DE69822668T2

DE69822668T2 - Heterozyklische ether- und thioether-verbindungen, verwendbar zur steuerung von chemischer synaptischer transmission

Info

Publication number: DE69822668T2
Application number: DE69822668T
Authority: DE
Inventors: W. Mark HOLLADAY; A. Melwyn ABREO; E. David GUNN; Nan-Horng Lin; S. David GARVEY; Keith Ryther; A. Suzanne LEBOLD; L. Richard ELLIOTT; Yun He; T. James WASIAK; Hao Bai; J. Michael DART; P. Paul EHRLICH; Yihong Li; F. John KINCAID; M. Jeffrey SCHKERYANTZ; K. John LYNCH
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2018-12-19
Also published as: ES2221234T3; PT1047690E; WO1999032480A1; ATE262519T1; DK1047690T3; EP1047690B1; JP2001526285A; JP4489940B2; CA2315117C; EP1047690A1; CA2315117A1; DE69822668D1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf heterozyklische Ether- und Thioetherverbindungen, die die chemische synaptische Transmission steuern; auf therapeutisch wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Verbindungen; und auf die Verwendung der Zusammensetzungen zur selektiven Steuerung der synaptischen Transmission.
Verbindungen, die selektiv die chemische synaptische Transmission steuern, bieten einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Dysfunktionen in der synaptischen Transmission assoziiert sind. Dieser Nutzen kann aus dem Steuern von entweder präsynaptischer oder postsynaptischer chemischer Transmission entstehen. Die Kontrolle von synaptischer chemischer Transmission ist wiederum ein direktes Ergebnis einer Modulation der Erregbarkeit der synaptischen Membran. Eine präsynaptische Steuerung der Membran-Erregbarkeit resultiert aus der direkten Wirkung, die eine aktive Verbindung auf die Organellen und Enzyme hat, die in dem Nervenende zur Synthetisierung, Lagerung und Freisetzung der Neurotransmitter anwesend sind, ebenso wie auf das Verfahren zur aktiven Wieder-Aufnahme. Eine postsynaptische Kontrolle der Membran-Erregbarkeit resultiert aus dem Einfluss, den eine aktive Verbindung auf die cytoplasmatischen Organellen hat, die auf die Neurotransmitterwirkung reagieren.
Eine Erklärung der Prozesse, die in die chemische synaptische Transmission involviert sind, wird hilfreich sein, um die potentiellen Anwendungen der Erfindung vollständiger zu veranschaulichen. (Für eine ausführlichere Erklärung der chemischen synaptischen Transmission siehe Hoffman et al., "Neurotransmission: The autonomic and somatic motor nervous systems." In: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9te Ausgabe., J. G. Hardman, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, Ausgaben, Pergamon Press, New York, 1996, Seiten 105–139).
Typischerweise beginnt die chemische synaptische Transmission mit einem Stimulus, der das Transmembranpotential der synaptischen Grenzfläche über die Schwelle depolarisiert, die ein Alles oder Nichts-Potential in einem Nervenaxon auslöst. Das Aktionspotential pflanzt sich zu dem Nervenende fort, wo Ionenflüsse einen Mobilisierungsprozess aktivieren, der zur Neurotransmittersekretion und zur "Transmission" zu der postsynaptischen Zelle führt. Diese Zellen, welche die Kommunikation von dem zentralen und dem peripheren Nervensystem in der Form von Neurtransmittern empfangen, werden als "erregbare Zellen" bezeichnet. Erregbare Zellen sind Zellen wie zum Beispiel Nerven, glatte Muskelzellen, Herzzellen und Drüsen. Der Effekt eines Neurotransmitters auf eine erregbare Zelle kann entweder ein exzitatorisches oder ein inhibitorisches postsynaptisches Potential bewirken (EPSP bzw. IPSP), abhängig von der Natur des postsynaptischen Rezeptors für den speziellen Neurotransmitter und von dem Ausmaß, in welchem andere Neurotransmitter anwesend sind. Ob ein spezieller Neurotransmitter eine Exzitation oder eine Inhibition bewirkt, hängt prinzipiell von den Ionenkanälen ab, welche in der postsynaptischen Membran geöffnet werden (d. h. in der erregbaren Zelle).
EPSPs resultieren typischerweise aus einer lokalen Depolarisation der Membran, aufgrund einer generalisiert erhöhten Permeabilität gegenüber Kationen (merklich Na⁺ und K⁺), wohingegen IPSPs das Ergebnis von Stabilisierung oder Hyperpolarisation der Membranerregbarkeit sind, aufgrund eines Anstiegs der Permeabilität gegenüber in erster Linie kleineren Ionen (einschließlich K⁺ und Cl^–). Zum Beispiel erregt der Neurotransmitter Acetylcholin an den Skelettmuskelverbindungspunkten durch Öffnen der Permeabilitätskanäle für Na⁺ und K⁺. An anderen Synapsen, wie zum Beispiel Herzzellen, kann Acetylcholin inhibitorisch sein, in erster Linie als Ergebnis von einem Anstieg in der K⁺ Leitfähigkeit.
Die biologischen Effekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung resultieren aus der Modulierung eines speziellen Subtyps des Acetylcholinrezeptors. Es ist daher wichtig, die Unterschiede zwischen den zwei Rezeptorsubtypen zu verstehen. Die zwei unterschiedlichen Subfamilien von Acetylcholinrezeptoren werden als nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren und muscarinische Acetylcholinrezeptoren definiert. (Siehe Goodman und Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics, oben zitiert).
Die Antworten dieser Rezeptorsubtypen werden durch zwei vollständig unterschiedliche Klassen von second messenger Systemen vermittelt. Wenn der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor aktiviert wird, ist die Antwort ein gesteigerter Fluß von spezifischen extrazellulären Ionen (z. B. Na⁺, K⁺ und Ca⁺⁺) durch die neuronale Membran. Im Gegensatz dazu führt die Aktivierung des muscarinischen Acetylcholinrezeptors zu Veränderungen in intrazellulären Systemen, die komplexe Moleküle enthalten, wie zum Beispiel G-Proteine und Inositolphosphate. Somit sind die biologischen Konsequenzen von nikotinischer Acetylcholin-Rezeptoraktivierung unterschiedlich von denjenigen einer muscarinischen Rezeptoraktivierung. In einer ähnlichen Art und Weise resultiert die Hemmung von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren in wiederum anderen biologischen Effekten, welche unterschiedlich und anders sind als diejenigen, welche aus einer muscarinischen Rezeptorhemmung entstehen.
Wie oben angegeben, sind die zwei prinzipiellen Stellen, an welche Arzneimittelverbindungen gerichtet sein können, die die chemische synaptische Transmission beeinflussen, die präsynaptische Membran und die postsynaptische Membran. Wirkungen von Arzneimitteln, die auf die präsynaptische Stelle gerichtet sind, können durch präsynaptische Rezeptoren vermittelt sein, die auf den Neurotransmitter antworten, welcher die gleiche Sekretionsstruktur freigesetzt hat (d. h. durch einen Autorezeptor), oder durch einen präsynaptischen Rezeptor, der auf einen anderen Neurotransmitter antwortet (d. h. durch einen Heterorezeptor). Wirkungen von Arzneimitteln, die auf die postsynaptische Membran gerichtet sind, imitieren die Wirkung des endogenen Neurotransmitters oder inhibieren die Wechselwirkung des endogenen Neurotransmitters mit einem postsynaptischen Rezeptor.
Klassische Beispiele von Arzneimitteln, welche die postsynaptische Membranerregbarkeit beeinflussen, sind die neuromuskulären Blockierungswirkstoffe, welche mit nikotinischen Acetylcholin-vermittelten Kanalrezeptoren auf dem Skelettmuskel wechselwirken, zum Beispiel kompetitive (stabilisierende) Wirkstoffe, wie zum Beispiel Curare, oder depolarisierende Wirkstoffe, wie zum Beispiel Succinylcholin.
