

Estearato de magnésio 1

Peso do comprimido 10O

Exemplo B

São produzidas cápsulas da seguinte composição:

mg/cápsula

Substância ativa 10

Lactose 155

Amido de milho 30

Talco 5

Peso da cápsula cheia 200

A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramente misturados em um misturador e, em seguida, em uma máquina de tritura- ção. A mistura é retornada ao misturador, o talco é adicionado e misturado 25 completamente. A mistura é enchida por meio de máquina em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo C

São produzidos supositórios da seguinte composição:

mg/sup.

Substância ativa 15

Massa de supositório 1.285

Total 1.300

A massa de supositório é derretida em um recipiente de vidro ou de aço, misturada completamente e resfriada a 45°C. Em seguida, a subs- tância ativa finamente em pó é adicionada e agitada até ter sido completa- mente dispersa. A mistura é derramada em moldes de supositório de tama- nho adequado e deixada esfriar; os supositórios são, por conseguinte, re- 5 movidos dos moldes e embalados individualmente em papel de cera ou fo- lha de alumínio.

A seguir, a síntese de compostos de fórmula (I) é adicionalmen- te exemplificada:

EXEMPLOS Exemplo 1

11 -Benzotien-2-ilcarbonil)-3H-espiroí2-benzofurano-1,4'-piperidina1

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 3H-Espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina] (descrito in J. Org. Chem. 1976, 41, 2628),

- Ácido: Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 350,2 (M+H+).

Exemplo 2

1 '-r(7-Metóxi-1 -benzotien-2-il)carbonil1-3H-espirof2-benzofurano-1,4'- piperidinal

20

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 3H-Espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina] (descrita em J. Org. Chem. 1976, 41, 2628),

- Ácido: Ácido 7-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 380,1 (M+H+).

Exemplo 3

1 '-r(3-lsopropóxi-1 -benzotien-2-il)carbonin-3H-espiror2-benzofurano-1.4'- piperidinal

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 3H-Espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina] (descrita em

10 J. Org. Chem. 1976, 41, 2628),

- Ácido: Ácido 3-isopropóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (descri- to in J. Med. Chem. 1992, 35, 958),

ES-MS m/e (%): 408,2 (M+H+).

Exemplo 4

15 1'-r(5-Metóxi-2,3-di-hidro-1-benzotien-2-il)carbonin-3H-espiroí2-benzofurano- 1.4'-piperidina1

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 3H-Espiro[2-benzofurano-1,4-piperidina] (descrita em J. Org. Chem. 1976, 41, 2628),

20 - Ácido: Ácido 5-metóxi-2,3-di-hidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico ES-MS m/e (%): 381,0 (M+H+). Ácido 5-metóxi-2.3-di-hidro-benzoíb1tiofeno-2-carboxílico

A partir do ácido 5-metóxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico comer- cialmente disponível foi preparado ácido 5-metóxi-2,3-di-hidro- benzo[b]tiofeno-2-carboxílico por meio de redução usando procedimentos conhecidos. Um exemplo é Mg/MeOH.

Exemplo 5

1'-r(4-Metóxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)carbonill-3H-espiro[2- benzofurano-1.4'-piperidina1

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 3H-Espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina] (descrita em J. Org. Chem. 1976, 41, 2628),

- Ácido: Ácido 4-metóxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico (descrito em patente W02003045385)

ES-MS m/e (%): 466,6 (M+H+).

Exemplo 6

1,-f(5-Bromo-7-etil-1-benzofuran-2-incarbonin-3H-espiror2-benzofurano-1,4’-

piperidinal

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 3H-Espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidina] (descrita em J. Org. Chem. 1976, 41, 2628), -Ácido: Ácido 5-bromo-7-etil-benzofurano-2-carboxílico ES-MS m/e (%): 442,0 (M+H+).

