RU2415139C2

RU2415139C2 - Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидин-бензимидазола в качестве антагонистов рецепторов v1а

Info

Publication number: RU2415139C2
Application number: RU2008100780/04A
Authority: RU
Inventors: Катерина БИССАНЦ (FR); Катерина БИССАНЦ; Кристоф ГРУНДШОБЕР (CH); Кристоф ГРУНДШОБЕР; Хасан РАТНИ (FR); Хасан РАТНИ; Марк РОДЖЕРС-ЭВАНС (CH); Марк РОДЖЕРС-ЭВАНС; Патрик ШНАЙДЕР (CH); Патрик ШНАЙДЕР
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-11
Publication date: 2011-03-27
Also published as: RU2008100780A; AR056188A1; ATE414078T1; BRPI0613656A2; AU2006271804B2; DK1912976T3; MX2008000886A; WO2007009906A1; IL188722A0; ES2314941T3; AU2006271804A1; NO20080291L; EP1912976A1; JP2009501757A; PT1912976E; IL188722A; TW200740792A; CA2616063A1; KR20080027950A; JP4839374B2

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)

где пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь; R¹ представляет собой Н, или представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или представляет собой фенил или сульфонилфенил, которые замещены одной или более группами В, или представляет собой -(CH₂)_m-R^а, где R^a представляет собой: NRⁱRⁱⁱ, С_3-6-циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, арил, которые возможно замещены одной или более группами В, или представляет собой -(СН₂)_n-(СО)-R^b или -(СН₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой: NRⁱRⁱⁱ, 5-6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода, арил или 5 или 6-членный гетероарил, который обозначает ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца один или два гетероатома, выбранных из N или О, остальные являются атомами углерода; которые возможно замещены одной или более группами В, R² представляет собой один или более чем один Н, гало, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, R³ представляет собой Н, или представляет собой -(CO)-R^c, где R^c представляет собой: C_1-6-алкил, 5-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или представляет собой C_1-6-алкил; R⁴ представляет собой Н; R⁵ представляет собой Н, C_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, -(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ или 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь; R⁶ отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь; R⁷ представляет собой Cl или NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода; который может быть замещен C_1-6-алкилом, или R⁶ и R⁷ вместе образуют С=O группу, когда пунктирная линия отсутствует; В представляет собой гало, C_1-6-алкокси, (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил; Rⁱ и Rⁱⁱ представляют собой Н, C_1-6-алкил, -С(O)-С_1-6-алкил; Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой C_1-6-алкил; m представляет собой 1-2; n представляет собой 0-1; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, а также к применению соединений формулы (I), (I-а) или (I-б). Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью относительно V1a рецептора. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь;

R¹ представляет собой Н,

или представляет собой C₁-₆-алкил, возможно замещенный группой CN,

или представляет собой арил, 5- или 6-членный гетероарил или сульфониларил, которые возможно замещены одной или более группами В,

или представляет собой -(СН₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

CN,

ORⁱ,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одной или более группами В,

или представляет собой -(СН₂)_n-(СО)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^bпредставляет собой:

С_1-6-алкил,

С_1-6-алкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-(CH₂)_m-NⁱⁱⁱR^iv,

NRⁱRⁱⁱ,

или R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5 или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен =O;

R² представляет собой один или более чем один Н, ОН, гало, CN, нитро, C_1-6-алкил, возможно замещенный группой NRⁱⁱⁱR^iv, C_1-6-алкокси, -О-СН₂-С_2-6-алкенил, бензилокси,

или два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н,

или представляет собой гало, или

представляет собой -(CO)-R^c, где R^c представляет собой:

C_1-6-алкил,

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(СН₂)n-NRⁱⁱⁱR^iv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или представляет собой C_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

гало,

-O(СО)-С_1-6-алкилом,

или -NH(СО)R^d, где R^d представляет собой С_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, C_1-6-алкилом или C_1-6-галоалкилом;

R⁴ представляет собой один или более чем один Н, гало, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси, или два R⁴ могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены;

R⁵ представляет собой Н, C_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, арил или -(СН₂)_n-(СО)-R^b, где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ или 4-7-членный гетероциклоалкил, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;

R⁶ отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;

R⁷ представляет собой Н,

Cl или

NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен C_1-6-алкилом,

или R⁶ и R⁷ вместе образуют С=O группу, когда пунктирная линия отсутствует;

В представляет собой гало, CN, NRⁱRⁱⁱ, С_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, гало или С_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, С_3-6-циклоалкил, -С(O)O-С_1-6-алкил, -С(O)-NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-C_1-6-алкил, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ, (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n5- или 6-членный гетероарил, где фенил, или 5, или 6-членный гетероарильный фрагмент возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкила, возможно замещенного группой CN или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, С_3-6-циклоалкила, -С(O)O-С_1-6алкила, -C(O)-NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкила, -S(O)₂-С_1-6-алкила, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ;

Rⁱ и Rⁱⁱ представляют собой Н, C_1-6-алкил, С_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv, -(СО)O-С_1-6-алкил, -С(O)-RⁱⁱⁱR^iv, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой Н или С_1-6-алкил;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси.

Установлено, что соединения формулы (I) проявляют значительную активность относительно V1a рецептора. Поэтому согласно изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарств для лечения дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Вазопрессин представляет собой пептид из 9 аминокислот, вырабатываемый главным образом паравентрикулярным ядром гипоталамуса. Известны три вазопрессиновых рецептора, которые все принадлежат к классу I рецепторов, связанных с G-белками. Рецептор V1a экспрессируется в головном мозге, печени, сосудистых гладких мышцах, легком, матке и семеннике, V1b или V3 рецептор экспрессируется в головном мозге и гипофизе, V2 рецептор экспрессируется в почке, где он регулирует выведение воды и опосредует антидиуретические эффекты вазопрессина.

На периферии вазопрессин выполняет функцию нейрогормона и способствует вазоконстрикции, гликогенолизу и антидиурезу. В головном мозге вазопрессин выполняет функцию нейромодулятора и повышается в миндалевидной железе при стрессе (Ebner, К., С.Т. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15 (2): 384-8). V1a рецептор широко экспрессируется в головном мозге и особенно в лимбических областях подобных миндалевидной железе, боковой перегородке и гиппокампу, которые выполняют важную функцию при контролировании тревоги. В действительности V1a нокаутные мыши показывают снижение тревожного поведения в крестообразном лабиринте, открытом поле и освещенно-затемненном ящике (Bielsky, I.F., S.В.Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology). Отрицательная обратная регуляция V1a рецептора при использовании инъекции антисмысловых олигонуклеотидов в перегородку также вызывает снижение тревожного поведения (Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59 (2): 229-39).

Также V1a рецептор опосредует сердечно-сосудистые эффекты вазопрессина в головном мозге посредством центральной регуляции кровяного давление и сердечного ритма в ядрах одиночного пути (Michelini, L.С. and M. Morris (1999). ”Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise.” Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). На периферии он вызывает сокращение сосудистых гладких мышц и длительное ингибирование V1a рецептора улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). ”Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats.” Eur J Pharmacol 449(1-2):135-41).

Таким образом, антагонисты вазопрессиновых рецепторов полезны в качестве лекарственных средств при состояниях дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Предпочтительными показаниями относительно настоящего изобретения являются лечение тревожных и депрессивных расстройств.

Используемый здесь термин «арил» означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, а также те, которые в частности проиллюстрированы здесь ниже примерами. Заместители арила включают, но не ограничиваются этим, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси. Предпочтительными арилами являются фенил и нафтил и более предпочтителен фенил.

