TWI423804B - 經取代之吲哚酮衍生物、包含該等衍生物之藥物及其用途 - Google Patents

經取代之吲哚酮衍生物、包含該等衍生物之藥物及其用途 Download PDF

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Description

經取代之吲哚酮衍生物、包含該等衍生物之藥物及其用途
本發明係關於新穎的經取代之吲哚酮衍生物，係關於包含該等衍生物之藥物且係關於其治療疾病之用途。
血管加壓素為內源性激素，其對器官及組織發揮多種作用。懷疑血管加壓素系統與多種病理狀態(諸如心臟衰竭及高血壓)有關。目前，已得知血管加壓素藉以介導其眾多作用之三種受體(V1a、V1b或V3及V2)。因此，此等受體之拮抗劑正處於研究中作為用以治療疾病之可能的新穎治療方法(M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740)。
本發明申請案描述新穎經取代之吲哚酮，其在1位帶有芳基磺醯基。先前已描述1-苯基磺醯基-1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮作為血管加壓素受體之配位體。WO 93/15051、WO 95/18105、WO 98/25901、WO 01/55130、WO 01/55134、WO 01/64668及WO 01/98295描述衍生自吲哚酮骨架且在1位具有芳基磺醯基之衍生物。此等化合物之不同之處基本上在於3位上之取代。
詳言之，WO 93/15051及WO 98/25901描述吲哚酮結構在3位經兩個亦可一起形成環烷基(螺鍵聯)之烷基取代的1-苯基磺醯基-1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮作為血管加壓素受體之配位體。或者，螺環可包含雜原子，諸如氧及氮(視情況具有取代基)。
WO 95/18105描述在3位具有一氮原子之1-苯基磺醯基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮作為血管加壓素受體之配位體。另外，選自由烷基、環烷基、苯基及苄基組成之群的基團係在3位連接(在各種狀況下視情況具有取代基)。
WO 03/008407描述吡啶基哌嗪經由氧基羰基與吲哚酮3位連接之1-苯基磺醯基吲哚酮。
WO 2005/030755描述(如實例108)胺基甲酸酯化合物4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸5-氰基-1-(2,4-二甲氧基-苯基磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基酯(根據IUPAC命名法：5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯)。
WO 06/005609描述2-乙氧基苯基脲化合物N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺(如實例119)及N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺(如實例128)。
除對血管加壓素V1b受體之結合親和力以外，其他特性可有利於治療及/或預防血管加壓素相關性病症，諸如：1.)與血管加壓素V1a受體相比，對血管加壓素V1b受體具有選擇性，亦即對V1a受體之結合親和力(Ki(V1a))(以"毫微莫耳(nM)"為單位測定)與對V1b受體之結合親和力(Ki(V1b))(以"毫微莫耳(nM)"為單位測定)的商。 Ki(V1a)/Ki(V1b)之商愈大，V1b選擇性愈高。
2.)與血管加壓素V2受體相比，對血管加壓素V1b受體具有選擇性，亦即對V2受體之結合親和力(Ki(V2))(以"毫微莫耳(nM)"為單位測定)與對V1b受體之結合親和力(Ki(V1b))(以"毫微莫耳(nM)"為單位測定)的商。Ki(V2)/Ki(V1b)之商愈大，V1b選擇性愈高。
3.)與催產素OT受體相比，對血管加壓素V1b受體具有選擇性，亦即對OT受體之結合親和力(Ki(OT))(以"毫微莫耳(nM)"為單位測定)與對V1b受體之結合親和力(Ki(V1b))(以"毫微莫耳(nM)"為單位測定)的商。Ki(OT)/Ki(V1b)之商愈大，V1b選擇性愈高。
4.)代謝穩定性，例如使用在各種物種(例如大鼠或人類)之肝微粒體中活體外測得之半衰期測定；5.)僅較少(若有)抑制細胞色素P450 (CYP)酶：細胞色素P450 (CYP)為具有酶活性之血紅素蛋白質(氧化酶)之超家族的名稱。其對於哺乳動物有機體中之外來物質(諸如藥劑或異種生物素)之降解(代謝)而言亦尤其重要。人類有機體中CYP之類型及亞型之最重要代表為：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6及CYP 3A4。當同時投與經由此酶系統降解且因此爭奪該酶之同一結合部位的CYP 3A4抑制劑(例如葡萄柚汁、西咪替丁(cimetidine)、紅黴素)及藥物時，其降解可得以減緩，且所投與藥物之作用及副作用可以不期望之方式增強；6.)於水中之合適溶解度(以mg/ml計)； 7.)合適之藥物動力學(本發明化合物於血漿或組織(例如腦)中之濃度之時間概況)。藥物動力學可由以下參數來描述：半衰期、分布體積、血漿清除率、AUC("曲線下面積"，濃度-時間曲線下之面積)、口服生物可用性、腦/血漿比；8.)存在某一比例之活性物質與血漿蛋白質連接(藥物/血漿蛋白質結合(PPB)值)；9.)不阻斷或僅較少阻斷hERG通道：阻斷hERG通道之化合物可延長QT間隔，藉此導致嚴重之脈搏紊亂(例如"尖端扭轉性室性心動過速(torsade de pointes)")。使用文獻中所述之使用經放射性標記之多非利特(dofetilide)之置換檢定(G.J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004),187-199)，有可能測定化合物阻斷hERG通道之潛力。此"多非利特檢定"中之IC50愈小，愈可能存在有效之hERG阻斷。另外，hERG通道之阻斷可藉由"全細胞膜片鉗制(whole-cell patch clamping)"使用以hERG通道轉染之細胞藉由電子物理實驗來量測(G.J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199)。
本發明之一目標為提供一種較佳尤其對血管加壓素V1b受體具有高及選擇性活性之化合物，其係用於治療或預防各種血管加壓素相關性疾病。另外，本發明物質應具有以上提及之優勢1.)至9.)中之一或多者，尤其與V1a受體相比 對V1b受體具有合適選擇性。
此目標係由通式(I)化合物 其中R1 為乙氧基；R2 為氫；R3 為氰基；R4 為氫；R5 為氫、甲氧基或乙氧基；R6 為氫或甲氧基；R7 為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；X1 為-NH-;X2 為N或CH;X3 為N或CH；其中X2 及X3 不同時為N(亦即，為氮原子)；及由其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥來達 成。
因此，本發明係關於通式(I)化合物(下文中亦稱作"化合物(I)")，包括其互變異構形式；及化合物(I)之醫藥學上可接受之鹽及化合物(I)之前藥。
本發明之一較佳標的物為通式(I)化合物，其中R1 為乙氧基；R2 為氫；R3 為氰基；R4 為氫；R5 為氫或甲氧基，尤其為甲氧基；R6 為氫或甲氧基，尤其為甲氧基；R7 為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；X1 為-NH-;X2 為N或CH;X3 為N或CH；其中X2 及X3 不同時為氮原子；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥。
本發明之一尤其較佳標的物為通式(I)化合物，其中R1 為乙氧基；R2 為氫；R3 為氰基；R4 為氫；R5 為氫或甲氧基，尤其為甲氧基；R6 為氫或甲氧基，尤其為甲氧基，尤其為甲基或乙基；R7 為氫、甲基或乙基；X1 為-NH-;X2 為N;X3 為CH；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥。
本發明之另一尤其較佳標的物為通式(I)化合物，其中R1 為乙氧基；R2 為氫；R3 為氰基；R4 為氫；R5 為氫或甲氧基，尤其為甲氧基；R6 為氫或甲氧基，尤其為甲氧基；R7 為氫、甲基或乙基，尤其為甲基或乙基；X1 為-NH-;X2 為CH;X3 為N；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥。
本發明之另一尤其較佳標的物為通式(I)化合物，其中R1 為乙氧基；R2 為氫；R3 為氰基；R4 為氫；R5 為氫或甲氧基，尤其為甲氧基；R6 為氫或甲氧基，尤其為甲氧基；R7 為氫、甲基或乙基，尤其為甲基或乙基；X1 為-NH-;X2 為CH;X3 為CH；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥。
本發明之另一尤其較佳標的物為通式(I)化合物，其中R1 為乙氧基；R2 為氫；R3 為氰基；R4 為氫；R5 為甲氧基；R6 為甲氧基；R7 為甲基或乙基；X1 為-NH-;X2 為CH且X3 為N；或X2 為N且X3 為CH；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥。
本發明之較佳實施例之實例為通式(I)化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥，其中R1 為乙氧基，R2 為氫，R3 為氰基，R4 為氫，X1 為-NH-， 且其中基團X2、X3、R5、R6及R7在各種狀況下具有下表1之各列中之一者中所列出的含義。
詳言之，本發明係關於以下式Ia化合物(其對應於表1之化合物實例1)
以及Ia之醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥。
詳言之，本發明亦係關於表1之化合物實例7，且亦係關於其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥。
詳言之，本發明亦係關於表1之化合物實例31，且亦係關於其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥。
詳言之，本發明亦係關於表1之化合物實例37，且亦係關於其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式及前藥。
本發明之化合物(I)或(Ia)在2-吲哚酮環之3位具有對掌中心。因此，通式(I)或(Ia)之本發明化合物可以對映異構體 之1:1混合物(外消旋體)形式存在；或以對映異構體之非外消旋混合物形式存在，其中富含兩種對映異構體中之一者，亦即富含使線性偏振光之偏振平面向左旋轉之(左旋)對映異構體(以下(-)-對映異構體)或使線性偏振光之偏振平面向右旋轉之(右旋)對映異構體(以下(+)-對映異構體)；或以基本上純對映異構性之化合物(對映異構體超量ee>90%)形式存在，亦即以基本上純對映異構性之(-)-對映異構體或(+)-對映異構體形式存在。較佳地，化合物係以基本上純對映異構性之化合物形式存在。基本上純對映異構性之化合物(ee>90%)尤其較佳。
因此，本發明提供純對映異構體以及其混合物，例如一種對映異構體以富集形式存在之混合物，以及外消旋體。
本發明亦提供(I)或(Ia)之純對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及前藥，及呈(I)或(Ia)之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及前藥形式的對映異構體混合物。
本發明之較佳實施例為如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物，其特徵在於其係以光學活性形式存在且其在各種狀況下為呈游離鹼形式之所討論通式(I)化合物之對映異構體，其使偏振光之偏振平面向左旋轉(亦即左旋對映異構體)；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構形式或前藥。下文中，化合物(I)或(Ia)之左旋對映異構體亦稱作(-)-對映異構體。
本發明之較佳實施例為如以上所定義之彼等通式(I)化合物或通式(Ia)化合物，其特徵在於其係以光學活性形式存 在，其中此等化合物之對掌性C-3環碳原子之絕對組態對應於呈游離鹼形式之式(Ia)化合物之(-)-對映異構體之C-3的絕對組態。此組態在下文亦稱作"較佳組態"。X光結構分析已展示式(Ia)化合物之(-)-對映異構體關於吲哚酮環之3位之碳原子的不對稱中心具有S組態。
根據本發明，較佳為如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物、其互變異構體、其醫藥學上可接受之鹽及其前藥，其中相應(-)-對映異構體係以大於50%之光學純度(對映異構體超量，ee)存在。
根據本發明，較佳為如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物、其互變異構體、其醫藥學上可接受之鹽及其前藥，其中C-3環碳原子具有較佳絕對組態之對映異構體係以大於50%之光學純度(對映異構體超量，ee)存在。
根據本發明，較佳為如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物、其互變異構體、其醫藥學上可接受之鹽及其前藥，其中相應(-)-對映異構體係以大於90%之光學純度(對映異構體超量，ee)存在。
根據本發明，較佳為如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物、其互變異構體、其醫藥學上可接受之鹽及其前藥，其中C-3環碳原子具有較佳絕對組態之對映異構體係以大於90%之光學純度(對映異構體超量，ee)存在。
類似地，本發明之較佳實施例為如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物，其特徵在於其係以光學活性形式(亦即以外消旋體形式)存在，或以外消旋體之醫藥學上 可接受之鹽、互變異構形式或前藥的形式存在。
本發明之另一標的物係關於包含至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的藥物。
