TWI324601B - Indol-3-yl-carbonyl-piperidin-benzoimidazol derivatives as vla receptor antagonists - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為Via受體拮抗劑之啕哚_3_基·羰基· 哌啶-苯并咪唑衍生物。 【先前技術】 血管加壓素為一種9個胺基酸之肽，主要由視丘下部之 副室核產生。三種血管加壓素受體已知，均屬於種類丨 蛋白質偶合受體》VI a受體表現於腦，肝，血管平滑肌， 肺，子宮及睪丸中，Vlb或V3受體表現於腦及腦下腺中， V2受體表現於腎中，其調節水排泄及調節血管加壓素之抗 利尿作用。 在末稍’血管加壓素作為一種神經荷爾蒙，刺激血管收 縮，肝糖分解及抗利尿。在腦中，血管加壓素作為一種神 經調節劑，在壓力期間於扁桃體中升高（Ebner，K.，C T.

Wotjak，et al. (2002)。 "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2):384-8)° VI a受體廣泛表現於腦中，特別於邊緣區域如扁桃體，側 中隔’及海馬，其在調節焦慮中居要角。事實上，VIa基 因惕除鼠在正-迷宮，開放領域，及光-暗盒中顯示焦慮行 為減少（Bielsky, I. F.，S. B. Hu, et al. (2003)。 "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology)。使用反義 I12290.doc v v1324601 (anti sense)募核苷酸注射於中隔調降（do wnregulation) Via 受體亦引起焦慮行為減少（Land-graf，R·, R. Gerstberger, et al. (1995) ° " V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats·” Regul Pept 59(2):229-39)。

Via受體亦調節腦中血管加壓素之心血管作用，經由中 央調節孤立徑核中血壓及心跳速率（Michelini，L. C. and M. Morris (1999) 。 "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular response to exercise." Ann N Y Acad Sci 897:198-211)。在末稍，其誘發血管平滑肌收縮，在心肌 梗塞鼠中’ Via受體之慢性抑制增進血液動力參數（van Kerckhoven, R·，I. Lankhuizen，et al. (2002)。"Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2):135-41)。 因此’血管加壓素受體拮抗劑可用作痛經，高血壓，慢 性心臟衰竭’血管加壓素之不當分泌，肝硬化，腎病徵候 群’強迫觀念強迫行為違常’焦慮及抑鬱違常之症狀之治 療劑。 【發明内容】 本發明係關於下式（I)之化合物 112290.doc (i)1324601

其中虛線為無或一個雙鍵； R1為 Η， 或為Cb6-烷基選擇性經CN取代，

或為芳基，5或6員雜芳基或磺醯基芳基，選擇性經一 或多個B取代， 或為-(CH2)m-Ra，其中 : CN， OR*， Νϋ1， C3-6-環烷基，4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員雜 芳基，選擇性經一或多個B取代，

或為-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(S02)-Rb，其中 Rb為： C 1.6-院基* C 1 -6_炫·氧基， C3-6-環烧基， -(CH2)m-NRiURiv， NRiR"， C3_6-環烷基，4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員雜 芳基，選擇性經一或多個B取代， 112290.doc -8 * 或R1及R3與連接之啕哚環一起形成一個5或6員雜環烷 基，其可經=◦取代； R為一或多個Η，0H，鹵，CN，硝基，Ci-6-烷基選擇性 經-ΝΐΠν取代，C〗.6·院氧基，-〇-CH2-C2-6-烯基， 苯曱基氧基， 或二個R2可與連接之吲哚環一起形成一個氧基或二 氧基橋； | R3 為 Η， 或為_， 或為-(CO)-Rc，其中: C 1.6-烧基， -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRUiRiv, 5或6員雜環烷基’選擇性經^^烷基取代， 或為C!·6-烷基或芳基’選擇性經下列取代 • 卣， -〇(CO)-Ci_6·烧基， 或_NH(CO)Rd ’其中…為Cl 6•烷基選擇性經自或硝 基取代’或Rd為芳基或一個5或6員雜芳基，其選 擇性經鹵，硝基’ Cw烷基或(^-6-鹵烷基取代； R4^ _ —或多個H，函，Cy烷基或c^-烷氧基， 或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或二氧 基橋； H ’ Cm-烧基，-(CHOm-NRiRii，芳基，或-(CH2)n- U2290.d〇c ·9· (C〇)-Rb，其中Rb為NRf或4至7員雜環烷基，當虛 線為無時， 或為無，當虚線為一個雙鍵時； R為無，當虛線為一個雙鍵時； R7 為 Η，

Cl ’或 NReRf，其中R^Rf為烷基，或R^Rf與連 接之氮原子一起形成一個5或6員雜環烷基，其可經 h-6-烷基取代， 或R6及R7—起形成一個C=0基’當虛線為無時； B為鹵，CN，NRiRH，Cb6-炫基選擇性經CN，鹵或Ci 6_ 烧氧基取代，Cw烧氧基’ Cw鹵烧氧基，c3_6-環烧 基，-C(0)0-Ci.6-烧基 ’ -CCC^NRiR11，-烧 基，-S(0)2_Ci.6-烧基，-SCOh-NRiR"，（CRniRiv)n-笨 基或（CRluRlv)n-5或6員雜芳基，其中苯基或5或6員雜 芳基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵’ CN ’ NR'R11，Cw烧基選擇性經院 氧基取代’ Ci·6·院氧基，Cw鹵烧氧基，C3_6-環 烷基，-0(0)0-(^.6-烷基，，-CCCO-Cw 烷基，-S(0)2-Ci-6-烷基，-SCOh-NRiRii ;

RlR"為 Η，Cw 烷基，Cw-烷基-NRWRiv，-(CCOO-Cw-烷基，-C(0)-NRiuRiv，-C^CO-Cw烷基，-8(0)2-0^.6-烷基或-S(0)2-NRiURiv ;

Rin及Riv為H或Cm-烷基； 112290.doc -10- η為 Ο至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 式⑴化合物可含有-些不對稱碳原子。本發明包括式⑴ 化合物之所有立體異構形式，包括各對映體及其混合物。 已發現式（I)化合物對於Vla受體具有良好活性。因此， 本發明提供式（I)化合物或其醫藥可接受鹽製造用於治療痛 涊间血壓，慢性心臟衰竭，血管加壓素之不當分泌，肝 硬化，月病徵候群，強迫觀念強迫行為違常，焦慮及抑鬱 違常之藥物之用途。 本發明之較佳適應症為焦慮及抑鬱違常之治療。 【實施方式】 如本文中所用，術語「芳基」意為一個一價環狀芳族烴 基含有一，二或三環芳族環。芳基之實例包括，但不限 於，選擇性經取代之苯基，萘基’菲基，苐基，節基，戊 塔烯基（pentalenyl)，蔞基（azulenyl)，氧基二苯基，聯笨 基，亞甲基二苯基，胺基二苯基，二苯基硫基（sulfidyl)， 二苯基續酿基’二苯基亞異丙基，苯并二。惡院基 (dioxanyl)，苯并呋喃基，benzodioxyly卜笨并旅喃基，笨 并崎畊基，苯并嘮畊酮基，苯并哌啶基，笨并哌呼基，笨 并》比咯啶基，苯并嗎淋基，亞甲基二氧基苯基，伸乙基二 氧基苯基’及下列實例特別例示者。芳基之取代基包括， 但不限於’鹵素，Ci_6·烧基，Ci_6·烧氧基。較佳之芳基為 苯基及萘基，更佳為苯基。 112290.doc -11 - 術語「C p* «· x 丨·6·烷基」表一個含有i至6個碳原子之飽和直鏈 3刀支鏈基，例如 』斯1Γ暴，乙基，丙基，異丙基，正丁基， ψ, "Τ' "** 土 2_ 丁基，第三丁基，及本文中下列實例特別例示 者0較佳> Γ1 I-6·烷基為c!·4·炫基，即具有1-4個碳原子。 _ 凡氧基J表一個如上述定義之烷基殘基經一 固氧原子連接。較佳之。16_烷氧基為甲氧基及乙氧基及本 文中下列實例特別例示者。 一言 2·6缚基」表一個2至6個碳原子之碳鏈包含一個 雙鍵於鏈中。心稀基包括乙烯基，丙稀小基，丙烯_2_ 基’ 丁烯-1-基，丁稀-3-基，戊烯-1-基，戊烯-2·基，戊 烯_3-基’戊烯_4_基，己烯_卜基，己烯·2_基，己烯_3_基， 己烯-4-基，及己烯_5_基，及本文中下列實例特別例示 者0 術語「苯甲基氧基」表苯甲基經由一個氧原子連接。 術語「鹵素」或「鹵」表氣（C1),碘⑴，氟（F)及溴 (Br) 〇 術sf「Cl·6·卤烧基」表如上述定義之Ci6_院基經一或多 個自素取代。C!-6·鹵烧基之實例包括，但不限於，甲基， 乙基，丙基，異丙基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊 基或正己基經一或多個Cl，F，Br或I原子取代及本文中下 列實例特別例示者。較佳之C〗·6-鹵烷基為二氟-或三氟·曱 基或乙基。 「Ci-6_鹵烧氧基」表如上述定義之Cn烧氡基經一或多 個鹵素取代。C〗·6·鹵院氧基之實例包括，但不限於，曱氧 112290.doc •12- 基或乙氧基經一或多個Cl’ F，Br或I原子取代及本文中下 列實例特別例示者。較佳之Cl0_鹵烷氧基為二氟·或三氟 曱氧基或乙氧基。 術語「C3_6_環烷基」表一個一價或二價飽和碳環基含有 一個單環。環烷基可選擇性經一，二，三或四個取代基取 代，其中各取代基獨立為羥基，Ci_6_烷基，Ci6_烷氧基， 鹵素，胺基，除非另外特別說明。環烷基之實例包括選擇 性經取代之環丙基，選擇性經取代之環丁基，.選擇性經取 代之環戊基，及選擇性經取代之環己基，及本文中下列實 例特別例示者。 術4至7員雜環燒基」意為一個一價飽和基包含一個 4至7個原子之環作為環成員，包括一，二，或三個雜原子 選自氮，氧，或硫，其餘為碳原子。4至7員雜環烷基可選 擇性經一，二，三或四個取代基取代，其中各取代基獨立 為經基’ Cw烧基，Cy烷氧基，Cl-6-硫烷基，鹵，Cl 6_ 鹵烷基，C^-羥基烷基，烷氧基羰基，胺基，Ci6烷基胺 基，二（C“6)烷基胺基，胺基羰基，或羰基胺基，除非另 外特別說明。雜環基之實例包括，但不限於，選擇性經取 代之氧雜環丁烷（〇xetane)，選擇性經取代之四氫呋喃基’ 選擇性經取代之哌啶基，選擇性經取代之吡咯啶基，選擇 性經取代之嗎啉基，選擇性經取代之哌畊基等，或本文中 特別例示者。取代基可選|Ci 6_烷基，Ci 6_烷氧基，Cn 鹵院基，鹵，CN，OH，NH2，及下列實例中特別例示 者。較佳之4至7員雜環烷基為5至6員雜環烷基。 H2290.doc -13· 員，含有雜芳基」意為—個5或6個環原子作為環成 碳原子之芳族=三個環雜原子選自N，0或s，其餘為 方族衣。5或6員雜芳基可選擇性經一，-， 基，炫氧硫絲’自’Cl·6·自院基’ c,_6·經基燒 基，胺Α銷其+ “6·坑基胺基，二（c】-6)烷基胺 之實= 基胺基，除非另外特別說明。雜芳基 經取代二二不限於，選擇性經取代之㈣基，選擇性 7 i ’選擇性、經取代之°塞4基，選擇性經取代 P喷基，㈣性經取代之料基，選擇性經取代之十井 2選擇性經取代之°比咬基，選擇性經取代之鳴咬基，選 擇性經取代之。夫喃基及本文中特別例示者。 術語「㈣基芳基」表如上述定義之芳基經由一 基連接。 敎述「二個R2可與連接之Μ環—起形成-個氧基或二 氧基橋」<「二魅4可與連接之苯環一起形成一個氧基或 二氧基橋」表下式之氧基或二氧基橋： 〇.