Exemplo 7

11 H-Benzimidazol-2-ilcarbonil)-3H-espiror2-benzofurano-1,4'-piperidina1

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Ácido: Ácido 1H-benzoimidazol-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 334,2 (M+H+).

Exemplo 8

1 '-f(5-Metil-1 H-benzimidazol-2-il)carbonin-3H-espirof2-benzofurano-1.4'- piperidinal

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

-Ácido: Ácido 5-metil-1H-benzoimidazol-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 348,1 (M+H+).

Exemplo 9

1 '-Γ( 5-Cloro-1 H-benzimidazol-2-il)carbonill-3H-espiroí2-benzofurano-1.4'- piperidinal Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Ácido: Ácido 5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 368,0 (M+H+).

Exemplo 10

(1 RS.3'SR)-3'-Metil-1 ’-f(3-metil-1 H-inden-2-il)carbonin-3H-espiror2- benzofurano-1,4'-piperidinl-3-ona

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: (IRS^SR^-Metil-SH-espirofé-benzofurano-l^'-

piperidin]-3-ona (preparada de acordo com WO 9929696).

- Ácido: Ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 374,5 (M+H+).

Exemplo 11

6-Metóxi-1 '-F(3-metil-1 H-inden-2-il)carbonil1-3H-espirof2-benzofurano-1,4'- piperidinl-3-ona

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 6-Metóxi-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com EP 722941).

- Ácido: Ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 390,5 (M+H+).

Exemplo 12

5-Metóxi-1 '-[(3-metil-1 H-inden-2-il)carbonin-3H-espirof2-benzofurano-1.4'- piperidinl-3-ona

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 5-Metóxi-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona 10 (descrita em EP 722941)

- Ácido: Ácido 3-Metil-1H-indeno-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 390,5 (M+H+).

Exemplo 13

1 ’-(1 H-Pirrolí2.3-b1piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiror2-benzofurano-1.4'- 15 piperidinl-3-ona

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 3H-Espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona (prepa- ração descrita em Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 822-828).

- Ácido: Ácido 1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 348,4 (M+H+).

Exemplo 14

6-Metóxi-1'-(1 H-pirrolí2.3-blpiridin-2-ilcarbonil)-3H-espiror2-benzofurano-1,4'- piperidinl-3-ona Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 6-Metóxi-3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona (preparação descrita em EP 722941).

- Ácido: Ácido 1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 378,4 (M+H+).

Exemplo 15

6-(2-Hidroxietóxi)-1'-(1H-pirroir2,3-blpiridin-2-ilcarbonil)-3H-espiroí2- benzofurano-1.4'-piperidin1-3-ona

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 6-(2-Hidroxietóxi)- 3H-espiro[2-benzofurano-1,4'-

piperidin]-3-ona (preparação descrita em EP 722941)

- Ácido: Ácido 1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 408,4 (M+H+).

Preparação de intermediário Iactona N-metilada:

A uma solução do ácido orto-bromo benzoico substituído (10,9 g, 50 mmols) em THF seco (200 ml) a -78°C, n-butil lítio (1,6 M em hexanos) (100 mmols) foi adicionado gota a gota (3 h) e a solução resultante foi agita- da por 2 h adicionais à mesma temperatura. N-metil-4-piperidona recente- mente destilada (7,91 g, 70 mmols) em hexano seco (25 ml) foi adicionada por 30 min à mesma temperatura. A mistura foi, então, deixada sob agitação a TA e finalmente adicionada a éter (200 ml) e água (300 ml). A camada básica (aquosa) foi extraída com éter (5 X 100 ml) e a camada aquosa acidi- ficada com ácido clorídrico concentrado (pH 2-3) e extraída com éter. A so- 5 lução aquosa foi fervida por 1 h e, em seguida, resfriada a 0-5°C e tornada alcalina (pH 9-10) com hidróxido de sódio aquoso frio. A solução fria foi ra- pidamente extraída com clorofórmio (5 X 200 ml). Os extratos de clorofórmio combinados foram lavados com água, secados, concentrados para fornecer sólido amarelo-claro que foi purificado sobre alumina neutra, eluindo com 10 um gradiente de acetato de etila-hexano 30-50% para obter 1,75 g (15%) de Iactona N-metilada como sólido branco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,68-

1.75 (m, 2H), 2,18-2,19 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 2H), 2,84-2,85 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H); FIA-MS: 236 (M + 1).