In dem zentralen Nervensystem können postsynaptische Zellen viele Neurotransmitter haben, die auf sie einwirken. Dies macht es schwierig, das genaue Nettogleichgewicht der chemischen synaptischen Transmission zu wissen, das erforderlich ist, um eine bestimmte Zelle zu kontrollieren. Nichtsdestotrotz ist es durch die Entwicklung von Verbindungen, welche selektiv nur einen prä- oder postsynaptischen Rezeptor beeinflussen, möglich, das Nettogleichgewicht aller anderer Einflüsse zu modulieren. Es ist offensichtlich, daß je mehr über die chemische synaptische Transmission bei ZNS Erkrankungen verstanden wird, desto leichter würde es sein, Arzneimittel zu entwickeln, um solche Erkrankungen zu behandeln.
Wenn man weiß, wie spezifische Neurotransmitter in dem ZNS wirken, dann kann man die Erkrankungen vorhersagen, die mit bestimmten ZNS-aktiven Arzneistoffen behandelbar sein können. Beispielsweise ist Dopamin weit verbreitet anerkannt als ein wichtiger Neurotransmitter in dem zentralen Nervensystem in Menschen und Tieren. Viele Aspekte ver Pharmakologie von Dopamin wurden von Roth und Elsworth besprochen, "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamin Neurons", In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom und D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, Seiten 227–243). Patienten mit Parkinson'scher Krankheit haben einen primären Mangel an Dopamin enthaltenden Neuronen des Nigrostriatalwegs, was zu einem tiefgreifenden Verlust der motorischen Kontrolle führt. Therapeutische Strategien, um den Dopaminmangel mit Dopaminmimetika zu ersetzen, ebenso wie die Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen, welche die Dopaminfreisetzung modifizieren und andere Neurotransmitter wurden als therapeutisch nützlich befunden ("Parkinson's Disease", In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, oben zitiert, Seiten 1479–1484).
Es wird noch immer nach neuen und selektiven Neurotransmitter-kontrollierendne Wirkstoffen gesucht, in der Hoffnung, dass einer oder mehrere nützlich sein werden, in wichtigen, aber bis jetzt wenig kontrollierten Krankheitsstadien oder Verhaltensmodellen. Beispielsweise bleibt die Demenz, wie sie bei der Alzheimerkrankheit oder dem Parkinsonismus gesehen wird, in großem Maße unbehandelbar. Symptome von chronischem Alkoholismus und Nikotinentzug schließen Aspekte des zentralen Nervensystems ein, wie auch die Verhaltensstörung Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung (Attention-Deficit Disorder (ADD)). Spezifische Wirkstoffe für die Behandlung von diesen und verwandten Erkrankungen sind gering in der Zahl oder existieren nicht.
Eine vollständigere Diskussion der möglichen Nützlichkeit als ZNS-aktive Wirkstoffe von Verbindungen mit Wirksamkeit als cholinerge Liganden, die selektiv sind für neuronale nikotinische Rezeptoren, (d. h. zum Kontrollieren der chemischen synaptischen Transmission) kann gefunden werden in dem U.S. Patent 5,472,958 von Gunn et al., veröffentlicht am 5. Dezember, 1995.
Existierende Acetylcholinagonisten sind therapeutisch suboptimal bei der Behandlung der Zustände, die oben diskutiert wurden. Beispielsweise haben solche Verbindungen ungünstige Pharmakokinetiken (z. B., Arecolin und Nikotin), gerinige Wirkungsstärke und keine Selektivität (z. B., Nikotin), geringe ZNS Penetration (z. B., Carbachol) oder geringe orale Bioverfügbarkeit (z. B. Nikotin). Zusätzlich haben andere Wirkstoffe viele ungewollte zentralagonistische Wirkungen, einschließlich Hypothermie, verminderte Fortbewegungsfähigkeit und Tremor, und periphere Nebenwirkungen, einschließlich Miosis, Lakrimation, Stuhlgang und Tachykardie (Benowitz et al., in: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, Seiten 112–157; und M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini und R. Becker, Hrsg.; Taylor & Francis: New York, 1988; Seiten 333–336).
Williams et al. berichten von der Verwendung von cholinergen Kanalmodulatoren, um die Parkinson'sche und die Alzheimer'sche Krankheit zu behandeln. M. Williams et al., "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Tehrapeutic Potential of Nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, Seiten 1035–1045 (1996). Salin-Pascual et al. berichtet von einer kurzzeitigen Verbesserung von nicht rauchenden Patienten, die an einer Depression leiden, durch die Behandlung mit Nikotinpflastern. R. J. Salin-Pascual et al., "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression", J. Clin. Psychiatry, v. 57 Seiten 387–389 (1996).
Verschiedene hetercyclische 2-Pyrrolidinyloxy-substituierte Verbindungen mit analgetischen und hypotensiven Wirksamkeiten wurden durch Scheffler et al. (U.S. Patent 4,643,995) und Tomioka et al. (Chem. Pharm. Bull, 38: 2133–5, 1990) bekanntgegeben.
Über bestimmte andere 2-Pyridyloxy-substituierte Verbindungen wurde inter alia durch Engel et al. in U.S. Patent 4,946,836 bekanntgegeben, dass sie eine analgetische Wirksamkeit besitzen.
Verschiedene andere Verbindungen mit einem Pyrrolidin- oder Azetidinanteil, die an der 3-Position substituiert sind, wurden ebenfalls offenbart (vergleiche U.S. Patente 4,592,866 von A. D. Cale; 4,705,853 von A. D. Cale; 4,956,359 von Taylor et al.: und 5,037,841 von Schoehe et al., und Europäische Patentanmeldung EP 296560 A2 von Sugimoto et al.).
Über bestimme Nikotin-verwandte Verbindungen, die bei der Steigerung der kognitiven Funktion eine Nützlichkeit besitzen, wurde von Lin in U.S. Patent 5,278,176 berichtet, veröffentlicht am 11. Januar 1994. Auch von 2-(Nitro)phenoxy-Verbindungen mit ähnlicher Funktion wurde durch Gunn et al., U.S. Patent 5,472,958 berichtet, veröffentlicht am 5. Dezember 1995.
Bestimmte heterocyclische 3-Pyridyloxymethyl Etherverbindungen, die nützlich sind um die chemische synaptische Transmission zu kontrollieren, wurden von Lin et al. In U.S. Patent 5,629,325, veröffentlicht am 13. Mai, 1997, beschrieben.
In der PCT Patentanmeldung WO 94/08992 von Abreo et al., veröffentlicht am 28. April 1994, sind inter alia verschiedene 3-Pyridyloxy-heterocyclische Verbindungen offenbart, die entweder unsubsituiert sind oder auf dem Pyridinring monosubstituiert sind, mit Gruppen wie beispielsweise Br, Cl, F, Hydroxyl, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy, wobei diese Verbindungen auch als bei der Steigerung der kognitiven Funktion einen Nutzen habend beschrieben wurden.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde herausgefunden, daß in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, eine Klasse von heterocyclischen Ether und Thioetherverbindungen selektive und potente neuronale nikotinische cholinerge Verbindungen sind, die nützlich sind bei der Steuerung der synaptischen Transmission.