G 或 〇- 其連接式⑴化合物之苯或十朵環之二個相鄰碳原子於尺2或 R4結合者。 例示敘述「R1及V與連接之_環一起形成一個如員 雜環烷基，其可經=0取代」之基之實例為：

I12290.doc -14· c S 1324601

敘述「1^及Rf與連接之氮原子一叙 吳形成一個5或6員雜環 烷基，其可經(^.6-烷基取代」表如上 、 上迷疋義之5或6員雜環 烷基可經一或多個如上述定義之Ci·6·烷基取代。 術語「醫藥可接受之酸加成鹽」包括與無機及有機酸，

如鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，擰檬酸，曱酸，反丁烯一 酸，順丁稀二酸，醋酸，琥站酸，酒石酸，甲確酸， 甲苯磺酸之鹽及本文中下列實例特別例示者。 在某一個具體實施例中，根據本發明之化合物為式（ 化合物，其中： 之 虛線為無或一個雙鍵； 或芳基，當虛線為無 R5為 Η，Cu-烷基，-(CH^-NRiR" 時；

或為無，當虛線為一個雙鍵時； R1 ’ R2 ’ R3 ’ R4，R6及R7如上述定義， 及其醫藥可接受鹽。 在另一個具體實施例中，根據本發明之化合物為式（I)之 化合物，其中： R1為 Η， 或匚,-6-烷基選擇性經CN或烷氧基取代， 或芳基， 或5或6員雜芳基， I12290.doc 15 1324601 或確酿基芳基， 或-(CH2)m-Ra，其中以為Cw環烷基，5或6員雜環烧 基’芳基，或5或ό員雜芳基，選擇性經一或多個選 自下列之取代基取代： i，CN，C〗_6-烷基，Cl_6•烷氧基，Ci6_函烷氧 基，-C^COO-C,·6-统基，及苯基選擇性經齒，Cn 烷基’ C〗-6_鹵烷基或Ci.6-烷氧基取代， 或-(CHO^NRiRi、 或-(CH2)n-(CO)-R ’其中Rb為芳基或5或6員雜環烧 基； R2為一或多個Η，鹵，CN，硝基，Cl_6_烷基，Cu_烷氧 基’ -0-CH2-C2-6·稀基，苯甲基氧基， 或一個R可與連接之< η朵環一起形成一個氧基或二 氧基橋； R3 為 Η， 或-(CO)-R，其中RCgCn统基，5或ό員雜環烧基選 擇性經C〗-6-烷基取代，或Rc為·(cH^-NRiRii， 或C i _6·烧基或芳基，選擇性經下列取代 -0(C0)-Ci，6·院基， 或-NH(CO)Rd，其中…為Ci 6_烷基選擇性經齒或硝 基取代’或Rd為芳基或一個5或6員雜芳基，其選擇 性經自’硝基’ CN6-烷基或Cn鹵烷基取代； R4為一或多個Η ’齒’ Cl 6_烷基或Ci 6_烷氧基； H2290.doc • 16 - 或一個R可與連接之苯環一起形成一個氧基或二氧 基橋； R為Η，Cl.6-烷基，-(CH2)m_NRiRn或芳基，當虛線為無 時， “’、 或為無，當虛線為一個雙鍵時； R為無，當虛線為一個雙鍵時； R7為 Η，

Cl ’或 NReRf，其中…及“為6烷基或Re&Rf與連 接之氮原子一起形成一個5或6員雜環烷基， 或R及R _起形成一個c=〇基，當虛線為無時； Κ及R獨立選自H，C丨-6-烷基，或-(CO)O-C丨·6-烷基； m為1至6 ; η為〇至4 ; 及其醫藥可接受鹽。

根據本發明式⑴化合物亦包括下式（I-a)之化合物：

其中R至R4及R7如上述式⑴定義。 本發明另包括式（I-a)之化合物，其中： R1為 Η， 112290.doc 17· 丄324601 或^·6-烷基選擇性經烷氧基取代， 或芳基， 或5或6員雜芳基， 或績酿基芳基， 或_(CH2)m-Ra，其中Ra為C3-6-環烷基，5或6員雜環烷 基’芳基，或5或6員雜芳基，選擇性經一或多個選 自下列之取代基取代： 鹵’ CN’ Ci-6_院基，C^.6-烧氧基，Ci.6-鹵院氧 基，-C(0)0-Ci-6-烷基，及苯基選擇性經鹵，c,_6-烷基，¢:,-6-鹵烷基或CN6-烷氧基取代， 或-(CHO^NRiR"， 或-(CH2)n-(CO)-Rb ’其中Rb為芳基或5或6員雜環烷 基； R2為一或多個Η，鹵’ CN，硝基，Ck烷基，Cw烷氧 基’ -〇-CH2-C2-6·稀基，苯曱基氧基， 丨 或二個R2可與連接之啕哚環一起形成一個氧基或二 氧基橋； R3為 Η， 或鹵， 或-(CO)-Re，其中^為匕^-烷基，5或6員雜環烷基選 擇性經Cw烷基取代，或RUCHJn-NRiRii， 或Cι_6-院基或芳基，選擇性經下列取代 -CKCCO-Cw 烷基， 或-NH(CO)Rd，其中RdgCw烷基選擇性經齒或硝 112290.doc •18· 1324601 基取代’或R為芳基或一個5或6員雜芳基，其選 擇性經鹵，硝基，q·6·烷基或Cl_6•鹵烷基取代； R4為一或多個Η ’ i，Ci_6·烷基或Cl 6_烷氧基， 或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或二氧 基橋； R7為 Η， CM，或 NReRf，其中Re及R^h或Cu-烷基，或Re&Rf與連 接之氮原子一起形成一個5或6員雜環烷基，其可經 CU6-院基取代， R>Rn獨立選自H’（：丨_6-烷基，或_(C0)0_Cl-6_烷基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 較佳之式（I-a)化合物為式（I-a)化合物其中： R1為 Η， 或ci-6_烷基選擇性經CN取代， 或-(CH2)m-Ra ’其中Ra為芳基，選擇性經一或多個選 自下列之取代基取代： 鹵’ CN，C〗_6-烷基，C丨.6-烷氧基，Cw鹵烷氧 基’ 烷基，及苯基選擇性經鹵，Cl 6_ 烷基，（：,-6-鹵烷基或匚^^烷氧基取代， 尺2為一或多個H，齒，或Cl 6_烷氧基； R3 為 Η， 112290.doc •19· ^24601 或 -(CO)-Re，其中^^為仁^院基或5或6員雜環烧基選 擇性經C 1 _ 6 - 烷基取代， 或C 1.6·烧基， R4 為 Η ; R7為 ci， 或NReRf，其中Re及1</為11或（：1.6-烷基，或Re及p/與 連接之氮原子一起形成一個5或6員雜環烷基，其可 經CK6-烷基取代， m為 1至6 ; 及其醫藥可接受鹽’例如下列化合物. (1-苯曱基-2-曱基-1H-啕哚_3·其、h 甘、 木基）-[4-(2-氯-苯并咪唑-1- 基）-0底咬-1-基]-曱酿| ; (1-苯甲基-2-甲基-1H-啕哚_3_其、h I、—、， 1 本 J 基）_{4-[2-(4-甲基-哌啩-Ι α)· 本弁咪唑-1· 基]-哌啶-1-基卜曱 _ ; (1-苯曱基-2-甲基· , 1木3基M4-(2-嗎啉-4-基-苯并 赤唑-1-基）-哌啶-1-基]-甲酮； (1-苯曱基·2_甲基_m 咪唑1其h 丨咪3基）44-(2-哌啶-1_基-苯并 木坐_1-基）_哌啶-1-基]-甲_ ; [M2-氯-笨并咪唑小 基）-甲_ ; 輯K基]-(2-甲基·1Η·♦朵-3· [4_(2-二曱基胺基·笨并 m饲哚·3·基)·甲彳1_基)-哌啶-1-基]-(2-甲基· [4-(2-甲基胺基_芨放， 败丞本并咪唑基 吲哚-3-基）-甲網。 啶-1·基]-(2-曱基-1H- 112290.doc -20- 丄 根據本發明式⑴化合物亦包括下式障化合物:

本發明另包括式（I-b)之化合物，其中： R1為 Η， 或Cup烷基選擇性經烷氧基取代， 或芳基， 或5或6員雜芳基， 或磺醯基芳基， 或-(CH2)m-Ra，其中Ra為（：3·6·環烷基，5或6員雜環烷 基’芳基，或5或6員雜芳基，選擇性經一或多個選 自下列之取代基取代： 鹵，CN，Cw烷基，Cw烷氧基，Ci 6_鹵烷氧 基，-(:(0)0-(:^-烷基，及苯基選擇性經鹵，Cu· 院基，Cl-6_鹵炫基或^·6-烧氧基取代， 或-(CHJm-NRiRij， 或-(CHzKCCO-R^^CI^KSOO-Rb，其中 Rb為： NRiRii， 4至7員雜環烧基’芳基，或5或6員雜芳基，選擇性 經一或多個鹵’ Cw烷基選擇性經cN，鹵或Ci 6_ 112290.doc -21 - i： s U24601 烷氧基取代，cU0-烷氧基，Ci0_幽烷氧基或 (CRniRiv)n-苯基取代， R2為1多個H，_，CN，硝基，Ci.6_院基，Ci6_炫氣 基’ -0-CH2-C2-6-烯基’笨甲基氧基， 或二個R2可與連接之朵環一起形成一個氧基或二 氧基橋； R3為 Η， 或鹵， 或（CO)-R ’其中RgCn烧基，5或6員雜環烧基選 擇性經Cu•烷基取代，或RKcH2)n_NRiRii， 或c 1 ·6_燒基或芳基’選擇性經下列取代 •〇(CO)-Ci.6_貌基， 或-NH(C0)Rd，其中Cl·6·院基選擇性經齒或硝 基取代，或Rd為芳基或一個5或6員雜芳基，其選 4 擇性經齒，硝基，Cl_6_烷基或C】·6·卣烷基取代； R4為一或多個Η ,鹵，Cl-6-烷基或Cw烷氧基， 或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或二氧 基橋； R5為 H’ c,.6-燒基 ’ -(CH山-NRiRii，芳基或_(CH2)n(c〇)· Rb，其中Rb為NRiRii或4至7員雜環烷基； R及R1獨立選自H’ 尺⑴及!^為烷基； m為1至6 ; η為〇至4 ; 112290.doc •22- c S > 及其醫藥可接受鹽。 較佳之式（I-b)化合物為式（Lb)化合物其中： 汉1為Η， 或ci·6·炫基選擇性經CN取代， 或-(cHm其中Ra為芳基，選擇性經—或多個選 自下列之取代基取代： 齒’ CN，Cl.6-院基，Cl.6•院氧基，自烷氧 • 基，·Qow-Ci-6·烷基，及苯基選擇性經南’ Ci 6_ 烧基，C,·6-鹵烷基或匸!·6·烷氧基取代， 或-(CHOm-NRiR^， 或-(CH2)n-(CO)-Rb或·(CH2)n-(S02)-Rb，其巾妒為： NRiR"， 4至7員雜環烷基’芳基，或5或6員雜芳基，選擇性 經一或多個鹵，C〗.6·烷基選擇性經CN，鹵或Cl 6_ 烧氧基取代’ Cue-烧氧基，Ci·6·鹵燒氧基或 φ (CRWRivh-苯基取代； r2為一或多個Η，鹵或Cw烷氧基； R3 為 Η， 或-(CO)-Rc，其中以為匕·^烷基或5或6員雜環烷基選 擇性經-烷基取代， 或C丨.6-院基； R4 為 Η ; R5為 H，Cl.6_烧基，-(CHOm-NRiR"，芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb為至7員雜環烧基； 112290.doc • 23· 1324601

RiRn獨立選自Η，c,-6-烷基或-(CCOO-Cw烷基； R及炫基； m為1至6 ; η為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 在本發明之其他具體實施例中，式（I_b)之化合物其中： R1 為 Η，

或匸,·6-烷基選擇性經CN或Chr烷氧基取代， 或芳基， 或5或6員雜芳基， 或續醯基芳基， 或-(CH2)m-R，其中1^為（：3_6-環烷基，5或6員雜環烷 基芳基，或5或6員雜芳基，選擇性經一或多個選 自下列之取代基取代：

齒’ CN，Cl.6-烷基’ Cl.6·烷氧基，Ci 6_自烷氧 基，-c(o)〇_Cl_6-烷基，及笨基選擇性經鹵， 烷基，C,·6·鹵烷基或^·6·烷氧基取代， 或-(CH2)n-(c〇)-Rb 基； 其中R為方基或或5或 6員雜環烷 m R為一或多個Η

Cl-6-燒氣 氧基或二 基，-O-CHz-C2.6·烯基，苯甲基氧基 或二個R2可與連接之峭哚環一起形成 氧基橋； 112290.doc -24. R3 為 Η， 或鹵， 或-(CO)-Rc，其中以為^^-烷基，5或6員雜環烷基選 擇性經Cw烷基取代，或R。為-(ΟΗΟη-Νϋ5， 或-烷基或芳基，選擇性經下列取代 -chcco-Cw 烷基， 或-NH(CO)Rd，其中Rd為C丨.6·烷基選擇性經齒或硝 基取代，或Rd為芳基或一個5或6員雜芳基，其選 擇性經鹵，硝基，Ci-6-烷基或(^_6-鹵烷基取代； R4為一或多個Η，鹵，Cw烷基或Cu·烷氧基， 或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或二氧 基橋； R5為 H，Cu-烧基，芳基；