本發明之另一標的物係關於用作藥物之如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療及/或預防至少一種血管加壓素相關性疾病及/或用於製造供治療及/或預防至少一種血管加壓素相關性疾病之藥物。血管加壓素依賴性疾病為疾病進程至少部分與血管加壓素相關的彼等疾病，亦即血管加壓素含量(其可直接或間接促成疾病形態)升高之疾病。
本發明亦係關於本發明之化合物(I)或(Ia)及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療及/或預防疾病進程至少部分依賴於血管加壓素的疾病，亦即血管加壓素含量(其可直接或間接促成疾病形態)升高之疾病。本發明亦係關於本發明之化合物(I)或(Ia)及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於製造供治療及/或預防該種疾病之藥物。
本發明尤其係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的 用途，其係用於治療及/或預防至少一種選自由糖尿病(尤其尿崩症)、胰島素抗性、夜遺尿、失禁、出現凝血障礙之疾病組成之群的病症，及/或用於延緩排尿；及其用於製造供治療及/或預防該等疾病中之至少一者之藥物的用途。
本發明尤其係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療及/或預防至少一種選自由以下各者組成之群的病症：高血壓、肺循環高血壓、心臟衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈痙攣、不穩定心絞痛、PTCA(經皮經管腔冠狀動脈血管成形術)、心臟局部缺血、腎系統障礙、水腫、腎血管痙攣、腎皮質壞死、低鈉血症、低鉀血症，施-貝二氏症候群(Schwartz-Bartter syndrome)、胃腸道障礙、胃血管痙攣、肝硬化、胃腸潰瘍、嘔吐、化學療法期間出現之嘔吐及旅途動暈病；及其用於製造供治療及/或預防該等疾病中之至少一者之藥物的用途。
本發明之化合物(I)或(Ia)、其鹽、其互變異構體及其前藥亦可用於治療展現中樞神經病因或HPA軸(下丘腦垂體腎上腺軸)變化之各種血管加壓素相關性疾病，例如情感性障礙，諸如抑鬱症及雙極症。此等病症包括(例如)低落性情感障礙、恐怖症、創傷後壓力症、一般性焦慮症、恐慌症、季節性抑鬱症及睡眠障礙。
本發明之化合物(I)或(Ia)、其鹽、其互變異構體及其前藥可類似地在焦慮症及壓力相關性焦慮症(諸如一般性焦 慮症、恐怖症、創傷後焦慮症、恐慌性焦慮症、強迫性焦慮症、急性壓力相關性焦慮症及社交恐怖症)之狀況下用於治療。本發明化合物另外亦可用於治療記憶障礙、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、精神病、精神障礙、睡眠障礙及/或庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)及所有壓力相關性疾病。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療情感性障礙及/或用於製造供治療情感性障礙之藥物。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療焦慮症及/或壓力相關性焦慮症及/或用於製造供治療焦慮症及/或壓力相關性焦慮症之藥物。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療記憶障礙及/或阿茲海默氏病及/或用於製造供治療記憶障礙及/或阿茲海默氏病之藥物。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療精神病及/或精神障礙及/或用於製造供治療精神病及/或精神障礙之藥物。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療庫欣氏症候群或其他壓力相關性疾病及/或用於製造供治療庫欣氏症候群或其他壓力相關性疾病之藥物。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療睡眠障礙及/或用於製造供治療睡眠障礙之藥物。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療抑鬱症及/或用於製造供治療抑鬱症之藥物。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療兒童期初發型情緒障礙及/或用於製造供治療兒童期初發型情緒障礙之藥物。術語"兒童期初發型情緒障礙"應理解為意謂早在兒童期便出現之情緒障礙及抑鬱症。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療血管舒縮性症狀及/或體溫調節功能不良，諸如"熱潮紅"症狀。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通 式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療及/或預防毒品藥物依賴性、醫藥品依賴性及/或其他因素所介導之依賴性、用於治療及/或預防由戒除一或多種介導依賴性之因素所引起之壓力及/或用於治療及/或預防因壓力所誘發毒品藥物依賴性、醫藥品依賴性及/或其他因素所介導之依賴性復發。
本發明之另一標的物係關於至少一種如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其係用於治療及/或預防精神分裂症及/或精神病。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療及/或預防患者至少一種選自由糖尿病(尤其尿崩症)、胰島素抗性、夜遺尿、失禁、出現凝血障礙之疾病組成之群的病症及用於延緩患者排尿的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療及/或預防患者至少一種選自由以下各者組成之群的病症的方法：高血壓、肺循環高血壓、心臟衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈痙攣、不穩定心絞痛、PTCA(經皮經管腔冠狀動脈血管成形術)、心臟局部缺血、腎系統障礙、水腫、腎血管痙攣、腎皮質壞死、低鈉血症、低鉀血症、施-貝二氏症候群、胃腸道障礙、胃血管痙攣、肝硬化、胃腸潰瘍、嘔吐、化 學療法期間出現之嘔吐及旅途動暈病；其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療及/或預防患者情感性障礙的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療患者焦慮症及/或壓力相關性焦慮症的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療患者記憶障礙及/或阿茲海默氏病的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療患者精神病及/或精神障礙的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療患者庫欣氏症候群的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療患者睡眠障礙 的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療患者抑鬱症的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療及/或預防患者血管舒縮性症狀及/或體溫調節功能不良(諸如"熱潮紅"症狀)的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療及/或預防患者毒品藥物依賴性、醫藥品依賴性及/或其他因素所介導之依賴性、用於治療及/或預防患者由戒除一或多種介導依賴性之因素所引起之壓力及/或用於治療及/或預防患者因壓力所誘發毒品藥物依賴性、醫藥品依賴性及/或其他因素所介導之依賴性復發的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種用於治療及/或預防患者精神分裂症及/或精神病的方法，其特徵在於向患者投與有效量之至少一種通式(I)化合物或通式(Ia)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一標的物係關於一種如以上所定義之方法，其特徵在於患者為哺乳動物，較佳為人類或非人類哺乳動物或非人類轉殖基因哺乳動物。
如以上所定義之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物、其醫藥學上可接受之鹽及前藥可由熟知本發明之技術教示之熟練工作者實施及/或類似實施本身已知之方法步驟來製備。
另一較佳實施例係關於如以上所述之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽，其特徵在於與緊密相關之血管加壓素/催產素受體亞型中之至少一者(例如血管加壓素V1a、血管加壓素V2及/或催產素)相比，其對血管加壓素受體亞型V1b具有選擇性。
另一較佳實施例係關於如以上所述之通式(I)化合物或通式(Ia)化合物、其互變異構體、其前藥及其醫藥學上可接受之鹽，其特徵在於其具有經改良之代謝穩定性。
化合物之代謝穩定性可(例如)藉由將此化合物之溶液與來自特定物種(例如大鼠、狗或人類)之肝微粒體一起培育且在此等條件下測定化合物之半衰期來測定(RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44)。有可能自所觀測到之較長半衰期推斷化合物之代謝穩定性得以改良。在人類肝微粒體存在下之穩定性尤其重要，因為其使預測化合物在人類肝臟中之代謝降解成為可能。因此，代謝穩定性得以增強(在肝微粒體測試中測定)之化合物亦可 能在肝臟中更緩慢地降解。肝臟中之代謝降解減慢可引起較高及/或較持久之體內化合物濃度(有效含量)，從而本發明化合物之消除半衰期得以增加。增加及/或較持久之有效含量可引起化合物在治療或預防各種血管加壓素相關性疾病中之較佳功效。因為化合物在腸內吸收後在肝臟中受到較少代謝降解(所謂首過效應)，故經改良之代謝穩定性可另外引起在經口投藥後增強之生物可用性。因為化合物之濃度(有效含量)增加，故經增強之口服生物可用性可引起化合物在經口投藥後之較佳功效。
另一較佳實施例係關於如以上所述之通式(I)化合物，其特徵在於，在允許對治療應用進行預後性陳述之患者或有關動物模型中，其與自先前技術獲知之吲哚酮化合物相比具有改良之藥理活性。
變數之所述較佳定義中之每一者可與其餘變數之任何定義組合。
本發明尤其係關於選自由以下列出之實例組成之群的通式(I)化合物：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89及90，且亦係關於其互變異構形 式、其前藥及尤其其生理學上可接受之鹽及其非鹽形式(諸如水合物及/或溶劑合物)。尤其較佳提供呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式之上述化合物。
本發明亦尤其係關於選自以下列出之實例化合物的符合通式(I)之實例1至90的(-)-對映異構體：1B、2B、3B、4B、5B、6B、7B、8B、9B、10B、11B、12B、13B、14B、15B、16B、17B、18B、19B、20B、21B、22B、23B、24B、25B、26B、27B、28B、29B、30B、31B、32B、33B、34B、35B、36B、37B、38B、39B、40B、41B、42B、43B、44B、45B、46B、47B、48B、49B、50B、51B、52B、53B、54B、55B、56B、57B、58B、59B、60B、61B、62B、63B、64B、65B、66B、67B、68B、69B、70B、71B、72B、73B、74B、75B、76B、77B、78B、79B、80B、81B、82B、83B、84B、85B、86B、87B、88B、89B及90B，且亦係關於式(I)化合物之互變異構形式、前藥及尤其生理學上可接受之鹽及非鹽形式(諸如水合物及/或溶劑合物)。尤其較佳提供呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式之上述化合物。
術語"前藥"應理解為意謂活體內代謝成本發明化合物之彼等化合物。前藥之典型實例描述於C.G. Wermeth(編)：The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996，第671-715頁中。其包括(例如)磷酸酯、胺基甲酸酯或胺基酸、酯等。在本發明中，式I化合物之合適前藥為帶有R7之氮原子為醯胺/肽基團之一部分的式I化合 物，亦即氮帶有醯基，諸如C1-C4-烷基羰基(例如乙醯基、丙醯基、正丁醯基(正丙基羰基)、異丁醯基、正丁基羰基或第三丁基羰基(三甲基乙醯基))、苄醯基；衍生自胺基酸之CO結合基團，諸如衍生自甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、苯丙胺酸等之CO結合基團。合適前藥亦包括烷基羰氧基烷基胺基甲酸酯，其中式I中之基團R7為式-C(=O)-O-CHRa -O-C(=O)-Rb 之部分，其中彼此獨立之Ra 及Rb 係選自C1 -C4 -烷基。該等胺基甲酸酯已經J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322大體描述。此等基團在代謝條件下分解產生R7為氫之式I化合物。
此外，本發明係關於式I化合物之醫藥學上可接受之鹽，其亦稱作生理學上可接受之鹽。該等鹽通常可藉由使本發明之化合物(I)之游離鹼與合適之酸反應來獲得。合適之酸係(例如)列於"Fortschritte der Arzneimittelforschung"[Advances in Drug Research], 1966, Birkhäuser Verlag，第10卷，第224-285頁中。其包括(例如)鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、順丁烯二酸及反丁烯二酸。
本發明化合物在藉由各種途徑投藥後為有效的。投藥可(例如)靜脈內、肌肉內、皮下、局部、氣管內、鼻內、經皮、經陰道、經直腸、舌下、頰內或經口進行，且經常靜脈內、肌肉內或尤其經口進行。
本發明亦係關於包含有效劑量之本發明之化合物(I)、其 互變異構體、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及合適之醫藥載劑(藥物載劑)的醫藥組合物。
此等藥物載劑係根據藥劑形式及所要投藥模式加以選擇。
通式(I)之本發明化合物或(若適當)此等化合物之合適鹽可用以製造供經口、舌下、頰內、皮下、肌肉內、靜脈內、局部、氣管內、鼻內、經皮、陰道或直腸投藥之醫藥組合物且可以與習知醫藥載劑混合之單位劑型形式投予動物或人類以預防或治療上述病症或疾病。