In ihrem hauptsächlichen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, ebenso wie pharmazeutisch verträgliche Salze und Prodrugs davon, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
worin
B
ist,
worin R³ H oder C₁-C₆-Alkyl ist;
X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Schwefel; und
E ist
worin
y eine ganze Zahl ist, gewählt aus 2 und 3, unter den Voraussetzungen, daß

(a) wenn y = 2, R⁴ gewählt ist aus der Gruppe, die Substituenten an den 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6- und 5,6-Positionen des Pyridinrings hat, worin ein Substituent an der 2-Position gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(i) -Br,
(ii) -Cl,
(iii) -F,
(iv) -OH,
(v) -NH₂,
(vi) -C₁-C₄-Alkyl, und
(vii) -C₁-C₃-Alkoxy; und ein Substituent an der 4-, 5- und 6-Position des Pyridinrings ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(i) -Br,
(ii) -Cl,
(iii) -F,
(iv) -OH,
(v) -C₁-C₄-Alkyl,
(vi) -CN,
(vii) -CH₂F,
(viii) -CHF₂,
(ix) -CF₃,
(x) -NO₂,
(xi) -CH₂OH,
(xii) -CH₂CN,
(xiii) -C₁-C₃-Alkoxy,
(xiv) -NH₂,
(xv) -NH-CHO,
(xvi) -NH-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl),
(xvii) -N(C₁-C₃-Alkyl)-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl),
(xviii) -NH-(C₁-C₃-Alkyl),
(xix) -NH-CH₂-Phenyl,
(xx) -N(C₁-C₃-Alkyl)₂,
(xxi) -C(O)-OH,
(xxii) -C(O)-O-C₁-C₃-Alkyl,
(xxiii) -C(O)-NH₂,
(xxiv) -C(O)-NH-C₁-C₃-Alkyl,
(xxv) -C(O)-NH-CH₂-Phenyl, und
(xxvi) -O-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl); und mit der Bedingung, daß, wenn es keinen Substituenten an der 2-Position gibt, dann ein R⁴ Substituent gewählt sein muß aus der Gruppe bestehend aus:
(i) -Br,
(ii) -Cl,
(iii) -F,
(iv) -CN,
(v) -CH₂OH,
(vi) -C₁-C₄-Alkyl, und
(b) wenn y = 3, R⁴ gewählt ist aus der Gruppe, die Substituenten an den 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- und 4,5,6-Positionen des Pyridinrings hat, worin ein Substituent an der 2-Position gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(i) -Br,
(ii) -Cl,
(ii) -F,
(iv) -OH,
(v) -C₁-C₄-Alkyl, und
(vi) -C₁-C₃ Alkoxy; und ein Substituent an der 4-, 5- und 6-Position des Pyridinrings gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(i) -Br,
(ii) -Cl,
(iii) -F,
(iv) -OH,
(v) -C₁-C₄-Alkyl,
(vi) -CN,
(vii) -CH₂F,
(viii) -CHF₂,
(ix) -CF₃,
(x) -NO₂,
(xi) -CH₂OH,
(xii) -CH₂CN,
(xiii) -C₁-C₃-Alkoxy,
(xiv) -NH₂,
(xv) -NH-CHO,
(xvi) -NH-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl),
(xvii) -N(C₁-C₃-Alkyl)-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl),
(xviii) -NH-(C₁-C₃-Alkyl),
(xix) -NH-CH₂-Phenyl,
(xx) -N(C₁-C₃-Alkyl)₂,
(xxi) -C(O)-OH,
(xxii) -C(O)-O-C₁-C₃-Alkyl,
(xxiii) -C(O)-NH₂,
(xxiv) -C(O)-NH-C₁-C₃-Alkyl,
(xxv) -C(O)-NH-CH₂-Phenyl, und
(xxvi) -O-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl); und mit der Bedingung, daß wenn es keinen Substituenten an der 2-Position gibt, dann zwei R⁴ Substituenten gewählt sein müssen aus der Gruppe bestehend aus:
(i) -Br,
(ii) -Cl,
(iii) -F,
(iv) -CN,
(v) -CH₂OH,
(vi) -C₁-C₄-Alkyl,

¹

₁

₆

Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, um die synaptische Transmission zu steuern, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung umfasst, gewählt aus der Gruppe, die die Formeln (I) und (II) hat, wie vorher beschrieben.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung bereit, gewählt aus der Gruppe, welche die Formel (I) und (II) hat, vorher beschrieben für die Herstellung eines Medikaments, um selektiv die synaptische Transmission durch Verabreichung an einen Menschen oder Veterinärpatienten zu steuern, der eine solche Behandlung mit einer therapeutisch wirksamen Menge benötigt.
Die Erfindung stellt weiter die Verwendung einer Verbindung bereit, die selektiv die synaptische Transmission steuert, gewählt aus der Gruppe, die die Formeln (I) und (II) hat, vorher beschrieben für die Herstellung eines Medikaments, für die Behandlung von Demenzen, Aufmerksamkeitsdefizit-Störung, Angst, welche mit einer kognitiven Beeinträchtigung assoziiert ist, oder Entzug bei Substanzmißbrauch, gekennzeichnet durch eine verminderte cholinerge Funktion, durch Verabreichung an einen Menschen oder Veterinärpatienten, der eine solche Behandlung einer therapeutisch wirksamen Menge benötigt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel (I), worin X Sauerstoff ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel (II), worin X Sauerstoff ist.
Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind solche, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1S,4R)-3-(S)-(5,6-Dichlor-3-pyridyloxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4R)-3-(S)-(5-Brom-6-chlor-3-pyridyloxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan;
(1S,4R)-3-(S)-(5-Amino-3-pyridyloxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan.
Definitionen
Die Ausdrücke "C₁-C₃-Alkyl", "C₁-C₄-Alkyl" oder "C₁-C₆-Alkyl", wie hierin verwendet, beziehen sich auf gesättigte, gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen einem und drei bzw. einem und sechs Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele von C₁-C₄-Alkylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl. Beispiele von C₁-C₃ Alkylradikalen schließen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein, Beispiele von C₁-C₆-Alkylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Neopentyl, n-Hexyl.
Der Ausdruck "C₁-C₃-Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine C₁-C₃-Alkylgruppe, wie vorher definiert, durch ein Sauerstoffatom an den molekularen Stammanteil gebunden. Beispiele von C₁-C₃-Alkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy.
Eins oder mehrere asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Wenn nichts anderes angegeben ist, zieht die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf solche Salze, die innerhalb des Bereichs von gesunder medizinischer Beurteilung für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet sind, und die in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis stehen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge, et al., pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977). Die Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder separat durch Reagieren einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche nicht toxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder durch Verwenden anderer Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrojodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nikotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen ein. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen ein. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen, wenn geeignet, nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen ein, die unter Verwendung von Gegenionen gebildet werden, wie bespielsweise Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat.
Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die schnell in vivo umgewandelt werden, um die Stammverbindungen von Formel (I) zu ergeben, wie zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. T. Higuchi und V. Stella liefern eine gründliche Diskusson des Prodrugkonzepts in Prodrugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A. C. S. Symposium Series, American Chemical Society (1975). Beispiele für Ester, die nützlich sind als Prodrugs für Verbindungen, die Carboxylgruppen enthalten, können gefunden werden auf den Seiten 14–21 von Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, herausgegeben von E. B. Roche, Pergamon Press (1987). Spezifische Prodruganteile, die nützlich sind, schließen zum Beispiel 1-Acetoxy-(1-methyl)ethoxycarbonyl, Acetyl, 2-(Hydroxymethyl)benzoyl, 2-Methylphenoxycarbonyl, 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-(R)-carboxoyl, 2-Oxo-tetrahydrofuran-4- (S)-carboxoyl, 3-Oxocyclohexenyl, 4-(Diethylaminomethyl)benzoyl, 4-(Methoxycarbonyl)phenoxycarbonyl, 4-Chlorphenoxycarbonyl, 4-Fluorphenoxycarbonyl, 4-Methoxyphenoxycarbonyl, 4-Methylphenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-yl)methoxycarbonyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-yl)methoxycarbonyl, 2,2-bis(Ethoxycarbonyl)ethenyl, 2,5-Dihydro-2-oxo-furan-4-yl, 2,6-Dimethylphenoxycarbonyl, 5,5-Dimethyl-3-oxocyclohexenyl, BOC, D-Alanyl, D-Phenylalanyl, Ethoxycarbonyl, L-Alanyl, L-Phenylalanyl, Monomethylphthalyl, N-(2-Hydroxybenzoyl)aminomethyl, N-acetyl-D-alanyl, N-Acetyl-D-phenylalanyl, N-Acetyl-L-alanyl, N-Acetyl-L-phenylalanyl, N-BOC-D-Alanyl, N-BOC-D-Phenylalanyl, N-BOC-L-Alanyl, N-BOC-L-Phenylalanyl, N-Phthalimidylmethyl, (Pyrrolidin-1-yl)carbonyl, N-Succinimidylmethyl, Phenoxycarbonyl, (Pyrrolidin-1-yl)carbonyl und S-(Phenylmethyl)cysteinoyl ein.