Ri及獨立選自H，Cw烷基或-((:0)0-6-6-烷基； m為1至6 ; η為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 本發明之另一個具體實施例包括式（I-b)之化合物其中： R1 為 Η， 或C^-烷基選擇性經CN取代， 或-(CH2)m-Ra ’其中Ra為芳基，選擇性經一或多個選 自下列之取代基取代： 鹵，CN ’ C卜6-烷基，Cu-烷氧基，Cl_6-鹵烷氧 基’ -C(0)〇-Ci.6_烧基及本基選擇性經鹵，Cu-炫1 112290.doc -25· % 基，<^·6-鹵烷基或(^-6-烷氧基取代， R為一或多個Η，鹵或Cm-烷氧基； R3 為 Η， 8雜環烷基選 或·(cco-rc，其中riCi 6_燒基或5或6 擇性經CN6-烷基取代， 或C 1.6-院基； R4 為 Η ; R5為Η或C|.6-烷基； ΪΏ為1至6 ; 及其醫藥可接受鹽。 下列實例為根據本發明： W1-U-甲基-1H+朵_3_幾基）_略咬· 。米唾-2-酮； 』~，3-二氫-苯并 綱 [1 (1H-十朵_3-羰基)_哌啶·4_基]_n 氧-本并味唾-2. &基]-κ底咬_4_基卜 卜口-卜⑷各咬-1-幾基朵 L3-二氫-笨并咪唑_2_酮丨及 1U [6-虱·1-(3,5·二氟苯磺醯基 Μ.基Η，3.二氫-苯并咪唾_2_酮。 較佳為根據本發明之下列實例： [(1本甲基·1Η斗朵_3•幾基）_ 开咪唑-2·_ ; 4·基]-i，3-二氫-苯 1_[1仆苯甲基·2·甲基·1Η，哚-3姻、 基-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮； 土广哌啶·4-*]_3•甲 112290.doc <· £ -26- i-U-U-曱基-1H-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3·二氫-苯并 咪唑-2-酮； 1-[1-(1-異丙基-6-曱氧基-1H-H丨哚-3-羰基）_哌啶-4_基]· 1，3_ —•風-苯并17米°坐-2_酿I ; 氟-1-異丙基-1H-H丨哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二 氫-苯并咪唑-2-酮； 異丙基-1H-啕哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1,3·二氫-苯 并啼哇-2-酮； 環己基甲基-lH-»弓丨嗓-3-叛基）-旅咬·4-基]-1，3-二 氫-笨并咪唑-2-酮； 1 _{1-[6-氣-1-(3-氟-苯曱醯基）_1H_啕哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3 •二氫-笨并咪吐-2-晒； 1-(1-{6-氯-l-[2-(3-氟-苯基）·2·氧基-乙基]-1H·峭哚-3-羰 基}-哌啶_4·基）_i，3_二氫_苯并咪唑_2•酮； 1-{1-[6-氯-1-(2-氟-苯曱醯基）_1H吲哚_3_羰基]_哌啶_4_ 基}-1，3-二氫-笨并咪唑酮； 1-{1-[6-氣-1-(2,3-二氟_苯甲醯基）_111115丨哚3_羰基]_哌 啶-4-基}-1，3-二氫_笨并咪唑_2•酮； 1 {1-[6-氣1-(3,5-二氟：苯甲基）1H_十朵_3·幾基]_〇底咬_ 4-基}-1，3-二氫-笨并咪唑·2_酮； 1 {1 [6氯1 (3,5_二氟·笨甲酿基>ihh3幾基]略 啶_4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮； 1 (1 {6氣[2-(3,4-二氟-苯基）_2_氧基_乙基嗓_ 3·幾基}·Μ·4都1m并咪m 112290.doc •27· 1324601 1-{1·[6-氯-1·(3,5·二氟·苯基）_1H_吲哚 _3_羰基]_哌啶 _4_ 基}_1，3-二氮-苯弁σ米哇-2-萌； 氯-1-(哌啶_1_羰基）·1Η_啕哚_3羰基]•哌啶_4_ 基}-1，3-二氫-苯并咪唑_2-酮； 1-{1-[6-氯-1-(2-氧基_2·哌啶·ι·基-乙基）_1Η•峭哚·3-羰 基]-哌啶-4-基}-3-(2-氧基-2-哌啶_1_基_乙基）_丨，3_二氫-苯 并咪唑-2-酮； 2-{3-[1-(6-氯-1-一乙基胺基曱醯基甲基_1^_4丨0朵_3-幾 基）-哌啶_4_基]-2-氧基_2,3-二氫·苯并咪唑心基}_Ν，Ν_二乙 基-乙酿胺； 1-(1-(6-氯-1-[2_(3,5·二氟-苯基）_2_氧基 _ 乙基]_1Η_Ρ?| 哚_ 3-羰基卜哌啶-4-基）-1，3_二氫_苯并咪唑酮；及 1-(1-{6-氣_1·[2-(5·甲基-2-苯基号唑_4_基）·2·氧基·乙 基]-1Η-吲哚-3-羰基卜哌啶_4_基）山％二氫·苯并咪唑_2_ 酮。 最佳為根據本發明之下列化合物： 氣-1·(2_二甲基胺基_乙基）_1Η_β哚_3_羰基卜哌 咬4-基卜ι，3·二氫_笨并味唾; 〇 {6氯-1-[2-(2-氧.笨基）_2_氧基乙基]·m_十朵小羰 基卜底咬―4-基Η，3.二氫·苯并#唾-2-綱； {6氣-3-[4-(2-氧基_2,3_二氫苯并咪唑小基户底咬小 羰基]-吲哚-1-基卜]^1<[- 丞J 曱基乙醯胺； # 1 Π-(6-既-1-異丙基_1H饲哚·3·羰基）·略啶-4·基卜u-二 氫-苯并咪唑_2_酮； 112290.doc

<.S -28- 1- 以·〇·苯甲基-6-氯-ΐΗ_β丨+_3錯 氮-苯并…鋼； “3、基)州佩3-二 Ί，6·二氣_3·[4_(2•氧基_2,3_二氫_苯并咪嗤· …基刚小基}♦甲基-乙醯胺； π1/甲 I ::基 I 甲基 Μ’ 基)，·4_ 基]-3- 基胺基-乙基）_!，％二氣_苯并畔唾_2銅； 二[广氣-5-氟_1Η♦朵·3,基)_哌啶_4基]_丨，3 · 本并咪唾-2- _ ;

{氯5甲基_3_[4.(2_氧基-23二氣笨并喷唾小基）_ 錢小幾基Η嗓-1·基卜心二甲基_乙酿胺； ({6氣1-[2-(2,5-二氟_苯基)·2氧基乙基]_ιη•吲哚_ 3-幾基卜底咬-4·基）]，3·二氫·苯㈣唾·2·嗣； [(6氟1Η·十朵_3_幾基）_略咬_4基]_3_(2-二甲基胺 基-乙基）-1,3-二氫-苯并咪唑_2_酮；

{6氯3-[4-(2-氧基_2,3_二氫_苯并咪唑·卜基)哌啶小羰 基]-'75卜朵-1-基}-乙腈； 1 [1 (1_苯曱基·2_ 甲基·1ΗΚ3-幾基）·。底 $_4·基]-1，3· 二氫-苯并咪唾-2-_ ; 1-(1-(6-氣-1-[2-(2,4-二氟-笨基）_2_氧基_乙基]⑽-十朵_ 3-羰基}-哌啶-4-基）_丨，3·二氫·苯并咪唑_2_酮； 1·[1·(6·氯-1Η-吲哚_3_羰基）_哌啶_4_基二氫苯并咪 唑-2-酮； 1-{1-[6-氣-1-(3_氟_笨甲基）1]9_115丨哚_3_羰基]_哌啶_心 基}-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮；及 112290.doc •29· 1324601 1-{1-[2-(2-甲基-丁醯基）_1H•蚓哚_3·羰基]哌啶_4•基）_ 1，3-二氫-苯并喃唾·2__。 本發明亦包括式（I)，（I_a)或（I_b)之化合物用於預防或治 療痛經，雨血壓，慢性心臟衰竭，血管加壓素之不當分 泌’肝硬化，腎病徵候群，強迫觀念強迫行為違常，焦慮 及抑鬱違常之用途。 本發明亦包括一種包含式（I)，（I_a)或（I_b)化合物之醫藥 組合物’該醫藥組合物可用於對抗痛經，高血壓，慢性心 臟衰竭’血管加壓素之不當分泌，肝硬化，腎病徵候群， 強迫觀念強迫行為違常，焦慮及抑鬱違常。 本發明另包括式（I) ’（Ι-a)或（I_b)之化合物用於製備— 间一種 可用於對抗痛經，高企壓’慢性心臟衰竭，血管加墨素之 不當分泌，肝硬化，腎病徵候群，強迫觀念強迫行為 常’焦慮及抑鬱違常之藥物之用途。 在某一個具體實施例中，根據本發明之式⑴化合物可祀 據一種方法包含下式（II)之化合物

與下式（III)之化合物反應 112290.doc •30· 以獲付式（I)化合物之步驟製造，其中RiR7如上述 此方法詳細說明於-般方案及程序A。 在某個具體實施例中，式（I)化合物可根據一種方法包 含下式（IV)之化合物

與式W-x之化合物反應以獲得式⑴化合物之步驟製造， 其中R1至R7如上述定義。此方法詳細說明於一般方案及程 序D。 在某一個具體實施例中，式（I-a)化合物可根據一種方法 包含下式（I-al)之化合物 112290.doc -31 - 1324601

與式HNReRf之胺反應以獲得式（l-a)化合物之步驟製 中R7為NReRf，R1至R4如上述定義。此方法詳細說 般方案及程序B。 在某一個具體實施例中’式（I-a)化合物可根據一 包含下式（I-bl)之化合物 & ’其 明於一 種方法

與式P〇C丨3反應以獲得式（I-a)化合物之步驟製造 R^C1，RjR4如上述定義。此方料細說明於-及程序B。 在某-個具體實施例中，式㈣化合物可根據一 包含下式（I-bl)之化合物 ’其中 般方案 種方法 112290.doc •32· 1324601

與式R5-X之化合物反應以獲得式（I-b)化合物之步驟製 造’其中R1及R5不為Η，R2至R4如上述定義》此方法詳細 說明於一般方案及程序C。 本發明化合物之製備詳細述於下列一般方案Α至D及對 應之一般程序中。 一般方案及程序A述及製備式（I)及（IV)化合物之最一般 途徑’由此其他式（I)，（I_a)及（I_b)化合物可以一般方案及 程序B ’ C及D製備。

一般方案A

一般方案A 為獲得式（I-b)化合物，在本發明之某一個具體實施例 II2290.doc -33- 1324601 中，可使用一種式ΠΙ-b之起始物質，相似於一般方案A， 即使一種式II之化合物與一種式（ΙΠ-b)之化合物反應：

Η 其中R1至R5如上述定義。

式（I-b)化合物可經由一種式（π)之啕哚3_羧酸及一種式 (III)之哌啶衍生物間醯胺偶合而製備。啕哚3_羧酸（π)為商 業上可得，或輕易使用一種j Med. Chem· 1991，34, 140中 所述之程序製備，或使用一種下列實例中所述之程序製 備。或者，式(II)之化合物可依據一般方案D製備。式(叫 之略咬何生物為商業上可得或可使用習知方法以商業上可 付之起始物質製備。一般程序A之一個實例亦以—般程序I 示於下列實例。

一般方案B

一般程序B 112290.doc •34· 1324601 式（I-a2)之化合物（式（i-a)中r7為NReRf之化合物）可由一 種式（I-al)之氯苯并咪唑衍生物（式（I-a)中尺7為Ci之化合物） 與一種經取代之一級或二級商業上可得之胺反應而製備。 式（I-al)之衍生物係由一種式化合物（式（j_b)中 R5=H之化合物）以POCI3在高溫（例如在回流下）處理而製 備。一般程序B進一步以下列實例例示。

一般方案C

一般程序C 一般程序C適合用於製備式（I-b)中R1及R5不為Η之化合 物。該化合物可由根據一般程序Α中所獲得之式（i-bl)中R1 不為Η之化合物以一種商業上可得之親電子反應物r5_x， 其中…為匚丨·6·炫基或芳基及X為鹵，烧基化或芳基化而製 備。一般程序C進一步例示於下列實例。

一般方案D 112290.doc -35· 1324601

一般方案D

式（I)中R1不為Η之化合物可由一種p?丨哚衍生物（ιν)(式（i) 中R1為Η之化合物）經N_去質子化，然後以一種親電子反應 物R-X(其中X為一種離去基，例如鹵，其為商業上可得或 輕易根據此技藝中眾所周知之方法及商業上可得之起始物 質製備）處理而製備。衍生物（IV)係使用一般方案及程序 A，B及C中所述之方法供 如士安η、仕 „ 備。一般方案D進一步以一般程 序II，III及IV例示。 一般方案Ε

112290.doc

-36 - ( S 1324601

一般程序E 啕哚衍生物（V-a)以三氟醋酸酐於DMF中處理獲得中間物 (VI) ’然後可以氫氧化鈉水溶液水解，獲得3羧酸，嗓衍 生物（ΙΙ-a)。或者，（VI)可與一種親電子反應物Rl_x反應， 獲得（VII) ’然後以NaH/HzO於DMF中轉化為對應之幾酸衍 生物（ΙΙ-b)(參見 J. 〇rg. Chem.，1993，10，2862)。或者，中 間物（VII)可由一種吲哚衍生物（v_b)以三氟醋酸酐於一種 適合溶劑例如DMF，二氣甲烷或丨，2_二氯乙烷中處理而獲 得。一種適合驗之加入可能有利。 一般程序I :醯胺偶合 一般程序I為一般程序A之一個特定具體實施例。在一種 峭哚-3-羧酸衍生物（1毫莫耳）於1〇毫升cH2Cl2中之攪拌溶 液内加入（1.3毫莫耳）EDC，（1.3毫莫耳）HOBt，（1.3毫莫 耳）EhN ’及（1毫莫耳）胺衍生物。混合物在室溫授拌過 夜，然後倒於水上，以CH2Cl2萃取。合併之有機相以 NadO4乾燥’在真空中濃縮。急驟層析或製備性ΗΡΙχ獲 得標題化合物。 一般程序II :烷基化 在1-[1-(6-氯-1H-啕哚-3-羰基）_哌啶-4-基]·1，3·二氫-苯并 味唾-2-酮於DMF中之攪拌溶液内加入21當量NaH(60°/〇於 油中）。混合物在室溫攪拌30分鐘，然後親電子反應物 X(l.l當量）加入。混合物在6(TC再攪拌14小時，然後倒於 水上’以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以Na2s〇4乾燥，在 真空中濃縮。以製備性HPLC純化，獲得對應之衍生物。 112290.doc •37· C £ 一般程序III :醯化 吲哚於無水DMF中之溶液以氫化鈉（1.05當量）處理，在 室溫攪拌15分鐘，然後以醯基氯（1.1當量）處理，在室溫授 拌2小時◊以製備性hplC純化，獲得所欲產物》 一般程序IV :磺醯化 啕哚於無水DMF中之溶液以氫化鈉（1.05當量）處理，在 室溫攪拌15分鐘’然後以磺醯基氣（ι·ι當量）處理，在室溫 攪拌2小時。以製備性Hplc純化，獲得所欲產物。 結果-Via活性 材料及方法： 人類Via受體係由總人類肝RNA經RT-PCR選殖。在定序 以確認放大序列之同一性後，密碼序列於一個表現載體中 次選殖。為測定本發明化合物對於人類Via受體之親和 力’進行結合研究。細胞膜係由短暫以該表現載體轉感染 及生長於20升發酵桶中之HEK293細胞以下列方案製備。 5 0克細胞再懸浮於3 0毫升新鮮製備之冰冷溶解緩衝液 (50 mM HEPES，1 mM EDTA，10 mM MgCl2調節至 pH=7,4 + 蛋白酶抑制劑之完全混合物（R〇che Diagnostics))中。以 Polytron均質化1分鐘’在冰上以8〇%強度（vibraceli聲波 器）聲波處理2x2分鐘。製備物在4°c以500 g離心20分鐘， 沉積粒子丟棄，上清液在4。〇以43,〇〇〇 g離心（19,000 rpm) 1小時。沉積粒子再懸浮於12.5毫升溶解緩衝液+ 12.5毫升 蔗糖20%中，使用一個p〇iytron均質化12分鐘。蛋白質濃 度係以Bradford法測定，等份貯存於_8〇。〇至使用時。對於 112290.doc -38- 1324601 結合研究，60毫克矽酸釔SPA珠粒（Amersham)與一份膜於

