BRPI0620951A2

BRPI0620951A2 - derivados de indol-3-il-carbonil-espiro-piperidina

Info

Publication number: BRPI0620951A2
Application number: BRPI0620951-3A
Authority: BR
Inventors: Caterina Bissantz; Christophe Grundschober; Hasane Ratni; Mark Rogers-Evans; Patrick Schnider
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2011-11-29
Also published as: KR101121349B1; US20070155761A1; JP2009522318A; RU2008125813A; AR059136A1; CN101356174A; ZA200805574B; CA2634120A1; CN101356174B; TW200734343A; US7351706B2; AU2006334423A1; KR20080073364A; IL192401A0; WO2007077122A1; RU2420529C2; NO20082733L; EP1973913A1; AU2006334423B2

Abstract

DERIVADOS DE INDOL-3-IL-CARBONIL-ESPIROPIPERIDINA. A presente invenção refere-se a derivados de indol-3-il-carbOnil- espiro-piperidina, que agem como antagonistas de receptor Via, e que são representados pela Fórmula (1): em que o grupo espiropiperidina principal A e os resíduos R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ são conforme aqui definidos. A invenção adicionalmente refere-se a composições farmacêuticas contendo tais compostos, seu uso em medica- mentos contra dismenorréia, hipertensão, falha crónica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, enfermidade obsessivo compulsiva, ansiedade e enfermidades depressivas, e mé- todos de preparação das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE INDOL-3-IL-CARBONIL-ESPIRO-PIPERIDINA".

A presente invenção refere-se a compostos de formula (I):

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

A é selecionado a partir dos seguintes grupos (a), (b), (c), (d), (e) e (f):

<formula>formula see original document page 2</formula>

X pode ser o mesmo ou diferente, e é CRiiiRiv, NRiii ou O, no qual em (a), somente um X pode ser O, o outro sendo CRiiiRiv Ou NRiii;

R1 é H,

C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, ou é arila, heteroarila 5 ou 6 membrada ou sulfonilarila, que são opcionalmente substituídas por um ou mais B, ou é -(CH2)m-Ra no qual Ra é:

ORi,

NRiRii,

C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila 4 a 7 membrada, arila, ou he- teroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,

ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb1 no qual Rb é:

C1-6-alquila,

C1-6-alcóxi,

C3-6-cicloalquila,

-(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii,

ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles estão fixados formam uma heterocicloalquila 5 ou 6 membrada que pode ser substituída por (CO);

R2 é um ou mais de H, OH, halo, CN, nitro, C1-6-alquila opcio- nalmente substituída por -NRlllRiv, Ci-6-alcóxi, -O-CH2-C2-6-alquenila, benzi- lóxi, ou C1-6-haloalquila,

ou dois R2 podem formar uma ponte oxo ou dioxo junto com o anel indol ao qual eles estão fixados; R3 é H,

ou é halo,

ou é -(CO)-Rc, no qual Rc é: C1-6-alquila, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv,

heterocicloalquila 5 ou 6 membrada opcionalmente substituída por C1-6-alquila,

ou é C1-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídas por halo,

-O(CO)-C1-6-alquila,

ou por -NH(CO)Rd, no qual Rd é C1-6-alquila opcionalmente substituída por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila 5 ou 6 mem- brada, que são opcionalmente substituídas por halo, nitro, C1-6alquila ou C1- 6-haloalquila;

R4 é um ou mais de H, halo, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, CN, ou dois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo junto com o anel fenila ao qual eles estão fixados;

B é halo, CN1 NRiRii, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O- C1-6-alquila, -C(O) NRiRii, -C(O)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6-alquila, -S(O)2- NRi' Rii, (CRiiiRiv)n-fenila, ou (CRiMRiv)n-heteroarila 5 ou 6 membrada no qual a fe- nila ou porção de heteroarila 5 ou 6 membrada é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo em:

halo, CN, NR1R", C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O-C1-6- alquila, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1-6aIquiIal -S(O)2-C1-e-alquila, -S(O)2- NRiRii; Ri e Rii são H, C1-6-alquila, C1-6aIquiIeno-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-S-

alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -CÍOJ-C^-alquila, -S(O)2-C,^-alquila ou -S(O)2- NRiii" Riv;

Riii é H, C1-6alquila ou C1-6alquileno-N(Riv)2;

Riv é H ou C1-6-alquila;

m é 1 a 6;

n é 0 a 4;

bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos de fórmula (I) podem conter alguns átomos de carbono assimétricos. Conseqüentemente, a presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I), incluindo cada um dos enatiômeros individuais e misturas dos mesmos.

Verificou-se que os compostos de fórmula (I) têm uma boa ativi- dade no receptor V1a. Portanto, a invenção proporciona o uso de um com- posto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na manufatura de medicamentos para o tratamento de dismenorréia, hiperten- são, falha crônica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirro- se hepática, síndrome nefrótica, enfermidade obsessivo compulsiva, ansie- dade e enfermidades depressivas.

A vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos produzido prin- cipalmente pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Três receptores de vasopressina, todos pertencentes à classe I de receptores acoplados à pro- teína G, são conhecidos. O receptor V1a é expresso no cérebro, fígado, músculo liso vascular, pulmão, útero e testículo, o receptor V1b ou V3 é ex- presso no cérebro e glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rim on- de ele regula a excreção de água e media os efeitos antidiuréticos da vaso- pressina.

Na periferia, a vasopressina age como um neurohormônio e es- timula vasoconstrição, glicogenólise e antidiurese. No cérebro, a vasopressi- na age como um neuromodulador e é elevada na amídala durante estresse (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopres- sin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor V1a é extensivamente expresso no cérebro e particularmente em áreas límbicas similares a amídala, septo late- ral e hipocampo que estão desempenhando um papel importante no controle da ansiedade. De fato, os camundongos tratados com V1a mostram uma redução no comportamento ansioso na caixa de labirinto de campo aberto e clara-escura (Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition e Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsvchopharmacoloqv). O controle descen- dente do receptor V1a usando injeção de oligonucleotídeo de anti-sentido no septo também causa uma redução no comportamento ansioso (Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor anti-sense oligode- oxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, e anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39).

O receptor V1a está também mediando os efeitos cardiovascula- res de vasopressina no cérebro pelo controle central da pressão sangüínea e da taxa de coração no núcleo de trato solitário (Michelini, L. C. e M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia, ele induz a con- tração dos músculos lisos vasculares e a inibição crônica do receptor V1a aperfeiçoa os parâmetros hemodinâmicos nos ratos com enfarte miocardial (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).

Desse modo, os antagonistas de receptor vasopressina são ú- teis como terapêuticos nas condições de dismenorréia, hipertensão, falha crônica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepáti- ca, síndrome nefrótica, enfermidade obsessivo compulsiva, ansiedade e en- fermidades depressivas.

As indicações preferidas com relação à presente invenção são o tratamento de ansiedade e enfermidades depressivas.

Conforme aqui usado, o termo "arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel mo- no-, bi- ou tricíclico aromático. Exemplos de porções arila incluem, mas não estão limitadas a, fenila opcionalmente substituída, naftila, fenantrila, fluore- nila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, a- minodifenila, difenilsulfidiía, aiíenilsulfonila, e difenilisopropilidenila, bem co- mo aquelas especificamente ilustradas pelos exemplos aqui abaixo. Substi- tuintes para arila incluem, mas não estão limitados a, halogênio, C1-6-alquila, e C1-6-alcóxi. Arilas preferidas são fenila e naftila, e ainda mais preferivel- mente fenila. As porções de arila da invenção podem ser adicionalmente orto substituídas por dois substituintes que juntos com os carbonos da porção arila formam um anel 5 ou 6 membrado fundido, saturado ou parcialmente saturado, contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O e N. Prefe- rivelmente, o anel adicional é um anel 5- a 6- membrado contendo dois áto- mos de oxigênio. Exemplos de tais porções de arila substituídas incluem, mas não estão limitadas a, benzodioxanila, dihidro-benzofuranila, benzodio- xolila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperidinila, ben- zopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etile- nodioxifenila, bem como aquelas especificamente ilustradas pelos exemplos aqui abaixo.