Der Ausdruck "Prodrugestergruppe" bezieht sich auf irgendeine von verschiedenen Ester-bildenden Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Beispiele für Prodrugestergruppen schließen Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl ein, ebenso wie andere solcher Gruppen, die im Fachgebiet bekannt sind.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, die in vivo hydrolysiert werden und solche einschließen, die schnell im menschlichen Körper abgebaut werden, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zu hinterlassen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel diejenigen ein, die von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren abgeleitet sind, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in denen jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele von besonderen Estern schließen Formate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
Abkürzungen
Abkürzungen, die in den Beschreibungen des Schemas und der Beispiele, die folgen, verwendet wurden, sind die folgenden: BOC für t-Butyloxycarbonyl; Et₂O für Diethylether; EtOAc für Ethylacetat; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMAP für 4-Dimethylaminopyridin; DMF für Dimethylformamid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; EDC für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid HCl; EtOAc für Ethylacetat; MeOH für Methanol; NaN(TMS)₂ für Natrium bis(Trimethylsilyl)amid; NMMO für N-Methylmorpholin N-Oxid; Ph für Phenyl; TEA für Triethylamin; TFA für Trifluoressigsäure; THF für Tetrahydrofuran; TPP für Triphenylphosphin.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen formuliert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten Feststoff, Halbfeststoff oder flüssigen Füllstoff, Verdünner, Einkapselungsmaterial oder eine Formulierungshilfe irgendeines Typs. Einige Beispiele von Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie beispielsweise Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und seine Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Traganth; Malz; Gelatine; Talkum; Füllstoffe, wie beispielsweise Kakaobutter und Suppositorienwachse, Öle, wie beispielsweise Ernußöl, Baumwollsamenöl; Saffloröl; Sesamöl; Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glycole, wie beispielsweise ein Propylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure, Pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer's Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie beispielweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Färbemittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzungen vorhanden sein, entsprechend der Beurteilung des Herstellers. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung, schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die gewöhnlich im Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise zum Beispiel Wasser und andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Ernuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinuß- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Adjuvantien einschließen, wie beispielsweise Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe.
Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können gemäß dem bekannten Fachgebiet unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer's Lösung, U.S.P. Und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile fette Öle üblicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde fett Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure, in der Herstellung von Injectabilia verwendet.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert sein, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienfilter oder durch Einlagern von sterilisierenden Mitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder in einem anderen injizierbaren Medium vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Arzneimittels zu verlängern, ist es häufig wünschenswert, die Absorption des Arzneimittels aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, die wiederum von der Kristallgröße und der Kristallform abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem Ölvehikel. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroeingekapselten Matrizen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer und der Natur des speziell verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depot-Formulierungen können auch durch Einbetten des Arzneimittels in Liposome oder Mikroemulsionen hergestellt werden, die mit den Körpergeweben verträglich sind.
Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern hergestellt werden können, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder Suppositorienwachs, die bei Umgebungstemperatur fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind, und deshalb im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln wie beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; c) Feuchthaltemitteln, wie beispielsweise Glycerol; d) Zerfallsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat; e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen; g) Benetzungsmitteln, wie beispielsweise zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; h) Absorbentien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton und i) Schmiermitteln wie beispielsweise Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich- oder hart-gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung solcher Bindemittel wie zum Beispiel Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglycole und dergleichen.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Umhüllungen hergestellt werden, wie beispielsweise mit magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer solchen Zusammensetzung sein, die den/die aktiven Bestandteil(e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzt, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch verwendet werden als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln, unter Verwendung solcher Bindemittel wie zum Beispiel Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglycole und dergleichen.
Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form vorliegen, mit einem oder mehreren der oben erwähnten Bindemittel. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Schalen hergestellt werden, wie beispielsweise mit magensaftresistenten Beschichtungen, Beschichtungen, die die Freisetzung kontrollieren, und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vergemischt sein, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierformen können auch, wie es übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen umfassen, die anders sind als inerte Verdünnungsmittel, z. B., Schmiermittel für die Tablettierung und andere Tablettierungshilfen, wie zum Beispiel Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer solchen Zusammensetzung sein, die den/die aktiven Bestandteil(e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzt, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Dosierformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Puder, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Der aktive Bestandteil wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichem benötigten Konservierungsmittel oder Puffer, wie es erforderlich sein kann, vermischt. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend in Erwägung gezogen werden.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können, zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung, Bindemittel, wie beispielsweise tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon enthalten.
Pulver und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie beispielsweise Lactose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver, oder Mischungen aus diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie beispielsweise Fluorchlorkohlenwasserstoffe.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, eine kontrollierte Verabreichung einer Verbindung an den Körper bereitzustellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispergieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptionsbeschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluß der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann entweder durch das Bereitstellen einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gel gesteuert werden.
Gemäß den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung werden Erkrankungen in der synaptischen Übertragung in einem Patienten, wie beispielsweise einem Menschen oder einem niederen Säugetier, behandelt oder verhindert durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an den Patienten, in solchen Mengen und für einen solchen Zeitraum wie es notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.
Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um Erkrankungen in der synaptischen Transmission zu behandeln, in einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden werden, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den konsultierten Arzt innerhalb des Bereichs von gesunder medizinischer Beurteilung entschieden werden wird. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosierspiegel für irgendeinen besonderen Patienten wird abhängig sein von einer Vielfalt von Faktoren, einschließlich der Erkrankung, die behandelt wird, und der Schwere der Erkrankung; der Wirksamkeit der spezifisch verwendeten Verbindung; der spezifischen Zusammensetzung, die verwendet wird; dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Diät des Patienten; dem Verabreichungszeitraum, dem Verabreichungsweg und der Exkretionsgeschwindigkeit der spezifischen Verbindung, die verwendet wird; der Dauer der Behandlung; den Arzneimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifisch verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die in den medizinischen Fachgebieten gut bekannt sind.
Therapeutische Verabreichung
Die gesamte tägliche Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein anderes Säugtier in einzelnen oder in geteilten Dosierungen verabreicht wird, kann in Mengen vorliegen wie zum Beispiel von 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder, noch üblicher, von 0,001 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Einzelne Dosierungszusammensetzungen können solche Mengen oder Teilmengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen. Im allgemeinen umfassen die Behandlungsregimes gemäß der vorliegenden Erfindung das Verabreichen an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, von ungefähr 30 mg bis ungefähr 1000 mg und vorzugsweise ungefähr 80 mg der Verbindung(en) dieser Erfindung pro Tag in einzelnen oder mehreren Dosierungen.
