KR20090099001A - 치환된 옥신돌 유도체 및 바소프레신 수용체 리간드로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 옥신돌 유도체, 이를 포함하는 의약 및 바소프레신-의존성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009046809583-PCT00042
상기 화학식 I에서,
R1 내지 R7 및 X1 내지 X3은 본원 명세서 정의한 바와 같다.
옥신돌 유도체, 바소프레신-의존성 질환

Description

치환된 옥신돌 유도체 및 바소프레신 수용체 리간드로서의 이의 용도{Substituted oxindole derivatives and their use as vasopressin receptor ligands}
본 발명은 신규한 치환된 옥신돌 유도체, 이를 포함하는 의약 및 질환을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
바소프레신은 기관 및 조직에 대해 광범위하게 다양한 효과를 발휘하는 내인성 호르몬이다. 바소프레신 시스템은 예를 들면, 심부전 및 고혈압과 같은 다양한 병리학적 상태에 관여한다. 현재 바소프레신의 수많은 효과를 매개하도록 하는 3가지 수용체(V1a, V1b 또는 V3 및 V2)가 공지되어 있다. 따라서, 이들 수용체의 길항제는 질환의 치료에 대한 가능한 신규한 치료학적 접근법으로서 조사되고 있다[참조: M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740].
본 출원은 위치 1에 아릴설포닐 그룹을 보유하는 신규한 치환된 옥신돌을 기술한다. 1-페닐설포닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온은 이미 바소프레신 수용체의 리간드로서 기술된 바 있다. WO 93/15051, WO95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/64668 및 WO 01/98295에는, 위치 1에 아릴설포닐 그룹을 갖는, 옥신돌 골격으로부터 유도된 유도체가 기술되어 있다. 이들 화합물은 위치 3에서 치환되었다는 점에서 본질적으로 상이하다.
특히, WO 93/15051 및 WO 98/25901에는, 옥신돌 구조가 위치 3에서, 함께 사이클로알킬(스피로 결합)을 형성할 수 있는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 1-페닐설포닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온이 바소프레신 수용체의 리간드로서 기술되어 있다. 대안으로, 스피로 환은 (임의로 치환체와 함께) 산소 및 질소와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다.
WO 95/18105에는 위치 3에 질소 원자를 갖는 1-페닐설포닐-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온이 바소프레신 수용체의 리간드로서 기술되어 있다. 또한, 알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라디칼은 위치 3에서 (각 경우에 임의로 치환체와 함께) 결합된다.
WO 03/008407에는 피리딜피페라진이 위치 3의 옥시카보닐 그룹을 통해서 옥신돌에 결합되어 있는 1-페닐설포닐옥신돌이 기술되어 있다.
WO 2005/030755에는 실시예 108로서, 카바메이트 화합물 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 5-시아노-1-(2,4-디메톡시-페닐설포닐)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 에스테르(IUPAC 명명법에 따르면: 5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트)가 기술되어 있다.
WO 06/005609에는 2-에톡시페닐 우레아 화합물 N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸 피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드(실시예 119로서) 및 N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드(실시예 128로서)이 기술되어 있다.
바소프레신 V1b 수용체에 대한 결합 친화성 이외에도, 예를 들면, 다음과 같은 추가의 성질은 바소프레신-의존성 장애의 치료 및/또는 예방에서 유리할 수 있다:
1.) 바소프레신 V1a 수용체와 비교한 바소프레신 V1b 수용체에 대한 선택성, 즉 V1a 수용체에 대한 결합 친화성(Ki(V1a)(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨)과 V1b 수용체에 대한 결합 친화성(Ki(V1b))(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨)의 비율. 비율 Ki(V1a)/Ki(V1b)이 클수록 V1b 선택성이 크다;
2.) 바소프레신 V2 수용체와 비교한 바소프레신 V1b 수용체에 대한 선택성, 즉 V2 수용체에 대한 결합 친화성(Ki(V2)(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨)과 V1b 수용체에 대한 결합 친화성(Ki(V1b))(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨)의 비율. 비율 Ki(V2)/Ki(V1b)이 클수록 V1b 선택성이 크다;
3.) 옥시토신 OT 수용체와 비교한 바소프레신 V1b 수용체에 대한 선택성, 즉 OT 수용체에 대한 결합 친화성(Ki(OT)(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨)과 V1b 수용체에 대한 결합 친화성(Ki(V1b))(단위 "나노몰(nM)"로 측정됨)의 비율. 비율 Ki(OT)/Ki(V1b)이 클수록 V1b 선택성이 크다;
4.) 예를 들면, 다양한 종(예를 들면, 랫트 또는 사람)의 간 마이크로솜에서 시험관내 측정된 반감기를 사용하여 측정된 대사 안정성;
5.) (만약 있더라도) 오직 약간의 시토크롬 P450 (CYP) 효소 억제: 시토크롬 P450 (CYP)은 효소 활성(옥시다제)을 갖는 헴(heam) 단백질의 상위부류에 대한 명칭이다. 이들은 또한 포유동물 유기체에서 약제 또는 생체이물질(xenobiotics)과 같은 외래 물질의 분해(대사)에 특히 중요하다. 사람 유기체에서 CYP의 가장 중요한 대표적인 유형 및 아유형은 CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 및 CYP 3A4이다. CYP 3A4 억제제(예를 들면, 그레이프프루트 쥬스, 시메티딘, 에리트로마이신) 및 이러한 효소 시스템을 통해 분해되고 따라서 해당 효소의 동일한 결합 부위에 대해 경쟁하는 의약은 동시에 투여되며, 이들의 분해는 둔화될 수 있고, 투여되는 의약의 작용 및 부작용이 원치않는 방식으로 증진될 수 있다;
6.) 적합한 수용해도(단위 mg/ml);
7.) 적합한 약동학(혈장 또는 조직, 예를 들면, 뇌에서의 본 발명에 따른 화합물의 농도의 시간 프로파일). 약동학은 다음 파라메터에 의해 기술될 수 있다: 반감기, 분포 용적, 혈장 청소율(clearance), AUC ("곡선하 면적", 농도-시간 곡선하 면적), 경구 생체이용율, 뇌/혈장 비율;
8.) 활성 물질의 특정 부분은 혈장 단백질에 결합된 상태로 존재한다(약물/혈장 단백질 결합(PPB) 값);
9.) hERG 채널을 전혀 차단되지 않거나 오직 약간 차단함: hERG 채널을 차단하는 화합물은 QT 간격을 연장시켜 펄스의 심각한 불규칙(예를 들면, "심실빈맥(Torsade de pointes)")을 유도할 수 있다. 문헌에 기술된 전위검정 (displacement assay)과 함께 방사성 표지된 도페틸리드[참조: G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199]를 사용하여, hERG 채널을 차단하는 화합물의 잠재성을 측정할 수 있다. 이러한 "도페틸리데 검정"에서 IC50가 낮을 수록 hERG가 강력하게 분해될 가능성이 더욱 크다. 또한, hERG 채널의 분해는 "전세포 패치 클램핑"에 의해 hERG 채널로 형질감염된 세포를 사용한 전기생리학 실험으로 측정할 수 있다[참조: G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199].
본 발명의 목적은, 다양한 바소프레신-의존적 질환의 치료 또는 예방을 위한, 바람직하게는 특히 바소프레신 V1b 수용체에 대한 활성이 높고 선택적인 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명에 따른 물질은 상기 언급한 장점 1.) 내지 9.) 중 하나 이상, 특히 V1a 수용체보다 V1b 수용체에 대한 적합한 선택성을 갖는다.
상기 목적은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭에 의해 성취된다.
Figure 112009046809583-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1은 에톡시이고;
R2는 수소이고;
R3은 시아노이고;
R4는 수소이고;
R5는 수소, 메톡시 또는 에톡시이고;
R6은 수소 또는 메톡시이고;
R7은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고;
X1은 -NH-이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
여기서, X2 및 X3은 동시에 N(즉, 질소)이 아니다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(또한, 하기에서 화합물(I)), 및 이의 호변이성체 형태 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 화학식 I의 화합물의 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 주제는
R1이 에톡시이고;
R2가 수소이고;
R3이 시아노이고;
R4가 수소이고;
R5가 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시이고;
R6이 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시이고;
R7이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고;
X1이 -NH-이고;
X2가 N 또는 CH이고;
X3이 N 또는 CH이고;
여기서, X2 및 X3이 동시에 질소 원자가 아닌 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭이다.
본 발명의 특히 바람직한 주제는
R1이 에톡시이고;
R2가 수소이고;
R3이 시아노이고;
R4가 수소이고;
R5가 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시이고;
R6이 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시, 특히 메틸 또는 에틸이고;
R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
X1이 -NH-이고;
X2가 N이고;
X3이 CH인 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭이다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 주제는
R1이 에톡시이고;
R2가 수소이고;
R3이 시아노이고;
R4가 수소이고;
R5가 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시이고;
R6이 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시이고;
R7이 수소, 메틸 또는 에틸, 특히 메틸 또는 에틸이고;
X1이 -NH-이고;
X2가 CH이고;
X3이 N인 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭이다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 주제는
R1이 에톡시이고;
R2가 수소이고;
R3이 시아노이고;
R4가 수소이고;
R5가 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시이고;
R6이 수소 또는 메톡시, 특히 메톡시이고;
R7이 수소, 메틸 또는 에틸, 특히 메틸 또는 에틸이고;
X1이 -NH-이고;
X2가 CH이고;
X3이 CH인 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭이다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 주제는
R1이 에톡시이고;
R2가 수소이고;
R3이 시아노이고;
R4가 수소이고;
R5가 메톡시이고;
R6이 메톡시이고;
R7이 메틸 또는 에틸이고;
X1이 -NH-이고;
X2는 CH이고 X3이 N이거나;
X2는 N이고 X3이 CH인 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭이다.
본 발명의 바람직한 양태의 예는
R1이 에톡시이고,
R2가 수소이고,
R3이 시아노이고,
R4가 수소이고,
X1이 NH이고,
여기서, 라디칼 X2, X3, R5, R6 및 R7이 각각의 경우에 하기 표 1의 열중 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭이다:
Figure 112009046809583-PCT00002
Figure 112009046809583-PCT00003
Figure 112009046809583-PCT00004
Figure 112009046809583-PCT00005
특히, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물(표 1의 실시예 1의 화합물에 상응함) 및 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112009046809583-PCT00006
특히, 본 발명은 표 1의 실시예 7의 화합물 및 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 표 1의 실시예 31의 화합물 및 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 표 1의 실시예 37의 화합물 및 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 2-옥신돌 환의 위치 3에 키랄 중심을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 에난티오머의 1:1 혼합물(라세미체)로서; 또는 2개의 에난티오머중 하나, 즉 선형 편광의 편광면을 좌측으로 회전시키는 (좌선성) 에난티오머(하기 (-)-에난티오머) 또는 선형 편광의 편광면을 우측으로 회전시키는 (우선성) 에난티오머(하기 (+)-에난티오머)가 풍부한 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서; 또는 본질적으로 에난티오머적으로 순수한(enantiomerically pure) 화합물(에난티오머적 과량(enantiomeric excess), ee> 90%), 즉 본질적으로 에난티오머적으로 순수한 (-)-에난티오머 또는 (+)-에난티오머로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 본질적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물로서 존재한다. 본질적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물(ee > 90%)이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 순수한 에난티오머 뿐만 아니라 이의 혼합물, 예를 들면, 하나의 에난티오머가 풍부한 형태로 존재하는 혼합물 뿐만 아니라 라세미체를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I 또는 Ia의 순수한 에난티오머의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 및 프로드럭, 및 화학식 I 또는 Ia의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 및 프로드럭 형태의 에난티오머 혼합물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태는 광학 활성 형태로 존재하고 각각의 경우에 편광의 편광면을 좌측으로 회전시키는, 유리 염기 형태의 해당 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 에난티오머(즉, 좌선성 에난티오머)임을 특징으로 하는 상기 정의한 화학식 I 또는 Ia의 화합물이다. 하기에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 좌선성 에난티오머는 또한 (-)-에난티오머로서 언급된다.