Термин «C_1-6-алкил» обозначает насыщенную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например: метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, 2-бутил, трет-бутил, а также те, которые в частности проиллюстрированы здесь ниже примерами. Предпочтительными C_1-6-алкильными группами являются С_1-4-группы, т.е. с 1-4 углеродными атомами.

Термин «C_1-6-алкокси» обозначает группу, где алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединяется посредством атома кислорода. Предпочтительными группами C_1-6-алкокси являются метокси и этокси, а также те, которые в частности проиллюстрированы здесь ниже примерами.

Термин «C_2-6-алкенил» обозначает углеродную цепь от 2 до 6 атомов углерода, содержащую двойную связь в своей цепи. C_2-6-алкенильные группы включают этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бутен-1-ил, бутен-3-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, пентен-3-ил, пентен-4-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, гексен-4-ил и гексен-5-ил, а также те, которые в частности проиллюстрированы здесь ниже примерами.

Термин «бензилокси» обозначает бензильную группу, присоединенную через атом кислорода.

Термин «галоген» или «гало» обозначает хлор (Cl), йод (I), фтор (F) и бром (Br).

Термин «C_1-6-галоалкил» обозначает C_1-6-алкильную группу, как определено выше, которая замещена одним или более галогенами. Примеры C_1-6-галоалкила включают, но не ограничиваются этим: метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или более атомами Cl, F, Br или I, а также группы, особо проиллюстрированные здесь ниже примерами. Предпочтительными C_1-6-галоалкилами являются дифтор- или трифтор-метил или этил.

«C_1-6-галоалкокси» обозначает группу C_1-6-алкокси, как определено выше, которая замещена одним или более галогенами. Примеры C_1-6-галоалкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси или этокси, замещенный одним или более атомами Cl, F, Br или I, а также группы, особо проиллюстрированные здесь ниже примерами. Предпочтительными C_1-6-галоалкокси являются дифтор- или трифтор-метокси или этокси.

Термин «C_3-6-циклоалкил» обозначает одновалентную или двухвалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моноциклического кольца. Циклоалкил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо друг от друга представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, галоген, амино, если иное не указано особо. Примеры циклоалкильных группировок включают возможно замещенный циклопропил, возможно замещенный циклобутил, возможно замещенный циклопентил и возможно замещенный циклогексил, а также те, которые особо проиллюстрированы здесь ниже примерами.

Термин «4-7-членный гетероциклоалкил» означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один цикл из 4-7 атомов в качестве членов цикла, включая один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, остальные являются атомами углерода. 4-7-членный гетероциклоалкил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо друг от друга представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкил, гало, C_1-6-галоалкил, C_1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C_1-6-алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если иное не указано особо. Примеры гетероциклических группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный оксетан, возможно замещенный тетрагидрофуранил, возможно замещенный пиперидинил, возможно замещенный пирролидинил, возможно замещенный морфолинил, возможно замещенный пиперазинил и подобные или те, примеры которых в частности приведены здесь. Заместители можно выбрать из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкила, гало, CN, ОН, NH₂, а также тех заместителей, которые особо проиллюстрированы примерами далее.

Предпочтительными 4-7-членными гетероциклоалкилами являются 5-6-членные гетероциклоалкилы.

Термин «5 или 6-членный гетероарил» означает ароматическое кольцо из 5- или 6 кольцевых атомов, содержащее в качестве членов кольца один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, остальные являются атомами углерода. 5 или 6-членный гетероарил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо друг от друга представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкил, гало, C_1-6-галоалкил, C_1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C_1-6-алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если иное не указано особо. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный фуранил и те, примеры которых в частности приведены здесь.

Термин «сульфониларил» обозначает арильную группу, как определено выше, которая присоединяется через сульфонильную группу.

Выражение «два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены» или «два R⁴ могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены» обозначает оксо или диоксо мостик следующих формул:

или

который связывает два смежных углеродных атома фенильного или индольного кольца соединения формулы (I), с которыми либо R², либо R⁴ связаны.

Примеры группы, иллюстрирующей выражение «R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен =O», представляют собой:

и

Выражение «R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикпоалкил, который может быть замещен С_1-6-алкилом» обозначает 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, как определено выше, которая может быть замещена одним или более чем одним С_1-6-алкилом, как определено выше.

Термин «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, а также те, которые особо проиллюстрированы здесь ниже примерами.

В конкретном воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I), где:

пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь;

R⁵ представляет собой Н, С_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ или арил, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;

и R¹, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I), где:

R¹ представляет собой Н, или

C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN или C_1-6-алкокси, или

арил, или

5- или 6-членный гетероарил, или

сульфониларил, или

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой С_3-6-циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного гало, C_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси,

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(СН₂)_n-(СО)-R^b, где R^b представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил;

R² представляет собой один или более чем один Н, гало, CN, нитро, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, -О-СН₂-С_2-6-алкенил, бензилокси, или два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н, или

гало, или

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или R^cпредставляет собой -(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ, или

C_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

-O(СО)-С_1-6-алкилом,

или -NH(CO)R^d, где R^d представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, C_1-6-алкилом или С_1-6-галоалкилом;

R⁵ представляет собой Н, С_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ или арил, когда пунктирная линия отсутствует,

или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;

R⁷ представляет собой Н,

Cl или

NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил,

Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, C_1-6-алкила или -(СО)O-С_1-6-алкила;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также включены соединения формулы (I), которые представляют собой следующие соединения формулы (I-а) согласно изобретению:

где R¹-R⁴ и R⁷ являются такими, как определено выше для формулы (I).

Кроме того, согласно изобретению включены соединения формулы (I-а), где:

R¹ представляет собой Н, или

С_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN или С_1-6-алкокси, или

арил, или

5- или 6-членный гетероарил, или

сульфониларил, или

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, С_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, C_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси,

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил;

R² представляет собой один или более чем один Н, гало, CN, нитро, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, -O-СН₂-С_2-6-алкенил, бензилокси, или два R² могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н, или

гало, или

-O(СО)-С_1-6-алкилом,

или -NH(CO)R^d, где R^d представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, C_1-6-алкилом или C_1-6-галоалкилом;

R⁷ представляет собой Н,

Cl или

NR^eR^f где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен C_1-6-алкилом;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

Предпочтительными соединениями формулы (I-а) являются те соединения формулы (I-а), где:

R¹ представляет собой Н, или

C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой арил, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, C_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси,

R² представляет собой один или более чем один Н, гало или C_1-6-алкокси;

R³ представляет собой Н, или

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или

C_1-6-алкил;

R⁴ представляет собой Н;

R⁷ представляет собой Cl или

NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен C_1-6-алкилом;

m представляет собой 1-6;

а также их фармацевтически приемлемые соли, например следующие соединения:

(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)-[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон;

(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-пиперидин-1-ил}-метанон;

(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-морфолин-4-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон;

(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон;

[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1H-индол-3-ил)-метанон;

[4-(2-диметиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-метанон и

[4-(2-метиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1H-индол-3-ил)-метанон.

Также включены соединения формулы (I), которые представляют собой следующие соединения формулы (I-б) согласно изобретению:

где R¹-R⁵ являются такими, как определено выше для формулы (I).