Preparação de intermediário ciano-piperidina:

A uma solução da Iactona N-metilada acima (1,17 g, 5 mmols) em clorofórmio seco (10 ml) foi adicionado brometo de cianogênio (60 mnols) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 36 h. A mistura reacional foi extraída com HCI a 5% (5 ml) e, em seguida, com água (2,5 20 ml). A solução de clorofórmio foi secada (MgS04 anidro) e concentrada para fornecer um sólido amarelo-pálido que foi cromatografado sobre Si02, elu- indo com MeOH-CH2CI2 1% para fornecer 858 mg (70%) da ciano- piperidina desejada como sólido branco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,72-

1.76 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 3,48-3,60 (m, 4H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,11- 7,28 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H); IV (KBr): 3.492, 3.043, 2.216, 1.760, 1.602,

1.478 cm-1.

Preparação de 6-(2-hidroxietóxi)- 3H-espirof2-benzofurano-1,4'-piperidin1-3- ona:

A ciano-piperidina acima (1,23 g, 5 mmols) foi aquecida com etilenoglicol (5 ml) e hidróxido de sódio (0,82 g, 20,5 mmols) por 15-20 min a 130°C. A maior parte do etilenoglicol foi removida por destilação sob alto vácuo. A mistura reacional residual foi diluída com água e extraída repeti- damente com clorofórmio. Os orgânicos combinados foram secados e con- 10

15

centrados para fornecer um material semissólido que foi purificado em colu- na de AI203 após eluição com MeO-H2CI2 5-7% contendo NH3 (aquoso) para fornecer 789 mg (60%) de 6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofurano- 1,4'-piperidin]-3-ona como sólido amarelo-pálido. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1,47-1,50 (m, 2H), 2,03-2,10 (m, 2H0, 2,79-2,85 (m, 2H), 2,95-2,97 (m, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,12-4,14 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H); RMN de 13C (d6-DMSO, 100 MHz): 35,9; 42,3; 59,3; 70,4; 84,6; 106,4; 116,6; 117,0; 126,8; 156,9; 163,9; 168,5; FIA- MS: 264,3 (M + 1).

Exemplo 16

5-Bromo-1 '-r(3-metil-1 H-inden-2-il)carboniHespirorindol-3.4'-piperidin1-2(1 H)- ona

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito abaixo).

- Ácido: Ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 437,4 (M+H+).

5-bromo-espirorindol-3.4'-piperidin1-2( 1 H)-ona

O

CU

N

H

CIH

.Cl

Ck

N

I

ClH

.Cl 1.5-Dicloro-3-metil-3-azapentano cloridrato 3:

Ácido fórmico (10,0 g; 0,2 mol) e formaldeído 37% (20 ml) foram misturados em um balão de fundo redondo de 250 ml equipado com con- densador de refluxo. 1,5-Dicloro-3-azapentano, cloridrato (17,0 g; 0,1 mol) 5 foi adicionado e a solução foi aquecida com agitação magnética a 100°C. Após 3 h, a temperatura foi elevada para 120°C por 20 min e finalmente dei- xada baixar a temperatura ambiente antes de o solvente ser evaporado a vácuo para fornecer 3 como sólido branco sob rendimento quantitativo. 1H RMN (CD30D, 400 MHz) δ 3,0 (s, 3 H); 3,45 (br s, 2 H); 3,62(br s, 2 H); 10 4,07(br s, 4 H).