본 발명의 바람직한 양태는 광학 활성 형태로 존재하고, 이때 당해 화합물의 키랄 C-3 환 탄소원자의 절대 배위가 유리 염기 형태의 화학식 Ia의 화합물의 (-)-에난티오머의 C-3에서의 절대 배위에 상응함을 특징으로 하는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물이다. 이러한 배위는 하기에서 "바람직한 배위"로서 언급되기도 한다. X-선 구조 분석은 화학식 Ia의 화합물의 (-)-에난티오머가 옥신 돌 환의 위치 3에 있는 탄소원자의 비대칭 중심에 대해 S 배위를 가짐을 나타낸다.
본 발명에 따라서, 상응하는 (-)-에난티오머가 50% 초과의 광학 순도(에난티오머적 과량, ee)로 존재하는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드럭이 바람직하다.
본 발명에 따라서, C-3 환 탄소원자에서의 바람직한 절대 배위를 갖는 에난티오머가 50% 초과의 광학 순도(에난티오머적 과량, ee)로 존재하는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드럭이 바람직하다.
본 발명에 따라서, 상응하는 (-)-에난티오머가 90% 초과의 광학 순도(에난티오머적 과량, ee)로 존재하는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드럭이 바람직하다.
본 발명에 따라서, C-3 환 탄소원자에서의 바람직한 절대 배위를 갖는 에난티오머가 90% 초과의 광학 순도(에난티오머적 과량, ee)로 존재하는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 프로드럭이 바람직하다.
이와 같이, 본 발명의 바람직한 양태는 광학적 불활성 상태로 존재함을 특징으로 하는, 즉 라세미체 형태 또는 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭 형태의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물이다.
본 발명의 추가 주제는 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 질환, 특히 바소프레신-의존성 질환 또는 본원에 언급된 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 바소프레신-의존성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 하나 이상의 바소프레신-의존성 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 바소프레신-의존성 질환은 질환의 진행이 적어도 부분적으로 바소프레이신에 의존하는 질환, 즉 질환 용태(disease picture)에 직접 또는 간접적으로 기여할 수 있는 바소프레신 수준이 상승되는 질환이다.
본 발명은 또한 질환의 진행이 적어도 부분적으로 바소프레이신에 의존하는 질환, 즉 질환 용태에 직접 또는 간접적으로 기여할 수 있는 바소프레신 수준이 상승되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 질환의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 당뇨병, 특히 요붕증, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금, 혈액 응고 장애가 일어나는 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 배뇨를 지연시키기 위한 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도 및 상기 질환들 중 하나 이상의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 심근 경색, 관상동맥경련, 불안정형 협심증, 경피적 관상동맥 성형술(PTCA; percutaneous transluminal coronary angioplasty), 심장의 허혈, 신장계 장애, 부종, 신장혈관경련, 신장피질의 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈발츠-바르터 증후군(Schwartz-Bartter syndrome), 위장관 장애, 위 혈관경련, 간경변증, 위궤양 및 십이지장궤양, 구토, 화학요법 동안 발생하는 구토 및 차멀미로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도 및 상기 질환들 중 하나 이상의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성체 및 이의 프로드럭은 또한, 우울장애 및 양극장애와 같은 정동장애의 경우 중추 신경 원인 또는 HPA(시상하부 뇌하수체 부신) 축에서의 변화를 나타내는 다양한 바소프레신-의존성 호소증상의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이에는 예를 들면, 기분변조장애, 공포증, 외상후 스트레스장애, 범불안 장애, 공황장애, 계절우울증 및 수면장애가 포함된다.
또한 본 발명의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성체 및 이의 프로드럭은 불안 장애 및 스트레스-의존성 불안 장애, 예를 들면, 범불안 장애, 공포증, 외상후 불안 장애, 공황 불안 장애, 강박성 불안 장애, 급성 스트레스-의존성 불안 장애 및 사회 공포증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 기억 손상, 알츠하이머병, 정신병, 정신병적 장애, 수면 장애 및/또는 쿠싱 증후군(Cushing syndrome) 및 모든 스트레스 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 주제는 정동장애의 치료를 위한 및/또는 정동장애 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 불안 장애 및/또는 스트레스-의존성 불안 장애의 치료를 위한 및/또는 불안 장애 및/또는 스트레스-의존성 불안 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 기억 손상 및/또는 알츠하이머병의 치료를 위한 및/또는 기억 손상 및/또는 알츠하이머병 치료용 의약의 제조를 위한 상기 정의한 바 와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 정신병 및/또는 정신병적 장애의 치료를 위한 및/또는 정신병 및/또는 정신병적 장애 치료용 의약의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 쿠싱 증후군 또는 기타 스트레스-의존성 질환의 치료를 위한 및/또는 쿠싱 증후군 또는 기타 스트레스-의존성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 수면 장애의 치료를 위한 및/또는 수면 장애 치료용 의약의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 우울장애의 치료를 위한 및/또는 우울장애 치료용 의약의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 소아기 발병 기분장애의 치료를 위한 및/또는 소아기 발병 기분장애 치료용 의약의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다. "소아기 발병 기분장애"란 용어는 소아기에 조기에 시작하는 기분장애 및 우울증을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 추가 주제는 혈관운동신경 증상 및/또는 체온조절 기능이상, 예를 들면, "안면홍조" 증상의 치료를 위한 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 약물 의존성, 의약 의존성 및/또는 다른 인자에 의해 매개되는 의존성의 치료 및/또는 예방을 위한, 의존성을 매개하는 하나 이상의 인자의 금단에 의해 유발되는 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 약물 의존성, 의약 의존성 및/또는 다른 인자에 의해 매개되는 의존성의 스트레스-유도성 재발의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 정신분열증 및/또는 정신병의 치료를 위한 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 당뇨병, 특히 요붕증, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금 및 혈액 응고 장애가 일어나는 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애를 치료 및/또는 예방하고 배뇨를 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 심근 경색, 관상동맥경련, 불안정형 협심증, PTCA(경피적 관상동맥 성형술), 심장의 허혈, 신장계 장애, 부종, 신장혈관경련, 신장피질의 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈발츠-바르터 증후군, 위장관 장애, 위 혈관경련, 간경변증, 위궤양 및 십이지장궤양, 구토, 화학요법 동안 발생하는 구토 및 차멀미로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 정동장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 불안 장애 및/또는 스트레스-의존성 불안 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 기억 손상 및/또는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으 로 하는, 환자의 정신병 및/또는 정신병적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 쿠싱 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 수면장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 우울장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 혈관운동신경 증상 및/또는 체온조절 기능이상, 예를 들면, "안면홍조" 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 약물 의존성, 의약 의존성 및/또는 다른 인자에 의해 매개되는 의존성의 치료 및/또는 예방을 위한, 의존성을 매개하는 하나 이상의 인자의 금단에 의해 유발되는 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 약물 의존성, 의약 의존성 및/또는 다른 인자에 의해 매개되는 의존성의 스트레스-유도성 재발의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 정신분열증 및/또는 정신병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 환자가 포유동물, 바람직하게는 사람 또는 비사람 포유동물 또는 비사람 유전자전이(transgenic) 포유동물임을 특징으로 하는, 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭은 본 발명의 기술적 교시를 알고 있는 당업자에 의해 자체 공지된 공정 단계의 실시 및/또는 유사한 실시로 제조될 수 있다.
추가의 바람직한 양태는 밀접하게 관련된 바소프레신/옥시토신 수용체 아형(예를 들면, 바소프레신 V1a, 바소프레신 V2 및/또는 옥시토신) 중 하나 이상보다 바소프레신 수용체 아형 V1b에 대해 선택적임을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태는 개선된 대사 안정성을 가짐을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화합물의 대사 안정성은 예를 들면, 당해 화합물의 용액을 특정 종(예: 랫 트, 개 또는 사람)으로부터의 간 마이크로솜과 함께 항온처리하고 이러한 조건하에 화합물의 반감기를 측정함으로써 측정할 수 있다[참조: RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44]. 관찰된 반감기가 큰 것으로부터 화합물의 대사 안정성이 개선되었다고 결론지을 수 있다. 사람 간 마이크로솜의 존재하의 안정성은 사람 간에서의 화합물의 대사적 분해를 예측할 수 있도록 하기 때문에 특히 중요하다. 따라서, 증가된 대사 안정성(간 마이크로솜 시험에서 측정됨)을 갖는 화합물은 아마도 간에서 더욱 천천히 분해될 것이다. 간에서의 보다 느린 대사적 분해는 체내에서 화합물의 높은 및/또는 장기 지속성 농도(유효 수준)를 유도하여, 본 발명에 따른 화합물의 제거 반감기가 증가되도록 할 수 있다. 증가된 및/또는 장기 지속성 유효 수준은 다양한 바소프레이신-의존성 질환의 치료 또는 예방에서 화합물의 보다 우수한 효능을 유도할 수 있다. 개선된 대사 안정성은 또한 경구 투여 후의 증가된 생체이용율을 유도할 수 있는데, 그 이유는 화합물이 장에 흡수된 후에 간에서 보다 적게 대사적으로 분해되기 때문이다(소위 초회통과효과). 증가된 경구 생체이용율은 화합물의 농도(유효 수준)이 증가되기 때문에 경구 투여 후의 화합물의 보다 우수한 효능을 유도할 수 있다.
추가의 바람직한 양태는 치료학적 적용시 예후 진술(prognostic statement)을 가능케하는 환자 또는 관련 동물 모델에서 선행기술에 공지된 옥신돌 화합물과 비교해서 개선된 약리학적 활성을 가짐을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
각각의 언급된 변수의 바람직한 정의는 나머지 변수의 임의의 정의와 조합될 수 있다.