O termo "C1-6-alquila" denota um grupo de cadeia de hidrocar- boneto saturado reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Grupos C1-6-alquila preferidos são grupos C1-4 isto é, com 1 - 4 átomos de carbono.

O termo "C1-6-alcóxi" denota um grupo no qual os resíduos de alquila são conforme definidos acima, e que é fixado via um átomo de oxigê- nio. Grupos C1-6-alcóxi preferidos são metóxi e etóxi, bem como aqueles es- pecificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.

O termo "C2-6-alquenila" denota uma cadeia de carbono de 2 a 6 átomos de carbono compreendendo uma dupla ligação em sua cadeia. Os grupos C2-6-alquenila incluem etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, buten-1-ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, hexen-1-ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, bem como aqueles espe- cificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.

O termo "benzilóxi" denota um grupo benzila fixado via um áto- mo de oxigênio.

O termo "halogênio" ou "halo" denota cloro (CI)1 iodo (I), flúor (F) - _ e bromo (Br).

O termo "C1-6-haloalquila" denota um grupo C1-6-alquila confor- me definido acima que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de C1-6-haloalquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, iso- propila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituídas por um ou mais átomo(s) de Cl, F, Br ou I, bem como aqueles grupos especifi- camente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. C1-6-haloalquilas preferidas são díflúor- ou triflúor-metila ou etila.

"C1-6-haloalcóxi" denota um grupo C1-6-alcóxi conforme definido acima que é substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de C1-6- haloalcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi ou etóxi, substituído por um ou mais átomo(s) de Cl, F1 Br ou I, bem como aqueles grupos especi- ficamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. C1-6-haloalcóxi preferidos são diflúor- ou triflúor-metóxi ou etóxi.

O termo "C3-6-cicloalquila" denota uma porção carbocíclica satu- rada monovalente ou divalente consistindo em um anel monocíclico. Cicloal- quila pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatro subs- tituintes, no qual cada substituinte é independentemente hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halogênio, amino, a menos que de outro modo especificamente indicado. Exemplos de porções de cicloalquila incluem ciclopropila opcio- nalmente substituída, ciclobutila opcionalmente substituída, ciclopentila op- cionalmente substituída, e ciclohexila opcionalmente substituída, bem como aquelas especificamente ilustradas pelos exemplos aqui abaixo.

O termo "heterocicloalquila 4 a 7 membrada" significa uma por- ção saturada monovalente, consistindo em um anel de 4 a 7 átomos como membros de anel, incluindo um, dois ou três heteroátomos escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o restante sendo átomos de carbono. A hete- rocicloalquila 4 a 7 membrada pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, no qual cada substituinte é independente- mente hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-tioalquila, halo, C1-6-haloalquila, C1-6-hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, C1-6-alquilamino, di(C1-6)alquil- amino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que de outro modo espe- cificamente indicado. Exemplos de porções heterocíclicas incluem, mas não estão limitadas a, oxetano opcionalmente substituído, tstrahidrofuranila op- cionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, e similares, ou aquelas que são especificamente exemplificadas aqui. Os substituintes podem ser selecionados de C1-6- alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalquila, halo, CN, OH, NH2, bem como aqueles substituintes que são especificamente ilustrados nos exemplos aqui adiante.

O termo "heteroarila 5 ou 6 membrada" significa um anel aromá- tico de 5 ou 6 átomos de anel como membros de anel contendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, o restante sendo á- tomos de carbono. Heteroarila 5 ou 6 pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, no qual cada substituinte é inde- pendentemente hidróxi, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-tioalquila, halo, C1-6- haloalquila, C1-6-hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, C1-6-alquilamino, di(C1- 6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que de outro mo- do especificamente indicado. Exemplos de porções de heteroarila incluem, mas não estão limitadas a, imidazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, pirrolila op- cionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, piridinila op- cionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, furanila op- cionalmente substituída, e aquelas que são especificamente exemplificadas aqui.

O termo "sulfonilarila" denota um grupo arila conforme definido aqui acima que é fixado via um grupo sulfonila.

O termo "um ou mais" quando relacionado a R2 e R4 significa de um a quatro resíduos que podem ser independentemente selecionados a partir dos grupos dados abaixo. Preferivelmente, "um ou mais" neste contex- to significa um ou dois resíduos de R2 e R4, respectivamente, o restante sendo hidrogênio.

A expressão "dois R2 juntos com o anel indol ao qual eles estão fixados pode formar uma ponte oxo ou dioxo" denota uma ponte oxo ou dio- xo das seguintes fórmulas:

<formula>formula see original document page 9</formula>

que se liga a dois átomos adjacentes de carbono da fenila ou anel indol do composto de fórmula (I) ao qual qualquer R2 está se ligando.

Exemplos de grupos ilustrando a expressão "R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles estão fixados formam uma heterocicloalquila 5 ou 6 membrada que é opcionalmente substituída por =O" são:

<formula>formula see original document page 9</formula>

O termo "sais (adição) ácidos farmaceuticamente aceitáveis" envolve sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci- do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, bem como aqueles espe- cificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.

Em detalhe, uma certa concretização, da presente invenção re- fere-se a compostos da fórmula geral (I):

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que

A é selecionado a partir dos seguintes grupos (a), (b), (c), (d), (e) e (f):

X pode ser o mesmo ou diferente, e é CRlllRiv, NR"1 ou O, no qual em (a), somente um X pode ser O, o outro sendo CR111RivOU NR1"; R1 é H,

C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, ou é arila, heteroarila 5 ou 6 membrada ou sulfonilarila, que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,

ou é -(CH2)m-Ra no qual Ra é:

ORi, NRiRii,

C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila 4 a 7 membrada, arila, ou he- teroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmente substituídas por um ou mais B1

ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:

C1-6-alquila,

C1-6-alcóxi,

C3-6-cicloalquila,

-(CH2)m-NRiiiRiv1

NRiRii,

R2 é um ou mais de H, OH, halo, CN, nitro, C1-6-alquila opcio- nalmente substituída por -NRlllRiv, C1-6-alcóxi, -0-CH2-C2-6-alquenila, benzi- lóxi,

ou dois R2 podem formar uma ponte oxo ou dioxo junto com o anel indol ao qual ele estão fixados;

R3 é H,

ou é halo,

ou é -(CO)-Rc1 no qual Rc é:

C1-6-alquila,

-(CH2)n-NRiRii,

-(CH2)n-NRiiiRiv,

heterocicloalquila 5 ou 6 membrada opcionalmente substituída por C1-6-alquila,

ou é C1-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídas por

halo,

-O(CO)-C1-6-alquila,

ou por -NH(CO)Rd, no qual Rd é C1-6alquila opcionalmente substituída por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila 5 ou 6 mem- brada, que são opcionalmente substituídas por halo, nitro, Ci-6-alquila ou C1- 6-haloalquila;

B é halo, CN, NRiRii, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O- C1-6-alquila, -C(O) NRiRii, -C(O)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6-alquila, -S(O)2- NRi- Rii, (CRiiiRiv)n-fenila, ou (CRiiiRiv)n-heteroarila 5 ou 6 membrada no qual a fe- nila ou porção de heteroarila 5 ou 6 membrada é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionados a partir do grupo consistindo em:

halo, CN, NRiRii, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcoxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O-C1-6- alquila, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6-alquila, -S(O)2- NRiRii;

Ri e Rii são H, C1-6-alquila, C1-6-alquil-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6- alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-alquila, -SíO^-C^-alquila ou -S(O)2- NRiii" Riv;

Riii e Riv são H ou C1-6-alquila;

m é 1 a 6;

n é 0 a 4;

bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em uma certa concretização, da invenção, A, X, R1 a R4, Ra, Rb, Rc, Rd, B, R', R", m e η são conforme descritos acima, e

Riii é H, C1-6-alquila ou C1-6-alquileno-N(Riv)2; e

Riv é H ou C1-6-alquila.