合適之均一投藥形式(單位劑型)包含供經口投藥之形式，諸如供口服之錠劑、明膠膠囊、散劑、顆粒劑、溶液或懸浮液；供舌下、頰內、氣管內或鼻內投藥之形式，氣霧劑、植入物；供皮下、肌肉內或靜脈內投藥之形式及供直腸投藥之形式。
本發明化合物可以乳膏、軟膏或洗劑形式使用以供局部投藥。
為達成所要預防或治療效應，活性化合物之劑量可在每日每公斤體重0.01與50mg之間變化。
各單位劑量可包含0.05至5000mg、較佳1至1000mg與醫藥載劑組合之活性化合物。此單位劑量可每日投與1至5次，因此投與0.5至25000mg、較佳1至5000mg之日劑量。
若製備呈錠劑形式之固體組合物，則將活性化合物與諸如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽或其類 似物之醫藥載劑混合。
可將錠劑以蔗糖、纖維素衍生物或其他合適物質包衣或以別的方式處理以便顯示經延長或延緩之活性且以便連續釋放預定量之活性化合物。
呈明膠膠囊形式之製劑係藉由將活性化合物與增量劑混合且將所得混合物裝入軟明膠膠囊或硬明膠膠囊中來獲得。
呈糖漿或酏劑形式或供以滴液形式投藥之製劑可包含活性化合物以及甜味劑(較佳無熱量)、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、芳香劑及合適之著色劑。
水分散性散劑或顆粒劑可包含與分散劑、濕潤劑或懸浮劑(諸如聚乙烯吡咯啶酮)及甜味劑或味覺改良劑(taste improver)混合之活性化合物。
直腸或陰道投藥係藉由使用以在直腸溫度下熔融之黏合劑(例如可可脂或聚乙二醇)製備的栓劑來達成。非經腸投藥係藉由使用包含藥理學上合適之分散劑及/或濕潤劑(例如丙二醇或聚乙二醇)的水性懸浮液、等滲鹽溶液或無菌可注射溶液來實現。
活性化合物亦可(若合適)與一或多種載劑或添加劑一起調配為微膠囊或中心體形式。
除通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥以外，本發明之組合物可包含其他可有益於治療上文所指出之障礙或病症的活性化合物。
因此，本發明進一步係關於包含複數種活性化合物之醫藥組合物，其中此等化合物中之至少一者為本發明之化合物(I)、其互變異構體、鹽或前藥。
本發明化合物之製備
下文描述用於製備本發明之吲哚酮衍生物之合成途徑的實例。
本發明之吲哚酮之製備可藉由如合成流程1及2中所說明之不同途徑來進行。在此等合成流程中，變數具有與通式(I)中相同之含義。
3-羥基-1,3-二氫吲哚-2-酮IV可藉由將金屬化雜環III添加至靛紅II之3-酮基來獲得。金屬化雜環(諸如相應格林納(Grignard)(Mg)或有機鋰化合物)可以習用方式自鹵素或烴化合物獲得。例示性程序可見於Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry]，第13卷，1-2，章節Mg and Li compounds中。靛紅II可購得或係類似於文獻(Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky及A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001)中所述之方法製備。
使用KCN或Zn(CN)2 ，在諸如二甲基甲醯胺或四氫呋喃之溶劑中在Pd(0)催化作用下，(若適當)亦在添加諸如K2 CO3 或其他碳酸鹽及胺之鹼下，有可能在高溫下將3-羥基吲哚酮IV(其在6員芳環中含有(例如，如基團R3 或R4 )碘 取代基)轉化為類似的含有氰基之3-羥基-吲哚酮IV。適用作Pd(0)鹽者為(例如)藉由添加膦(諸如參(鄰甲苯基)膦)自PdCl2 或PdOAc2 就地製備之過渡金屬錯合物，。亦可能使用商用鈀錯合物，諸如催化劑肆(三苯基膦)鈀(0)及/或所添加之膦配位體。
3-羥基吲哚酮IV可轉化為在3位帶有脫離基LG'之化合物V，其中脫離基LG'可為習用脫離基，諸如鹵基、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。(例如)LG'=氯基之中間物V可藉由在諸如吡啶之鹼存在下以亞硫醯氯處理醇IV來製備。或者，可能藉由在諸如三乙胺之鹼存在下使用甲烷磺醯氯轉化為甲磺酸酯來獲得醇IV。隨後使化合物V與諸如氨之胺反應，其在取代反應後得到類似之胺VI。在DMF中用諸如第三丁醇鉀或氫化鈉之強鹼去質子化後，可接著藉由以磺醯氯VII處理將諸如VI之化合物轉化為產物VIII。所用之磺醯氯VII可購得或可以類似於已知方法之方式製備(參看，例如J. Med. Chem. 40, 1149 (1997))。
通常使用習用方法藉由與用於使胺基衍生化之試劑(諸如氯甲酸酯、異氰酸酯或胺甲醯氯)反應將化合物VIII轉化為化合物IX(參看，J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992，第4版，Wiley, New York，第417-421; 499; 903頁)。舉例而言，作為脫離基之LG在藉由使VIII與氯甲酸苯酯在諸如吡啶之鹼存在下反應所獲得之化合物IX中可為O-苯基(OPhenyl)。
隨後與胺X反應，(若適當)在高溫下且在添加諸如三乙 胺或二異丙基乙胺之輔助鹼下，得到通式(I)之本發明化合物。胺X可購得或可藉由來自文獻之已知方法來製備。
製備胺X之另一替代法為在還原胺化意義上使胺與醛或酮在還原劑(諸如氰基硼氫化鈉或乙醯氧基硼氫化鈉)存在下反應(J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992，第4版，Wiley, New York，第411; 898頁)。
如合成流程2中所述，用於製備本發明之化合物I之合成步驟的順序可類似於以上合成流程1重新排列。因此，起初，使用(例如)氯甲酸苯酯使化合物VI中之胺基衍生化，得到化合物XIa及/或XIb。使用過量胺X或藉助於輔助鹼，產生脲衍生物XII，其可在其他習用條件下在後續反應中藉由使用諸如氫化鈉或第三丁醇鉀之強鹼將化合物XII去質子化且隨後在DMF中以磺醯氯VII處理而轉化為本發明之化合物I。
以下，使用實例更詳細地說明本發明，該等實例並不意欲具有限制性。
本發明化合物可經由各種合成途徑製備。如合成流程1及2中相應所述，所提及之程序係僅基於所述實例藉助於實例更詳細地加以描述，而非僅限於合成途徑1或2或所提及之類似程序。
實驗部分 實例1
N-[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺1a)3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-羥基-5-碘-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
在冰浴冷卻下，在400ml無水四氫呋喃(THF)中攪拌20.86g (76.40mmol)5-碘靛紅且分批每次少量添加3.22g(80.50mmol, 60% w/w)氫化鈉，溫度保持於0-10℃之間。在冰浴冷卻下，將懸浮液攪拌1小時，在此期間製得吡啶 格林納試劑。在室溫下，將20g (80.30mmol)2-乙氧基-3-碘吡啶溶解於400ml無水THF中，且經5至10分鐘之時期將95.6ml(於THF中之1M溶液，95.60mmol)溴化乙基鎂添加至在冷卻下在介於22℃與15℃之間的溫度下之此溶液中。將溶液攪拌20分鐘，在此段時間內顏色自無色變為微黃色。
接著經5-10分鐘之時期將吡啶格林納試劑之溶液添加至於冰浴中冷卻之5-碘靛紅鈉鹽溶液中，溫度在5℃與18℃之間波動。格林納試劑添加結束後，移除冰浴，且在室溫下將反應混合物再攪拌2小時。添加過量飽和氯化銨溶液，接著添加乙酸乙酯，且將混合物再攪拌5分鐘。將水相移除且以乙酸乙酯萃取(2次)。將合併之有機相以水洗滌(2次)，且在減壓下移除溶劑。最初，未反應之5-碘靛紅自靜置稀溶液中沈澱出且將其移除，且在進一步濃縮後，產物亦結晶析出。將懸浮液在冰箱中在5℃下儲存2小時，且接著將微黃色固體濾出且以少量乙酸乙酯洗滌。於40℃下乾燥後，分離出所要3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-羥基-5-碘-1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮(17.1g, 43.16mmol, 57%)。
ESI-MS [M+H+ ]=397.05計算值：C15 H13 IN2 O3 =396.191b)5-氰基-3-羥基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮
在氮氣氛下，在室溫下在100ml無水THF中攪拌7.1g(17.92mmol)3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-羥基-5-碘-1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮。添加2.1g (17.92mmol)氰化鋅，接著添 加0.51g (0.45mmol)肆(三苯基膦)鈀(0)。將反應混合物直接轉移至100℃溫度下之預熱油浴中。在100℃(油浴溫度)下攪拌混合物，且30分鐘後，再添加0.51g(0.45mmol)催化劑。總而言之，將混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加過量之水。將混合物以乙酸乙酯萃取(3次)，且將合併之有機相以水洗滌(3次)。在減壓下將溶劑蒸發至乾燥，且以小體積之乙酸乙酯將殘餘物製成漿料。將微黃色固體藉由過濾移除，以乙酸乙酯洗滌且在真空乾燥箱中乾燥。可能分離出3.7g (12.44mmol, 69.4%)所要產物5-氰基-3-羥基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮。
ESI-MS [M+H+ ]=296.05計算值：C16 H13 N3 O3 =295.301c)3-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈
在氮氣氛下，將6.00g (20.32mmol)5-氰基-3-羥基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1,3-二氫吲哚-2-酮懸浮於60ml無水二氯甲烷(經分子篩乾燥)中。接著添加2.30ml (28.45mmol)吡啶。將反應混合物冷卻至0℃之溫度，且接著逐滴添加2.06ml (28.45mmol)純亞硫醯氯(放熱反應)。在室溫下將混合物攪拌1小時。觀測到形成黃色懸浮液。藉由薄層層析(TLC)(矽膠，比率為95:5的二氯甲烷/甲醇)監測反應進程。將反應混合物小心地傾入冰水中。攪拌15分鐘後，移除有機相。將水相以二氯甲烷萃取(2次)。將所有有機相組合、經硫酸鎂乾燥且過濾，且在減壓下移除溶劑。產物得到5.70g (18.17mmol, 89%)呈非晶形固體狀之3-氯- 3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈，其係在未經進一步純化之情況下用於下一反應中。
ESI-MS [M+H+ ]=314.1計算值：C16 H12 ClN3 O2 =313.751d)3-胺基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈
將5.70g (18.17mmol)3-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈溶解於50ml二氯甲烷中。在氮氣氛下，將14ml (98.11mmol)7N 甲醇氨溶液緩慢逐滴添加至經冷卻之反應溶液中。溶液之顏色變為淺黃色，且在室溫下將溶液攪拌隔夜，在此段時間內產物緩慢結晶析出。藉由TLC(矽膠，比率為9:1的二氯甲烷/甲醇)監測反應進程。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物再次置於且溶解於二氯甲烷中。接著將混合物以水萃取。將各相分離，且將已形成於各相之間的油脂相添加至水相中。將水相以乙酸乙酯萃取直至油脂相已溶解。將所得之所有有機相組合，且在減壓下移除溶劑。以乙醚研磨殘餘物，引起固體物質之形成，將該固體物質濾出且在真空乾燥箱中在中等溫度(35℃)下乾燥。此得到4.54g (15.43mmol，85%)呈固體狀之3-胺基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈。
ESI-MS [M+H+ ]=295.3計算值：C16 H14 N4 O2 =294.321e)3-胺基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈
將3.54g (12.03mmol)3-胺基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈溶解於80ml無水二甲基甲醯胺(經分子篩乾燥)中。在氮氣氛下且在使用冰浴冷卻下，每次少量 添加1.49g (13.23mmol)第三丁醇鉀。反應混合物之顏色發生變化，且在0℃下將棕色溶液再攪拌1小時以確保去質子化繼續進行直至完成。在低溫下，添加3.16g (13.23mmol)2,4-二甲氧基苯磺醯氯，且在0℃下將混合物再攪拌2小時。藉由TLC(矽膠，比率為9:1的二氯甲烷/甲醇)監測反應進程。將反應混合物傾入冰水中且接著以乙酸乙酯萃取。將有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥，且蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於乙醚中且攪拌直至產物沈澱為固體且可藉由過濾來移除。移除溶劑後，將母液再次以乙醚處理(2次)直至最終(乾燥後)獲得4.67g (9.44mmol, 79%)呈固體物質狀之所要3-胺基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈。
ESI-MS [M+H+ ]=495.15計算值：C24 H22 N4 O6 S=494.531f)[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]胺基甲酸苯酯
將4.67g (9.44mmol)3-胺基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈溶解於120ml吡啶中且使用冰浴冷卻至0℃。添加1.30ml (10.39mmol)純氯甲酸苯酯，且在0℃下將反應混合物攪拌2小時。藉由TLC(矽膠，比率為95:5的二氯甲烷/甲醇)監測反應進程。在減壓下移除溶劑且尤其移除吡啶，且將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取(3次)。將合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由反覆添加甲苯且經旋轉式蒸發器蒸發移除痕量 吡啶。將乙醚添加至經分離之殘餘物中，且固體結晶隔夜得到5.62g (9.14mmol, 97%)所要產物[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]胺基甲酸苯酯。