본 발명은 특히 하기 기재된 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 및 90으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 또한 이의 호변이성체 형태, 이의 프로드럭 및 특히 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 비-염 형태, 예를 들면, 수화물 및/또는 용매화물에 관한 것이다. 유리 염기의 형태 또는 산 부가 염의 형태의 상기 언급한 화합물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 특히 또한, 하기 기재된 실시예 1B, 2B, 3B, 4B, 5B, 6B, 7B, 8B, 9B, 10B, 11B, 12B, 13B, 14B, 15B, 16B, 17B, 18B, 19B, 20B, 21B, 22B, 23B, 24B, 25B, 26B, 27B, 28B, 29B, 30B, 31B, 32B, 33B, 34B, 35B, 36B, 37B, 38B, 39B, 40B, 41B, 42B, 43B, 44B, 45B, 46B, 47B, 48B, 49B, 50B, 51B, 52B, 53B, 54B, 55B, 56B, 57B, 58B, 59B, 60B, 61B, 62B, 63B, 64B, 65B, 66B, 67B, 68B, 69B, 70B, 71B, 72B, 73B, 74B, 75B, 76B, 77B, 78B, 79B, 80B, 81B, 82B, 83B, 84B, 85B, 86B, 87B, 88B, 89B 및 90B의 화합물로부터 선택된 화학식 I에 따른 실시예 1 내지 90의 (-)-에난티오머 및 또한 화학식 I의 화합물의 호변이성체 형태, 프로드럭 및 특히 생리학적으로 허용되는 염 및 비-염 형태, 예를 들면, 수화물 및 /또는 용매화물에 관한 것이다. 유리 염기의 형태 또는 산 부가 염의 형태의 상기 언급한 화합물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
용어 "프로드럭"은 생체내에서 본 발명에 따른 화합물로 대사되는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 프로드럭의 전형적 예는 문헌[참조: C.G. Wermeth (Ed.): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pages 671-715]에 기재되어 있다. 이러한 예에는, 예를 들면, 포스페이트, 카바메이트 또는 아미노산, 에스테르 등이 포함된다. 본 발명에서 화학식의 화합물의 적합한 프로드럭은 R7이 보유하는 질소 원자가 아미드/펩타이드 그룹의 일부분인, 즉 질소가 C1-C4-알킬카보닐과 같은 아실 그룹, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴(n-프로필카보닐), 이소부티릴, n-부틸카보닐 또는 3급-부틸카보닐(피발로일), 벤조일, 아미노산으로부터 유도된 CO 결합된 라디칼(예: 글리신, 알라닌, 세린, 페닐알라닌 등으로부터 유도된 CO 결합된 라디칼)을 보유하는 화학식 I의 화합물이다. 적합한 프로드럭은 또한 화학식 I에서 라디칼 R7이 화학식 -C(=O)-O-CHRa-O-C(=O)-Rb(여기서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로부터 선택된다)의 잔기인 알킬카보닐옥시알킬카바메이트를 포함한다. 이러한 카바메이트는 일반적으로 문헌[참조: J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322]에 의해 기술되었다. 이들 그룹은 대사 조건하에 분해되어 R7이 수소인 화학식 I의 화합물을 생성한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것 이며, 이는 생리학적으로 허용되는 염으로도 언급된다. 염은 일반적으로 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 유리 염기를 적합한 산과 반응시켜 수득할 수 있다. 적합한 산은 예를 들면, 문헌[참조: "Fortschritte der Arzneimittelforschung" [Advances in Drug Research], 1966, Birkhauser Verlag, Vol.10, pp.224-285]에 기재되어 있다. 이러한 산에는 예를 들면, 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 포름산, 말레산 및 푸마르산이 포함된다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로에 의해 투여된 후에 효과적이다. 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 기관지내, 비강내, 경피, 질, 직장, 설하, 구강(buccally) 또는 경구(oral)로 수행할 수 있고, 흔히 정맥내, 근육내 또는 특히 경구로 수행한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 호변이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭 및 적합한 약제학적 담체(약물 담체)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물 중의 화학식 I의 화합물의 양은 조성물의 제형 유형에 따라 좌우될 수 있으며, 예를 들면, 0.0001mg/g(조성물) 내지 1 g/g(조성물) 특히 0.001mg/g(조성물) 내지 0.5 g/g(조성물)의 범위일 수 있다.
이러한 약물 담체는 약제학적 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 경우에 따라 당해 화합물의 적합한 염은 경구, 설하, 구강, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관지내, 비강내, 경피, 질 또는 직장 투여용 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있고, 상기 언급된 장애 및 질환 의 예방 및 치료를 위해, 통상적인 약제학적 담체와 혼합된 단위 용량형으로 동물 또는 사람에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여형(단위 용량형)은 경구 투여용 형태, 예를 들면, 정제, 젤라틴 캡슐, 산제, 과립제 및 경구 섭취용 용제 또는 현탁제; 설하, 구강, 기관내 또는 비강내 투여용 형태, 에어로졸, 임플란트; 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 형태, 및 직장 투여용 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 국소 투여용 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
목적하는 예방학적 또는 치료학적 효과를 달성하기 위하여, 활성 화합물의 용량은 1일당 체중 1kg당 0.01 내지 50mg일 수 있다.
각각의 단위 용량은 약제학적 담체와 배합하여 활성 화합물 0.05 내지 5000mg, 바람직하게는 1 내지 1000mg을 함유할 수 있다. 이러한 단위 용량은 1일 1 내지 5회 투여되어, 0.5 내지 25,000mg, 바람직하게는 1 내지 5,000mg의 1일 용량으로 투여될 수 있다.
정제 형태의 고체 조성물이 제조되는 경우, 활성 화합물은 약제학적 담체, 예를 들면, 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 이산화규소 등과 혼합된다.
정제는, 슈크로스, 셀룰로스 유도체 또는 기타 적합한 성분으로 피복될 수 있거나, 지연되거나 지속된 활성을 나타내고 미리 결정된 양의 활성 화합물이 일정하게 방출되도록 다른 방식으로 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 화합물을 증량제와 혼합하고 수득된 혼합물 을 연질 또는 경질 캡슐에 도입시킴으로써 수득된다.
시럽 또는 엘릭서제 형태 또는 점적제 형태로의 투여를 위한 제제는 바람직하게는 무-칼로리 감미제, 방부제로서의 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 풍미제 및 적합한 착색제와 함께 활성 화합물을 포함할 수 있다.
수분산성 산제 또는 과립제는 분산제, 습윤제 또는 현탁화제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 및 감미제 또는 맛 개선제와 혼합된 활성 화합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여는 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들면, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제조된 좌제의 사용에 의해 달성된다. 비경구 투여는 약리학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장성 식염 용액 또는 멸균 및 주사액의 사용으로 수행된다.
활성 화합물은, 적합한 경우, 하나 이상의 담체 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐 또는 센트로좀으로서 제형화될 수 있다 .
화학식 I의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭 이외에, 본 발명에 따른 조성물은 상기 손상 또는 장애의 치료에 유용할 수 있는 추가의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 다수의 활성 화합물을 포함하고, 이때 이들 화합물중 하나 이상이 본 발명의 따른 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 염 또는 프로드럭인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 옥신돌 유도체의 제조를 위한 합성 경로의 예를 하기에 기술한다.
본 발명에 따른 옥신돌의 제조는 합성 반응식 1 및 2에 예시된 바와 같은 상이한 경로에 의해 수행할 수 있다. 이들 합성 반응식에서, 변수는 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.
3-하이드록시-1,3-디하이드로인돌-2-온(IV)은 금속화된 헤테로사이클(III)을 이사틴(II)의 3-케토 그룹에 부가하여 수득할 수 있다. 상기 금속화된 헤테로사이클, 예를 들면, 상응하는 그리냐르(Mg) 또는 오가닐리튬 화합물은 할로겐 또는 탄화수소 화합물로부터 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 예시적인 방법을 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Vol. 13, 1-2, Chap. Mg and Li compounds]에서 찾아볼 수 있다. 이사틴(II)은 시중에서 구입하거나 문헌[참조: Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001]에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 Pd(0) 촉매와 함께 KCN 또는 Zn(CN)2을 사용하고, 경우에 따라, K2CO3 또는 기타 카보네이트 및 아민과 같은 염기를 부가하여, 승온하에, 6원 방향족 환내에 예를 들면, 라디칼 R3 또는 R4로서 요오드 치환체를 함유하는 3-하이드록시옥신돌(IV)을 유사한 시아노-함유 3-하이드록시-옥신돌(IV)로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 트리스(오르토톨릴)포스핀과 같은 포스핀을 부가하여 PdCl2 또는 PdOAc2로부터 반응계내(in situ)에서 제조된 전이 금속 착물이 Pd(0) 염으로서 사용하기에 적합하다. 예를 들면, 촉매 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 및/또는 부가된 포스핀 리간드와 같은 통상의 팔라듐 착물을 사용할 수도 있다.
3-하이드록시-옥신돌(IV)을 위치 3에서 이탈 그룹(LG')을 갖는 화합물(V)로 전환시킬 수 있고, 여기서 이탈 그룹(LG')은 통상적인 이탈 그룹, 예를 들면, 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트일 수 있다. 예를 들면, LG'가 염소인 중간체(V)는 예를 들면, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 알코올(IV)을 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 대안으로, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 메실레이트로 전환시킴으로써 알코올(IV)를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(V)을 예를 들면, 암모니아와 같은 아민과 반응시켜, 치환 반응 후에 유사한 아민(VI)를 수득한다. 그 다음, 화합물(VI)와 같은 화합물을 DMF 중에서 강 염기, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수소화나트륨으로 탈양성자화시킨 후, 설포닐 클로라이드(VII)로 처리하여 생성물(VIII)로 전환시킬 수 있다. 사용되는 설포닐 클로라이드(VII)는 시중에서 구입하거나 공지된 방법[참조: J. Med. Chem. 40, 1149(1997)]과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
화합물(VIII)을, 일반적으로 통상의 방법[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, pages 417-421; 499; 903]을 사용하여, 아미노 그룹의 유도화를 위한 시약, 예를 들면, 클로로포르메이트, 이소시아네이트 또는 카바모일 클로라이드와 반응시켜 화합물(IX)로 전환시킨다. 예를 들면, 이탈 그룹으로서의 LG는 화합물(VIII)를 예를 들면, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 수득되는 O페닐일 수 있다.
경우에 따라 승온하에 보조 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸 아민을 부가하면서 아민(X)과 후속적으로 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다. 아민(X)은 시중에서 구입하거나 문헌으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
아민(X)를 제조하는 추가의 대안법은 아민(X)을 환원성 아미노화의 측면에서 환원제, 예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 알데히드 또는 케톤과 반응시키는 것이다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, pages 411; 898].
Figure 112009046809583-PCT00007
합성 반응식 2에서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 단계의 순서는 상기 합성 반응식 1과 유사하게 재배열할 수 있다. 따라서, 초기에 화합물(VI) 내의 아미노 그룹을, 예를 들면, 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 유도체화시켜, 화합물(XIa) 및/또는 화합물(XIb)을 수득한다. 과량의 아민(X)를 사용하거나 보조 염기를 보조로 하여, 우레아 유도체(XII)를 생성시키고, 이를, 후속적 반응에서 그밖의 통상의 조건하에 강 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 화합물(XII)를 탈양성자화시킨 다음에 DMF 중에서 설포닐 클로라이드(VII)로 처리함으로써 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009046809583-PCT00008
하기에서, 본 발명을 실시예를 사용하여 보다 상세히 설명하며, 당해 실시예는 본 발명을 제한하기 위함이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 합성 경로를 통해서 제조할 수 있다. 따라 서, 합성 반응식 1 및 2에서 기술한 바와 같이 언급한 방법은 언급한 실시예를 토대로 하여 오직 예시로서 상세히 기술되며, 합성 경로 1 또는 2 또는 언급된 유사한 방법을 배타적으로 제한하기 위함이 아니다.
실시예 1
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드
1a) 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-하이드록시-5-요오도-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
빙욕 냉각을 사용하여, 20.86g(76.40mmol)의 5-요오도이사틴을 400ml의 무수 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 교반하고, 3.22g(80.50mmol, 60% w/w)의 수소화나트륨을 한번에 조금씩 부가하고, 온도를 0 내지 10℃에서 유지시켰다. 빙욕 냉각을 사용하여, 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이 동안에 피리딘 그리냐르 시약을 제조하였다. 실온에서 20g(80.30mmol)의 2-에톡시-3-요오도피리딘을 400ml의 무수 THF에 용해시키고, 5분 내지 10분에 걸쳐서 95.6ml(THF 중의 1M 용액, 95.60mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드를 냉각시키면서 22 내지 15℃의 온도에서 당해 용액에 부가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고, 이 시간 동안에 색상이 무색에서 담황색으로 변하였다.
