JP4489940B2 - 化学的シナプス伝達制御において有用な複素環エーテルおよびチオエーテル化合物 - Google Patents

化学的シナプス伝達制御において有用な複素環エーテルおよびチオエーテル化合物 Download PDF

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Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、化学的シナプス伝達を制御する複素環エーテルおよびチオエーテル化合物；治療上有効な該化合物の医薬組成物；ならびにシナプス伝達を選択的に制御する上での該組成物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
化学的シナプス伝達を選択的に制御する化合物は、シナプス伝達における機能障害に関連する障害を治療する上で治療上有効である。その有効性は、シナプス前またはシナプス後の化学的伝達のいずれかを制御することで生じると考えられる。次に化学的シナプス伝達の制御は、シナプス膜の興奮性の調節が直接の原因である。膜興奮性のシナプス前制御は、神経伝達物質の合成、保存および放出のために神経末端に存在するオルガネラおよび酵素、ならびに能動的再取り込みのプロセスに対して活性化合物が有する直接的効果によって生じる。膜興奮性のシナプス後制御は、神経伝達物質作用に応答する細胞質オルガネラに対する活性化合物の影響によって生じる。
【０００３】
化学的シナプス伝達に関与するプロセスを説明することで、本発明の利用分野がさらに詳細に説明される（化学的シナプス伝達の詳細については、ホフマンらの報告（Hoffmann et al., "Neurotransmission: The autonomic and somatic motor nervous systems." In: Goodman and Gilman ’ s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J.G.Hardman, L.E.Limbird, P.B.Molinoff, R.W.Ruddon, and A.Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, 1996, pp.105-139）を参照）。
【０００４】
代表的には、化学的シナプス伝達は、シナプス接合部の膜内外電位を脱分極させて、神経軸索における悉無型作用を誘発する閾値より高くする刺激によって開始する。活動電位は神経末端まで伝わり、そこでイオン流出が移動プロセスを活性化して、神経伝達物質の分泌およびシナプス後細胞への「伝達」が生じる。神経伝達物質の形で中枢神経系および末梢神経系から信号を受け取る細胞は、「興奮細胞」と称される。興奮細胞は、神経、平滑筋細胞、心臓細胞および腺などの細胞である。神経伝達物質の興奮細胞に対する効果は、特定の神経伝達物質に対するシナプス後受容体の性質および他の神経伝達物質が存在する程度に応じて、興奮シナプス後電位または阻害シナプス後電位（それぞれＥＰＳＰまたはＩＰＳＰ）のいずれかを生じると考えられる。特定の神経伝達物質が興奮を起こすか阻害を起こすかは、主として、シナプス後膜（すなわち、興奮細胞）で開いているイオンチャンネルによって決まる。
【０００５】
ＥＰＳＰは代表的には、カチオン（特にはＮａ＋およびＫ＋）に対する全体的な透過性上昇による膜の局所的脱分極によって生じるのに対して、ＩＰＳＰは、主として比較的小さいイオン（Ｋ＋およびＣｌ−など）に対する透過性上昇による膜興奮性の安定化または過分極の結果である。例えば、神経伝達物質であるアセチルコリンは、Ｎａ＋およびＫ＋への透過性チャン熱を開くことで、骨格筋接合部で興奮する。心臓細胞などの他のシナプスでは、アセチルコリンは、主としてＫ＋伝導性上昇のために阻害的となり得る。
【０００６】
本発明の化合物の生理的効果は、特定の小群のアセチルコリン受容体の調節によって得られるものである。従って、２種類の受容体小群間の相違について理解することが重要である。そのアセチルコリン受容体の２種類の異なる小群は、ニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性アセチルコリン受容体と定義される（Goodman and Gilman ’ s The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.参照）。
【０００７】
これらの受容体小群の応答には、２個の全く異なる種類の二次伝達物質系が介在する。ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されると、その応答は、ニューロン膜を通る特定の細胞外イオン（例：Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣａ＋＋）の流動量増加である。それとは対照的に、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性化では、Ｇ−蛋白類およびリン酸イノシトール類などの複雑な分子を含む細胞内系での変化が生じる。そのように、ニコチン性アセチルコリン受容体の生理的結果は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性化とは異なる。同様にして、ニコチン性アセチルコリン受容体の阻害によって、ムスカリン性アセチルコリン受容体阻害によって生じるものとは別個で異なるさらに別の生理効果が生じる。
【０００８】
以上のように、化学的シナプス伝達に影響する薬剤化合物が指向する２種類の主要部位はシナプス前膜である。シナプス前部位指向の薬剤作用は、同じ分泌構造が放出した神経伝達物質に応答するシナプス前受容体（すなわち、自己受容体）、あるいは別の神経伝達物質に応答するシナプス前受容体（すなわち、異種受容体）によって介在されると考えられる。シナプス後膜指向の薬剤の作用は、内因性神経伝達物質の作用に似ているか、あるいは内因性神経伝達物質とシナプス後受容体との相互作用を阻害するものである。
【０００９】
シナプス後膜興奮性を調節する薬剤の代表的な例としては、クラーレなどの競合薬（安定化剤）またはスクシニルコリンなどの脱分極剤のような、骨格筋でニコチン性アセチルコリン関門チャンネル受容体と相互作用する神経筋遮断剤がある。
【００１０】
中枢神経系では、シナプス後細胞は、それに衝突する多くの神経伝達物質を有する場合がある。そのため、所定の細胞を制御する上で必要な化学的シナプス伝達の正確な正味バランスを知ることは困難である。そうではあっても、１個のシナプス前またはシナプス後受容体のみに選択的に影響を与える化合物を設計することで、他の全ての入力の正味バランスを調節することが可能である。明らかに、ＣＮＳ障害での化学的シナプス伝達についての理解が深まるに連れて、そのような障害を治療するための薬剤の設計が容易になると考えられる。
【００１１】
ＣＮＳにおいて個々の神経伝達物質がどのように作用するかがわかると、ある種のＣＮＳ作用性薬剤で治療可能と考えられる障害を予想することができる。例えばドーパミンは、ヒトおよび動物における中枢神経系において重要な神経伝達物質であることが広く認められている。ドーパミンの薬理の多くの側面については、ロースらが総説を出している（Roth and Elsworth, "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons", In : Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E.Bloom and D,J,Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, pp.227-243）。パーキンソン病患者は、黒質線条体経路のドーパミンを含むニューロンが大きく失われているために、運動調節が大きく失われる。ドーパミンをドーパミン用様作用物質に代える治療戦略ならびにドーパミン放出および他の神経伝達物質を調節する医薬品の投与が治療効果を有することが認められている（"Parkinson’s Disease", In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp.1479-1484）。
【００１２】
重要であるが未だに十分に抑制されない疾患状態または行動モデルにおいて有用なものがあると考えて、新規かつ選択的な神経伝達物質の探求が続けられている。例えば、アルツハイマー病やパーキンソニズムで見られるような痴呆は、ほとんど治療できない状態である。慢性アルコール依存症およびニコチン禁断の症状には、行動障害である注意集中障害（ＡＤＤ）の場合のように、中枢神経系の側面が関与する。これらおよび関連する障害の治療用の具体的な薬剤は数が少ないか、全く存在しない。
【００１３】
ニューロンニコチン性受容体に対して選択的なコリン作用性リガンドとしての活性を有する化合物のＣＮＳ作用剤としての有用性についての詳細な議論（すなわち、化学的シナプス伝達の制御のため）が、１９９５年１２月５日発行のグンら（Gunn et al）に対する米国特許５４７２９５８号（引用によって本明細書に含まれるものとする）にある。
【００１４】
既存のアセチルコリン作働薬は、上記の状態の治療においては十分な治療効果を持たない。例えばそのような化合物は、薬物動態が好ましくなく（例：アレコリンおよびニコチン）、効力が低くしかも選択性に欠け（例：ニコチン）、ＣＮＳ透過が低く（例：カルバコール）、あるいは経口での生物学的利用能が低い（例：ニコチン）。さらに、他の薬剤は、低体温、歩行障害および振戦などの多くの望ましくない中枢作働薬作用、ならびに縮瞳、流涙、排便および頻脈などの末梢副作用を有する（Benowitz et al., in: Nicotine Pyschoparmacology, S.Wonnacott, M.A.H.Russel, & I.P.Stomerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp.112-157; and M.Davidson et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E.Giacobini and R.Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp.333-336）。
【００１５】
ウィリアムスらは、パーキンソン病およびアルツハイマー病の治療のためのコリン作用性チャンネル調節剤の使用について報告している（M.Williams et al., "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine," Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp.1035-1045 (1996)）。サリン−パスカルらは、ニコチン膏薬を用いた治療による非喫煙抑鬱患者での短期改善について報告している（R.J.Salin-Pascual et al., "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression," J.Clin.Psychiatry, v.57 pp.387-389 (1996)）。
【００１６】
鎮痛活性および降圧活性を有する各種の複素環２−ピロリジニルオキシ置換化合物がシェフラーら（Scheffler et al., 米国特許４６４３９９５号）およびトミオカら（Tomioka et al., Chem. Pharm. Bull., 38: 2133-5, 1990）によって開示されている。
【００１７】
他のある種の２−ピリジルオキシ置換化合物が、鎮痛活性を有するものとして、特にエンゲルら（Engel et al, 米国特許４９４６８３６号）によって開示されている。
【００１８】
３位で置換されたピロリジン部分またはアゼチジン部分を有する他の各種化合物も開示されている（カールら（A.D.Cale）に対する米国特許４５９２８６６号；カールらに対する同４７０５８５３号；テーラーら（Taylor et al）に対する同４９５６３５９号；ショーら（Schoehe et al）に対する同５０３７８４１号；スギモトら（Sugimoto et al）の欧州特許出願ＥＰ２９６５６０Ａ２参照）。
【００１９】
認識機能改善において有効なある種のニコチン関連化合物が、１９９４年１月１１日発行の米国５２７８１７６号にリン（Lin）によって報告されている。さらに、同様の機能を有する２−（ニトロ）フェノキシ化合物がガンらによって報告されている（Gunn et al、１９９５年１２月５日発行の米国特許５４７２９５８号）。
【００２０】
化学的シナプス伝達の制御において有用なある種の３−ピリジルオキシメチル複素環エーテル化合物が、１９９７年５月１３日発行の米国特許５６２９３２５号にリンら（Lin et al）によって報告されている。
【００２１】
１９９４年４月２８日公開のアブレオら（Abreo et al）のＰＣＴ特許出願ＷＯ ９４／０８９９２には、特に、未置換であるかあるいはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルコキシなどの基によってピリジン環でモノ置換されている各種３−ピリジルオキシ−複素環化合物が開示されており、そのような化合物が認識機能の改善において有用であるとも記載されている。
【００２２】
（発明の開示）
本発明によれば、ある種の複素環エーテルおよびチオエーテル化合物が、シナプス伝達を制御する上で有用な選択的かつ強力なニューロン性・ニコチン作用性・コリン作働性化合物であることが認められた。
【００２３】
本発明は、その主たる態様において、下記の（Ｉ）〜（ＩＩＩ）からなる群から選択される化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
【００２４】
【化９】
Figure 0004489940
式中、
＊は、（Ｒ）−異性体、（Ｓ）−異性体およびそれらのラセミ（ＲＳ）−異性体からなる群から選択されるキラル中心を表し；
Ｒ１は、Ｈ、アリルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｎは１、２および３からなる群から選択される整数であり；さらには、
ｎが１の場合には、
ｋは０、１および２からなる群から選択される整数であって、
ｋ＝１の場合、
Ｒ２は
（ａ）２位のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基、および
（ｂ）
（ｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｉｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｉｖ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｖ）−ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｖｉ）−Ｂｒ、
（ｖｉｉ）−Ｃｌ、
（ｖｉｉｉ）−Ｆ、
（ｉｘ）−ＯＨ、
（ｘ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
（ｘｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３および
（ｘｉｉ）−Ｏ−メタンスルホニル
からなる群から選択される３位の置換基
からなる群から選択され；
ｋ＝２の場合、
Ｒ２は
（ａ）２位のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基および
（ｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｉｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｉｖ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｖ）−ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｖｉ）−Ｂｒ、
（ｖｉｉ）−Ｃｌ、
（ｖｉｉｉ）−Ｆ、
（ｉｘ）−ＯＨ、
（ｘ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
（ｘｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３および
（ｘｉｉ）−Ｏ−メタンスルホニル
からなる群から選択される３位の置換基、ならびに
（ｂ）３位の２個のＣ１〜Ｃ３置換基
からなる群から選択され；
ｎが２の場合には、
ｋは０、１および２からなる群から選択される整数であって、
ｋが１の場合、
Ｒ２は
（ａ）ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される２位の置換基、
（ｂ）３位のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基、
（ｃ）５位のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基、
（ｄ）
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｖ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｖｉｉ）−Ｂｒ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃｌ、
（ｉｘ）−Ｆ、
（ｘ）−ＯＨ、
（ｘｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３および
（ｘｉｉｉ）−Ｏ−メタンスルホニル
からなる群から選択される４位の置換基
からなる群から選択され；
ｋが２の場合、
Ｒ２は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）２位のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基、
（ｃ）３位のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基、
（ｄ）５位のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基、
（ｅ）
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｖ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＣＨ３、
（ｖｉｉ）−Ｂｒ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃｌ、
（ｉｘ）−Ｆ、
（ｘ）−ＯＨ、
（ｘｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３および
（ｘｉｉｉ）−Ｏ−メタンスルホニル
からなる群から選択される４位の置換基
からなる群から選択され；
ｎが３の場合には、Ｒ２はＨであり；
Ｂは
【００２５】
【化１０】
Figure 0004489940
からなる群から選択され；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｅは
【００２６】
【化１１】
Figure 0004489940
から成る群から選択され；
ｙは０、１、２および３から選択される整数であり；
（ａ）ｙ＝１の場合、
Ｒ４は
（ｉ）
（ｉ−ａ）−Ｂｒ、
（ｉ−ｂ）−Ｃｌ、
（ｉ−ｃ）−Ｆ、
（ｉ−ｄ）−ＯＨ、
（ｉ−ｅ）−ＮＨ２、
（ｉ−ｆ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび
（ｉ−ｇ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ
からなる群から選択されるピリジン環の２位の１個の置換基、
（ｉｉ）
（ｉｉ−ａ）−Ｂｒ、
（ｉｉ−ｂ）−Ｃｌ、
（ｉｉ−ｃ）−Ｆ、
（ｉｉ−ｄ）−ＯＨ、
（ｉｉ−ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（ｉｉ−ｆ）−ＣＮ、
（ｉｉ−ｇ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｉｉ−ｈ）−ＣＨＦ２、
（ｉｉ−ｉ）−ＣＦ３、
（ｉｉ−ｊ）−ＮＯ２、
（ｉｉ−ｋ）−ＣＨ２ＯＨ、
（ｉｉ−ｌ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｉｉ−ｍ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
（ｉｉ−ｎ）−ＮＨ２、
（ｉｉ−ｏ）−ＮＨ−ＣＨＯ、
（ｉｉ−ｐ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｉｉ−ｑ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｉｉ−ｒ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｉｉ−ｓ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（ｉｉ−ｔ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、
（ｉｉ−ｕ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｉｉ−ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｉｉ−ｗ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（ｉｉ−ｘ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｉｉ−ｙ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルおよび
（ｉｉ−ｚ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
からなる群から選択されるピリジン環の５位または６位で置換された１個の置換基
からなる群から選択され；
（ｂ）ｙ＝２の場合、
Ｒ４は、ピリジン環の２，４−、２，５−、２，６−、４，５−、４，６−および５，６−位に置換基を有する基から選択され；その場合に、
２位の置換基は、
（ｉ）−Ｂｒ、
（ｉｉ）−Ｃｌ、
（ｉｉｉ）−Ｆ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＮＨ２、
（ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび
（ｖｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ
からなる群から選択され；
ピリジン環の４−、５−および６−位の置換基は
（ｉ）−Ｂｒ、
（ｉｉ）−Ｃｌ、
（ｉｉｉ）−Ｆ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｖｉｉｉ）−ＣＨＦ２、
（ｉｘ）−ＣＦ３、
（ｘ）−ＮＯ２、
（ｘｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
（ｘｉｉ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｘｉｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
（ｘｉｖ）−ＮＨ２、
（ｘｖ）−ＮＨ−ＣＨＯ、
（ｘｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｘｖｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｘｉｘ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（ｘｘ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、
（ｘｘｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｘｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｘｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（ｘｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｘｘｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルおよび
（ｘｘｖｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
からなる群から選択され；
ただし、２位の置換基がない場合には、１個のＲ４置換基は
（ｉ）−Ｂｒ、
（ｉｉ）−Ｃｌ、
（ｉｉｉ）−Ｆ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＣＨ２ＯＨ、
（ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
からなる群から選択しなければならず；
（ｃ）ｙ＝３の場合、
Ｒ４は、ピリジン環の２，４，５−、２，４，６−、２，５，６−および４，５，６−位に置換基を有する基から選択され；その場合に、
２位の置換基は、
（ｉ）−Ｂｒ、
（ｉｉ）−Ｃｌ、
（ｉｉｉ）−Ｆ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび
（ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ
からなる群から選択され；
ピリジン環の４−、５−および６−位の置換基は
（ｉ）−Ｂｒ、
（ｉｉ）−Ｃｌ、
（ｉｉｉ）−Ｆ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｖｉｉｉ）−ＣＨＦ２、
（ｉｘ）−ＣＦ３、
（ｘ）−ＮＯ２、
（ｘｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
（ｘｉｉ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｘｉｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
（ｘｉｖ）−ＮＨ２、
（ｘｖ）−ＮＨ−ＣＨＯ、
（ｘｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｘｖｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｘｉｘ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（ｘｘ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、
（ｘｘｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｘｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｘｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（ｘｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（ｘｘｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルおよび
（ｘｘｖｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
からなる群から選択され；
ただし、２位の置換基がない場合には、２個のＲ４置換基は
（ｉ）−Ｂｒ、
（ｉｉ）−Ｃｌ、
（ｉｉｉ）−Ｆ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＣＨ２ＯＨ、
（ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
からなる群から選択しなければならず；
ただし、Ｅが選択肢（７）から選択され、Ｒ４が２−メチルであり、ｎが１の場合、Ｒ１はＨでなければならない。］；
【００２７】
【化１２】
Figure 0004489940
［式中、Ｂ、ＸおよびＥは上記で定義した通りであり；ｓおよびｔは、０、１および２からなる群から独立に選択される整数であり；ただし、ｓとｔが両方同時に０であることはできない。］；ならびに
【００２８】
【化１３】
Figure 0004489940
［式中、ｍは１および２からなる群から選択され；Ｂ、Ｘ、ＥおよびＲ１は上記で定義した通りである。］。
【００２９】
本発明はさらに、医薬的に許容される担体ならびに治療上有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を含む群から選択される化合物とを含む、シナプス伝達制御のための医薬組成物をも提供する。
【００３０】
本発明はさらに、処置を必要とするヒトまたは動物の患者に対して、治療上有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を含む群から選択される化合物を投与する段階を有する、シナプス伝達の選択的制御方法をも提供する。
【００３１】
本発明はさらに、処置を必要とするヒトまたは動物の患者に対して、治療上有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を含む群から選択されるシナプス伝達を選択的に制御する化合物を投与する段階を有する、コリン作働性機能低下を特徴とする痴呆、注意集中障害、認識障害に関連する不安または薬物乱用禁断症状の治療方法をも提供する。
【００３２】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の好ましい実施態様には、Ｘが酸素であり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物がある。より好ましい実施態様には、Ｘが酸素であり、ｎが１であり、Ｅが選択肢（７）から選択される式（Ｉ）の化合物がある。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施態様には、Ｘが酸素であり、ｎが２である式（Ｉ）の化合物がある。より好ましい実施態様には、Ｘが酸素であり、ｎが２であり、Ｅが選択肢（７）から選択される式（Ｉ）の化合物がある。
【００３４】
本発明のさらに別の好ましい実施態様には、Ｘが酸素であり、ｎが３である式（Ｉ）の化合物がある。より好ましい実施態様には、Ｘが酸素であり、ｎが３であり、Ｅが選択肢（７）から選択される式（Ｉ）の化合物がある。
【００３５】
本発明のさらに別の好ましい実施態様には、Ｘが酸素である式（ＩＩ）の化合物がある。より好ましい実施態様には、Ｘが酸素であり、Ｅが選択肢（７）から選択される式（ＩＩ）の化合物がある。
【００３６】
本発明のさらに別の好ましい実施態様には、Ｘが酸素である式（ＩＩＩ）の化合物がある。より好ましい実施態様には、Ｘが酸素であり、Ｅが選択肢（７）から選択される式（ＩＩＩ）の化合物がある。
【００３７】
本発明の代表的化合物は、
５−エチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（（トランス−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
６−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン；
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン；
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン；
２−フルオロ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−３−（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−クロロピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
２−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピラジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
２−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリダジン；
３−（１−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピラジン；
２−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピラジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；
２−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）チアゾール；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリダジン；
６−クロロ−３−（（１−メチル−２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリダジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
４−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
４−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−１，４−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−１−メチル−４−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−ピペリジニル）メトキシ）ピリジン；
４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）キノリン；
２−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；
４−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）イソキノリン；
５−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
２−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（１−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
５−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペリジニル）メトキシ）ピリジン；
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン；
４−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−４−メトキシ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（シス−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（４−メトキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン；
２−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（１−アリル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン；
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−６−メチルピリジン；
３−（（シス−１−メチル−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；
４−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン；
５−ｎ−ブチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−４−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−４−メトキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
５−エチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）キノリン；
５−ｎ−プロピル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（シス−４−フルオロ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリダジン；
５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；
２−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（１−アリル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
５−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリミジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリダジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−６−クロロピリジン；
３−（（シス−５−ｎ−ブチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−ニトロ−ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルアミノ−ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルアミノ−ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−アセチルアミノ−ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メトキシ−ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−シアノ−ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン−５−カルボン酸；
６−クロロ−３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピリダジン；
３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピラジン；
２−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）チアゾール；
５−メトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−エチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−エチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン；
（Ｒ）−３−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン；
５−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン；
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−フルオロピリジン；
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−フルオロピリジン；
５−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−３−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−ブチル−２−クロロ−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−クロロ−２−フルオロピリジン；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（モノメチルフタリル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−（ジエチルアミノメチル）ベンゾイル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−（Ｓ）−カルボキシオキソイル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−（Ｒ）−カルボキシオキソイル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｌ−アラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｄ−アラニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−スクシンイミジルメチル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−フタルイミジルメチル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノメチル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２，５−ジヒドロ−２−オキソ−フラン−４−イル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（３−オキソシクロヘキセニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２，２−ビス（エトキシカルボニル）エテニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（エトキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（フェノキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−ニトロフェノキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−メトキシフェノキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−メチルフェノキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−フルオロフェノキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−クロロフェノキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２，６−ジメチルフェノキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２−メチルフェノキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（１−アセトキシ−１−メチル）エトキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシカルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（（ピロリジン−１−イル）カルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（（ピロリジン−１−イル）カルボニル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（アセチル）プロドラッグ；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−ＢＯＣプロドラッグ；
１−（３−チオプロピオニル）５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンのジスルフィドプロドラッグ二量体；
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｓ−（フェニルメチル）システイノイル）プロドラッグ；
５−フェニルメチルアミノ−６−メチル−３（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−３（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−３（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−３（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−メチル−３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
２−メチル−３−（２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
４−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−メチル−３−（４−トランス−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・ジトシレート；
３−（２−（Ｒ）−ピロリジンエトキシ）ピリジン；
３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンエトキシ）ピリジン；
２，６−ジフルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−エチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−プロピル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−（１−メチルエチル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−ブチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−（２−メチルプロピル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−ペンチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−エチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−プロピル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−ブチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−（２−メチルプロピル）−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−ペンチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−（１，１−ジメチルプロピル）−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−（１，１−ジメチルプロピル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−フルオロ−３−（１−プロピル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−ブロモ−５−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ヒドロキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−シアノ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−カルバモイル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−シアノ−３−（（２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン；
６−シアノ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン；
６−エチル−５−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−エチル−５−メチル−３−（１−メチル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−エチル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−エチル−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−ヒドロキシメチル−３−（（２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；
６−フルオロメチル−３−（（２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；
６−フルオロメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；
６−フルオロメチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジフルオロメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；
５，６−ジフルオロメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−フルオロメチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−（１−ブチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルボメトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−ピリジン；
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−クロロピリジン；
３−クロロ−２−フロオロ−５−（１−メチル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−フルオロメチル−５−メチルピリジン；
３−（４−トランス−カルボメトキシ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（４−トランス−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−５−［１−（１，１−ジメチルプロピル）−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ］ピリジン；
４−クロロ−３−（（２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン；
６−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリミジン・シトレート；
５−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリミジン；
３−ブロモ−５−（１−（８−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−メチル−３−（１−［２−（２−メチルブチル）］−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−メトキシ−３−（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−２−メチルピリジン；
５−エチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−ブロモ−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン； ６−メトキシ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−５−（２−（１−エチル−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−５−（２−（１−エチル−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−メチル−５−（２−（１−エチル−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−メチル−５−（２−（１−エチル−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルエトキシ）ピリジン；
２−クロロ−５−（（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−５−（３，３−ジメチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピリダジン；
３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピラジン；
２−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）チアゾール；
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（２−チアゾールオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（２−チアゾールオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（５−ブロモ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（５−クロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５，６−ジクロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（６−クロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（６−メチル−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（６−メトキシ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５−ニトロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５−アミノ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
３−（１−（８−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；および
３−メチル−５−（１−（８−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
からなる群から選択される化合物である。
【００３８】
定義
本明細書で使用される「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１〜３個または１〜６個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルなどがあり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上記で定義のＣ１〜Ｃ３アルキルを指す。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本発明の化合物では、１以上の不斉中心が存在し得る。別段の断りがある場合を除き、本発明においては、各種立体異性体およびそれらの混合物が想到される。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／危険比を有する塩を指す。医薬的に許容される塩は、当業界で公知である。例えば、バージらは医薬的に許容される塩について詳細に記載している（S.M.Berge, et al, J.Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)；引用によって本明細書に含まれるものとする）。そのような塩は、本発明の化合物の最終的単離および精製の際にin situで製造することができるか、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることで別個に製造することができる。医薬的に許容される、無毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機塩あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で形成した、あるいはイオン交換などの当業界で使用される他の方法を用いることで形成したアミノ基の塩が挙げられる。他の医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などがある。さらに別の医薬的に許容される塩には、適切であれば、ハロゲンイオン、水酸イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウムカチオン、４級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンなどがある。
【００４２】
「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によるように、in vivoで急速に変換されて式Ｉの親化合物を生じる化合物を指す。ヒグチらは、プロドラッグの考え方について詳細な考察を行っている（T.Higuchi and V.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)）。カルボキシル基を有する化合物に関してプロドラッグとして有用なエステルの例としては、ロッシェの著作に記載されている（E.B.Roche編, "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", Pergamon Press: New York, pp.14-21 (1987)）。有用な具体的なプロドラッグ部分の例としては、１−アセトキシ−（１−メチル）エトキシカルボニル、アセチル、２−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル、２−メチルフェノキシカルボニル、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−（Ｒ）−カルボキソイル、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−（Ｓ）−カルボキソイル、３−オキソシクロヘキセニル、４−（ジエチルアミノメチル）ベンゾイル、４−（メトキシカルボニル）フェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル、４−メチルフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシカルボニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシカルボニル、２，２−ビス（エトキシカルボニル）エテニル、２，５−ジヒドロ−２−オキソ−フラン−４−イル、２，６−ジメチルフェノキシカルボニル、５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル、ＢＯＣ、Ｄ−アラニル、Ｄ−フェニルアラニル、エトキシカルボニル、Ｌ−アラニル、Ｌ−フェニルアラニル、モノメチルフタリル、Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノメチル、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニル、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニル、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−フタルイミジルメチル、（ピロリジン−１−イル）カルボニル、Ｎ−スクシニミジルメチル、フェノキシカルボニル、（ピロリジン−１−イル）カルボニルおよびＳ−（フェニルメチル）システイノイルなどがある。
【００４３】
「プロドラッグエステル基」という用語は、生理条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかを指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、さらには当業界で公知の他のそのような基などがある。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容されるエステル」という用語は、in vivoで加水分解するエステルを指し、人体内で容易に開裂して親化合物またはそれの塩を放出するものなどがある。好適なエステル基には例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸類、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンニ酸から誘導されるものなどがあり、その場合に各アルキル部分またはアルケニル部分において、炭素数は６個以下であることが有利である。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルなどがある。
【００４５】
略称
後述の図式および実施例の説明で使用した略称は、ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮａＮ（ＴＭＳ）２：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮＭＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド；Ｐｈ：フェニル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＰＰ：トリフェニルホスフィンである。
【００４６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体とともに製剤された治療上有効量の本発明の化合物を含有するものである。本明細書で使用される「医薬的に許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、包埋材またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。医薬的に許容される担体として役立ち得る材料の例をいくつか挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントガム；モルト；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ロウなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液；ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤がある。さらには、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤、保存剤および酸化防止剤を、製剤者の判断で組成物中に存在させることもできる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、経直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。
【００４７】
経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に、液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【００４８】