1,2-Benzo-8-metil-3. 8-diazaespiroí4,51decano-4-ona 5:

Uma solução de oxindol 4 (6,25 g, 47 mmols) em THF (500 ml) foi resfriada a- 78°C e nessa temperatura uma solução de hexametildissila- zida de sódio (43 g, 235 mmols) em THF (300 ml) foi adicionada gota a gota 15 sob atmosfera de N2. Após agitação a -78°C por 45 min, cloridrato de N- metilbis(2-clorometil)amina (9 g, 47 mmols) foi adicionado, como sólido. A mistura reacional foi agitada a -78°C por 1 h e a temperatura ambiente por

24 h. Após resfriamento rápido com H20 (90 ml), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com sal- 20 moura (25 ml), secados e o solvente removido a vácuo. Cromatografia em sílica-gel (MeOH/CH2CI2 5- 50%, gradiente) forneceu 6 g (57%) de 5 como sólido. 1H RMN (CD30D, 400 MHz) δ 1,84(m, 2 H); 2,51(m, 2 H); 2,62 (s, 3H); 3,02(m, 2 H); 3,37(m, 2H); 6,82(d, 1 H, J = 7,68 Hz); 6,94(t, IH1J = 7,58 Hz); 7,12 (t, 1 H, J = 7,7 Hz); 7,26 (d, 1 H, J = 9 Hz); 9,27(brs, 1H).

5-Bromo-1 ^-di-hidro^-oxoespiroreH-indol-S^-piperidinol-l Vnetil 6:

Uma solução de 1,2-benzo-8-metil-3, 8-diazaespiro[4,5]decano-

4-ona (6,3 g, 29,1 mmols) em CH3CN (100 ml) e MeOH (5 ml) foi resfriada a

- 5°C e NBS (7,8 g, 44 mmols) foi lentamente adicionado com agitação. A mistura reacional foi agitada por 3,5 h a O0C. Solvente foi removido a vácuo. 30 O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (MeOH/CH2Cl2 2 - 20%) para fornecer 6 g como sólido. O composto sólido foi dissolvido em acetato de etila (600 ml) e lavado com solução aquosa saturada de NaH- CO3, e secado (Na2SO4). Evaporação do solvente a vácuo forneceu 4,2 g (47%) de 6. 1H RMN (CD3OD1 400 MHz): δ 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,86 (m, 4H).

S-Bromo-l^-di-hidro^-oxoespirorSH-indol-S^-piperidinol-l^ciano 7:

5-Bromo-1 ^-di-hidro^-oxoespirotSH-indol-S^-piperidinoJ-l

metil 6 (4,6 g, 15,6 mmols) foi dissolvido em clorofórmio (700 ml) e tratado com CNBr (22 g, 209,5 mmols) a temperatura ambiente. A mistura foi aque- cida até refluxo por 24 h. A mistura reacional foi resfriada, diluída com clore- to de metileno (300 ml) e lavada com solução aquosa de K2CO3 10% (2 x

100 ml). Após a mistura ser secada (Na2SO4) e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (MeOH/CH2CI2 0 - 5%) para forne- cer 7 como um sólido de 3,9 g (82%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 7,52 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,8 e 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).

15 5-Bromo-espirorindol-3.4'-piperidin1-2(1 H)-ona 2:

S-Bromo-l^-di-hidro^-oxoespiropH-indol-S^-piperidinoH7- ciano 7 (3,3 g, 10,8 mmols) foi suspenso em etilenoglicol (10 ml). A mistura foi tratada em NaOH (1,8 g, 45 mmols) e aquecida a 130°C por 15 min. Ela foi diluída com cloreto de metileno (500 ml) e lavada com K2CO3 aquoso a 20 10% (2 x 100 m). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (MeOH/CH2CI2 30%) para fornecer 2 como sólido cerâmico branco à luz, 1,8 g (60%), PF de 256 - 258°C. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 10,6(br s, 1H, NH), 7,57(d, J = 1,84Hz, 1H), 7,36(d, J = 8,2Hz, 1H), 6,79(d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (br s, 1H, 25 NH), 3,06(m, 2H), 2,84(m, 2H), 1,64(m, 2H), 1,55(m, 2H), 13C NMR (DMSO- de, 100 MHz) δ 180,93; 140,64; 137,98; 130,42; 126,75; 113,20; 111,45; 46,24; 40,92; 32,94. Anál. Cale. para C12H13BrN2O: C, 51,26; H, 4,66; N, 9,9. Encontrado: C, 50,87; H, 4,91; N, 9,67.