이어서, 온도를 5 내지 18℃에서 변동시키면서, 피리딘 그리냐르 시약의 용 액을 빙욕에서 냉각된 5-요오도이사틴 나트륨 염의 용액에 5 내지 10분에 걸쳐서 부가하였다. 그리냐르 시약의 부가가 종결된 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 과량의 포화 염화암모늄 용액을 부가한 다음, 에틸 아세테이트를 부가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 제거하고 에틸 아세테이트(2 x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2 x)로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 먼저, 여전히 희석된 용액으로부터 침전된 미반응 5-요오도이사틴을 제거하고, 추가로 농축시킨 후, 생성물을 또한 결정화시켰다. 현탁액을 5℃의 냉동고에 2시간 동안 저장하고, 이어서 담황색 고체를 여과하고 소량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 목적하는 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-하이드록시-5-요오도-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(17.1g, 43.16mmol, 57%)을 40℃에서 건조시킨 후 분리시켰다.
ESI-MS [M+H+] = 397.05 C15H13IN2O3에 대한 계산치 = 396.19
1b) 5-시아노-3-하이드록시-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온
질소 대기하에, 7.1g(17.92mmol)의 3-(2-에톡시피리딘-3-일)-3-하이드록시-5-요오도-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 실온에서 100ml의 무수 THF 중에서 교반하였다. 2.1g(17.92mmol)의 아연 시아나이드를 부가한 다음, 0.51g(0.45mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가하였다. 반응 혼합물을 100℃의 온도 에서 예비가열된 오일욕으로 직접 옮겼다. 혼합물을 100℃(오일욕 온도)에서 교반하고, 30분 후 추가의 0.51g(0.45mmol)의 촉매를 부가하였다. 전체적으로 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 물을 부가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(3 x)로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 소 용적의 에틸 아세테이트로 슬러리화시켰다. 담황색 고체를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 3.7g(12.44mmol, 69.4%)의 목적하는 생성물 5-시아노-3-하이드록시-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온을 분리시킬 수 있었다.
ESI-MS [M+H+] = 296.05 C16H13N3O3에 대한 계산치 = 295.30
1c) 3-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보니트릴
질소 대기하에, 6.00g(20.32mmol)의 5-시아노-3-하이드록시-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온을 60ml의 무수 디클로로메탄(분자체상에서 건조시킴)에 현탁시켰다. 이어서, 2.30ml(28.45mmol)의 피리딘을 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃의 온도로 냉각시키고, 2.06ml(28.45mmol)의 순수한 티오닐 클로라이드를 적가하였다(발열 반응). 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 황색 현탁액의 형성이 관찰되었다. 반응 과정을 박막 크로마토그래피(TLC)(실리카겔, 95:5 비율의 디클로로메탄/메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 조심 스럽게 부었다. 15분 동안 교반한 후, 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 디클로로메탄(2 x)으로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물 5.70g(18.17mmol, 89%)의 3-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보니트릴을 무정형 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
ESI-MS [M+H+] = 314.1 C16H12ClN3O2에 대한 계산치 = 313.75
1d) 3-아미노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보니트릴
5.70g(18.17mmol)의 3-클로로-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보니트릴을 50ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 질소 대기하에, 14ml(98.11mmol)의 7 N 메탄올성 암모니아 용액을 냉각된 반응 용액에 천천히 적가하였다. 용액의 색상은 담황색으로 변하였고, 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이러한 시간 동안에 생성물은 천천히 결정화되었다. 반응 과정을 TLC(실리카겔, 9:1 비율의 디클로로메탄/메탄올)로 모니터링하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 1회 이상 흡수 및 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 추출하였다. 상을 분리시키고, 상들 간에 형성된 유성 상을 수성 상에 부가하였다. 유성 상이 용액으로 변할 때까지 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 모든 유기 상을 합하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 고체 물질을 형성시키고, 이를 여과하고 온화한 온도(35℃)에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰 다. 이로써 4.54g(15.43mmol, 85%)의 3-아미노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보니트릴을 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 295.3 C16H14N4O2에 대한 계산치 = 294.32
1e) 3-아미노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보니트릴
3.54g(12.03mmol)의 3-아미노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보니트릴을 80ml의 무수 디메틸포름아미드(분자체상에서 건조시킴)에 용해시켰다. 질소 대기하에 빙욕을 사용하여 냉각시키면서, 1.49g(13.23mmol)의 칼륨 3급-부톡사이드를 한번에 조금씩 부가하였다. 반응 혼합물의 색상이 변하였고, 탈양성자화가 진행되어 종결되었음을 보장하기 위해 갈색 용액을 0℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 저온에서, 3.16g(13.23mmol)의 2,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 부가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 과정을 TLC(실리카겔, 9:1 비율의 디클로로메탄/메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 고체로서 침전된 생성물이 여과에 의해 제거될 수 있을 때까지 교반하였다. 용매를 제거한 후, 모액을 디에틸 에테르로 1회 이상 처리하고(2 x), 이후 마지막으로, 건조 후 4.67g(9.44mmol, 79%)의 목적하는 3-아미노-1-[(2,4-디 메톡시-페닐)-설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보니트릴이 고체 물질로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 495.15 C24H22N4O6S에 대한 계산치 = 494.53
1f) 페닐 [5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카바메이트
4.67g(9.44mmol)의 3-아미노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보니트릴을 120ml의 피리딘에 용해시키고 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 1.30ml(10.39mmol)의 순수한 페닐 클로로포르메이트를 부가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC(실리카겔, 95:1 비율의 디클로로메탄/메탄올)로 모니터링하였다. 용매 및 특히 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미량의 피리딘을 톨루엔을 반복 부가하고 회전 증발기에서 증발시킴으로써 제거하였다. 디에틸 에테르를 분리된 잔류물에 부가하고, 고체를 밤새 결정화시켜 5.62g(9.14mmol, 97%)의 목적하는 생성물 페닐 [5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카바메이트를 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 615.15 C31H26N4O8S에 대한 계산치 = 614.64
1g) N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드
1.00g(1.63mmol)의 페닐 [5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카바메이트, 596mg(3.25mmol)의 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 및 8ml의 건조된 THF를 합하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 분석용 HPLC(RP, 용리액 아세토니트릴/물, 0.01% TFA)로 검출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 Chromolith 컬럼(표준상, 제조원: Merck)에서 디클로로메탄 및 6% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 반복적 컬럼 크로마토그래피 후에, 230mg(0.33mmol, 21%)의 N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드를 분리할 수 있었다.
대안으로, 반응이 종결된 후의 후처리 및 정제는 다음과 같이 수행할 수 있었다: 용매를 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1 N HCl로 추출하였다. 불순물이 유기 상 중에서 검출되었고, 이때 생성물은 산성 수성 상 중에 존재하였다. 따라서, 수성 상을 2 N NaOH 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 제거한 후, 생성물을 디에틸 에테르로 결정화시킬 수 있었다. N-[5-시아노- 1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드를 50% 초과의 수율로 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 704.2 C35H41N7O7S에 대한 계산치 = 703.82
1H-NMR ([D6]-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.12 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 5.0 Hz, J = 7.5 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.65 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.76 (m, 2H, J = 11.1 Hz), 2.34 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 1.81 (m, 2H, J = 11.3 Hz), 1.64 (m, 2H, J = 10.7 Hz), 1.37 (m, 2H), 1.06 (t, 1H, J = 7.0 Hz).
실시예 5:
N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일}-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드
5a) 페닐 5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-3-[(페녹시카보닐)아미노]-인돌린-2-카복실레이트
2.78g(9.43mmol)의 3-아미노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소인돌린-5-카보 니트릴(실시예 1 공정 단계 1a) 내지 1c)에 따라 제조됨)을 25ml의 디클로로메탄에 현탁시키고 빙욕을 사용하여 0℃까지 냉각시켰다. 7.63ml(94.34mmol)의 피리딘을 부가한 다음, 2.37ml(18.87mmol)의 페닐 클로로포르메이트를 천천히 적가하여, 온도가 5 내지 10℃를 초과하지 않도록 하였다. 빙욕을 해동시키면서 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 약하게 착색된 고체를 침전시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물을 부가한 후, 고체를 용액으로 다시 복귀시켰다. 상을 분리시키고, 수성 상을 다시 디클로로메탄(1 x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 먼저 물(3 x)로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액(1 x)으로 세척하였다. 용매를 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 초기에 디에틸 에테르에 용해시키고, 펜탄 양의 10배를 부가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 흡인 여과하고 펜탄으로 세척하고 40℃에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시킨다. 분별 결정화 후, 총 4.46g(8.35mmol, 89%)의 페닐 5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-3-[(페닐옥시카보닐)아미노]인돌린-1-카복실레이트를 분리시켰다.
ESI-MS [M+H+] = 535.15 C30H22N4O6에 대한 계산치 = 534.53
5b) N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드
760mg(1.42mmol)의 페닐 5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-3-[(페녹 시-카보닐)아미노]인돌린-1-카복실레이트를 초기에 5ml의 THF에 충전시키고, 1.42g(5.69mmol)의 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진을 실온에서 비희석된 상태로 부가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 반응을 TLC(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 15:5)로 점검하여 반응의 진행을 측정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(1 x) 및 포화 염화나트륨 용액(1 x)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 소량의 디에틸 에테르에 흡수시키고, 사이클로헥산 양의 6배를 부가하였다. 615mg(1.22mmol, 86%)의 순수한 N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드를 포함하는 무색 고체가 침전되었다.
ESI-MS [M+H+] = 504.25 C27H33N7O3에 대한 계산치 = 503.61
5c) N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드
80.0mg(0.16mmol)의 N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드를 디메틸포름아미드에 용해시키고, 7.63 mg(0.19mmol, 60% w/w)의 수소화나트륨을 0℃에서 부가하였다. 1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 유도체의 탈양성자화를 위해, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 39.4 mg(0.19mmol)의 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 부가 하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 1:1)로 모니터링하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 부가한 다음, 상을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(1 x)으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물(1 x) 및 포화 염화나트륨 용액(1 x)으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 이동상 디클로로메탄/메탄올(5 내지 20%)을 사용하여 분취용 MPLC(ISCO Companion, 4 g NP 카트리지)으로 정제하였다. 분리된 것은 27.3mg(0.04mmol, 23% 수율, 90% 순도)의 N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드였다.
ESI-MS [M+H+] = 674.2 C34H39N7O6S에 대한 계산치 = 673.80
조 혼합물의 결정화에 대한 대안적 정제방법은 이동상 디클로로메탄/메탄올을 사용한 표준상(NP-SiO2 카트리지, Chromabond)에서의 통상의 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC(RP, 이동상 아세토니트릴/물, 0.01% TFA 또는 0.01% 아세트산)를 포함한다.
실시예 2 내지 4 및 6 내지 30:
실시예 2 내지 4 및 6 내지 30에 따른 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 및/또는 실시예 5에 따른 제조방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있 다.
실시예 2:
N-{5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-[(2-메톡시페닐)설포닐]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일}-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 674.05 C34H39N7O6S에 대한 계산치 = 673.80
실시예 3:
N-[5-시아노-1-[(2-에톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
ESI-MS [M+H+] = 688.3 C35H41N7O6S에 대한 계산치 = 687.82
실시예 4:
N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1-(페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 644.2 C33H37N7O5S에 대한 계산치 = 643.77
실시예 31:
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
100mg(0.16mmol)의 페닐 [5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카바메이트(실시예 1의 공정 단계 1a) 내지 1f)에 따라 제조됨)을 초기에 8ml의 무수 테트라하이드로푸란(분자체상에서 건조시킴)에 충전시키고, 44.7mg(0.24mmol)의 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 과정을 TLC(실리카겔, 9:1 비율의 디클로로메탄/메탄올) 및 LCMS(RP, 용리액으로서 아세토니트릴/물 및 0.01% TFA)로 모니터링하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고 2 N 수산화나트륨 용액(1 x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 용리액으로서 99:1 내지 80:20 비율의 디클로로-메탄/메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(5 g NP-SiO2 카트리지 Chromabond)로 2회 정제하였다. 분리된 것은 53.8mg(0.08mmol, 47%)의 순수한 N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드였다.