結合緩衝液（50 mM Tris，120 mM NaCl，5 mM KC1，2 mM CaCl2’ 10 mM MgCl2)中混合15分鐘。然後5〇微升珠粒/膜 混合物加入一個96井板之各井中’然後加入5〇微升4 nM 3H-血管加壓素（American Radiolabeled Chemicals)。對於 總結合測量’ 100微升結合緩衝液加入各井中，1〇〇微升 8.4 mM冷金管加壓素用於非特異性結合，ι〇〇微升各化合 物於2。/〇 DMS0中之一系列稀釋液用於化合物試驗。板在 室溫培育1小時，以1000 g離心1分鐘，在一個packard Top-Count上計數 。非 特異性 結合計 數由各 井扣除 ，數 據係對 於最大特異性結合設定為100%而正常化。為計算IC5G，曲 線係使用一個非線性回歸模型（XLfit)配合，Ki係使用 Cheng-Prussoff方程式計算。

實例化合物 Ki (nM) 實例化合物 Ki(nM) 1 45 28 12 3 18 29 22 4 6 30 35 8 13 31 25 9 13 33 15 10 39 34 9 11 20 35 5 12 13 36 6 13 2 37 15 14 32 38 2 18 7 39 18 H2290.doc -39* ί： £ U厶丄 U厶丄

弋（）化。物及其醫藥可用酸加成鹽可用作 醫藥製劑形¥ W 樂物’例如呈 鍵，糖衣錠二製劑可經口施用，例如呈錢，包衣 :液形式。然而，亦可經直腸施用，例如呈栓劑^或; 非經腸施用，例如呈注射溶液形式8 料式，或 口物及其醫藥可用酸加成鹽可與醫藥惰性之益機 或有機賦形劑加τ南_ 西带丨月Γ生之無機 处用於製造錠，包衣錠，糖衣錠及硬 其…。孔糖，叾米澱粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或 、二可用作例如錠，糖衣錠，及硬明膠膠囊之賦形劑。 於軟明膠膠囊之賦形劑為例如 肪，半固體及液體多元醇等。 壞 ^合用於製造溶液及糖衆之賦形劑為例如水，多元醇， 庶糖，轉化糖，葡萄糖等。 適合用於注射溶液之賦形劑為例如水，醇，多元醇，甘 油，植物油等。 適合用於检劑之賦形劑為例如天然或硬化油，峨，脂 112290.doc ^〇υι 妨’半液體或液體多元醇等。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑， 劑，乳化劑，甜化劑，荖$ ^ 齊1，安定劑，潤濕 J 者色劑，調味劍 ，_ 鹽，緩衝液，遮蔽劑，改變滲透壓之 i眠w次抗孔化劑。彼 有用物質。 亦可含有其他治療 適=量可在廣泛範圍内變化’當然在各特定情況可調整以 :固人需要…般…在經口施用之情況，每人每曰 ^里約10至刪毫克通式⑴之化合物應適合，不過在需要 時亦可超過上限。 下列實例例示本發明，並非用於限制。所有溫度為攝氏 度數。

實例A 下列組成之錠係以一般方式製造： 活性物質 乳糖 玉米澱粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂

毫克/鍵 5 45 15 34 1 錠重量 1〇〇 112290.doc -41·

實例B 製造下列組成之膠囊： 活性物質 乳糖 玉米澱粉 滑石 毫克/膠囊 10 155 30 膠囊裝填重量 s 2〇〇 活性物質，乳糖，及 '未澱粉先在一個混合器中混合 然後在一個粉碎機中混合。 混α物回至混合器中，加入 石，徹底混合。混合物 乂機械裝入硬明膠膠囊。

實例C 製造下列組成之栓劑： 活性物質 栓劑物質 毫克/栓劑 15 1285 1 ουυ 栓劑物質在一個玻璃或鋼 吞Λ碉合器中熔解，徹底混合，‘ 主45 C。此時，細粉狀活性 初質加入其令，攪拌至完1 散為止。混合物倒人適合大小之栓劑模中，使之冷卻 後栓劑由模移出，個別包裝於蠟紙或金屬荡中。 實例 H2290.doc •42· 1324601 一般程序i:醯胺偶合 一般程序I為一般程序A之一個特定具體實施例。在一種 啕哚-3-羧酸衍生物（1毫莫耳）於1〇毫升CH2Ci2中之攪拌溶 液内加入（1_3毫莫耳）EDC，（1.3毫莫耳）H〇Bt，（1 3毫莫 耳）EhN，及（1毫莫耳）胺衍生物。混合物在室溫攪拌過 夜，然後倒於水上，以CI^C!2萃取。合併之有機相以

NaaS〇4乾燥，在真空中濃縮。急驟層析或製備性^凡^^獲 得標題化合物。 式I-a化合物之實例 實例1 (1-苯甲基-2-甲基-1Η·,㈣_3_基）_[4_(2_氣_苯并咪唑]•基 哌啶-1-基】-甲酮 0.45克（0.97毫莫耳苯甲基_2•甲基_ιη-…哚I羰 基）_哌啶基]-1，3·二氫-苯并咪唑-2-酮（其製備述於下）及 磷醯氣（6毫升）之混合物在1〇(rc攪拌2小時，然後冷卻。反 應混合物倒於冰-冷水中，N NaOH加入直到1)11=14為 止，混合物以AcOEt萃取。合併之有機相以Na2S〇4乾燥， 在真空中濃縮。在EhO中再結晶，獲得〇 32克（68%)(i ^ 甲基-2-甲基，1Η·Ρ5丨哚·3·基）·[4·(2_氯·苯并咪唑4-基）·哌 咬1基]甲鋼’呈白色結晶。ES-MS m/e(%): 483.6 (M+H+)。 苯甲基-2-曱基-1H-吲嗓-3-叛基）-"底咬-4-基]-1，3-二 氫-苯并咪啥-2-酮 根據一般程序I醯胺偶合： -43· 112290.doc 1324601 -胺：1-哌啶-4-基-1,3-二氫-苯并咪唑_2__(商業上可 得） ’、 • _酸：1_苯甲基冬甲基-1H’°朵-3·羧酸（其製備述於下 . 文）’ ES-MS m/e (〇/〇): 463.2 (M+H+)。 1-苯甲基-2-甲基- 丨味-3-缓酸 使用下文實例8中所述之程序，由2_甲基_1H_吲哚_3_羧 酸（述於 J. Heterocyclic Chem. 1977，14，1123)製備 K 苯甲 基-2-曱基-1 Η- 口5丨0朵-3-缓酸。 實例2 (1-苯甲基-2_甲基-1H-?丨哚_3_基）_{4_[2_(4_甲基_喊吨小 基）·苯并咪唑-1-基]-哌啶基卜甲輞 20毫克（0.041毫莫耳）（1_苯甲基·2·甲基_1Η吲哚_3·基）· [4_(2_氣-苯并味m)_派咬基]_甲_(其製備述於實例 1)及N·甲基-哌畊之混合物在一個密封管中於9〇它加熱8小 φ 時，冷卻至室溫，然後在真空中濃縮。急驟層析（CH2C12/

MeOH 9/1)，獲得5毫克（22%)〇_苯甲基_2甲基_iHm 基）-{4_[2-(4_甲基♦井小基）_苯并味嗤小基卜底咬小基卜 甲酮’呈白色固體。ES-MS m/e (〇/〇): 547.5 (M+H+)。 實例3 (1-苯甲基-2-甲基_1H-吲哚_3_基)_[4_(2_嗎啉一_基_苯㈣ 唑基）·哌啶-1·基】-甲酮 使用實例2中所述之相同程序，由3〇毫克（〇 〇62毫莫耳） (卜苯曱基-2·曱基- 112290.doc • 44 · 1324601 ㈣-1-基]-甲叫其製備述於實例1}及嗎琳（〇 5毫升）製備汕 毫克+(6,〇%)(1-苯甲基·2·甲基.十朵_3_基）[4_(2嗎κ 基-苯并味。坐-1-基）_派咬]基]_甲_，呈淡黃色固體。防_ MS m/e (%): 534.2 (Μ+Η+)。 實例4 (1-苯甲基·2·甲基·1H_p5丨哚_3_基）_[4-(2-哌啶_1基_苯并咪 嗤-1-基）-哌啶-1-基】-甲酮 使用實例2中所述之相同程序，由3〇毫克（〇〇62毫莫耳》 (1·苯甲基-2-曱基-1H-吲哚-3_sH4-(2-氣-苯并咪唑^-基）· 哌啶-1-基]-甲酮（其製備述於實例丨）及哌啶（0 5毫升）製備18 毫克（54%)(1-苯甲基_2_甲基_1H_P?丨哚_3_基）_[4_(2_哌啶-l 基-苯并咪唑-1-基）-哌啶-1_基]-甲酮’呈淡黃色固體。^8_ MS m/e (%): 532.5 (M+H+)。 實例5 【4-(2-氣-苯并咪唑-1-基）-哌啶小基】_(2·甲基-1H-啕哚-3- 基）-曱嗣 使用實例1中所述之相同程序，由1.700克（4.54毫莫耳） 1-[1-(2-曱基-1H·蚓哚-3-羰基）_哌啶-4-基]-1，3-二氫·苯并咪 唑-2-酮（其製備述於實例10)及磷醢氯（40毫升）製備0.50克 (35%)[4-(2-氣-苯并咪唑-1-基）_哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-啕 哚-3-基）-曱酮，呈淡褐色固體。ES-MS m/e (°/〇): 393_2 (M+H+)。 實例6 [4·(2 -二甲基胺基-苯并味嗤-1 ·基）-旅咬-1-基】- (2-甲基-1H- -45- 112290.doc W嗔-3-基）-甲網 使用實例2中所述之相同程序，由5〇毫克（0.127毫莫 耳）[4-(2-氯-苯并咪唑-^基兴哌啶-^基^厂甲基-1η_,5|哚-3_基）-甲酮（其製備述於實例5)及二甲胺（1.5毫升，5.6 Μ於 EtOH中）製備42毫克（43%)[4-(2-二曱基胺基-苯并咪唑-1-基）-°辰啶-1-基]-(2-甲基-1H-W哚-3-基）·甲酮，呈淡黃色固 體。ES-MS m/e (%): 402.2 (M+H+)。 實例7 【4-(2-甲基胺基-苯并咪唑-基）_哌啶· i基]_(2_甲基一仏叫 哚-3-基）-甲酮 使用實例2中所述之相同程序，由50毫克（0.127毫莫 耳）[4-(2 -氯·苯并咪唑-卜基）-哌啶-1·基]_(2_甲基„朵· 3-基）-甲酮（其製備述於實例5)及甲胺（1.5毫升，8 EtOH中）製備％毫克（78%)[4_(2·甲基胺基·苯并咪唑小基）· *底咬-1-基]-(2-甲基-1H-4丨°朵-3-基）-甲酮，呈淡黃色固體。 ES-MS m/e (%): 388.1 (M+H+) 〇 式I-b化合物之實例 實例8 1-【1-(1-苯甲基-1H-峭哚-3-羰基）·哌啶_4_基】_13二氫苯 并咪唑-2-輞 根據一般程序I醢胺偶合： -胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑_2__(商業上可 得） -酸：1-苯曱基-1H-啕哚-3-羧酸（其製備述於下文）， 112290.doc -46 - 1324601 ES-MS m/e (0/〇): 451.3 (M+H+)。 1-苯曱基-1H-峋哚-3-羧酸 在0.50克（3.10毫莫耳）1H-啕哚-3-羧酸於5毫升DMF中之 攪拌溶液内加入0.27克（6.75毫莫耳）NaH(60〇/〇於油中）。混 合物在室溫攪拌30分鐘，然後0.39毫升（3.28毫莫耳）苯甲 基漠加入。混合物再授拌1小時，然後倒於水上，以醋酸 乙酯萃取。合併之有機相以NazSO4乾燥，在真空中濃縮。 在EtzO中結晶，獲得0.61克（78%)1-苯甲基-1H-吲嗓.3-幾 酸，呈白色固體。ES-MS m/e (%): 250 (M-H+)。 實例9 1-{1-[(1-苯甲基-2-曱基丨鳴-3-基）幾基]-娘咬_4-基}_3_ 甲基-1，3-二氫-苯并味峻_2-嗣 根據一般程序I醢胺偶合： -胺：1-曱基-3-派淀-4-基-1,3-二氫-苯并咪唾·2_酮（述於 W0 0214315) -酸：1-苯曱基-2-甲基- ΙΗ-Μ丨鳴-3-叛酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 479.4 (M+H+)。 實例10 1-[1-(2 -甲基-1Η-ρ5丨嗓-3-幾基）-旅咬·4·基卜ι，3·二氫_苯并 咪嗤-2-輞 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-°底咬-4-基_1，3_二氫-苯并味唾·2·嗣（商業上可得） -酸：2-甲基-1Η-啕哚-3-叛酸（述於 j· Heter〇cycUc Chem 1977, 14, 1123)，