無菌の注射可能な水系もしくは油系の懸濁液のような注射製剤は、好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて公知の技術によって製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での、無菌で注射可能な液剤、懸濁液または乳濁液であることもできる。使用することができる許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として簡便に使用される。その点においては、合成のモノもしくはジグリセリドなどのいかなる商品の固定油も使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【００４９】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用に先だって無菌水その他の無菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形で滅菌剤を組み入れることで滅菌することができる。
【００５０】
薬剤の効果を持続させるには、皮下注射もしくは筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶性の低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を使用することで行うことができる。薬剤の吸収速度は、薬剤の溶解速度によって決まり、従って結晶の大きさおよび結晶の形態によって決まる。別法として、非経口投与製剤の吸収遅延は、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで行う。薬剤とポリラクチド−ポリグリコライドなどの生物分解性ポリマー中のマイクロカプセル基材を形成することによって、蓄積注射剤が製剤される。薬剤のポリマーに対する比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。蓄積注射剤はさらに、身体組織と適合性であるリポソームまたは微細乳濁液に薬剤を捕捉させることによっても製造される。
【００５１】
経直腸もしくは経膣投与用の組成物は好ましくは坐剤であり、坐剤は、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ロウなどの、常温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣内で溶融して活性化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤もしくは担体と本発明の化合物とを混和することで製造することができる。
【００５２】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアガムなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、海藻酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることができる。
【００５３】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤と高分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
【００５４】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、適宜に遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【００５５】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤と高分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
【００５６】
活性化合物はさらに、上記の１以上の賦形剤とともに微小カプセル剤とすることもできる。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤、放出抑制コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。そのよな固体製剤では、活性化合物を、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの１以上の不活性な希釈剤と混合することができる。そのような製剤はさらに、通常行われるように、例えば打錠潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の打錠補助剤のような、不活性希釈剤以外の別の物質を含有することもできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、適宜に遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【００５７】
本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または膏薬などがある。活性化合物は、医薬的に許容される担体および必要に応じて要求される保存剤もしくは緩衝剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、点耳剤、耳軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものである。
【００５８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の油脂、オイル、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有させることができる。
【００５９】
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、あるいはこれら物質の混合物などの賦形剤を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、クロロフルオロ炭化水素類などの通常の発射剤を含有させることができる。
【００６０】
経皮膏薬には、身体への化合物の搬送制御を行うというさらなる利点がある。そのような製剤は、適切な媒体にその化合物を溶解もしくは分散させることで製造することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物の流量を増加させることもできる。その速度は、速度制御膜を使用するか、あるいはポリマー基材もしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。
【００６１】
本発明の治療方法によれば、所望の結果を得るのに必要な量および時間で、治療上有効量の本発明の化合物を、ヒトまたはそれより下等な哺乳動物などの患者に投与することで、該患者におけるシナプス伝達の障害が治療または予防される。「治療上有効量」の本発明の化合物とは、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／危険比で、シナプス伝達における障害を治療する上で十分な量の化合物と意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医が決定するものであることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害および該障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。
【００６２】
治療投与
単回投与または分割投与でヒトまたは他の哺乳動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、例えば０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、あるいはより普通には０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇという量にすることができる。単回投与組成物には、１日用量を構成する量またはその約数分を含有させることができる。通常、本発明による治療法では、そのような治療を必要とする患者に対して、単回投与または複数回投与で１日当たり本発明の化合物約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇを投与する段階がある。
【００６３】
合成方法
本発明の化合物を製造することができる方法を示した以下の合成図式を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解を深めることができる。別段の断りがない限り、基ｎ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義した通りである。
【００６４】
【化１４】
Figure 0004489940
【００６５】
反応図式１に従って、式（Ｉ）の化合物が製造される。ｎが上記の通りであり、Ｒ３がＨであり、ＹがＣ１〜Ｃ３アルキルまたは後に脱離させてＨ、アリルもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルと交換することが可能な例えばＢＯＣもしくはＣＢＺなどの好適な保護基である２−カルボキシル置換アザシクロアルキル化合物（１）を、例えばＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）、ボラン／ＴＨＦ、ボラン／メチルスルフィドまたはＬｉＡｌＨ４などの好適な還元剤を用いて、式（２）のヒドロキシメチル化合物に変換する。化合物（２）は、ミツノブの報告（O.Mitsunobu, Synthesis, 1981: 1）に記載の方法などに従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下に、Ｒ４が上記の通りであるかあるいは適切に保護されたＲ４基（該保護基はカップリング反応後に脱離させることができる）である適切に置換された３−ヒドロキシピリジン化合物と反応させて、式（３）のピリジン化合物を形成する。次にその化合物について、ＢＯＣ脱離用のトリフルオロ酢酸、ＣＢＺ脱離用のＨＣｌのエタノール溶液、ＨＢｒの酢酸溶液などのＮ−保護基の脱離に好適な試薬で処理するか、あるいは貴金属触媒存在下での水素による水素化を行うことで、上記の式（Ｉ）の化合物である未保護化合物（４）を形成する。次に、塩基、ホルムアルデヒドのギ酸溶液の存在下でのハロゲン化アルキルあるいはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中でのアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムで処理することで、あるいは例えば臭化アリルなどの適切なアルキル化試薬との反応によって環窒素をアルキル化して、Ｒ１が上記のものである所望の化合物（５）を得る。
【００６６】
別法として、上記のミツノブ反応に代えて、化合物（２）の遊離水酸基を好適な試薬と反応させて、それを例えばトシレートまたはメシレートなどの脱離基に変換し、次にその化合物を塩基存在下に好適な３−ピリジノール化合物と反応させて、化合物（３）を得ることができる。さらに、遊離水酸基化合物を強塩基と反応させて、それをアルコキシドイオンに変換し、該アルコキシドを好適な３−ハロピリジン化合物と反応させて、化合物（３）を得ることができる。その反応は、他の電子吸引置換基がピリジン環上に存在する場合に特に有用な場合がある。
【００６７】
別法として、例えばＤＭＳＯ／ピリジン・ＳＯ３、クロロクロム酸ピリジニウムまたはＤＭＳＯ／オキサリルクロライドなどの好適な温和な酸化剤を用いて酸化して、アルデヒド（６）を得ることができる。次にそのアルデヒドを、例えばグリニャール試薬などの有機金属求核剤と反応させて、Ｒ２が上記の通りであるアルコール（７）を得る。次にアルコールを上記の方法に従って３−ヒドロキシピリジンと反応させ、化合物（２）を原料として化合物（３）、（４）および（５）を得る上記のものと同じ一連の反応を行って、Ｒ１が上記のものである化合物（８）、（９）および（１０）を得る。
【００６８】
【化１５】
Figure 0004489940
【００６９】
図式２によれば、Ｒ５が保護基である保護ピリジン化合物または上記の式（５）もしくは（１０）の結合化合物のいずれかであることができ、Ｙが水素であるか、当業者が選択する好適な基であることができる化合物（１１）を原料として用いて、Ｒ４が各種化学部分を表す各種の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。例えば化合物（１１）を、好ましくは触媒としてのＣｕ２＋存在下に、メタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒中で加熱することでＮＨ３と反応させて、化合物（１２）を得ることができる。
【００７０】
次に、化合物（１２）を用いて、別の官能基置換化合物を得ることができる。例えば、化合物（１２）を過硫酸カリウムおよび硫酸で処理して、アミノ基を酸化してニトロ基とし、化合物（１３）を得ることができる。あるいは、化合物（１２）をＲ６−ＸまたはＲ７−Ｘ（Ｒ６およびＲ７は独立にＣ１〜Ｃ３アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、ＸはＣｌである）で処理して、適切に誘導体化された化合物（１４）を得ることができる。別法として、化合物（１２）をジアゾ化条件下で亜硝酸で処理し、得られたジアゾ化合物をＭ−Ｘ化合物（Ｍはナトリウムまたは銅であり、ＸはＦまたはＣｌである）と反応させて、特定の化合物（１５）を得ることができる。代わりに、中間体のジアゾ化合物を硫酸水溶液で処理して、ヒドロキシ置換化合物（１５）を得ることができる。新たに形成された化合物（１５）の水酸基を、例えばハロゲン化アルキルまたはトシル酸アルキルなどのアルキル化剤と反応させて、ＯＲで置換された化合物（１５）を得ることができる。Ｒ５が保護基の場合、図式１の場合同様の脱保護とそれに続く結合により、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００７１】
【化１６】
Figure 0004489940
【００７２】
図式３によれば、Ｒ５が保護基である保護ピリジン化合物または上記の式（５）もしくは（１０）の結合化合物のいずれかであることができ、Ｙが水素または当業者が選択する好適な基である化合物（１１）を原料として用いて、Ｒ４が別の化学部分によって表される各種の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。例えば、化合物（１１）を、ニッケルもしくは銅触媒の存在下にＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｃｕ−ハライドまたはＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｍｇ−ハライドと、あるいはある場合には、マロン酸ジエチルのアニオンと反応させ、次に加水分解および脱炭酸を行って、アルキル置換化合物（１６）を得ることができる。化合物（１１）を、Ｐｄ触媒存在下にＺｎ（ＣＮ）２で処理して（D.M.Tschaen et al., Synth. Commun., 24: 887 (1994)に記載の手順により）、シアノ化合物（１７）を得ることができる。アルコキシ置換基が望まれる場合、加熱ＤＭＦもしくは同様の双極性非プロトン溶媒中、あるいは相当するＣ１〜Ｃ３アルカノール溶媒中でＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｍ＋塩と反応させて、化合物（１８）を得ることができる。
【００７３】
【化１７】
Figure 0004489940
【００７４】
【化１８】
Figure 0004489940
【００７５】
図式４Ａおよび４Ｂによれば、シアノ化合物（１７）を原料として用いて、Ｒ４が別の化学的部分を表す各種の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。化合物（１７）は、Ｒ５が保護基である保護ピリジン化合物または上記の式（５）もしくは（１０）の結合化合物のいずれかであることができ、Ｙは水素または当業者が選択する好適な基であることができる。例えば化合物（１７）をＨ３Ｏ＋と反応させ、中間体のアミドについてホフマン転位を行って、化合物（１２）への別経路を得ることができる。さらに、化合物（１７）をＨ３Ｏ＋と加熱あるいはＮａＯＨとＨ２Ｏ２によって、カルボン酸化合物（１８）に変換することができる。化合物（１８）を例えばＢＨ３またはＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）で還元することで化合物（１９）を得る。化合物（１９）を例えばＤＡＳＴなどのフッ素化剤で処理することで、化合物（１９Ａ）を得ることができる。例えばスウェルン型酸化によって化合物（１９）をアルデヒドに酸化し、次に該アルデヒドを例えばＤＡＳＴなどのフッ素化剤で処理することで、化合物（１９Ｂ）を得ることができる。化合物（１９）を試薬で処理してＯＨをハロ基もしくはスルホネート基などの脱離基に変換し、次に該脱離基を標準的な求核反応でＣＮに置き換えることで、シアノメチル化合物（２０）を得ることができる。
【００７６】
別法として、図式４Ｂに示したように、脱水条件下に酸（１８）をＣ１〜Ｃ３アルキルアミンで処理することで、アミド化合物（２１）を得ることができる。あるいは酸（１８）を好適なアルコール、酸触媒および加熱によって反応させて、エステル化合物（２２）を得ることができる。シュストフらの報告（Shustov et al., J. Gen. Chem., USSR (Engl. Transl.) 53: 85-86 (1983)）に記載の方法と同様の方法によって、化合物（１８）と別の試薬ＭｏＦ６を反応させて、化合物（２３）を得ることができる。
【００７７】
【化１９】
Figure 0004489940
【００７８】
図式５によれば、化合物（２４）を、図式１における化合物（２）または（７）について示した別途反応経路に従って反応させて、所望の化合物（２５）を得ることができる。化合物（２５）において、Ｚは図式１で示したピリジン部分を表すことができるか、あるいは保護基を表すことができる。当業者であれば、この合成図式において、保護基Ｚを脱離させ、別の位置で「Ｂ」部分によって置き換えることができることは明らかであろう。方法におけるそのような変更は当業者には明らかであり、合成上の選択肢について詳細に説明する必要はないように思われる。アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮ−アルキル基を、脱水ＴＨＦ中でＮａＨおよび適切なヨウ化アルキルと反応させることで化合物（２５）に付加させて、化合物（２６）を得る。さらに、アルキル基は図示したよう付加させる必要はなく、図式１に示したように、窒素原子を好適な保護基Ｙで保護することができる。化合物（２６）を、ＬＤＡおよび例えばハロゲン化アルキル、キサジリジン、ホルムアルデヒド、ハロメチルエーテル、Ｎ−ハロ−コハク酸イミドまたは分子状ハロゲンなどの求電子剤で処理して、置換化合物（２７）を得る。所望に応じて、その反応を繰り返して、２個の所望のＲ２基を有する化合物を得ることができる。さらに、Ｒ２が水酸基またはカルボキシである化合物（２７）をさらに、標準的なウィリアムスンエーテル条件下でのハロゲン化アルキル、無水酢酸またはメタンスルホニルクロライドと反応させて、式（Ｉ）の化合物への別の前駆体を得ることができる。上記からのメタンスルホネート（２７、Ｒ＝ＯＭｓまたはＣＨ２ＯＭｓ）をさらにＣＮ−またはＦ−アニオンと反応させて、式（Ｉ）の化合物への別の前駆体を製造することができる。（２７）のラクタム部分をＢＨ３で還元し、次にＣｓＦで処理することで、所望の化合物（２８）が得られる。ここで述べる方法の範囲には、選択的反応を行うための窒素もしくは酸素保護基の従来的な使用が含まれている。
【００７９】
【化２０】
Figure 0004489940
【００８０】
図式６によれば、Ｒ２が適切な５−置換基または上記のような所望の４−および５−置換基を表す式（Ｉ）の化合物が合成される。化合物（２６）をＣ１〜Ｃ３アルキルグリニャール試薬と反応させ、次にＮａＢＨ３ＣＮと反応させて、化合物（２９）を得る。Ｚが上記で示したものであるか好適に保護された誘導体である図式５からの化合物（２７）を、適切なＣ１〜Ｃ３アルキルグリニャール試薬とさらに反応させて、２置換化合物（３０）を製造することができる。
【００８１】
【化２１】
Figure 0004489940
図式７によれば、Ｂが
【００８２】
【化２２】
Figure 0004489940
【００８３】
（Ｒ３は上記で定義した通りである）である式（Ｉ）の化合物が製造される。化合物（２Ａ）（ＹがＢＯＣである図式１の化合物２）を標準的な条件下にトシルクロライドで処理して、トシレート化合物（３１）を製造する。化合物（３１）を、標準的な求核反応でシアニド塩で処理して、化合物（３２）を得る。化合物（３２）を最初にメタノールおよび強酸で処理することでＣＮ基を加水分解してメチルエステルとし、得られたエステルを例えばＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４で還元して、アルコール（３３）を製造する。次に、図式１の化合物（２）または（７）に代えて化合物（３３）を用い、所望の通りに進めることができる。別法として、化合物（３２）をＬＤＡおよびＲ３−Ｘ（Ｘはハロゲンその他の好適な脱離基である）で処理して、化合物（３４）を得ることができる。化合物（３４）を最初にメタノールおよび強酸で処理することでＣＮ基を加水分解してメチルエステルとし、得られたエステルを例えばＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４で還元して、アルコール（３５）を製造する。さらに別の方法では、化合物（３２）をＤｉｂａｌ−Ｈ（登録商標）、Ｈ３Ｏ＋およびＲ３−Ｍｇ−Ｘの順で処理して、所望のアルコール化合物（３６）を得ることができる。次に、図式１の化合物（２）または（７）に代えて化合物（３５）または（３６）を用いて、所望の通りに進めることができる。化合物（３３）、（３５）および（３６）は、上記の適切な図式に従って置き換えの機会を提供するものであり、従って当業者であれば、本発明の他の特定の化合物を製造することができる。
【００８４】
【化２３】
Figure 0004489940
【００８５】
図式８によれば、本発明の特定の化合物における別の置換ピリジン部分を得る上での原料として利用可能な化合物が製造される。適切な置換化合物（３７）（Ｙは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨベンジルおよび−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される既存の基である）を、水系塩基の存在下にアリールジアゾニウム化合物で処理して、ジアゾ化合物（３８）を得ることができる。化合物（３８）を、Ｈ２および貴金属触媒またはＳｎＣｌ２で処理することで還元して、アミノ化合物（３９）を得ることができる。別法として、必要に応じてＣｕ＋存在下に化合物（３９）を求核性ハライドで処理することで、化合物（４０）を得ることができる。化合物（４０）を求核性アルコールＲＯＨで処理することで、化合物（４１）を製造することができる。
【００８６】
【化２４】
Figure 0004489940
【００８７】
図式９によれば、式（ＩＩ）の化合物の前駆体を製造することができる。化合物（４２）（ｓは所望に応じて０、１または２であり；Ｒ’は好適なＣ１〜Ｃ５アルキル基であり；ＹはＣＢＺなどのＮ−保護基である）をＬＤＡと反応させ、次に３−ブロモ−１−プロペンまたは４−ブロモ−１−ブテンと反応させて、化合物（４３）（ｔはそれぞれ１または２）を得る。ｔが１または２であることが望まれる場合には、化合物（４３）をＢＨ３と反応させ、次にＨ２Ｏ２によって酸化することで、アルコール化合物（４４）を得る。ｔが０であることが望まれる別の場合には、化合物（４３）を最初にＮａＩＯ４およびＯｓＯ４で酸化し、次にＮａＢＨ４で還元して、ｔが０である化合物（４４）を得る。次に、ｔが０、１または２であるアルコール（４４）を、非極性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロライドと反応させることで化合物（４５）を得る。標準的な条件下で（４５）から保護基Ｙを脱離させ、次にＫ２ＣＯ３もしくはトリエチルアミンなどの塩基で処理することで閉環を行って、化合物（４６）を得る。化合物（４６）のエステル官能基を例えばＬｉＡｌＨ４で還元することで、化合物（４７）（ｓおよびｔは独立に上記の通りである。ただし、ｓおよびｔの両方が同時に０であることはできない。）を得る。化合物（２）に代えて化合物（４７）を用い、図式１で化合物（２）または（７）について示した別途反応経路に従って処理・反応を行うことで、式（ＩＩ）の所望の化合物（Ｂは上記の選択肢（ｉ）から（ｖｉｉ）から選択することができる）を得ることができる。
【００８８】
【化２５】
Figure 0004489940
【００８９】
図式１０によれば、式（ＩＩＩ）の化合物が製造される。アミン化合物（４８）（Ｒ５はＣ１〜Ｃ３アルキル、キラル補助基（例：（Ｒ）−１−フェニルエチル、すなわち容易に脱離し、Ｈまたは所望のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置き換わるもの）またはＮ−保護基（後に脱離させ、Ｈまたは所望のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置き換わるＢＯＣもしくはＣＢＺなど）である）を、適切なＣ５〜Ｃ７シクロアルカ−１，３−ジエン化合物（５０）の存在下に、適切なグリオキシル酸エステル（４９）（Ｒ６はＣ１〜Ｃ５アルキルであることができる）と反応させることで、多様に置換した不飽和化合物（５１）（ｍは１、２または３であり；Ｒ５およびＲ６は直前で説明した通りである）を得る。次に、ＰｔまたはＰｄ／Ｃなどの貴金属触媒存在下に、化合物（５１）をＨ２で還元して、化合物（５２）（ｍは上記の通りである）を得る。次に、化合物（５２）を、例えばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ボラン／ＴＨＦまたはボラン／メチルスルフィドなどの好適なエステル還元剤と反応させて、適切に置換されたアルコール化合物（５３）（ｍは上記の通りである）を得る。化合物（２）に代えて化合物（５３）を用い、図式１で化合物（２）または（７）について示した別途反応経路に従って、処理・反応を行って、所望の式（ＩＩＩ）の化合物（Ａは上記の選択肢（ｉｉ）から選択され、Ｂは上記の選択肢（ｉ）から（ｖｉｉ）から選択される）を得ることができる。
【００９０】
ニューロンニコチン性受容体結合力、選択性および機能性の in vitro 測定
脳におけるアセチルコリンチャンネル受容体と相互作用することができるコリン作働薬としての化合物を確認するため、初期スクリーニングとして、リガンド−受容体結合アッセイを行った。本発明の化合物は、［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）で標識したニューロンニコチン様アセチルコリンチャンネル受容体からの放射性リガンドを置き換える能力についてin vitroでアッセイを行ったところ、ニューロンニコチン様アセチルコリン受容体との相互作用において有効であった（下記のプロトコールＡ）。
【００９１】
被験化合物がニューロンニコチン様アセチルコリンチャンネルのある種の小群を機能的に活性化もしくは阻害する能力を直接評価するため、ＩＭＲ−３２細胞における８６Ｒｂ＋流出量を測定するアッセイを用いた（以下のプロトコールＢ）。
【００９２】
Ａ．リガンドのニコチン様アセチルコリンチャンネル受容体結合能力の測定プロトコール
全ラット脳からの粗シナプス膜取得物を用いて、ニコチン性受容体に対する［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）の結合を行った（Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9）。洗浄した膜を−８０℃で用時まで保管した。冷凍小分け品をゆっくり解凍し、２０容量の緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２および５０ｍＭトリス−Ｃｌ含有、４℃でｐＨ７．４）に再懸濁させた。２００００×ｇで１５分間遠心後、ペレットを３０容量の緩衝液に再懸濁させた。ホモジネート（蛋白１２５〜１５０μｇ含有）を、被験化合物および［３Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）の濃厚液が入った３連の試験管に加えて、最終容量５００μＬとした。サンプルを４℃で６０分間インキュベートし、氷冷緩衝液４ｍＬを３回用いて、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ濾紙で高速濾過した。濾紙をＥｃｏｌｕｍｅ（登録商標；ＩＣＮ）４ｍＬ中でカウンティングした。１０μＭ（−）−ニコチンの存在下に非特異的結合を測定し、値を総結合のパーセントとして表した。ＲＳ−１（ＢＢＮ）非線形最小自乗曲線適合プログラムを用いてＩＣ５０値を求め、チェン−プルソフ（Cheng and Prusoff）補正を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ））。別法として、データを総特異的結合のパーセントとして表した。結合データ（第１表に示したもの）から、本発明の化合物がニューロンニコチン様アセチルコリンチャンネル受容体に対して高い親和性を有することが示唆される。
【００９３】
Ｂ．アセチルコリンチャンネル受容体のシナプス伝達に対する機能的効果の測定プロトコール
確立された方法（Lukas, 1993）に従って、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン細胞系（ATCC, Rockville, MD）を成長の対数増殖期に維持した。２４ウェルの組織培養プレートに、実験細胞を密度５０００００個／ｍＬで接種した。平板培養細胞を４８時間以上増殖させた後、２μＣｉ／ｍＬの８６Ｒｂ＋（３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を負荷して、３７℃で終夜経過させた。８６Ｒｂ＋負荷、洗浄および作働薬誘発流出の段階で血清を含まないダルベッコの調製イーグル培地を用いた以外、既報のプロトコール（Lukas, R.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265: 294-302, 1993）に従って、８６Ｒｂ＋流出量アッセイを行った。
【００９４】
本発明の特定の化合物について、ＥＣ５０データおよび最大応答（１００μＭ（Ｓ）−ニコチンによって誘発された応答と比較したパーセントとして報告）おを示してある。阻害データ（他の特定化合物について提供）は、単回投与（１または１０μＭでの阻害％）またはある範囲での投与（阻害のＩＣ５０）のいずれかにおいて１００μＭ（Ｓ）−ニコチンによって誘発される流出の阻害を反映するものである。結果（やはり第１表に示してある）から、特定の本発明の化合物が、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体が介在するシナプス伝達の初期イオン流出の面を活性化もしくは阻害することが示唆される。その知見は、シナプス伝達におけるイオン流出によって決まるドーパミン放出をニコチン様受容体での結合に関連づけた他の研究者（例えば、Lippiello and Caldwell、１９９３年９月７日発行の米国特許５２４２９３５号；Caldwell and Lippiello、１９９３年９月２８日発行の米国特許５２４８６９０号；およびWonnacott et al., Prog. Brain Res., 79: 157-163 (1989)参照）の結果と一致している。
【００９５】
【表１】
Figure 0004489940
【００９６】
【表２】
Figure 0004489940
【００９７】
【表３】
Figure 0004489940
【００９８】
【表４】
Figure 0004489940
【００９９】
【表５】
Figure 0004489940
【０１００】
【表６】
Figure 0004489940
【０１０１】
【表７】
Figure 0004489940
【０１０２】
【表８】
Figure 0004489940
【０１０３】
プロドラッグの変換
本発明のプロドラッグの本発明の活性化合物への急速な変換が、イヌでのin vivo実験で明らかになっている。実施例４０５の化合物のプロドラッグ類は、イヌへの経口投与後に、活性薬剤に急速に変換されることが明らかになっている。
【０１０４】
プロトコール：
薬剤投与に先だって、ビーグル犬を終夜絶食させたが、飲料水は自由に摂取させた。各プロドラッグを、用量２００ｎｍｏｌ／ｋｇで、動物３匹からなる群に投与した。製剤の投与は、強制経口投与によって行った。プロドラッグは、通常の生理食塩水中の２００ｎｍｏｌ／ｍＬ（１ｍＬ／ｋｇ）溶液として調製した。薬剤投与前、ならびに薬剤投与から０．１７時間、０．３３時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間および８時間後に、各イヌの尾静脈から採血を行った。遠心によって赤血球から分離した血漿について、予備カラム誘導体化を行い、次にＨＰＬＣを行って、蛍光検出によって実施例４０５の化合物の濃度を定量した。
【０１０５】
結果を以下の表に示してある。各場合において、親化合物（Ｒ＝Ｈ）のピーク血漿濃度を０．６〜０．８時間以内に、親化合物の有効用量と一致する濃度（Ｃｍａｘ）で観察した。変換効率は２７〜６１％で変動している。これら化合物の中で、ニコチン性受容体（Ｋ１７７細胞系）での活性に関する機能的in vivoアッセイで活性なものはなかったことから、in vivo活性は、プロドラッグの活性化合物への変換によって生じることが示唆される。
【０１０６】
【表９】
Figure 0004489940
【０１０７】
足熱刺激装置（ホットボックス）モデルでの鎮痛剤としてのニコチン様アセチルコリン受容体リガンドの有効性についての測定プロトコール
急性熱刺激に対する侵害受容応答を評価するため、市販の足熱刺激装置を用いた（Anesthesiology Research Laboratory, Department of Anesthesiology, University of California at San Diego, La Jolla, C.A.）。この装置については、ディリグらの報告があり（Dirig and Yaksh, Pain, 62: 321-328, 1995）、ハーグリーブスらの初期の研究（Hargreaves et al., Pain, 32: 77-88, 1988）に基づいたものである。ラットを、装置のガラス表面に配置されたプレキシガラス製区画に入れた。ガラスの表面を３０℃に維持した。可動型集束投射電球を用いて、ラットの後足底部に熱刺激を加えた。動物が刺激のためにその足を動かすまでの待ち時間を、フォトダイオード運動センサーによって自動的に記録した。今回の試験では、２０秒カットオフを用いて、刺激への曝露による組織損傷が起こらないようにした。
【０１０８】
試験はいずれも、２０分間の馴致期間を設けて開始した。馴致期間後、各動物についてベースライン測定値を求めた。ベースライン値を測定した後、薬剤投与を行い、投与後の各種時点で測定を行った（例：１５分、３０分および４５分）。明瞭を期するため、データは統計解析用に経時的に潰した（collapsed）（別段の断りがない限り）。
【０１０９】
化合物の原液を、濃度６２μｍｏｌ／ｍＬで純粋エタノール溶液として調製した。それから、１０％エタノールを用いて溶液を調製し、腹腔内注射によって投与した。０．６２〜６．２μｍｏｌ／ｋｇの用量範囲で化合物の試験を行った。
【０１１０】
測定のため、以下のプロトコールを用いた。各試験において動物６匹を用いた。いずれの測定（例：測定時点）においても、動物６匹のそれぞれの片足について試験を行い、反対側の足についてその方法を繰り返した。次に、２つのスコアに基づいて、応答の平均値を計算した。
【０１１１】
この実験からのデータは以下の表に示してあり、これらの結果から、特定のプロドラッグ化合物が０．６２〜６．２μｍｏｌ／ｋｇの用量で無痛覚を示すことがわかる。
【０１１２】
【表１０】
Figure 0004489940
【０１１３】
実施例
以下の実施例を参照することで、本発明についての理解を深めることができるが、これら実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を説明するためのものであって、それを限定するものではない。
【０１１４】
原料の製造
以下の実施例を通じて、いくつかの原料を繰り返し使用している。１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノールは、アルドリッチ（Aldrich Chemical Co.）から入手したものである。１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノールはフルカ（Fluka）から入手したものである。
【０１１５】
１９９４年４月２８日公開のアブレオ（Abreo）らによるＰＣＴ特許出願ＷＯ ９４０８９９２およびアブレオらの報告（Abreo et al., J. Med. Chem., 3: 817-825 (1996)）には、特に（Ｒ）および（Ｓ）１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール化合物、（Ｒ）および（Ｓ）１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール化合物、ならびに１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールの製造法が開示されている。
【０１１６】
１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールは、同様の手順を用いて、２−（Ｓ）−アゼチジンカルボン酸から製造される。
【０１１７】
実施例１
５−エチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階１ａ．５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
水素化ナトリウム（１．３２ｇ、収率８０％、４４．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（Aldrich Chemical Co.、４．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。室温で０．５時間撹拌後、３，５−ジブロモピリジン（４．８３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。冷却後、水５．０ｍＬを加え、溶媒を減圧下に除去した。追加の水（５．０ｍＬ）を加え、スラリーをＥｔＯＡｃで強く洗浄した（４０ｍＬで４回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物について、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物４．５０ｇ（収率８３％）を得た。
【０１１８】
ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７１、２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．００（ｍ、４Ｈ）。
【０１１９】
段階１ｂ．５−アミノ−３−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例１ａの化合物（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）溶液に、ＣｕＢｒ（１．３８ｇ）を加えた。得られた混合物を、圧力容器中１３０℃でアンモニアとともに２４時間撹拌した。過剰のアンモニアを蒸発させ、メタノールを除去し、得られた残留物を水に溶かした。次に、水溶液をクロロホルムで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物についてシリカゲルでの精製を行って、標題化合物２．０ｇ（８６％）を得た。
【０１２０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．００〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５４〜１．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０１２１】
段階１ｃ．５−アセトアミド−３−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
無希釈の５−アミノ−３−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（段階１ｂから）に、室温で過剰の無水酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣで判定して、かなりの量の原料が残っていた。次に、触媒量のジメチルアミノピリジンを反応混合物に加え、得られた溶液をさらに２４時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。有機層を分液し、減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを粉って、油状物を得た（８８ｍｇ、６８％）。
【０１２２】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．６６〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２３】
段階１ｄ．５−エチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記の段階１ｃからの生成物（５４０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（６．５０ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１５時間還流後、大過剰のメタノールを加えて反応を停止した。得られた溶液を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して白色固体を得た。粗反応生成物をエタノールに溶かし、過剰のフッ化セシウムで処理した。有機溶媒を減圧下に除去した。粗生成物について、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１２０ｍｇを無色油状物として得た（４０７ｍｇ、８０％）。
【０１２４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、ＩＨ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２５】
上記で得られた生成物のジエチルエーテル（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化水素のジエチルエーテル溶液を滴下した。０℃で１５分間撹拌後、沈殿を遠心によって回収し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０１２６】
融点：１９０〜１９２℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１１．０Ｈｚ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．０Ｈｚ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５０．６６；Ｈ、７．５２；Ｎ、１３．６３
実測値：Ｃ、５０．９２；Ｈ、７．６３；Ｎ、１３．４４；
［α］２５ Ｄ＝＋１．５８°（ｃ０．１９、ＭｅＯＨ）。
【０１２７】
実施例２
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階２ａ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
アゾジカルボン酸ジエチル（１．５２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．４４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ；V. Koch and S. Schnatterer, Synthesis 1990, 499-501に記載の方法に従って２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから製造）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液をクロロホルム：メタノール（１０：１）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０１２８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７７、３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
段階２ｂ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階２ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡの塩化メチレン溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去した。残留物をＮａＨＣＯ３で中和し、塩化メチレンで抽出し、それをＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を塩化メチレン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ １０：１：０．１とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物の遊離塩基を得た。その塩基を塩化水素のエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（２２４ｍｇ）。
【０１３０】
融点：１６８〜１６９℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７７、２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ２．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、８．５、２Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．５、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１０Ｎ２ＯＢｒＣｌ・０．９ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３４．８３；Ｈ、３．５４；Ｎ、９．０３
実測値：Ｃ、３４．８５；Ｈ、３．５６；Ｎ、８．８２；
［α］２５ Ｄ＝−４．８１°（ｃ０．１３、ＭｅＯＨ）。
【０１３１】
実施例３
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例２ｂ、１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のサンプルを過剰のホルムアルデヒド（０．５ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）溶液とともに、氷上、窒素下にｐＨ５（酢酸でｐＨを調節）で撹拌した。反応液を１５分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。ごく少量のブロモクレゾールグリーンを指示薬として反応混合物に直接加えた。反応液を１８時間撹拌し、昇温させて室温とし、追加のホルムアルデヒド（０．２５ｍＬ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を硫酸水素カリウムの１０％溶液でｐＨ１の酸性とし、揮発成分を留去した。水相を酢酸エチルで洗浄し（１０ｍＬで３回）、炭酸ナトリウムで塩基性として（ｐＨ９．５）、生成物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで５回）。得られた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／１０：１：０．１）によって精製して、純粋な遊離塩基を得た（１０１ｍｇ、収率６８％）。それをエタノールに溶かし、塩化水素のエタノール溶液で処理することで塩酸塩に変換して、標題化合物を得た。
【０１３２】
融点：１５５〜１５７℃（分解）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１、２９３（Ｍ＋２Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ２．５４〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２ＯＢｒＣｌ・１ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、３５．０７；Ｈ、４．３０；Ｎ、８．１８
実測値：Ｃ、３５．０８；Ｈ、４．１２；Ｎ、８．０８；
［α］２５ Ｄ＝−１３．１°（ｃ０．１６、ＭｅＯＨ）。
【０１３３】
実施例４
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階４ａ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
アゾジカルボン酸ジエチル（１．８９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。１−ＢＯＣ−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（２．４１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（２．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。溶媒を除去し、残留物について、溶離液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５および１：２）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、油状物を得た（３．８０ｇ、９７％）。
【０１３４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１、３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．６５〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．１５（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３５】
段階４ｂ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階４ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、塩化水素（４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液、３．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。沈殿が生成し、それを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物を得た（１１９ｍｇ、９４％）。
【０１３６】
融点：２６４〜２６８℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１、２９３（Ｍ＋Ｈ）＋、３０８、３１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９０〜２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．３８〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３７】
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２ＯＢｒＣｌ・１．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３６．６１；Ｈ、３．９９；Ｎ、８．５４
実測値：Ｃ、３６．６１；Ｈ、３．９５；Ｎ、８．４２；
［α］２５ Ｄ＝＋９．２°（ｃ０．９０、ＭｅＯＨ）。
【０１３８】
実施例５
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメト キシ）ピリジン・２塩酸塩
段階５ａ．５−（ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５０７２２−１３９）
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例４ａ、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）にホルマリン（３８％、３．０ｍＬ）およびギ酸（８８％、１．５ｍＬ）を加えた。混合物を５時間還流させ、冷却して室温とした。塩酸（３６％、０．３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（８ｍＬで３回）。水層を減圧下に濃縮して乾固させた。水（２ｍＬ）を加え、水層が飽和するまで固体の重炭酸ナトリウムを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、それをＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １０：１とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、油状物を得た（２１４ｍｇ、９１％）。
【０１３９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．６０〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４０】
段階５ｂ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階５ａからの５−（ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、塩化水素（１．０ＭのＥｔ２Ｏ溶液、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿が生成し、それを濾過し、洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、減圧乾燥して、標題化合物を得た（８６ｍｇ、７６％）。
【０１４１】
融点：１８９〜１９１℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．０２〜２．４７（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ＯＢｒＣｌ・１．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３８．６３；Ｈ、４．５１；Ｎ、８．１９
実測値：Ｃ、３８．６７；Ｈ、４．４９；Ｎ、８．１３；
［α］２５ Ｄ＝−３．８°（ｃ０．５０、ＭｅＯＨ）。
【０１４２】
実施例６
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ニトロ−ピリジン・塩酸塩
段階６ａ．３，５−ジニトロ−２−ピリジニルヒドラジン
２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン（３．０１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、Lancaster）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水およびＭｅＯＨで洗浄した。暗色固体を得た（２．７８ｇ、９４．４％）。
【０１４３】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ９．０７（ｍ、１Ｈ）、９．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０１４４】
段階６ｂ．３，５−ジニトロピリジン
段階６ａからの粗３，５−ジニトロ−２−ピリジニルヒドラジン（２．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および酢酸銀（２．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１）の混合液に溶かした。得られた溶液を終夜で撹拌および加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に水および濃アンモニアを加えた。水溶液をエチルエーテルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行った（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）。橙赤色固体を得た（０．４０ｇ、２１．８％）。
【０１４５】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４０（Ｍ−ＮＯ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ９．２６（ｍ、１Ｈ）、９．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０１４６】
段階６ｃ．（Ｓ）−（１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ）−５−ニトロピリジン
ＮａＨ（０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液に、（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（０．４６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた、３０分後、３，５−ジニトロピリジン（段階６ｂから、０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ−ブライン（１：１）で３回洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．５）を行った。油状物を得た（７０ｍｇ、７．６％）。
【０１４７】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．７０〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、９．０７（ｍ、１Ｈ）。
【０１４８】
段階６ｄ．（Ｓ）−（１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ）−５−ニトロ−ピリジン・塩酸塩
上記の段階６ｃの生成物（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエチルエーテルおよびＭｅＯＨに溶かした。１Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ溶液）を滴下した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏを用いて磨砕し、減圧乾燥して、標題化合物を得た。
【０１４９】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０２〜２．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３・１．２ＨＣｌ・０．５ＭｅＯＨ
理論値：Ｃ、４６．５０；Ｈ、６．１８；Ｎ、１４．１５
実測値：Ｃ、４６．５２；Ｈ、６．０１；Ｎ、１３．９２。
【０１５０】
実施例７
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
１−ＢＯＣ−（Ｓ）−ピロリジンメタノールに代えて１−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピロリジンメタノールを用いた以外、実施例４の手順に従って、５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンを製造した。
【０１５１】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１、３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．６５〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．１５（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５２】
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液とともに室温で１６時間撹拌した。生成した沈殿をエーテルと磨砕し、固体を高真空下で乾燥して、標題化合物を得た（９９．２ｍｇ）。
【０１５３】
融点：２３０℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１、２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．８９〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２ＯＢｒＣｌ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３６．６１；Ｈ、３．９９；Ｎ、８．５４
実測値：Ｃ、３６．６９；Ｈ、３．９１；Ｎ、８．４１；
［α］２５ Ｄ＝−１４．８０°（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ）。
【０１５４】
実施例８
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例７からの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）にホルマリン（３７％、７ｍＬ）およびギ酸（３．５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で２．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、過剰の固体ＮａＨＣＯ３を残留物に加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、それをＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を塩化メチレン：メタノール１００：５−１００：１０とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物の遊離塩基を得た（１１０ｍｇ、収率６７％）。
【０１５５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．６８（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）。
【０１５６】
得られた塩基を塩化水素のＴＨＦ溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た。
【０１５７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．２０〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ＯＢｒＣｌ・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３８．２２；Ｈ、４．４０；Ｎ、８．１０
実測値：Ｃ、３７．９５；Ｈ、４．８１；Ｎ、７．７６；
［α］２５ Ｄ＝＋１１．０６°（ｃ０．２４、ＭｅＯＨ）。
【０１５８】
実施例９
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