ESI-MS [M+H+] = 704.25 C35H41N7O7S에 대한 계산치 = 703.82
1H-NMR ([D6]-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.13 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, J = 4.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8.6 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, J = 7.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.65 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.41-2.12 (m, 9H), 2.12 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
실시예 32 내지 36:
실시예 32 내지 36에 따른 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1, 5 및/또는 31에 따른 제조방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 32:
N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-[(2-메톡시페닐)설포닐]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 674.8 C34H39N7O6S에 대한 계산치 = 673.80
실시예 33:
N-[5-시아노-1-[(2-에톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
ESI-MS [M+H+] = 688.2 C35H41N7O6S에 대한 계산치 = 687.82
실시예 34:
N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1-(페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 644.7 C33H37N7O5S에 대한 계산치 = 643.77
실시예 35:
N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
ESI-MS [M+H+] = 674.2 C34H39N7O6S에 대한 계산치 = 673.80
실시예 37:
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
8ml의 무수 테트라하이드로푸란(분자체상에서 건조시킴)에 용해된 100mg(0.16mmol)의 페닐 [5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카바메이트(실시예 1의 공정 단계 1a) 내지 1f)에 따라 제조됨)를 초기에 충전시켰다. 74.9mg(0.24mmol)의 1-에틸-4-피페리딘-4-일피페라진 및 0.07ml의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 함께 부가하고, 이어서 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 가속화시키고 완전한 전환을 성취하기 위해, 혼합물을 다시 50℃까지 가열하였다. 반응 과정을 TLC(실리카겔, 9:1 비율의 디클로로메탄/메탄올) 및 LCMS(RP, 용리액으로서 아세토니트릴/물 및 0.01% TFA)로 모니터링하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고 2 N 수산화나트륨 용액(1 x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 초기에 용리액으로서 디클로로메탄 및 2% 메탄올을 사용한 실리카겔(컬럼 20 x 200 mm)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 합한, 여전히 오염된 생성물 분획을 Chromolith 컬럼(표준상, 제조원: Merck)에서 용리액 디클로로메탄 및 메탄올(15분에 걸쳐서 구배 메탄올 0 내지 10용적%)을 사용하여 분취용 HPLC로 다시 정제하였다. 이로써 20mg(0.03mmol, 17%)의 목적하는 N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시-페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드가 수득되었다.
ESI-MS [M+H+] = 718.25 C36H43N7O7S에 대한 계산치 = 717.85
1H-NMR ([D6]-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.13 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, J = 4.6 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, J = 8.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 1.3 Hz, J = 7.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.43-2.29 (m, 11H), 1.61 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
실시예 38 내지 90:
실시예 38 내지 90에 화합물에 따른 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1, 5, 31, 37, 55, 61 및/또는 67에 따른 제조방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 40:
N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1-(페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 658.25 C34H39N7O5S에 대한 계산치 = 657.79
실시예 43:
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소 -2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 732.3 C37H45N7O7S에 대한 계산치 = 731.88
실시예 55:
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-피페라진-1-일피페리딘-1-카복스아미드
55a) 3-급-부틸 4-[1-({[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]아미노}카보닐)피페리딘-4-일]-피페라진-1-카복실레이트
100mg(0.16mmol)의 페닐 [5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]카바메이트(실시예 1의 공정 단계 1a) 내지 1f)에 따라 제조됨)를 초기에 8ml의 무수 테트라하이드로푸란(분자체상에서 건조시킴)에 충전시키고, 65.8mg(0.24mmol)의 3급-부틸 4-피페리딘-4-일피페라진-1-카복실레이트를 부가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(실리카겔, CH2Cl2/MeOH 9:1) 및 LCMS(RP, 이동상 아세토니트릴/물 및 0.01% TFA)로 모니터링하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고 2 N 수산화나트륨 수용액(1 x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 이동상으로서 98:2 비율의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(5 g NP-SiO2 카트리지, Chromabond)로 정제하였다. 이로써 55.3mg(0.07mmol, 43%)의 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 Boc 탈보호를 위해 다음 단계에서 직접 사용하였다.
ESI-MS [M+H+] = 790.30 C39H47N7O9S에 대한 계산치 = 789.91
55b) N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-피페라진-1-일피페리딘-1-카복스아미드
55.3mg(0.07mmol)의 3급-부틸 4-[1-({[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시-페닐)-설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3,-디하이드로-1H-인돌-3-일]-아미노}-카보닐)-피페리딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트를 초기에 4ml의 메탄올에 충전시키고, 이소프로판올 중의 1.0ml의 5 내지 6 M 염산을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(실리카겔, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 모니터링하였다. 완전한 전환 후, 알코올성 용매 잔류물을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 추출에 의해 pH 9로 조정하였다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄(2 x)으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 대안으로, 잔류물을 또한 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용한 표준상(NP-SiO2 카트리지, Chromabond)에서 의 통상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 분취용 HPLC(RP, 이동상 아세토니트릴/물, 0.01% TFA)에 의해 정제할 수도 있다. 결정화 후, 15.9mg(0.023mmol, 33%)의 N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-피페라진-1-일피페리딘-1-카복스아미드가 분리되었다.
ESI-MS [M+H+] = 690.45 C34H39N7O7S에 대한 계산치 = 689.80
실시예 25 내지 30 및 56 내지 60 및 85 내지 90:
실시예 25 내지 30 및 56 내지 60 및 85 내지 90에 따른 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1, 5, 31, 37 및/또는 55에 따른 제조방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 25:
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-피페리딘-4-일피페라진-1-카복스아미드 비스(트리플루오로-아세테이트)
ESI-MS [M+H+] = 690.15 C34H39N7O7S에 대한 계산치 = 689.80
실시예 85:
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4,4'-비피페리딘-1-카복스아미드 비스(트리플루오 로-아세테이트)
ESI-MS [M+H+] = 689.25 C35H40N6O7S에 대한 계산치 = 688.81
본 발명에 따른 화합물(I)에서, 치환체 R7은 합성 반응식 1 또는 2에 따라서 환원성 아미노화에 의해 도입시킬 수도 있으며, 이는 실시예 61 및 67을 사용하여 예시적 방법으로 설명될 것이다.
실시예 61:
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-1'-메틸-4,4'-비피페리딘-1-카복스아미드
100mg(0.138mmol)의 4-[1-({[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]아미노}카보닐)피페리딘-4-일]피페리디늄 클로라이드(실시예 85의 클로라이드 염에 상응함)(실시예 1의 공정 단계 1a) 내지 1f) 및 실시예 55, 공정 단계 55a) 내지 55b)에 따라 제조됨)를 초기에 10ml의 디클로로메탄에 도입시켰다. 20㎕(0.207mmol)의 포름알데히드 수용액(37% 농도)를 부가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 용액은 다소 탁해졌다. 98mg(0.69mmol)의 인산나트륨 및 20㎕(0.279mmol)의 빙초산을 부가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 48.7mg(0.207mmol)의 수소화 시약 나트륨 아세톡시보로하이드라이드를 한번에 소량씩 도입시키고, 15분 후, 반응 혼합물은 청정해졌고 이어서 곧 다시 탁해졌다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 추가로 시간 동안 40℃까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 초기에 30ml의 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(3 x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 분리된 것은 75 mg의 조 생성물이였고, 이를 Chromolith 컬럼(RP-18e, 제조원: Merck, 이동상 아세토니트릴/물, 0.01% 아세트산)에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 분리된 것은 5mg(0.007mmol, 5%)의 목적하는 N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-1'-메틸-4,4'-비피페리딘-1-카복스아미드(비례적으로 아세테이트 염으로서 존재함)이였다.
ESI-MS [M+H+] = 703.2 C36H42N6O7S에 대한 계산치 = 702.83
실시예 67:
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-1'-에틸-4,4'-비피페리딘-1-카복스아미드 트리플루오로-아세테이트
ESI-MS [M+H+] = 717.30 C37H44N6O7S에 대한 계산치 = 716.86
실시예 1 내지 90에 따른 라세미체 화합물의 라세미체 분해
예시적인 방식으로, 실시예 1을 사용하여, 분취용 키랄 컬럼에서의 분리에 의한 라세미체의 이의 에난티오머(실시예 1A 및 1B)로의 분리를 하기에 제시한다:
A.) 실시예 1에 따른 라세미체 화합물의 라세미체 분리:
100mg(0.14mmol)의 라세미체 N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)-설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드(실시예 1)를 용리액으로서 n-헵탄/에탄올(700:300)을 사용하여 키랄 분취용 컬럼(Chiralcell OD, 유속 55ml/분)에서 분리시켰다. 먼저 용출된, 포지티브 광학 회전을 갖는 에난티오머(실시예 1A)는 19 mg의 수율(0.03mmol, 19%)로 분리될 수 있었고, 이후에 용출된 네가티브 광학 회전을 갖는 에난티오머(실시예 1B)는 8 mg의 수율(0.01mmol, 8%)로 분리될 수 있었다.
실시예 1A:
(+)-N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 704.25 C35H41N7O7S에 대한 계산치 = 703.82
HPLC(Chiralcel OD 0.46 cm x 25 cm; n-헵탄/에탄올 7:3) Rf = 9.04분
광학 회전 α (22℃, 589 nm, CHCl3, 1 mg/ml) = 우선성
1H-NMR ([D6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.13 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 8.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 2.77 (m, 2H, J = 11.0 Hz), 2.34 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.82 (m, 2H, J = 10.9 Hz), 1.64 (m, 2H, J = 10.8 Hz), 1.37 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
실시예 1B:
(-)-N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 704.25 C35H41N7O7S에 대한 계산치 = 703.82
HPLC(Chiralcel OD 0.46 cm x 25 cm; n-헵탄/에탄올 7:3) Rf = 25.73분
광학 회전 α (22℃, 589 nm, CHCl3, 1 mg/ml) = 좌선성
1H-NMR ([D6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.13 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, J = 4.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 8.5 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 1.1 Hz, J = 7.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.77 (m, 2H, J = 11.5 Hz), 2.34 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 1.82 (m, 2H, J = 11.3 Hz), 1.64 (m, 2H, J = 11.5 Hz), 1.37 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
B.) 실시예 31에 따른 라세미체 화합물의 라세미체 분해:
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드(실시예 31)를 용리액으로서 n-헵탄/에탄올(700:300)을 사용하여 키랄 분취용 컬럼(Chiralcell OD, 유속 55ml/분)에서 분리시켰다. 먼저 용출된 에난티오머는 포지티브 광학 회전(실시예 31A)을 갖고, 이후에 용출된 에난티오머는 네가티브 광학 회전(실시예 31B)을 갖는다.