112290.doc -47- < S 1324601 ES-MS m/e (〇/〇): 375.2 (M+H+)。 實例11 1-[1-(1-異丙基_6-甲氧基-lH-p?丨嗓-3-艘基）_派唆-4·基卜 二氫-苯并咪唑-2·酮 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-°底唆-4-基-1，3-二氫-苯并ϊ»米嗤-2 -嗣（商業上可 得）， -酸：1-異丙基-6·甲氧基-1Η-啕哚-3-羧酸（述於 US 20040067939)， ES-MS m/e (%): 433.6 (Μ+Η+) » 實例12 1-[1-(6 -氟-1-異丙基- lH-p?丨嗓-3-幾基）-旅咬-4-基】-1，3-二 氫-苯并咪唑-2-酮 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-旅咬_4·基-1，3-二氫-苯并味α生-2 -嗣（商業上可 得）， -酸：6-氟-1-異丙基-1Η-啕哚-3-羧酸（述於US 20040067939)， ES-MS m/e (%): 421.5 (Μ+Η+)。 實例13 1-[1-(6 -氮-1·異丙基-1Η-ρ5丨嘴-3-幾基）-旅唆-4-基】-1,3-二 氫-苯并咪唑_2-酮 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-哌啶-4-基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮（商業上可 得）， -48- 112290.doc 1324601 -酸：6-氣-1-異丙基-1H-吲哚-3-羧酸（述於US 20040067939)， ES-MS m/e (%): 437.5 (M+H+)。 實例14 1-[1·(1-異丙基-1H-啕哚-3-羰基）-哌啶基】-1,3-二氫-苯 并咪哇-2-酮 根據一般程序I醯胺偶合： •胺：1 -派咬·4_基-1，3 -二氫-苯并味β坐_2_嗣（商業上可 得）， -酸：1-異丙基-1Η-啕哚-3·羧酸（述於j. Med. Chem. 1994, 37, 2090)， ES-MS m/e (%): 403.5 (M+H+)。 實例15 1-[1-(1-曱基-1Η-Ί丨鳴-3-幾基）·派咬-4-基】·ι，3_二氫__苯并 味嗅-2-網 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑·2·_(商業上可 得）， -酸：1-甲基-1Η-啕哚-3-羧酸（商業上可得）， ES-MS m/e (〇/〇): 375.5 (Μ+Η+)。 實例16 ί-Π-dH-叫哚-3-羰基）-哌啶-4-基】·1>3·二氫-苯并咪唑_ 2·酮 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮（商業上可 112290.doc •49· 1324601 得）， -酸：1 Η- 4丨°朵-3-缓酸（商業上可得）， ES-MS m/e (%): 361.2 (M+H+)。 實例17 M1-【M吡咯啶-1·羰基丨哚_3_羰基】哌啶_4基}13_ 二氫-苯并畔唾-2-網 根據一般程序I醯胺偶合： -胺.1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮（商業上可 得）， -酸：2-(吡咯啶-1-羰基）-1Η-啕哚羧酸（其製備述於下 文）， ES-MS m/e (%): 456.4 (M+H+)。 a) (1Η-Θ丨哚-2·基）-吡洛啶-1-基·甲酮 在0.300克（1.86毫莫耳）1H-吲哚-3-羧酸於CH2C12 (10毫 升）中之授拌溶液内加入0.428克（2.23毫莫耳）EDC，0.302 克（2.23毫莫耳）HOBt ’ 0·28毫升（2.04毫莫耳）Et3N ,及0.17 毫升（2·04毫莫耳）η比洛咬《反應混合物在室溫擾拌過夜， 然後倒於水上’以CH/h萃取。合併之有機相以Na2S04乾 燥’在真空中濃縮。在Et20中再結晶，獲得0.31克 (78%)(1H-吲哚-2-基）-吡咯啶-1-基甲酮，呈白色結晶。 b) 2-(吡咯啶4-羰基）_ιη·叫哚-3-羧酸 使用J. Med. Chem. 1991，34，140中所述之程序，由1〇〇 毫克（0.46毫莫耳）（1H-啕哚-2-基）-吡咯啶-1-基曱酮製備28 毫克（23%)2-(吡咯啶-1-羰基哚-3-羧酸，呈淡褐色

112290.doc •50· (S 1324601 固體。ES-MS m/e (%): 257 (M-H+) ° 實例18 1-[1-(6·氣-1Η-Θ丨嗓-3-幾基）·略唆-4_基】_1，3·二氫-苯并喃 咬_2-網 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-哝啶-4-基-1，3-二氫_苯并咪唑-2_酮（商業上可 得）， -酸：6-氣-1H-峋哚-3-羧酸（述於下文）’ ES-MS m/e (%): 395.4 (M+H+) 0 6 -氣- ΙΗ-Θ丨味-3 -叛酸 使用J. Med. Chem. 1991，34，140中所述之程序，由7.0 克（0·(Μ6毫莫耳）6-氣-1H-峭哚製備5.80克（64%)6-氯-1H-吲 哚-3-羧酸，呈淡褐色固體。ES-MS m/e (%): 194 (Μ-Η+)。 實例19 1-[1-(6-氣-5-氣-111-4丨嘴-3-叛基）-派咬-4-基】-1，3-二氫-苯 并咪唑-2_酮 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-哌啶_4·基-I，3-二氫-苯并咪唑·2•酮（商業上可 得）， ' -酸：6-氣-5-氟-1H斗朵-3·缓酸（其製備述於下文卜 ES-MS m/e (%): 413.2 (M+H+) 〇 a) 6-氣-5-氣-111-片1蜂 依據WO 9747598中所述之程序，由 2,3-二酮製備6-氯-5-氟-1H-吲嗓。 _ -⑼蜂· H2290.doc -51. b) 6-氣_5-氟·ιη-ρ5丨味-3-缓酸 使用J. Med. Chem. 1991，34，140中所述之程序，由0.25 克（丨·47毫莫耳）6-氣氟-旧-吲哚製備0.35克（90%)6-氯-5-氟-1H-吲哚_3_羧酸，呈淡褐色固體。es_ms ^3 (M-H+) 〇 實例20 1-[1-(1-笨甲基-2-甲基_111“5丨哚_3_羰基）_旅啶_4_基】_3_(2_ 二甲基胺基-乙基）-1，3_二氫_苯并咪唑_2_酮 在20毫克（0.043毫莫耳苯甲基_2_甲基_1H吲哚_ 3-羰基）-哌啶-4-基]-i，3-二氫-苯并咪唑_2_酮（其製備述於 下）於DMF(3毫升）中之攪拌溶液内在室溫加入2 〇毫克 (0.051毫莫耳）NaH(60%於油中p混合物攪拌2〇分鐘，然 後5.6毫克（〇.〇5 1毫莫耳）(2_氣_乙基）_二甲基·胺於丨毫升 DMF中加入。混合物在5〇t再攪拌5小時，然後倒於水 上，以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以NajO4乾燥，在真 空中丨辰縮。急驟層析（CH2Cl2/MeOH 8/2)，獲得12毫克 (50%)1-[1-(1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚_3·羰基）·哌啶·4_基]· 3-(2-二甲基胺基-乙基）_ι，3-二氫_苯并咪唑_2_酮，呈黏性 油。ES-MS m/e(%): 536.2 (M+H+)。 1-[1-(1-苯甲基-2-曱基-1H-啕哚-3-羰基）_哌啶_4-基]—^夂二 氫-苯并咪唑·2·酮 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-哌啶_4_基-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮（商業上可 得）， H2290.doc -52- 1324601 -酸：1-苯甲基-2-甲基·ιη-峭哚-3-羧酸（述於實例i)， ES-MS m/e (%): 463.2 (Μ+Η+) 0 實例21 {6 -氣-3-[4-(2-氧基-2,3-二氫-苯并味嗅-1-基）-旅咬-1·擬 基卜吲哚-l-基}-乙腈 在40毫克（0.101毫莫耳）丨-[1-(6-氣-1H-吲哚-3-羰基）-哌 咬-4-基]-1，3-二氫-苯并咪吐-2-酮（其製備述於實例18)於5 毫升DMF中之攪拌溶液内加入4.2毫克（0.1 05毫莫耳）NaH (60%於油中）。混合物在室溫攪拌30分鐘，然後8.3毫克 (0.11笔莫耳）乳-乙猜加入。混合物再擾掉1小時，然後倒 於水上’以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以Na2S04乾燥， 在真空中濃縮。製備性1^1^獲得6毫克（14%){6-氣-3-[4-(2-氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-哌啶-1-羰基]_吲哚-卜 基}-乙腈，呈白色固體。ES-MS m/e(%): 434 (M+H+)。 實例22 1-{1·[2-(2-曱基-丁醯基）-1Η-啕哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3- 二氫-苯并咪唑-2-酮 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-哌啶-4-基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮（商業上可 得）， -酸：2-(2-曱基-丁醯基）-1Η-啕哚-3-羧酸（商業上可得）， ES-MS m/e (%): 445 (M+H+)。 實例23 1-[1·(1-苯甲基-2-曱基-1H-啕哚-3-羰基）-裱啶-4-基】-1，3_二

Il2290.doc •53· C S > 1324601 氫-苯并咪唾_2-_ 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-哌啶-4-基-1,3-二氫·苯并咪唑-2-酮（商業上可 得）， -酸：1-苯甲基·2 -甲基-1H-吲。朵_3_缓酸（述於上文）， ES-MS m/e (%): 463.0 (Μ-Η+) » 實例24 1-[1-(1-苯曱基-6-氣-1H-啕哚-3-羰基）-旅啶-4-基】-1，3-二 氫•苯并咪嗤-2-酮 a) 6-氣-1Η-Θ| 味-3-缓酸 使用J_ Med. Chem. 1991，34，140中所述之程序，由7.0 克（0.046毫莫耳）6-氯-1H-吲哚製備5.80克（64%)6-氯·1Η-吲 哚-3-羧酸，呈淡褐色固體。 ES-MS m/e (%): 194 (Μ-Η+)。 b) 6-氣-1H-吲哚-3-叛酸甲酯 1克6-氣-1H-啕哚-3-羧酸在MeOH中含3滴濃H2S04在回 流加熱過夜。在真空中濃縮，獲得標題化合物，定量產 率。 c> 6-氮-1-(2-二甲基胺基-乙基）_ih_啕哚-3_羧酸 在80宅克（0.38莫耳）6-氯-1Η-ρ5|噪-3 -叛酸甲醋於5毫升 DMF中之攪拌溶液内在室溫加入50毫克NaH(3當量，55% 於油中）。在20分鐘後，66毫克（0.45毫莫耳，K2當量）(2· 乳·乙基）_一曱基_胺鹽酸鹽加入，在60。〇繼續授;拌過夜。 以EtOAc/NI^Cl水溶液萃取，然後急驟層析，獲得45毫克

112290.doc •54· (S 氯1 (2-一甲基胺基-乙基）卜朵·3_叛酸甲酯β 該酯在H2〇/THF/MeOH(i:丄：！比例）與u〇H η2〇(3當量）之 物中水解。反應混合物在40°C撥拌過夜。酸以EtOAc 萃取歲_人，合併之有機相以NazSO4乾燥。在Et20中再結 曰曰獲知3 5毫克（34%總產率）標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 265.8 (M-H+)。 d) 1-丨1-(1-苯曱基_6_氣-1H-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]_ι，3-二氫-苯并味唾-2-嗣 依據一般程序I ’ 1-痕啶-4-基-1,3-二氫-苯并《米唑·2·酮 (商業上可得）與1_苯甲基·6·氯·1η_ρ5丨哚_3_羧酸偶合，獲得 標題化合物。 ES-MS m/e (%): 485.5 (Μ+Η+)。 實例25 環己基甲基-1H-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1,3-二氫-苯并味峻_2-嗣 依據一般程序I，1-"辰咬-4-基-1,3-二氫-苯并咪嗤-2-酮 (商業上可得）與1-環己基甲基-1H-啕哚-3·羧酸（述於扪〇〇1·-ganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(11), 2734-2737)偶合，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 457.6 (M+H+)。 實例26 1-{1·【6-氯-1-(2-二甲基胺基-乙基）-1Η-，5丨哚-3-羰基】-哌啶-4-基}-1，3-二氫_苯并咪唑-2-酮 根據一般程序I醯胺偶合： 112290.doc -55- 1324601 -胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮（商業上可 得）， . _酸.6_氣_1-(2-二甲基胺基-乙基）-1Η·吲哚-3-羧酸（述於 下文）， ES-MS m/e (%)： 466.0 (M-H+) ° 實例27 1-[1-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-3-(2-二甲基胺基_ 乙基）-1，3-二氫-苯并味嗤·2·嗣 ® a) 4-(2-氧基·2,3-二氫-苯并咪唑·卜基卜哌啶·i•羧酸第三 丁酯 在300宅克（I.4毫莫耳·哌啶-“基丨，％二氫_苯并咪唑_ 2-酮（商業上可得）於15毫升ci^ci2中之攪拌溶液内加入34 毫克（0.28毫莫耳，〇.2當量）DMAP，190微升（1.4毫莫耳，工 當量）Et；jN，及301毫克（1.4毫莫耳，！當量）(B〇c)2〇。在室 溫攪拌過夜後，反應混合物倒於水上，以CH2Ch萃取。管 • 柱層析（Si〇2, Et〇Ac/庚烷1:1)，獲得wo毫克（82%)標題化 合物，呈白色固體。 b) 1-(2-二f基胺基_乙基）·3_哌啶4基·^3•二氫苯并咪 咬-2-嗣 在320毫克（1毫莫耳）4_(2氧基_2,3二氫苯并咪唑_1基）_ 哌啶-1-羧酸第三丁酯於5毫升DMF中之溶液内加入218毫 克（1·5毫莫耳，1.5當量）(2·氣乙基）_二甲基·胺鹽酸鹽及 418毫克（3毫莫耳，3當量）κ/ο广在6(Γ(：繼續攪拌過夜。 混合物倒於水上，產物aEt〇Ac萃取。有機相以Na2s〇4乾 112290.doc •56- 1324601 燥’在真空中濃縮，獲得粗4-[3-(2-二甲基胺基-乙基） 氧基-2,3 -二氫-苯并味η坐-1-基]-派咬敌酸第三丁酯，呈 灰白色固體。然後此粗物質溶於5毫升CH2C12中，1毫升 TFA加入。在室溫2小時後，反應混合物由加入NaHC〇3A 溶液（pH = 9)淬火，產物以CH/I2萃取。在真空中濃縮，獲 得200毫克（6 1%)標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%)： 289.3 (M+H+) ° c) 1-[1-(6 -氟-1H-啕哚-3-叛基）-旅唆-4-基】-3-(2-二甲基胺 基-乙基）-1,3-二氫-苯并味嗤-2-闕 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1·(2-二甲基胺基-乙基）-3-哌咬_4-基-1,3-二氫-苯并 咪唑-2-酮， •酸：6-氣»朵-3-叛酸 ES-MS m/e (%)： 466.0 (M+H+) ° 實例28 1-{1-[6-氣·1-(3-|^-苯甲醢基）-1Η_θ丨味-3-幾基]-旅唆·4_ 基}-1，3-二氫-苯并味唾_2_明 依據一般程序III，1 -[1 -(6-氯-1Η-吲哚·3-羰基）·哌啶-4-基]-1，3-—氫-苯并咪峻-2-酮以商業上可得之3_氟_苯甲酿基 風> 酿化，獲付標題化合物。 ES-MS m/e (%): 517.4 (Μ+Η+)。 實例29 氣-1-丨2·(3-氟-苯基）-2-氧基·乙基】·1H_m3·羰 基}-旅咬-4-基）-1，3-二氫-苯并咪唾_2_嗣