Кроме того, согласно изобретению включены соединения формулы (1-б),

где:

R¹ представляет собой Н, или

арил, или

5- или 6-членный гетероарил, или

сульфониларил, или

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO)-R^b, где R^b представляет собой:

NRⁱRⁱⁱ,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним гало, C_1-6-алкилом, возможно замещенным группой CN, гало или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенилом;

R³ представляет собой Н, или

гало, или

-(СО)-R^c, где R^c представляет собой С_1-6-алкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или R^cпредставляет собой -(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ, или

-O(СО)-С_1-6-алкилом,

или -NH(CO)R^b, где R^b представляет собой С_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, C_1-6-алкилом или С_1-6-галоалкилом;

R⁵ представляет собой Н, С_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, арил или -(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ или 4-7-членный гетероциклоалкил;

Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, С_1-6-алкила или -(СО)O-С_1-6-алкила;

Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой Н или C_1-6-алкил;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

Предпочтительными соединениями формулы (I-б) являются те соединения формулы (I-б), где:

R¹ представляет собой Н, или

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, С_1-6-алкилом, C_1-6-галоалкилом или C_1-6-алкокси, или

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

NRⁱRⁱⁱ,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5-, или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним гало, C_1-6-алкилом, возможно замещенным группой CN, гало или С_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенилом;

R³ представляет собой Н, или

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил или 5-, или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный С_1-6-алкилом, или C_1-6-алкил;

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н, C_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, арил или -(СН₂)_n-(СО)R^b,

где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ или 4-7-членный гетероциклоалкил;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

В дополнительных воплощениях изобретения соединения формулы (1-б), где:

R¹ представляет собой Н, или

арил, или

5- или 6-членный гетероарил, или

сульфониларил, или

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой С_3-6-циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, арил или 5-, или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

гало, CN, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -C(O)O-C_1-6-алкила и фенила, возможно замещенного группой гало, C_1-6-алкилом, C_1-6галоалкилом или C_1-6-алкокси,

-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или

-(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой арил или 5-, или 6-членный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н, или

гало, или

-O(CO)-C_1-6-алкилом,

или -NH(СО)R^d где R^d представляет собой С_1-6-алкил, возможно замещенный группой гало или нитро, или R^d представляет собой арил или 5-, или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены группой гало, нитро, С_1-6-алкилом или C_1-6-галоалкилом;

R⁴ представляет собой один или более чем один Н, гало, С_1-6-алкил или C_1-6-алкокси, или два R⁴ могут образовывать оксо или диоксо мостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены;

R⁵ представляет собой Н, C_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ или арил;

m представляет собой 1-6;

n представляет собой 0-4;

Дополнительное воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I-б), где:

R¹ представляет собой Н, или

-(СН₂)_m-R^a, где R^a представляет собой арил, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

R³ представляет собой Н, или

-(СО)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил или 5-, или 6-членный гетероцикпоалкил, возможно замещенный С_1-6-алкилом, или C_1-6-алкил;

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m представляет собой 1-6;

Следующие примеры являются согласно изобретению:

1-[1-(1-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[2-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он и

1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-бензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он.

Предпочтительными являются следующие примеры согласно изобретению:

1-[1-(1-бензил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-изопропил-6-метокси-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(6-фтор-1-изопропил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-изопропил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-циклогексилметил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3-фтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(3-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(2-фтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-ди гидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(2,3-дифтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-бензил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(3,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

2-{3-[1-(6-хлор-1-диэтилкарбамоилметил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-N,N-диэтил-ацетамид;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(3,5-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он и

1-(1-{6-хлор-1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения по изобретению:

1-{1-[6-хлор-1-(2-диметиламино-этил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(2-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

2-{6-хлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид;

1-[1-(6-хлор-1-изопропил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(1-бензил-6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

2-{5,6-дихлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид;

1-[1-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

2-{6-хлор-5-метил-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(2,5-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

{6-хлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-ацетонитрил;

1-[1-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-(1-{6-хлор-1-[2-(2,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-[1-(6-хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он;

1-{1-[6-хлор-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он и

1-{1-[2-(2-метил-бутирил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он.

Также изобретение охватывает соединения формулы (I), (I-a) или (I-б) для применения при предотвращении или лечении дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (I-а) или (I-б), которая полезна от дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Кроме того, изобретение охватывает применение соединения формулы (I), (I-а) или (I-б) для получения лекарства, которое полезно от дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

В конкретном воплощении соединения формулы (I) по изобретению можно изготовить согласно способу, включающему стадию, на которой подвергают взаимодействию соединение формулы (II):

с соединением формулы (III):

чтобы получить соединение формулы (I), где R¹-R⁷ являются такими, как определено выше. Данный способ описан более подробно на общей схеме и процедуре А.

В конкретном воплощении соединения формулы (I) можно изготовить согласно способу, включающему стадию, на которой подвергают взаимодействию соединение формулы (IV):

с соединением формулы R¹-X, чтобы получить соединение формулы (I), где R¹-R⁷являются такими, как определено выше. Данный способ описан подробно на общей схеме и процедуре Г.

В конкретном воплощении соединения формулы (I-а) можно изготовить согласно способу, включающему стадию, на которой подвергают взаимодействию соединение формулы (I-а1):

с амином формулы HNR^eR^f, чтобы получить соединение формулы (I-а), где R⁷представляет собой NR^eR^f, и R¹ - R⁴ являются такими, как определено выше. Данный способ описан более подробно на общей схеме и процедуре Б.

В конкретном воплощении соединения формулы (1-а) можно изготовить согласно способу, включающему стадию, на которой подвергают взаимодействию соединение формулы (I-б1):

с POCl₃, чтобы получить соединение формулы (I-а), где R⁷ представляет собой Cl, и R¹-R⁴ являются такими, как определено выше. Данный способ описан более подробно на общей схеме и процедуре Б.

В конкретном воплощении соединения формулы (I-б) можно изготовить согласно способу, включающему стадию, на которой подвергают взаимодействию соединение формулы (I-б1):

с соединением формулы R⁵-X, чтобы получить соединение формулы (I-б), где R¹ и R⁵ отличны от Н, и где R²-R⁴ являются такими, как определено выше. Данный способ описан более подробно на общей схеме и процедуре В.

Получение соединений по изобретению далее описано более подробно на общих схемах А - Г и в соответствующих общих процедурах.

Общая схема и процедура А описывают наиболее общий способ получения соединений формул (I) и (IV), из которых дополнительные соединения формул (I), (I-а) и (I-б) можно получить по общим схемам и процедурам Б, В и Г.

Общая схема А

Общая процедура А

Чтобы получить соединения формулы (I-б) в конкретном воплощении изобретения, исходное соединение формулы III-б можно использовать по аналоги с общей схемой А, а именно подвергая взаимодействию соединение формулы II с соединением формулы (III-б):

где R¹-R⁵ - такими, как определено выше.

Соединения формулы (I-б) можно получить посредством амидного сочетания между индол-3-карбоновой кислотой формулы (II) и пиперидиновым производным формулы (III). Индол-3-карбоновые кислоты формулы (II) или имеются в продаже, или их легко получить, используя процедуру, описанную в J.Med. Chem. 1991, 34, 140, или их получают, используя процедуру, описанную в примерах ниже. Альтернативно, соединения формулы (II) можно получить, следуя общей схеме Г. Пиперидиновые производные формулы (III) либо имеются в продаже, либо их получают, используя общепринятые методы с имеющимся в продаже исходным веществом. Также пример общей процедуры А приведен с общей процедурой I в примерах ниже.

Общая схема Б

Общая процедура Б

Соединения формулы (I-a2) (соединения формулы (I-а), где R⁷представляет собой NR^eR^f) можно получить в ходе реакции хлорбензимидазольного производного формулы (I-а1) (соединений формулы (I-а), где R⁷ представляет собой Cl) с замещенным первичным или вторичным имеющимся в продаже амином. Производные формулы (I-а1) получают при обработке соединения формулы (I-б1) (соединений формулы (I-б), где R⁵=Н) с POCl₃ при высокой температуре (например, при нагревании с обратным холодильником). Кроме того, общая процедура Б проиллюстрирована примерами ниже.