실시예 31A:
(+)-N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 704.80 C35H41N7O7S에 대한 계산치 = 703.82
HPLC(Chiralcel OD 0.46 cm x 25 cm; n-헵탄/에탄올 7:3) Rf = 9.60분
광학 회전 α (22℃, 589 nm, CHCl3, 1 mg/ml) = 우선성
1H-NMR ([D6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.12 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 4.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 8.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.14 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.39-2.10 (m, 9H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
실시예 31B:
(-)-N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 704.80 C35H41N7O7S에 대한 계산치 = 703.82
HPLC(Chiralcel OD 0.46 cm x 25 cm; n-헵탄/에탄올 7:3) Rf = 34.31분
광학 회전 α (22℃, 589 nm, CHCl3, 1 mg/ml) = 좌선성
1H-NMR ([D6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.12 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, J = 7.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.42-2.10 (m, 9H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
C.) 실시예 37에 따른 라세미체 화합물의 라세미체 분리
N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드(실시예 37)를 용리액으로서 n-헵탄/에탄올(700:300)을 사용하여 키랄 분취용 컬럼(Chiralcell OD, 유속 55ml/분)에서 분리시켰다. 먼저 용출된 에난티오머는 포지티브 광학 회전(실시예 37A)을 가졌고, 이후에 용출된 에난티오머는 네가티브 광학 회전(실시예 37B)을 가졌다.
실시예 37A:
(+)-N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 718.30 C36H43F3N7O7S에 대한 계산치 = 717.85
HPLC(Chiralcel OD 0.46 cm x 25 cm; n-헵탄/에탄올 7:3) Rf = 7.29분
광학 회전 α (22 ℃, 589 nm, CHCl3, 1 mg/ml) = 우선성
1H-NMR ([D6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.13 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 7.7 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.7 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 11H), 1.62 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 37B:
(-)-N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 718.25 C36H43F3N7O7S에 대한 계산치 = 717.85
HPLC(Chiralcel OD 0.46 cm x 25 cm; n-헵탄/에탄올 7:3) Rf = 12.41분
광학 회전 α (22℃, 589 nm, CHCl3, 1 mg/ml) = 좌선성
1H-NMR ([D6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.12 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 8.6 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.16 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 11H), 1.60 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
D.) 실시예 2 내지 30, 21 내지 36 및 38 내지 90에 따른 라세미체 화합물의 라세미체 분리:
라세미체 화합물 1, 31 및 37의 라세미체 화합물의 라세미체 분리와 유사한 방식으로, 라세미체 2 내지 30, 32 내지 36 및 38 내지 90의 분리를 수행하여 상응하는 (+)-에난티오머 2A, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A, 18A, 19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A, 27A, 28A, 29A, 30A 및 32A, 33A, 34A, 35A 및 38A, 39A, 40A, 41A, 42A, 43A, 44A, 45A, 46A, 47A, 48A, 49A, 50A, 51A, 52A, 53A, 54A, 55A, 56A, 57A, 58A, 59A, 60A, 61A, 62A, 63A, 64A, 65A, 66A, 67A, 68A, 69A, 70A, 71A, 72A, 73A, 74A, 75A, 76A, 77A, 78A, 79A, 80A, 81A, 82A, 83A, 84A, 85A, 86A, 87A, 88A, 89A 및 90A 및 상 응하는 (-)-에난티오머 2B, 3B, 4B, 5B, 6B, 7B, 8B, 9B, 10B, 11B, 12B, 13B, 14B, 15B, 16B, 17B, 18B, 19B, 20B, 21B, 22B, 23B, 24B, 25B, 26B, 27B, 28B, 29B, 30B 및 32B, 33B, 34B, 35B 및 38B, 39B, 40B, 41B, 42B, 43B, 44B, 45B, 46B, 47B, 48B, 49B, 50B, 51B, 52B, 53B, 54B, 55B, 56B, 57B, 58B, 59B, 60B, 61B, 62B, 63B, 64B, 65B, 66B, 67B, 68B, 69B, 70B, 71B, 72B, 73B, 74B, 75B, 76B, 77B, 78B, 79B, 80B, 81B, 82B, 83B, 84B, 85B, 86B, 87B, 88B, 89B 및 90B를 수득하였다.
에난티오머 A 및 B는 또한, 예를 들면 합성 반응식 1 또는 2와 유사하게, 바람직하게는 합성 반응식 1을 통해서 에난티오머적으로 순수한 전구체 및 중간체를 사용하여 제조할 수도 있다. 라세미체 혼합물의 (+)-에난티오머 및 (-)-에난티오머의 분리는 키랄 분취용 크로마토그래피에 의해 바람직하게는 상응하는 아민 빌딩 블록(VI)을 통해서 수행할 수 있다.
실시예 7B:
(-)-N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(1-에틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
ESI-MS [M+H+] = 718.25 C36H43N7O7S에 대한 계산치 = 717.85
실시예 40B:
(-)-N-[5-시아노-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1-(페닐설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복스아미드
ESI-MS [M+H+] = 658.25 C34H39N7O5S에 대한 계산치 = 657.79
실시예 61B:
(-)-N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐)-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-1'-메틸-4,4'-비피페리딘-1-카복스아미드 트리플루오로-아세테이트
ESI-MS [M+H+] = 703.30 C36H42N6O7S에 대한 계산치 = 702.83
1H-NMR ([D6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 9.26 (1H, TFA의 양성자첨가), 8.12 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.87 (dd, 2H, J = 1.3 Hz, J = 8.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.5 Hz), 7.80 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.44 - 3.41 (m, 5H), 2.85 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 4H), 1.08 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (m, 2H).
실시예 67B:
(-)-N-[5-시아노-1-[(2,4-디메톡시페닐)설포닐]-3-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-1'-에틸-4,4'-비피페리딘-1-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
ESI-MS [M+H+] = 717.35 C37H44N6O7S에 대한 계산치 = 716.86
화학식 X의 아민은 환원성 아미노화에 의해서 합성 반응식 1 또는 2에 따라서 제조할 수 있다. 예로서 아민 화합물 1-에틸-4-피페리딘-4-일피페라진을 사용하여 하기에 이를 제시한다.
실시예 91: 1-에틸-4-피페리딘-4-일피페라진
91a) 3급-부틸 4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
빙냉시키면서 29.2g(256mmol)의 N-에틸피페라진 및 50.0g(256mmol)의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1-Boc-4-피페리돈)을 초기에 800ml의 에탄올에 충전시키고, 15.4g(256mmol)의 빙초산을 부가하였다. 이어서, 한번에 소량씩 16.1g(256mmol)의 나트륨 아세톡시보로하이드라이드를 냉각된 반응 혼합물에 부가하였다. 초기에, 약간의 가스 발생이 있었으며, 환원제의 2/3을 부가한 후, 발포가 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 200ml의 2 N 수산화나트륨 수용액을 냉각시키면서 반응 용액에 부가하고, 용매 에탄올을 증류시키고, 남아있는 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고(2 x) 포화 염화나트륨 용액(1 x)으로 세척하고, 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 목적하는 생성물은 황색 오일로서 수득되었으며, 이를 후속적으로 용리액으로서 디클로로메탄 및 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔을 갖는 4ℓ Nutsche 필터에서 크로마토그래피하였다. 이로써 총 40g(135mmol, 53%)의 3급-부틸 4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트가 수득되었다.
91 b) 클로라이드 염으로서 1-에틸-4-피페리딘-4-일피페라진:
보호 그룹을 제거하기 위해, 40g(135mmol)의 3급-부틸 4-(4-에틸-피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 초기에 200ml의 메탄올에 충전시키고, 1.8ℓ의 디클로로메탄, 및 이소프로판올 중의 100ml 5 내지 6 M HCl 용액을 부가하였다. 용액은 현탁액이 되었고, 약간의 가스 발생이 관찰되었다. 반응 혼합물을 40℃(수조 온도)에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 일주일에 걸쳐서 교반하였다. 목적하는 생성물에 대한 완전한 탈보호를 위해, 이소프로판올 중의 추가의 50ml의 5 내지 6 M HCl 용액을 부가하고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 디클로로메탄을 회전 증발기에서 증류시키고, 추가의 200ml의 메탄올 및 이소프로판올 중의 30ml의 5 내지 6 M HCl 용액을 부가하였다. 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 백색 현탁액이 강력한 가스 발생과 함께 형성되었다. 이어서, 저-점도 현탁액이 형성되었고, 이를 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 흡인 여과하였고 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 36g(117mmol, 87%)의 1-에틸-4-피페리딘-4-일피페라진이 클 로라이드 염으로서 분리되었다.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ [ppm] = 3.74 - 3.47 (m, 11H), 3.28 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.06 (dt, 2H, J = 2.2 Hz, J = 13.2 Hz), 2.38 (m, 2H, J = 13.6 Hz), 1.89 (dq, 2H, J = 4.1 Hz, J = 13.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
실시예 1 내지 90에 따른 화합물(라세미체) 및 상응하는 우선성 (+)-에난티오머(예를 들면, 1A, 2A 등과 같이 문자 "A"가 첨부된 실시예 번호 1 내지 90) 및 상응하는 좌선성 (-)-에난티오머(예를 들면, 1B, 2B 등과 같이 문자 "B"가 첨부된 실시예 번호 1 내지 90)의 화학적 구조를 하기 표 2에 제시한다.
Figure 112009046809583-PCT00009
Figure 112009046809583-PCT00010
Figure 112009046809583-PCT00011
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생물학적 활성을 측정하는 방법
바소프레신 V1b 수용체 결합 검정:
물질:
시험 물질을 10-2M의 농도로 DMSO에 용해시키고, DMSO에 5x10-4 M 내지 5x10-9 M으로 추가로 희석시켰다. 이러한 일련의 DMSO 예비희석액을 검정 완충액으로 1:10으로 희석시켰다. 물질 농도를 다시 검정 혼합물에 1:5로 희석시켰다(혼합물중 2% DMSO).
막 제조:
사람 바소프레신 V1b 수용체를 안정하게 발현한 CHO-K1 세포(클론 3H2)를 수거하고 2x10초 동안 중간 설정치에서 폴리트론 균질화기를 사용하여 프로테아제 억제제(Roche complete Mini # 1836170)의 존재하에 50mM Tris-HCl 중에서 균질화시킨 다음, 40 000 x g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 막 펠렛을 다시 균질화시키고 기술한 바와 같이 원심분리한 다음, 50mM Tris-HCl(pH 7.4)에 흡수시키고 균질화시키고 -190℃의 액체 질소 중에서 동결된 분취액으로서 저장하였다.
결합 검정:
결합 검정은 다하라(Tahara) 등[참조: Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)]의 방법에 기초한 방법으로 수행하였다. 항온처리 완충액은 다음과 같았다: 50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4.
검정 혼합물(250㎕)에서, 사람 V1b 수용체를 안정하게 발현한 CHO-K1 세포(세포주 hV1b_3H2_CHO)로부터의 막(항온처리 완충액 중의 50㎍/ml 단백질)을 항온처리 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) (전체 결합) 중의 1.5nM 3H-AVP (8-Arg-바소프레신, PerkinElmer #18479)와 함께 또는 추가로 증가되는 농도의 시험 물질(전위 실험)과 함께 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM AVP (Bachem # H1780)로 측정하였다. 모든 측정은 3중 측정으로서 수행하였다. 항온처리(실온에서 60분) 후, 유리 방사성 리간드를 Wathman GF/B 유리 섬유 필터 매트를 통해 진공 여과(Skatron 세포 수거기 7000)하여 제거하고, 필터를 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 액체 신틸레이션 측정을 Tricarb 모델 2000 또는 2200CA 기기(Packard)에서 수행하였다. 측정된 cpm을 표준 켄칭(quench) 시리즈를 보조로 하여 dpm으로 환산하였다.
평가:
결합 파라메터를 SAS에서 비선형 회귀법으로 계산하였다. 프로그램의 알고리듬은 LIGAND 분석 프로그램[참조: Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)]과 유사하게 조작한다. 재조합 사람 V1b 수용체에 대한 3H-AVP의 Kd는 0.4nM이고, 이를 사용하여 Ki 값을 측정하였다.