112290.doc •57· < S 依據一般程序π，W1_(6·氯·1H+朵_3_幾基）_略咬·4_ 基]-1，3-二氫-苯并咪唑_2·酮以商業上可得之2_溴丨_(3•氟-苯基）-乙酮烷基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 531.3 (M+H+)。 實例30 1-{1_[6-氣-1-(2-氟-苯甲醯基哚d幾基】旅咬_4· 基}-1，3-二氫-苯并味峻_2_鲷 依據一般程序m ’ rni氯]哚_3羰基）哌啶冰 基]-1,3-二氫-苯㈣唾_2，以商業上可得之2备苯曱醒基 乳酿化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (〇/〇): 517.4 (Μ+Η+)。 實例31 1-{1-[6-氣-1-(2,3-二氟·苯甲醯基丨哚_3_羰基卜哌啶_ 4-基}-1，3-二氫-苯并味嗤-2-明 依據一般程序III ’ 1-[1-(6-氣-1Η-啕哚_3-羰基）-哌啶_4_ 基]-1，3-二氫-笨并咪唑-2-酮以商業上可得之2,3_二氟_苯曱 醯基氣醯化，獲得標題化合物》 ES-MS m/e (%): 535.4 (Μ+Η+)。 實例32 1-{1-[6-氣-1-(3,5-二氟-苯磺醢基丨哚·3幾基】哌咬_ 4-基}-1，3-二氫-苯并味嗅_2·明 依據一般程序IV ’ 1-[1-(6-氯-1H·吲哚-3-羰基）-哌啶_4-基]-1，3-二氫·苯并咪唑-2-酮以商業上可得之3,5_二氟·苯磺 酿基風1增酿化，獲传標題化合物。 U2290.doc • 58 · ES-MS m/e (%): 571.4 (M+H+)。 實例33 1-{1-[6-氣-1-(3,5-二氟_苯甲基）_111-?15丨哚_3_羰基】_哌啶-4_ 基}-1，3-二氫-苯并喃唾_2-網 依據一般程序II，1-^(6-氯_1H-吲哚_3_羰基）_哌啶_4_ 基]-1，3-二氫-苯并咪唑_2·酮以商業上可得之丨氯甲基_3,5_ 二氟-苯烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+) « 實例34 氣-1-(3-氟-苯甲基）_iH_吲哚幾基】·派咬_4_基卜 1，3-二氫-苯并啼唾_2-網 依據一般程序II ’ 1-[1·(6-氣-1H-吲哚-3_羰基）_哌啶-4-基]-1,3-二氫-苯并咪唑-2·酮以商業上可得之丨·氯甲基·3_ 氟-苯烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 503.4 (M+H+) ° 實例35 1-(1_{6·氣-l-[2-(2,5-二氟-苯基）_2-氧基-乙基]_in-峭哚-3-羰基}-哌啶-4-基）-1,3-二氫-苯并咪唑_2-酮 依據一般程序II，1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮以商業上可得之2-氯-1-(2,5-二 氟·苯基）-乙酮烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)； 549.4 (M+H+) 〇 實例36 1-(1·{6-氣-1-[2-(2,4·二氟-苯基）-2-氧基-乙基】-1H-吲哚-3_ U2290.doc •59· 1324601 幾基}-旅咬·4_基）-l，3-二氫-苯并味唾_2_胴 依據一般程序II，1-[1-(6-氣-1H-吲哚-3-羰基）-派咬-4- 基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮以商業上可得之2·氯·丨_(2,4_二 亂-苯基）-乙酮烧基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 549.4 (M+H+)。 實例37 1-{1-[6-氣-l-(3,5-二氟-苯甲醯基）_1H_啕哚_3_羰基】_哌啶_ 4-基}-1，3-二氫-苯并咪嗤_2_網 依據一般程序III，1 -[ 1 -(6-氯-1H-吲哚_3_羰基）_哌啶_4_ 基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮以商業上可得之3,5_二氟-苯曱 醯基氯醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H+) 〇 實例38 1-(1·{6-氯-l-[2-(2-敗-苯基）-2_氧基_乙基】_1H巧丨嗓_3羰 基}-痕咬-4-基）-1，3_二氫_苯并啼嗅_2_明 依據一般程序II ’ 1-[1-(6-氣_1H•吲哚·3_羰基哌啶-4_ 基]-1，3-二氫-苯并咪。坐·2_嗣以商業上可得之2_氣小（2_氣_ 苯基）-乙酮烷基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 531,4 (Μ+Η+)。 實例39 氣-l-[2-(3,4-二氣·苯基）_2_氧基乙基】·⑶一丨哚_3_ 羰基}哌啶-4-基）_Μ·二氫·苯并咪唑_2_酮 依據一般程序Π，1-[1-(6-氣_出-?丨哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二氫-苯并咪唑·2·酮以商業上可得之 •60· 112290.doc 1324601 氟-苯基）-乙酮烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 549.4 (M+H+) 〇 實例40 1-{1-[6-氣-1-(3,5-二氟-苯基）-111-吲哚-3-羰基】_哌啶_4_ 基}_ 1，3 -.一氮-苯并啼嗅-2 -網 a> 1-[6-氣·l-(3,5-二氟-笨基）·lH·^^5丨嗓·3-基】_2,2,2-三氟_ 乙酮 在 1-(6-亂-1H-M卜木-3-基)-2,2,2-二氟-乙 _(述於us 2004067939) 於CH/h中之溶液内（在〇.4 nM分子篩存在下）加入無水 Cu(OAcM2當量）’ 3,5·二氟苯基晒酸（3當量），及„比咬（4當 量）。反應混合物在室溫於大氣壓下攪拌16小時，經矽藻 土（decalite)過濾，以CH/h洗，在真空中濃縮。層析（己 烷/EtOAc 9:1)，獲得標題化合物，71%產率。 ES-MS m/e (%): 360.0 (M+H+)。 b) 6-氯-1-(3,5-二氟·苯基）_ih-p5丨哚_3_叛酸 1-[6-氣-1-(3,5-二氟_苯基）_1幵-4丨哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙 酮於3 N NaOH水溶液中之懸浮液在7〇它攪拌48小時。在 以ch2ci2洗後，水相酸化至pH !，hCH2C12萃取。在真空 中濃縮’獲得標題化合物，70%產率。 ES-MS m/e (%): 306.0 (M-H+)。 c) 氯小(3,5-二氟-苯基）_1H蚓哚_3_羰基】·旅啶-4_ 基}-1，3-二氫-苯并味峻_2·闕 依據一般程序I，1-哌啶-一基义弘二氫_苯并咪唑·2_酮 (商業上可得）與6·氯-i^3,5·二氟-苯基）-1Η-吲哚·3·羧酸偶 ll2290.doc -61 - 1324601 合’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 507.0 (M + H+)。 實例41 氣-1-(哌啶-1-羰基）-1Η-峋哚-3-羰基】·哌啶·4·基卜 1，3·二氫-苯并咪唑-2-酮 在30毫克1-[1-(6-氯-1H-W哚-3-羰基）-哌啶-4·基]-1，3_二 氫-苯并咪唑-2-酮於1毫升DMF中之攪拌溶液内加入丨^當 量NaH (5 5 %於油中）。反應混合物搜拌3 0分鐘，然後加入 1.2當量哌啶-1-羰基氯。粗反應混合物以製備性hpL(^4 化，獲得21毫克標題化合物，呈黃色粉末。 ES-MS m/e (%): 506.4 (M+H+)。 實例42 1-{1-丨6 -氣-1-(2 -氣基-2·旅咬-1-基-乙基）-111-4丨嗓-3 -幾基】 艰咬-4-基}-3-(2 -氧基-2-旅咬-1-基-乙基）-1，3·二氮-苯并寸 吐-2-飼 在30毫克1-[1-(6 -氯-1H-P?丨n朵-3 -幾基）·略咬-4-基]_ 氫-苯并咪唑-2-酮於1毫升DMF中之攪拌溶液内加入丨丨卷 量NaH (55%於油中）。反應混合物攪拌30分鐘，然後加入 1_2當量2-氯-卜哌啶-1-基-乙酮。粗反應混合物直接以製備 性HPLC純化，獲得4毫克標題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%): 645·0 (M+H+)。 實例43 2_{6 -氣- 3_【4-(3·二乙基胺基曱酿基甲基·2**氧基-二氣 苯并味峻-1-基）-旅咬数基嘴-1_基}-Ν，Ν-二乙基-乙 112290.doc -62-

1324601 醯胺 在30毫克l-[l-(6 -氣-1Η-ρ5丨n朵-3 -戴基）-略咬-4 -基]-i，3_ _ 氫-苯并咪唑-2-酮於1毫升DMF中之攪拌溶液内加入1丨杏 量NaH (55%於油中）。反應混合物擾拌30分鐘，然後加入 1.2當量2 -氣-N，N-二乙基乙酿胺。粗反應混合物以製備性 HPLC純化，獲得6毫克標題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (〇/〇): 621.0 (M+H+)。 實例44 1-(1-{6 -氣-1-丨2-(3,5-二氟-苯基）-2-氧基-乙基】-lH-^^5丨嘴_3-幾基}-旅咬-4-基）-l，3-二氮-苯并啼吐-2-嗣 依據一般程序II ’ 1-[1-(6-氯-1H-峭哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮以商業上可得之2-氣-1-(3,5-二 氟-苯基）-乙酮烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 549.4 (M+H+) 〇 實例45 1- (1·{6 -氣- l-[2-(5 -甲基-2-苯基号嗅-4-基）-2-氧基-乙基】-1Η-，5丨哚-3-羰基}•哌啶-4-基）-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮 依據一般程序Π ’ 1-[1-(6-氣-1Η-Η|β朵-3-幾基）-派咬-4- 基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2·酮以2-溴-1-(5-甲基-2-苯基-喝 。坐-4-基）-乙酮（述於 Journal of Medicinal Chemistry (1992)， 35 (14)，2617-26)烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 594.4 (M+H+) 〇 實例46 2- {6-氯-3-[4-(2-氧基-2,3-二氫-苯并味峻_1_基）_旅咬-1-幾 112290.doc •63-