Общая схема В

Общая процедура В

Общая процедура В подходит для получения соединений формулы (1-б), где R¹ и R⁵ отличны от Н. Подобные соединения можно получить в ходе алкилирования или арилирования соединения формулы (I-б1), где R¹ не является Н, полученного согласно общей процедуре А, с имеющимся в продаже электрофильным реагентом R⁵-X, где R⁵ представляет собой C_1-6-алкил или арил, и Х представляет собой гало. Кроме того, общая процедура В проиллюстрирована примерами ниже.

Общая схема Г

Общая процедура Г

Соединения формулы (I) с R¹ отличным от Н можно получить в ходе N-депротонирования индольного производного (IV) (соединения формулы (I), где R¹представляет собой Н) с последующей обработкой с электрофильным реагентом R¹-X (где Х является уходящей группой, например гало), который либо имеется в продаже, либо его легко получить согласно хорошо известным в данной области способам и из имеющихся в продаже исходных веществ. Производные (IV) получают, используя способ, описанный в общих схемах и процедурах А, Б и В. Общая схема Г далее дополнительно проиллюстрирована общими процедурами II, III и IV.

Общая схема Д

Общая процедура Д

Обработка индольного производного (V-a) с трифторуксусным ангидридом в ДМФ дает промежуточное соединение (VI), которое можно затем гидролизовать с водным раствором гидроксида натрия, получая производное индол-3-карбоновой кислоты (II-а). Альтернативно, (VI) может взаимодействовать с электрофильным реагентом R¹-X с образованием (VII), который затем превращают в соответствующее производное карбоновой кислоты (II-б) с NaH/Н₂О в ДМФ (см. J. Org Chem., 1993, 10, 2862). Альтернативно, промежуточное соединение (VII) можно получить при обработке индольного производного (V-б) с трифторуксусным ангидридом в подходящем растворителе, например ДМФ, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане. Эффективным может быть добавление подходящего основания.

Общая процедура I: амидное сочетание

Общая процедура 1 представляет собой конкретное воплощение общей процедуры А. К перемешиваемому раствору производного индол-3-карбоновой кислоты (1 ммоль) в 10 мл CH₃Cl₂ добавляли (1,3 ммоль) EDC (1,2-дихлорэтана), (1,3 ммоль) HOBt, (1,3 ммоль) Et₃N и (1 ммоль) аминного производного. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем выливали в воду и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография или препаративная ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение.

Общая процедура II: алкилирование

К перемешиваемому раствору 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в ДМФ добавляли 2,1 эквив. NaH (60% в масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут перед добавлением электрофильного реагента R¹-X (1,1 эквив.). Смесь перемешивали еще 14 часов при 60°С и затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала соответствующие производные.

Общая процедура III: ацилирование

Раствор индола в безводном ДМФ обрабатывали гидридом натрия (1,05 эквив.) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем обрабатывали хлорангидридом (1,1 эквив.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала требуемый продукт.

Общая процедура IV: сульфонилирование

Раствор индола в безводном ДМФ обрабатывали гидридом натрия (1,05 эквив.) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем обрабатывали сульфонилхлоридом (1,1 эквив.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала требуемый продукт.

Результаты - V1a активность

Материалы и способ:

V1a рецептор человека клонировали с помощью ОТ-ПЦР (полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой) из суммарной РНК печени человека. Кодирующую последовательность субклонировали в вектор экспрессии после секвенирования, чтобы подтвердить идентичность амплифицированной последовательности. Для обнаружения сродства соединений по настоящему изобретению к V1a рецептору человека осуществляли анализы связывания. Клеточные мембраны получали из клеток НЕК293, временно трансфицированных вектором экспрессии и культивированных в 20 литровых ферментерах по следующему протоколу.

50 г клеток ресуспендируют в 30 мл свежеприготовленного ледяного лизирующего буфера (50 мМ HEPES, 1 мМ ЭДТА, 10 мМ MgCl₂, доведенный до рН 7,4 + полный набор ингибиторов протеазы (Roche Diagnostics)). Гомогенизируют с Политроном в течение 1 минуты и воздействуют ультразвуком на льду в течение 2×2 минут при 80% интенсивности (ультразвуковой аппарат Vibracell). Препарат центрифугируют 20 минут при 500 g при 4°С, осадок отбрасывают и супернатант центрифугируют 1 час при 43000 g при 4°С (19000 об/мин). Осадок ресуспендируют в 12,5 мл лизирующего буфера + 12,5 мл 20% сахарозы и гомогенизируют, используя Политрон, в течение 1-2 минут. Концентрацию белка определяют с помощью метода Брэдфорд и аликвоты хранят при -80°С до использования. Для анализов связывания 60 мг микрошариков силиката иттрия для SPA-анализа (Amersham) смешивают с аликвотой мембраны в связывающем буфере (50 мМ Tris, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 10 мМ MgCl₂) в течение 15 минут при перемешивании. Затем 50 мкл смеси микрошарики / мембрана добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета, потом 50 мкл 4 нМ 3Н-вазопрессина (American Radiolabeled Chemicals). Для измерения общего связывания 100 мкл связывающего буфера добавляют в соответствующие лунки, для неспецифического связывания - 100 мкл 8,4 мМ холодного вазопрессина и для исследуемых соединений - 100 мкл серийного раствора каждого соединения в 2% ДМСО. Планшет инкубируют 1 час при комнатной температуре, центрифугируют 1 минуту при 1000 g и считывают на Packard Top-Count. Единицы неспецифического связывания вычитают для каждой лунки и данные нормируют относительно максимального специфического связывания, приведенного к 100%. Для расчета ИК₅₀ строят кривую, используя нелинейную регрессионную модель (XLfit), и K_i рассчитывают, используя уравнение Ченга-Пруссова.

Соединение примера	Ki (нМ)	Соединение примера	Ki (нМ)
1	45	28	12
3	18	29	22
4	6	30	35
8	13	31	25
9	13	33	15
10	39	34	9
11	20	35	5
12	13	36	6
13	2	37	15
14	32	38	2
18	7	39	18
19	5	40	13
20	5	41	14
21	6	42	18
22	11	43	62
23	6	44	17
24	2	45	43
25	20	46	2
26	0,7	47	5
27	5	48	3

Соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно применять в качестве лекарств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например в форме суппозиториев, или парентеральное, например в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно переработать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами для изготовления таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. можно использовать в качестве таких эксципиентов, например для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.

Подходящими эксципиентами для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п.

Подходящими эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п.

Подходящими эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть подобрана по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения суточная дозировка приблизительно 10-1000 мг на человека соединения общей формулы I должна быть подходящей, хотя этот верхний предел также можно превысить, когда это необходимо.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его. Все температуры приведены в градусах Цельсия.

Пример А

Таблетки следующего состава изготавливают обычным способом:

	мг/таблетка
Активное вещество	5
Лактоза	45
Кукурузный крахмал	15
Микрокристаллическая целлюлоза	34
Стеарат магния	1
Вес таблетки	100

Пример Б

Изготавливают капсулы следующего состава:

	мг/капсула
Активное вещество	10
Лактоза	155
Кукурузный крахмал	30
Тальк	5
Вес содержимого капсулы	200

Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в миксере, а затем в измельчителе. Смесь переносят в миксер, добавляют к ней тальк и тщательно перемешивают. Смесью заполняют посредством аппарата твердые желатиновые капсулы.