段階９ａ．５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．５６ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。１−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピロリジンメタノール（２．０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）および５，６−ジクロロピリジン−３−オール（１．３５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ；V. Koch and S. Schnatterer, Synthesis 1990, 499-501の手順に従って２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから製造）を加えた。反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。溶媒を除去し、残留物について、溶離液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：６とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、油状物を得た（２．１６ｇ）。
【０１５９】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７、３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、３６４、３６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜４．２（ｍ、３Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６０】
段階９ｂ．５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
段階９ａからの５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（９．８８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液（１：１、２０ｍＬ）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。残留物を飽和ＫＨＣＯ３溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、それをＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た（１．２４ｇ、油状物）。得られた塩基（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を塩化水素の飽和エーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（３９８ｍｇ）。
【０１６１】
融点：２５０〜２５２℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７、２４９、２５１（Ｍ＋Ｈ）＋、２６４、２６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９０〜２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．４０〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２ＯＣｌ２・１．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．３５；Ｈ、４．６２；Ｎ、９．８８
実測値：Ｃ、４２．４１；Ｈ、４．４９；Ｎ、９．７９；
［α］２５ Ｄ＝−１１．１°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１６２】
実施例１０
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階１０ａ．（５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５０７２２−１３９）
５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例９ｂ、４３８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）にホルマリン（３７％、過剰量）およびギ酸（８８％、過剰量）を加えた。混合物を実施例５と同様の手順で処理して、固体を得た（３３８ｍｇ、７２％）。
【０１６３】
融点：３８〜３９℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１／２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；
［α］２５ Ｄ＝＋５９．３°（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０１６４】
段階１０ｂ．５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階１０ａからの（５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３１３ｍｇ）のエーテル溶液に飽和ＨＣｌのエーテル溶液を加えた。沈殿が生成し、それをＥｔ２Ｏで洗浄し、メタノール／エーテルから再結晶させ、減圧乾燥して、標題化合物を得た（２７２ｍｇ）。
【０１６５】
融点：１８７〜１８９℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２、２６３、２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．０２〜２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．０３（Ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６６】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ＯＣｌ２・１．０ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４４．１３；Ｈ、５．１２；Ｎ、９．３６
実測値：Ｃ、４３．８９；Ｈ、５．２１；Ｎ、９．１９；
［α］２５ Ｄ＝＋６．８°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１６７】
実施例１１
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階１１ａ．５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．７ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１５分間撹拌した。１−ＢＯＣ−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（２．２１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および５，６−ジクロロピリジン−３−オール（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜でゆっくり昇温させて室温とした。溶媒を除去し、残留物について、溶離液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：６）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、油状物を得た（３．５ｇ）。
【０１６８】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７、３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、３６４／３６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜４．２（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６９】
段階１１ｂ．５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階１１ａからの５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３．５ｇ）に、トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液（１：１、３０ｍＬ）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。残留物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液と塩化メチレンとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について溶離液を１０％メタノール／クロロホルムとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物の遊離塩基を得た（２．５ｇ、油状物）。得られた塩基（１．３２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を飽和ＨＣｌのエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（２２４ｍｇ）。
【０１７０】
融点：２５３〜２５４℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７、２４９、２５１（Ｍ＋Ｈ）＋、２６４、２６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９０〜２．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３７〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１０．５、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２ＯＣｌ２・１．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．３５；Ｈ、４．６２；Ｎ、９．８８
実測値：Ｃ、４２．４１；Ｈ、４．５５；Ｎ、９．７３；
［α］２５ Ｄ＝＋１２．２°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１７１】
実施例１２
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階１２ａ．５−（５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５０７２２−１３９）
５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例１１ａから、１．０６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）に、ホルマリン（３７％、過剰量）およびギ酸（８８％、過剰量）を加えた。混合物を２時間加熱し、塩酸（１２Ｎ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を１５％ＮａＯＨで塩基性とし、混合物を塩化メチレンで抽出した。それをＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、油状物を得た（３６０ｍｇ）。
【０１７２】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１，２６３，２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
［α］２５ Ｄ＝−４８．８°（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０１７３】
段階１２ｂ．５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階１２ａからの５−（５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３６０ｍｇ）のエーテル溶液に、ＨＣｌの飽和エーテル溶液を加えた。沈殿が生成し、それをＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物を得た（２４０ｍｇ）。
【０１７４】
融点：１９２〜１９３℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１、２６３、２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．０５〜２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．０３（Ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１１．２、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝３、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ＯＣｌ２・１．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４４．３９；Ｈ、５．０８；Ｎ、９．４１
実測値：Ｃ、４４．１３；Ｈ、５．０５；Ｎ、９．２９；
［α］２５ Ｄ＝５．３°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１７５】
実施例１３
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階１３ａ．２−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（１．７３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．０４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１５分間撹拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．０３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ピリジノール（７８５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ；Aldrich Chemical Co.）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。溶液をＫ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を酢酸エチル：ヘキサン（１：４〜１：１）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（６１１ｍｇ）。
【０１７６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
段階１３ｂ．２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩（５０７２２−１４１）
段階１３ａからの２−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４６９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、それをＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液をクロロホルム：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０から１０：１：０．５）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物の遊離塩基を得た（２１４ｍｇ）。得られた塩基（１５６ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌの飽和エーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（１４２ｍｇ）。
【０１７８】
融点：１５５〜１５６℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９９、２０１（Ｍ＋Ｈ）＋、２１６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．７〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１３〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４４〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．５、Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４５．９８；Ｈ、５．１４；Ｎ、１１．９１
実測値：Ｃ、４５．７６；Ｈ、５．０９；Ｎ、１１．６４。
【０１７９】
実施例１４
２−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例１３ｂから、６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のサンプルを５：１ホルマリン：酢酸溶液５ｍＬに溶かした。ＴＬＣが原料の消費を示すまで水素化シアノホウ素ナトリウムをゆっくり加えた。反応混合物をＨＣｌによってｐＨ１の酸性とし、混合物をエーテルで抽出した。水層を１５％ＮａＯＨで塩基性とし、その溶液を塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、１０：１）を行って遊離塩基を得て（２９ｍｇ、収率４５％）、それをエーテルに溶かし、ＨＣｌの飽和エーテル溶液で処理することで塩酸塩に変換して、標題化合物を得た。
【０１８０】
融点：１５０〜１５２℃（分解）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３、２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５〜３．０６（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．４８（ｍ、２ｔ１）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・１．２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４６．８４；Ｈ、５．５８；Ｎ、１０．９２
実測値：Ｃ、４６．４０；Ｈ、５．５１；Ｎ、１０．５４。
【０１８１】
実施例１５
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階１５ａ．５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．６ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を０℃で１５分間撹拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．５５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）および５，６−ジクロロ−３−ピリジノール（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を酢酸エチル：ヘキサン（１：５）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（１．０８ｇ）。
【０１８２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２２〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４〜．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８３】
段階１５ｂ．５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階１５ａからの５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．０６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液をさらに４５分間撹拌しながら昇温させて室温とした。揮発成分を減圧下に除去した。残留物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。それをＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について溶離液をＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＮＨ４ＯＨ（１：１０：０から１：１０：０．５）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物の遊離塩基を得た（４７５ｍｇ、収率６４％）。
【０１８４】
融点：５９〜６０℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．２１〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８５】
得られた塩基（３３６ｍｇ）をエーテル中でスラリーとし、飽和ＨＣｌのエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た。メタノール／エーテルからの再結晶により、標題化合物を得た（３１７ｍｇ、収率８１％）。
【０１８６】
融点：１８１〜１８２℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ２・１．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４０．１０；Ｈ、４．１１；Ｎ、１０．３９
実測値：Ｃ、３９．８９；Ｈ、４．０８；Ｎ、１０．２５。
【０１８７】
実施例１６
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例１５ｂから、１２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のサンプルをＨ２Ｏ４ｍＬ中でスラリーとし、溶液が均一になるまで酢酸を加えた（約３ｍＬ）。過剰のホルマリンを加え、次にＴＬＣで原料の消費が示されるまで水素化シアノホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物をＨＣｌによってｐＨ１の酸性とし、混合物をエーテルで抽出した。水層を固体Ｋ２ＣＯ３および１５％ＮａＯＨで塩基性とし、その溶液を塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、２０：１）を行って遊離塩基を油状物として得た（１０５ｍｇ、収率７９％）。
【０１８８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．０４〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８９】
得られた塩基をエーテルに溶かし、ＨＣｌの飽和エーテル溶液で処理することで塩酸塩に変換して、標題化合物を得た（７５ｍｇ、収率６６％）。得られた塩はメタノール／エーテルから結晶化させた。
【０１９０】
融点：１４４〜１４５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５７〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４３〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９１】
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ２・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．０９；Ｈ、４．６６；Ｎ、９．８２
実測値：Ｃ、４１．８６；Ｈ、４．５７；Ｎ、９．６２。
【０１９２】
実施例１７
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールを用いた以外、実施例１５の手順に従って、標題化合物を製造した（２１２ｍｇ、収率８３％）。
【０１９３】
融点：１６６〜１６８℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３３、２３５、２３７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１〜５．００（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９４】
元素分析：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ２・１．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４０．１０；Ｈ、４．１１；Ｎ、１０．３９
実測値：Ｃ、４０．０１；Ｈ、４．０２；Ｎ、１０．３３；
［α］２５ Ｄ＝＋９．５°（ｃ０．５５、ＭｅＯＨ）。
【０１９５】
実施例１８
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（９８．６ｍｇ、実施例１７から）を用いた以外、実施例１６の手順に従って、標題化合物を製造した（４５．６ｍｇ、収率７４％）。
【０１９６】
融点：１３６〜１３７℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７、２４９、２５１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５８〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．４２〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９７】
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ２・１．０ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４２．０９；Ｈ、４．６６；Ｎ、９．８２
実測値：Ｃ、４１．７０；Ｈ、４．４９；Ｎ、９．４８。
【０１９８】
実施例１９
３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階１９ａ．３−（（５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（５２．４６ｇ、０．２０ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（３１．４９ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌してから室温とした。（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（Aldrhch Chemical Co.、１５．１９ｇ、０．１３ｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（１９．０２ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、１００％ＣＨＣｌ３から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３への勾配溶離を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、回収生成物を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物４．０ｇ（１６％）を白色粉末として得た。
【０１９９】
融点：１２１〜１２２℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋および２１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３２〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．４０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９〜２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２
理論値：Ｃ、６２．４９；Ｈ、６．２９；Ｎ、１４．５７
実測値：Ｃ、６２．５３；Ｈ、６．２５；Ｎ、１４．７１。
【０２００】
段階１９ｂ．３−（（１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の段階１９ａからの化合物（０．１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を０℃とし、それにＮａＨ（８０％分散品、０．０２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、ヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を注射器を使って加えた。原料が消費された後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液と塩化メチレンとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物について、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）精製を行って、標題化合物０．１０７ｇ（１００％）を白色粉末として得た。
【０２０１】
融点：７３〜７４℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋、２２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３３〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２
理論値：Ｃ、６４．０６；Ｈ、８．８４；Ｎ、１３．５８
実測値：Ｃ、６４．０７；Ｈ、６．６７；Ｎ、１３．６７；
［α］２５ Ｄ＝＋３７．３０°（ｃ＝１．０３、ＭｅＯＨ）。
【０２０２】
段階１９ｃ．３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の段階１９ｂの化合物（０．４００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を０℃とし、それにメチルマグネシウムクロライド（Aldrich Chemical Co.、３Ｍ ＴＨＦ溶液１．９４ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、室温とし、３０分間超音波処理してから、１時間撹拌した。原料が消費された後、反応をＭｅＯＨで停止した。ブロモクレゾールグリーン指示薬を加え、次に十分な２Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨを加えて黄色とした（酸性ｐＨ）。混合物が塩基性となるまで飽和Ｋ２ＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて所望物を抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で脱水した。取得物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、シス−５’−メチル化合物０．１７０ｇ（４２．５％）およびトランス−５’−化合物０．０５７ｇ（１４％）を得た（シス化合物について得られたデータ）。
【０２０３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０４】
段階１９ｄ．３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記の段階１９ｃからの遊離塩基をジエチルエーテルに溶かし、撹拌しながら０℃とした。溶液を塩化水素ガスで飽和したジエチルエーテルで処理した。溶媒を減圧下に除去した。得られた塩をジエチルエーテルと磨砕し（２回）、減圧乾燥して、白色粉末を得た。
【０２０５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．２０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５０．３１；Ｈ、７．１１；Ｎ、９．７８
実測値：Ｃ、５０．０７；Ｈ、７．１０；Ｎ、９．７７；
［α］２５ Ｄ＝＋８．６０°（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【０２０６】
実施例２０
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩
段階２０ａ．３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
溶媒としてＴＨＦに代えてＤＭＦを用い、反応時間を２時間未満に短縮した以外、実施例１の方法に従って、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（Aldrich Chemical Co.、０．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと反応させた。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標題化合物１７０ｍｇを得た。
【０２０７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜１．７３（ｍ、４Ｈ）。
【０２０８】
段階２０ｂ．３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩
段階２０ａからの化合物をＨＣｌで処理し、生成物を実施例１ｂに記載の方法に従って単離し、標題化合物を得た。
【０２０９】
融点：２４３〜２４６℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．４９〜２．０５（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯＦ３Ｃｌ・０．５０Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４５．７６；Ｈ、５．２８；Ｎ、８．８９
実測値：Ｃ、４５．５１；Ｈ、５．２５；Ｎ、９．１６；
［α］２５ Ｄ＝−１．１°（ｃ０．５７、ＭｅＯＨ）。
【０２１０】
実施例２１
３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階２１ａ．３−（１−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
上記の実施例１９ｂからの３−（（１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン４．１２ｇ（２０ｍｍｏｌ）サンプルを脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液にＬＤＡ １４．６７ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物の温度を−２０℃〜−１０℃まで上げ、パラホルムアルデヒド４ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をその温度で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏを加えることで反応停止し、乾固させた。残留物を酢酸エチルと繰り返し磨砕して、生成物を溶かした。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１００：１から１００：１０ＣＨＣｌ３：メタノールとするシリカゲルカラムでの精製を行って、標題化合物２．９０ｇを得た。
【０２１１】
段階２１ｂ．３−（（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の段階２１ａからの３−（１−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン４０１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）サンプルをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、メタノールで処理し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエタノール４ｍＬに溶かした。その溶液にＣｓＦ（２５１ｍｇ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１００：５から１０：１ クロロホルム：メタノールとするシリカゲルカラム精製を行って、シスおよびトランス生成物の混合物７８ｍｇを得た。
【０２１２】
シス化合物：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０２１３】
トランス化合物：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）。
【０２１４】
段階２１ｃ．３−（（トランス−４−メタンスルホニルオキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
３−（（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン（上記の段階２１ｂから）３８６ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）サンプルの塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド２６２μＬ（３．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４７０μＬおよび触媒量のＤＭＡＰを加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応を水で停止し、生成物を混合物から抽出し、溶媒を除去し、生成物について２０：１クロロホルム：メタノールを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物３２０ｍｇを得た。
【０２１５】
段階２１ｄ．３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記段階２１ｃからの化合物の１３２ｍｇサンプルをＤＭＦ：Ｈ２Ｏの６：１溶液４ｍＬに溶かし、ＮａＣＮ（２４０ｍｇ）を加え、反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物について１０：１クロロホルム：メタノールを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物６２ｍｇを得た。
【０２１６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜２．７２（ｍ、５Ｈ）、２．６５〜２．５２（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．０（ｍ、２Ｈ）。
【０２１７】
段階２１ｅ．３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階２１ｄからの化合物をＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０２１８】
融点：２０３〜２０５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０、５．２Ｈｚ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、８．８Ｈｚ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９、１１．４Ｈｚ）、４．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、１１．１Ｈｚ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ・１．７ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５３．２４；Ｈ、１４．３３；Ｎ、６．４３
実測値：Ｃ、５３．２１；Ｈ、１４．３６；Ｎ、６．０７。
【０２１９】
実施例２２
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・塩酸塩
段階２２ａ．３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
（Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（Aldrich Chemical Co.）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下で撹拌し、ＮａＨ（８０％鉱油分散品）２４０ｍｇを加えた。混合物を１５分間撹拌し、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残留物について溶離液を２：１酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物３３６ｍｇを得た。
【０２２０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜１．７３（ｍ、４Ｈ）。
【０２２１】
段階２２ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・塩酸塩
段階２２ａからの化合物を実施例２ｂに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物２８２ｍｇを得た。
【０２２２】
融点：２４６〜２４８℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．４９〜２．０５（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯＦ３Ｃｌ
理論値：Ｃ、４７．９９；Ｈ、５．５０；Ｎ、９．２９
実測値：Ｃ、４８．０７；Ｈ、５．４０；Ｎ、９．２９；
［α］２５ Ｄ＝＋５．０°（ｃ１．００、メタノール）。
【０２２３】
実施例２３
３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階２３ａ．シス−１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−ピロリジンメタノール
１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−カルボン酸メチルエステル（Chung et al., J. Org. Chem., 55: 270-275 (1990)に従って製造）４００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）サンプルをＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。その溶液に１Ｍ ＬＡＨ（３．０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．１１ｍＬ）、４０％ＮａＯＨ（０．１１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）をこの順序で加えることで反応停止し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２４０ｍｇを得た。
【０２２４】
段階２３ｂ．３−（（シス−１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の実施例２３ａから製造したシス−１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−ピロリジンメタノール２２０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）サンプルおよび３−ヒドロキシピリジン１３７ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を、実施例４ａの手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理して、標題化合物１９０ｍｇを得た。
【０２２５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、１Ｈ）、４．１８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）；
段階２３ｃ．３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジル）メトキシ）ピリジン
上記の段階２３ｂからの３−（（シス−１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−ピロリジル）メトキシ）ピリジン１６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）サンプルを塩化メチレン２ｍＬに溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）とともに室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調節した。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液をＭｇＳＯ４で脱水した。残留物について、溶離液を１０：２：０．２ ＣＨＣｌ３：メタノール：濃水酸化アンモニウムとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物６０ｍｇを得た。
【０２２６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）。
【０２２７】
段階２３ｄ．３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階２３ｃからの化合物１２０ｍｇサンプルを実施例６ｄに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物１２０ｍｇを得た。
【０２２８】
融点：１８３〜１８５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ４０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．７，１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ・１．６ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５４．９７；Ｈ、７．８８；Ｎ、９．８５
実測値：Ｃ、５５．３７；Ｈ、７．４８；Ｎ、９．４３。
【０２２９】
実施例２４
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩
段階２４ａ．３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチルピリジン
３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン３．６３ｇ（２０ｍｍｏｌ）サンプルのＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにＮａＨ（６０％）を加え、ベンジルアルコール２．０７ｍＬをゆっくり加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、混合物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。
【０２３０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．２５（ｍ、６Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）。
【０２３１】
段階２４ｂ．３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン
上記の段階２４ａからの生成物（１．９５ｇ）をメタノール１０ｍＬに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（５％、９７．５ｍｇ）にて、１気圧Ｈ２で１６時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を留去した。残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。
【０２３２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．２５（ｍ、６ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１５４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３３】
段階２４ｃ．３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール３３３ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）サンプルおよび上記段階２４ｂからの３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン２３０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を、実施例４ａの手順に従ってトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物３６０ｍｇを得た。
【０２３４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２８〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．８４〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜１．８７（ｍ、４Ｈ）。
【０２３５】
段階２４ｄ．３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩
実施例２ｂの手順に従って、２４ｃの化合物からＢＯＣ基を脱離させて、標題化合物の遊離塩基を得た。その塩基を実施例２ｂの手順に従ってＨＣｌ／エタノールで塩に変換した。
【０２３６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋、２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５〜１．９０（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ＯＣｌＦ３
理論値：Ｃ、４１．４０；Ｈ、４．７４；Ｎ、８．７８
実測値：Ｃ、４１．３８；Ｈ、４．５７；Ｎ、８．７７；
［α］２５ Ｄ＝＋１３．０°（ｃ０．５０、メタノール）。
【０２３７】
実施例２５
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩
段階２５ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
（Ｒ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンメタノール３３２．９ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）サンプルと３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン２２４．９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を、実施例２ａの手順に従ってトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物３８６ｍｇを得た。
【０２３８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２８〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．８４〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０２３９】
段階２５ｂ．３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩
上記２５ａからの化合物３８０ｍｇサンプルをジオキサン５ｍＬに溶かし、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。塩を回収し、洗浄し、乾燥して、標題化合物１２９ｍｇを得た。
【０２４０】
融点：１６９〜１７１℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７、８８（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５〜１．９０（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ＯＦ３Ｃｌ・０．７ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．８７；Ｈ、４．８１；Ｎ、９．０９
実測値：Ｃ、４２．９６；Ｈ、４．５５；Ｎ、９．０５；
［α］２５ Ｄ＝−９．２°（ｃ０．５２、ＭｅＯＨ）。
【０２４１】
実施例２６
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩
段階２６ａ．３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（７７１．９ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）サンプルと上記の実施例２４ｂからの３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン（５６０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、実施例４ａの手順に従ってトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各４．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物６８３ｍｇを得た。
【０２４２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２４３】
段階２６ｂ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン・２塩酸塩
上記２６ａからの化合物６８０ｍｇサンプルをジオキサン５ｍＬに溶かし、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１．１３ｍＬ）で０℃にて１．５時間処理した。塩を回収し、洗浄し、乾燥して、標題化合物６０ｍｇを得た。
【０２４４】
融点：１５４〜１５６℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋、２５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４５】
元素分析：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２ＯＦ３・１．８ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４０．３３；Ｈ、４．３３；Ｎ、９．４１
実測値：Ｃ、４０．０９；Ｈ、４．３７；Ｎ、９．３５；
［α］２５ Ｄ＝−３．３°（ｃ０．５２、ＭｅＯＨ）。
【０２４６】
実施例２７
３−（（トランス−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階２７ａ．３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例１９ｂからの化合物サンプル（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。ＬＤＡ（１．５Ｍヘキサン溶液７．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、（＋）−（カンファースルホニル）オキサジリジン１．１７ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。メタノールを加えて反応停止した。得られた混合物を１５分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物について、クロロホルム：メタノール（１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。標題化合物を油状物として単離した（０．７６ｇ、収率６９％）。
【０２４７】
ＭＳｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋、２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３７〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）。
【０２４８】
段階２７ｂ．３−（（トランス−１−メチル−４−メタンスルホニルオキシ−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
段階２７ａで製造した３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン５７０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）サンプルを塩化メチレン１７ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．７２ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰおよびメタンスルホニルクロライド０．３０２ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏを加えることで反応停止した。溶媒を減圧下に混合物から留去し、ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７８０ｍｇを得た。
【０２４９】
段階２７ｃ．３−（（トランス−１−メチル−４−メタンスルホニルオキシ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階２７ｂからの化合物のサンプルを窒素下に、ボランのＴＨＦ溶液（ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液２．５ｍＬ（２．４８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した）。３時間還流撹拌後、メタノールを滴下し、混合物をさらに１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、白色固体を得た。その固体を脱水エタノールに溶かした。フッ化セシウム（０．２８６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒の留去によって残留物を得て、それをシリカゲルカラムで精製して、塩基５０ｍｇを得た。その化合物をＨＣｌのエタノール溶液で処理することで塩に変換した。
【０２５０】
融点：６５〜６７℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜２．５９（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４・１．５ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．２６；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．２４
実測値：Ｃ、４２．５９；Ｈ、５．６０；Ｎ、８．１０。
【０２５１】
実施例２８
６−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシピリジン・２塩酸塩
段階２８ａ．６−アセチルオキシメチル−３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンメタノール（１．６４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）および６−アセトキシメチル−３−ヒドロキシピリジン（Deady and Dayhe, Aust. J. Chem., 2565: 36 (1983)に記載の方法に従って製造）１．０５ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２ａの手順に従ってトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液と反応させた。後処理によって標題化合物１．９０ｇを得た。
【０２５２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３２〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．３０〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０２５３】
段階２８ｂ．６−ヒドロキシメチル−３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
水浴で冷却しながら、段階２８ａからの化合物１．０ｇのメタノール溶液に、ＫＯＨ（３４２ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、中和し、濃縮した。残留物について、溶離液として１：１エーテル：ヘキサンおよび次に酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．２２ｇを得た。
【０２５４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２５〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．４８〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．１０〜１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０２５５】
段階２８ｃ．６−ヒドロキシメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の段階２８ｂの化合物６６９ｍｇサンプルを３７％ＨＣＨＯ（２ｍＬ）およびＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）と加熱し、混合物を１００℃で４０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えることで反応停止し、混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調節し、塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して標題化合物を得た。
【０２５６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜１．６８（ｍ、４Ｈ）。
【０２５７】
段階２８ｄ．６−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記２８ｃからの化合物６０ｍｇサンプルをＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物６６ｍｇを得た。