Em certas concretizações da invenção, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em Η,

C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN,

ou é arila ou heteroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmen- te substituídas por um ou mais B,

ou é -(CH2)m-Ra no qual Ra é:

heterocicloalquila 4 a 7 membrada ou arila, que são opcional- mente substituídas por um ou mais B,

ou é-(CH2)n-(CO)-Rb, no qual Rb é: C1-6-alcóxi,

NRiRii,

heterocicloalquila 4 a 7 membrada, arila, ou heteroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmente substituídas por um ou mais B;

B é halo, Ci-6-alquila ou fenila;

Ri e Rii são independentemente H ou C1-6-alquila.

Em certas concretizações da invenção, R2 é um ou mais resí- duos selecionados a partir do grupo consistindo em H, halo, C1-6-alquila, ou C1-6-alcóxi. Preferivelmente, R2 está localizado na posição 5 e/ou 6 do indol. Mais preferivelmente, R2 é -OMe na posição 5; ou F na posição 5 e Ci na posição 6; ou Me na posição 5 e Cl na posição 6; ou H na posição 6; ou CI na posição 6 do indol. Ainda mais preferivelmente, R2 é CI na posição 6 do indol; ou H na posição 6 do indol. Mais preferivelmente, R2 é CI na posição 6 do indol.

Em certas concretizações da invenção, R3 é hidrogênio ou C1-6- alquila.

Preferivelmente, R4 é hidrogênio. Uma concretização adicional da invenção inclui compostos de fórmula (I) conforme descrito acima, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com a condição que nem todos R1, R2, e R3 são H ao mesmo tempo.

Uma outra concretização da invenção inclui compostos de fór- mula (I) conforme aqui descritos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com a condição que nem todos R1, R2, R3 e R4 são H ao mesmo tempo. Em certas concretizações da invenção, o grupo (a) do composto de fórmula (I) é selecionado de (a') e (a"):

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que Riii é H, C1-6-alquila ou C1-6-alquileno-N(Riv)2 e Riv é H ou C1-6-alquila; preferivelmente, Riii é H ou C1-6-alquila; mais preferivelmente, Riii é H.

Conforme pode ser visto a partir da definição de A nos compos- tos de fórmula (I), referidos compostos de fórmula (I) envolvem os compos- tos de fórmulas (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (I-f) conforme segue:

<formula>formula see original document page 14</formula> <formula>formula see original document page 15</formula>

em que R1 a R4 e X são conforme definidos aqui acima em con- junto com a fórmula (I).

Em uma certa concretização, os compostos da invenção são aqueles compostos de fórmula (I-a):

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que:

X pode ser o mesmo ou diferente, e é CRiiiRiv, NRi" ou O, no qual somente um X pode ser O, o outro sendo CRiiiRiv ou NR"';

R1 é H,

C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN,

ou é arila opcionalmente substituída por um ou mais B,

ou é -(CH2)m-Ra no qual Ra é:

NRiRii,

arila opcionalmente substituída por um ou mais B, ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é:

C1-6-alcóxi, NRiRii,

heterocicloalquila 4 a 7 membrada, arila, ou heteroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmente substituídas por um ou mais B, R2 é um ou mais de H ou halo, por exemplo, Cl, R3 é H,

ou é C1-6-alquila,

R4 é um ou mais de H, halo, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi ou CN;

B é halo, CN, NRlR", C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O- C1-6-alquila, -C(O) NRiRii, -C(0)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6alquila, -S(O)2- NRi- Rii, (CRiiiRiV)n-fenila, ou (CRiiiRiV)n-heteroarila 5 ou 6 membrada no qual a fe- nila ou porção de heteroarila 5 ou 6 membrada é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionados a partir do grupo consistindo em:

halo, CN, NRlR", C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-C1-6- alquila, -C(O)-NRiRii, -C(0)-C1-6-alquila, -S(0)2-C1-6-alquila, -S(O)2- NRiRii;

Ri e Rii são H, C1-6alquila, C1-6-alquileno-NRNiRiv, -(CO)O-C1-6- alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-C1-6-alquila, -S(0)2-C1-6-alquila ou -S(O)2- NRiii" Riv;

Riii é H, C1-6-alquila ou C1-6-alquileno-N(Riv)2; Riv é H ou C1-6-alquila; m é 1 a 6; η é O a 4;

bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Nesta concretização, preferivelmente (a) é selecionado de (a') e (a").

Em uma certa concretização, os compostos de fórmula (l-a) são aqueles compostos no qual R1 é H, por exemplo, os seguintes exemplos:

1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-2(1H)-ona;

6'-Bromo-1 -(1H-indol-3-ilcarbonil)-1'H-espirotpiperidin-4,4'- quinolin]-2'(3'H)-ona;

6-Cloro-1'-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1-[2- (dimetilamino)etil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona; e

6-Cloro-1'-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

Em uma certa concretização, os compostos de fórmula (l-a) são aqueles compostos no qual R1 é arila opcionalmente substituída por um ou mais B e B é conforme definido aqui acima para fórmula (l-a), por exemplo, o seguinte composto: 1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorofenil)-1H-indol-3-il]carbonil}es- piro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

Em uma certa concretização, os compostos de fórmula (l-a) são aqueles compostos no qual R1 é -(CH2)m-Ra no qual Ra é CN, NRlR", ou arila opcionalmente substituída por um ou mais Bem, R', R" e B são conforme definidos para fórmula (l-a) aqui acima, por exemplo, os seguintes compos- tos:

1'-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro- [3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona;

1'-{[6-Cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

3-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)carbonil]-1 H-indol-1-iljpropanonitrila; e

2-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljpropanonitrila.

Em uma certa concretização, os compostos de fórmula (l-a) são aqueles compostos no qual R1 é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, no qual Rb é Ci-6-alcóxi, NRiRii, heterocicloalquila 4 a 7 membrada, arila, ou heteroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmente substituídas por um ou mais B e n, R1, R" e B são conforme definidos acima para fórmula (l-a) aqui acima, por exemplo, os seguintes compostos: 1'-{[6-Cloro-1-(3-fluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

1'-{[6-Cloro-1-(2-fluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1'-{[6-Cloro-1-(2,3-difluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro- [3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

1'-({6-Cloro-l -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}carbonil)- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

1'-({6-Cloro-1-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbonil)- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

1 '-({6-Cloro-l -[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indoi-3-il}carbo- nil)espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona;

1 '-{[1-(Bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-1H-indol-3-il]carbonil}espiro- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

1 '-{[6-Cloro-1-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-1H-indol-3-il]carbonil}- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

1'-{[6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-indol-3-il]carbonil}- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

2-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida;

2-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dietilacetamida;

1'-{[6-Cloro-1 -(piperidin-1 -ilcarbonil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

Terc-butila {6-cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetato;

1 '-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro- [3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona;

1 '-({6-Cloro-l -[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbo- nil)espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;

1'-({6-Cloro-1 -[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbonil)- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona;

1'-{[6-Cloro-1-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}es- piro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; e

1'-({6-Cloro-l -[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-2-oxoetil]-1H- indol-3-il}carbonil)espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

Nos compostos de fórmula (I-a), e independentemente das defi- nições de R1 a R4, um X pode ser NH e o outro um O.