i： S 1324601 基】_啕哚-1-基}-；^，1^-二甲基-乙醢胺 在30毫克1 - [ 1 - (6-氣-1Η- Η丨哚-3-幾基）-旅唆-4-基]-1，3·二 氫-苯并咪唑-2-酮於1毫升DMF中之攪拌溶液内加入1·ι當 量NaH (5 5%於油中）。反應混合物攪拌30分鐘，然後加入 1.2當量2-氯-N，N-二曱基-乙醯胺。粗反應混合物以製備性 HPLC純化，獲得1〇毫克標題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (〇/〇): 480.5 (M+H+)。 實例47 2-{6-氣-5-甲基-3-[4-(2-氣基-2,3-二氮-苯并味嗅-1-基）_派 啶-1-羰基】-吲哚-1-*}-Ν，Ν-二甲基-乙醯胺 a) 1-(6-氣-5-甲基-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮 使用J. Med. Chem. 1991，34，140中所述之程序，由 0.250克（〇_〇〇2莫耳）6-氣-5-曱基-1H-吲哚製備0.38克（96%) 標題化合物，呈白色固體。 b) 2-【6-氣-5-甲基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基）-,5丨哚-1-基卜N，N- 二甲基·乙醯胺 在1-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（0.38 克）於10毫升DMF中之攪拌溶液内在〇。(：加入64毫克（ΐ·ι當 量）NaH (60%於油中）。混合物攪拌30分鐘，然後0.16毫升 (1.1當量）二曱基胺基-乙醯基氣加入，混合物再攪拌1小 時，然後倒於水上，以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以 NaJO4乾燥’在真空中濃縮，獲得3〇〇毫克（60%)標題化合 物，呈白色固體。 c) 6-氯-1·二甲基胺基甲醯基曱基_5_甲基-1Η-Θ丨哚-3-敌酸 112290.doc -64 - 使用J. Med_ Chem. 1991，34，140中所述之程序’由 0.280克2-[6-氯-5-甲基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基朵-卜基卜 Ν，Ν-二曱基-乙醯胺製備0.18克（76%)標題化合物’呈白色 固體。 d) 2-{6-氯-5-甲基-3·[4-(2-氧基-2,3-二氫·苯并味嗤-1-基）_ 派咬-1 -幾基】-i丨嗓-1 -基}_ Ν，Ν - —·甲基_乙酿胺 根據一般程序I醯胺偶合： -胺：1-哌啶-4-基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮（商業上可 得）， -酸：6-氣-1-二甲基胺基甲醢基甲基-5-甲基-1Η-吲哚-3- 缓酸， ES-MS m/e (%): 494.5 (Μ+Η+)。 實例48 2_{5,6-二氣_3-[4_(2-氧基_2,3_二氫-苯并咪唑-1-基）-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-]\，1^-二甲基-乙醯胺 a) 1-(5,6-二氯-1H-啕哚-3·基）-2,2,2-三氟-乙明 使用J. Med. Chem· 1991，34，140中所述之程序，由 0.120克（0.64毫莫耳）5,6-二氯-1H-啕哚製備〇 u克（59%)標 題化合物，呈白色固體。 b) 2-[5,6-二氮-3·(2,2,2-三氟-乙醯基）-啕哚-1·基卜N，N-二甲 基-乙酿胺 在1-(5,6·二氯-1H-W哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（o.u克）於 3毫升DMF中之攪拌溶液内在〇 加入18毫克（丨〇5當 量）NaH(60%於油中^混合物攪拌3〇分鐘，然後〇 〇4毫升 112290.doc -65· 1324601 (1 ’〇 S薑）二曱基胺基-乙醢基氯加入。混合物再授拌1小 時’然後倒於水上’以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以 NhSO4乾燥’在真空中濃縮’獲得112毫克（78%)標題化合 物’呈白色固體。 c) 5,6_二氣·1-二甲基胺基甲醯基甲基-1H-啕哚-3-羧酸 使用 J· Med· Chem. 1991，34，140中所述之程序，由 〇_ιΐ2 克2-[5,6-二氣-3-(2,2,2-三氟-乙醯基）-啕哚-1-基]_n，N-二甲 基-乙醯胺製備〇.〇4 7克（4 9%)標題化合物，呈白色固體。 d) 2-{5,6-二氯-3-[4-(2-氧基-2,3-二氫-苯并味嗤_1-基）_旅 啶-1-羰基】-峭哚-1_*}-N，N-二甲基-乙醯胺 根據一般程序I醯胺偶合： -胺.1_旅咬-4 -基-1，3-· —風-本并啼唾-2 -嗣（商業上可 得）， •酸：5,6-二氯-1-二甲基胺基甲醯基甲基-1H-啕哚-3-羧 酸， ES-MS m/e (%): 515.3 (M+H+)。 112290.doc 66-

Claims (1)

1324601

第095126057號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年11月） 十、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)之化合物，

其中虛線為無或一個雙鍵； R為Η， 或為烧基選擇性經cn取代， 或為芳基，5或6員雜芳基或績醯基芳基，選擇性經 一或多個B取代， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： CN， ORi，

Nr^rh， 環烷基，4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員雜 芳基，選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb 或-(CH2)n-(S02)-Rb，其中 Rt 為： C 1烧基5 C 1 ·6·院氧基* C3-6-環院基， '(CH2)m-NRiHRiv， 112290-981126.doc 1324601 NRiRii - C3_6_環烷基，4至7員雜環烷基’芳基，或5或6員 雜芳基’選擇性經一或多個B取代， 或R1及R3與連接之啕哚環一起形成一個5或6員雜環 烷基，其可經==〇取代； R2為一或多個Η，OH，鹵，CN，硝基，Cl.6•烷基選擇 性經_NRiiiRiv取代，烷氧基，·〇ΤΗ2-(：2_6-烯 基，苯甲基氧基， 或二個R2可與連接之吲哚環一起形成一個氧基或二 氧基橋； R3 為 Η， 或為鹵， 或為-(CO)-Re，其中Rc為： C 1 _6-烧基， -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRmRiv, 5或6員雜環烷基，選擇性經Ci_6_烷基取代， 或為C i·6_烧基或芳基，選擇性經下列取代 豳， •0(C0)-Ci.6-烷基， 或-NH(CO)Rd ’其中6烷基選擇性經鹵或 硕基取代，或Rd為芳基或一個5或6員雜芳基， 其選擇性經鹵，硝基，Ci6_烷基或Ci6_鹵烷基 取代； 112290-981126.doc 2. R4為一或多個Η，鹵，烷基或(^广烷氧基， 或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或二 氧基橋； R 為 H，Ci.6-烷基，-(CHOm-NRiRii，芳基，或-(CH2)n (CO)-Rb ’其中R*^NRiRii或4至7員雜環烷基當 虛線為無時， 或為無，當虛線為一個雙鍵時； R6為無，當虛線為一個雙鍵時； R7為 Η， Cl，或 NReRf，其中Re及Rf為η或Cl_6-烷基，或R^Rf與連 接之氮原子一起形成一個5或6員雜環烷基，其可 經CN6•烷基取代， 或R及R7—起形成一個c=0基，當虛線為無時； B為鹵’ CN，NR'R11 ’ Cu-烷基選擇性經CN，鹵或C^ 烧氧基取代，Ci_6·烧氧基，Cy鹵烧氧基，c3.6-環 烧基，烷基，-0：(〇州1^1^，-0(0)-0^.6-烷基，-SCOh-Cw 烷基，， (CRiiiRln-苯基’或（CRniRiv)n-5或6員雜芳基，其 中苯基或5或6員雜芳基選擇性經一或多個選自下列 之取代基取代： 鹵，CN，ΝΙ^Ι^，Cw院基選擇性經CN4CK6_ 烧氧基取代’ C】.6-烧氧基，Cw-鹵烧氧基，c3_6_ 環烷基，-(:(0)0-(:,-6-烷基，-(^CONRiRii， 112290-981126.doc 叫4601 -CXCO-Cw·烷基’ -SCOh-Cw 烷基，-S(〇)2-NR^Rii ; Rl及 R*^H，Cw烷基，Ck-烷基-NR^Riv，-(CCOO-Cy 烷基，-C(0)-NRinRiv，-C(〇)-Cl.6-烷基，-S(0)2· Cm-烷基或-S(0)2-NRinRiv ; RlU&RiA^H或 Cu-烷基； πι為 i至6 ; n為 0至4 ; 其中芳基係指由一、二或三環芳族環所組成之一價環狀 芳族烴基， 5或6員雜芳基係指5或6個環原子之芳族環，其含有—、 二或三個選自Ν、Ο或S之環雜原子，而其餘為碳原子， 4至7員雜環烷基係指由4至7個原子之環所組成之一價飽 和基，其含有一、二或三個選自N、〇或8之雜原子，而 其餘為碳原子，及5或6員雜環烷基係指由5或6個原子之 環所組成之一價飽和基，其含有一、二或三個選自N、〇 或S之雜原子，而其餘為碳原子， 及其醫藥可接受鹽。 2.如請求項1之式（I)之化合物，其中 虛線為無或一個雙鍵； R5為H，Cl.6_縣，仰丄视心芳基，當虛線為益 時； 或為無，當虛線為一個雙鍵時； R1 ’ R2 ’ R3，R4 ’ R6及R7如請求項丨中定義， 112290-981126.doc *4· 1324601 及其醫藥可接受鹽。 3.如&奮求項1或2之式（I)之化合物，其中 虛線為無或一個雙鍵； R1為 Η， 或4·6-烷基選擇性經CN或烷氧基取代， 或芳基， 或5或6員雜芳基，

或確酿基芳基， 或-(CH2)m-Ra，其中R、C3 6•環烷基，5或6員 巧潍環 貌基’芳基，或5或6員雜芳基，選擇性經〜或多 個選自下列之取代基取代： _，CN，C丨—6-烷基，（：丨_6_烷氧基，Ci 6_南烷氧 基，烷基，及笨基選擇性經鹵，c 1 ·6*" 炫•基’ Ci_6-鹵烧基或(^_6-坑氧基取代， 或-(CH2)m-NRiRn，

或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb為芳基或5或6員雜環 烷基； & R2為一或多個Η，鹵’ CN，硝基，Cl—6_烷基，Ci6_烷氧 基’ -0-CH2-C2_6-烯基，苯甲基氧基， 或二個R2可與連接之吲哚環一起形成一個氧基或二 氣基橋； R3 為 ， 或鹵， 5或6員雜環烷基 或，（CO)-RC，其中RC為Ci_6•烷基 I12290.981l26.doc 丄 丄 丄 丄 或 RC 為-(CH2)n- 選擇性經Cl·6-燒基取代 NR!Rn > 或(^_6-烷基或芳基，選擇性經下列取代 -0(C0)-Ci-6-烷基， 或刪C〇)R ’其中R、Ci.d基選擇性經函或 硝基取代，或Rd為芳基或—個5或6員㈣基， 其選擇性經i ’懿’ 基或c"·齒烧基 取代； R4為

—或多個H，函，Cw烷基或Ci 6_烷氧基， 或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或二 氣基橋； R5為 H’ CN6-烷基，-(CH^-NRiy或芳基 時， 當虛線為無 或為無，當虛線為一個雙鍵時； 為無，當虛線為一個雙鍵時； r7為Η，或 C1 ’或 鲁 NR R，其中R及Rf為^或6·院基，或^^及Rf與連 接之氮原子一起形成一個5或6員雜環烷基， 或R及R —起形成一個C=〇基，當虛線為無時； R及尺11獨立選自Η，Ci 6_烷基或（c〇)〇 Ci 6烷基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 112290-981l26.doc -6 - 1324601 月求項1或2之式（I)之化合物，其具有下式（Ia):

(I-a) R 其中RI至R4及R7如請求項丨至3中任—項之定義。 5.如π求項4之式⑴之化合物，其具有下式（pa)，装 R1為 Η， Ί 或烷基選擇性經(：1^或（：1-6_烷氧基取代， 或芳基， 或5或6員雜芳基， 或磺醯基芳基， 或_(CH2)m-Ra，其中qC3 6•環院基，5或6員雜戸 烷基’芳基，或5或6員雜芳基，選擇性經 ^ 個選自下列之取代基取代： 夕 齒，CN，Cl_6_烧基，q 6_烧氧基，c】6·南尸 乳基，-c(o)〇_Cl-6•烧基，及苯基選擇性經 函，c,.6-院基，Ci 6-由貌基或烧氧基取 代， 其中Rb為芳基或5或ό員雜環烷 或-(CHJm-NRiR"， 或-(CH2)n-(CO)-Rb 基； R2為 一或多個Η，鹵，CN， 硝基，C^-烷基， Ci-6-炫氧 112290-981126.doc 基’ -0-CH2-C2-6-烯基’苯曱基氧基， 或二個R2可與連接之吲哚環一起形成— 氡基橋； 氣基或 R3為 H， 或鹵， 5或6員雜環烷基 或 為-(CH2)n- 或-(CO)-Rc，其中 R«^Ci 6·烷基， 選擇性經C,_6-烷基取代， NRiRii， 或匸^-烷基或芳基，選擇性經下列取代 -0(C0)-Ci.6-烧基， 或-NH(CO)Rd，其中…為Ci 6·烷基選擇性經鹵或 硝基取代’ 4Rd為芳基或一個5或6員雜芳基， 其選擇性經南，硝基，Cl·6—烷基或〇16__烷基 取代； 汉為一或多個H’鹵’ Cw烷基或(：16_烷氧基， 或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氡基或二氧 基橋； R為Η，或 C1 ’或 NReRf，其中Re及Rf為f^Ci6_烷基，或R^Rf與連 接之氮原子一起形成一個5或6員雜環烷基，其可經 G.6-烷基取代， R|及R丨丨獨立選自Η，C“6-烷基或-(cc^O-Cw烷基； m為 1至6 ; 112290-981126.doc • 8 - 丄d厶ιυυ丄 及其醫藥可接受鹽。 其具有下式（I-a)，其中 6·如請求項5之式⑴之化合物 Rl為 Η， 或Ci-δ-院基選擇性經CN取代， 或-(cH2)m-Ra ’其中Ra為芳基，選擇性經一或多個 選自下列之取代基取代：

南’ CN，CN6-院基，Cw烧氧基，Cw鹵院氧 基’ -c(o)o-c〗_6-烷基，及苯基選擇性經鹵，Cw 院基’ Cn齒烷基或(^6-烷氧基取代， R為—或多個Η，鹵或Cw烷氧基； R3 為 Η， ^~(C〇)-RC，其中R<^Cl.6-烷基或5或6員雜環烷基 選擇性經(^.6-烷基取代， 或匸^-烷基；

R7為 ci ， 或NReRf，其中Re及Rf為η或Ci_6-烷基，或Re及Rf與 連接之氮原子一起形成一個5或6員雜環院基，其可 經CU6-烷基取代， m為1至6 ; 及其醫藥可接受鹽。 如請求項6之式（I)之化合物，其具有下式（I_a)，係選自 下列： 112290-981126.doc •9- 1324601 (1-苯曱基-2-曱基-1H-W哚-3-基）-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基）-0底咬-1 -基]-曱明， (1-苯曱基-2-曱基-1H-啕哚-3-基）-{4-[2-(4-曱基-哌畊-1-基）-苯并咪唑-卜基]-哌啶-l-基}-曱酮； (1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）-[4-(2-嗎啉-4-基-苯并 咪唑-1-基）-哌啶-1-基]-甲酮； (1-苯曱基-2-曱基-1H-W哚-3-基）-[4-(2-哌啶-1-基-苯并 咪唑-1-基）-哌啶-1-基]-曱酮； [4-(2-氣-苯并咪唑-1-基）-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-W哚-3-基）-甲酮； [4-(2-二曱基胺基-苯弁°米。坐-1-基）-痕σ定-1-基]-(2 -甲基-1士口弓卜朵-3-基）-甲酮；及 [4-(2-甲基胺基-苯并咪唑-1-基）-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-MI哚-3-基）-甲酮。 8.如請求項1或2之式（I)之化合物，其具有下式（I-b):