시험은, 본 발명의 화합물이 일반적으로 V1b 수용체에 대해 높은 친화성을 지니며 Ki(h-V1b) 값으로서 표현한 이러한 친화성이 일반적으로 150nM 미만, 특히 최대 50nM, 특히 최대 10nM임을 보여준다. 당해 결과는 하기 표 3에 제시한다.
바소프레신 V1a 수용체 결합 검정:
물질:
시험 물질을 DMSO에 10-2 M의 농도로 용해시켰다. 이들 DMSO 용액을 항온처리 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4)에 추가로 희석시켰다.
막 제조:
사람 바소프레신 V1a 수용체을 안정하게 발현한 CHO-K1 세포(클론 5)를 수거하고 2x10초 동안 중간 설정치에서 폴리트론 균질화기를 사용하여 프로테아제 억제제(Roche complete Mini # 1836170)의 존재하에 50mM Tris-HCl 중에서 균질화시킨 다음, 40 000 x g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 막 펠렛을 다시 균질화시키고 기술한 바와 같이 원심분리한 다음, 50mM Tris-HCl(pH 7.4)에 흡수시키고 균질화시키고 -190℃의 액체 질소 중에서 동결된 분취액으로서 저장하였다.
결합 검정:
결합 검정은 다하라(Tahara) 등[참조: Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)]의 방법에 기초한 방법으로 수행하였다. 항온처리 완충액은 다음과 같았다: 50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4.
검정 혼합물(250㎕)에서, 사람 V1a 수용체를 안정하게 발현한 CHO-K1 세포(세포주 hV1a_5_CHO)로부터의 막(항온처리 완충액 중의 20㎍/ml 단백질)을 항온처리 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) (전체 결합) 중의 0.04nM 125I-AVP (8-Arg-바소프레신, NEX 128)와 함께 또는 추가로 증가되는 농도의 시험 물질(전위 실험)과 함께 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM AVP (Bachem # H1780)로 측정하였다. 3중 측정을 수행하였다.
항온처리(실온에서 60분) 후, 유리 방사성 리간드를 Wathman GF/B 유리 섬유 필터 매트를 통해 진공 여과(Skatron 세포 수거기 7000)하여 제거하고, 필터를 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 액체 신틸레이션 측정을 Tricarb 모델 2000 또는 2200CA 기기(Packard)에서 수행하였다. 측정된 cpm을 표준 켄칭 시리즈를 보조로 하여 dpm으로 환산하였다.
평가:
결합 파라메터를 SAS에서 비선형 회귀법으로 계산하였다. 프로그램의 알고리듬은 LIGAND 분석 프로그램[참조: Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)]과 유사하게 조작한다. 재조합 hV1a 수용체에 대한 125I-AVP의 Kd를 포화 실험으로 측정하였다. 1.33nM의 Kd를 사용하여 Ki 값을 측정하였다.
시험은, 본 발명의 화합물이 일반적으로 V1a 수용체와 비교해서 V1b 수용체에 대해 높은 선택성을 지니며 Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b) 값으로서 표현한 이러한 선택성이 일반적으로 10 초과, 흔히 15이상, 특히 50 이상, 특히 100 이상임을 보여준다. 당해 결과는 하기 표 3에 제시한다.
바소프레신 V2 수용체 결합 검정:
물질:
시험 물질을 DMSO에 10-2 M의 농도로 용해시켰다. 상기 DMSO 용액을 항온처리 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4)에 추가로 희석시켰다.
막 제조:
사람 바소프레신 V2 수용체을 안정하게 발현한 CHO-K1 세포(클론 23)를 수거하고 2x10초 동안 중간 설정치에서 폴리트론 균질화기를 사용하여 프로테아제 억제제(Roche complete Mini # 1836170)의 존재하에 50mM Tris-HCl 중에서 균질화시킨 다음, 40 000 x g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 막 펠렛을 다시 균질화시키고 기술한 바와 같이 원심분리한 다음, 50mM Tris-HCl(pH 7.4)에 흡수시키고 균질화시키고 -190℃의 액체 질소 중에서 동결된 분취액으로서 저장하였다.
결합 검정:
결합 검정은 다하라(Tahara) 등[참조: Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)]의 방법에 기초한 방법으로 수행하였다. 항온처리 완충액은 다음과 같았다: 50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4.
검정 혼합물(250㎕)에서, 사람 V2 수용체를 안정하게 발현한 CHO-K1 세포(세포주 hV2_23_CHO)로부터의 막(항온처리 완충액 중의 50㎍/ml 단백질)을 항온처리 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) (전체 결합) 중의 1 내지 2nM 3H-AVP(8-Arg-바소프레신, PerkinElmer #18479)와 함께 또는 추가로 증가되는 농도의 시험 물질(전위 실험)과 함께 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM AVP (Bachem # H1780)로 측정하였다. 3중 측정을 수행하였다.
항온처리(실온에서 60분) 후, 유리 방사성 리간드를 Wathman GF/B 유리 섬유 필터 매트를 통해 진공 여과(Skatron 세포 수거기 7000)하여 제거하고, 필터를 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 액체 신틸레이션 측정을 Tricarb 모델 2000 또는 2200CA 기기(Packard)에서 수행하였다. 측정된 cpm을 표준 켄칭 시리즈를 보조로 하여 dpm으로 환산하였다.
평가:
결합 파라메터를 SAS에서 비선형 회귀법으로 계산하였다. 프로그램의 알고리듬은 LIGAND 분석 프로그램[참조: Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)]과 유사하게 조작한다. 재조합 사람 hV2 수용체에 대한 3H-AVP의 Kd는 2.4nM이고, 이를 사용하여 Ki 값을 측정하였다.
시험은, 본 발명의 화합물이 일반적으로 V2 수용체와 비교해서 V1b 수용체에 대한 선택성을 지니며, Ki(h-V2)/Ki(h-V1b) 값으로서 표현된 이러한 선택성은 일반적으로 10을 초과하며 흔히 15 이상, 특히 25 이상, 특히 50 이상임을 보여준다.
옥시토신 수용체 결합 검정
물질:
물질을 DMSO에 10-2 M의 농도로 용해시키고 항온처리 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4)으로 희석시켰다.
세포 제조:
재조합 사람 옥시토신 수용체를 일시적으로 발현하는 컨플루언트(confluent) HEK-293 세포를 실온에서 5분 동안 750 x g로 원심분리하였다. 잔류물을 빙냉 용해 완충액(50mM Tris-HCl, 10% 글리세롤, pH 7.4 및 로쉐 완전 프로테아제 억제제(Roche Complete Protease Inhibitor))에 흡수시키고 4℃에서 20분 동안 삽투압 쇼크에 적용하였다. 이어서, 용해된 세포를 4℃에서 20분 동안 750 x g으로 원심분리하고, 잔류물을 항온처리 완충액에 흡수시키고, 107 세포/ml의 분취액을 제조하였다. 상기 분취액을 사용할 때까지 -80℃에서 냉동하였다.
결합 검정:
실험 당일에, 세포를 해동시키고, 항온처리 완충액으로 희석시키고 Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg)를 사용하여 균질화시켰다. 0.250ml의 반응 혼합물은 2 내지 5x104 재조합 세포, 시험 물질의 존재하의 3 내지 4nM 3H-옥시토신(PerkinElmer, NET 858)(억제 플롯) 또는 오로지 항온처리 완충액(전체 결합)으로 이루어졌다. 비특이적 결합을 10-6 M 옥시토신(Bachem AG, H2510)으로 수행하였다. 측정은 3중으로 수행하였다. 결합된 방사성 리간드 및 유리 방사성 리간드를 진공하에 Skatron 세포 수거기 7000을 사용하여 Wathman GF/B 유리 섬유 필터 매트로 여과하여 제거하였다. 결합된 방사능을 Tricarb 베타 계수기, 모델 2000 또는 2200CA(Packard)에서 액체 신틸레이션 측정에 의해 측정하였다.
평가:
결합 파라메터를 Munson 및 Rodbard의 LIGAND 프로그램[참조: Analytical Biochem (1980); 107, 220-239]과 유사하게 비선형 회귀법(SAS)으로 계산하였다. 재조합 hOT 수용체에 대한 3H-옥시토신의 Kd는 7.6nM이고, 이를 사용하여 Ki 값을 측정하였다.
시험은, 본 발명의 화합물이 일반적으로 옥시토신 수용체와 비교해서 V1b 수용체에 대한 선택성을 지니며, Ki(h-OT)/Ki(h-V1b) 값으로서 표현된 이러한 선택성은 일반적으로 10을 초과하며 흔히 15 이상, 특히 25 이상, 특히 50 이상임을 보여준다. 당해 결과는 하기 표 3에 제시한다.
실시예 Ki(h-V1b)* [nM] Ki(h-V1a) / Ki(h-V1b)* Ki(h-OT) / Ki(h-V1b)*
1 +++ +++ +++
1B +++ +++ +++
2 ++ +++ +++
3 ++ +++ +++
4 ++ ++ ++
7B +++ +++ +++
25 +++ +++ ++
31 +++ +++ +++
31B +++ +++ +++
32 ++ + +++
35 +++ + ++
37 +++ +++ +++
37B +++ +++ +++
40 +++ ++ +++
40B +++ + +++
43 +++ +++ +++
55 +++ +++ ++
61 +++ +++ +++
61B +++ +++ +++
67 +++ +++ +++
67B +++ +++ +++
85 +++ +++ ++
Ki(h-V1b) Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b) Ki(h-OT)/Ki(h-V1b)
+ > 50 - 150nM 15 - 50 15 - 25
++ 10 - 50nM > 50 - 100 > 25 - 50
+++ < 10nM > 100 > 50
마이크로솜 반감기의 측정
본 발명의 화합물의 대사 안정성을 다음의 검정으로 측정하였다.
시험 물질은 다음과 같이 0.5μM의 농도로 항온처리된다:
0.5μM 시험 물질을 미세역가 플레이트내에서 0.05M 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 중의 다양한 종(랫트, 사람 또는 기타 종)의 간 마이크로솜(0.25 mg의 마이크로솜 단백질/ml)과 함께 37℃에서 5분 동안 예비항온처리한다. NADPH(1 mg/ml)을 부가하여 반응을 시작한다. 50㎕ 분취액을 0, 5, 10, 15, 20 및 30분 후에 수집하고, 즉시 동일한 용적의 아세토니트릴을 부가하여 반응을 종결시키고 냉각시킨다. 샘플을 분석할 때까지 냉동시킨다. MSMS를 사용하여, 나머지 농도의 미분해 시험 물질을 측정한다. 시험 물질 시그날의 증가/시간 단위 곡선으로부터, 반감기(T1/2)를 측정하고, 이때 일차 반응속도(first-order kinetics)라 가정하여 시험 물질의 반감기를 시간에 따른 화합물 농도의 감소로부터 계산할 수 있다. 마이크로솜 청소율(mCl)는 mCl= ln2/T1/2 / (마이크로솜 단백질의 함량(mg/ml)) x 1000 [ml/분/mg](참조문헌: Di, The Society for Biomoleculaur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359에 따라 변형됨)으로서 계산한다.
시험은, 본 발명의 화합물이 일반적으로 높은 대사 안정성을 지녀서, 일반적으로 최대 220㎕ min-1 mg-1, 흔히 120㎕ min-1 mg-1, 특히 최대 60㎕ min-1 mg-1의 사람 마이크로솜 제거 값을 야기함을 보여준다. 당해 결과는 하기 표 4에 제시한다.