Пример В

Изготавливают суппозитории следующего состава:

	мг/супп.
Активное вещество	15
Масса суппозитория	1285
Всего	1300

Массу суппозитория расплавляют в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. Затем добавляют к ней тонкоизмельченное активное вещество и перемешивают до тех пор, пока оно полностью не распределится. Смесь заливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют остывать, затем суппозитории вынимают из форм и по отдельности упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Примеры

Общая процедура I: амидное сочетание

Общая процедура 1 представляет собой конкретное воплощение общей процедуры А. К перемешиваемому раствору производного индол-3-карбоновой кислоты (1 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂ добавляли (1,3 ммоль) EDC (1,2-дихлорэтана), (1,3 ммоль) HOBt, (1,3 ммоль) Et₃N и (1 ммоль) аминного производного. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем выливали в воду и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография или препаративная ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение.

Примеры соединений формулы I-а

Пример 1

(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон

Смесь 0,45 г (0,97 ммоль) 1-[1-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (получение которого описано ниже) и оксихлорида фосфора (6 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов и затем охлаждали. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, 10 н. NaOH добавляли до рН 14 и смесь экстрагировали AcOEt. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Перекристаллизация в Et₃O давала 0,32 г (68%) (1-бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)-[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанона в виде белых кристаллов. ES-MS m/е (%): 483,6 (M+H⁺).

1-[1-(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил1-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Амидное сочетание, следуя общей процедуре I:

- Амин: 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он (имеется в продаже)

- Кислота: 1-бензил-2-метил-1H-индол-3-карбоновая кислота (получение которой описано ниже).

ES-MS m/e (%): 463,2 (M+H⁺).

1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота

Используя процедуру, описанную ниже в примере 8, из 2-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты (описанной в J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123) получали 1-бензил-2-метил-1 Н-индол-3-карбоновую кислоту.

Пример 2

(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-пиперидин-1-ил}-метанон

Смесь 20 мг (0,041 ммоль) (1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанона (получение которого описано в примере 1) и N-метил-пиперазина нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (CH₂Cl₂/МеОН 9/1) давала 5 мг (22%) (1-бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-пиперидин-1-ил}-метанона в виде белого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 547,5 (M+H⁺).

Пример 3

(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-морфолин-4-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон

Используя такую же процедуру, что описана в примере 2, из 30 мг (0,062 ммоль) (1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанона (получение которого описано в примере 1) и морфолина (0,5 мл) получали 20 мг (60%) (1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-морфолин-4-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанона в виде светло-желтого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 534,2 (M+H⁺).

Пример 4

(1-Бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон

Используя такую же процедуру, что описана в примере 2, из 30 мг (0,062 ммоль) (1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанона (получение которого описано в примере 1) и пиперидина (0,5 мл) получали 18 мг (54%) (1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанона в виде светло-желтого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 532,5 (M+H⁺).

Пример 5

[4-(2-Хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-метанон

Используя такую же процедуру, что описана в примере 1, из 1,700 г (4,54 ммоль) 1-[1-(2-метил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (получение которого описано в примере 10) и оксихлорида фосфора (40 мл) получали 0,50 г (35%) [4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-метанона в виде светло-коричневого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 393,2 (M+H⁺).

Пример 6

[4-(2-Диметиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-метанон

Используя такую же процедуру, что описана в примере 2. из 50 мг (0,127 ммоль) [4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-метанона (получение которого описано в примере 5) и диметиламина (1,5 мл, 5,6 М в ЕtOН) получали 42 мг (43%) [4-(2-диметиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1H-индол-3-ил)-метанона в виде светло-желтого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 402,2 (M+H⁺).

Пример 7

[4-(2-Метиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-метанон

Используя такую же процедуру, что описана в примере 2, из 50 мг (0,127 ммоль) [4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-метанона (получение которого описано в примере 5) и метиламина (1,5 мл, 8 М в EtOH) получали 76 мг (78%) [4-(2-метиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-метанона в виде светло-желтого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 388,1 (M+H⁺).

Примеры соединений Формулы 1-б

Пример 8

1-[1-(1-Бензил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 1-бензил-1Н-индол-3-карбоновая кислота (получение которой описано ниже).

ES-MS m/e (%): 451,3 (M+H⁺).

1-Бензил-1H-индол-3-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору 0,50 г (3,10 ммоль) 1 Н-индол-3-карбоновой кислоты в 5 мл ДМФ добавляли 0,27 г (6,75 ммоль) NaH (60% в масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли 0,39 мл (3,28 ммоль) бензилбромида. Смесь перемешивали еще час, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Кристаллизация в Et₂O давала 0,61 г (78%) 1-бензил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 250 (M-H⁺).

Пример 9

1-{1-[(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-метил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

- Амин: 1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он (описан в WO 0214315),

- Кислота: 1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота (описана в примере 1).

ES-MS m/e (%): 479,4 (M+H⁺).

Пример 10

1-[1-(2-Метил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Амин: 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он (имеется в продаже),

- Кислота: 2-Метил-1H-индол-3-карбоновая кислота (описана в J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123).

ES-MS m/e (%): 375,2 (M+H⁺).

Пример 11

1-[1-(1-Изопропил-6-метокси-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-3-карбоновая кислота (описана в US 20040067939).

ES-MS m/e (%): 433,6 (M+H⁺).

Пример 12

1-[1-(6-Фтор-1-изопропил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 6-фтор-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоновая кислота (описана в US 20040067939).

ES-MS m/e (%): 421,5 (M+H⁺).

Пример 13

1-[1-(6-Хлор-1-изопропил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 6-хлор-1-изопропил-1H-индол-3-карбоновая кислота (описана в US 20040067939).

ES-MS m/e (%): 437,5 (M+H⁺).

Пример 14

1-[1-(1-Изопропил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 1-изопропил-1Н-индол-3-карбоновая кислота (описана в J. Med. Chem. 1994, 37, 2090).

ES-MS m/e (%): 403,5 (M+H⁺).

Пример 15

1-[1-(1-Метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 1-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота (имеется в продаже).

ES-MS m/e (%): 375,5 (M+H⁺).

Пример 16

1-[1-(1Н-Индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 1H-индол-3-карбоновая кислота (имеется в продаже).

ES-MS m/e (%): 361,2 (М+H⁺).

Пример 17

1-{1-[2-(Пирролидин-1-карбонил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 2-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота (получение описано ниже).

ES-MS m/e (%): 456,4 (M+H⁺).

а) (1Н-Индол-2-ил)-пирролидин-1-ил-метанон

К перемешиваемому раствору 0,300 г (1,86 ммоль) 1Н-индол-2-карбоновой кислоты в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли 0,428 г (2,23 ммоль) EDC, 0,302 г (2,23 ммоль) HOBt, 0,28 мл (2,04 ммоль) Et₃N и 0,17 мл (2,04 ммоль) пирролидина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₂ и концентрировали в вакууме. Перекристаллизация в Et₂O давала 0,31 г (78%) (1H-индол-2-ил)-пирролидин-1-ил-метанона в виде белых кристаллов.

б) 2-(Пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота

Используя процедуру, описанную в J. Med. Chem. 1991, 34, 140, из 100 мг (0,46 ммоль) (1Н-индол-2-ил)-пирролидин-1-ил-метанона получали 28 мг (23%) 2-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 257 (M+H⁺).

Пример 18

1-[1-(6-Хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 6-хлор-1H-индол-3-карбоновая кислота (описана ниже).

ES-MS m/e (%): 395,4 (M+H⁺).

6-Хлор-1H-индол-3-карбоновая кислота

Используя процедуру, описанную в J. Med. Chem. 1991, 34, 140, из 7,0 г (0,046 ммоль) 6-хлор-1Н-индола получали 5,80 г (64%) 6-хлор-1Н-индол-3-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 194 (M+H⁺).

Пример 19

1-[1-(6-Хлор-5-фтор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 6-Хлор-5-фтор-1Н-индол-3-карбоновая кислота (получение которой описано ниже).