Synthetische Verfahren
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Synthese-Schemata, welche die Verfahren darstellen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Gruppen n, y, R¹, R³ und R⁴ sind wie oben definiert, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Schema 1
In Übereinstimmung mit dem Reaktionsschema 1 werden Verbindungen 5 und 10 (nicht beansprucht) hergestellt. Eine 2-Carboxyl-substituierte Azacycloalkylverbindung (1), worin n wie oben beschrieben ist, R³ H ist und Y eine C₁-C₃-Alkyl oder eine geeignete Schutzgruppe ist, wie beispielsweise BOC oder zum Beispiel CBZ, die hinterher entfernt und mit H, Allyl oder C₁-C₃-Alkyl ersetzt werden kann, wird zu der Hydroxymethylverbindung von Formel (2) umgewandelt mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Red-Al^®, Boran/THF, Boran/Methylsulfid oder LiAlH₄, zum Beispiel. Verbindung (2) wird mit einer geeignet substituierten 3-Hydroxypyridinverbindung reagiert, worin R⁴ wie oben beschrieben oder eine geeignet geschützte R⁴ Gruppe ist (worin die Schutzgruppe nach der Kopplungsreaktion entfernt werden kann), in der Anwesenheit von Triphenylphosphin und DEAD, wie beispielsweise beschrieben durch O. Mitsunobu (Synthesis, 1981: 1), um die Pyridinverbindung von Formel (3) zu bilden. Diese Verbindung wird dann mit einem Reagens, das für die Entfernung der N-Schutzgruppe geeignet ist, behandelt, wie beispielsweise Trifluoressigsäure für die BOC Entfernung, HCl in Ethanol für die CBZ Entfernung, HBr in Essigsäure oder Hydrogenolyse mit Wasserstoff in der Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, um die ungeschützte Verbindung (4) zu bilden.
Der Ringstickstoff kann dann alkyliert werden, zum Beispiel durch die Behandlung mit Alkylhalogenid in der Anwesenheit einer Base, Formaldehyd in Ameisensäure oder mit einem Aldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder durch Reaktion mit dem geeigneten Alkylierungsreagens, wie zum Beispiel Allylbromid, um die gewünschte Verbindung (5) zu ergeben, worin R¹ wie oben beschrieben ist.
Alternativ ist es möglich, anstelle der Mitsunobureaktion, die oben beschrieben ist, die freie Hydroxylgruppe von Verbindung (2) mit einem geeigneten Reagens zu reagieren, um sie zu einer Abgangsgruppe umzuwandeln, wie beispielsweise Tosylat oder Mesylat, zum Beispiel, dann diese Verbindung mit einer geeigneten 3-Pyridinolverbindung in der Anwesenheit von Base zu reagieren, um die Verbindungen (3) herzustellen. Zusätzlich ist es möglich, die freie Hydroxylverbindung mit einer starken Base reagieren zu lassen, um sie zu dem Alkoxidion umzuwandeln und das Alkoxid mit einer geeigneten 3-Halopyridinverbindung zu reagieren, um Verbindungen (3) herzustellen. Diese Reaktion kann insbesondere nützlich sein, wenn andere Elektron-abziehende Substituenten auf dem Pyridinring anwesend sind.
Alternativ kann Verbindung (2) oxidiert werden unter Verwendung eines geeigneten milden Oxidationsmittels, wie beispielsweise DMSO/Pyridin·SO₃, Pyridiniumchlorchromat oder DMSO/Oxalylchlorid, zum Beispiel, um das Aldehyd (6) zu liefern. Das Aldehyd wird dann mit einem geeigneten organometallischen Nukleophil, zum Beispiel einem Grignard Reagens, reagiert, um den Alkohol (7) zu liefern, worin R² wie oben beschrieben ist. Der Alkohol wird dann wie oben beschrieben mit einem 3-Hydroxypyridin reagiert, und durch die gleiche Folge von Reaktionen, wie oben beschrieben, gebracht, beginnend mit Verbindung (2) und zu Verbindungen (3), (4) und (5) führend, um die Verbindungen (8), (9) und (10) zu ergeben, worin R¹ wie oben beschrieben ist.
Schema 2
In Übereinstimmung mit Schema 2 ist es möglich, die Vorläufer von Verbindungen von Formel (I) herzustellen. Die Verbindung (42), worin s 0, 1 oder 2 ist, wie gewünscht, R' eine geeignete C₁-C₅-Alkylgruppe ist und Y eine N-Schutzgruppe ist, wie beispielsweise CBZ, wird mit LDA reagiert, gefolgt von entweder 3-Brom-1-propen oder 4-Brom-1-buten, um Verbindung (43) zu ergeben, worin t 1 bzw. 2 ist. In dem Fall, in welchem gewünscht ist, daß t 1 oder 2 ist, wird Verbindung (43) mit BH₃ reagiert, gefolgt von Oxidation mit H₂O₂, um die Alkoholverbindung (44) zu ergeben. In dem alternativen Fall, in dem gewünscht ist, daß t 0 ist, wird Verbindung (43) erst mit NaIO₄ und OsO₄ oxidiert, gefolgt von Reduktion mit NaBH₄, um die Verbindung (44) zu ergeben, worin t 0 ist. Der Alkohol (44), worin t 0, 1 oder 2 ist, wird dann mit Methansulfonylchlorid in einem nicht polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, reagiert, um Verbindung (45) zu ergeben. Durch Entfernen der Schutzgruppe Y aus (45) unter Standardbedingungen, gefolgt von der Behandlung mit Base, wie beispielsweise K₂CO₃ oder Triethylamin, wird der Ringschluß erreicht, um Verbindung (46) zu liefern. Die Reduktion der Esterfunktion von Verbindung (46) mit LiAlH₄, zum Beispiel, stellt Verbindung (47) her, worin s und t unabhängig wie beschrieben sind, ausser daß beide, s und t, nicht gleichzeitig 0 sein können. Verbindung (47) kann substituiert werden für Verbindung (2) und kann weitergeführt und reagiert werden gemäß den alternativen Reaktionswegen, die für Verbindungen (2) oder (7) in Schema 1 gezeigt sind, um die gewünschte Verbindung von Formel (I) zu ergeben.
Schema 3
In Übereinstimmung mit Schema 3 werden die Verbindungen von Formel (II) hergestellt. Die Aminverbindung (48), worin R⁵ C₁-C₃-Alkyl ist, eine chirale Zusatzgruppe (zum Beispiel, (R)-1-Phenylethyl, welche leicht zu entfernen und mit H oder der gewünschten C₁-C₃-Alkylgruppe zu ersetzen ist), oder eine N-Schutzgruppe (wie beispielsweise BOC oder CBZ, die nacheinander entfernt und mit H oder der gewünschten C₁-C₃-Alkylgruppe ersetzt werden können), wird mit einem geeigneten Glyoxylester (49) reagiert, worin R⁶ C₁-C₅-Alkyl sein kann, in der Anwesenheit einer geeigneten C₅-C₇-Cycloalka-1,3-dien Verbindung (50), um die verschieden substituierte ungesättigte Verbindung (51) zu ergeben, worin m 1, 2 oder 3 ist, und R⁵ und R⁶ sind wie unmittelbar oben beschrieben. Verbindung (51) wird dann mit H₂ in der Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators reduziert, wie beispielsweise Pt oder Pd/C, um Verbindung (52) zu ergeben, worin m wie oben beschrieben ist. Verbindung (52) wird dann mit einem geeigneten Ester-Reduktionsmittel reagiert, wie beispielsweise LiAlH₄, LiBH₄, Boran/THF oder Boran/Methylsulfid, zum Beispiel, um die geeignet substituierte Alkoholverbindung (53) zu liefern, worin m wie oben beschrieben ist. Verbindung (53) kann für Verbindung (2) substituiert werden und weitergeführt und reagiert werden gemäß den alternativen Reaktionswegen, die für Verbindungen (2) oder (7) in Schema 1 gezeigt sind, um die gewünschte Verbindung der Formel (III) zu ergeben.