其中R1至R5如請求項1至3中任一項之定義。 9.如請求項8之式（I)之化合物，其具有下式（I-b)， 其中： R1為 Η， 或烷基選擇性經CN或烷氧基取代， 112290-981126.doc -10· 或芳基， 或5或6員雜芳基， 或項醯基芳基， 或'(CHOm-Ra，其中…為^^環烷基，5或6員雜環 烷基，芳基，或5或6員雜芳基’選擇性經—或2 個選自下列之取代基取代： 齒，CN，Cl.6_炫基，Cl.6.烧氧基，Ci•以燒氧 基’ -(:(0)0-(:^-烷基，及苯基選擇性經鹵，Cl 6_ 炫*基’ C!—6-鹵烷基或C!·6-烷氡基取代， 或-(CHJm-NRiRii， 或-(CH2)n-(C0)_Rb 或(CHAMO+Rb，其中 R NRiRii， ‘·、、 4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳基選擇性 鹵或CN6-院氧基或 Ik 或多個齒’ Cι·6-烧基選擇性經cn 院氧基取代’ Cw烷氧基，Ci6_^ (CRinRiv)n-苯基取代， R2為一或多個Η，函，CN，硝基，CK6·烷基，Ci 6_烷氧 基’ -O-CH2-C2-6-烯基，苯甲基氧基， 或二個R2可與連接之吲哚環一起形成一個氧基或二 氧基橋； R3為 Η， 或鹵 或-(C〇)-RC，其中^為^-6·烷基，5或6員雜環烷基 選擇性經Ci.6-院基取代，或R、_(cH2)n_NRiRii， 112290-981126.doc -11 · 或C 1 _6_烧基或芳基，選擇性經下列取代 -OCCCO-Cw 烷基， 或-NH(CO)Rd，其中Ci 6_烷基選擇性經鹵或 硝基取代’或Rd為芳基或一個5或6員雜芳基，其 選擇性經鹵’硝基’（^4-烷基或(^_6-鹵烷基取 代； R4為一或多個H，鹵’ Cw烷基或（^^烷氧基， 或一個R可與連接之苯環一起形成一個氧基或二 氧基橋； R5為 Η，Cu-烷基 ’ -(CHJm-NRiRii ,芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb為抓¥或4至7員雜環烷基； 汉及尺"獨立選自Η，C丨-6-烷基或-((：〇)〇-(：!.6-烷基； R及Rv為Η或Cu-烧基； m為1至6 ; 0為 0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 10. 如明求項9之式（I)之化合物，其具有下式（I b)，其中： R1為 Η， 或ci·6-烷基選擇性經CN取代， 或-(CH2)m-Ra，其中Ra為芳基，選擇性經一或多個 選自下列之取代基取代： 齒，CN’ Cw烷基’ Cw烷氧基，Cl_6_鹵烷氧 基’ -C^COO-C!-6-烧基’及苯基選擇性經鹵，c〗_6-燒基’ Cl·6·鹵烧基或（^_6-燒氧基取代， 112290-981126.doc 1324601 或-(CHJm-NRiRii， 或 _(CH2)n-(CO)-Rb. _(CH2)n_(s〇2)_Rb， & . 其中W NRiRn， 4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳義 選擇性經一或多個鹵，Cl·6·烷基 %懌性經

CN，鹵或Cl_6·烷氧基取代，Cl (i_烷氧基， Cw-鹵烧氧基或（CRluRlv)n-笨基取代； R為一或多個H，鹵或C丨·6-烷氧基； R3 為 Η， 或-(CO)-R ’其中11為(1；〗·6-烧基或5或6員雜環貌某 選擇性經-烷基取代， 或(^.6-烷基； R4 為 Η ;

R 為 Η ’ Cw 炫•基，-(CH^m-NR'R"，芳基或-(CH2)n_ (CO)-Rb，其中Rb為NRiRii或4至7員雜環烷基； t及Rn獨立選自Η，Cw烷基或-(CCOO-Cw烷基； RiU及Riv為Η或C丨-6-烷基； m為 1至6 ; η為 0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 11.如請求項10之式（I)之化合物，其具有下式（I-b)，其係選 自下列： 1·[1-(1-苯曱基-1H-W哚-3-羰基）-哌啶_4·基]-1，3-二氫- 112290-981126.doc • 13· 1324601 苯并咪唑-2-酮； 1_{1-[(1-苯曱基·2·曱基-1H-啕哚_3_基）羰基]-哌啶-4_ 基} - 3 -曱基-1，3-二鼠-苯弁°米。坐-2-明， 1-[1-(2 -曱基- IH-11弓丨σ朵-3-幾基）-派咬-4-基]-1，3-二氮-苯 并咪唑-2-酮； 1-[1-(1-異丙基-6-甲乳基0朵-3-綠基）-略α定-4-基]· 1，3-二氮-苯并味唾-2-自同； 1-[1-(6 -氣-1-異丙基- σ朵-3-被基）旅。定-4-基]-1，3_

二氮-苯并味吐-2 -晒； 1-[1"*(6 -氣-1-異丙基-1Η -丨 p朵-3 -被基）-σ定-4 -基]-1，3 _ 二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-[1-(1-異丙基丨°朵-3 ->炭基）-旅°定-4-基]-1，3-二氮· 苯并咪唑-2-酮； 1-[1-(1·甲基·1Η-41哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二氫-苯 并咪唑-2-酮；

1-[1-(1Η-ρ5|咕-3-幾基）-旅。定-4-基]-1，3-二鼠-苯弁味。坐· 2-酮； 1-{ 1-[2·(σ比嘻。定-1 - $炭基）-1Η-ρ?1 ϋ朵-3-幾基]-娘·。定-4 -基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-[1-(6 -氣- σ朵-3-綠基）-旅 °定-4-基]-1，3-二鼠-本弁 味唾-2 -酮； 1-[1-(6-氣-5-氣·1Η-ρ?1 °朵-3->炭基）-派咬-4-基]-1，3-二 氫-苯并咪唑-2-酮； 1-[1-(1-苯甲基-2-曱基-111-4丨哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-3- 112290-981126.doc -14- 1324601 (2 -二甲基胺基-乙基）-1，3-二氮-苯弁味唾-2-嗣， {6-氣-3-[4-(2-乳基-2,3-二鼠-苯弁°米°坐-1-基）-旅咬-1- 幾基]-4丨°朵- l-基} -乙猜； 1-{1-[2-(2-曱基-丁醯基）-1Η-峭哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-[1-(1-苯曱基-2-曱基-1H-H丨哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；

1-[1-(1-苯曱基-6-氯-111-4哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二氮-苯弁σ米。坐-2 -嗣， 1-[1-(1-環己基曱基-111-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-{1-[6 -氣-1-(2 -二曱基胺基-乙基）-1 Η_p弓1 0朵-3 -幾基]_ 哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-[1-(6 -氣-1H-17?丨σ朵-3-被基）-旅。定·4-基]-3-(2-二甲基胺 基-乙基）-1，3-二氮-苯弁°米°坐-2-銅，

1-{1-[6-氣-1-(3 -亂-苯曱酿基）-1 Η-p弓丨°朵-3-幾基]-派咬-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-(1-{6 -氣- l- [2-(3 -氣-苯基）-2·氣基-乙基]-1Η-ρ5|。朵-3_ 羰基}-哌啶-4-基）-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-{1-[6 -氣-1-(2 -鼠-苯曱酿基）-1 Η-p弓丨0朵-3 -幾基]-旅淀· 4-基卜1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-{1-[6-乳-1-(2,3-二氣-苯曱酿基）-111-口?丨嗓-3-幾基]-略 啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-{1-[6 -氯- l- (3,5-二氣-苯續酸基）-1 Η-㈤ϋ朵-3 -幾基]-。底 112290-981126.doc -15- 1324601 啶-4-基}-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-{1-[6-氯-1-(3,5-二氟-苯曱基）-1Η-θ丨哚-3-羰基]-哌 变-4 -基} -1，3 ·二氮-本弁°米。坐-2 -酬， 1-{1-[6 -氣-1-(3 -氣-苯甲基被基]-略咬-4_ 基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-(1-{6 -氯-l-[2-(2,5-二乱-苯基）-2_ 乳基-乙基]-1Η-ρ?1 °朵-3 -綠基}-旅。定-4 -基）-1，3 -二氮-苯并味。坐-2 -酉同，

1-(1-{6 -氣- l- [2-(2,4-二氣-苯基）-2-氧基-乙基]-1 Η- p弓| 。朵-3 -碳基}-略。定-4 -基）-1，3 -二氮-苯弁°米唾-2 -嗣， 1-{1-[6-氣-l-(3,5-二氟-苯曱醯基）-1Η-啕哚-3-羰基]-哌 啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-(1-{6-氣-l-[2-(2-氟-苯基）-2-氧基-乙基]-1H丨哚-3-夢炭基}-派淀-4 -基）-1，3 -二風-苯弁°米。坐-2 - S同， 1-(1-{6 -氯- l- [2-(3,4-二氣-苯基）-2-氧基-乙基]-1Η-ρ5| 。朵-3 -祿基}-旅°定-4 -基）-l，3-二風-苯弁°米。圭-2 - @同，

1-{1-[6-氯-1-(3,5-二氟-苯基）-111^?丨哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1-{1-[6 -氣-1·(旅。定-1 -截基13朵-3 -#炭基]-派。定-4_ 基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 1- {1-[6-氯-1-(2-氧基-2-哌啶-1-基-乙基）-1Η-Η| 哚-3-羰 基]-旅咬-4 -基} - 3 - (2 -氧基-2 娘咬-1 -基-乙基）-1，3 -二鼠_ 苯并咪唑-2-酮； 2- {3-[1-(6-氣-1-二乙基胺基曱醯基甲基-111-口弓丨哚-3-羰 基）-派°定· 4 -基]-2 ·氧基-2，3 -二鼠-苯弁ϋ米°坐-1 -基} - Ν，Ν -二 112290-981126.doc •16· 1324601 乙基-乙醯胺； 1- (1-{6-氣- l- [2-(3,5-二氣-苯基）-2 -乳基-乙基]-1Η -| - ϋ朵-3-幾基}-派咬-4-基）-l，3-二鼠·苯弁°米。坐-2 -嗣， ^ 1_(1_{6_氣-l_[2-(5 -甲基-2 -苯基-。亏。坐 4 ·基）_2·乳基-乙 基]-1Η-ρ?1 σ朵-3-端基}-派唆-4 -基）-1，3 -二鼠-苯弁哺。坐-2-酮； 2- {6-氣-3-[4-(2-乳基-2,3-二氣-苯并11米。坐-1-基）-旅咬-1-幾基]弓丨。朵_1-基}"^，^^-二甲基-乙隨胺； 2-{6-氣 _5-曱基-3-[4-(2-氧基-2，3 _ 二鼠-苯并 0米 〇坐-1-基）-σ瓜。定-1 -端基]-口5丨〇朵-1 -基} - Ν，Ν -二曱基·乙酿胺， 2-{5,6-二氣-3-[4-(2-氧基·2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）·哌 。定-1 -裁基]-ρ弓丨°朵-1 -基} - Ν，Ν -二曱基-乙酿胺。 12· —種製備如請求項1至11中任一項之式（I)之化合物之方 法，包含一種下式（II)之化合物：

R1 Π 與一種下式（III)之化合物反應 112290-981126.doc •17- 1324601

以獲得式⑴化合物之步驟 中任一項之定義。 其中R至R7如請求項1至3 13. 一種製備如請求項1至11中任— 法，包含一種下式（IV)之化合物 項之式（I)之化合物之方

14. 以獲得式（I)化合物之步 任一項之定義。 項之式（I)之化合物之方 與一種式R^-Χ之化合物反應 驟，其中R1至R7如請求項1至3中 一種製備如請求項4至7中任― 法’該式⑴之化合物具有下式（I_a)，該方法包含將一種 下式（I-al)之化合物： 112290-981126.doc •18· ^24601

R3 與一種式HNReRf之胺反應以獲得式（I-a)化合物之步驟， 其中R7為NReRf，R1至R4如請求項4之定義。

15.—種製備如請求項4至7中任一項之式（I)之化合物之方 法，該式（I)之化合物具有下式（I-a)，該方法包含將一種 下式（I-bl)之化合物：

與POCI3反應以獲得式（i_a)化合物之步驟，其中Ri至r4 如請求項4之定義，R7為C1。 16· —種製備如請求項8至12中任一項之式⑴之化合物之方 法，該式（I)之化合物具有下式（I_b)，該方法包含將一種 下式（I-bl)之化合物： 112290-981126.doc •19- 1324601 R

R3 與一種式R5-X之化合物反應以獲得式（I_b)化合物之步 驟，其中R1及R5不為Η，R2至R4如請求項8之定義。 17. 18. 19. 20. 21.

一種可由請求項12至16中任一項之方法獲得之式…勾戋 (I-b)之化合物。 如請：項1或，之式⑴之化合物’係用於預防或治療痛 經，高血壓，慢性心臟衰竭，血管加壓素之不當分泌， 肝硬化’腎病徵候群，強迫觀念強迫行為違常，焦慮及 種4樂組合物，包含—錄山4七= 匕3種如凊求項1至11中任一頊 式⑴之化合物。 $

如請求項19之醫藥组人私 „ ^ 晉樂、，且口物，其可用於對抗痛經，高 t，‘U性心臟衰竭，灰管 瞥、忘n枯 B加壓素之不當分泌，肝硬化 月病徵候群，強i白翻人 常。 、觀必強迫行為違常，焦慮及抑鬱 s月衣項1至11中任— 俜用於制版 .唄之式（1)之化合物之用途，. 糸用於製備對抗痛經、 壓素之不當分泌、肝心臟衰竭、血管加 行為違常.^ 硬化、腎病徵候群、強迫觀念強迫 為延吊、焦慮或抑鬱違常之藥物。 112290-981126.doc -20·