ESI-MS [M+H+ ]=615.15計算值：C31 H26 N4 O8 S=614.641g)N-[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
將1.00g (1.63mmol)[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]胺基甲酸苯酯、596mg (3.25mmol)1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪及8ml無水THF組合且在室溫下將混合物攪拌24小時。藉助於分析型HPLC(RP，溶離劑乙腈/水。0.01% TFA)偵測到反應結束。移除溶劑，且藉由製備型HPLC使用二氯甲烷及6%甲醇作為溶離劑經Chromolith管柱(正相，來自Merck)純化殘餘物。反覆進行管柱層析後，可能分離出230mg (0.33mmol，21%)N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺。
或者，反應結束後之處理及純化可如下進行：移除溶劑。將粗物質溶解於乙酸乙酯中且以1N HCl萃取。在有機相中偵測到雜質，產物係在酸性水相中。因此，將水相以2N NaOH溶液中和且以乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下移除乙酸乙酯後，可用乙醚使產物結晶。 以>50%之產率獲得N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺。
ESI-MS [M+H+ ]=704.2計算值：C35 H41 N7 O7 S=703.821 H-NMR ([D6]-DMSO, 400MHz)δ [ppm]=8.12 (d, 1H, J=4.8Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=5.0Hz, J=7.5Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.65 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.76 (m, 2H, J=11.1Hz), 2.34 (m, 4H),2.11 (m, 4H), 1.81 (m, 2H, J=11.3Hz), 1.64 (m, 2H, J=10.7Hz), 1.37 (m, 2H), 1.06 (t, 1H, J=7.0Hz)。
實例5:
N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基}-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺5a)5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-3-[(苯氧基羰基)胺基]吲哚啉-2-甲酸苯酯
將2.78g (9.43mmol)3-胺基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-5-腈(根據實例1之方法步驟1a)至1c)製備)懸浮於25ml二氯甲烷中且用冰浴冷卻至0℃。添加7.63ml(94.34mmol)吡啶，且接著緩慢逐滴添加2.37ml (18.87mmol)氯甲酸苯酯以使溫度不超過5-10℃。隨著冰浴融化，在室溫下將反應物攪拌隔夜，且有淺色固體沈澱析 出。以二氯甲烷稀釋反應混合物，且添加水後，固體再次溶解。將各相分離且將水相再次以二氯甲烷萃取(1次)。將合併之有機相最初以水洗滌(3次)且接著以飽和氯化鈉溶液洗滌(1次)。經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發溶劑後，使殘餘物在乙醚中進行初始溶解，且添加10倍量之戊烷。白色沈澱物形成，且將其抽吸濾出、以戊烷洗滌且在真空乾燥箱中在40℃下乾燥。分步結晶後，分離出總計4.46g(8.35mmol, 89%)5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-3-[(苯氧基羰基)胺基]吲哚啉-1-甲酸苯酯。
ESI-MS [M+H+ ]=535.15計算值：C30 H22 N4 O6 =534.535b)N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
最初將760mg (1.42mmol)5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-3-[(苯氧基羰基)胺基]吲哚啉-1-甲酸苯酯饋入5ml THF中，且在室溫下在未稀釋之情況下添加1.42g (5.69mmol)1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。將反應混合物攪拌隔夜，且藉由TLC(矽膠，二氯甲烷/甲醇15:5)檢查反應以測定反應進程。將反應物以乙酸乙酯稀釋且以水洗滌(1次)且以飽和氯化鈉溶液洗滌(1次)。將有機相經硫酸鎂乾燥且過濾，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物置於少量乙醚中，且添加6倍量之環己烷。包含615mg (1.22mmol，86%)純N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺之無色固體沈澱析出。
ESI-MS [M+H+ ]=504.25計算值：C27 H33 N7 O3 =503.615c)N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
將80.0mg (0.16mmol)N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺溶解於二甲基甲醯胺中，且在0℃下添加7.63mg (0.19mmol, 60%w/w)氫化鈉。為使1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮衍生物去質子化，將混合物攪拌10分鐘，且接著添加39.4mg (0.19mmol)4-甲氧基苯磺醯氯。接著使混合物溫至室溫且攪拌30分鐘。藉由TLC(矽膠，二氯甲烷/甲醇1:1)監測反應進程。將飽和碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物中，且接著將各相分離。將水相以乙酸乙酯再萃取(1次)。將合併之有機相以水洗滌(1次)且以飽和氯化鈉溶液洗滌(1次)，經硫酸鎂乾燥且過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由製備型MPLC (ISCO Companion, 4g NP濾筒)使用移動相二氯甲烷/甲醇(5-20%)純化殘餘物。分離出27.3mg (0.04mmol, 23%產率，90%純度)N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺。
ESI-MS [M+H+ ]=674.2計算值：C34 H39 N7 O6 S=673.80
使粗混合物結晶之替代純化方法包括經正相(NP-SiO2 濾筒，Chromabond)使用移動相二氯甲烷/甲醇之習知管柱層 析；及製備型HPLC(RP，移動相乙腈/水，0.01% TFA或0.01%乙酸)。
實例2至4及6至30：
實例2至4及6至30之化合物可以類似於實例1及/或實例5之製備程序的方式使用適當起始物質製備。
實例2:
N-{5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(2-甲氧基苯基)磺醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基}-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=674.05計算值：C34 H39 N7 O6 S=673.80
實例3:
N-[5-氰基-1-[(2-乙氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺三氟乙酸鹽ESI-MS [M+H+ ]=688.3計算值：C35 H41 N7 O6 S=687.82
實例4:
N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯基磺醯基)-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=644.2計算值：C33 H37 N7 O5 S=643.77
實例31:
N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺
最初將100mg (0.16mmol)[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]胺基甲酸苯酯(根據實例1之方法步驟1a)至1f)製備)饋入8ml無水四氫呋喃(經分子篩乾燥)中，且添加44.7mg (0.24mmol)1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。藉由TLC(矽膠，比率為9:1的二氯甲烷/甲醇)及LCMS(RP，乙腈/水作為溶離劑及0.01% TFA)監測反應進程。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物置於二氯甲烷中且以2N 氫氧化鈉溶液萃取(1次)。將合併之有機相經硫酸鎂乾燥且過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析(5g NP-SiO2 濾筒，Chromabond)使用比率為99:1至80:20的二氯甲烷/甲醇作為溶離劑將粗混合物純化兩次。分離出53.8mg (0.08mmol, 47%)純N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺。
ESI-MS [M+H+ ]=704.25計算值：C35 H41 N7 O7 S=703.821 H-NMR ([D6]-DMSO, 400MHz)δ [ppm]=8.13 (dd, 1H, J=1.4Hz, J=4.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.81 (dd, 1H, J=1.6Hz, J=8.6Hz), 7.71 (dd, 1H, J=1.4Hz, J=7.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.65 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.6Hz), 6.68 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.65 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.41-2.12 (m, 9H), 2.12 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J=7.0Hz)。
實例32至36：
實例32至36之化合物可以類似於實例1、5及/或31之製備程序的方式使用適當起始物質製備。
實例32:
N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(2-甲氧基苯基)磺醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=674.8計算值：C34 H39 N7 O6 S=673.80
實例33:
N -[5-氰基-1-[(2-乙氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽ESI-MS [M+H+ ]=688.2計算值：C35 H41 N7 O6 S=687.82
實例34:
N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯基磺醯基)-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=644.7計算值：C33 H37 N7 O5 S=643.77
實例35:
N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽ESI-MS [M+H+ ]=674.2計算值：C34 H39 N7 O6 S=673.80
實例37:
N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺
最初饋入溶解於8ml無水四氫呋喃(經分子篩乾燥)中之100mg (0.16mmol)[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]胺基甲酸苯酯(根據實例1之方法步驟1a)至1f)製備)。將74.9mg (0.24mmol)1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪與0.07ml三乙胺一起添加至反應混合物中，接著在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。為加速反應且為達成完全轉化，再次將混合物加熱至50℃。藉由TLC(矽膠，比率為9:1的二氯甲烷/甲醇)及LCMS(RP，乙腈/水作為溶離劑及0.01% TFA)監測反應進程。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物置於二氯甲烷中且以2N 氫氧化鈉溶液萃取(1次)。將合併之有機相經硫酸鎂乾燥且過濾，且在減壓下移除溶劑。最初藉由矽膠管柱層析(管柱20×200mm)使用二氯甲烷及2%甲醇作為溶離劑純化粗混合物。再藉由製備型HPLC經Chromolith管柱(正相，來自Merck)使用溶離劑二氯甲烷及甲醇(梯度0-10體積%之甲醇，經15分鐘)將合併、仍略受污染之產物溶離份純化。此舉得到20mg (0.03mmol, 17%)所要N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺。