Em uma certa concretização, da invenção, a fórmula (I) envolve o composto de fórmula (I-b) no qual X e R1 a R4 são conforme definidos aci- ma, preferivelmente

X é NH;

R1 é H,

C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, ou é arila ou heteroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmen- te substituídas por um ou mais B,

ou é -(CH2)m-Ra no qual Ra é:

ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, no qual Rb é: C1-6-alcóxi,

NRiRii,

B é halo, C1-6-alquila ou fenila;

Ri e Rii são independentemente H ou C1-6-alquila; mais preferivelmente, R1 é -(CH2)n-(CO)-Rb, no qual Rb é NRiRii

e R1 e Rii são independentemente H ou C1-6-alquila;

R2 é H ou halo;

R3 éH;

R4 é H.

Um exemplo de um composto de fórmula (I-B) é 2-{6-cloro-3-[(1- oxo-2,3-dihidro-1H,1'Ή-espiro[isoquinolina-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H- indol-1-il}-N-metilacetamida.

A invenção também envolve os compostos de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) ou (I-f) para uso na prevenção ou tratamento de disme- norréia, hipertensão, falha crônica do coração, secreção inapropriada de va- sopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, enfermidade obsessivo compulsiva, ansiedade e enfermidades depressivas.

A invenção também envolve uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e) ou (I- f), cuja composição farmacêutica é útil contra dismenorréia, hipertensão, fa- lha crônica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose he- pática, síndrome nefrótica, enfermidade obsessivo compulsiva, ansiedade e enfermidades depressivas.

A invenção adicionalmente envolve o uso de um composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e) ou (l-f) para a preparação de um medi- camento que é útil contra dismenorréia, hipertensão, falha crônica do cora- ção, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome ne- frótica, enfermidade obsessivo compulsiva, ansiedade e enfermidades de- pressivas.

Em uma certa concretização, os compostos de fórmula (I) da in- venção no qual R1 é H podem ser manufaturados de acordo com um pro- cesso compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (ll-a):

<formula>formula see original document page 20</formula>

com um composto de fórmula A-H para obter o composto de fórmula (I), no qual R1 é H e A, R2 e R3 são conforme definidos aqui acima.

Em outra concretização, os compostos de fórmula (I) da inven- ção podem ser manufaturados de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (1-1):

<formula>formula see original document page 20</formula> com um composto eletrófilo de fórmula R1-Z para obter o com- posto de fórmula (I), no qual A, R1, R2 e R3 são conforme definidos aqui aci- ma, e Z é halo, preferivelmente Br ou Cl.

Em ainda outra concretização, os compostos de fórmula (I) da invenção podem ser manufaturados de acordo com um processo compreen- dendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II-b):

<formula>formula see original document page 21</formula>

com um composto de fórmula A-H para obter o composto de fórmula (I), no qual R1, R2, R3, e A são conforme definidos aqui acima.

A preparação dos compostos da invenção de fórmulas (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (I-f) é descrita mais em detalhes com os seguintes esquemas gerais A, B e C, no qual R1, R2, R3 e A são conforme definidos aqui acima:

Esquema Geral A

<formula>formula see original document page 21</formula>

Procedimento geral A

Os compostos de fórmula (I-1) (compostos de fórmula (I) no qual R1 é H) podem ser preparados via um acoplamento de amida entre um 3- ácido carboxílico indol (II-a) e a espiropiperidina (A-H), ver, por exemplo, o procedimento geral para o acoplamento de amida daqui por diante. Os 3- ácidos carboxílicos indol (II-a) são ou comercialmente disponíveis ou pron- tamente preparados usando-se um procedimento descrito em J.Med.Chem. 1991, 34, 140. Alternativamente, (ll-a) pode ser preparado seguindo-se a seqüência no esquema C. Os derivados de espiropiperidina A-H são ou co- mercialmente disponíveis, ou preparados usando-se procedimentos publica- dos descritos daqui por diante nos exemplos.

Esquema Geral B

<formula>formula see original document page 22</formula>

Procedimento geral B

Os compostos de fórmula (I) no qual R1 é diferente de H podem ser preparados por uma alquilação de um derivado indol (1-1) com um eletró- filo R1-Z, no qual Z é halo, (comercialmente disponível) usando-se procedi- mentos padrões. Os derivados (1-1) são preparados usando-se o método descrito no esquema geral A.

Esquema Geral C

<formula>formula see original document page 22</formula>

Procedimento geral C

O tratamento de um indol (III) com anidrido trifluoroacético dá (IV), que pode ser hidrolizado ao 3-ácido carboxílico indol (II-a) correspon- dente. Alternativamente, (IV) pode ser adicionalmente elaborado em (V) pelo acoplamento com um reagente R1-Z, no qual Z é halo, usando-se procedi- mento bem-conhecido. A hidrólise de (V) proporciona (ll-b), que sob acopla- mento de amida padrão com A-H proporciona derivados (I).

Os esquemas gerais e procedimentos correspondentes apresen- tados aqui acima são adicionalmente ilustrados com a preparação dos com- postos da invenção daqui por diante.

Resultados - atividade V1 a

Material & Método:

O receptor humano V1a foi clonado por temperatura ambiente- PCR de RNA de fígado humano total. A seqüência de codificação foi subclo- nada em um vetor de expressão após seqüenciamento para confirmar a i- dentidade da seqüência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos com- postos da presente invenção ao receptor humano V1a, estudos de ligação foram realizados. Membranas celulares foram preparadas de células HEK293 transientemente transfectadas com o vetor de expressão e cresci- das em fermentadores de 20 litros com o seguinte protocolo.

50g de células são ressuspensas em 30 ml de tampão Lysis res- friado com gelo recentemente preparados (50mM de HEPES, 1mM de ED- TA, 10mM de MgCI2 ajustados para pH= 7,4 + coquetel completo de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizadas com Polytron por 1 mi- nuto e sonicadas em gelo por 2x 2 minutos a 80% de intensidade (Vibracell sonicator). A preparação é centrifugada 20 minutos a 500 g a 4°C, o pélete é descartado e o sobrenadante centrifugado uma hora a 43.OOOg a 4°C (19.000rpm). O pélete é ressuspenso em 12,5 ml de tampão Lysis + 12,5 ml de Sucrose 20% e homogeneizado usando-se um Polytron por 1 -2 minutos. A concentração de proteína é determinada pelo método de Bradford e alí- quotas são armazenadas a -80°C até uso. Para estudos de ligação, 60 mg de gotas de silicato de ítrio SPA (Amersham) são misturadas com uma alí- quota de membrana no tampão de ligação (50 mM de Tris, 120 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 10 mM de MgCI2) por 15 minutos com mistu- ra. 50 ul de mistura de gota/membrana são, em seguida, adicionados a cada cavidade de uma placa de 96 cavidades, seguido por 50 ul de 4 nM de 3H- Vasopressina (American Radiolabeled Chemicals). Para medição de ligação total, 100 ul de tampão de ligação são adicionados às respectivas cavidades, para ligação não-específica com 100 ul de 8,4 mM de vasopressina fria e para teste do composto, 100 ul de uma diluição em série de toda diluição de cada composto em 2% de DMSO. A placa é incubada uma hora à tempera- tura ambiente, centrifugada 1 minuto a 1000g e contada em um Contador Packard Top. As contagens de ligação não-específicas são subtraídas de cada cavidade e os dados são normalizados no conjunto de ligação específi- ca máxima a 100%. Para calcular um IC 50, a curva é ajustada usando-se um modelo de regressão não-linear (XLfit) e a Ki é calculada usando-se a equação de Cheng-Prussoff.