In vitro Bestimmung der neuronalen nikotinischen Rezeptorbindungsstärken, der Selektivität und Funktionalität
Zum Zweck der Identifizierung der Verbindungen als cholinerge Wirkstoffe, die in der Lage sind, mit cholinergen Kanalrezeptoren im Gehirn wechselzuwirken, wurde ein Ligand-Rezeptor-Bindungsassay als anfänglicher Screen durchgeführt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung waren wirksam beim Wechselwirken mit neuronalen nikotinischen cholinergen Rezeptoren, wie in vitro auf ihre Fähigkeit geprüft, einen Radioliganden, mit [³H]-Cytisin ([³H]-CYT) (Protokoll A unten) markiert, aus neuronalen nikotinischen cholinergen Kanalrezeptoren zu verdrängen.
A. Protokoll zur Bestimmung der nikotinischen cholinergen Kanalrezeptor-Bindungsstärken von Liganden
Die Bindung von [³H]-Cytisin ([³H]-CYT) an nikotinische Rezeptoren wurde unter Verwendung roher synaptischer Membranzubereitungen aus dem ganzen Rattengehirn (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9) erreicht. Gewaschene Membranen wurden bei –80°C vor der Verwendung gelagert. Gefrorene Aliquote wurden langsam aufgetaut und in 20 Volumenteilen von Puffer resuspendiert (enthaltend: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl₂, 2 mM CaCl₂ und 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 bei 4°C). Nach Zentrifugieren bei 20,000 × g für 15 Minuten, wurden die Pellets in 30 Volumenteilen von Puffer resuspendiert. Homogenisat (enthaltend 125–150 μg Protein) wurde zu dreifachen Röhrchen hinzugefügt, die Konzentrationen von Testverbindung und [³H]-CYT (1,25 nM) in einem Endvolumen von 500 μl enthielten. Proben wurden für 60 Minuten bei 4°C inkubiert, dann schnell durch Whatman GF/B Filter gefiltert, die in 0,5% Polyethylenimin vorgeweicht wurden, unter Verwendung von 3 × 4 ml eisgekühltem Puffer. Die Filter wurden in 4 ml Ecolume^® (ICN) gezählt. Die nicht-spezifische Bindung wurde in der Anwesenheit von 10 μM (–)-Nikotin bestimmt und die Werte wurden als ein prozentualer Anteil der gesamten Bindung bestimmt. Die IC₅₀ Werte wurden mit dem RS-1 (BBN) nicht-linearen kleinste Quadrate Kurvenanpassungsprogramm bestimmt und die IC₅₀ Werte wurden unter Verwendung der Cheng und Prusoff Korrektur (Ki = IC₅₀/(1 + [Ligand]/Kd von Ligand) zu Ki Werten umgewandelt. Alternativ wurden Daten als ein prozentualer Anteil der gesamten spezifischen Bindung ausgedrückt. Die Bindungsdaten (gezeigt in Tabelle 1) legen nahe, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine hohe Affinität für den neuronalen nikotinischen cholinergen Kanalrezeptor haben.
Tabelle 1 Bindung an neuronale nikotinische Rezeptoren
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird besser verstanden werden durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die als eine Veranschaulichung und nicht als eine Einschränkung für den Schutzumfang der Erfindung, wie er in den angehängten Ansprüchen definiert ist, beabsichtigt sind.
Zubereitungen von Ausgangsmaterialien
Mehrere Ausgangsmaterialien werden wiederholt in den Beispielen, die folgen, verwendet. 1-Methyl-2-(S)-pyrrolidinmethanol wurde von Aldrich Chemical Co erhalten. 1-Methyl-2-(R)-pyrrolidinmethanol wurde von Fluka erhalten.
In der PCT Patentanmeldung WO94 08992 von Abreo et al., veröffentlicht am 28. April 1994, und in Abreo, et al. J. Med Chem., 3:, 817–825 (1996) sind Verfahren offenbart für die Herstellung von, inter alia, den (R) und (S) 1-BOC-2-(S)-Pyrrolidinmethanolverbindungen, den (R) und (S) 1-BOC-2-(S)-Azetidinmethanolverbindungen und von 1-Cbz-2-(R)-Azetidinmethanol. 1-Cbz-2-(S)-Azetidinmethanol wird aus 2-(S)-Azetidincarbonsäure unter Verwendung von analogen Verfahren hergestellt.
Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)
Schritt 1: 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin
Zu einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (1,89 ml, 12,0 mmol) in THF (30 ml) wurde Triphenylphosphin (3,15 g, 12,0 mmol) bei 0°C hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. Dann wurden 1-BOC-(S)-Pyrrolidinmethanol (2,41 g, 12,0 mmol) und 5-Brom-6-chlorpyridin-3-ol (2,09 g, 10,0 mmol) hinzugefügt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich über Nacht auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule, unter Elution mit EtOAc/Hexan (1 : 5 und 1 : 2) chromatographiert, um ein Öl (3,80 g, 97%) zu liefern.
MS (CI/NH₃) m/z 391, 393 (M + H)⁺. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1.65–2.05 (m, 4H), 3.20–3.35 (m, 2H), 3.95–4.15 (m, 3H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
5,6-Dichlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridinhydrochlorid
Schritt 2a. 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin
Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (2,6 g, 9,88 mmol) in THF (30 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (1,56 ml, 9,88 mmol) bei 0°C hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. 1-BOC-(R)-Pyrrolidinmethanol (2,0 g, 9,88 mmol) und 5,6-Dichlorpyridin-3-ol (1,35 g, 8,23 mmol; hergestellt aus 2-Hydroxy-5-nitropyridin gemäß dem Verfahren von V. Koch und S. Schnatterer, Synthesis 1990, 499–501) wurden dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule unter Elution mit EtOAc/Hexan 1 : 6 chromatographiert, um ein Öl (2,16 g) zu liefern.
MS (CI/NH₃) m/z 347, 349 (M + H)⁺, 364, 366 (M + NH₄)⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1.47 (s, 9H), 1.85–2.05 (m, 4H), 3.35–3.45 (m, 2H), 3.85–4.2 (m, 3H), 7.35–7.45 (br d, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
Schritt 2b. 5,6-Dichlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridinhydrochlorid
Zu 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 2a (9,88 mmol) wurde Trifluoessigsäure in Methylenchlorid (1 : 1, 20 ml) bei 0°C hinzugefügt und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Der Rückstand wurde mit gesättigter KHCO₃ Lösung neutralisiert, dann mit Methylenchlorid extrahiert, was über MgSO₄ getrocknet wurde und konzentriert, um die freie Base der Titelverbindung (1,24 g, Öl) zu liefern. Die Base (800 mg, 3,2 mmol) wurde in das Salz umgewandelt durch Behandlung mit gesättigtem Chlorwasserstoff in Ether, um die Titelverbindung (398 mg) zu ergeben. Smp. 250–252°C.
MS (CI/NH₃) m/z 247, 249, 251 (M + H)⁺, 264, 266 (M + NH₄)⁺. ¹H NMR (D₂O, 300 MHz) δ 1.90–2.35 (m, 4H), 3.40–3.45 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Anal. Calcd. for C₁₀H₁₂N₂OCl₂·1.0HCl: C, 42.35; H, 4.62; N, 9.88. Found: C, 42.41; H, 4.49; N, 9.79. [α]²⁵ _D = –11.1° (c 1.0, MeOH).
Beispiel 3
(1S,4R)-3-(S)-(5-Brom-6-chlor-3-pyridyloxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptanhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 6 unten hergestellt, unter Stubstitution mit 3-Brom-2-chlor-5-hydroxypyridin aus Schritt 1 für das 3-Hydroxypyridin davon:
Smp. 237–238°C;
¹H NMR (D₂O) δ 1.72 (m, 1H); 1.89 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.44 (dd J = 9,3 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.19 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11,4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3 Hz, 1H).
Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel)
(1R,4S)-3-(R)-(Hydroxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan
4a. (1R,4S)-3-(R)-Carboethoxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptanhydrochlorid
Eine Mischung aus (1R,4S)-3-(R)-Carboethoxy-N-(S)-(–)-α-methylbenzyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en (2,40 g, 8,8 mmol, hergestellt gemäß dem Verfahren von Stella et al., Tetrahedron Lett., 31: 2603, 1990) in Ethanol (100 ml) und 20% Pd/C (trocken, 1,2 g) wurde unter 4 Atmosphären H₂ bei Raumtemperatur für 12 Stunden reduziert. Die Lösung wurde gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um die freie Base als ein Öl (1,33 g) zu ergeben.
MS (DCI/NH₃) m/e: 170 (M + H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 4.18 (q, 2H), 3.57 (br. s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.63 (br. s, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.68–1.28 (m, 5H), 1.28 (t, 3H).
Das resultierende Öl wurde in Methylenchlorid (ca. 20 ml) aufgelöst und nach der Zugabe von HCl/Diethylether (ca. 6,25 M) fiel ein weißer Feststoff aus und wurde gesammelt. Der Feststoff wurde dann aus EtOH/Et₂O rekristallisiert und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, um die Titelverbindung (0,94 g, 52% Ausbeute) zu ergeben. Smp. > 200°C.
4b. (1R,4S)-3-(R)-Carboethoxy-N-t-butylcarboxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan
Zu der Verbindung aus Schritt 4a (1,50 g, 7,3 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) bei Raumtemperatur wurde unter Stickstoff Triethylamin (1,0 ml, 7,3 mmol) hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde di-t-Butyldicarbonat (1,84 ml, 8,0 mmol) hinzugefügt und die Reaktion wurde für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von wässerigem pH 4 Puffer abgelöscht, und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie (Silikagel; Ethylacetat/Hexan, 1 : 4; R_f = 0,45) gereinigt, um die Titelverbindung (1,49 g, 76%) als ein Öl zu ergeben.
MS (DCI/NH₃) m/e: 270 (M + H)⁺, 287 (M + NH₄)⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 4.28 (br. d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.78 (d, 1H), 2.67 (br. s, 1H), 1.94 (br. d, 1H), 1.80–1.40 (m, 5H), 1.44 (d, 9H), 1.28 (t, 3H).
4c. (1R,4S)-3-(R)-(Hydroxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan
Zu der Verbindung aus Schritt 4b (1,40 g, 5,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) unter Stickstoff wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,60 g, 1,56 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch die vorsichtige Zugabe von Natriumsulfat decahydrat abgelöscht. Diethylether (50 ml) und Celite wurden hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunden gerührt und gefiltert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (0,79 g, 100) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 76–77°C.
MS (DCI/NH₃) m/e: 142 (M + H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 3.42 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.21 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.94–1.85 (m, 1H), 1.80–1.70 (m, 1H), 1.60–1.52 (m, 1H), 1.38–1,20 (m, 3H).
Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel)
(1S,4R)-3-(S)-(Hydroxymethyl)-N-Methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan
5a. (1S,4R)-3-(S)-Carboethoxy-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-en Hydrochlorid
(1S,4R)-3-(S)-(Carboethoxy)-N-(R)-(+)-α-methylbenzyl-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en (11,0 g, 40,5 mmol, hergestellt durch das Verfahren von Stella et al., Tetrahedron Lett., 31: 2603, 1990) wurde gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 559a reagiert, um die Titelverbindung (5,7 g, 68%) als einen kristallinen Feststoff zu ergeben. Smp. > 200°C.
5b. (1S,4R)-3-(S)-(Carboethoxy)-N-t-butylcarboxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan
Die Verbindung aus Schritt 5a (5,0 g, 24,4 mmol), di-t-Butyldicarbonat (5,8 g, 26,8 mmol) und Triethylamin (3,4 g, 24,4 mmol) wurden gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 559b reagiert, um die Titelverbindung (5,4 g, 82%) als ein Öl zu ergeben.
MS (DCI/NH₃) m/e: 270 (M + H)⁺, 287 (M + NH₄)⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 4.28 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 2.67 (br. s, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.80–1.40 (m, 5H), 1.44 (d, 9H), 1.28 (t, 3H).
5c. (1S,4R)-3-(S)-(Hydroxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan
Die Verbindung aus Schritt 5b (3,0 g, 11,1 mmol) und Lithiumaluminiumhydrid (1,27 g, 33,4 mmol) wurden gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 4c reagiert, was die Titelverbindung (1,43 g, 92%) als einen weißen Feststoff ergab.
Smp. 75–76°C.
MS (DCI/NH₃) m/e: 142 (M + H)⁺, 140 (M – H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 3.5–3.3 (m, 2H), 3.19 (br. s, 1H), 2.70 (br. s, 1H); 2.35 (s, 3H), 2.14 (d, 1H), 1.95 (t, 1H), 1.94–1.85 (m, 1H), 1.77–1.70 (m, 1H), 1.62–1.52 (m, 1H), 1.37–1.18 (m, 3H).
Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel)
(1S,4R)-3-(S)-(3-Pyridyloxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan dihydrochlorid
Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (1,78 g, 6,8 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) unter Stickstoff wurde t-Butylazodicarboxylat (1,56 g, 6,8 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C für 20 Minuten gerührt, und eine THF Lösung (10 ml) enthaltend 3-Hydroxypyridin (0,64 g, 6,8 mmol) und die Verbindung (1S,4R)-3-(S)-(Hysdroxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo [2.2.1]heptan (0,64 g, 4,5 mmol, aus Beispiel 5c) wurde hinzugefügt. Der Reaktion wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, sie wurde für 72 Stunden gerührt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (10%, 100 ml) aufgenommen, die eine kleine Menge (ca. 20 ml) von Methylenchlorid enthielt, und wurde für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 10% wässerigem Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie (Silikagel; Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid, 50 : 50 : 4 : 1; R_f = 0,31) gereinigt, um ein Öl (80 mg, 8,0%) zu ergeben. Das Öl wurde in Methylenchlorid aufgelöst und die Zugabe von HCl/Diethylether (6,25 M, 15 ml) ergab einen weißen Feststoff, der gesammelt wurde und unter Vakuum bei 50°C getrocknet wurde, um die Titelverbindung als einen zerfließenden Feststoff zu ergeben.
MS (DCI/NH₃) m/e: 219 (M + H)⁺. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 11.35 (br. s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.88 (br. s, 1H), 3.43–3.36 (m, 1H), 2.85 (d, 3H), 2.45 (br. s, 1H), 2.15 (d, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80–1.60 (m, 4H). IR (KBr) 3260, 3180, 1650, 1550, 1380, 1000, 810 cm-1; Anal. calc. for C₁₃H₂₀Cl₂N₂O·0.7NH₄Cl·0.3H₂O: C, 46.74 H, 7.06; N, 11.32. Found: C, 46.90; H, 7.33; N, 11.24.
Beispiel 7
(1S,4R)-3-(S)-(5,6-Dichlor-3-pyridyloxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan Hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 6 hergestellt, unter Substitution von 2,3-Dichlor-5-hydroxypyridin aus Schritt 2 für das 3-Hydroxypyridin davon: Smp. 235–237°C;
¹H NMR (D₂O) δ 1.67 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.66 (br s, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 4.21 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH₃) m/z 287 (M + H)⁺; Anal. Calcd for C₁₃H₁₆N₂OCl₂·HCl: C, 48.24; H, 5.29; N, 8.65. Found: C, 48.10; H, 5.25; N, 8.43.