ESI-MS [M+H+ ]=718.25計算值：C36 H43 N7 O7 S=717.851 H-NMR ([D6]-DMSO, 400MHz)δ [ppm]=8.13 (dd, 1H, J=1.2Hz, J=4.6Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.81 (dd, 1H, J=1.4Hz, J=8.6Hz), 7.72 (dd, 1H, J=1.3Hz, J=7.6Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.1Hz), 7.66 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.6Hz), 6.68 (dd, 1H, J=2.0Hz, J=8.8Hz), 6.65 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.17 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.43-2.29 (m, 11H), 1.61 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J=7.0Hz), 0.97 (t, 3H, J=7.1Hz)。
實例38至90：
實例38至90之化合物可以類似於實例1、5、31、37、55、61及/或67之製備程序的方式使用適當起始物質製備。
實例40:
N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯基磺醯基)-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=658.25計算值：C34 H39 N7 O5 S=657.79
實例43:
N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=732.3計算值：C37 H45 N7 O7 S=731.88
實例55:
N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-哌嗪-1-基哌啶-1-甲醯胺55a)4-[1-({ [5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]胺基}羰基)-哌啶-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
最初將100mg (0.16mmol)[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]胺基甲酸苯酯(根據實例1之方法步驟1a)至1f)製備)饋入8ml無水四氫呋喃(經分子篩乾燥)中，且添加65.8mg (0.24mmol)4-哌啶-4-基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。接著在室溫下將混合物攪拌隔夜。藉由TLC(矽膠，CH2 Cl2 /MeOH 9:1)及LCMS(RP，移動相乙腈/水及0.01% TFA)監測反應進程。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物置於二氯甲烷中且以2N 氫氧化鈉水溶液萃取(1次)。將合併之有機相經硫酸鎂乾燥且過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析(5gNP-SiO2 濾筒，Chromabond)使用比率為98:2的二氯甲烷/甲醇作為移動相純化粗混合物。此舉得到55.3mg (0.07mmol, 43%)所要產物，其係直接用於供Boc去保護之下一反應步驟中。
ESI-MS [M+H+ ]=790.30計算值：C39 H47 N7 O9 S=789.9155b)N- [5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-哌嗪-1-基哌啶-1 -甲醯胺
最初將55.3mg (0.07mmol)4-[1-({[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3,-二氫-1H -吲哚-3-基]胺基}羰基)哌啶-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯饋入4ml甲醇中，且添加1.0ml於異丙醇中之5-6M鹽酸。在室溫下攪拌混合物。藉由TLC(矽膠，CH2 Cl2 /MeOH 9:1)監測反應進程。完全轉化後，移除醇性溶劑殘餘物，且將殘餘物置於二氯甲烷中，且使用1N氫氧化鈉水溶液，藉由萃取調節至pH 9。將有機相與水相分離，且將水相以二氯甲烷再萃取(2次)。將合併之有機相經硫酸鎂乾燥，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物自乙醚中結晶。或者，亦可藉由習知管柱層析經正相(NP-SiO2 濾筒，Chromabond)使用二氯甲烷/甲醇作為移動相純化殘餘物或藉由製備型HPLC(RP，移動相乙腈/水，0.01% TFA)純化殘餘物。結晶後，分離出15.9mg (0.023mmol, 33%)N-[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-哌嗪-1-基哌啶-1-甲醯胺。
ESI-MS [M+H+ ]=690.45計算值：C34 H39 N7 O7 S=689.80
實例25至30及56至60及85至90：
實例25至30及56至60及85至90之化合物亦可以類似於實例1、5、31、37及/或55之製備程序的方式使用適當起始物質製備。
實例25:
N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡 啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-哌啶-4-基哌嗪-1-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)ESI-MS [M+H+ ]=690.15計算值：C34 H39 N7 O7 S=689.80實例85: N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)ESI-MS [M+H+ ]=689.25計算值：C35 H40 N6 O7 S=688.81
在本發明之化合物(I)中，根據合成流程1或2，亦可隨後藉由還原胺化引入取代基R7，此將以例示性方式使用實例61及67加以說明：實例61: N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-1'-甲基-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺
最初將100mg (0.138mmol)氯化4-[1-({[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]胺基}羰基)哌啶-4-基]哌啶鎓(對應於實例85之氯化物鹽)(根據實例1之方法步驟1a)至1f)及實例55之方法步驟55a)至55b)製備)引入10ml二氯甲烷中。
添加20μl (0.207mmol)甲醛水溶液(37%濃度)，且將反應混合物攪拌5分鐘。溶液略顯渾濁。添加98mg (0.69mmol)硫酸鈉及20μl (0.279mmol)冰醋酸，且將混合物攪拌1.5小時。每次少量引入48.7mg (0.207mmol)氫化試劑 乙醯氧基硼氫化鈉，且在15分鐘後，反應混合物變澄清且接著不久再次渾濁。將混合物在室溫下攪拌隔夜且溫至40℃再歷時1小時。將反應混合物最初以30ml二氯甲烷稀釋且接著以飽和碳酸氫鈉溶液萃取(3次)。將合併之有機相經硫酸鎂乾燥且過濾，且在減壓下蒸發溶劑。分離出75mg粗產物，藉由製備型HPLC經Chromolith管柱(RP-18e，來自Merck，移動相乙腈/水，0.01%乙酸)純化該粗產物。分離出5mg (0.007mmol, 5%)所要N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-1'-甲基-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺(按比例以乙酸鹽形式存在)。
ESI-MS [M+H+ ]=703.2計算值：C36 H42 N6 O7 S=702.83
實例67:
N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-1'-乙基-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺雙三氟乙酸鹽ESI-MS [M+H+ ]=717.30計算值：C37 H44 N6 O7 S=716.86
實例1至90之外消旋化合物之外消旋體拆分：以例示性方式使用實例1展示藉由經製備型對掌性管柱分離使外消旋體分離為其對映異構體(實例1A及1B)：
A.)實例1之外消旋化合物之外消旋體拆分：
經對掌性製備型管柱(Chiralcell OD，流動速率55ml/min)使用正庚烷/乙醇(700:300)作為溶離劑分離100mg(0.14mmol)外消旋N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯 基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺(實例1)。首先溶離之對映異構體(具有正旋光性(實例1A))可以19mg (0.03mmol, 19%)之產率分離，且隨後溶離之對映異構體(具有負旋光性(實例1B))可以8mg (0.01mmol, 8%)之產率分離。
實例1A:
(+)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=704.25計算值：C35 H41 N7 O7 S=703.82 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7:3)Rf =9.04min旋光性α(22℃, 589nm, CHCl3 , 1mg/ml)=右旋1 H-NMR ([D6]-DMSO, 500MHz)δ [ppm]=8.13 (dd, 1H, J=1.6Hz, J=4.9Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.82 (dd, 1H, J=1.7Hz, J=8.6Hz), 7.72 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=7.7Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.65 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.6Hz), 6.69 (dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.9Hz), 6.66 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 2.77 (m, 2H, J=11.0Hz), 2.34 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.82 (m, 2H, J=10.9Hz), 1.64 (m, 2H, J=10.8Hz), 1.37 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J=7.0Hz)。
實例1B:
(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌 啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=704.25計算值：C35 H41 N7 O7 S=703.82 HPLC (Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7:3)Rf =25.73min旋光性α(22℃, 589nm, CHCl3 , 1mg/ml)=左旋1 H-NMR ([D6]-DMSO, 500 MHz)δ [ppm]=8.13 (dd, 1H, J=1.2Hz, J=4.7Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.81 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=8.5Hz), 7.72 (dd, 1H, J=1.1Hz, J=7.6Hz), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.6Hz), 6.69 (dd, 1H, J=1.9Hz, J=9.0Hz), 6.66 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.77 (m, 2H, J=11.5Hz), 2.34 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.82 (m, 2H, J=11.3Hz), 1.64 (m, 2H, J=11.5Hz), 1.37 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J=7.0Hz)。
B.)實例31之外消旋化合物之外消旋體拆分：
經對掌性製備型管柱(Chiralcell OD，流動速率55ml/min)使用正庚烷/乙醇(700:300)作為溶離劑分離N-[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實例31)。首先溶離之對映異構體具有正旋光性(實例31A)，且隨後溶離之對映異構體具有負旋光性(實例31B)。
實例31A:
(+)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=704.80計算值：C35 H41 N7 O7 S=703.82 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7:3)Rf =9.60min旋光性α(22℃, 589nm, CHCl3 , 1mg/ml)=右旋1 H-NMR ([D6]-DMSO, 500MHz)δ [ppm]=8.12 (dd, 1H, J=1.6Hz, J=4.8Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.81 (dd, 1H, J=1.7Hz, J==8.6Hz), 7.73 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=7.7Hz), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.02 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.6Hz), 6.67 (dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.9Hz), 6.65 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.14 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.39-2.10 (m, 9H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.0Hz)。
實例31B:
(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=704.80計算值：C35 H41 N7 O7 S=703.82 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7:3)Rf =34.31min旋光性α(22℃, 589nm, CHCl3 , 1mg/ml)=左旋1 H-NMR ([D6]-DMSO, 500MHz)δ [ppm]=8.12 (dd, 1H, J=1.6Hz, J=4.9Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.81 (dd, 1H, J=1.6Hz, J=8.6Hz), 7.72 (dd, 1H, J=1.4Hz, J=7.6Hz), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.02 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.6Hz), 6.67 (dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.9Hz), 6.64 (d, 1H, J=2.0Hz), 4.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.42-2.10 (m, 9H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.0Hz)。
C.)實例37之外消旋化合物之外消旋體拆分：
經對掌性製備型管柱(Chiralcell OD，流動速率55ml/min)使用正庚烷/乙醇(700:300)作為溶離劑分離N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實例37)。首先溶離之對映異構體具有正旋光性(實例37A)，且隨後溶離之對映異構體具有負旋光性(實例37B)。
實例37A:
(+)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=718.30計算值：C36 H43 F3 N7 O7 S=717.85 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7:3)Rf =7..29min旋光性α(22℃, 589nm, CHCl3 , 1mg/ml)=右旋1 H-NMR ([D6]-DMSO, 500MHz)δ [ppm]=8.13 (dd, 1H, J=1.7Hz, J=4.9Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.82 (dd, 1H, J=1.8Hz, J=8.6Hz), 7.72 (dd, 1H, J=1.7Hz, J=7.7Hz), 7.69 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.67 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.7Hz), 6.69 (dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.9Hz), 6.66 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 11H), 1.62 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J=7.1Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.2Hz)。
實例37B:
(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=718.25計算值：C36 H43 F3 N7 O7 S=717.85 HPLC (Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7:3)Rf =12.41min旋光性α(22℃, 589nm, CHCl3 , 1mg/ml)=左旋1 H-NMR ([D6]-DMSO, 500MHz)δ [ppm]=8.12 (dd, 1H, J=1.6Hz, J=4.9Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.80 (dd, 1H, J=1.7Hz, J=8.6Hz), 7.71 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=7.7Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.66 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.6Hz), 6.67 (dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.9Hz), 6.65 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.16 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 11H), 1.60 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J=7.1Hz), 0.95 (t, 3H, J=7.2Hz)。
D.)外消旋化合物2至30、21至36及38至90之外消旋體拆分：
以類似於外消旋化合物1、31及37之外消旋體拆分的方 式，有可能對外消旋體2至30、32至36及38至90進行分離以得到相應(+)-對映異構體：2A、3A、4A、5A、6A、7A、8A、9A、10A、11A、12A、13A、14A、15A、16A、17A、18A、19A、20A、21A、22A、23A、24A、25A、26A、27A、28A、29A、30A，及32A、33A、34A、35A，及38A、39A、40A、41A、42A、43A、44A、45A、46A、47A、48A、49A、50A、51A、52A、53A、54A、55A、56A、57A、58A、59A、60A、61A、62A、63A、64A、65A、66A、67A、68A、69A、70A、71A、72A、73A、74A、75A、76A、77A、78A、79A、80A、81A、82A、83A、84A、85A、86A、87A、88A、89A及90A；及相應(-)-對映異構體：2B、3B、4B、5B、6B、7B、8B、9B、10B、11B、12B、13B、14B、15B、16B、17B、18B、19B、20B、21B、22B、23B、24B、25B、26B、27B、28B、29B、30B，及32B、33B、34B、35B，及38B、39B、40B、41B、42B、43B、44B、45B、46B、47B、48B、49B、50B、51B、52B、53B、54B、55B、56B、57B、58B、59B、60B、61B、62B、63B、64B、65B、66B、67B、68B、69B、70B、71B、72B、73B、74B、75B、76B、77B、78B、79B、80B、81B、82B、83B、84B、85B、86B、87B、88B、89B及90B。
對映異構體A及B亦可使用純對映異構性之前驅物及中間物，(例如)類似於合成流程1或2(較佳經由合成流程1)製備。將外消旋混合物分離為(+)-對映異構體及(-)-對映異構 體可藉由對掌性製備型層析、較佳經由相應胺基本組份VI來進行。
實例7B:
(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺三氟乙酸鹽ESI-MS [M+H+ ]=718.25計算值：C36 H43 N7 O7 S=717.85
實例40B:
(-)-N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯基磺醯基)-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺ESI-MS [M+H+ ]=658.25計算值：C34 H39 N7 O5 S=657.79
實例61B:
(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-1'-甲基-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺雙三氟乙酸鹽ESI-MS [M+H+ ]=703.30計算值：C36 H42 N6 O7 S=702.831 H-NMR ([D6]-DMSO, 500MHz)δ [ppm]=9.26 (1H, TFA之質子化),8.12 (dd, 1H, J=1.7Hz, J=4.9Hz), 7.87 (dd, 2H, J=1.3Hz, J=8.7Hz), 7.80 (dd, 1H, J=1.8Hz, J=8.5Hz), 7.80 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=7.6Hz), 6.68 (dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.9Hz), 6.65 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.44-3.41 (m, 5H), 2.85 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 4H), 1.08 (t, 3H, J=7.0Hz), 0.92 (m, 2H)。
實例67B:
(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-1'-乙基-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺雙三氟乙酸鹽ESI-MS [M+H+ ]=717.35計算值：C37 H44 N6 O7 S=716.86
通式X之胺可根據合成流程1或2藉由還原胺化來製備。下文中，此係使用胺化合物1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪之製備作為實例展示：實例91 :1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪91a)4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在冰冷卻下，最初將29.2g (256mmol)N -乙基哌嗪及50.0g (256mmol)4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(對應於1-Boc-4-哌啶酮)饋入800ml乙醇中，且添加15.4g (256mmol)冰醋酸。接著將16.1g (256mmol)乙醯氧基硼氫化鈉每次少量地添加至經冷卻之反應混合物中。最初，可觀測到有少量氣體放出且在已添加2/3還原劑後，可觀測到起泡。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。對於處理而言，在冷卻下將200ml 2N 氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，蒸餾出溶劑乙醇且將剩餘之反應混合物以水稀釋。將混合物以乙醚萃取(2次)且以飽和氯化鈉溶液洗滌(1次)，將合併之有機相經硫酸鎂乾燥且過濾，且在減壓下移除溶劑。獲得呈黃色油狀之所要產物，隨後將該產物經以矽膠填充之4 1 Nutsche過濾器使用二氯甲烷及10%甲醇作為溶 離劑層析。此舉得到總計40g (135mmol，53%)4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。
91b)呈氯化物鹽形式之1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪：
為移除保護基，最初將40g (135mmol)4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯饋入200ml甲醇及1.81二氯甲烷中，且添加100ml於異丙醇中之5-6M HCl溶液。溶液變成懸浮液，且可觀測到有少量氣體放出。將反應混合物在40℃(水浴溫度)下攪拌1小時且在室溫下經週末攪拌。為達成對所要產物之完全去保護，再添加50ml於異丙醇中之5-6 M HCl溶液，且在40℃下攪拌混合物。經旋轉式蒸發器蒸餾出二氯甲烷，且再添加200ml甲醇及30ml於異丙醇中之5-6M HCl溶液。在回流下攪拌1小時後，白色懸浮液形成，同時有強烈氣體放出。隨後，低黏度懸浮液形成，將該懸浮液冷卻至室溫。將沈澱物抽吸濾出且以甲醇及乙醚洗滌。乾燥後，分離出呈氯化物鹽形式之36g (117mmol, 87%)1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪。
1 H-NMR (D2 O, 400MHz)δ [ppm]=3.74-3.47 (m, 11H), 3.28 (q, 2H, J=7.3Hz), 3.06 (dt, 2H, J=2.2Hz, J=13.2Hz), 2.38 (m, 2H, J=13.6Hz), 1.89 (dq, 2H, J=4.1Hz, J=13.3Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.3Hz)。