Exemplo 17

30 1 ’-f(3-Metil-1 H-inden-2-il)carboninespironndeno-1.4'-piperidina1 Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I

- Amina: Espiro[indeno-1,4’-piperidina],

- Ácido: Ácido 3-metil-1 H-indeno-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 342,5 (M+H+).

5 Exemplo 18

11 H-Pirroir2,3-b1piridin-2-ilcarbonil)espirofindeno-1.4'-piperidina1

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: Espiro[indeno-1,4'-piperidina],

- Ácido: Ácido 1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxílico,

ES-MS m/e (%): 330,4 (M+H+).

Claims

1. Composto de fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 39</formula> em que X é O e Y é CH2, ou X é O e Y é C=O1 ou X é C=O e Y é NR61 ou X-Y é CH=CH, ou X-Y é CH2-CH2, ou X é C=O e Y é O, ou XéCH2eYé NR61OU X é CH2 e Y é O; A é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 39</formula> R1. R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, C1-6-alquila, opcionalmente substituída por OH halo-Ci-6-alquila, C1-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH, ou halo-C1-6alcóxi; R5 e R5' são, cada um independentemente, hidrogênio ou metila; R6 ê hidrogênio ou C1_6-alquila; R7 é hidrogênio, C1-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(C1-6-alquileno)-C(0)-NRaRb; R8 é hidrogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, -(C1-6-alquileno)-NRcRd, -(C1-6-alquileno)-C(O)Rf, benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i. 6-alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano; R9 é hidrogênio, halo, C1-6-alquila ou C1-6-alcóxi; R10 é hidrogênio, halo, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1_6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi ou -O-C2--10-Slquenila; R11 é hidrogênio, halo, C1-6alquila ou C1-6-alcóxi; ou R10 e R11 ligam-se juntamente para formar um anel com a porção benzo, em que -R10-R11- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2; R12 é hidrogênio, C1-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1-6-alquileno)-NR9Rh, -(C1-6alquileno)-C(O)-NR1Rj -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, ha- lo-C1-6-alquila, C1-6alquila, Cl-6-alcóxi, halo-C^-alcoxi, nitro ou ciano, nitro, halo, ciano, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, -(C1-6-alquileno)-C(0)Rf, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquila, C1^alcoxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano, -(C-i-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C1-6-alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano, ou -NRnR0; ou R11 e R12 ligam-se juntamente para formar um anel com a porção benzo, em que -R11-R12-é-O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- ou -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2; Ra, Rb, Ri e Rj são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6-alquila, -(C1-6-alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6-alquila, ou Ra e Rb1 ou Ri e Rj, juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, formam um heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre; Rc, Rd, R9, Rh, Rn e R0 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6-alquila, -C(O)Re ou -S(O)2Re em que Re é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-6-alquila e fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano; ou Rc e Rd1 ou Rn e R0, juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, formam um heterociclo de cinco ou seis membros que compre- ende um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre; Rf é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi; ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto de fórmula geral (I).

2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que R11 R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo ou Ci-6-alcóxi, opcionalmente substituído por OH.

3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R7 é hidrogênio, C1-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(C1-6-aIquiIeno)-C(O)-NRaRb, em que Ra e Rb são, cada um independentemente, hidrogênio ou C-i-6-alquila.