Claims

Verbindung mit der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin B
ist, worin R³ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Schwefel; und E ist
worin y eine eine ganze Zahl ist gewählt aus 1, 2 und 3, mit den Bedingungen, daß (a) wenn y = 2, R⁴ gewählt ist aus der Gruppe, die Substituenten an den 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6- und 5,6-Positionen des Pyridinrings hat, worin ein Substituent an der 2-Position gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -OH, (v) -NH₂, (vi) -C₁-C₄-Alkyl, und (vii) -C₁-C₃-Alkoxy; und ein Substituent an der 4-, 5- und 6-Position des Pyridinrings ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -OH, (v) -C₁-C₄-Alkyl, (vi) -CN, (vii) -CH₂F, (viii) -CHF₂, (ix) -CF₃, (x) -NO₂, (xi) -CH₂OH, (xii) -CH₂CN, (xiii) -C₁-C₃-Alkoxy, (xiv) -NH₂, (xv) -NH-CHO, (xvi) -NH-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl), (xvii) -N(C₁-C₃-Alkyl)-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl), (xviii) -NH-(C₁-C₃-Alkyl), (xix) -NH-CH₂-Phenyl, (xx) -N(C₁-C₃-Alkyl)₂, (xxi) -C(O)-OH, (xxii) -C(O)-O-C₁-C₃-Alkyl, (xxiii) -C(O)-NH₂, (xxiv) -C(O)-NH-C₁-C₃-Alkyl, (xxv) -C(O)-NH-CH₂-Phenyl, und (xxvi) -O-C(O)(C₁-C₃-Alkyl); und mit der Bedingung, daß, wenn es keinen Substituenten an der 2-Position gibt, dann muß ein R⁴ Substituent gewählt sein aus der Gruppe bestehend aus: (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -CN, (v) -CH₂OH, (vi) -C₁-C₄-Alkyl, und (b) wenn y = 3, R⁴ gewählt ist aus der Gruppe, die Substituenten an den 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- und 4,5,6-Positionen des Pyridinrings hat, worin ein Substituent an der 2-Position gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) -Br, (ii) -Cl, (ii) -F, (iv) -OH, (v) -C₁-C₄-Alkyl, und (vi) -C₁-C₃ Alkoxy; und ein Substituent an der 4-, 5- und 6-Position des Pyridinrings ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -OH, (v) -C₁-C₄-Alkyl, (vi) -CN, (vii) -CH₂F, (viii) -CHF₂, (ix) -CF₃, (x) -NO₂, (xi) -CH₂OH, (xii) -CH₂CN, (xiii) -C₁-C₃-Alkoxy, (xiv) -NH₂, (xv) -NH-CHO, (xvi) -NH-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl), (xvii) -N(C₁-C₃-Alkyl)-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl), (xviii) -NH-(C₁-C₃-Alkyl), (xix) -NH-CH₂-Phenyl, (xx) -N(C₁-C₃-Alkyl)₂, (xxi) -C(O)-OH, (xxii) -C(O)-O-C₁-C₃-Alkyl, (xxiii) -C(O)-NH₂, (xxiv) -C(O)-NH-C₁-C₃-Alkyl, (xxv) -C(O)-NH-CH₂-Phenyl, und (xxvi) -O-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl); und mit der Bedingung, daß wenn es keinen Substituenten an der 2-Position gibt, dann müssen zwei R⁴ Substituenten gewählt sein aus der Gruppe bestehend aus: (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -CN, (v) -CH₂OH, (vi) -C₁-C₄-Alkyl, und s und t sind ganze Zahlen, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2, mit der Bedingung, daß sowohl s als auch t nicht gleichzeitig 0 sein können.
Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin X Sauerstoff ist.
Verbindung mit der Formel (II):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin m gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1 und 2, R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Allyl und C₁-C₆-Alkyl, B ist
worin R³ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Schwefel; und E ist
worin y eine ganze Zahl ist, gewählt aus 1, 2 und 3, mit den Bedingungen, daß (a) wenn y = 2, R⁴ gewählt ist aus der Gruppe, die Substituenten an den 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6- und 5,6-Positionen des Pyridinrings hat, worin ein Substituent an der 2-Position gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -OH, (v) -NH₂, (vi) -C₁-C₄-Alkyl, und (vii) -C₁-C₃-Alkoxy; und ein Substituent an der 4-, 5- und 6-Position des Pyridinrings ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -OH, (v) -C₁-C₄-Alkyl, (vi) -CN, (vii) -CH₂F, (viii) -CHF₂, (ix) -CF₃, (x) -NO₂, (xi) -CH₂OH, (xii) -CH₂CN, (xiii) -C₁-C₃-Alkoxy, (xiv) -NH₂, (xv) -NH-CHO, (xvi) -NH-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl), (xvii) -N(C₁-C₃-Alkyl)-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl), (xviii) -NH-(C₁-C₃-Alkyl), (xix) -NH-CH₂-Phenyl, (xx) -N(C₁-C₃-Alkyl)₂, (xxi) -C(O)-OH, (xxii) -C(O)-O-C₁-C₃-Alkyl, (xxiii) -C(O)-NH₂, (xxiv) -C(O)-NH-C₁-C₃-Alkyl, (xxv) -C(O)-NH-CH₂-Phenyl, und (xxvi) -O-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl); und mit der Bedingung, daß, wenn es keinen Substituent an der 2-Position gibt, dann muß ein R⁴ Substituent gewählt sein aus der Gruppe bestehend aus: (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -CN, (v) -CH₂OH, (vi) -C₁-C₄-Alkyl, und (b) wenn y = 3, R⁴ gewählt ist aus der Gruppe, die Substituenten an den 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- und 4,5,6-Positionen des Pyridinrings hat, worin ein Substituent an der 2-Position gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) -Br, (ii) -Cl, (ii) -F, (iv) -OH, (v) -C₁-C₄-Alkyl, und (vi) -C₁-C₃ Aloxy; und ein Substituent an der 4-, 5- und 6-Position des Pyridinrings ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -OH, (v) -C₁-C₄-Alkyl, (vi) -CN, (vii) -CH₂F, (viii) -CHF₂, (ix) -CF₃, (x) -NO₂, (xi) -CH₂OH, (xii) -CH₂CN, (xiii) -C₁-C₃-Alkoxy, (xiv) -NH₂, (xv) -NH-CHO, (xvi) -NH-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl), (xvii) -N(C₁-C₃-Alkyl)-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl), (xviii) -NH-(C₁-C₃-Alkyl), (xix) -NH-CH₂-Phenyl, (xx) -N(C₁-C₃-Alkyl)₂, (xxi) -C(O)-OH, (xxii) -C(O)-O-C₁-C₃-Alkyl, (xxiii) -C(O)-NH₂, (xxiv) -C(O)-NH-C₁-C₃-Alkyl, (xxv) -C(O)-NH-CH₂-Phenyl, und (xxvi) -O-C(O)-(C₁-C₃-Alkyl); und mit der Bedingung, daß, wenn es keinen Substituenten an der 2-Position gibt, dann müssen zwei R⁴ Substituenten gewählt sein aus der Gruppe bestehend aus (i) -Br, (ii) -Cl, (iii) -F, (iv) -CN, (v) -CH₂OH, (vi) -C₁-C₄-Alkyl.
Die Verbindung gemäß Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (1S,4R)-3-(S)-(5,6-Dichlor-3-pyridyloxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan; (1S,4R)-3-(S)-(5-Brom-6-chlor-3-pyridyloxymethyl)-N-methyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptan.
Die Verbindung gemäß Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin X Sauerstoff ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrolle der synaptischen Übertragung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Verwendung der Verbindung von irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, oder der pharmazeutisch verträglichen Salze, Prodrugs davon, zur Herstellung eines Medikaments zur selektiven Kontrolle der synaptischen Übertragung durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung oder eines Salzes oder Prodrugs davon, an einen Menschen oder einen Veterinärpatienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dementia, Aufmerksamkeitsdefizit-Störung, Angst in Zusammenhang mit kognitiver Beeinträchtigung oder Entzug bei Substanzmißbrauch, gekennzeichnet durch eine verminderte cholinerge Funktion, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung an einen Menschen oder Veterinärpatienten, der eine solche Behandlung benötigt.