實例1至90之化合物(外消旋體)之化學結構及相應右旋(+)-對映異構體(附加有字母"A"之1至90號實例，諸如1A、2A等)及相應左旋(-)-對映異構體(附加有字母"B"之1至90號實例，諸如1B、2B等)展示於下表2中：
測定生物活性之方法
血管加壓素V1b受體結合檢定： 物質：
將測試物質以10-2 M之濃度溶解於DMSO中且進一步在DMSO中稀釋至5×10-4 M至5×10-9 M。將此系列DMSO預稀釋液用檢定緩衝液以1:10稀釋。再在檢定混合物(含2% DMSO之混合物)中依1:5稀釋物質濃度。
膜製備：
收集具有經穩定表現之人類血管加壓素V1b受體的CHO-K1細胞(純系3H2)，且在50mM Tris-HCl中且在蛋白酶抑制劑(Roche complete Mini 1836170號)存在下使用Polytron均化器，在中等速度設定下均質化2×10秒鐘，且隨後以40 000xg離心1小時。將膜離心塊再次如所述均質化，且離心，接著置於50mM Tris-HCl (pH 7.4)中均質化，且於-190℃液氮中分成等分試樣形式冷凍儲存。
結合性檢定法：
結合性檢定法係依據Tahara等人之方法進行(Tahara A等人，Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998))。培育緩衝液為：50mM Tris、10mM MgCl2 、0.1% BSA，pH 7.4。
在檢定混合物(250μl)中，將來自具有經穩定表現之人類V1b受體之CHO-K1細胞(細胞株hV1b_3H2_CHO)的膜(含於培育緩衝液中之50μg/ml蛋白質)與1.5nM3 H-AVP(8-Are-血管加壓素，PerkinElmer 18479號)一起在培育緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl2 、0.1% BSA，pH 7.4)中培育 (總結合性)或另外在有漸增濃度之測試物質下培育(置換實驗)。以1μM AVP(Bachem H1780號)測定非特異性結合。
所有測定係以三重覆測定之形式進行。培育後(在室溫下60分鐘)，藉由經Wathman GF/B玻璃纖維濾墊真空過濾(Skatron細胞收集器7000)，移除游離放射性配位子，且將過濾器轉移至閃爍計數瓶中。在Tricarb型號2000或2200CA儀器(Packard)中量測液體閃爍計數。藉助於標準消光系列轉換所量測cpm為dpm。
評估：
以SAS藉由非線性回歸計算結合參數。該程式之演算法之操作類似於LIGAND分析程式(Munson PJ及Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))。3 H-AVP對於重組性人類V1b受體之Kd為0.4nM且係用以確定Ki值。
測試顯示本發明化合物通常對V1b受體具有高親和力，該親和力(以Ki (h-V1b)值表示)通常低於150nM，尤其至多為50nM且特別至多為10nM。結果係在表3中給出。
血管加壓素V1a受體結合檢定： 物質：
將測試物質以10-2 M之濃度溶解於DMSO中。將此等DMSO溶液進一步稀釋於培育緩衝液(50mM Tris, 10mM MgCl2 , 0.1% BSA, pH 7.4)中。
膜製備：
收集具有經穩定表現之人類血管加壓素V1a受體的CHO-K1細胞(純系5)，且在50mM Tris-HCl中且在蛋白酶抑制劑 (Roche complete Mini 1836170號)存在下使用Polytron均化器以中等設定將其均質化2×10秒鐘且隨後以40 000xg離心1小時。將膜離心塊再次如所述均質化且離心且接著置於50mM Tris-HCl (pH 7.4)中，均質化且以於-190℃液氮中冷凍之等分試樣形式儲存。
結合檢定：
結合檢定係藉由基於Tahara等人之方法之方法來進行(Tahara A等人，Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998))。
培育緩衝液為：50mM Tris, 10mM MgCl2 , 0.1% BSA, pH 7.4。
在檢定混合物(250μl)中，將來自具有經穩定表現之人類V1a受體之CHO-K1細胞(細胞株hV1a_5_CHO)的膜(於培育緩衝液中之20μg/ml蛋白質)與0.04nM125 I-AVP (8-Arg-血管加壓素，NEX 128)一起在培育緩衝液(50mM Tris, 10mM MgCl2 , 0.1% BSA, pH 7.4)中培育(總結合)或另外有漸增濃度之測試物質下培育(置換實驗)。以1μM AVP(Bachem H1780號)測定非特異性結合。進行三重測定。
培育後(在室溫下60分鐘)，藉由經Wathman GF/B玻璃纖維濾墊真空過濾(Skatron細胞收集器7000)移除游離放射性配位子，且將過濾器轉移至閃爍瓶中。
在Tricarb型號2000或2200CA儀器(Packard)中進行液體閃爍量測。藉助於標準淬滅系列進行所量測cpm至dpm之轉換。
評估：
以SAS藉由非線性回歸計算結合參數。該程式之演算法之操作類似於LIGAND分析程式(Munson PJ及Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))。125 I-AVP對於重組性hV1a受體之Kd係在飽和實驗中測定。1.33nM之Kd係用以確定Ki值。
測試顯示本發明化合物通常對V1b受體具有選擇性(與V1a受體相比)，該選擇性(以Ki (h-V1a)/Ki (h-V1b)值表示)通常大於10且通常為至少15、尤其至少50且特別至少100。結果係在表3中給出。
血管加壓素V2受體結合檢定： 物質：
將測試物質以10-2 M之濃度溶解於DMSO中。將此DMSO溶液進一步稀釋於培育緩衝液(50mM Tris, 10mM MgCl2 , 0.1% BSA, pH 7.4)中。
膜製備：
收集具有經穩定表現之人類血管加壓素V2受體的CHO-K1細胞(純系23)，且在50mM Tris-HCl中且在蛋白酶抑制劑(Roche complete Mini 1836170號)存在下使用Polytron均化器以中等設定將其均質化2×10秒鐘且隨後以40 000xg離心1小時。將膜離心塊再次如所述均質化且離心且接著置於50mM Tris-HCl (pH 7.4)中，均質化且以於-190℃液氮中冷凍之等分試樣形式儲存。
結合檢定：
結合檢定係藉由基於Tahara等人之方法之方法來進行 (Tahara A等人，Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998))。
培育緩衝液為：50mM Tris, 10mM MgCl2 , 0.1% BSA, pH 7.4。
在檢定混合物(250μl)中，將來自具有經穩定表現之人類V2受體之CHO-K1細胞(細胞株hV2_23_CHO)的膜(於培育緩衝液中之50μg/ml蛋白質)與1-2nM3 H-AVP(8-Arg-血管加壓素，PerkinElmer 18479號)一起在培育緩衝液(50mM Tris, 10mM MgCl2 , 0.1% BSA, pH 7.4)中培育(總結合)或另外有漸增濃度之測試物質下培育(置換實驗)。以1μMAVP(Bachem H1780號)測定非特異性結合。進行三重測定。
培育後(在室溫下60分鐘)，藉由經Wathman GF/B玻璃纖維濾墊真空過濾(Skatron細胞收集器7000)移除游離放射性配位子，且將過濾器轉移至閃爍瓶中。
在Tricarb型號2000或2200CA儀器(Packard)中進行液體閃爍量測。藉助於標準淬滅系列進行所量測cpm至dpm之轉換。
評估：
以SAS藉由非線性回歸計算結合參數。該程式之演算法之操作類似於LIGAND分析程式(Munson PJ及Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))。3 H-AVP對於重組性hV2受體之Kd為2.4nM且係用以確定Ki值。
測試顯示本發明化合物通常對V1b受體具有選擇性(與V2受體相比)，該選擇性(以Ki (h-V2)/Ki (h-V1b)值表示)通 常大於10且通常為至少15、尤其至少25且特別至少50。
催產素受體結合檢定 物質：
將物質以10-2 M之濃度溶解於DMSO中且用培育緩衝液(50mM Tris, 10mM MgCl2 , 0.1% BSA, pH 7.4)稀釋。
細胞製備：
在750xg下且在室溫下將瞬間表現重組性人類催產素受體之融合HEK-293細胞離心5分鐘。將殘餘物置於冰冷之溶解緩衝液(50mM Tris-HCl，10%甘油，pH 7.4，及Roche Complete蛋白酶抑制劑)中且使其在4℃下進行滲透性衝擊歷時20分鐘。接著在750xg下且在4℃下將所溶解之細胞離心20分鐘，將殘餘物置於培育緩衝液中，且製備每毫升107 個細胞之等分試樣。將等分試樣於-80℃下冷凍直至使用。
結合檢定：
在實驗當天，將細胞融化，以培育緩衝液稀釋且使用Multipette Combitip (Eppendorf，Hamburg)均質化。0.250ml反應混合物包含在測試物質(抑制曲線)或僅培育緩衝液(總結合)存在下2至5×104 重組性細胞、3-4nM3 H-催產素(PerkinElmer, NET 858)。以10-6 M催產素(Bachem AG, H2510)測定非特異性結合。設置三重測定。藉由在真空下用Whatman GF/B玻璃纖維過濾器過濾、使用Skatron細胞收集器7000將經結合及游離放射性配位子分離。藉由在Tricarb β計數器-型號2000或2200CA (Packard)中進行液體 閃爍量測來測定結合放射性。
評估：
藉由類似於Munson及Rodbard之LIGAND程式的非線性回歸分析(SAS)計算結合參數(Analytical Biochem 1980; 107: 220-239)。3 H-催產素對於重組性hOT受體之Kd為7.6nM且係用以確定Ki值。
測試顯示本發明化合物通常對V1b受體具有選擇性(與催產素受體相比)，該選擇性(以Ki (h-OT)/Ki (h-V1b)值表示)通常大於10且通常為至少15、尤其至少25且特別至少50。
結果係在表3中給出。
Ki (h-V1b)Ki (h-V1a)/Ki (h-V1b)Ki (h-OT)/Ki (h-V1b)+>50-150nM 15-50 15-25++10-50nM>50-100 >25-50+++<10nM>100>50
測定微粒體半衰期：
本發明化合物之代謝穩定性係在以下檢定中測定。
如下將測試物質以0.5μM之濃度培育：在37℃下在微量滴定盤中將0.5μM測試物質連同各種物種(大鼠、人類或其他物種)之肝微粒體(0.25mg微粒體蛋白質/ml)一起在0.05M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中預先培育5分鐘。藉由添加NADPH (1mg/ml)開始反應。在0、5、10、15、20及30分鐘後採集50μl等分試樣，且立即以相同體積之乙腈中止反應且將其冷卻。將樣本冷凍直至分析。使用MSMS測定未降解之測試物質之剩餘濃度。自每時間單位曲線測試物質信號之增加，測定半衰期(T1/2)，其中可(假定一級動力學)自化合物濃度隨時間之降低算出測試物質之半衰期。微粒體清除率(mCl)係根據mCl=ln2/T1/2/(以mg/ml計之微粒體蛋白質含量)×1000 [ml/min/mg]計算(根據以下參考文獻修改：Di, The Society for Biomoleculaur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999，第27卷。N 11, 1350-1359)。
測試顯示本發明化合物通常具有高代謝穩定性，此產生通常至多220μl min-1 mg-1 、通常為120μl min-1 mg-1 且尤其至多60 μl min-1 mg-1 之人類微粒體清除率值。結果係在表4中給出。
人類微粒體清除率+>120-220μl min-1 mg-1 ++60-120μl min-1 mg-1 +++<60μl min-1 mg-1
藉由平衡透析測定血漿蛋白結合(PPB)：
用吸管將添加有1或10μM測試物質之150μl大鼠或人類血漿吸至96孔透析室之一側，用吸管將150μl PPS緩衝液吸至另一側。由具有6-8000道爾頓之截斷之透析膜將小室分隔。
將96孔透析小室封蓋且輕微震盪隔夜。
次日早晨，將10μl血漿移除且以90μl PPS緩衝液稀釋，且使用200μl乙腈使蛋白質沈澱。藉由離心移除沈澱出之蛋白質，且使用100μl上清液進行MSMS分析。自緩 衝液側，移除100μl用於MSMS分析。亦參看以下參考文獻：Banker, Journal of Pharmaceutical Sciences，第92卷，5,967-974, 2003。
活體外測定細胞色素P450(CYP)抑制之方法2C9及3A4之發光受質：
在37℃下在0.05M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中將0.4mg/ml人類肝微粒體與待測試之測試物質(0-20μM)、CYP特異性受質一起預先培育10分鐘。CYP 2C9之CyP特異性受質為螢光素H，CYP 3A4之Cyp特異性受質為螢光素BE。藉由添加NADPH開始反應。在RT下培育30分鐘後，添加螢光素偵測試劑，且量測所得發光信號(根據以下參考文獻修改：Promega, Technical Bulletin P450-GLOTM Assays)。
咪達唑侖(midazolam)CYP 3A4時間相關性抑制作用
測試由2個部分組成。在第一部分中，將測試物質與肝微粒體(與NADPH)一起預先培育=預先培育，接著添加受質；在第二部分中，同時添加受質及測試物質=共同培育。
預先培育：
將0.05mg/ml微粒體蛋白質(人類肝微粒體)與0-10μM(或50μM)測試物質在50mM磷酸鉀緩衝液中預先培育5分鐘。使用NADPH開始反應。30分鐘後，添加4μM咪達唑侖(最終濃度)，且將混合物再培育10分鐘。10分鐘後，將75μl反應溶液移除且以150μl乙腈溶液中止。
共同培育：
將0.05mg/ml微粒體蛋白質(人類肝微粒體)、4μM咪達唑侖(最終濃度)及0-10μM(或50μM)測試物質在50mM磷酸鉀緩衝液中預先培育5分鐘。使用NADPH開始反應。10分鐘後，將75μl反應溶液移除且以150μl乙腈溶液中止。
冷凍樣本，直至藉由MSMS分析(根據以下參考文獻修改：Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，第316卷，1, 336-348, 2006; Walsky, Drug Metabolism and Disposition，第32卷，6, 647-660, 2004)。
測定於水中之溶解度的方法(以mg/ml計)