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Os compostos de fórmula (I), bem como seus sais de adição ácidos farmaceuticamente utilizáveis, podem ser usados como medicamen- tos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de tabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e maci- as, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção. Os compostos de fórmula (I) e seus sais de adição ácidos far- maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgâ- nicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de tabletes, tabletes revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico, ou seus sais, podem ser usados como tais excipientes, por exemplo, para tabletes, drágeas e cápsu- las de gelatina duras.

Excipientes adequados para cápsulas de gelatina dura são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos etc.

Excipientes adequados para a manufatura de soluções e xaro- pes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.

Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.

Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou lí- quidos etc.

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes de umedecimento, emul- sificantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento, ou antioxidantes. Elas po- dem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

A dosagem pode variar dentro de limites amplos e será, natu- ralmente, ajustada aos requerimentos individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral (I) deve ser apro- priada, embora o limite superior acima possa também ser excedido quando necessário.

Os seguintes Exemplos ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.

Exemplo A

Tabletes da seguinte composição são manufaturados na manei- ra usual: <table>table see original document page 26</column></row><table> Exemplo B

Cápsulas da seguinte composição são manufaturadas:

<table>table see original document page 26</column></row><table>

A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramente misturados em um misturador e, em seguida, em uma máquina de cominui- ção. A mistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado a este, e misturado totalmente. A mistura é preenchida por máquina em cápsulas de gelatina duras.

Exemplo C

Supositórios da seguinte composição são manufaturados:

<table>table see original document page 26</column></row><table>

A massa de supositório é derretida em um vaso de vidro ou aço, totalmente misturada, e resfriada a 45°C. Em seguida, a substância ativa finamente pulverizada é adicionada a esta até que tenha se dispersado completamente. A mistura é derramada em moldes de supositório de tama- nho adequado, deixada resfriar; os supositórios são, em seguida, removidos dos moldes e acondicionados individualmente em papel de cera ou folha de metal. Exemplos

Exemplos de compostos de fórmula (1-1) Procedimento geral para o acoplamento de amida:

A uma solução agitada de um derivado de ácido indol-3- carboxílico (1 mmol) em 10 ml de CH2CI2 foi adicionado (1,3 mmol) de EDC, (1,3 mmol) de HOBt, (1,3 mmol) de Et3N e (1 mmol) do derivado de amina. A mistura foi agitada durante toda noite à temperatura ambiente e, em se- guida, derramada em água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas com- binadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatogra- fia instantânea ou HPLC preparativa proporcionou o composto título.

Onde referências são citadas nos exemplos, o exemplo foi reali- zado usando-se o material de partida listado com os reagentes e condições citadas na referência. Todos os procedimentos em tais referências são bem- conhecidos àqueles versados na técnica. Todas as referências de publica- ção aqui citadas são incorporadas por referência.

Exemplo 1

1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4.4'-piperidin]- 2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 27</formula>

Acoplamento de amida: - Amina: spiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-2(1 H)-ona (J. Med. Chem.,1983, 26(5), 657)

- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-iridol-3-carboxílico ES-EM m/e (%): 396,1 (M+H+).

Ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico

Usando-se um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140, de 7,0 g (0,046 mmol) de 6-cloro-1H-indol foi preparado 5,80 g (64%) de ácido 6-cloro-1H-indol-3- carboxílico como um sólido marrom claro. ES-EM m/e (%): 194 (M-H+).

Exemplo 2 6'-Bromo-1-(1H-indol-3-ilcarbonil)-1'H-espirofpiperidin-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona

<formula>formula see original document page 28</formula>

Acoplamento de amida: - Amina: 6'-bromo-1'H-espiro[piperidin- 4,4'-quinolin]-2,(3,H)-ona

- Ácido: Ácido 1H-lndol-3-carboxílico (comercial) ES-EM m/e (%): 439,1(M+H+).

6'-Bromo-1'H-espirorpiperidin-4,4'-quinolin1-2'(3'H)-ona

Uma solução agitada de 1'H-espiro[piperidin-4,4'-quinolin]- 2'(3'H)-ona (descrita em US6013652) foi tratada com 7 g de bicarbonato de sódio sólido pirocarbonato de di-terc-butila (7,2g) em 250 mL de cloreto de metileno e agitada por duas horas à temperatura ambiente. A camada orgâ- nica foi separada e a parte aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2x50 mL). O extrato orgânico combinado e lavagens foram lavados com salmoura, secos (Na2S04 anidro), concentrados sob vácuo para proporcionar um ma- terial espumoso que foi cromatografado sobre sílica (1:3 acetato de etila- hexáno seguido por 1:1de etila acetato hexano) para proporcionar 1'-(terc- butiloxicarbonil)espiro(tetrahidro quinol-2-ona)-4'-piperidina como um sólido branco cremoso, pf 198°C; GC-MS (El) m/z 316.

Este composto (10 g, 31,6 mmols) em solução em acetonitrila seca (250 mL) foi resfriado a -10°C, e N-bromossuccinimida (5,62g, 31,6 mmols) foi adicionada por porção com agitação. A mistura de reação foi agi- tada por uma hora a -10°C, duas horas a 0°C e finalmente a temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno (500 mL), extrato orgânico lavado com salmoura-água (1:1) (3x50 mL), seco (Na2SO4 anidro), concentrado em vácuo para propor- cionar um sólido branco cremoso que foi cromatografado sobre sílica (1:3 acetato de etil-hexano, seguido por 1:1 acetato de etil-hexano) para dar 6- bromo-1'-(terc-butiloxicarbonil)espiro(tetrahidroquinol-2-ona)-4'-piperidina (11,8 g, 94%) como um sólido branco de pf 226°C; GC-MS (El) m/z (M-100) 294.

Este composto (10g, 25,3 mmols) em 750 mL de metanol, HCI seco foi passado por 10 horas e a agitação foi continuada durante toda noite. A mistura de reação foi neutralizada com licor de amônia (75 mL) sob condi- ção resfriada com gelo. Metanol e excesso de amônia foram removidos sob vácuo e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno (500 mL), seguido pela adição de 25 mL de licor de amônia para dissolver o sólido remanescente. A camada orgânica foi separada e a parte aquosa lavada extraída com cloreto de metileno (3 x 150 mL), seca (NaaSO4 anidro), concentrada sob vácuo pa- ra proporcionar o composto título como um sólido branco cremoso (7,0g, 94%) de pf 218°C; GC-MS (El) m/z 294.

Exemplo 3

6-Cloro-1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-1-[2-(dimetilamino)etil1espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin1-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 29</formula>

Acoplamento de amida: - Amina: 6-Cloro-1-[2- (dimetilamino)etil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona (descrito aqui em seguida) - Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (descrito no exem- plo 2)

ES-EM m/e (%): 501,2 (M+H+).

6-Cloro-1 -í2-(dimetilamino)etinespiror3,1 -benzoxazina-4.4'-piperidin1-2(1 H)- ona

A uma solução de 0,100 g (0,283 mmol) de 6-cloro-2-oxo-1,2- dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-carboxilato de terc-butila (descrita em W00122919 A2, e preparada também usando-se o procedi- mento descrito em "J. Med. Cftem., 1983, 26(5), 657" partindo-se de 4-cloro anilina) em 7 ml de THF foi adicionado 0,025 g (0,566 mmol) de NaH. Após minutos à temperatura ambiente, 0,063 g (0,566 mmol) de (2-cloro-etil)- dimetil-amina foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante toda noite, em seguida derramada em uma solução aquosa de NH4CI e ex- traída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NaaSO4 e concentradas em vácuo, produzindo 60 mg de um sólido branco. Este material cru foi, em seguida, dissolvido em 5 ml de CH2CI2 e 1 ml de TFA foi adicionado. Após duas horas à temperatura ambiente, o sol- vente foi removido sob vácuo e o óleo resultante foi captado em CH2CI2 e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob vácuo para proporcionar 6-cloro-1-[2-(dimetil- amino)etii]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona como um sólido branco.