4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R8 é hidrogênio, C1-6alquila ou C1-6-alcóxi, -(C1-6-aIquiIeno)-NRcRd, em que Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, -C(O)Re ou -S(O)2Re em que Re é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-6-alquila ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano, -(C1-6-alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-6-alquila, C1_6-alcóxi ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6- alquila, C1_6-a!quila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano; benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, Iialo-C1- 6-alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-Cve-alcóxi, nitro ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-,.6- alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano.

5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R8 é hidrogênio, C1-6-alquila ou C1-6-alcóxi.

6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R9 é hidrogênio ou Ci-6-alcóxi.

7. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R10 é hidrogênio, halo, C1-6-alquila ou C1-6-alcóxi.

8. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R11 é hidrogênio.

9. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R12 é hidrogênio, C1-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1-6-alquileno)-NR9Rh, em que R9 e Rh são, cada um indepen- dentemente, hidrogênio, C1-6-alquila, -C(O)R0 ou -S(O)2R61 em que R0 é selecionado de hidrogênio, C1-6-alquila e fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano; -(C1-6-alquilencO-C(O)-NRW, em que R1 e Ri são, cada um inde- pendentemente, hidrogênio, C1-6-alquila, -(C1-6-alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6-alquila, ou Rl e Rj1 juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, for- mam um heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre; -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, ha- lo-C1-6-alquila, Ci_6-alquila, C1_6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano, nitro, halo, ciano, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, -(C1-6-alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é C1-6-alquila, C1-6-alcóxi ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro ou ciano, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, nitro ou ciano, -(C1-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros, cada opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquila, C1-6-alcoxi, Halo-C1-6alcoxil nitro ou ciano, ou -NRnR01 em que Rn e R0 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6-alquila, ou Rn e R0, juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, for- mam um heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

10. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R12 é hidrogênio, C1-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, C1-6-alcóxi ou -NRnR0, em que Rn e R0 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6-alquila, ou Rn e R01 juntamente com o nitrogênio ao qual se ligam, for- mam um heterociclo de cinco ou seis membros que compreende um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio.

11. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que XéOeYê CH2l e A é selecionado do grupo que consiste em (a), (b), (c), (d) e (e).

12. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que X é O e Y é C=O1 e A é (f) ou (g).

13. Composto de fórmula (I)1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que X é C=O e Y é NR61 e A é (f).

14. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que X-Y é CH=CH1 e A é (f) ou (g).

15. Composto de fórmula (I), o qual é selecionado de 1`-(1-Benzotien-2-ilcarboniO-SH-espirofé-benzofurano-1,4`- piperidina], 1'-[(7-Metóxi-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4‘-piperidina], 1'-[(5-Metóxi-2,3-di-hidro-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofurano-1,4’-piperidina],1 '-[(5-Bromo-7-etil-1 -benzofuran-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofurano-1,4'-piperidina], 1 '-[(5-Cloro-1 H-benzimidazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofurano-1,4'-piperidina], (1 RS,3'SR)-3'-Metil-1 ’-[(3-metil-1 H-inden-2-il)carbonil]-3H- espiro[2-benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona ou 6-Metóxi-1'-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2- benzofurano-1,4'-piperidin]-3-ona.

16. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, processo este que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 47</formula> com um ácido carboxílico de fórmula Ill <formula>formula see original document page 47</formula> em que R1 a R5, X, Y e A são como definidos na reivindicação 1.

17. Composto fórmula (I) obtenível por um processo como defi- nido na reivindicação 16.

18. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para uso na prevenção ou tratamento de dismenorrei- a, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de va- sopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo com- pulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos.

19. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, em que é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, ansiedade e distúrbios depressi- vos.

21. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 15, para a preparação de um medicamen- to.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, em que o medica- mento é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefróti- ca, distúrbio obsessivo-compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos.

23. Invenção conforme descrita acima neste relatório.