【０２５８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２．０３（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４７．６６；Ｈ、６．９３；Ｎ、９．２６
実測値：Ｃ、４７．５８；Ｈ、７．０５；Ｎ、９．２３；
［α］２５ Ｄ＝−４．４°（ｃ０．５０、ＭｅＯＨ）。
【０２５９】
実施例２９
３−（（トランス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階２９ａ．３−（（１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記実施例１９ｂからの３−（（１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン１．２４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をエーテル５０ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液にメチルリチウム４．７１ｍＬ（６．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、ＬＡｌＨ４の１Ｍ溶液６．６ｍＬを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール１ｍＬで反応停止し、溶媒を除去し、残留物について溶離液を２００：１から１００：１クロロホルム：メタノールとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。
【０２６０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３４〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２４〜８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６１】
段階２９ｂ．３−（（トランス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階２９ａからの化合物２５ｍｇサンプルをＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物３７ｍｇを得た。
【０２６２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４２〜８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．３４〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８０〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６０〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；
［α］２５ Ｄ＝＋１５．４°（ｃ０．５０、メタノール）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・０．４０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４９．０６；Ｈ、７．００；Ｎ、９．５４
実測値：Ｃ、４９．２２；Ｈ、６．４７；Ｎ、９．６９。
【０２６３】
実施例３０
３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３０ａ．３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の実施例２７ｃに記載の方法に従って製造した３−（（トランス−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン３００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の６：１ ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（０．５１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１００：２クロロホルム：メタノールとするシリカゲルカラムでの精製を行って、標題化合物８０ｍｇを得た。
【０２６４】
段階３０ｂ．３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３０ａからの化合物をＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物７５ｍｇを得た。
【０２６５】
融点：２２０〜２２２℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）。
【０２６６】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４７．８８；Ｈ、６．０９；Ｎ、１３．９６
実測値：Ｃ、４７．７０；Ｈ、５．９５；Ｎ、１４．１４；
［α］２５ Ｄ＝＋１５．１４°（ｃ０．５０、ＭｅＯＨ）。
【０２６７】
実施例３１
３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３１ａ．３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の実施例２１ｂに記載の方法に従って製造した３−（（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン１．５７ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して−７８℃とした。その溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオライド２．８０ｍＬ（２１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止した。混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルムを除去し、残留物について、１００：２クロロホルム：メタノールから１０：１：０．０２クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ４ＯＨとするシリカゲルカラムでの精製を行って標題化合物１２０ｍｇを得た。
【０２６８】
段階３１ｂ．３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３１ａからの化合物を実施例１４に従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０２６９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、４．６４〜４．４３（ｍ、５Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２ＯＦ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４８．５０；Ｈ、６．４４；Ｎ、９．４３
実測値：Ｃ、４８．２２；Ｈ、６．６５；Ｎ、９．２６；
［α］２５ Ｄ＝＋５．８３°（メタノール）。
【０２７０】
実施例３２
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例１ｂからの化合物をＨＣｌのエーテル溶液で処理し、再度ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、沈殿を回収した。得られた塩をエーテルと磨砕し、減圧乾燥して、標題化合物を得た。
【０２７１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．７７〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、１１Ｈｚ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１１Ｈｚ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ・１．６ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４６．５８；Ｈ、７．２２；Ｎ、１４．８２
実測値：Ｃ、４６．８４；Ｈ、７．４６；Ｎ、１４．４２。
【０２７２】
実施例３３
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３３ａ．１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−２−シアノメチルピロリジン
１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（１．５８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１５ｍＬ）およびトシルクロライド（２．２５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に投入し、クエン酸（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物（２．７０ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に取り、シアン化ナトリウムを加え（１．５４ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）、混合物を１６時間（終夜）超音波処理した。混合物をＥｔＯＡｃに投入し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０／１）を行って、黄色油状物を得た（１．１７ｇ、７１％）。
【０２７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．７２〜２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜４．１０（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋、２２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
段階３３ｂ．１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチルピロリジン
実施例３３ａの生成物に、ＨＣｌの飽和ＥｔＯＨ溶液を加え、混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物にＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（５．８５ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．４６ｇ、４３．４０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３５３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に投入し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗混合物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０／１）を行って、黄色油状物を得た（６．４３ｇ、８７％）。
【０２７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．７２〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝９．０、１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．２１（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
段階３３ｃ．１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン
実施例３３ｂの生成物（６．８９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それに水素化アルミニウムジイソブチルの１Ｍトルエン溶液（１３２．５ｍＬ、１３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、メタノール（１５０ｍＬ）を用いて反応を−７８℃で停止した。混合物を１Ｍロッシェル塩（５００ｍＬ）に投入し、乳濁液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液をメタノール／塩化メチレン（５：９５）とするシリカゲル精製を行って、無色油状物（３．８２ｇ、６７％）を得た。
【０２７６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５８〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
段階３３ｄ．３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−２−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（３．３９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（２．０３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。３−ヒドロキシピリジン（１．２３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。上記の段階３３ｃからのアルコール（２．３１ｇ、１０．８０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンと磨砕し、濾液を濃縮し、溶離液を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）とするシリカゲル精製を行って、油状物（２．５８ｇ、８４％）を得た。
【０２７８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．７４〜２．０６（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．１２（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０２７９】
段階３３ｅ．３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記段階３３ｄからの化合物（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に０℃で、飽和ＨＣｌのエタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残留物についてメタノール／塩化メチレン（５：９５）を溶離液とするシリカゲルカラムでの精製を行った。生成物をＨＣｌの飽和ＥｔＯＨ溶液で処理し、濃縮し、残留物を減圧下に２４時間放置して、白色固体を得た。
【０２８０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋、２１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２６〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．３ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４７．８４；Ｈ、６．６８；Ｎ、１０．１４
実測値：Ｃ、４７．４８；Ｈ、６．９２；Ｎ、９．９４；
［α］２５ Ｄ＝＋４１．６２°（ｃ０．４１、メタノール）。
【０２８１】
実施例３４
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記実施例３３ｅからの３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン・２塩酸塩４００ｍｇサンプルを３７％ＨＣＨＯ（１４ｍＬ）に溶かし、８０％ＨＣＯＯＨ（１４ｍＬ）を加え、反応混合物を２．５時間撹拌・還流した。溶液をエーテルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性ｐＨに調節し、塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルカラムでの精製を行った。得られた化合物をＨＣｌのエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た。
【０２８２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・１．９ＨＣｌ・１．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４８．４９；Ｈ、７．４６；Ｎ、９．４２
実測値：Ｃ、４８．５１；Ｈ、７．６９；Ｎ、９．６１；
［α］２５ Ｄ＝＋３６．２８°（ｃ０．５、Ｈ２Ｏ）。
【０２８３】
実施例３５
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン・２塩酸塩
段階３５ａ．３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン
トリフェニルホスフィン（５．９０ｍｍｏｌ、１．５４ｇ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（５．９０ｍｍｏｌ、１．０３ｇ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５．９０ｍｍｏｌ、０．７６１１ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を加え、撹拌を１０分間続けた。実施例３３ｃのアルコール（１．０６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ヘキサンと磨砕し、濾過し、揮発成分を除去した。残留物について、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルでの精製を行って、黄色油状物１．５７ｇ（９８％）を得た。
【０２８４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）３２７（Ｍ＋Ｈ）＋、３４４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１８〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．７１〜２．０３（ｍ、５Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）。
【０２８５】
段階３５ｂ．３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン・２塩酸塩
上記の段階３５ａからの化合物１２４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、飽和ＨＣｌのエタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残留物を酸の水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。水溶液を塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルカラムでの精製を行った。化合物をＨＣｌのエーテル溶液によって塩に変換して、標題化合物を得た。
【０２８６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２３〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２ＯＣｌ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４５．０９；Ｈ、５．７１；Ｎ、９．３４
実測値：Ｃ、４５．０４；Ｈ、６．０１；Ｎ、９．０５；
［α］２５ Ｄ＝＋１９．００°（ｃ０．１５、Ｈ２Ｏ）。
【０２８７】
実施例３６
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン・２塩酸塩
上記実施例３５からの３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン・２塩酸塩５６５ｍｇサンプルを３７％ＨＣＨＯ（２７ｍＬ）に溶かし、８０％ＨＣＯＯＨ（２７ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌・還流した。溶液をエーテルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性ｐＨに調節し、塩化メチレンおよびクロロホルムで抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルカラムでの精製を行った。得られた化合物をＨＣｌのエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た。
【０２８８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．３８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２ＯＣｌ・１．９ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４６．４９；Ｈ、６．１４；Ｎ、９．０３
実測値：Ｃ、４６．７０；Ｈ、６．０６；Ｎ、９．０４；
［α］２５ Ｄ＝＋２１．００°（ｃ０．２０、Ｈ２Ｏ）。
【０２８９】
実施例３７
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３７ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（１．８ｍｍｏｌ、０．４７２ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＥＡＤ（１．８ｍｍｏｌ、０．２８３ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。その混合物に３−メルカプトピリジン（A.Albert and G.B.Barlin, J.Chem.Soc., 1959, 2384の手順に従って３−ピリジンスルホン酸から製造）１６６．５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンメタノール３６１．８ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでの精製を行って、標題化合物４４０ｍｇを得た。
【０２９０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３２．８（ｍ、４Ｈ）、２．１８〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２９１】
段階３７ｂ．３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３７ａからの化合物をＨＣｌのエーテル溶液で処理し、再度ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、沈殿を回収した。塩をエーテルと磨砕し、減圧乾燥して、標題化合物を得た。
【０２９２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．９１〜８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２ＳＣｌ２
理論値：Ｃ、４４．９５；Ｈ、６．０４；Ｎ、１０．４８
実測値：Ｃ、４５．０７；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．４０。
【０２９３】
実施例３８
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記実施例３７ｂからの３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン・２塩酸塩１２０ｍｇサンプルを３７％ＨＣＨＯ（２ｍＬ）に溶かし、ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌・還流した。溶液をエーテルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性ｐＨに調節し、塩化メチレンおよびクロロホルムで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルカラムでの精製を行った。得られた化合物をＨＣｌのエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物８４．５ｍｇを得た。
【０２９４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２ＳＣｌ２
理論値：Ｃ、４６．９８；Ｈ、６．４５；Ｎ、９．９６
実測値：Ｃ、４６．５５；Ｈ、６．５６；Ｎ、９．６９。
【０２９５】
実施例３９
２−フルオロ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階３９ａ．２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（８．２５ｇ、７５ｍｍｏｌ；Aldrich）をフッ化水素−ピリジン（１００ｇ、Aldrich）に溶かし、冷却して０℃とした。亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。溶液をさらに３０分間撹拌し、０℃の２５％ＮａＯＨ（３００ｍＬ）にゆっくり投入した。水系混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した（７５ｍＬで６回）。水溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで６回）、合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から６：４）を行って、標題化合物３．９３ｇを得た。
【０２９６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１１４（Ｍ＋Ｈ）＋、１３１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２９７】
段階３９ｂ．２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−９−クロロピリジン−３−オールおよび１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えてそれぞれ２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジンおよび１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールを用い、実施例２ａの手順を行った。収率：５６％。
【０２９８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１３０℃、３００ＭＨｚ）δ７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１１、１Ｈ）、４．５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６８、１Ｈ）、３．９０〜３．８５（ｔ、Ｊ＝７．２６、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、３１７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２９９】
段階３９ｃ．２−フルオロ−３−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物と合わせ、混合物を１気圧Ｈ２で１６時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３、９９：１から９４．６）を行って、遊離塩基４８０ｍｇ（７６％）を得た。得られた結晶を１Ｍ塩化水素のエーテル溶液で処理することで塩に変換した。塩をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏから３回再結晶させて、標題化合物１５０ｍｇを得た。
【０３００】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５〜４．４８（ｔ、Ｊ＝２．０４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．６６（ｔｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋、２００（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２ＯＦ・ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４８．２４；Ｈ、５．６７；Ｎ、１２．５０
実測値：Ｃ、４８．３０；Ｈ、５．５６；Ｎ、１２．１５。
【０３０１】
実施例４０
２−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例３９ｂからの２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４５０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（３００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物と合わせ、混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５：５）を行って、遊離塩基１００ｍｇ（３０％）を得た。塩基を１Ｍ塩化水素のエーテル溶液で処理することで塩に変換した。塩をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏから３回再結晶させて、標題化合物２９ｍｇ（９％）を得た。
【０３０２】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７１〜２．６３（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋、２１１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．６２；Ｈ、６．０６；Ｎ、１２．０４
実測値：Ｃ、５１．８７；Ｈ、５．９１；Ｎ、１１．７７。
【０３０３】
実施例４１
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階４１ａ．３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン
ＮａＨ（６０％鉱油分散品）（４０．９ｇ、１．０２２５ｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）液を冷却して０℃とし、ベンジルアルコール（１０５ｍＬ、１．０１４ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、３，５−ジブロモピリジン（２００．４ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を加えて反応停止し、水４００ｍＬで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３００ｍＬで５回）。合わせたＥｔ２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗浄し（３００ｍＬで６回）、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をＥｔ２Ｏから再結晶して、標題生成物１６１ｇ（７２％）を得た。
【０３０４】
融点：６３〜６８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３７〜８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４、２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
段階４１ｂ．３−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン
実施例４１ａの生成物（４１．３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２２．４３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２７５ｍＬ）および液体ＮＨ３（５０ｍＬ）をステンレス製反応容器に入れ、１３０℃まで加熱して２４時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３３００ｍＬに懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５００ｍＬで４回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３）を行って、標題化合物１５．６ｇ（５０％）を得た。
【０３０６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２１〜８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜１．２６（ｍ、６Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
段階４１ｃ．３−アミノ−５−ヒドロキシピリジン
実施例４１ｂの生成物（１５．４７ｇ、７７．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）存在下、Ｈ２雰囲気下に４８時間撹拌した。混合物を濾過および濃縮し、粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）を行って、標題化合物４．５ｇ（５３％）を得た。
【０３０８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３０９】
段階４１ｄ．３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン
過硫酸カリウム（５６．８ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を濃硫酸３１．５ｍＬ中で粉砕し、その溶液を実施例４１ｃの生成物（２．７５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を７２時間放置し、氷に投入し、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ６に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで４回）、ＥｔＯＡｃ抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９９：１から９：１）、標題化合物１．６５ｇ（４７％）を得た。
【０３１０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．８１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｈ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）＋、１５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３１１】
段階４１ｅ．５−ニトロ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニ ル）メトキシ）ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−ヒドロキシピリジンに代えて３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンを用いて、実施例２ａの手順を行った。収率：２３％。
【０３１２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２０℃、３００ＭＨｚ）δ８．９４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１〜４．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）１．９８〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３１３】
段階４１ｆ．５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジンに代えて５−ニトロ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジンを用いて、実施例２ｂの手順を行った。収率：５４％。
【０３１４】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ９．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．７２、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ３・１．２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４．９９；Ｈ、５．３６；Ｎ、１５．７４
実測値：Ｃ、４５．０８；Ｈ、５．４３；Ｎ、１５．６６。
【０３１５】
実施例４２
２−フルオロ−３−（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例３９ｂにおいて１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて相当する（Ｒ）異性体を用いて、実施例３９ｂおよび３９ｃの手順を行った。
【０３１６】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．６８〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２〜５．０１（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、８．１、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋、２００（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４９．４４；Ｈ、５．５３；Ｎ、１２．８１
実測値：Ｃ、４９．６９；Ｈ、５．７２；Ｎ、１２．６７。
【０３１７】
実施例４３
６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階４３ａ．３−アミノ−６−ブロモピリジン
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（３０．７５ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）および酢酸（１１０ｍＬ）の混合物を加熱して４５℃とした。鉄粉（２４．５ｇ、４３９ｍｍｍｏｌ）を、温度が５３℃以下に維持されるような速度で加え、混合物を４８℃±５℃で１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、珪藻土フィルターを用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分液を行い、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬで４回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）を行って、標題化合物２０．４ｇを得た。
【０３１８】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３００ＭＨｚ）δ６．８６〜６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ）７．２１〜７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．８５〜７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。
【０３１９】
段階４３ｂ．３−アセトキシ−６−ブロモピリジン
３フッ化ホウ素エーテラート２５．６ｍＬ（２０８ｍｍｏｌ、Aldrich）をＮ２下に冷却して−１５℃とし、それに３−アミノ−６−ブロモピリジン（上記の段階４３ａから）１８ｇ（１０４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３５ｍＬ）溶液を加えた。亜硝酸ｔ−ブチル（１４．７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、Aldrich）を、温度が０℃以下に維持されるような速度で加えた。ジメトキシエタン（６５ｍＬ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）を加えて撹拌しやすいようにした。ペンタン（４００ｍＬ）を反応混合物に加え、固体を吸引濾過によって回収し、冷エーテルで洗浄し、風乾し、無水酢酸１２５ｍＬに溶かした。得られた溶液を１００℃±５℃まで加熱して１時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に懸濁させ、エチルエーテルで抽出した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を１００：０から６０：４０ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物１３．６ｇを得た。
【０３２０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３００ＭＨｚ）δ８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋、２３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３２１】
段階４３ｃ．２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
実施例４３ｂの生成物（１２．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に０℃で溶かし、溶液を昇温させて室温とし、６０分間撹拌した。原料が完全に消費された後、溶液にＨＣｌを加えて中和した。水系混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機抽出液を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで４回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去して標題化合物９．８ｇを得た。
【０３２２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．１２〜７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３６〜７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０４〜８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
段階４３ｄ．６−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４３ｃの生成物を、実施例２ａに記載の手順を用いて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールにカップリングさせた。
【０３２４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２０〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５〜８．３２（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、３６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３２５】
段階４３ｅ．６−シアノ−３−（１−ＢＯＣ−２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４３ｄの生成物（１．２２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（０．２９５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウムに投入した。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）を行って、無色油状物を得た（０．７８４ｇ、７５％）。
【０３２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２２〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３２７】
段階４３ｆ．６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例２ｂに記載の手順に従って、実施例４３ｅの生成物について脱保護および塩酸塩への変換を行った。
【０３２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６６〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．８４〜４．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、１１．５Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０．００（Ｍ＋Ｈ）＋、２０７．００（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ・０．１Ｅｔ２Ｏ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５３．１８；Ｈ、５．６６；Ｎ、１７．８９
実測値：Ｃ、５３．０７；Ｈ、５．４６；Ｎ、１７．８７。
【０３２９】
実施例４４
５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階４４ａ．３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
実施例４１ａからの３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジンを４８％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（６０ｍＬ）と４８時間加熱還流した。過剰のＮａＨＣＯ３で反応停止し、塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＣｌ４、１／１０）を行って、標題化合物を得た。
【０３３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７４、１７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１９１、１９３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３３１】
段階４４ｂ．５−ブロモ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（４．０１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２．４３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（２．８６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および実施例４４ａの生成物（１．５０５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のサンプルを加え、混合物を室温で４０時間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残留物をヘキサンと磨砕した。分離したヘキサン層を濃縮し、残留物について溶離液をヘキサン／エーテル（１０：１から１０：２）とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を無色油状物として得た（１．６６９ｇ）。
【０３３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３２２（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
段階４４ｃ．５−シアノ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
実施例４３ｃの生成物を実施例４４ｂの生成物に代えて、実施例４３ｄの手順を行った。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．１）を行って、標題化合物１．３ｇ（８６％）を得た。
【０３３４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２３〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３３５】
段階４４ｄ．５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例２ｂに記載の手順に従って、実施例４４ｃの生成物の脱保護および塩酸塩への変換を行った。
【０３３６】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．６３〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．９５〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９０〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０．００（Ｍ＋Ｈ）＋、２０７．００（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ・１．１ＨＣｌ・０．１０Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５１．９７；Ｈ、５．３６；Ｎ、１８．１８
実測値：Ｃ、５２．１１；Ｈ、５．２７；Ｎ、１７．９５。
【０３３７】
実施例４５
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階４５ａ．５−エテニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例２ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチルスズ（０．９３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で終夜撹拌・加熱し、溶媒を留去した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：２）を行って、油状物を得た（７２０ｍｇ、８４％）。
【０３３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
段階４５ｂ．５−エチル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼ チジニルメトキシ）ピリジン
実施例４５ａからの生成物（４４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１気圧Ｈ２下、５％Ｐｔ−Ｃ（４４０ｍｇ）存在下に終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して無色油状物を得た（２１９ｍｇ、５１％）。
【０３４０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
段階４５ｃ．５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例４５ｂからの生成物（２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を０℃とし、それにトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加えた。溶液を撹拌し、昇温させて室温とし、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：３から１００：１５）を行って、油状物（６０ｍｇ、４０％）を得た。
【０３４２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２２（ｍ３Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
遊離塩基をＴＨＦに溶かし、１Ｍ ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液で処理して塩を得た。それをＥｔ２Ｏと磨砕し、減圧下に乾燥した。
【０３４４】
融点：１０２〜１０４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７１（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２ＯＣｌ・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４９．５２；Ｈ、６．０８；Ｎ、１０．５０
実測値：Ｃ、４９．６３；Ｈ、５．８９；Ｎ、１０．２０。
【０３４５】
実施例４６
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階４６ａ．５−ビニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例４ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を窒素ガスで５分間パージした。ビニルトリブチルスズ（０．７８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃まで加熱して１日経過させた。溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）を行って、標題化合物０．６９ｇ（８５％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ０．３（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。溶離を続けたところ、少量の５，６−ジビニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（０．０４４ｇ、５．５％）が得られた。ＴＬＣ Ｒｆ０．２５（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
段階４６ｂ．５−エチル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例４６ａからの生成物（０．３３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を１気圧水素下、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下に４日間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を留去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）を行って、標題化合物０．２４ｇ（７２％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ０．５（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
段階４６ｃ．５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例４６ｂの生成物（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）で０℃にて処理した。溶液を昇温させて室温とし、３０分間経過させ、エーテルを加え、得られた固体を回収し、新鮮なエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物８５ｍｇ（定量的収率）を得た。
【０３４８】
融点：１４４〜１４５℃；
［α］２５ Ｄ＝−４．５°（ｃ０．４４、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０３〜２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．３４〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、１１Ｈｚ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４、１１Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、６．９２；Ｎ、９．６２
実測値：Ｃ、５３．５８；Ｈ、６．７２；Ｎ、９．５１。
【０３４９】
実施例４７
５−エチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例４５ｂの生成物をホルマリン（６ｍＬ）およびギ酸（３ｍＬ）で８０℃にて４時間処理した。混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入した溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を留去し、粗生成物をエーテルに溶かし、１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液（１ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過し、新鮮なエーテルで洗浄して、標題化合物４１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、３８％）を得た。母液について同様の処理を行うことで、追加の生成物４４ｍｇ（４２％）を得た。
【０３５０】
融点：１８８〜９℃；
［α］２５ Ｄ＝＋１５°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０２〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５３（ｂｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１５〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１０Ｈｚ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．３２；Ｈ、６．５０；Ｎ、９．９７
実測値：Ｃ、５１．４７；Ｈ、６．４５；Ｎ、９．７７。
【０３５１】
実施例４８
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階４８ａ．５−ビニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロ リジニルメトキシ）ピリジン
原料の５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて実施例７からの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンを用いて、実施例４５ａの手順を行った。収率：７１％。
【０３５２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
段階４８ｂ．５−エチル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−メトキシ）ピリジン
実施例４８ａの生成物を実施例４５ｂの条件下で処理した。収率：５７％。
【０３５４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３３８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
段階４８ｃ．５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例４８ｂの生成物を実施例４５ｃの条件下で処理した。遊離塩基の収率：１００％。
【０３５６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
遊離塩基を、実施例４５ｃに記載の方法に従って塩酸塩に変換した。
【０３５８】
融点：１８５〜１８７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８、１０．５Ｈｚ）、４．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、１０．５Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２ＯＣｌ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５２．００；Ｈ、６．５５；Ｎ、１０．１１
実測値：Ｃ、５１．７３；Ｈ、６．４４；Ｎ、９．８２。
【０３５９】
実施例４９
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階４９ａ．５−シアノ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４３ｄの生成物に代えて実施例２からの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用い、実施例４３ｅの手順を行った。粗生成物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．１）を行って、標題化合物０．６１ｇを得た（３１％）。
【０３６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．０１〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３６１】
段階４９ｂ．５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例２ｂの手順に従って、実施例４９ａの生成物の脱保護および塩酸塩への変換を行った。
【０３６２】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．６５〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９３〜４．９９（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ３ＯＣｌ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４６．１７；Ｈ、４．２６；Ｎ、１６．１５
実測値：Ｃ、４６．２８；Ｈ、４．１８；Ｎ、１５．９３。
【０３６３】
実施例５０
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例４９ｂの生成物（０．１６０ｇ、．７０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（０．７５ｍＬ）、ホルマリン（２．２５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．１３２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を１５％ＮａＯＨで塩基性とし、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、９／１）を行って、無色油状物を得た（０．０８９ｇ、５３％）。塩化水素のエーテル溶液で処理して、塩酸塩を白色固体として得た。