Exemplo 4

6-Cloro-1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil1espiro[3,1-benzoxazina-4.4'- piperidin1-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 30</formula> Acoplamento de amida: - Amina: 6-Clorospiro[3,1-benzoxazina- 4,4'-piperidin]-2(1H)-ona (descrito em WO0122919 A2, ou preparado usan- do-se o mesmo procedimento descrito em J. Med. Chem., 1983, 26(5), 657 partindo-se com 4-cloro-anilina)

- Ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico (descrito no exem- plo 2)

ES-EM m/e (%): 431,4 (M+H+).

Exemplo 5

1'-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorofenil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1-benzoxazina- 4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 31</formula>

Acoplamento de amida: - Amina: spiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-2(1H)-ona (J. Med. Chem.,1983, 26(5), 657)

- Ácido: ácido 6-cloro-1 -(3,5-diflúor-fenil)-1H-indol-3- carboxílico

ES-EM m/e (%): 508.0 (M+H+).

Ácido 6-cloro-1-(3,5-diflúor-fenil)-1H-indol-3-carboxílico

A uma solução de 200 mg (0,807 mmol) de 1-(6-cloro-1H-indol- 3-il)-2,2,2-triflúor-etanona (preparada de 6-cloro indol e anidrido trifluoroacé- tico, descrita em US 2004067939 At) em 8 ml de CH2Cl2, 293 mg (1,615 mmol) de Cu(OAc)2, 0,26 ml (3,23 mmols) de piridina e 383 mg (2,42 mmols) de 3,5-difluorofenila de ácido borônico foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante toda noite, filtrada em decalit, e concentrada sob vácuo. Cromatografia de coluna sobre sílica (he- xano seguido por 1:9 acetato de etil-hexano) proporcionou 206 mg (71%) de 1-[6-cloro-1-(3,5-diflúor-fenil-1H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-etanona como um sólido marrom claro. Este composto foi posto em suspensão em 10 ml de H20 e 1,2 g de NaOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 70°C por 2 dias, resfriada à temperatura ambiente, e acidificada com HCI aquoso (1N) até ph =1. O produto foi extraído com CH2Cb, e a fase orgânica seca sobre Na2S04. A evaporação do solvente sob vácuo proporcionou 120 mg (70%) de ácido 6-cloro-1-(3,5-diflúor-fenil)-1 H-indol-3-carboxílico como um sólido branco.

Exemplo 6

1 '-{[6-Cloro-1-(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1-benzoxazina- 4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona

<formula>formula see original document page 32</formula>

A uma solução de 100 _mg (0,252 rr.mo!) de 1'-[(6-Cloro-1 H- indol-3-il)carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona (descrita no exemplo 1) em DMF seco (5 ml) foi adicionado 10 mg de NaH (0,25 mmol, 60% em óleo). Após 15 minutos à temperatura ambiente, 43,9 mg (0,277 mmol) de cloreto de 3-flúor-benzoíla foram adicionados e agitação continuada durante toda noite. A mistura de reação foi derramada em uma solução aquosa de cloreto de amônia, e o produto extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SCVe o solvente evaporado sob pressão reduzida. Purificação por HPLC preparativa produziu 1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

ES-EM m/e (%): 518,4 (M+H+). Exemplo 7

1'-{[6-Cloro-1-(2-fluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil)espiro[3,1 -benzoxazina- 4,4'-Piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 33</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1 H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e cloreto de 2-fluor-benzoíla foi preparado 1'- {[6-cloro-1-(2-fluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1-benzoxazina- 4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona.

ES-EM m/e (%): 518,4 (M+H+).

Exemplo 8

1'-{[6-Cloro-1-(2,3-difluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil)espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 33</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1 '- [(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e cloreto de 2,3-diflúor-benzoíla foi preparado 1'-{[6-cloro-1-(2,3-difluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona. ES-EM m/e (%): 536,4 (M+H+).

Exemplo 9

1'-((6-Cloro-1-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1H-indol-3-il)carbonil)espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 34</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro- H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e cloreto de 3,5-diflúor-benzenossulfonila foi preparado 1'-({6-cloro-1-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}carbonil)espi- ro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona. ES-EM m/e (%): 572,3 (M+H+). Exemplo 10

1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indol-3-il]carbonil)espiro[3,1-benzoxazi- na-4,4'-Piperidin]-2(1H)ona

<formula>formula see original document page 35</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e 1-bromometil-3,5-diflúor-benzeno foi prepara- do 1'-{[6-cloro-l -(3,5-dif luõrobenzil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

ES-EM m/e (%): 522,4 (M+H+).

Exemplo 11

1'-{[6-Cloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1-benzoxazina- 4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 35</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e 1 -bromometil-3,5-diflúor-benzeno foi prepara- do 1'-{[6-cloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-3-il)carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona. ES-EM m/e (%): 504,4 (M+H+).

Exemplo 12

1'-(6-Cloro-1-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil1-1H-indol-3-il)carbonil)espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin1-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 36</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e 2-bromo-1-(3-flúor-fenil)-etanona foi prepara- do 1 '-({6-cloro-1 -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbonil)espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona. ES-EM m/e (%): 532,4 (M+H+). Exemplo 13

1'-({6-Cloro-1-[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il)carbonil)espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 37</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1 '- [(6-cloro-1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e 2-bromo-1-(3,4-diflúor-fenil)-etanona foi pre- parado 1 '-({6-cloro-1 -[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona. ES-EM m/e (%): 550,4 (M+H+).

Exemplo 14

1'-{[1-(Bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 37</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e cloreto de bifenil-3-carbonila foi preparado 1 {[1-(bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1-benzoxazina- 4,4'-piperidin]-2(1H)-ona. ES-EM m/e (%): 576,4 (M+H+).

Exemplo 15

1'-{[6-Cloro-1-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-1H-indol-3-incarbonil)espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 38</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito rio exemplo 1) e 2-cloro-1-piperidin-1-il-etanona foi preparado 1'-{[6-cloro-1-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona. ES-EM m/e (%): 521,1(M+H+). Exemplo 16

1'-{[6-Cloro-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-Piperidin1-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 39</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1)q e 2-cloro-1 -morfolin-4-il-etanona foi preparado 1'-{[6-cloro-l -(2-morfoiin-4-il-2-oxoetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona.

ES-EM m/e (%): 523,2 (M+H+).

Exemplo 17

2-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3.1-benzoxazina-4.4'-piperidin]-1- il)carbonil1-1H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida

<formula>formula see original document page 39</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1 H-indol-3-il) carbonilJespirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ^O H)- ona (descrito no exemplo 1) e 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida foi preparado 2-{6-cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida.

ES-EM m/e (%): 481,0 (M+H+).

Exemplo 18

2-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '- il)carbonil1-1 H-indol-1 -il}-N,N-dietilacetamida

<formula>formula see original document page 40</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1 '- [(6-cloro-1 H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)- ona (descrito no exemplo 1) e 2-cloro-N,N-dietil-acetamida foi preparado 2- {6-cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '- il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dietilacetamida.

ES-EM m/e (%): 509,1 (M+H+). Exemplo 19

1'-{[6-Cloro-1-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-indol-3-incarbonil)espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 41</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)- ona (descrito no exemplo 1) e cloreto de piperidin-1-carbonila foi preparado 1'-{[6-cloro-1 -(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona. ES-EM m/e (%): 507,1 (M+H+).

Exemplo 20

{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperídin1-1'- il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetato de terc-butila

<formula>formula see original document page 41</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e éster de terc-butila ácido bromo-acético foi preparado {6-cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,41- piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetato de terc-butila.