ES-MS m/e (%): 413,2 (M+H⁺).

а) 6-Хлор-5-фтор-1Н-индол:

Следуя процедуре, описанной в WO 9747598, из 6-Хлор-5-фтор-1Н-индол-2,3-диона получали 6-Хлор-5-фтор-1Н-индол.

б) 6-Хлор-5-фтор-1Н-индол-3-карбоновая кислота:

Следуя процедуре, описанной в J. Med. Chem. 1991, 34, 140, из 0,25 г (1,47 ммоль) 6-хлор-5-фтор-1H-индола получали 0,35 г (90%) 6-хлор-5-фтор-1Н-индол-3-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 213 (M+H⁺).

Пример 20

1-[1-(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

К перемешиваемому раствору 20 мг (0,043 ммоль) 1-[1-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (получение которого описано ниже) в ДМФ (3 мл) при комнатной температуре добавляли 2,0 мг (0,051 ммоль) NaH (60% в масле). Смесь перемешивали 20 минут и затем добавляли 5,6 мг (0,051 ммоль) (2-хлор-этил)-диметил-амина в 1 мл ДМФ. Смесь перемешивали в течение дополнительных 5 часов при 50°С, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₂ и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (CH₂Cl₂/МеОН 8/2) давала 12 мг (50%) 1-[1-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в виде вязкого масла.

ES-MS m/e (%): 536,2 (M+H⁺).

1-[1-(1-Бензил-2-метил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил1-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

ES-MS m/e (%): 463,2 (M+H⁺).

Пример 21

{6-Хлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-ацетонитрил

К перемешиваемому раствору 40 мг (0,101 ммоль) 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (получение которого описано в примере 18) в 5 мл ДМФ добавляли 4,2 мг (0,105 ммоль) NaH (60% в масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли 8,3 мг (0,11 ммоль) хлорацетонитрила. Смесь перемешивали еще час, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Препаративная ВЭЖХ давала 6 мг (14%) {6-хлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-ацетонитрила в виде белого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 434 (M+H⁺).

Пример 22

1-{1-[2-(2-Метил-бутирил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Амин: 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он (имеется в продаже).

- Кислота: 2-(2-метил-бутирил)-1H-индол-3-карбоновая кислота (имеется в продаже),

ES-MS m/e (%): 445 (M+H⁺).

Пример 23

1-[1-(1-Бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота (описана здесь выше).

ES-MS m/e (%): 463,0 (M+H⁺).

Пример 24

1-[1-(1-Бензил-6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

а) 6-Хлор-1Н-индол-3-карбоновая кислота

Используя процедуру, описанную в J. Med. Chem. 1991, 34, 140, из 7,0 г (0,046 ммоль) 6-хлор-1H-индола получали 5,80 г (64%) 6-хлор-1H-индол-3-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 194 (M+H⁺).

б) Метиловый эфир 6-хлор-1H-индол-3-карбоновой кислоты

1 г 6-хлор-1H-индол-3-карбоновой кислоты нагревали с обратным холодильником в МеОН с 3 каплями концентрированной H₂SO₄ в течение ночи. Концентрирование в вакууме давало указанное в заголовке соединение с количественным выходом.

в) 6-Хлор-1-(2-диметиламино-этил-1Н-индол-3-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору 80 мг (0,38 моль) метилового эфира 6-хлор-1H-индол-3-карбоновой кислоты в 5 мл ДМФ добавляли 50 мг NaH (3 эквив., 55% в масле) при комнатной температуре. Через 20 минут 66 мг (0,45 ммоль, 1,2 эквив.) гидрохлорида (2-хлор-этил)-диметил-амина добавляли и продолжали перемешивать в течение ночи при 60°С. Экстракция с EtOAc / водн. NH₄Cl с последующей флэш-хроматографией давала 45 мг неочищенного метилового эфира 6-хлор-1-(2-диметиламино-этил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.

Эфир подвергали гидролизу в смеси Н₂О/ТГФ/МеОН (соотношение 1:1:1) с LiOH·H₂O (3 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Кислоту экстрагировали несколько раз EtOAc и объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄. Перекристаллизация в Et₂O давала 35 мг (общий выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 265,8 (M+H⁺).

г) 1-[1-(1-Бензил-6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре I, сочетание 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (имеющегося в продаже) с 1-бензил-6-хлор-1Н-индол-3-карбоновой кислотой давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 485,5 (M+H⁺).

Пример 25

1-[1-(1-Циклогексилметил-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре I, сочетание 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (имеющегося в продаже) с 1-циклогексилметил-1H-индол-3-карбоновой кислотой (описана в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(11), 2734-2737) давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 457,6 (M+H⁺).

Пример 26

1-{1-[6-Хлор-1-(2-диметиламино-этил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Кислота: 6-хлор-1-(2-диметиламино-этил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота (описана ниже).

ES-MS m/e (%): 466,0 (M+H⁺).

Пример 27

1-[1-(6-Хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

а) трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 300 мг (1,4 ммоль) 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (имеется в продаже) в 15 мл CH₂Cl₂ добавляли 34 мг (0,28 ммоль, 0,2 эквив.) DMAP (диметиламинопиридина), 190 мкл (1,4 ммоль, 1 эквив.) Et₃N и 301 мг (1,4 ммоль, 1 эквив.) (ВОС)₂О. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали CH₂Cl₂. Колоночная хроматография (SiO₂, EtOAc / гептан 1:1) давала 360 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

б) 1-(2-Диметиламино-этил)-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

К раствору 320 мг (1 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты в 5 мл ДМФ добавляли 218 мг (1,5 ммоль, 1,5 эквив.) гидрохлорида (2-хлор-этил)-диметил-амина и 418 мг (3 ммоль, 3 эквив.) K₂CO₃. Продолжали перемешивать при 60°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и продукт экстрагировали EtOAc. Органические фазы высушивали над Na₂SO₄, и концентрирование в вакууме давало неочищенный трет-бутиловый эфир 4-[3-(2-диметиламино-этил)-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества. Данный неочищенный материал затем растворяли в 5 мл CH₂Cl₂ и 1 мл ТФУ добавляли. После 2 часов при комнатной температуре реакцию гасили, добавляя водн. NaHCO₃ (рН 9), и продукт экстрагировали CH₂Cl₂. Концентрирование в вакууме давало 200 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ES-MS m/e (%): 289,3 (M+H⁺).

в) 1-[1-(6-Хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

- Амин: 1-(2-диметиламино-этил)-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он,

- Кислота: 6-хлор-1Н-индол-3-карбоновая кислота.

ES-MS m/e (%): 466,0 (M+H⁺).

Пример 28

1-{1-[6-Хлор-1-(3-фтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре III, ацилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 3-фтор-бензоилхлоридом давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 517,4 (M+H⁺).

Пример 29

1-(1-{6-Хлор-1-[2-(3-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре II, алкилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 2-бром-1-(3-фтор-фенил)-этаноном давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 531,3 (M+H⁺).

Пример 30

1-{1-[6-Хлор-1-(2-фтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре III, ацилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 2-фтор-бензоилхлоридом давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 517,4 (M+H⁺).

Пример 31

1-{1-[6-Хлор-1-(2,3-дифтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре III, ацилирование 1-[1-(6-хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 2,3-дифтор-бензоилхлоридом давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 535,4 (M+H⁺).

Пример 32

1-{1-[6-Хлор-1-(3,5-дифтор-бензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре IV, сульфонилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 3,5-дифтор-бензолсульфонилхлоридом давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 571,4 (M+H⁺).