【０３６４】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．５７〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、３．８３〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．７８〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８．００（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３ＯＣｌ・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４７．５３；Ｈ、４．８１；Ｎ、１５．１８
実測値：Ｃ、４７．５７；Ｈ、４．８６；Ｎ、１５．１３。
【０３６５】
実施例５１
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階５１ａ．５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４９ａの生成物（０．５３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）に３０％Ｈ２Ｏ２（０．６３５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＮａＯＨ（０．６７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を４５℃で７５分間撹拌し、室温まで冷却し、１５％ＮａＯＨに投入した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）を行って、無色油状物（０．４１４ｇ、７２％）を得た。
【０３６６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３７〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３６７】
段階５１ｂ．５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例５１ａの生成物を実施例２ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を吸湿性油状物として得た。
【０３６８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．５０〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７０〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４２．００（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｃｌ・１．５ＨＣｌ・０．２Ｅｔ２Ｏ
理論値：Ｃ、４１．６８；Ｈ、５．０２；Ｎ、１３．５０
実測値：Ｃ、４１．７１；Ｈ、５．０４；Ｎ、１３．５４。
【０３６９】
実施例５２
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階５２ａ．３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロピリジン
オダシマらの方法（Odashima et al., Bull.Chem.Soc.Jpn., 1993, 66: 797-803）に従って、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ；V. Koch and S. Schnatterer, Synthesis 1990, 499-501に記載の方法に従って２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから製造）をマロン酸ジエチルのナトリウム塩（１７．６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）で処理して、暗赤色油状物１７．１ｇ（７８．８ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【０３７０】
ＴＬＣ Ｒｆ０．５（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．８１（ｓ、３Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０３７１】
段階５２ｂ．５−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン
実施例５２ａの化合物（１７．１ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に溶かし、鉄粉（１３．３ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。分液を行い、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物１２．６５ｇ（８６％）を得た。
【０３７２】
ＴＬＣ Ｒｆ０．５（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋Ｈ）＋、２０４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３７３】
段階５２ｃ．５−アセトキシ−３−ブロモ−２−メチルピリジン
実施例４３ｂの手順に従って、実施例５２ｂの化合物（１２．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を亜硝酸ｔ−ブチルおよびＢＦ３・ＯＥｔ２で処理し、次に無水酢酸で処理した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）を行って、標題化合物（１２．０ｇ、５８％）を得た。
【０３７４】
ＴＬＣ Ｒｆ０．５（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１８８。
【０３７５】
段階５２ｄ．３−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン
実施例５２ｃの生成物を０℃で１５％ＮａＯＨ（７５ｍＬ）とともに撹拌し、室温まで昇温させた。１時間後、混合物を冷却しながら１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをＨ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物７．０ｇ（９５％）を得た。
【０３７６】
ＴＬＣ Ｒｆ０．２５（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．５９（ｓ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋、２０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３７７】
段階５２ｅ．５−ブロモ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（６．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＤＥＡＤ（３．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で１５分間処理した。実施例５２ｄの化合物（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）および１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（３．４ｇ。１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をゆっくり昇温させて室温とした。３日後、溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）を行って、標題化合物を油状物として得た。それはＤＥＡＤ試薬由来の副生成物で汚染されていた。標題化合物について、ＴＬＣ Ｒｆ０．６（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋、２７９。
【０３７８】
段階５２ｆ．５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例５２ｅの生成物（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）にて１時間処理した。溶液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムと混合し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒留去により、中性生成物０．２５ｇ（７６％）を得た。それをエーテルに溶かし、１Ｎ ＨＣｌのエーテル溶液で処理した。得られた固体を回収し、新鮮なエーテルで洗浄して、標題化合物１５１ｍｇ（４１％）を得た。
【０３７９】
融点：１５３〜１５５℃；
［α］２５ Ｄ＝−７．４°（ｃ０．５４、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．６３〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０４〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５０〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．８８〜４．９６（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋、２７４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＢｒ・２．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３６．３９；Ｈ、４．５８；Ｎ、８．４９
実測値：Ｃ、３６．３１；Ｈ、４．６６；Ｎ、８．４１。
【０３８０】
実施例５３
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階５３ａ．５−ニトロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（８６８ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）と実施例４１ｄからの３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を実施例２ａの手順に従ってカップリングさせた。溶媒を除去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、５：１）を行って、標題化合物を得た（８００ｍｇ、７３％）。
【０３８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
段階５３ｂ．５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例５３ａの生成物（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を０℃とし、それにＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加え、溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を得た。
【０３８３】
融点：１６２〜１６４℃（分解）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．４５（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３・０．３ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．１３；Ｈ、４．８３；Ｎ、１６．３８
実測値：Ｃ、４２．２８；Ｈ、４．８７；Ｎ、１６．２４。
【０３８４】
実施例５４
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５−ニトロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例５３ａ、２００ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を後述の実施例４８７の手順に従って処理下。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、混合物をエーテルで抽出した。水層を１５％ＮａＯＨで塩基性とし、その溶液を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液をＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９８：２）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、純粋な遊離塩基（１６８ｍｇ、７８％）を得た。遊離塩基を塩化水素の飽和エーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た。
【０３８５】
融点：１７７〜１７９℃；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、４．６０（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ３・１．９ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４１．０６；Ｈ、５．１３；Ｎ、１４．３７
実測値：Ｃ、４１．２３；Ｈ、５．２０；Ｎ、１４．４３。
【０３８６】
実施例５５
６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階５５ａ．２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１５ｇ、８６．９ｍｍｏｌ；Maybridge Chemical Co.から）およびテトラフェニルホスホニウムブロマイド（２０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬ中で合わせ、４日間加熱還流した。混合物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、溶液を濃縮した。残留物を熱ヘキサンと磨砕し（２００ｍＬで４回）、合わせたヘキサン溶液を濃縮して、標題化合物８．４ｇ（６０％）を得た。
【０３８７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
段階５５ｂ．３−アミノ−６−フルオロ−５−メチルピリジン
２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロピリジンをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と合わせ、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９９：１から９４：６）を行って、標題化合物５．２ｇ（７８％）を得た。
【０３８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．２６（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１４４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３９０】
段階５５ｃ．３−アセトキシ−６−フルオロ−５−メチルピリジン
３フッ化ホウ素エーテラート（１０ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）をＮ２下に冷却して−１５℃とし、それに段階５５ｂの生成物（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液を加えた。亜硝酸ｔ−ブチル（５．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、Aldrich）を、温度が０℃以下に維持されるような速度で加えた。ＤＭＥ（２５ｍＬ）を加えた。−１０℃で１０分後、反応液を昇温させて５℃とし、３０分間撹拌した。ペンタン（４００ｍＬ）を反応混合物に加え、固体を吸引濾過によって回収し、冷エーテルで洗浄し、風乾し、無水酢酸１００ｍＬに溶かした。得られた溶液を７７℃±５℃まで加熱して１時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に懸濁させ、エチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。エーテル溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から７：３）、標題化合物３．６２ｇ（５３％）を得た。
【０３９１】
ＭＳｍ／ｅ：１７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．８（ｍ、１Ｈ）７．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０３９２】
段階５５ｄ．２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン
段階５５ｃの生成物（３．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を２０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）に溶かした。原料が完全に消費された後、溶液にＨＣｌを加えて中和した。水系混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。粗生成物をヘキサンと磨砕して、標題化合物２．３５ｇ（８６．９％）を得た。
【０３９３】
ＭＳｍ／ｅ：１２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１４５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０３９４】
段階５５ｅ．６−フルオロ−５−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−９−クロロピリジン−３−オールおよび１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えてそれぞれ２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリジンおよび１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールを用い、実施例２ａの手順を行った。収率：６０％。
【０３９５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０３９６】
段階５５ｆ．６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・安息香酸塩
２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて６−フルオロ−５−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用いて、実施例３９ｃの手順を行って、標題化合物をオフホワイト固体として５３％の収率で得た。
【０３９７】
融点：１０４〜１０８℃；
［α］Ｄ＝−５．５４５°（ｃ０．５５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、１０．４Ｈｚ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９、１０．４Ｈｚ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋、２１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＦ・Ｃ７Ｈ６Ｏ２
理論値：Ｃ、６４．１４；Ｈ、６．０２；Ｎ、８．８０
実測値：Ｃ、６３．９０；Ｈ、６．１０；Ｎ、８．７０。
【０３９８】
実施例５６
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−メチルピリジン・クエン酸塩
５６ａ．２−クロロ−３−メチル−５−アミノピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（３．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ；Maybridge Chemical Co.）をＨ２Ｏ／ＨＯＡｃ（６０ｍＬ、５：１）に溶かした。温度を４０℃以下に維持しながら、ＴＬＣで原料の消費が示されるまで、鉄粉を加え撹拌しながら５時間かけて加えた。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９８：２）を行って、標題化合物を橙赤色固体として得た（２．３４ｇ、８９％）。
【０３９９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ２．１７（ｓ、３Ｈ）、５．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４００】
５６ｂ．２−クロロ−３−メチル−５−アジドピリジン
３フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（５．８ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１８ｍＬ）溶液を冷却して−１４℃とし、その混合物に５−アミノ−２−クロロ−３−メチルピリジン（４．５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（６０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、亜硝酸ｔ−ブチル（４．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ペンタン（１００ｍＬ）を加えた。固体を濾取し、脱水して、標題化合物（６．９ｇ）を得た。
【０４０１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０２】
５６ｃ．２−クロロ−３−メチル−５−アセトキシピリジン
上記固体（２．４９ｇ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液を７０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。固体Ｋ２ＣＯ３を用いて溶液のｐＨを９とし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０）を行って、標題化合物を油状物として得た（１．４５ｇ、７６％）。
【０４０３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１．５Ｈｚ、ＪＨ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．７．１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋、２０３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４０４】
５６ｄ．２−クロロ−３−メチル−５−ヒドロキシピリジン
５６ｃの化合物（１．２５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム水溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、水溶液を酢酸でｐＨ６．０に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、標題化合物を油状物として得た（１．２ｇ、１００％）。
【０４０５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１４６（Ｍ＋３Ｈ）＋、１６１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ４）＋、１６３（Ｍ＋２Ｈ＋ＮＨ４）＋。
【０４０６】
５６ｅ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−メチルピリジン・クエン酸塩
トリフェニルホスフィン（０．５５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−アゼチジンメタノール（０．３９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃とし、２−クロロ−３−メチル−５−ヒドロキシピリジン（０．２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、段階５６ｄ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をヘキサンで希釈し、３０分間超音波処理した。得られた沈殿を濾過によって分離し、ヘキサンで洗浄した。ヘキサンを減圧下に除去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）を行って生成物を得た。それはトリフェニルホスフィンオキサイドで汚染されていた。ＢＯＣ基を脱離させるため、生成物の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物を精製して（シリカゲル；１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、３−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−メチルピリジン０．１２ｇ（２７％）を淡黄色油状物として得た。
【０４０７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３４〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０８】
遊離塩基を室温でエタノールに溶かし、クエン酸（１０８ｍｇ）のエタノール溶液で処理した。溶媒を減圧下に除去した。得られた塩をジエチルエーテルと磨砕し（２回）、減圧乾燥して、白色粉末を得た。
【０４０９】
融点：１２５〜１２７℃；
［α］２５ Ｄ＝−４．２°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．２７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４１〜２．９１（ｍ、８Ｈ）、４．０〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・１．２Ｃ６Ｈ８Ｏ７・１．０Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４４．７９；Ｈ、５．３８；Ｎ、６．０７
実測値：Ｃ、４４．８５；Ｈ、５．２９；Ｎ、５．９１。
【０４１０】
実施例５７
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−フルオロピリジン・２安息香酸塩
段階５７ａ．３−ブロモ−２−（４−ニトロフェニルアゾ）−５−ヒドロキシピリジン
実施例４４ａからの５−ブロモ−３−ピリジノール（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に溶かした。ｐ−ニトロベンゼンジアゾニウム・テトラフルオロボレート（１１．８ｇ、５０ｍｏｌ、Aldrich）の懸濁液を加えた。暗赤色反応混合物を１時間撹拌し、酢酸（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；９５：５から９０：１０クロロホルム／メタノール）を行って、標題化合物を明赤色粉末として得た（５．４５ｇ、３４％）。
【０４１１】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２３、３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．４８〜８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１２】
段階５７ｂ．２−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
上記段階５７ａからの化合物（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（２５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌおよびエタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を１時間加熱還流した。混合物を冷却して０℃とし、濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液（１８０ｇ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；９５：５：０．５から９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を行って、標題化合物（３．３ｇ、３４％）を得た。
【０４１３】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８９、１９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１４】
段階５７ｃ．３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
段階５７ｂからの化合物（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＨＦ・ピリジン（５０ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、窒素下に撹拌し、亜硝酸ナトリウム（１．０９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を１時間５０℃で加熱し、冷却して０℃とし、２０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした。水相を塩化メチレンで洗浄し、ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０４１５】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９２、１９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ９．３８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１６】
段階５７ｄ．３−ブロモ−５−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン
アゾジカルボン酸ジエチル（０．７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジンメタノール（０．８５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（０．７５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル、５：１）を行って、標題化合物（１．０２ｇ、７２％）を得た。
【０４１７】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６２、３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０４１８】
段階５７ｅ．５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−フルオロピリジン・２安息香酸塩
段階５７ｄからの３−ブロモ−５−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン（０．７０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）に０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行い（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．１）、標題化合物の遊離塩基２８２ｍｇ（５６％）を得た。それを安息香酸のエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物（２０７ｍｇ）を得た。
【０４１９】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、２７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋； １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、８．５、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、８Ｈ）、７．９３（ｍ、７Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１０Ｎ２ＯＢｒＦ・２Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨ
理論値：Ｃ、５４．６７；Ｈ、４．３９；Ｎ、５．５４
実測値：Ｃ、５４．４５；Ｈ、４．２５；Ｎ、５．５８。
【０４２０】
実施例５８
５−メトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階５８ａ．３−ブロモ−５−メトキシピリジン
３，５−ジブロモピリジン１２ｍｇおよび６０％ＮａＨ（４０ｇ）のＤＭＦ懸濁液に、メタノール４．０５ｍＬを加え、反応混合物を室温で４時間、６０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、生成物を抽出後処理によって単離した。
【０４２１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）＋、２０５／２０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０４２２】
段階５８ｂ．３−アミノ−５−メトキシピリジン
実施例４１ｂの手順に従って段階５８ａの化合物を処理することで、標題化合物が得られる。
【０４２３】
段階５８ｃ．３−ヒドロキシ−５−メトキシピリジン
実施例５５ｂおよび５５ｃの手順に従って段階５８ｂの化合物を処理することで、標題化合物が得られる。
【０４２４】
段階５８ｄ．２−アミノ−５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン
実施例５７ａおよび５７ｂの手順に従って段階５８ｃの化合物を処理することで、標題化合物が得られる。
【０４２５】
段階５８ｅ．２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン
標準的な手順に従って、ＮａＮＯ２およびＨＣｌで段階５８ｄの化合物を処理することで、標題化合物が得られる。
【０４２６】
段階５８ｆ．５−メトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールに代えて段階５８ｅからの生成物を用いる以外、実施例２ａ〜ｂの手順に従って、標題化合物が得られる。
【０４２７】
実施例５９
５−エトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例５８ａでメタノール試薬に代えてエタノールを用いる以外、実施例５８の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０４２８】
実施例６０
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階６０ａ．３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−６−メチルピリジン
実施例５２ｄからのヒドロキシ化合物を、ＴＨＦ中で１当量の水素化ナトリウムで処理し、次に臭化ベンジルで処理して標題化合物が得られる。
【０４２９】
段階６０ｂ．３−ベンジルオキシ−５−アミノ−６−メチルピリジン
実施例４１ｂの手順に従って段階６０ａの化合物を処理することで、標題化合物が得られる。
【０４３０】
段階６０ｃ．３−アミノ−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
実施例４１ｃの手順に従って段階６０ｂの化合物を処理することで、標題化合物が得られる。
【０４３１】
段階６０ｄ．３−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−メチルピリジン
実施例４１ｄの手順に従って段階６０ａの化合物を処理することで、標題化合物が得られる。
【０４３２】
段階６０ｅ．５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールに代えて段階６０ｄからの生成物を用いる以外、実施例２ａ〜ｂの手順に従って、標題化合物が得られる。
【０４３３】
実施例６１
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５，６−ジメチルピリジン・トシル酸塩
６１ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５，６−ジメチルピリジン
実施例５６ｅからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−メチルピリジン（０．４６３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロライド（４ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物にＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．９ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間撹拌・還流し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、揮発分を減圧下に除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＨ、４：１から２：１）、油状物（０．１８ｇ、４５％）を得た。
【０４３４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．８５〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
６１ｂ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５，６−ジメチルピリジン・トシル酸塩
実施例６１ａからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５，６−ジメチルピリジン（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡを０℃でゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）、油状物を得た（７９ｍｇ、１００％）。
【０４３６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、２３０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
遊離塩基をＴｓＯＨのＥｔＯＡｃ溶液を用いて塩に変換して、標題化合物を得た。
【０４３７】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０２〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ．Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・１．５Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５７．３１；Ｈ、６．２６；Ｎ、６．２２
実測値：Ｃ、５７．１０；Ｈ、６．１２；Ｎ、６．５８；
［α］２５ Ｄ＝−２．９°（ｃ０．７、ＭｅＯＨ）。
【０４３８】
実施例６２〜６３
段階２ａにおいて５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールに代えて実施例４１ｄで製造した３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンを用い、段階２ａにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて、下記の第２表に示した原料を用いる以外、実施例２ａ〜ｂの手順に従って、実施例６２の化合物が製造される。段階２ａにおいて５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールに代えて実施例４１ｄで製造した３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンを用い、段階２ａにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて、下記の表に示した原料を用いる以外、実施例２および３の手順に従って、実施例６３の化合物が製造される。
【０４３９】
【表１１】
Figure 0004489940
【０４４０】
実施例６４
５−ニトロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
６４ａ．５−ニトロ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（５９７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（実施例５３から、３２０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を実施例２ａの手順に従ってカップリングさせた。溶媒を除去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲルカラム、ヘキサン：酢酸エチル（５：１））、標題化合物を得た（６３５ｍｇ、８６％）。
【０４４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
６４ｂ．５−ニトロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階６４ａからの５−ニトロ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（６３５ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの塩化メチレン溶液を０℃で加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を得た。
【０４４３】
融点：１８２〜１８４℃；
［α］２５ Ｄ＝＋２２．１４°（ｃ＝０．５６、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝６、１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝３、１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４４４】
実施例６５
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５−ニトロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例６３ｂから、２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）にホルムアルデヒド（３７％、８ｍＬ）およびギ酸（８８％、４ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で４時間加熱し、冷却して室温とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行い（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を飽和塩化水素のエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
【０４４５】
融点：１５５〜１５７℃；
［α］２５ Ｄ＝＋４．５６°（ｃ０．５７、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３・２．１ＨＣｌ・０．２ＥｔＯＨ
理論値：Ｃ、４２．３９；Ｈ、５．７１；Ｎ、１３．０１
実測値：Ｃ、４２．４０；Ｈ、５．４６；Ｎ、１２．６５。
【０４４６】
実施例６６〜７２
段階２ａにおいて５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールに代えて実施例６０ｄで製造した３−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−メチルピリジンを用い、段階２ａにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて、下記の第３表に示した原料を用いる以外、実施例２ａ〜ｂの手順に従って、実施例６６〜６８の化合物が製造される。段階２ａにおいて５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールに代えて実施例６０ｄで製造した３−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−メチルピリジンを用い、段階２ａにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて、下記の表に示した原料を用いる以外、実施例２および３の手順に従って、実施例６９〜７２の化合物が製造される。
【０４４７】
【表１２】
Figure 0004489940
【０４４８】
実施例７３
５−アミノ−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・３塩酸塩
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（７０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、実施例５３ｂから）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）存在下、Ｈ２雰囲気下に３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物の遊離塩基を得た。その遊離塩基を塩化水素の飽和エーテル溶液で処理することで塩に変換して標題化合物を得た。
【０４４９】
融点：１６５〜１６５℃；
［α］２５ Ｄ＋１１．０９°（ｃ０．５１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．７０（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ・３．９ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、３２．３６；Ｈ、５．５２；Ｎ、１２．５８
実測値：Ｃ、３２．６８；Ｈ、５．２３；Ｎ、１２．１９。
【０４５０】
実施例７４
５−アミノ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・３塩酸塩
５−ニトロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（７５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、実施例６３ｂから）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）存在下、Ｈ２雰囲気下に３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して標題化合物の遊離塩基を得た。その遊離塩基を塩化水素の飽和エーテル溶液で処理することで塩に変換して標題化合物を得た（６２ｍｇ）。
【０４５１】
融点：１３１〜１３３℃；
［α］２５ Ｄ＋１４．７１°（ｃ０．５１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ）＋、２１１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ・４．０ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ・０．３ＥｔＯＨ
理論値：Ｃ、３４．６６；Ｈ、６．１５；Ｎ、１１．４４
実測値：Ｃ、３４．３１；Ｈ、５．９５；Ｎ、１１．１１。
【０４５２】
実施例７５〜８７
以下の実施例では、１０％パラジウム炭素の存在下に水素雰囲気下で、原料（適宜に実施例４１、５３、６０および６２〜７２から）を撹拌し、反応の進行をＴＬＣでモニタリングする。原料が完全に消費されたら、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残留物について、酸性条件下でのＢＯＣ脱保護を行い、実施例２ｂに記載の方法に従って単離および塩形成を行う。上記の水素化段階を行う前に、実施例２ｂおよび３の条件下で原料を処理することで、Ｒ１＝メチルである生成物が得られる。
【０４５３】
【表１３】
Figure 0004489940
【０４５４】
実施例８７
段階５２ｅにいて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて下記の原料を用いる以外、実施例５２ｅ〜ｆの手順に従って、実施例８８の化合物が製造される。
【０４５５】
【表１４】
Figure 0004489940
【０４５６】
実施例８８
５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・ビストシル酸塩
８８ａ．５−フェニルメチルアミノ−６−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−フェニルメチルアミノ−６−メチル−３（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．６２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、後述の実施例４５８ｃから）および重炭酸ナトリウム（０．５５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および蒸留水（１５ｍＬ）中混合物に、クロロギ酸ベンジル（０．４７ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィーを行い（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ）、無色油状物を得た（０．９０ｇ、９９％）。
【０４５７】
１Ｈ ＮＭＲδ２．３５（ｍ、５Ｈ）、３．９６（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１０Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
８８ｂ．５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例８８ａからの５−フェニルメチルアミノ−６−メチル−３−（１−ＣＢＺ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．４３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２８ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、４気圧Ｈ２下に室温で５日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をエーテルと磨砕した。沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、高真空下に乾燥して、明黄色固体（８２ｍｇ、４１％）を得た。
【０４５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
８８ｃ．５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・ビストシル酸塩
下記の実施例８９ｃの手順に従って、段階８８ｂの化合物から、標題化合物を収率４９％で得た。
【０４６０】
［α］２５ Ｄ＝−５．７°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．４８（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ・２ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、５３．６１；Ｈ、５．８１；Ｎ、７．８２
実測値：Ｃ、５３．５３；Ｈ、５．７５；Ｎ、７．５６。
【０４６１】
実施例８９
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン・トシル酸塩
８９ａ．５−ブロモ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１．１０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．５２ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物を８０℃で１時間撹拌し、１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、後述の実施例４０３ａから）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、褐色溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、蒸留水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、無色油状物を得た（１．１８ｇ、５６％）。
【０４６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５７（Ｍ）＋。
【０４６３】
８９ｂ．３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン
実施例８９ａからの化合物（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を氷浴で冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下漏斗を用いて滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に取り、１ＭＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。塩基性の水系洗浄液を合わせ、ブラインで飽和させ、ＥｔＯＡｃで数回逆抽出して、所望の生成物を回収した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；８０：１９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）、油状物（０．３３ｇ、９２％）を得た。
【０４６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５７（Ｍ）＋。
【０４６５】
８９ｃ．３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−メチルピリジン・トシル酸塩
実施例８９ｂからの５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−ピリジン（０．３２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．２３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に取り、エーテルと磨砕した。沈殿を濾取し、乾燥して、白色固体を得た（０．４８ｇ、９１％）。
【０４６６】
融点：１４２〜１４４℃；
［α］Ｄ ２３＝＋５．２（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５７（Ｍ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、４７．５６；Ｈ、４．９３；Ｎ、５．６２
実測値：Ｃ、４７．４２；Ｈ、５．１３；Ｎ、６．５９。
【０４６７】
実施例９０
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジ ン・２塩酸塩
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノールを用い、実施例５２ｅ〜ｆに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０４６８】
融点：１９８〜２００℃；
［α］Ｄ ２３＝＋８．４（ｃ１．０５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．８９〜２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３６〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝４、７、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝７、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝４、１１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７１，２７３（Ｍ＋１）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３８．４０；Ｈ、４．９８；Ｎ、８．１４
実測値：Ｃ、３７．９８；Ｈ、４．７６；Ｎ、８．００。
【０４６９】
実施例９１
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノールを用い、実施例５２ｅ〜ｆに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０４７０】
融点：２２９〜２３０℃；
［α］Ｄ ２３＝−９．８（ｃ０．９５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．９０〜２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．３８〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０５〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝８、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝４、１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７１，２７３（Ｍ＋１）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、３７．６１；Ｈ、５．１１；Ｎ、７．９７
実測値：Ｃ、３７．６６；Ｈ、５．０５；Ｎ、７．９７。
【０４７１】
実施例９２Ａ
段階５２ｅで１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて下記の原料を用いる以外、実施例５２ｅ〜ｆの手順に従って、実施例９２Ａの化合物が製造される。
【０４７２】
【表１５】
Figure 0004489940
【０４７３】
実施例９２Ｂ
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用いた以外、実施例３の手順に従って、標題化合物を得た。
【０４７４】
融点：１６３〜１６５℃；
［α］Ｄ ２３＝−２４．８（ｃ０．５２、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．５６〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９６〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７１、２７３（Ｍ＋１）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．９５；Ｈ、５．２４；Ｎ、９．１１
実測値：Ｃ、４３．１２；Ｈ、５．１２；Ｎ、９．０８。
【０４７５】
実施例９３
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンに代えて実施例９０からの５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用いた以外、実施例１２ａおよびｂの手順に従って、標題化合物を得た。
【０４７６】
融点：１８６〜１９６℃；
［α］Ｄ ２３＝−５．９（ｃ０．５１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．３６〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝７、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８５、２８７（Ｍ＋１）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４０．２５；Ｈ、５．３５；Ｎ、７．８２
実測値：Ｃ、３９．５２；Ｈ、５．７２；Ｎ、７．６０。
【０４７７】
実施例９４
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンに代えて実施例９１からの５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンを用いた以外、実施例１２段階ａおよびｂの手順に従って、標題化合物を得た。
【０４７８】
融点：１８１〜１８３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．３６〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．０（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝７、１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝３、１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７９】
実施例９５
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−フルオロピリジン・トシル酸塩
１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えてそれのエナンチオマーである１−ＢＯＣ−（２Ｒ）−アゼチジンメタノールを用いた以外、実施例５７に詳細に記載の手順に従って、標題化合物の遊離塩基を製造した。５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−フルオロピリジンのエタノール溶液に１当量のパラトルエンスルホン酸・１水和物を加えることで、トシル酸塩を得た。揮発性成分を減圧下に除去し、残留物をＥ２Ｏと磨砕し、減圧乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４８０】