ES-EM m/e (%): 510,5 (M+H+).

Exemplo 21

1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil)espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidinJ- 2(1 H)-ona (descrito no exemplo 1) e cloreto de 3,5-diflúor-benzoíla foi prepa- rado 1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona.

ES-EM m/e (%): 536,3 (M+H+). Exemplo 22

1'-((6-Cloro-1-[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetin-1H-indol-3-il)carbonil)espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 43</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e 2-bromo-1-(3,5-diflúor-fenil)-etanona foi pre- parado 1'-({6-cloro-1-[2-(3,5-difiuorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3- il}carbonil)espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

ES-EM m/e (%): 550.3 (M+H+).

Exemplo 23

1'-((6-Cloro-1-[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il)carbonil)espiro[3,1 - benzoxãzina-4.4'-piperidin1-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 43</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e 2-bromo-1-(2-flúor-fenil)-etanona foi prepara- do 1'-({6-cloro-1-[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbonil)espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona. ES-EM m/e (%): 532,3 (M+H+).

Exemplo 24

3-(6-Cloro-3-í(2-oxo-1.2-dihidro-1'l-l-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-Piperidin1-1'- il)carbonil1-1H-indol-1-il}propanonitrila

<formula>formula see original document page 44</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-cloro-1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e 3-cloro-propionitrila foi preparado 3-{6-cloro- 3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]- 1H-indol-1-iljpropanonitrila. ES-EM m/e (%):. 449,0 (M+H+).

Exemplo 25

2-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1.2-dihidro-1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'- il)carbonil1-1H-indol-1 -il}propanonitrila

<formula>formula see original document page 44</formula> 44

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'-

[(6-cloro-1 H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)- ona (descrito no exemplo 1) e 2-cloro-propionitrila foi preparado 2-{6-cloro- 3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]- 1H-indol-1-il}propanonitrila.

ES-EM m/e (%): 449,0 (M+H+).

Exemplo 26

1 '-{[6-Cloro-1 -(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see original document page 45</formula>

Usando-se o mesmo procedimento descrito no exemplo 6; de 1'- [(6-cloro-1 H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e 2-bromo-1-piridin-2-il-etanona foi preparado 1'- {[6-cloro-1-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

ES-EM m/e (%): 515,4 (M+H+). Exemplo 27

1'-((6-Cloro-1-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3- il)carbonil)espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona

<formula>formula see originaldocument page 46</formula>

Usando-sé o mesmo procedimento descrito no exemplo 6, de 1'- [(6-clon>1H-indol-3-il) carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)- ona (descrito no exemplo 1) e 2-bromo-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanona (descrito em J.Med.Chem. 1992, 35(14), 2617) foi preparado 1'-({6-cloro-1- [2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbonil)espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

ES-EM m/e (%): 595,0 (M+H+).

Exemplo 28

2-(6-Cloro-3-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H, 1'H-espiro[isoquinolina-4,4'-Piperidin]-1'- il)carbonil]-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida

<formula>formula see originaldocument page 46</formula> A uma solução agitada de ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil- 1H-indol-3-carboxílico (descrito abaixo) (1 eq) em DMF foram adicionados HATU, (1.1 eq.), Et3N (2eq.) e (2 eq) do 2,3-dihidro-1H-espiro[isoquinolina- 4,4'-piperidin]-1-ona (descrito previamente no WO9909984). A mistura foi agitada durante toda noite à temperatura ambiente e, em seguida, derrama- da em água e extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. HPLC preparativa propor- cionou o composto título.

ES-EM m/e (%): 465,3 (M+H+).

Ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico a) 2-[6-cloro-3-(2,2,2-triflúor-acetil)-indol-1-in-N-metil-acetamida

A uma solução agitada de 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor- etanona (descrita anteriormente em US 2004067939) em DMF foram adicio- nados 2.1 eq. de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e, em seguida, a 2-cloro-N-metil-acetamida (co- mercialmente disponível) (1.1 eq.) foi adicionada. A mistura foi agitada um adicional de 14 horas a 60°C, e, em seguida, derramada em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. Purificação por HPLC preparativa deu o composto título.

ES-EM m/e (%): 319,3 (M+H+).

b) Ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico 2-[6-Cloro-3-(2,2,2-triflúor-acetil)-indol-1-il]-N-metil-acetamida foi suspensa em DCE e tratada com (2.2 eq.) de trimetilsilanolato de sódio. Após agitação à temperatura ambiente por 20 minutos, a mistura foi concen- trada em vácuo e purificada por HPLC preparativa para dar o composto títu- lo.

ES-EM m/e (%): 265,0 (M-H+).

Claims

1. Compostos da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 48</formula> em que A é selecionado a partir dos seguintes grupos (a), (b), (c), (d), (e) e (f): X pode ser o mesmo ou diferente, e é CRiiiRiv, NRiii ou O, em que em (a), somente um X pode ser O, o outro sendo CRiiiRiv NRiii; R1 é H, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, ou é arila, heteroarila 5 ou 6 membrada ou sulfonilarila que são opcionalmente substituídas por um ou mais B, ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é: ORi, NRiRii, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila 4 a 7 membrada, arila, ou he- teroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmente substituídas por um ou mais B, ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é: C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C3-6-cicloalquila, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii, C3-6-cicloalquila,-heterocicloalquila 4 a 7 membrada, arila, ou he- teroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmente substituídas por um ou mais B, ou R1 e R3 juntos com o anel indol ao qual eles são fixados for- mam uma heterocicloalquila 5 ou 6 membrada que pode ser substituída por (CO); R2 é um ou mais de H, OH, halo, CN, nitro, C1-6-alquila opcio- nalmente substituída por -NRiiiRiv, C1-6-alcóxi, -O-CH2-C2-6-alquenila, benzi- lóxi, ou C1-6-haloalquila, ou dois R2 podem formar uma ponte oxo ou dioxo junto com o anel indol ao qual eles são fixados; R3 é H, ou é halo, ou é-(CO)-Rc, em que Rc é: C1-6-alquila, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv, heterocicloalquila 5 ou 6 membrada opcionalmente substituída por C1-6-alquila, ou é C1-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídas por halo, -O(CO)-C1-6-alquila, ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é C1-6-alquila opcionalmente substituídas por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila 5 ou 6 mem- brada, que são opcionalmente substituídas por halo, nitro, C1-6-alquila ou C1-6-haloalquila; R4 é um ou mais de H, halo, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, CN, ou dois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo junto com o anel fenila ao qual eles são fixados; B é halo, CN1 NRlR", C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O- C1-6-alquila, -C(O) NRiRii, -C(O)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6-alquila, -S(O)2- NRi' Rii, (CRiiiRiv)n-fenila, ou (CRiiiRiVheteroarila 5 ou 6 membrada em que a fe- nila ou porção de heteroarila 5 ou 6 membrada é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo em: halo, CN, NRlR", C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O-C1-6- alquila, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1-alquila, -S(O)2-C1-6-alquila, -S(O)2- NRiRii; Ri e Rii são H, C1-6-alquila, C1-6alquileno-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6- alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6-alquila ou -S(O)2- NRiii" Riv; Riii é H, C1-6-alquila ou C1-6-alquileno-N(Riv)2; Riv é H ou C1-6-alquila; m é 1 a 6; n é0a4; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um ou mais de Η, OH, halo, CN, nitro, C1-6-alquila opcio- nalmente substituída por -NRlllRiv, C1-6-alcóxi, -O-CH2-C2-6-alquenila, benzi- lóxi, ou dois R2 podem formar uma ponte oxo ou dioxo junto com o anel indol ao qual eles estão fixados; e Riii e Riv são H ou C1-6-alquila.