Пример 33

1-{1-[6-Хлор-1-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре II, алкилирование 1-[1-(6-хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 1-хлорметил-3,5-дифторбензолом давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 521,4 (M+H⁺).

Пример 34

1-{1-[6-Хлор-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре II, алкилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 1-хлорметил-3-фтор-бензолом давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 503,4 (M+H⁺).

Пример 35

1-(1-{6-Хлор-1-[2-(2,5-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре II, алкилирование 1-[1-(6-хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 2-хлор-1-(2,5-дифтор-фенил)-этаноном давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H⁺).

Пример 36

1-(1-{6-Хлор-1-[2-(2,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре II, алкилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 2-хлор-1-(2,4-дифтор-фенил)-этаноном давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H⁺).

Пример 37

1-{1-[6-Хлор-1-(3,5-дифтор-бензоил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре III, ацилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 3,5-дифтор-бензоилхлоридом давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 535,4 (M+H⁺).

Пример 38

1-(1-{6-Хлор-1-[2-(2-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре II, алкилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 2-хлор-1-(2-фтор-фенил)-этаноном давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 531,4 (M+H⁺).

Пример 39

1-(1-{6-Хлор-1-[2-(3,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре II, алкилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 2-хлор-1-(3,4-дифтор-фенил)-этаноном давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H⁺).

Пример 40

1-{1-[6-Хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

а) 1-{1-[6-Хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-1Н-индол-3-ил]-2,2,2-трифтор-этанон

К раствору 1-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифтор-этанона (описан в US 2004067939) в CH₂Cl₂ (в присутствии 0,4 нМ молекулярного сита) добавляли безводный Cu(ОАс)₂ (2 эквив.), 3,5-дифторфенилбороновую кислоту (3 эквив.) и пиридин (4 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов на воздухе, фильтровали через декалит, промывали CH₂Cl₂ и концентрировали в вакууме. Хроматография (гексан / EtOAc 9:1) давала указанное в заголовке соединение с выходом 71%.

ES-MS m/e (%): 360,0 (M+H⁺).

б) 6-Хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота

Суспензию 1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-1Н-индол-3-ил]-2,2,2-трифтор-этанона в 3 н. водном NaOH перемешивали при 70°С в течение 48 часов. После промывки с CH₂Cl₂ водную фазу подкисляли до рН 1 и экстрагировали CH₂Cl₂. Концентрирование в вакууме давало указанное в заголовке соединение с выходом 70%.

ES-MS m/e (%): 306,0 (M+H⁺).

в) 1-{1-[6-Хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-1Н-индол-3-карбонил1-пиперидин-4-ил}1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре I, сочетание 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (имеющегося в продаже) с 6-хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-1H-индол-3-карбоновой кислотой давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 507,0 (M+H⁺).

Пример 41

1-{1-[6-Хлор-1-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

К перемешиваемому раствору 30 мг 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в 1 мл ДМФ добавляли 1,1 эквив. NaH (55% в масле). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут перед добавлением 1,2 эквив. пиперидин-1-карбонилхлорида. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 21 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

ES-MS m/e (%): 506,4 (M+H⁺).

Пример 42

1-{1-[6-Хлор-1-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-1Н-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

К перемешиваемому раствору 30 мг 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в 1 мл ДМФ добавляли 1,1 эквив. NaH (55% в масле). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут перед добавлением 1,2 эквив. 2-хлор-1-пиперидин-1-ил-этанона. Неочищенную реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 4 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

ES-MS m/e (%): 645,0 (M+H⁺).

Пример 43

2-{6-Хлор-3-[4-(3-диэтилкарбамоилметил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диэтил-ацетамид

К перемешиваемому раствору 30 мг 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в 1 мл ДМФ добавляли 1,1 эквив. NaH (55% в масле). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут перед добавлением 1,2 эквив. 2-хлор-N,N-диэтил-ацетамида. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 6 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

ES-MS m/e (%): 621,0(M+H⁺).

Пример 44

1-(1-{6-Хлор-1-[2-(3,5-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре II, алкилирование 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с имеющимся в продаже 2-хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-этаноном давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H⁺).

Пример 45

1-(1-{6-Хлор-1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Следуя общей процедуре II, алкилирование 1-[1-(6-хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она с 2-бром-1-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этаноном (описан в Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(14), 2617-26) давало указанное в заголовке соединение.

ES-MS m/e (%): 594,4 (M+H⁺).

Пример 46

2-{6-Хлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид

К перемешиваемому раствору 30 мг 1-[1-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в 1 мл ДМФ добавляли 1,1 эквив. NaH (55% в масле). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут перед добавлением 1,2 эквив. 2-хлор-N,N-диметил-ацетамида. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 10 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

ES-MS m/e (%): 480,5 (M+H⁺).

Пример 47

2-{6-Хлор-5-метил-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид

а) 1-(6-Хлор-5-метил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифтор-этанон

Используя процедуру, описанную в J. Med. Chem. 1991, 34, 140, из 0,250 г (0,002 моль) 6-Хлор-5-метил-1Н-индола получали 0,38 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

б) 2-[6-Хлор-5-метил-3-(2,2,2-трифтор-ацетил)-индол-1-ил]-N,N-диметил-ацетамид

К перемешиваемому раствору 1-(6-хлор-5-метил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифтор-этанона (0,38 г) в 10 мл ДМФ при 0°С добавляли 64 мг (1,1 эквив.) NaH (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 30 минут перед добавлением 0,16 мл (1,1 эквив.) диметиламино-ацетилхлорида. Смесь перемешивали еще час, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая 300 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

в) 6-Хлор-1-диметилкарбамоилметил-5-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота

Используя процедуру, подобную той, что описана в J. Med. Chem. 1991, 34, 140, из 0,280 г 2-[6-хлор-5-метил-3-(2,2,2-трифтор-ацетил)-индол-1-ил]-N,N-диметил-ацетамида получали 0,18 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

г) 2-{6-Хлор-5-метил-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил1-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид

- Кислота: 6-хлор-1-диметилкарбамоилметил-5-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота.

ES-MS m/e (%): 494,5 (M+H⁺).

Пример 48

2-{5,6-Дихлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамид

а) 1-(5,6-Дихлор-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифтор-этанон

Используя процедуру, описанную в J. Med. Chem. 1991, 34, 140, из 0,120 г (0,64 ммоль) 5,6-дихлор-1H-индола получали 0,11 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

б) 2-[5,6-Дихлор-3-(2,2,2-трифтор-ацетил)-индол-1-ил]-N,N-диметил-ацетамид

К перемешиваемому раствору 1-(5,6-дихлор-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифтор-этанона (0,11 г) в 3 мл ДМФ при 0°С добавляли 18 мг (1,05 эквив.) NaH (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 0,04 мл (1,0 эквив.) диметиламино-ацетилхлорида. Смесь перемешивали еще час, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая 112 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

в) 5,6-Дихлор-1-диметилкарбамоилметил-1Н-индол-3-карбоновая кислота

Используя похожую процедуру, описанную в J. Meet. Chem. 1991, 34,140, из 0,112 г 2-[5,6-дихлор-3-(2,2,2-трифтор-ацетил)-индол-1-ил]-N,N-диметил-ацетамида получали 0,047 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

г) 2-{5,6-Дихлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил)-N,N-диметил-ацетамид

- Кислота: 5,6-дихлор-1-диметилкарбамоилметил-1Н-индол-3-карбоновая кислота.

ES-MS m/e (%): 515,3 (M+H⁺).