실시예 사람 마이크로솜 청소율 [㎕ min-1 mg-1]
1 +++
1B +++
4 +++
5 +++
7B +++
25 +++
31 ++
31B +++
34 +++
35 ++
37 ++
37B +++
40 ++
40B ++
55 ++
61B +++
85 ++
사람 마이크로솜 청소율
+ > 120 - 220 ㎕ min-1 mg-1
++ 60 - 120 ㎕ min-1 mg-1
+++ < 60 ㎕ min-1 mg-1
평형 투석에 의한 혈장 단백질 결합(PPB)의 측정
1 또는 10μM의 시험 물질이 부가된 150㎕의 랫트 또는 사람 혈장을 96웰 투석 챔버의 한쪽 면에 피펫팅하고, 150㎕의 PPS 완충액을 다른쪽 면에 피펫팅한다. 상기 챔버는 6-8000 달턴의 컷오프(cut-off)값을 갖는 투석 막에 의해 분리되어 있다. 96웰 투석 챔버를 덮고서 밤새 약하게 진탕한다. 다음날 아침, 10㎕의 혈장을 제거하여 90㎕의 PPS 완충액으로 희석시키고, 단백질을 200㎕의 아세토니트릴을 사용하여 침전시킨다. 침전된 단백질을 원심분리하여 제거하고, 100㎕의 상청액을 MSMS 분석을 위해 사용한다. MSMS 분석을 위해 완충액 측면으로부터 100㎕를 수집한다. 또한 다음의 참조 문헌을 참조한다: Banker, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 92, 5, 967-974, 2003.
시토크롬 P450 (CYP) 억제의 시험관내 측정 방법
2C9 및 3A4에 대한 발광 기질:
0.4 mg/ml의 사람 간 마이크로솜을 37℃에서 0.05 M 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 중의 시험하고자 하는 시험 물질(0 내지 20μM), CYP 특이적 기질과 함께 10분 동안 예비항온처리한다. CYP 2C9에 대한 Cyp-특이적 기질은 루시페린 H이고, CYP 3A4에 대한 Cyp-특이적 기질은 루시페린 BE이다. NADPH를 부가하여 반응을 시작한다. RT에서 30분 동안 항온처리한 후, 루시페린 검출 시약을 부가하고, 수득된 발광 시그날을 측정한다(참조문헌: Promega, Technical Bulletin P450-GLO TM Assays에 따라 변형됨).
미다졸람 CYP 3A4 시간-의존적 억제
시험은 2 부분으로 이루어진다. 첫번째 부분에서는, 시험 물질을 (NADPH와 함께) 간 마이크로솜과 예비항온처리(= 예비항온처리)한 다음, 물질을 부가한다: 두번째 부분에서는, 물질 및 시험 물질을 동시에 부가한다(=공동항온처리).
예비항온처리:
0.05 mg/ml의 마이크로솜 단백질(사람 간 마이크로솜)을 5분 동안 50mM 인산칼륨 완충액 중에서 0 내지 10μM (또는 50μM)의 시험 물질과 함께 예비항온처리한다. 반응을 NADPH를 사용하여 시작한다. 30분 후, 4μM의 미다졸람(최종 농도)를 부가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 항온처리한다. 10분 후, 75㎕의 반응 용액을 제거하고 150㎕의 아세토니트릴 용액으로 켄칭(quench)시킨다.
공동항온처리:
0.05 mg/ml의 마이크로솜 단백질(사람 간 마이크로솜), 4μM 미다졸람(최종 농도) 및 0 내지 10μM (또는 50μM)의 시험 물질을 5분 동안 50mM 인산칼륨 완충액 중에서 예비항온처리한다. NADPH를 사용하여 반응을 시작한다. 10분 후, 75㎕의 반응 용액을 제거하고 150㎕의 아세토니트릴 용액으로 켄칭시킨다. 샘플을 MSMS(참조 문헌: Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, Vol 316, 1, 336-348, 2006; Walsky, Drug Metabolism and Disposition Vol 32, 6, 647-660, 2004에 따라 변형됨)으로 분석할 때까지 냉동시킨다.
수용해도(mg/ml)를 측정하는 방법
본 발명에 따른 화합물의 수용해도는 예를 들면, 소위 "진탕 플라스크" 방법(문헌[참조: ASTM International: E 1148-02, Standard test methods for measurement of aqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05.]에 따름)에 따라서 측정할 수 있다. 여기서, 과량의 고체 화합물을 특정 pH를 갖는 완충 용액(예를 들면, 포스페이트 완충액 pH 7.4)에 부가하고, 수득된 혼합물을 정상 상태에 도달할 때까지(전형적으로 24시간 또는 48시간, 때때로 심지어 최대 7일) 진탕하거나 교반한다. 이어서, 용해되지 않은 고체를 여과하거나 원심분리하여 제거하고, 용해된 화합물의 농도를 적절한 보정 곡선을 사용하여 UV 분광분석법 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)으로 측정한다.

Claims (51)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭.
    화학식 I
    Figure 112009046809583-PCT00040
    상기 화학식 I에서,
    R1은 에톡시이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 시아노이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소, 메톡시 또는 에톡시이고;
    R6은 수소 또는 메톡시이고;
    R7은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고;
    X1은 -NH-이고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    여기서, X2 및 X3은 동시에 N(즉, 질소)이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 수소 또는 메톡시인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R7이 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 메톡시이고;
    R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    X1이 -NH-이고;
    X2가 N이고;
    X3이 CH인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 메톡시이고;
    R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    X1이 -NH-이고;
    X2가 CH이고;
    X3이 N인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메톡시이고;
    R6이 메톡시이고;
    R7이 메틸 또는 에틸이고;
    X1이 -NH-이고;
    X2가 CH이고 X3이 N이거나;
    X2가 N이고 X3이 CH인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메톡시이고;
    R6이 메톡시이고;
    R7이 메틸이고;
    X1이 -NH-이고;
    X2가 N이고;
    X3이 CH인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메톡시이고;
    R6이 메톡시이고;
    R7이 메틸이고;
    X1이 -NH-이고;
    X2가 CH이고;
    X3이 N인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메톡시이고;
    R6이 메톡시이고;
    R7이 에틸이고;
    X1이 -NH-이고;
    X2이 CH이고;
    X3이 N인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 광학 활성 형태로 존재하고, 선형 편광의 편광면을 좌측으로 회전시키는, 유리 염기 형태의 해당 화학식 I의 화합물의 (좌선성) (-)-에난티오머임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및/또는 프로드럭.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 광학 활성 형태로 존재하고, 이때 키랄 C-3 환 탄소원자의 절대 배위가, 선형 편광의 편광면을 좌측으로 회전시키는, 유리 염기 형태의 화학식 Ia의 화합물의 (좌선성) (-)-에난티오머의 C-3에서의 절대 배위에 상응함을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭.
    화학식 Ia
    Figure 112009046809583-PCT00041
  12. 제10항에 있어서, 상응하는 좌선성 (-)-에난티오머가 50% 초과의 광학 순도(에난티오머적 과량(enantiomeric excess), ee)로 존재함을 특징으로 하는, 광학 활성 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭.
  13. 제11항에 있어서, C-3 환 탄소원자에서의 바람직한 절대 배위를 갖는 에난티오머가 50% 초과의 광학 순도(에난티오머적 과량, ee)로 존재함을 특징으로 하는, 광학 활성 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성 체 형태 및 프로드럭.
  14. 제10항에 있어서, 상응하는 좌선성 (-)-에난티오머가 90% 초과의 광학 순도(에난티오머적 과량, ee)로 존재함을 특징으로 하는, 광학 활성 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭.
  15. 제11항에 있어서, C-3 환 탄소원자에서의 바람직한 절대 배위를 갖는 에난티오머가 90% 초과의 광학 순도(에난티오머적 과량, ee)로 존재함을 특징으로 하는, 광학 활성 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭.
  16. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 라세미체 형태의 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 라세미체의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 및 프로드럭.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭을 포함하는 의약.
  18. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭.
  19. 하나 이상의 바소프레신-의존성 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  20. 당뇨병, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금 및 혈액 응고 장애가 일어나는 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 배뇨를 지연시키기 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  21. 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 심근 경색, 관상동맥경련, 불안정형 협심증, PTCA(경피적 관상동맥 성형술), 심장의 허혈, 신장계 장애, 부종, 신장혈관경련, 신장피질의 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈발츠-바르터 증후군(Schwartz-Bartter syndrome), 위장관 장애, 위 혈관경련, 간경변증, 위궤양 및 십이지장궤양, 구토, 화학요법 동안 발생하는 구토 및/또는 차멀미로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적 으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  22. 정동장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  23. 불안 장애 및/또는 스트레스-의존성 불안 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  24. 기억 손상 및/또는 알츠하이머병의 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  25. 정신병 및/또는 정신병적 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  26. 쿠싱 증후군(Cushing syndrome) 또는 기타 스트레스-의존성 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  27. 수면장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  28. 우울장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 소아기 발병 기분장애의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  30. 혈관운동신경 증상 및/또는 체온조절 기능이상, 예를 들면, "안면홍조" 증상의 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  31. 약물 의존성, 의약 의존성 및/또는 다른 인자에 의해 매개되는 의존성의 치료 및/또는 예방을 위한, 의존성을 매개하는 하나 이상의 인자의 금단에 의해 유발 되는 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 약물 의존성, 의약 의존성 및/또는 다른 인자에 의해 매개되는 의존성의 스트레스-유도성 재발의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  32. 정신분열증 및/또는 정신병의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  33. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 당뇨병, 인슐린 내성, 야뇨증, 실금 및 혈액 응고 장애가 일어나는 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애를 치료 및/또는 예방하고 배뇨를 지연시키는 방법.
  34. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 심근 경색, 관상동맥경련, 불안정형 협심증, 경피적 관상동맥 성형술(PTCA; percutaneous transluminal coronary angioplasty), 심장의 허혈, 신장계 장애, 부종, 신장혈관경련, 신장피질의 괴사, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 슈발츠-바르터 증후군, 위장관 장애, 위 혈관경련, 간경변증, 위궤양 및 십이지장궤양, 구토, 화학요법 동안 발생하는 구토 및 차멀미로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  35. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 정동장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  36. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 불안 장애 및/또는 스트레스-의존성 불안 장애를 치료하는 방법.
  37. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 기억 손상 및/또는 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  38. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 정신병 및/또는 정신병적 장애를 치료하는 방법.
  39. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 쿠싱 증후군을 치료하는 방법.
  40. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 수면장애를 치료하는 방법.
  41. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 우울장애를 치료하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 소아기 발병 기분 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방 법.
  43. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 환자의 혈관운동신경 증상 및/또는 체온조절 기능이상, 예를 들면, "안면홍조" 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  44. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 약물 의존성, 의약 의존성 및/또는 다른 인자에 의해 매개되는 의존성의 치료 및/또는 예방을 위한, 의존성을 매개하는 하나 이상의 인자의 금단에 의해 유발되는 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 및/또는 약물 의존성, 의약 의존성 및/또는 다른 인자에 의해 매개되는 의존성의 스트레스-유도성 재발의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  45. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자의 정신분열증 및/또는 정신병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  46. 제33항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 포유동물, 바람직하게는 사람 또는 비사람 포유동물 또는 비사람 유전자전이(transgenic) 포유동물임을 특징으로 하는 방법.
  47. 본 발명의 기술적 교시를 알고 있는 당업자에 의해 자체 공지된 공정 단계의 실시 및/또는 유사한 실시로 제조될 수 있음을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  48. 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭.
  49. 제48항에 있어서, 제19항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 기재된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화합물.
  50. 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 형태 또는 프로드럭의 용도.
  51. 제50항에 있어서, 질환 또는 장애가 제19항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 기재된 질환 또는 장애인 용도.
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