融点：２３８〜２４０℃；
［α］Ｄ ２１８．４（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、４．９Ｈｚ）、８．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１、２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ・１．７ＴｓＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４４．１７；Ｈ、４．４４；Ｎ、５．１０
実測値：Ｃ、４４．０７；Ｈ、４．０８；Ｎ、４．７０。
【０４８１】
実施例９６
３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
９６ａ．３−ブロモ−５−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−２−フルオロ−ピリジン
アゾジカルボン酸ジエチル（Aldrich、０．４０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、トリフェニルホスフィン（Aldrich、０．６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。その溶液に（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンメタノール（０．４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（０．４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。粗生成物について、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：６）精製を行って、標題化合物を橙赤色油状物として得た（０．６５ｇ、７８％）。
【０４８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．９６（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７５、３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
９６ｂ．３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階９６ａからの３−ブロモ−５−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−２−フルオロ−ピリジン（０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（Aldrich、３．０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８８：１０：２）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色油状物（０．２７ｇ、５８％）を得た。油状物をＥｔＯＨ数滴に溶かし、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液で処理して、塩酸塩を白色固体として沈殿させ、それを濾取して、標題化合物（０．２０ｇ、３７％）を得た。
【０４８４】
融点：２２４〜２２５℃；
［α］Ｄ ２３１２．８（ｃ０．４９、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７５、２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３８．５５；Ｈ、４．２１；Ｎ、８．９９
実測値：Ｃ、３８．２４；Ｈ、３．９９；Ｎ、８．７７。
【０４８５】
実施例９７
３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジ ン・塩酸塩
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノールに代えて（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノールを用い、実施例９６の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４８６】
融点：２２４〜２２６℃；
［α］Ｄ ２１−８．４（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７、７．３Ｈｚ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、４．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７５、２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、３８．３３；Ｈ、４．２５；Ｎ、８．９４
実測値：Ｃ、３８．１４；Ｈ、３．８５；Ｎ、８．８１。
【０４８７】
実施例９８
３−ブロモ−２−フルオロ−５−（１−メチル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２，３−ジクロロピリジン・塩酸塩に代えて上記実施例９５からの５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−フルオロピリジン・トシル酸塩を用いて、実施例１６の手順に従って、標題化合物の遊離塩基を製造した。トシル酸塩への変換およびＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃからの結晶化によって白色固体を得た。
【０４８８】
融点：１５３〜１５５℃；
［α］Ｄ ２１１６．８（ｃ５．０、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、９．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７５、２７７（Ｍ＋Ｈ）＋、２９３、２９５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、４５．６５；Ｈ、４．５１；Ｎ、６．２６
実測値：Ｃ、４５．６４；Ｈ、４．５４；Ｎ、６．１５。
【０４８９】
実施例９９
３−ブロモ−２−フルオロ−５−（１−メチル−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例９６からの３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩９０ｍｇサンプルを３７％ホルマリン（２ｍＬ）および８８％ギ酸（２ｍＬ）に溶かし、混合物を３０分間撹拌・還流した。冷却して室温とした後、溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液によって塩基性ｐＨに調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を行って、所望物を黄色油状物として得た（５４ｍｇ、６５％）。実施例９６ｂに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理することで化合物を塩酸塩に変換して、標題化合物３０ｍｇを得た。
【０４９０】
融点：２０３〜２０５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、６．０Ｈｚ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１、４．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８９、２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ・１．５ＨＣｌ・０．１ＥｔＯＨ
理論値：Ｃ、３８．２１；Ｈ、４．６４；Ｎ、７．９６
実測値：Ｃ、３８．５２；Ｈ、４．２７；Ｎ、７．６５。
【０４９１】
実施例１００
３−ブロモ−２−フルオロ−５−（１−メチル−（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩を実施例９７からのエナンチオマー化合物３−ブロモ−２−フルオロ−５−（（２Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩に代えて、実施例９９の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４９２】
融点：２０４〜２０６℃；
［α］Ｄ ２１２５．４（ｃ０．２７、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１、４．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８９、２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４０．５８；Ｈ、４．６４；Ｎ、８．６０
実測値：Ｃ、４０．２０；Ｈ、４．３１；Ｎ、８．３５。
【０４９３】
実施例１０１
段階５７ｄにおいて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて、下記の表に示した原料を用い、得られる生成物を実施例３の手順に従ってパラホルムアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させる以外、実施例５７ｄの手順に従って、実施例１０１の化合物が製造される。
【０４９４】
【表１６】
Figure 0004489940
【０４９５】
実施例１０２
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−クロロピリジン・塩酸塩
トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．６５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で０．５時間撹拌した。それに（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アゼチジンメタノール（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（０．８０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、実施例２に記載の方法に従って製造）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２４時間かけて昇温させて室温とし、濃縮した。残留物をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ混合液と磨砕し、濾過して、トリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。濾液を濃縮し、粗生成物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６０：４０）、５−（１−ＢＯＣ−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−クロロピリジンを油状物として得た（１．１０ｇ、９１％）。そのＢｏｃ保護生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＴＦＡ（過剰）を加え、混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。溶液を濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を加え、次にＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２による抽出を行った。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た（０．８３ｇ、１００％）。遊離塩基（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含む溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃としてから、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液を混合物が濁るまで滴下した。溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（０．３４ｇ、８１％）。
【０４９６】
融点：１７５℃；
［α］Ｄ ２３７．２（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５〜２．７３（ｑ、２Ｈ）、４．０３〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ２ＢｒＮ２Ｏ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、３４．２３；Ｈ、３．５７；Ｎ、８．８７
実測値：Ｃ、３４．２６；Ｈ、３．３６；Ｎ、８．６８。
【０４９７】
実施例１０３
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン・塩酸塩に代えて実施例１０２からの５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモ−２−クロロピリジン・塩酸塩を用いた以外、実施例３の手順に従って本化合物を製造した。
【０４９８】
融点：１６３〜１６５℃；
［α］Ｄ ２３＋２１°（ｃ０．４９、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５８〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９８〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２ＢｒＮ２Ｏ・１．１ＨＣｌ・０．２ＥｔＯＨ
理論値：Ｃ、３６．６４；Ｈ、４．２３；Ｎ、８．２２
実測値：Ｃ、３６．６３；Ｈ、３．９２；Ｎ、７．９９。
【０４９９】
実施例１０４〜１０６
（中間化合物）
段階４４ｂにおいて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて下記の表に示した原料を用いる以外、実施例４４ｂの手順に従って、実施例１０４〜１０６の化合物が製造される。
【０５００】
【表１７】
Figure 0004489940
【０５０１】
実施例１０７〜１１０
段階４９ａの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて下記の表の原料を用い、実施例４９ａ〜ｂの手順に従って、実施例１０７〜１１０の化合物が製造される。
【０５０２】
【表１８】
Figure 0004489940
【０５０３】
実施例１１１
６−シアノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて、実施例４３ｆからの６−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを原料とし、実施例３の手順に従って本化合物を製造した。
【０５０４】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例１１２〜１３６Ａ
段階４９ａの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて下記の表の原料を用い、実施例４９および５０の手順に従って、実施例１１２〜１３１の化合物のＨＣｌ塩が製造される。
【０５０６】
【表１９】
Figure 0004489940
【０５０７】
実施例１３２
２−クロロ−３−シアノ−５−（（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
６−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて実施例４ａからの３−ブロモ−２−クロロ−５−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンを用い、実施例４３ｅおよびｆの手順に従って標題化合物を製造した。
【０５０８】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄｑ、Ｊ＝３、８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝８、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２３８、２４０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４８．１９；Ｈ、４．７８；Ｎ、１５．３３
実測値：Ｃ、４８．０２；Ｈ、４．６１；Ｎ、１５．１０。
【０５０９】
実施例１３３〜１３６
段階４９ａの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて下記の表の原料を用い、実施例４９および５０の手順に従って、実施例１３３〜１３６の化合物のＨＣｌ塩が製造される。
【０５１０】
【表２０】
Figure 0004489940
【０５１１】
実施例１３７〜１６７
段階４９ａの５−シアノ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて下記の表の原料を用い、実施例５１ａおよびｂの手順に従って、実施例１３７〜１４０、１４５〜１４８、１５３〜１５６および１６２〜１６４の化合物が製造される。実施例５１ａの化合物を処理してＢＯＣ−保護基を脱離させて、実施例１６１の化合物を製造した。段階４９ａの５−シアノ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて下記の表の原料を用い、実施例４９および５０の手順に従って、実施例１４１〜１４４、１４９〜１５２、１５７〜１６０および１６５〜１６７の化合物のＨＣｌ塩が製造される。
【０５１２】
【表２１】
Figure 0004489940
【０５１３】
【表２２】
Figure 0004489940
【０５１４】
実施例１６８〜１８３
上記の実施例１３７〜１６７からの原料を、ホフマン転位条件下に、臭素のアルカリ水溶液で処理することで（Allen and Wolf, Org. Syn., 30: 3 (1950)参照）、カルバモイル基がアミノ基に代わる。
【０５１５】
【表２３】
Figure 0004489940
【０５１６】
【表２４】
Figure 0004489940
【０５１７】
実施例１８４〜２１５
以下の表に示した原料化合物（一部は、実施例１６８〜１８３のＢＯＣ中間体である）をギ酸２，４−ジニトロフェニル（実施例１８４〜１９９の場合）または無水酢酸（実施例２００〜２１５の場合）で処理する。生成物について実施例２および３に記載の方法に従って、ＢＯＣ脱保護、単離および塩形成を行う。
【０５１８】
【表２５】
Figure 0004489940
【０５１９】
【表２６】
Figure 0004489940
【０５２０】
【表２７】
Figure 0004489940
【０５２１】
実施例２１６〜２４７
以下の表に示した原料化合物（一部は上記実施例１８４〜２１５からのＢＯＣ中間体である）を実施例１ｄに記載の方法に従ってボランで処理し、実施例２ｂに記載の方法に従って塩形成して、下記に示した生成物化合物が得られる。Ｒ１＝メチルである生成物の場合、実施例２ｂに記載の方法によるＢＯＣ脱保護およびＮ−メチル化を行ってから、ボラン処理を行う。
【０５２２】
【表２８】
Figure 0004489940
【０５２３】
【表２９】
Figure 0004489940
【０５２４】
実施例２４８
５−エチル−６−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン ・塩酸塩
６−メチル−５−エテニル−３−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．２６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、後述の実施例４９７から）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と１気圧の水素ガスで処理した。１日後、触媒を除去し、溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１）、５−エチル−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン０．１２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
【０５２５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２３〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝５、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５２６】
この化合物のサンプル（０．２６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で、１：１ＴＦＡ−塩化メチレン１０ｍＬで１時間処理した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＣＨＣｌ３に抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物の遊離塩基１３２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。この化合物をエーテルに溶かし、１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液で処理した。得られた塩を濾取して、標題化合物５２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。母液の溶媒留去を行って、さらに標題化合物７３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
【０５２７】
融点：１５０〜１５３℃；
［α］Ｄ−７．６（ｃ０．６２、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６３〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、４．０４〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．４９〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．８８〜４．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５１．２９；Ｈ、７．２５；Ｎ、９．９７
実測値：Ｃ、５１．２１；Ｈ、７．１４；Ｎ、９．７７。
【０５２８】
実施例２４９〜２５１
以下の表に示した原料化合物（一部は上記実施例８８〜９４のＢＯＣ保護中間体である）を実施例４５に記載の方法に従って処理して、生成物が得られる。
【０５２９】
【表３０】
Figure 0004489940
【０５３０】
実施例２５２
５−エチル−６−メチル−３−（１−メチル−２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて実施例２４８からの５−エチル−６−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩を用いた以外、実施例３の手順に従って標題化合物を製造した。
【０５３１】
融点：１３１〜１３３℃；
［α］Ｄ ２３−２１°（ｃ０．４２、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５８〜４．６６（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４２（ｂｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５０．９０；Ｈ、７．７２；Ｎ、９．１３
実測値：Ｃ、５１．０７；Ｈ、７．８３；Ｎ、９．２１。
【０５３２】
実施例２５３〜２５５
以下の表に示した原料化合物（一部は上記実施例８８〜９４のＢＯＣ保護中間体である）を実施例４５に記載の方法に従って処理して、生成物が得られる。
【０５３３】
【表３１】
Figure 0004489940
【０５３４】
実施例２５６
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロ−ピリジン・トシル酸塩
２５６ａ．３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロピリジン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１１９ｇ、０．５ｍｏｌ；V. Koch and S. Schnatterer, Synthesis 1990, 497-498に記載の方法に従って製造）、フッ化カリウム（７９．５ｇ、１．３７ｍｏｌ）およびテトラフェニルホスホニウムブロマイド（１０９ｇ、０．２６０ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５リットル）中で混合し、混合物をＧＬＣで３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジンが完全に消費されたことが示されるまで４日間加熱還流下。混合物の容量を減圧下に７５０ｍＬまで減らし、エーテル２リットルで希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を熱ヘキサンと磨砕し、合わせたヘキサン抽出液を濃縮して、標題化合物６２．８ｇ（５４％）を得た。
【０５３５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ９．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０５３６】
２５６ｂ．５−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロピリジン
段階２５６ａからの３−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）・２水和物を加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、得られた乳濁液を濾過した。濾液を分液漏斗に入れ、分液を行った。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０）によって、標題化合物３．６１ｇ（８３％）を黄色固体として得た。
【０５３７】
融点：９１〜９２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９１、１９３（Ｍ＋Ｈ）＋、２０８、２１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５３８】
２５６ｃ．５−アミノ−２−フルオロ−３−ビニルピリジン
段階２５６ｂからの５−アミノ−２−フルオロ−３−ブロモピリジン（３．２５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにトリブチル（ビニル）スズ（Aldrich、７．６４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）と次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Aldrich、０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：６）によって精製して、所望物をベージュ固体として得た（２．３０ｇ、９８％）。
【０５３９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ３．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１３９（Ｍ＋Ｈ）＋、１５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５４０】
２５６ｄ．５−アミノ−３−エチル−２−フルオロピリジン
段階２５６ｃからの５−アミノ−２−フルオロ−３−ビニルピリジン（２．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／活性炭（Aldrich、０．１０ｇ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物をＨ２雰囲気（風船）下に４８時間置いた。触媒を濾去し、溶媒を留去して、標題化合物をベージュ固体として得た（２．３１ｇ、９９％）。
【０５４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）＋、１５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５４２】
２５６ｅ．５−アセトキシ−３−エチル−２−フルオロピリジン
段階２５６ｄからの５−アミノ−３−エチル−２−フルオロピリジン（２．３０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の３：１ジメトキシエタン：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を−１０℃とし、それに３フッ化ホウ素・エーテラート（Aldrich、４．２３ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応温度を−５℃以下に維持しながら、ｔ−ブチルニトリル（Aldrich、２．３４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。反応混合物を昇温させて０℃とし、３０分間撹拌した。ペンタン（５００ｍＬ）を加え、固体のテトラフルオロボレートジアゾニウム塩を濾取した。そのジアゾニウム塩を無水酢酸（４０ｍＬ）に溶かし、９５℃で２時間加熱した。溶媒を留去し、残留物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶かし、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物についてカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：６）を行って、標題化合物を黄色油状物として得た（２．２２ｇ、７４％）。
【０５４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋、２０１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５４４】
２５６ｆ．３−エチル−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
段階２５６ｅからの５−アセトキシ−３−エチル−２−フルオロピリジン（２．２２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＫ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分液を行い、水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることで中和し（ｐＨ７）、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：６）によって精製して、所望物をオフホワイト固体として得た（１．１８ｇ、６９％）。
【０５４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５４６】
２５６ｇ．５−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロピリジン
実施例２５６ｆからの３−エチル−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（０．５３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、粉末水酸化カリウム（J.T.Baker、０．３４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＫＯＨが溶けるまで室温で１．５時間撹拌した。（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−パラトルエンスルホニルオキシメチル）アゼチジン（実施例４０７ｂに記載の方法に従って製造、１．２８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（０．９３ｇ、７９％）。
【０５４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、３２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５４８】
２５６ｈ．５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロピリジン・トシル酸塩
段階２５６ｇからのカップリング生成物（０．９３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（Aldrich、１０ｍＬ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を注意深く飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９、次にＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８０：２０：１）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た（０．２２ｇ、３５％）。油状物をＥｔＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（Aldrich、０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、溶媒を留去し、残留物をＥｔ２Ｏと磨砕して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（０．２７ｇ、単離遊離アミンから２４％）。
【０５４９】
融点：１０６〜１０８℃；
［α］Ｄ ２１−２０．４（ｃ０．６、ＣＨ２Ｃｌ２）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、５Ｈｚ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋、２２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ・１．５ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、５５．１１；Ｈ、５．８１；Ｎ、６．２４
実測値：Ｃ、５４．９４；Ｈ、５．８６；Ｎ、６．２３。
【０５５０】
実施例２５７
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロ−ピリジン・トシル酸塩
２５７ａ．５−（１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロ−ピリジン
３−エチル−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（０．４０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、粉末水酸化カリウム（J.T.Baker、０．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＫＯＨが溶けるまで室温で１．５時間撹拌した。（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アゼチジンメタノール・トシル酸塩（実施例４７２ａから、１．０６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た（０．８２ｇ、８５％）。
【０５５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、５Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋、３６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５５２】
２５７ｂ．５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロ−ピリジン・トシル酸塩
１０％Ｐｄ／Ｃ（Aldrich、１０％、０．１０ｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液および段階２５７ａからの５−（１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロ−ピリジン（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＨ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ９：１からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８０：２０：１）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を透明油状物として得た（０．１５ｇ、６５％）。油状物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、パラトルエンスルホン酸・１水和物（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分間撹拌した後、白色固体が生成した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を真空乾燥機（５０℃、３０ｐｓｉ）で４８時間乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．２５ｇ、５９％）。
【０５５３】
融点：９４〜９５℃；
［α］Ｄ ２１８．４（ｃ０．５、ＣＨ２Ｃｌ２）遊離塩基；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７〜１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１、４．９Ｈｚ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋、２２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５５．８７；Ｈ、６．１２；Ｎ、７．２４
実測値：Ｃ、５５．５５；Ｈ、５．９６；Ｎ、７．４５。
【０５５４】
実施例２５８
３−エチル−２−フルオロ−５−（（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−パラトルエンスルホニルオキシメチル）アゼチジンに代えて（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−パラトルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジンを用い、実施例２５６の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５５５】
融点：１５９〜１６０℃；
［α］Ｄ ２１９．３３（ｃ０．９５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１、４．９Ｈｚ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋、２４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ・１．２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５３．７７；Ｈ、６．８４；Ｎ、１０．４５
実測値：Ｃ、５３．７６；Ｈ、６．８４；Ｎ、１０．３８。
【０５５６】
実施例２５９
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
原料の５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンを実施例４５に記載の方法に従って処理して、標題化合物が得られる。
【０５５７】
実施例２６０
３−エチル−２−フルオロ−５−（１−メチル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−エチル−２−フルオロピリジン（実施例２５６ｆから、０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド（Aldrich、１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、標題化合物の遊離塩基をピンク色油状物として得た（０．１０ｇ、９５％）。油状物をＥｔＯＨで希釈し、冷却して０℃とし、パラトルエンスルホン酸・１水和物（Aldrich、０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２０分間撹拌した後、溶媒を留去し、残留物をＥｔ２Ｏと磨砕して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０９ｇ、３０％）。
【０５５８】
融点：９６〜９８℃；
［α］Ｄ ２１−２７．５（ｃ０．５、ＣＨ２Ｃｌ２、遊離塩基）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、３．０Ｈｚ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ・１．２ＴｓＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５５．７０；Ｈ、６．３２；Ｎ、６．３７
実測値：Ｃ、５５．４０；Ｈ、６．０２；Ｎ、６．６１
実施例２６１
３−エチル−２−フルオロ−５−（１−メチル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５−（１−ベンジルオキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）――３−エチル−２−フルオロピリジン（上記の段階２５７ａから、０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（Aldrich、１０％、０．１０ｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）懸濁塩基に、パラホルムアルデヒド（Aldrich、０．３０ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（風船）に置き、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８０：２０：１）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を透明油状物として得た（０．２１ｇ、８５％）。油状物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、パラトルエンスルホン酸・１水和物（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を真空乾燥機（５０℃、３０ｐｓｉ）で４８時間乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．２７ｇ、６２％）。
【０５５９】
融点：１０４〜１０５℃；
［α］Ｄ ２１３１．１（ｃ０．６、ＣＨ２Ｃｌ２、遊離塩基）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１、１．０Ｈｚ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、９．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、６．３６；Ｎ、７．０７
実測値：Ｃ、５７．２８；Ｈ、６．３６；Ｎ、６．９１。
【０５６０】
実施例２６２〜２６５
下記の表に示した原料化合物（一部は、上記実施例８８〜９４のＢＯＣ保護中間体である）を実施例４５に記載の方法に従って処理して、生成物が得られる。実施例２６４では、中間体を以下の実施例２６５に記載の方法に従って処理する。
【０５６１】
【表３２】
Figure 0004489940
【０５６２】
実施例２６５
２−クロロ−３−プロピル−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
２６５ａ．２−クロロ−３−（２−プロペニル）−５−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
２−クロロ−３−ブロモ−５−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．２０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、実施例２から）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をアリルトリブチルスズ（１．９８ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０５ｍｇ）と混合した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）、２−クロロ−３−（２−プロペニル）−５−（１−ＢＯＣ−（Ｓ）−アゼチジニル−２−メトキシ）ピリジンを油状物として得た（９４７ｍｇ、８８％）。
【０５６３】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．９４、９．９２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１０〜５．２０（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．３１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５６４】
２６５ｂ．２−クロロ−３−（２−プロピル）−５−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例２６５ａからの生成物（９４５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｔ炭素（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下に１６時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、生成物を油状物として得た（７７０ｍｇ、８１％）。
【０５６５】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．０５、９．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ、）。
【０５６６】
２６５ｃ．２−クロロ−３−（２−プロピル）−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
段階２６５ｂからの化合物（７５９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で加えた。３０分後、反応液を徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．４から１０：１：０．３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を行って、遊離塩基を油状物として得た（１９３ｍｇ、５０％）。
【０５６７】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．９６〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２４〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝３．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．９４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５６８】
２６５ｄ．２−クロロ−３−プロピル−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例２６５ｃからの化合物をＥｔ２Ｏに溶かし、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、白色の吸湿性固体を得た。
【０５６９】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、４Ｈ）、４．０４〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝４．０７Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．０６Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２ＯＣｌ・１．６ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４７．９０；Ｈ、６．３０；Ｎ、９．３１
実測値：Ｃ、４７．９７；Ｈ、５．９１；Ｎ、９．１４。
【０５７０】
実施例２６６
６−クロロ−５−プロピル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
２６６ａ．５−アリル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
実施例４ａからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（２．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）およびアリルトリブチルスズ（３．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌・還流した。溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１から１：１）油状物を得た（２．０ｇ、１００％）。
【０５７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２４〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、５．１０〜５．２０（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
２６６ｂ．３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−プロピルピリジン・２塩酸塩
実施例２６６ａからの５−アリル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＰｔ／Ｃ（５％、０．８ｇ）存在下、１気圧・室温で２４時間水素化した。混合物を濾過および濃縮し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１から１：１）、油状物を得た（０．７５ｇ、７５％）。
【０５７２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．３２〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
この化合物をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液で塩に変換して、固体を得た。
【０５７４】
融点：８８〜９０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１０Ｈｚ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ・２．５ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４５．１４；Ｈ、６．２６；Ｎ、８．１０
実測値：Ｃ、４５．３１；Ｈ、６．６４；Ｎ、７．８３；
［α］２５ Ｄ９．７°（ｃ２．３、ＭｅＯＨ）。
【０５７５】
実施例２６７
６−クロロ−５−プロピル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例７ａからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジンを原料とした以外、実施例２６６の手順に従って当該化合物を製造した。白色固体。
【０５７６】
融点：１０２〜１０４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ０．９３（１．３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ・１．５ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４９．３１；Ｈ、６．７８；Ｎ、８．８５
実測値：Ｃ、４９．１６；Ｈ、６．８２；Ｎ、８．６７；
［α］２５ Ｄ−９．９°（ｃ２．８、ＭｅＯＨ）。
【０５７７】
実施例２６８
６−クロロ−５−プロピル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例２７０ａの手順に従って、実施例２６５ｂからの２−クロロ−３−（２−プロピル）−５−（１−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンをホルムアルデヒドおよびギ酸で処理し、生成物を実施例２７０ｂに記載の方法に従って塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た。
【０５７８】
融点：１３４〜１３６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６０〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４９、（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、６．９２；Ｎ、９．６２
実測値：Ｃ、５３．４６；Ｈ、６．９８；Ｎ、９．５８；
［α］２５ Ｄ−２４．４°（ｃ１．６、ＭｅＯＨ）。
【０５７９】
実施例２６９〜２７０
以下の表に示した原料化合物（一部は上記の実施例８８〜９４のＢＯＣ−保護中間体である）を、ビニルトリ−ｎ−ブチルスズに代えてアリルトリ−ｎ−プロピルスズに代える以外、実施例４５に記載の方法に従って処理して、生成物が得られる。
【０５８０】
【表３３】
Figure 0004489940
【０５８１】
実施例２７１
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−プロピルピリジン・塩酸塩
２７１ａ．６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−プロピルピリジン
実施例２６６ｂからの３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−プロピルピリジンのサンプル（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）にギ酸（８８％、４．０ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％、８．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌・加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．２から１０：０．５）、油状物を得た（０．１８ｇ、５４％）。
【０５８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２５〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７０〜１．８８（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
２７１ｂ．６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−プロピルピリジン・塩酸塩
段階２７１ａからの６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−プロピルピリジンを、塩化水素のＥｔ２Ｏ溶液（１．０Ｍ）で標題化合物に変換した。
【０５８４】
融点：１４６〜１４８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．００〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１１Ｈｚ）、４．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５４．４４；Ｈ、７．２１；Ｎ、９．０７
実測値：Ｃ、５４．７０；Ｈ、７．１４；Ｎ、８．８８；
［α］２５ Ｄ＝−４．５°（ｃ１．８、ＭｅＯＨ）。
【０５８５】
実施例２７２
６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
２７２ａ．６−フルオロ−５−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例５５ｄからの２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン（４５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノール・トシル酸塩（１．１２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、実施例４７２ａに記載の方法に従って製造）およびＫＯＨ（３００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、８０℃で１．５時間加熱し、混合物を冷却して室温とし、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に投入した。この混合物をエーテルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせたＥｔ２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３）、標題化合物７９３ｍｇ（６７．９％）を得た。
【０５８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２０ｏＣ３００ＭＨｚ）δ：２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝１、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４３２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ３
理論値：Ｃ、６５．４４；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．４８
実測値：Ｃ、６５．４４；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．４８。
【０５８７】
２７２ｂ．６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例２７２ａからの６−フルオロ−５−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と混合し、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸の酢酸エチル溶液で処理することで塩に変換した。混合物を濃縮し、エーテルと磨砕し、酢酸エチル／エーテルから２回再結晶して、標題化合物１１４ｍｇ（２６％）を得た。
【０５８８】
融点：１１０〜１１２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、４．０１〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．０、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５４．３６；Ｈ、５．８５；Ｎ、７．４６
実測値：Ｃ、５４．３６；Ｈ、５．６２；Ｎ、７．１０。
【０５８９】
実施例２７３
６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
２７３ａ．６−フルオロ−５−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．９６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、混合物を１０分間撹拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）および実施例５５ｄからの２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン（７００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３）、標題化合物１．６ｇ（９０％）を得た。
【０５９０】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、３２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｂｓｓ、１Ｈ）。
【０５９１】
２７３ｂ．６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例２７３ａからの６−フルオロ−５−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。溶液を撹拌し、昇温させて室温とし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１１に調節し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）、油状物を得た（７４１ｍｇ、７５％）。遊離塩基（７００ｍｇ）をＨＣｌ／ＥｔＯＨでＨＣｌ塩に変換した（７４１ｍｇ、７５％）。
【０５９２】
融点：１８１〜１８４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．１７〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．５、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５３．５５；Ｈ、６．５４；Ｎ、１１．３５
実測値：Ｃ、５３．４０；Ｈ、６．４７；Ｎ、１１．１７。
【０５９３】
実施例２７４
６−フルオロ−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例５５ｅからの６−ブルオロ−５−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）と混合し、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９９：１から９４：６）、遊離塩基１２５ｍｇ（５９％）を得た。塩基をＨＣｌのエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物１３９ｍｇ（９４．８％）を得た。
【０５９４】
融点：８７〜８９℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝２．５、２Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５１．６７；Ｈ、６．７０；Ｎ、１０．９５