Claims

1. Соединения общей формулы (I)

где пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь;
R¹ представляет собой Н,
или представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN,
или представляет собой фенил или сульфонилфенил, которые замещены одной или более группами В,
или представляет собой -(СН₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:
NRⁱRⁱⁱ,
С_3-6-циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, арил, которые возможно замещены одной или более группами В,
или представляет собой -(CH₂)_n-(СО)-R^b или -(CH₂)_n(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:
NRⁱRⁱⁱ,
5-6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода, арил или 5 или 6-членный гетероарил, который обозначает ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца один или два гетероатома, выбранных из N или О, остальные являются атомами углерода; которые возможно замещены одной или более группами В,
R² представляет собой один или более чем один Н, гало, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси,
R³ представляет собой Н, или представляет собой -(CO)-R^c, где R^c представляет собой:
C_1-6-алкил,
5-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, возможно замещенный C_1-6-алкилом,
или представляет собой C_1-6-алкил;
R⁴ представляет собой Н;
R⁵ представляет собой Н, С_1-6-алкил, -(CH₂)_mNRⁱRⁱⁱ, -(CH₂)_n-(СО)-R^b, где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ или 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, когда пунктирная линия отсутствует,
или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;
R⁶ отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;
R⁷ представляет собой
Cl или
NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или С_1-6-алкил, или R^e и R^fвместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода;
который может быть замещен C_1-6-алкилом,
или R⁶ и R⁷ вместе образуют С=O группу, когда пунктирная линия отсутствует;
В представляет собой гало, С_1-6-алкокси, (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил;
Rⁱ и Rⁱⁱ представляют собой Н, С_1-6-алкил, -С(O)-С_1-6-алкил;
Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой C_1-6-алкил;
m представляет собой 1-2;
n представляет собой 0-1;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1 общей формулы (I), где:
пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь;
R⁵ представляет собой Н, C_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;
и R¹, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в п.1, а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения по п.1 формулы (I), где:
пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь;
R¹ представляет собой Н, или
С_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или
фенил, или
сульфонилфенил, или
-(СН₂)_m-R^a, где R^a представляет собой С_3-6-циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, арил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
гало, С_1-6-алкокси, и фенила,
-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или
-(СН₂)_n-(СО)-R^b, где R^b представляет собой арил или 5 или 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода;
R² представляет собой один или более чем один Н, гало, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси;
R³ представляет собой Н, или
-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил, 5-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, возможно замещенный С_1-6-алкилом, или
C_1-6-алкил;
R⁴ представляет собой Н;
R⁵ представляет собой Н, С_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;
R⁶ отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь;
R⁷ представляет собой
Cl или
NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, остальные являются атомами углерода,
или R⁶ и R⁷ вместе образуют С=O группу, когда пунктирная линия отсутствует;
Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, С_1-6-алкила;
m представляет собой 1-2;
n представляет собой 0-1;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения по.п.1 формулы (I-а):

где R¹-R⁴ и R⁷ являются такими, как определено в любом из пп.1-3.

5. Соединения по п.4 формулы (I-а), где:
R¹ представляет собой Н, или
C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или
фенил, или
сульфонилфенил, или
-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой С_3-6-циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, арил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
гало, C_1-6-алкокси, и фенила,
-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или
-(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой арил, или 5, или 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода;
R² представляет собой один или более чем один Н, гало, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси;
R³ представляет собой Н, или
-(CO)-R^c, где R^c представляет собой C_1-6-алкил, 5-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или
С_1-6-алкил;
R⁴ представляет собой Н;
R⁷ представляет собой Cl или
NR^eR^f, где R^e и R^f представляют собой Н или C_1-6-алкил, или R^e и R^fвместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода, который может быть замещен С_1-6-алкилом;
Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, C_1-6-алкила;
m представляет собой 1-2;
n представляет собой 0-1;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения по п.5 формулы (I-а), которые выбраны из группы, состоящей из:
(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)-[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанона;
(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-пиперидин-1-ил}-метанона;
(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)-[4-(2-морфолин-4-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанона;
(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[4-(2-хлор-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1H-индол-3-ил)-метанона;
[4-(2-диметиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1H-индол-3-ил)-метанона и
[4-(2-метиламино-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-(2-метил-1H-индол-3-ил)-метанона.

7. Соединение по п.1 формулы (I-б):

где R¹-R⁵ являются такими, как определено в любом из пп.1-3.

8. Соединение по п.7 формулы (I-б), где:
R¹ представляет собой Н, или
C_1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или
фенил, или
сульфонилфенил, или
-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой С_3-6-пиклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, арил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
гало, C_1-6-алкокси и фенила,
-(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ, или
-(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:
NRⁱRⁱⁱ,
5-6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода, арил, или 5, или 6-членный гетероарил, который обозначает ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца один или два гетероатома, выбранных из N или О, остальные являются атомами углерода, которые возможно замещены одним или более чем одним гало, C_1-6-алкокси или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенилом;
R² представляет собой один или более чем один Н, гало, С_1-6алкил, C_1-6-алкокси;
R³ представляет собой Н, или
-(CO)-R^c, где R^c представляет собой С_1-6-алкил, 5-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, возможно замещенный С_1-6-алкилом, или
C_1-6-алкил;
R⁴ представляет собой Н;
R⁵ представляет собой Н, С_1-6-алкил, -(CH₂)_m-NRⁱRⁱⁱ или -(СН₂)_n-(СО)-R^b, где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ или 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода;
Rⁱ и Rⁱⁱ независимо друг от друга выбраны из Н, С_1-6-алкила;
Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой С_1-6-алкил;
m представляет собой 1-2;
n представляет собой 0-1;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединения по п.8 формулы (I-б), которые выбраны из группы, состоящей из:
1-[1-(1-бензил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-метил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она;
1-[1-(2-метил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(1-изопропил-6-метокси-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(6-фтор-1-изопропил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(6-хлор-1-изопропил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(1-изопропил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(1-метил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[2-(пирролидин-1-карбонил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(6-хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
{6-хлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-ацетонитрила;
1-{1-[2-(2-метил-бутирил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(1-бензил-2-метил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(1-бензил-6-хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(1-циклогексилметил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(2-диметиламино-этил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-[1-(6-хлор-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-3-(2-диметиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(3-фтор-бензоил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-(1-{6-хлор-1-[2-(3-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(2-фтор-бензоил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(2,3-дифтор-бензоил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-бензолсульфонил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-бензил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(3-фтор-бензил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-(1-{6-хлор-1-[2-(2,5-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-(1-{6-хлор-1-[2-(2,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-бензоил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-(1-{6-хлор-1-[2-(2-фтор-фенил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-(1-{6-хлор-1-[2-(3,4-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(3,5-дифтор-фенил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(пиперидин-1-карбонил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-{1-[6-хлор-1-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-1H-индол-3-карбонил]-пиперидин-4-ил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
2-{3-[1-(6-хлор-1-диэтилкарбамоилметил-1H-индол-3-карбонил)-пиперидин-4-ил]-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил}-N,N-диэтил-ацетамида;
1-(1-{6-хлор-1-[2-(3,5-дифтор-фенил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
1-(1-{6-хлор-1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-2-оксо-этил]-1H-индол-3-карбонил}-пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она;
2-{6-хлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамида;
2-{6-хлор-5-метил-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамида;
2-{5,6-дихлор-3-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}-N,N-диметил-ацетамида.

10. Соединение по любому из пп.1-9 формулы (I), (I-a) или (I-б), обладающее активностью относительно V1a рецептора.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью относительно V1a рецептора, содержащая соединение формулы (I), (I-a) или (I-б) по любому из пп.1-9.

12. Применение соединения формулы (I), (I-a) или (I-б) по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, обладающего активностью относительно V1a рецептора.