本發明化合物於水中之溶解度可(例如)根據所謂"震盪瓶(shake flask)"方法測定(根據ASTM International: E 1148-02, Standard test methods for measurement of aqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05. )。此處，將過量固體化合物添加至具有某一pH值之緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液，pH 7.4)中且將所得混合物震盪或攪拌直至已達至穩態(通常24或48小時，有時甚至長達7天)。接著藉由過濾或離心將未溶解之固體移除，且藉由UV光譜分析或高壓液體層析(HPLC)使用適當校正曲線測定已溶解化合物之濃度。

Claims (36)

  1. 一種通式(I)化合物 其中R1 為乙氧基；R2 為氫；R3 為氰基；R4 為氫；R5 為氫、甲氧基或乙氧基；R6 為氫或甲氧基；R7 為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；X1 為-NH-；X2 為N或CH；X3 為N或CH；其中X2 及X3 不同時為N；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式。
  2. 如請求項1之化合物，其中R5 為氫或甲氧基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R7 為氫、甲基或乙基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 為氫或甲氧基；R7 為氫、甲基或乙基；X1 為-NH-；X2 為N；且X3 為CH。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 5 為氫或甲氧基；R 7 為氫、甲基或乙基；X1 為-NH-；X2 為CH；且X3 為N。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 為甲氧基；R6 為甲氧基；R7 為甲基或乙基；X1 為-NH-；X2 為CH且X3為N，或X2 為N且X3 為CH。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 為甲氧基；R6 為甲氧基；R7 為甲基；X1 為-NH-；X2 為N；且X3 為CH。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 為甲氧基；R6 為甲氧基；R7 為甲基；X1 為-NH-；X2 為CH；且X3 為N。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 為甲氧基；R6 為甲氧基；R7 為乙基；X1 為-NH-；X2 為CH；且X3 為N。
  10. 如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物，其特徵在於其係以光學活性形式存在且其為呈游離鹼形式之所討論通式(I)化合物之(左旋)(-)-對映異構體，其使線性偏振光之偏振平面向左旋轉；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式。
  11. 如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物，其特徵在於其係以光學活性形式存在，其中對掌性C-3環碳原子之絕對組態對應於呈游離鹼形式之式(Ia)化合物之(左旋)(-)- 對映異構體之C-3的絕對組態，該(-)-對映異構體使線性偏振光之偏振平面向左旋轉， 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式。
  12. 如請求項10之呈光學活性形式之通式(I)化合物，其特徵在於相應左旋(-)-對映異構體係以大於50%之光學純度(對映異構體超量，ee)存在，或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式。
  13. 如請求項11之呈光學活性形式之通式(I)化合物，其特徵在於C-3環碳原子具有較佳絕對組態之對映異構體係以大於50%之光學純度(對映異構體超量，ee)存在，或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式。
  14. 如請求項10之呈光學活性形式之通式(I)化合物，其特徵在於相應左旋(-)-對映異構體係以大於90%之光學純度(對映異構體超量，ee)存在，或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式。
  15. 如請求項11之呈光學活性形式之通式(I)化合物，其特徵在於C-3環碳原子具有較佳絕對組態之對映異構體係以大於90%之光學純度(對映異構體超量，ee)存在，或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式。
  16. 如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物，其係呈外消旋體形式，或通式(I)化合物之外消旋體之醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式。
  17. 如請求項1之通式(I)化合物，其係選自：N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺；(+)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺；(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺；N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基}-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺；N-{5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(2-甲氧基苯基)磺醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基}-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺；N-[5-氰基-1-[(2-乙氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶- 3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯基磺醯基)-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺；N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；(+)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(2-甲氧基苯基)磺醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；N -[5-氰基-1-[(2-乙氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽；N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯基磺醯基)-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺 醯基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽；N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；(+)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯基磺醯基)-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；(-)-N -[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯基磺醯基)-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲醯胺；N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-哌嗪-1-基哌啶-1-甲醯胺；N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡 啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-哌啶-4-基哌嗪-1-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)；N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)；N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-1'-甲基-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺；(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-1'-甲基-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺雙三氟乙酸鹽；N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-1'-乙基-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺雙三氟乙酸鹽；(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-1'-乙基-4,4'-聯哌啶-1-甲醯胺雙三氟乙酸鹽；及(-)-N -[5-氰基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吲哚-3-基]-4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺三氟乙酸鹽，及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構形式。
  18. 一種藥物，其包含如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式。
  19. 如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式，其係用作藥物。
  20. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療疾病或病症之藥物。
  21. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療至少一種血管加壓素相關性疾病之藥物。
  22. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療下列疾病中之至少一者及/或用於延緩排尿之藥物，該疾病係選自由糖尿病、胰島素抗性、夜遺尿、失禁及出現凝血障礙之疾病組成之群。
  23. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療選自由以下各者組成之群的病症中之至少一者之藥物，該病症為：高血壓、肺循環高血壓、心臟衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈痙攣、不穩定心絞痛、PTCA(經皮經管腔冠狀動脈血管成形術)、心臟局部缺血、腎系統障礙、水腫、腎血管痙攣、腎皮質壞死、低鈉血症、低鉀血症、施-貝二氏症候群(Schwartz-Bartter syndrome)、胃腸道障礙、胃血管痙攣、肝硬化、胃腸潰瘍、嘔吐、化學療法期間出現之嘔吐及/或旅 途動暈病。
  24. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療情感性障礙之藥物。
  25. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療焦慮症及/或壓力相關性焦慮症之藥物。
  26. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療記憶障礙及/或阿茲海默氏病之藥物。
  27. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療精神病及/或精神障礙之藥物。
  28. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)或其他壓力相關性疾病之藥物。
  29. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療睡眠障礙之藥物。
  30. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用 途，其係用於製造供治療抑鬱症之藥物。
  31. 如請求項30之用途，其係用於製造供治療兒童期初發型情緒障礙之藥物。
  32. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療血管舒縮性症狀及/或體溫調節功能不良之藥物。
  33. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療下列疾病之藥物，該疾病為：毒品藥物依賴性、醫藥品依賴性及/或其他因素所介導之依賴性，由戒除一或多種介導依賴性之因素所引起之壓力，及/或因壓力所誘發毒品藥物依賴性、醫藥品依賴性及/或其他因素所介導之依賴性復發。
  34. 一種如請求項1至17中任一項之至少一種通式(I)化合物或其至少一種醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式的用途，其係用於製造供治療精神分裂症及/或精神病之藥物。
  35. 如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式，其係用於治療疾病或病症。
  36. 如請求項35之化合物，其係用於治療如請求項21至34中任一項所述之疾病或病症。
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