実測値：Ｃ、５１．４２；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．８９。
【０５９５】
実施例２７５〜２７８
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて以下の表に示した原料を用いて、実施例５５ｃ〜ｆの手順に従って、実施例２７５の生成物化合物が製造される。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて以下の表に示した原料を用いて、実施例５５ｃ〜ｄの手順に従って、実施例２７６〜２７８の生成物化合物が製造されるか、またはそれを製造した。
【０５９６】
【表３４】
Figure 0004489940
【０５９７】
実施例２７９
６−クロロ−５−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩
（Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールに代えて（Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールを用いた以外、実施例５６段階ａおよびｂの手順に従って、標題化合物を製造した。
【０５９８】
融点：１０４〜１０６℃；
［α］Ｄ ２５＋１０．３（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．２７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４１〜２．９１（ｍ、８Ｈ）、４．０８〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・Ｃ６Ｈ８Ｏ７
理論値：Ｃ、４７．４５；Ｈ、５．１９；Ｎ、６．９２
実測値：Ｃ、４７．１６；Ｈ、５．４８；Ｎ、７．０８。
【０５９９】
実施例２８０
６−クロロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
（Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールに代えて（Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ピロリジンメタノールを用いた以外、実施例５６段階ａおよびｂの手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６００】
融点：１７８〜１８０℃；
［α］Ｄ ２５＋１７．３（ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：１．８６〜２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・１．２ＨＣｌ・０．３ＮＨ４Ｃｌ
理論値：Ｃ、４６．１１；Ｈ、６．１２；Ｎ、１１．２４
実測値：Ｃ、４６．１２；Ｈ、６．１２；Ｎ、１１．４３。
【０６０１】
実施例２８１
６−クロロ−５−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩
（Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールに代えて（Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ピロリジンメタノールを用いた以外、実施例５６段階ａおよびｂの手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６０２】
融点：１７３〜１７５℃；
［α］Ｄ ２５−１０．０（ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、２４４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２．５Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２．５Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２ＯＣｌ・Ｃ６Ｈ８Ｏ７・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４６．８８；Ｈ、５．３３；Ｎ、６．０１
実測値：Ｃ、４６．８５；Ｈ、５．７４；Ｎ、５．８０。
【０６０３】
実施例２８２
６−クロロ−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩
実施例５６ｂからの２−クロロ−３−メチル−５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩（１７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、ホルマリン（１．２８ｍＬ）を加え、酢酸（０．７５ｍＬ）および酢酸ナトリウムで酸性度をｐＨ５に調節した。反応混合物を１５分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。少量のブロモクレゾールグリーンを反応混合物に指示薬として加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウムの飽和溶液で酸性とし（ｐＨ＝１）、揮発分を減圧下に除去した。水相を酢酸エチルで洗浄し（２０ｍＬで３回）、炭酸カリウムで塩基性とし（ｐＨ＝１０）、粗生成物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで４回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物を得た（８５ｍｇ、収率４１％）。その油状物を純粋エタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、クエン酸のエタノール・ジエチルエーテル溶液で処理した。エタノールおよびジエチルエーテルからの再結晶を１回行った後、純粋な生成物を微細な吸湿性固体として得た。
【０６０４】
融点：１２２〜１２５℃；
［α］２５ Ｄ−７．７３°（ｃ０．１３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄｑ、Ｊ＝２１、７Ｈｚ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７２〜２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．５１〜２．７２（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３ＯＣｌ・１．１Ｃ６Ｈ８Ｏ７
理論値：Ｃ、４８．２６；Ｈ、５．４８；Ｎ、６．４０
実測値：Ｃ、４７．８８；Ｈ、５．６０；Ｎ、６．０４。
【０６０５】
実施例２８３
６−クロロ−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩
６−クロロ−５−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例２７９から）を原料とした以外、実施例２８２の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６０６】
融点：７４〜７６℃；
［α］２５ Ｄ＋１４（ｃ０．１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７２〜２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．５１〜２．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０６０７】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３ＯＣｌ・１．５Ｃ６Ｈ８Ｏ７
理論値：Ｃ、４６．６６；Ｈ、５．２９；Ｎ、５．４４
実測値：Ｃ、４６．４７；Ｈ、５．４５；Ｎ、５．８４。
【０６０８】
実施例２８４
６−クロロ−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記の実施例２８０から得られた化合物のサンプルに、ギ酸／ホルムアルデヒドの溶液（１：２、９ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４時間加熱し、揮発分を留去によって除去した。残留物を水に溶かし、固体の炭酸カリウムで飽和させた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１７２ｍｇを得た。そうして得られた化合物をＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０６０９】
融点：１７７〜１８０℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：１．８６〜２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）； 元素分析：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２ＯＣｌ・１ＨＣｌ・０．２ＮＨ４Ｃｌ
理論値：Ｃ、５０．０６；Ｈ、６．５８；Ｎ、１０．７０
実測値：Ｃ、４９．９２；Ｈ、６．７９；Ｎ、１０．９１；
［α］Ｄ ２５＝＋２．２°（ｃ０．１、ＭｅＯＨ）。
【０６１０】
実施例２８５
６−クロロ−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記の実施例２８１から得られた化合物に、ギ酸／ホルムアルデヒドの溶液（１：２、３ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間加熱し、揮発分を留去によって除去した。残留物を水に溶かし、固体の炭酸カリウムで飽和させた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し（３回）、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８９ｍｇを得た。そうして得られた化合物をＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０６１１】
融点：１９５〜１９８℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．００〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２ＯＣｌ・１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５２．００；Ｈ、６．６８；Ｎ、１０．０７
実測値：Ｃ、５１．８４；Ｈ、６．４６；Ｎ、９．８２；
［α］Ｄ ２５＝＋１０．３°（ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）。
【０６１２】
実施例２８６
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５，６−ジメチルピリジン・トシル酸塩
（Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールに代えて（Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールを用いた以外、実施例５６ｅおよび６１の手順によって、標題化合物を製造した。
【０６１３】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０２〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ、４Ｈｚ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）； ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・１．２Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・１．７Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５４．２５；Ｈ、６．８１；Ｎ、６．５２
実測値：Ｃ、５４．１６；Ｈ、６．５５；Ｎ、６．８２；
［α］Ｄ ２５５．２（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０６１４】
実施例２８７〜２９２
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて以下の表に示した原料を用いて、実施例６１ａ〜ｂの手順に従って、実施例２８７〜２８８の生成物化合物が製造されるか、あるいはそれを製造した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて以下の表に示した原料を用いて、実施例６１ａ〜ｂの手順に従って、実施例２８９〜２９２の生成物化合物が製造される。
【０６１５】
【表３５】
Figure 0004489940
【０６１６】
実施例２９３〜３００
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて以下の表に示した原料を用い、段階５８ｅを実施例５７ｃの手順および試薬に代えて、実施例５８の手順に従って、実施例２９３〜２９６の生成物化合物が製造される。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて以下の表に示した原料を用い、段階５８ｅを実施例５７ｃの手順および試薬に代え、実施例３の手順に従って生成物をパラホルムアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させて、実施例５８の手順に従って、実施例２９７〜２９２の生成物化合物が製造される。
【０６１７】
【表３６】
Figure 0004489940
【０６１８】
実施例３０１〜３０８
実施例５８ａにおいてメタノール試薬をエタノールに代え、段階５８ａにおいて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて以下の表に示した原料を用い、段階５８ｅを実施例５７ｃの手順および試薬に代えて、実施例５８の手順に従って、実施例３０１〜３０４の生成物化合物が製造される。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて以下の表に示した原料を用い、段階５８ｅを実施例５７ｃの手順および試薬に代え、実施例３の手順に従って生成物をパラホルムアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させて、実施例５８の手順に従って、実施例３０５〜３０８の生成物化合物が製造される。
【０６１９】
【表３７】
Figure 0004489940
【０６２０】
実施例３０９
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・塩酸塩
３０９ａ．３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（５０９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に室温で、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０．３５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。室温で３０分撹拌後、（Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（Aldrich Chemical Co.、１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（Aldrich Chemical Co.、１８５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。原料が全て消費された後、有機溶媒を減圧下に留去した。残留物について、溶離液をクロロホルム：メタノール（１０：１）とするカラムシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物７６ｍｇ（収率２１％）を得た。
【０６２１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３２（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．２（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．０５（ｄｄ、Ｊ＝９、６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜３．９３（ｄｄ、Ｊ＝９、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．７１（ｍ、３Ｈ）。
【０６２２】
３０９ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階３０９ａからの化合物（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした。塩酸のジエチルエーテル溶液を、塩基の撹拌溶液に室温で滴下した。得られた白色沈殿を溶媒留去によって回収し、ジエチルエーテルと３回磨砕した。吸湿性の固体を収率５０％で得た（５３ｍｇ）。
【０６２３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．５０、５．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．０６（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４９．１５；Ｈ、６．９０；Ｎ、１０．４２
実測値：Ｃ、４８．９０；Ｈ、７．１７；Ｎ、１０．９９；
［α］２５ Ｄ＝＋６．５４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０６２４】
実施例３１０
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３１０ａ．３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に室温で、アゾジカルボン酸ジエチル（０．７４６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。室温で３０分撹拌後、（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（３５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（４５０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。原料が全て消費された後、有機溶媒を減圧下に留去した。残留物について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行った。クロロホルム：メタノール（１０：１）による溶離で、かなりの量の還元ＤＥＡＤ試薬とともに、標題化合物５１８ｍｇを得た。
【０６２５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
３１０ｂ．３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例３１０ａの化合物の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶媒とトリフルオロ酢酸の両方を留去して褐色油状物を得て、それを飽和水酸化アンモニウム溶液で塩基性とした。その油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムの混合液（１０：１：０．１）による溶離で、所望の生成物を得た。
【０６２７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．５１〜１．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０６２８】
３１０ｃ．３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例３１０ｂからの化合物（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした。塩酸のジエチルエーテル溶液を室温で、塩基の撹拌溶液に滴下した。得られた白色沈殿を溶媒留去によって回収し、ジエチルエーテルと３回磨砕した。吸湿性の固体を収率５０％で得た（５３ｍｇ）。
【０６２９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、５．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．０２（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．４ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４５．２０；Ｈ、６．２２；Ｎ、１０．５４
実測値：Ｃ、４５．１２；Ｈ、６．００；Ｎ、１０．３３。
【０６３０】
実施例３１１
２−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピラジン・フマ ル酸塩
３１１ａ．２−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピラジン
（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（Aldrich Chemical Co.、０．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶かし、０℃とした。ＮａＨ（８０％鉱油分散品。１３１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌しながら昇温させて室温とした。３０分後、２−クロロピラジン（０．４９７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。混合物を４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、混合物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。得られた粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、標題化合物０．８１ｇ（収率９７％）を油状物として得た。
【０６３１】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１０：１ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝９、６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝９、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３４〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．６７（ｍ、３Ｈ）。
【０６３２】
３１１ｂ．２−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピラジン・フマル酸塩
段階３１１ａの化合物を脱水ＭｅＯＨに溶かし、撹拌しながら０℃とした。フマル酸を超音波処理しながらＭｅＯＨに溶かし、塩基に滴下した。混合物を撹拌しながら昇温させて室温とした。３０分後、溶媒を減圧下に留去し、残った固体を脱水ジエチルエーテルと磨砕した。残留白色固体を減圧濾過して、生成物０．１１７ｇ（収率５０％）を得た。
【０６３３】
融点：１１６〜１１８℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３〜８．２１（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７６〜４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０〜４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．０１（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４
理論値：Ｃ、５４．３６；Ｈ、６．１９；Ｎ、１３．５８
実測値：Ｃ、５４．２３；Ｈ、６．０４；Ｎ、１３．５８。
【０６３４】
実施例３１２
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・フマル酸塩
３１２ａ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例３０９ａに記載の手順に従って、（Ｓ）−１−メチル−２−ピリジンメタノールをトリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤおよび３−ヒドロキシピリジンと反応させた。粗生成物について、（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２回）による精製を行って、ジエチルヒドラジンジカーボネート不純物を除去し、黄色油状物を収率３１％で得た。
【０６３５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３２（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．２（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．０５（ｄｄ、Ｊ＝９、６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜３．９３（ｄｄ、Ｊ＝９、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．７１（ｍ、３Ｈ）。
【０６３６】
３１２ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・フマル酸塩
段階３１２ａの化合物を脱水ＭｅＯＨに溶かし、撹拌しながら０℃とした。フマル酸を超音波処理しながらＭｅＯＨに溶かし、アミンを含む溶液に滴下した。混合物を撹拌しながら昇温させて室温とした。３０分後、溶媒を減圧下に留去し、残った固体を減圧濾過した。固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏで再結晶させて、所望の生成物を白色固体として得た（収率２１％）。
【０６３７】
融点：１２４〜１２５℃；
［α］２５ Ｄ＝−３．９°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、５．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１１、５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．０６（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４
理論値：Ｃ、５８．４３；Ｈ、６．５４；Ｎ、９．０９
実測値：Ｃ、５８．３２；Ｈ、６．６７；Ｎ、８．９９。
【０６３８】
実施例３１３
２−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリダジン・シュウ酸塩
３１３ａ．２−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−６ −クロロピリダジン
（Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（３００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶かし、撹拌しながら冷却して０℃とした。ＮａＨ（８０％鉱油分散品、０．０８２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら昇温させて室温とした。３０分後、混合物に３，６−ジクロロ−ピリダジン（０．４１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を注射器で加えた。反応液を４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、混合物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、得られた粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、標題化合物０．２５ｇ（収率９７％）をクリーム色固体として得た。
【０６３９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
［α］２５ Ｄ＝＋３２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０６４０】
３１３ｂ．２−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリダジン・シュウ酸塩
段階３１３ａの化合物を脱水エーテルにとかし、撹拌しながら冷却して０℃とした。予めエーテルに溶かしておいたシュウ酸を溶液に滴下し、混合物を昇温させて室温とした。３０分間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物０．２８ｇ（８２％）を白色粉末として得た。
【０６４１】
融点：１５３〜１５４℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ．７．７６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２、６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４６〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．０２（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ３ＯＣｌ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４
理論値：Ｃ、４５．３６；Ｈ、５．０８；Ｎ、１３．２３
実測値：Ｃ、４５．４６；Ｈ、５．０２；Ｎ、１３．２６。
【０６４２】
実施例３１４
３−（１−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン・塩酸塩
３１４ａ．Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−α−メチル−２−ピロリジンメタノール
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｓ−プロリナール（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ；Mori et al., Tetrahedron, 1985, 41: 5465参照）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に０℃で、メチルグリニャール（１．４Ｍ ＴＨＦ／トルエン溶液３．３６ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、追加のメチルグリニャール１ｍＬずつを２回、５分間隔で加えた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（１回）およびブライン（１回）各５０ｍＬずつで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を透明油状物として得た（９５６ｍｇ）。クロマトグラフィー精製（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）によって、生成物をジアステレオマーの混合物として得た（４３２ｍｇ、収率４０％）。
【０６４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８６〜３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．０６〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．１８、１．１１（２個のｄ、３）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
３１４ｂ．α，１−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール
段階３１４ａの化合物（２２４ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（約５ｍｇ、過剰）を加え、反応混合物を０．５時間還流し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物にＮａ２ＳＯ４・１０水和物（約５００ｍｇ）を加えて反応停止し、次にＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を加えた。濾過を行い、塩をエタノールで洗浄した。合わせた洗浄液を混合し、濃縮して、粗生成物をゲルとして得た（１３８ｍｇ）。
【０６４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７、３．７２、３．４０、３．０５（ｍ、２）、２．４７、２．３２（２個のｓ、３）、２．４４〜２．３３（ｍ、１）、１．９８〜１．８４（ｍ、１）、１．８３〜１．６３，１．５５〜１．４５（ｍ、４）、１．１６、１．１２（２個のｄ、３）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
３１４ｃ．３−（α−メチル−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・塩酸塩
トリフェニルホスフィン（３５３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＥＡＤ（２１２μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、３分後に実施例３１４ｂの生成物（１１６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（９４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で６時間、次に室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液（２回）と次に１０％ＨＣｌ水溶液（３回）で各１０ｍＬずつで洗浄した。合わせた酸性水層をｐＨ１４の塩基性とし、濃縮して粗生成物を得た。４０％ＫＯＨで処理し（ＤＥＡＤ副生成物を除去するため）、次にクロマトグラフィー精製を行って（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １００：３０：０．５）、生成物をジアステレオマー混合物として得た。それを塩酸塩に変換して、白色の吸湿性固体を得た（９ｍｇ、収率４％）。
【０６４７】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：８．５８、８．４７、８．２６、８．０４（４個のｍ、４）、５．０７〜４．８９（ｍ、１）、３．９７〜３．５２（ｍ、２）、３．３４〜３．１４（ｍ、１）、３．０９、２．９３（２個のｓ、３）、３．０７〜２．８４（ｍ、１）、２．５３〜１．７８（ｍ、４）、１．５０、１．４４（２個のｄ、３）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
実施例３１５
２−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピラジン・２塩酸塩
３１５ａ．２−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピラジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの化合物（９４１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却しながら、それに水素化ナトリウム（８０％鉱油分散品、１８０ｍｇ、７． ５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に２−クロロピラジン（５９０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２４時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。追加の水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、ＴＬＣによって原料が完全に消失するまで室温で撹拌を続けた。反応混合物を１０％硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、揮発分を減圧下に留去した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた橙赤色油状物（１．３７ｇ）をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製して、生成物を油状物として収率８０％で単離した（１．０７ｇ）。
【０６４９】
［α］２３ Ｄ＝−６２．８°（ｃ１．３５、ＣＨＣｌ３）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２８〜８．２７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３〜８．１２（ｄ、Ｊ＝２．５８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８〜８．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．５８、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６〜４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８３、Ｊ＝４．６、１Ｈ）、４．５８〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．８３、Ｊ＝３．１３、１Ｈ）、３．９２〜３．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、Ｊ＝６．２５、２Ｈ）、２．４１〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０６５０】
３１５ｂ．２−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピラジン・２塩酸塩
段階３１５ａの化合物（３３５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）中で撹拌し、冷却して０℃とした。それにトリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液（３ｍＬ、１：１）を加えた。反応液を１９時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性とし（ｐ＝９）、塩化メチレンによって１６時間の連続抽出を行った。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物はそれ以上精製せず、エタノール（２ｍＬ）に溶かし、直ちに塩化水素ガスで飽和したジエチルエーテルで処理した。結晶が直ちに形成し始めた。エタノールおよびジエチルエーテルからの再結晶により、純粋な生成物（５１．２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率８０％）を塩酸塩として得た。
【０６５１】
融点（分解）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１６６（Ｍ＋Ｈ）＋、１８３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９７〜４．９２（ｍ、１Ｈ）４．７４〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．００（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ・２．４ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３８．０２；Ｈ、５．３４；Ｎ、１６．６３
実測値：Ｃ、３７．９９；Ｈ、５．３７；Ｎ、１６．６０。
【０６５２】
実施例３１６
２−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピラジン・２塩 酸塩
実施例３１５ａの化合物（１０２．９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、窒素下に氷上で過剰のパラホルムアルデヒドのエタノール（５ｍＬ）溶液と撹拌し、酢酸および酢酸ナトリウムを加えることでｐＨを５に調節した・反応液を１５分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加えた。ごく少量のブロモクレゾールグリーンを指示薬として反応混合物に直接加えた。反応液を１８時間撹拌し、昇温させて室温とし、追加のホルムアルデヒド（０．２５ｍＬ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて反応を完結させた。反応混合物を１０％硫酸水素カリウム溶液で酸性とし（ｐＨ＝１）、揮発分を留去した。水相を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで３回）、炭酸ナトリウムで塩基性とし（ｐＨ＝９．５）、生成物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで５回）。これらの抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物（１１１．７ｍｇ、収率１００％）をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム／８：２：０．１）によって精製して純粋生成物（６０．１ｍｇ、収率５４％）を得た。それをエタノールに溶かし、実施例３１５ｄの場合と同様にして塩酸塩に変換した（６２．２ｍｇ、収率８６％）。
【０６５３】
融点：１６１〜１６２℃（分解）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、２Ｈ）、４．８７〜４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１９．５ＨｚＪ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７０〜２．５８（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４１．９７；Ｈ、６．１０；Ｎ、１６．３２
実測値：Ｃ、４２．２５；Ｈ、５．９３；Ｎ、１６．０２。
【０６５４】
実施例３１７
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３１７ａ．３−（（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
実施例３１５ｂの化合物（２．８ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷冷しながら、窒素雰囲気下に撹拌した。それにＤＥＡＤ（３．５４ｍＬ、２２．４６ｍｍｏｌ）と次にトリフェニルホスフィン（４．７８ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。３−ヒドロキシピリジン（２．１４ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）を、追加のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とともに反応液に加えた。１８時間後、追加の３−ヒドロキシピリジン（０．１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２４時間撹拌した。全ての原料のアゼチジンアルコールが消費された時点で、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗混合物を１０％硫酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で酸性とし（ｐＨ＜２）、酢酸エチルで洗浄した（７５ｍＬで３回）。水層を炭酸カリウムの飽和溶液で塩基性とし（ｐＨ＝１０）、生成物を酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬで４回）。その抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、赤褐色油状物を得た（１．８４ｇ、収率５０％）。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒ＝０．１９、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって精製して、生成物を収率２５％で明黄色油状物として得た。
【０６５５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋、２８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６〜８．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４〜８．２２（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５６〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜３．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０６５６】
３１７ｂ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３１７ａの化合物（２８６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（４ｍＬ）溶液を氷冷しながら、それに塩化水素飽和エタノール溶液（４ｍＬ）を窒素下に加えた。反応混合物を１８時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、生成物を純粋エタノールに溶かし、ジエチルエーテルと磨砕した。エタノールおよびジエチルエーテルからの再結晶を２回行って、純粋な生成物を収率８１％で白色固体として得た（１７４ｍｇ、８７ｍｍｏｌ）。
【０６５７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１６５（Ｍ＋Ｈ）＋、１８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．６０〜８．５９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８〜８．４６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５〜８．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５〜４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５９〜４．５７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、Ｊ＝８．４５Ｈｚ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．７ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４０．６０；Ｈ、５．７１；Ｎ、１０．５２
実測値：Ｃ、４０．７５；Ｈ、５．７６；Ｎ、１０．５１。
【０６５８】
実施例３１８
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３１７ａの化合物（５５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を窒素下に氷冷しながら、それにトリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液（５ｍＬ、１：１）を加えた。反応液を１８時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、純粋エタノールに取った。パラホルムアルデヒドを加え、酢酸および酢酸ナトリウムを加えることで酸性度をｐＨ５に調節した。反応混合物を１５分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。少量のブロモクレゾールグリーンを指示薬として反応混合物に加えた。混合物を１８時間撹拌した後にＴＬＣでのモニタリングを行ったところ、反応は完結していた。反応混合物を硫酸水素ナトリウムの飽和溶液で酸性とし（ｐＨ＝１）、揮発分を減圧下に留去した。水相を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、炭酸カリウムで塩基性とし（ｐＨ＝１０）、粗生成物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで４回）。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物（１４７ｍｇ、収率４４％）を得た。その油状物を純粋エタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、塩化水素飽和ジエチルエーテルで処理した。エタノールおよびジエチルエーテルからの再結晶を１回行った後、純粋な生成物が微細な吸湿性針状物の形態で得られた。
【０６５９】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２〜８．４１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６３〜４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６〜４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４〜４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、Ｊ＝５．１、１Ｈ）、４．０６〜３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．７７〜２．６０（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４５．５４；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．６２
実測値：Ｃ、４５．３８；Ｈ、６．３５；Ｎ、１０．５３。
【０６６０】
実施例３１９
２−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）チアゾール・塩酸塩
実施例３１１ａに記載の手順に従って、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（４８４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＮａＨ（８０％鉱油分散品、０．１６４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（０．４１７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）と反応させて、（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ＮＨ３）を溶離液とするカラムクロマトグラフィー後に２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−チアゾール（６１６．２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。その純粋な塩基を、沈殿形成が認められなくなるまで、撹拌しながらＨＣｌの飽和Ｅｔ２Ｏ溶液を滴下してアミン（１０９．４ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を処理することで塩酸塩に変換した。これにより、標題化合物２１．２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、１６％）が得られた。
【０６６１】
融点：９９℃；
［α］Ｄ ２０＝＋２．８６°（ｃ＝０．０２１、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：７．１８（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５０、３．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．３（ｍ、１Ｈ）、２．３〜１．９５（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１５Ｎ２ＯＳＣｌ・０．６Ｈ２Ｏ・０．１Ｅｔ２Ｏ
理論値：Ｃ、４４．６３；Ｈ、６．８５；Ｎ、１１．０７
実測値：Ｃ、４４．６８；Ｈ、６．４６；Ｎ、１０．６８。
【０６６２】
実施例３２０
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリダジン・フマル酸塩
３２０ａ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリダジン
実施例３１３ａの（Ｒ）−異性体について記載の方法と同様にして、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（９６８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物１．３１ｇ（収率６９％）を得た。
【０６６３】
［α］Ｄ ２５＝−２８．３°（ｃ＝１．１、ＭｅＯＨ）。
【０６６４】
３２０ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリダジン・フマル酸塩
段階３２０ａの化合物（３７．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、実施例３１２ｂに記載の方法と同様にして、フマル酸１９ｍｇと反応させて、標題化合物３９ｍｇ（収率７０％）を白色固体として得た。
【０６６５】
融点：１５５℃；
［α］Ｄ ２０＝＋４．８°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：７．６（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝１２．１４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．１３、５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４６〜２３６（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．０２（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｃｌ
理論値：Ｃ、４８．９１；Ｈ、５．２７；Ｎ、１２．２２
実測値：Ｃ、４８．８６；Ｈ、４．８７；Ｎ、１１．９８。
【０６６６】
実施例３２１
６−クロロ−３−（（１−メチル−２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリ ダジン・シュウ酸塩
３２１ａ．３−（（１−ＢＯＣ−２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−６−クロロ−ピリダジン
実施例３１５ｂからの化合物（３．１８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８０％鉱油分散品、５１０ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（３．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、実施例３２１ｃに記載の方法と同様にして混合した。粗生成物について、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：６から１：４）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、粘稠油状物３．８７ｇを得た。それを冷蔵庫で固化させた（収率７６％）。
【０６６７】
ＴＬＣ Ｒｆ０．５８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）；
融点：５０〜５４℃；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：７．７３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ．１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０６６８】
３２１ｂ．６−クロロ−３−（（１−メチル−２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリダジン
段階３２１ａからの化合物（８０５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、実施例３１５ｄに記載の方法と同様に処理した。粗取得物について、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から０．５％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、黄色油状物３５２ｍｇ（収率６６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋。アミン脱保護生成物（３３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）について、実施例３１６で前述した還元的アミノ化条件で処理した。粗生成物について、溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、透明油状物１２５ｍｇ（収率３５％）を得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．３６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１７〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０６６９】
３２１ｃ．６−クロロ−３−（（１−メチル−２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリダジン・シュウ酸塩
段階３２１ｂの化合物（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル８ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。シュウ酸（５５．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を反応容器に滴下し、反応液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残った白色固体を熱メタノールから再結晶して、標題化合物１２８ｍｇを得た（収率７５％）。
【０６７０】
融点：１６５〜１６７℃；
［α］Ｄ ２３＝−２６．７°（ｃ０．７５、Ｈ２Ｏ）；
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９〜４．７３（ｍ、３Ｈ）、４．３２〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７３〜２．６０（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ５
理論値：Ｃ、４３．５０；Ｈ、４．６５；Ｎ、１３．８４
実測値：Ｃ、４３．５９；Ｈ、４．５０；Ｎ、１３．６５。
【０６７１】
実施例３２２
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・フマル酸塩
３２２ａ．３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（１．９７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に室温で、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（１．１３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。室温で３０分撹拌後、（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（下記の実施例３２３ａから、１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（７１３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。原料が全て消費された後、有機溶媒を減圧下に留去した。残留物について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行った。クロロホルム：メタノール（１０：１）での溶離によって、標題化合物２ｇを得た。
【０６７２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
３２２ｂ．３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
段階３２２ａの化合物の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒とトリフルオロ酢酸の両方を留去して褐色油状物を得て、それを飽和水酸化アンモニウム溶液で塩基性とした。その油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムの混合液（１０：１：０．１）による溶離で、所望の生成物を得た。
【０６７４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．５１〜１．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０６７５】
３２２ｃ．３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・フマル酸塩
段階３２２ｂの化合物（２８１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＯＨに溶かし、撹拌しながら０℃とした。フマル酸を超音波処理しながらＭｅＯＨに溶かし、塩基に滴下した。混合物を撹拌しながら昇温させて室温とした。３０分後、溶媒を減圧下に留去し、残った固体を脱水ジエチルエーテルと磨砕した。生成物を吸湿性固体として収率４７％（２１８ｍｇ）で得た。
【０６７６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．７６〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、４．６０〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜１．９８（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ・Ｃ２Ｈ４Ｏ２・０．９Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５４．１５；Ｈ、６．４２；Ｎ、９．０２
実測値：Ｃ、５４．４８；Ｈ、６．０２；Ｎ、８．６７。
【０６７７】
実施例３２３