3. Composto de fórmula (I-a), de acordo com a reivindicação 1 ou 2: <formula>formula see original document page 51</formula> em que: X pode ser o mesmo ou diferente e é CRiiiRiv, NRiii ou O, em que somente um X pode ser O, o outro sendo CRiiiRiv ou NRiii; R1 é H, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, ou é arila opcionalmente substituída por um ou mais B, ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é: NRiRii, arila opcionalmente substituída por um ou mais B, ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é: C1-6-alcóxi, - NRiRii, heterocicloalquila 4 a 7 membrada, arila, ou heteroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmente substituídas por um ou mais B, R2 é um ou mais de H ou halo, R3 éH, ou é C1-6-alquila, R4 é um ou mais de H, halo, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi ou CN; B é halo, CN, NRlR", C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou Ci-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O-C1-6-alquila, -C(O) NRiRii, -C(O)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6-alquila, -S(O)2- NRiRii, (CRiiiRiv)n-fenila, ou (CRiiiRiv)n-heteroarila 5 ou 6 membrada em que a fenila ou porção de heteroarila 5 ou 6 membrada é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo consistindo em: halo, CN, NRiRii, C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O-C1-6- alquila, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6alquila, -S(O)2- NRiRii; Ri e Rii são H, C1-6-alquila, C1-6alquileno-NRiiiRiv, -(CO)O-C1-6- alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-alquila, -S(O)2-C1-6alquila ou -S(O)2- NRiii" R,v; Riii é Η, C1-6-alquila ou C1-6-alquileno-N(Riv)2; Riv é H ou C1-6-alquila; m é 1 a 6; n é O a 4; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

4. Composto de fórmula (I-a), de acordo com a reivindicação 3, em que Rm e Riv é H ou C1-6-alquila.

5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 3 ou -4, em que o grupo (a) do composto de fórmula (I-a) é selecionado de (a') e (a"): <formula>formula see original document page 52</formula> em que Riii é H, C1-6-alquila ou C1-6-alquileno-N(Riv)2 e Riv é H ou C1-6-alquila.

6. Composto de fórmula (I-a), de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, em que R1 é H.

7. Compostos de fórmula (I-a), de acordo com a reivindicação 6, em que referidos compostos são selecionados a partir do grupo consistindo em: -1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-2(1H)-ona; -6'-Bromo-1-(1H-indol-3-ilcarbonil)-1'H-espiro[piperidin-4t4·- quinolin]-2'(3'H)-ona; -6-Cloro-1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-1-[2-(dimetilamino)- etil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; e -6-Cloro-1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxa- zina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

8. Compostos de fórmula (I-a), de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, em que R1é arila opcionalmente substituída por um ou mais B1e B é como definido na reivindicação 3.

9. Composto de fórmula (I-a), de acordo com a reivindicação 8, em que referido composto é 1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorofenil)-1H-indol-3- il]carbonil}espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.

10. Compostos de fórmula (I-a), de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, em que R1é-(CH2)m-Ra em que Ra é CN, NR1R", ou arila opcionalmente substituída por um ou mais Bem, R1, R" e B são co- mo definidos na reivindicação 3.

11. Compostos de fórmula (I-a), de acordo com a reivindicação -10, em que referidos compostos são selecionados a partir do grupo consis- tindo em: -1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -1'-{[6-Cloro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -3-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-iljpropanonitrila; e -2-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-iljpropanonitrila.

12. Compostos de fórmula (I-a), de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, em que R1é-(CH2)n-(CO)-Rb ou-(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é C1-6-alcóxi, NRiRii, heterocicloalquila 4 a 7 membrada, arila, ou heteroarila 5 ou 6 membrada que são opcionalmente substituídas por um ou mais B e η, R1, R" e B são como definidos na reivindicação 3.

13. Compostos de fórmula (l-a), de acordo com a reivindicação -12, em que referidos compostos são selecionados a partir do grupo consis- tindo em: -1-{[6-Cloro-l-(3-fluorobenzoiol)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona; -1'-{[6-Cloro-1-(2-fluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona; -1 '-{[6-Cloro-1 -(2,3-difluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -1'-({6-Cloro-1 -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}carbonil)- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -1'-({6-Cloro-1 -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona; -1'-({6-Cloro-1 -[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbo- nil)espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona; -1'-{[1 -(Bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -1-{[6-Cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}es- piro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -1'-{[6-Cloro-1 -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1 H-indol-3-il]carbonii}es- piro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona; -2-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,41- piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida; -2-{6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,41- piperidin]-1'-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}-N,N-dietilacetamida; -1'-{[6-Cloro-1-(piperidin-1 -ilcarbonil)-1H-indol-3-il]carbonil}es- piro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; {6-Cloro-3-[(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetato de terc-butila; -1'-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil}espiro- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -1'-({6-Cloro-1 -[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbo- nil)espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona; -1 '-({6-Cloro-l -[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -1 '-{[6-Cloro-l -(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}es- piro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; e -1 '-({6-Cloro-l -[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-2-oxoetil]-1 H- indol-3-il}carbonil)espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona.

14. Compostos de fórmula (l-b), de acordo com a reivindicação -1 ou 2, em que o composto é selecionado da fórmula (I-b): <formula>formula see original document page 55</formula>

15. Composto de fórmula (l-b), de acordo com a reivindicação -14, em que referido composto é 2-{6-cloro-3-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H,1'H- espiro[isoquinolina-4,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N-metilaceta- mida.

16. Compostos de fórmula (l-c), de acordo com a reivindicação -1 ou 2, em que o composto é selecionado da fórmula (l-c): <formula>formula see original document page 55</formula>

17. Compostos de fórmula (l-d), de acordo com a reivindicação -1 ou 2, em que o composto é selecionado da fórmula (I-d): <formula>formula see original document page 56</formula>

18. Compostos de fórmula (I-e), de acordo com a reivindicação -1 ou 2, em que o composto é selecionado da fórmula (I-e): <formula>formula see original document page 56</formula>

19. Compostos de fórmula (I-f), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto é selecionado da fórmula (I-f): <formula>formula see original document page 56</formula>

20. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), em que R1 é H, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II-a): <formula>formula see original document page 57</formula> com um composto de fórmula A-H para obter o composto de fórmula (I), em que R1 é H e A, R2 e R3 são como definidos em qualquer uma das reivindi- cações 1 ou 2.

21. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, compreenden- do a etapa de reagir um composto de fórmula (I-1): <formula>formula see original document page 57</formula> com um composto eletrófilo de fórmula R1-Z para obter o composto de fór- mula (I), em que A, R11 R2 e R3 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, e Z é halo.

22. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, compreenden- do a etapa de reagir um composto de fórmula (ll-b): <formula>formula see original document page 57</formula> com um composto de fórmula A-H para obter o composto de fórmula (I), em que R1, R21 R3, e A são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2.

23. Composto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) ou (I-f) obtenível por um processo como definido em qualquer uma das reivindica- ções 20 a 22.

24. Composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e) ou (l-f), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para uso na pre- venção ou tratamento de dismenorréia, hipertensão, falha crônica do cora- ção, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome ne- frótica, enfermidade obsessivo compulsiva, ansiedade e enfermidades de- pressivas.

25. Composição farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e) ou (l-f), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 19.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -25, em que ela é útil contra dismenorréia, hipertensão, falha crônica do cora- ção, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome ne- frótica, enfermidade obsessivo compulsiva, ansiedade e enfermidades de- pressivas.

27. Uso de um composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (I- e) ou (l-f), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 para a preparação de um medicamento.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, em que o medica- mento é útil contra dismenorréia, hipertensão, faiha crônica do coração, se- creção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, enfermidade obsessivo compulsiva, ansiedade e enfermidades depressivas.

29. Invenção conforme aqui acima descrita.