５−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３２３ａ．（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−プロリン（Sigma Chemical Co.、１２．９７ｇ、６０．０２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶かし、撹拌しながら０℃とした。ボラン／ＴＨＦ錯体を、注射器から１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応をゆっくり停止し、さらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＨ２Ｏで希釈した。所望の化合物をＥｔ２Ｏを用いて水相から抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。得られた物質をそれ以上精製せずに使用した。
【０６７８】
３２３ｂ．５−クロロ−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（１．７５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、実施例３２３ａに記載の方法に従って製造したもの）および５−クロロ−３−ピリジノール（１．６９ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.）を、実施例３１０ａに記載の方法に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ存在下に反応させた。粗生成物について、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．４９ｇ（６０％）を淡黄色油状物として得た。
【０６７９】
ＴＬＣ Ｒｆ０．７５（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）３５Ｃｌでｍ／ｅ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋および３７Ｃｌでｍ／ｅ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
３２３ｃ．５−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
段階３２３ｂの化合物（０．４４０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、実施例３１０ｂに記載の方法に従ってトリフルオロ酢酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去し、粗生成物について、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．２９９ｇ（１００％）を淡黄色油状物として得た。
【０６８１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３５Ｃｌで２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３７Ｃｌで２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝２．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝９、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０３〜１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．６２〜１．５１（ｍ、１Ｈ）；
［α］Ｄ ２５＝＋１３．９４（ｃ＝１．０４、ＭｅＯＨ）。
【０６８２】
３２３ｄ．５−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例３０９ｂに記載の方法に従って、段階３２３ｃの化合物をＨＣｌで処理し、単離して、クリーム色粉末を得た。
【０６８３】
融点：１８３〜１８６℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３５Ｃｌで２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３７Ｃｌで２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．６０、３．７０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．０６；Ｈ、５．２９；Ｎ、９．８１
実測値：Ｃ、４２．４７；Ｈ、５．３４；Ｎ、９．９０；
［α］２５ Ｄ＝＋１０．１０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０６８４】
実施例３２４
５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３２４ａ．５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例３２３ｂからの５−クロロ−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン（０．６００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をギ酸／ホルムアルデヒド（１：２、３ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を３時間加熱還流し、飽和Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物について、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．２７４ｇ（６３％）を淡黄色油状物として得た。
【０６８５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３５Ｃｌで２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、３７Ｃｌで２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝９、５．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝９、５．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３６〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．６９（ｍ、３Ｈ）。
【０６８６】
３２４ｂ．５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例３０９ｂに記載の方法に従って、段階３２４ａの化合物をＨＣｌで処理し、単離して、白色粉末を得た。
【０６８７】
融点＝２００℃（分解）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３５Ｃｌで２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、３７Ｃｌで２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００Ｈｚ）δ８．２５〜８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝９、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．０２（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２ＯＣｌ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４４．１０；Ｈ、５．７２；Ｎ、９．３５
実測値：Ｃ、４４．０７；Ｈ、５．６９；Ｎ、９．３５；
［α］Ｄ ２５＝−５．６０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０６８８】
実施例３２５
２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３２５ａ．２−メチル−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（３．８３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（２．３０ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分撹拌後、室温とした。（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（１．９６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.）を反応容器に加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をヘキサンで希釈し、３０分間超音波処理した。得られた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄した。ヘキサンを減圧下に除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物１．４２ｇ（収率５０％）を淡黄色油状物として得た。
【０６８９】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
３２５ｂ．２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
段階３２５ａの化合物（０．４０７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４０分間撹拌した。昇温させて室温とし、反応液をさらに３０分間撹拌した。原料が消費された時点で、飽和Ｋ２ＣＯ３を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２によって水相から抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。得られた粗生成物について、溶離液を１００％ＣＨＣｌ３から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とし、最後に１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とする勾配溶離を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０６９１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．０７（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０４〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０６９２】
３２５ｃ．２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３２５ｂからの遊離塩基をジエチルエーテルにとかし、撹拌しながら０℃とした。溶液を、塩化水素ガスで飽和したジエチルエーテルで処理した。溶媒を減圧下に除去した。得られた塩をジエチルエーテルと磨砕し（２回）、減圧乾燥して、ベージュ粉末を得た。
【０６９３】
融点：＞２４０℃、２５０℃以上で分解が起こる；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５０、５．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１１、３Ｈｚ、ＪＨ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．３６〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜１．９６（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４８．８２；Ｈ、６．８４；Ｎ、１０．５６
実測値：Ｃ、４９．６０；Ｈ、６．８８；Ｎ、１０．４４；
［α］Ｄ ２５＝＋２１．４０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０６９４】
実施例３２６
６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３２６ａ．６−メチル−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（３．８３ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（２．３ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分撹拌後、室温とした。（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（Aldrich Chemical Co.、１．９６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）および６−メチル−３−ピリジノール（Aldrich Chemical Co.、１．６０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をヘキサンで希釈し、３０分間超音波処理した。得られた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄した。ヘキサンを減圧下に除去した。残留物を、１００％ヘキサンから酢酸エチル／ヘキサン１：１溶液への勾配溶離（１００％ヘキサン、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．６１ｇ（収率５７％）を淡黄色油状物として得た。
【０６９５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
３２６ｂ．６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
段階３２６ａの化合物（０．３２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。昇温させて室温とし、反応液をさらに３０分間撹拌した。原料が消費された時点で、飽和Ｋ２ＣＯ３を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２によって水相から抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。得られた粗生成物について、溶離液を１００％ＣＨＣｌ３から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とし、最後に１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とする勾配溶離を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．２００ｇ（９５％）を淡黄色油状物として得た。
【０６９７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５０、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝９、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０１〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．５１（ｍ、１Ｈ）；
［α］Ｄ ２５＝＋１１．４０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０６９８】
３２６ｃ．６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３２６ｂからの遊離塩基をジエチルエーテルにとかし、撹拌しながら０℃とした。溶液を、塩化水素ガスで飽和したジエチルエーテルで処理した。溶媒を減圧下に除去した。得られた塩をジエチルエーテルと磨砕し（２回）、減圧乾燥して、ベージュ粉末を得た。
【０６９９】
融点：＞１００℃（分解）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、１０．５０、３．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、１０．５０、７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３３〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４９．８２；Ｈ、６．８４；Ｎ、１０．５６
実測値：Ｃ、４９．７８；Ｈ、６．５３；Ｎ、１０．２６；
［α］Ｄ ２５＝＋１０．００°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０７００】
実施例３２７
６−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３２７ａ．６−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
ギ酸／ホルムアルデヒドの溶液（１：２）３ｍＬに、実施例３２６ａからの化合物（．６００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくり還流させ、その温度（８０℃）で３時間撹拌した。反応液を飽和Ｋ２ＣＯ３によって塩基性とした。所望の化合物をＣＨ２Ｃｌ２によって水相から抽出した。有機相をＭｇＳＯ４によって脱水した。得られた粗取得物について、溶離液を１００％クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルムとする勾配溶離（５％ずつ変化）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．４０３ｇ（９５％）を無色油状物として得た。
【０７０１】
ＴＬＣ Ｒｆ０．１７（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．５０、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝９、５．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝９、５．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．７４（ｍ、３Ｈ）。
【０７０２】
３２７ｂ．６−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３２７ａからの遊離塩基をジエチルエーテルにとかし、撹拌しながら０℃とした。溶液を、塩化水素ガスで飽和したジエチルエーテルで処理した。溶媒を減圧下に除去した。得られた塩をジエチルエーテルと磨砕し（２回）、減圧乾燥して、白色粉末を得た。
【０７０３】
融点：２１３〜２１６℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．６２；Ｈ、７．２２；Ｎ、１０．０３
実測値：Ｃ、５１．４９；Ｈ、７．３６；Ｎ、９．９６；
［α］Ｄ ２５＝−６．４０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０７０４】
実施例３２８
４−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３２８ａ．３−ピリジルジエチルカーバメート
３−ピリジノール（９．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の脱水ベンゼン（３００ｍＬ）溶液を還流しながら、それにＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロライド（１４．４ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）の脱水ベンゼン（５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。１２時間加熱還流後、得られた混合物を濾過し、塩をベンゼンで洗浄した（１０ｍＬで３回）。濾液を濃縮し、減圧蒸留して、標題化合物１８．４ｇ（収率９５％）を明黄色油状物として得た（文献：沸点９１〜９３℃／３．５ｍｍＨｇ、Millner, O.E.Jr; Stanley, J.W.; Purcell, W.P., J.Med.Chem, 1974, 17, 13）。
【０７０５】
ＴＬＣ Ｒｆ０．５７（１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋、１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．４４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、１．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、３．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０７０６】
３２８ｂ．４−ブロモ−３−ピリジルジエチルカーバメート
ＴＭＥＤＡ（７８７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３０Ｍ、５．０８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。３−ピリジルジエチルカーバメート（１．１６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、段階２０ａから）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。１，２−ジブロモエタン（０．５７５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。ブライン（１ｍＬ）を加え、混合物をゆっくり昇温させて室温とした。有機層を傾斜法で取り、残留物を酢酸エチルで洗浄した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１および１：２）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．２５ｇ（収率７６％）。
【０７０７】
ＴＬＣ Ｒｆ０．４８（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：７９Ｂｒで２９０および８１Ｂｒで２９２（Ｍ＋ＮＨ４）＋、７９Ｂｒで２７３および８１Ｂｒで２７５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．４７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、３．４１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０７０８】
３２８ｃ．４−ブロモ−３−ピリジノール
段階３２８ｂからの４−ブロモ−３−ピリジルジエチルカーバメート（１．２４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２．０４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１．５時間還流した。ＭｅＯＨを除去後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、２０％Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨを９に調節した。有機層を傾斜法で取り、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物について、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１および１：２）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物６９１ｍｇ（収率８９％）を得た。
【０７０９】
ＴＬＣ Ｒｆ０．３８（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：７９Ｂｒで１７４および８１Ｂｒで１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．４３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）。
【０７１０】
３２８ｄ．４−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（７９２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−ピリジノール（６８５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（４８５μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．１４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を実施例３１０ａに記載の方法に従って反応させた。粗生成物を、室温にてトリフルオロ酢酸で直接３時間処理した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、水（８ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、得られた水層を過剰の固体重炭酸ナトリウムで塩基性とした。得られたスラリーをＥｔＯＡｃで強く洗浄した（１０ｍＬで４回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。粗生成物について、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１．５：０．０２および１０：１．５：０．１）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物３７１ｍｇ（４−ブロモ−３−ピリジノールからの収率３７％）を得た。
【０７１１】
ＴＬＣ Ｒｆ０．１６（１０：１．５：０．０２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：７９Ｂｒで２５７および８１Ｂｒで２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１０．２Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、３．９０〜３．８０（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．３０〜３．１４（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．１８〜１．８０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２）。
【０７１２】
３２８ｅ．４−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン ・２塩酸塩
段階３２８ｄの化合物（１４０ｍｇ）を、実施例３０９ｂに記載の方法に従ってＨＣｌと反応させ、単離して、標題化合物１２０ｍｇ（６７％）を明黄色粉末として得た。
【０７１３】
融点：１９１〜１９３℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：７９Ｂｒで２５７および８１Ｂｒで２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１０．７Ｈｚ、１Ｈ、０ＣＨＨ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１０．７Ｈｚ、１Ｈ、０ＣＨＨ）、４．２４〜４．１６（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．５２〜３．３７（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．３８〜１．９８（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２ＯＣｌ２Ｂｒ
理論値：Ｃ、３６．３９；Ｈ、４．５８；Ｎ、８．４９
実測値：Ｃ、３６．００；Ｈ、４．２４；Ｎ、８．３８。
【０７１４】
実施例３２９
４−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３２９ａ．４−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン（７４）
上記実施例３２８ａの化合物（２２５ｍｇ）を、実施例３２４ａに記載の方法に従ってギ酸およびホルムアルデヒドで処理し、単離して、標題化合物４０ｍｇ（収率１８％）を得た。
【０７１５】
ＴＬＣ Ｒｆ０．３７（１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：７９Ｂｒで２７１および８１Ｂｒで２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．３４〜４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．３５〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．３５〜１．７０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２）。
【０７１６】
３２９ｂ．４−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３２９ａの化合物（３５ｍｇ）を、実施例３０９ｂに記載の方法に従ってＨＣｌで処理し、単離を行って、標題化合物４３ｍｇ（収率９６％）を明黄色粉末として得た。
【０７１７】
融点：１９１〜１９３℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：７９Ｂｒで２７１および８１Ｂｒで２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、４．０８〜３．９８（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．８３〜３．７６（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．３２〜３．２２（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．１４（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．４４〜２．０２（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２ＯＣｌ２Ｂｒ・０．１０Ｅｔ２Ｏ
理論値：Ｃ、３８．９６；Ｈ、５．１６；Ｎ、７．９３
実測値：Ｃ、３９．２２；Ｈ、４．９４；Ｎ、８．２８。
【０７１８】
実施例３３０
３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−２（Ｓ）−ピロリジニル） メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３３０ａ．３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例１９ｂからの化合物サンプル（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（１．５Ｍヘキサン溶液７．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、（＋）−（カンファースルホニル）オキサジリジン１．１７ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。メタノールを加えて反応停止した。得られた混合物を１５分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物について、クロロホルム：メタノール（１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。標題化合物を油状物として単離した（０．７６ｇ、収率６９％）。
【０７１９】
ＭＳｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋、２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３７〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５２〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜１．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０７２０】
３３０ｂ．３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
段階３３０ａの化合物（２７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に窒素下で、ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液２．５ｍＬ（２．４８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。３時間還流撹拌後、メタノールを滴下し、反応液をさらに１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、白色固体のボラン錯体を得た。その固体を脱水エタノールに溶かした。フッ化セシウム（０．２８６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６時間撹拌した。溶媒の留去によって白色固体を得て、それを溶離液をクロロホルム：メタノール（１０：１）とするシリカゲルカラムで精製して、所望のアルコール２２０ｍｇを収率８５％で油状物として得た。
【０７２１】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３８（１０：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）；
ＭＳｍ／ｅ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３５〜８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２５〜８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５４〜４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜１．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０７２２】
３３０ｃ．３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
化合物３３０ｂ（２２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を撹拌しながら、それに室温でＨＣｌのエーテル溶液を滴下した。得られた白色沈殿を遠心によって回収し、ジエチルエーテルと３回磨砕した。吸湿性固体が収率５９％で得られた（１７４ｍｇ）。
【０７２３】
融点：１４５〜１４７℃；
ＭＳｍ／ｅ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋、２２６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．３４（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・１．９ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４７．３０；Ｈ、６．５３；Ｎ、１０．０１
実測値：Ｃ、４７．６３；Ｈ、６．４２；Ｎ、９．６８；
［α］Ｄ＝＋２．２°（ｃ０．４１、ＭｅＯＨ）。
【０７２４】
実施例３３１
３−（（トランス−１，４−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３３１ａ．３−（（トランス−１，４−ジメチル−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例１９ｂからのラクタムのサンプル（０．１７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（１．５Ｍヘキサン溶液１．１１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。−７８℃まで冷却した後、ＭｅＩ（０．１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止した。得られた混合物を１５分間撹拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および減圧下での濃縮によって黄色油状物を得た。それについて、クロロホルム：メタノール（１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。標題化合物を油状物として単離した（０．１３ｇ、収率７５％）。
【０７２５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１０（１００：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）；
ＭＳｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋、２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３７〜８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝４．５、９．０、１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７３〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７２６】
３３１ｂ．３−（（トランス−１，４−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
段階３３１ａの化合物（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に窒素下で、ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液１．２５ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。２時間還流撹拌後、メタノールを滴下し、反応液をさらに１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、白色固体のボラン錯体を得た。その固体を脱水エタノールに溶かした。フッ化セシウム（０．２１８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６時間撹拌した。溶媒の留去によって白色固体を得て、それを溶離液をクロロホルム：メタノール（１０：１）とするシリカゲルカラムで精製して、所望のメチル化合物５９ｍｇを収率４６％で油状物として得た。
【０７２７】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１６（１０：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）；
ＭＳｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６〜８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０７２８】
３３１ｃ．３−（（トランス−１，４−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
化合物３３１ｂ（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を室温で撹拌しながら、それにＨＣｌのエーテル溶液を滴下した。得られた白色沈殿を遠心によって回収し、ジエチルエーテルと３回磨砕した。吸湿性固体が収率５６％で得られた（４２ｍｇ）。
【０７２９】
融点：２２３〜２２５℃；
ＭＳｍ／ｅ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：８．６５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．６２；Ｈ、７．２２；Ｎ、１０．０３
実測値：Ｃ、５１．８４；Ｈ、７．３６；Ｎ、９．９０；
［α］Ｄ＝−２．３°（ｃ＝０．３２、ＭｅＯＨ）。
【０７３０】
実施例３３２
３−（（トランス−１−メチル−４−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３３２ａ．３−（（トランス−１−メチル−４−エチル−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例１９ｂからのラクタムのサンプル（０．１９５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（１．５Ｍヘキサン溶液０．９４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ヨウ化エチル（０．１１３ｍ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌し、徐々に昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止した。得られた混合物を１５分間撹拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および減圧下での濃縮によって黄色油状物を得た。それについて、クロロホルム：メタノール（１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。標題化合物を油状物として単離した（０．２１６ｇ、収率９８％）。
【０７３１】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（１０：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）；
ＭＳｍ／ｅ：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３５〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．３０〜８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７３２】
３３２ｂ．３−（（トランス−１−メチル−４−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
段階３３２ａの化合物（２３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に窒素下で、ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液２．９５ｍＬ（２．９５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。３時間還流撹拌後、メタノールを滴下し、反応液をさらに１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、白色固体のボラン錯体を得た。その固体を脱水エタノールに溶かした。フッ化セシウム（０．３３５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を終夜撹拌・還流した。溶媒の留去によって白色固体を得て、それを溶離液をクロロホルム：メタノール（１０：１）とするシリカゲルカラムで精製して、所望のメチル化合物１０４ｍｇを収率４８％で油状物として得た。
【０７３３】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１４（１０：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）；
ＭＳｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３５〜８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．２４〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０７３４】
３３２ｃ．３−（（トランス−１−メチル−４−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
化合物３３２ｂ（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を室温で撹拌しながら、それに塩化水素のエーテル溶液を滴下した。得られた白色沈殿を遠心によって回収し、ジエチルエーテルと３回磨砕した。吸湿性固体が収率５６％で得られた（４２ｍｇ）。
【０７３５】
融点：２１９〜２２０℃；
ＭＳｍ／ｅ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１１．０Ｈｚ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ・１．９ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５３．９２；Ｈ、７．６２；Ｎ、９．６７
実測値：Ｃ、５４．００；Ｈ、７．５９；Ｎ、９．３５；
［α］Ｄ＝−１．９°（ｃ０．３７、ＭｅＯＨ）。
【０７３６】
実施例３３３
３−（（１−メチル−２−ピペリジニル）メトキシ）ピリジン・シュウ酸塩
１−メチル−２−ピペリジンメタノール（０．８５７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモピリジン（０．６７ｍＬ、６．９８）、臭化銅（Ｉ）（０．２５７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６９８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９１９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を加熱して９０℃とし、１２０時間撹拌し、冷却して２５℃とし、ＨＣｌ（１．５Ｍ、３５ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチルで洗浄した（５０ｍＬで４回）。水層を飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性とし、生成物をクロロホルムで抽出し（１００ｍＬで６回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して油状物とした。粗生成物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １５００：３０：３）を行って精製した後に、標題化合物の遊離塩基を得た。得られたアミンをＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、シュウ酸（約６５ｍｇ）で処理して、再結晶（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）後に標題化合物（０．０８８ｇ、４％）を吸湿性白色固体として得た。
【０７３７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜１．６５（ｍ、６Ｈ）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ５・０．４Ｃ２Ｈ２Ｏ４
理論値：Ｃ、５３．４９；Ｈ、６．３１；Ｎ、８．４３
実測値：Ｃ、５３．３９；Ｈ、６．０９；Ｎ、８．１９。
【０７３８】
実施例３３４
４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３３４ａ．４−メチル−３−ピリジルジエチルカーバメート
ＴＭＥＤＡ（５１６．５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、３．３８ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。３−ピリジルジエチルカーバメート（７７６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２７５．４μＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。ブライン（１ｍＬ）を加え、混合物をゆっくり昇温させて室温とした。有機層を傾斜法で取り、残留物を酢酸エチルで洗浄した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物について、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２および０：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物７６５ｍｇ（収率９２％）。
【０７３９】
ＴＬＣ Ｒｆ０．２８（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、３．４１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０７４０】
３３４ｂ．４−メチル−３−ピリジノール
段階３３４ａからの４−メチル−３−ピリジルジエチルカーバメート（７６０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（６２３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０時間還流した。メタノールを留去後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、２０％Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨを９に調節した。有機層を傾斜法で取り、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物について、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１および１０：１）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物３２５ｍｇ（収率８２％）を得た。
【０７４１】
ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１１０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）。
【０７４２】
３３４ｃ．４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（５９０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、段階３３４ｂからの４−メチル−３−ピリジノール（３２０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（５０９μＬ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（８４８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）を実施例３１０ａに記載の方法に従って反応させた。溶媒を除去し、残留物についてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いてクロマトグラフィーを行って、粗混合物１．８ｇを得た。その取得物を、室温にてトリフルオロ酢酸で直接３時間処理し、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下に除去した。水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。有機層を傾斜法で取り、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。粗生成物について、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．０２および１０：１．５：０．１）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物５２ｍｇ（４−メチル−３−ピリジノールからの収率１４％）を得た。
【０７４３】
ＴＬＣ Ｒｆ０．１８（１０：１：０．０２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．１６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．１２〜４．００（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、３．７５〜３．６３（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．１８〜３．０２（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．２４（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．０８〜１．６４（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２）。
【０７４４】
３３４ｄ．４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３３４ｃの化合物を、実施例３０９ｂに記載の方法に従ってＨＣｌと反応させ、単離して、クリーム色粉末を得た。
【０７４５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１０．３Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１０．３Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、４．２５〜４．１７（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ３）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．４０〜１．９８（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２ＯＣｌ２・０．３０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４７．８５；Ｈ、６．７６；Ｎ、１０．２１
実測値：Ｃ、４８．０１；Ｈ、６．４４；Ｎ、１０．１９。
【０７４６】
実施例３３５
５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３３５ａ．５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（４．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（１．３２ｇ、８０％品、４４．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に注意深く加えた。室温で０．５時間撹拌後、３，５−ジブロモピリジン（４．８３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。さらに水５．０ｍＬを加え、溶媒を減圧下に除去した。再度水（５．０ｍＬ）を加え、スラリーをＥｔＯＡｃで強く洗浄した（４０ｍＬで４回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、溶離液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４．５０ｇ（収率８３％）を得た。
【０７４７】
ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：７９Ｂｒで２７１および８１Ｂｒで２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．１Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．１Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、３．２０〜３．１０（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、２．７６〜２．６４（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、２．４９（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．４０〜２．２８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、２．４４〜２．００（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２）。
【０７４８】
３３５ｂ．５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３３５ａの化合物８１９０ｍｇ）を、実施例３０９ｂに記載の方法に従ってＨＣｌで処理し、単離して、標題化合物１７０ｍｇ（収率７１％）を明黄色粉末として得た。
【０７４９】
融点：２２３〜２２５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：７９Ｂｒで２７１および８１Ｂｒで２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．４２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ）、３．９８〜３．８６（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．８０〜３．７２（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．３０〜３．２０（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、３．０３（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．４４〜２．００（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ２）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯＣｌＦ３・０．１Ｅｔ２Ｏ
理論値：Ｃ、３８．９６；Ｈ、５．１６；Ｎ、７．９３
実測値：Ｃ、３９．０５；Ｈ、４．８０；Ｎ、８．２７。
【０７５０】
実施例３３６
２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３３６ａ．２−メチル−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（実施例３１５ｂから、０．６２３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、実施例３１０ａの条件下に、２−メチル−３−ヒドロキシピリジン（０．３９９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物（０．５１１ｇ、５５％）を得た。
【０７５１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．５４〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０７５２】
３３６ｂ．２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３３６ａからの化合物（０．１８１ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を、飽和エタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。４時間後、揮発分を減圧下に除去し、２塩酸塩を再結晶して（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）、標題化合物を白色固体として得た（０．１５７ｇ、収率９６％）。
【０７５３】
融点：１５３〜１５４℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２１〜８．１９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６１〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２１〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．８Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４５．２３；Ｈ、６．６８；Ｎ、１０．５５
実測値：Ｃ、４５．１５；Ｈ、６．８５；Ｎ、１０．５１；
［α］Ｄ ２３＋７．２７°（ｃ＝０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０７５４】
有用化合物
実施例３３７
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）キノリン・塩酸塩
（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（１．０７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモキノリン（１．４６ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（４７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（１２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１９ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１００℃とし、１６時間経過させた。反応混合物に１０％ＨＣｌ水溶液を加えて反応停止し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１５ｍＬで４回）。水層をＫ２ＣＯ３（固体）によって約ｐＨ１４に調節し、塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。クロマトグラフィー精製（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、遊離塩基としての生成物を得た（５７１ｍｇ、２６％）。それを、エタノールに代えてエーテルを用いて実施例３０９ｂと同様にして塩酸塩に変換した。
【０７５５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．０９〜８．０（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５３〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．０９（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５７．１５；Ｈ、６．３９；Ｎ、８．８９
実測値：Ｃ、５７．１４；Ｈ、６．３５；Ｎ、８．９０。
【０７５６】
実施例３３８
２−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記の実施例３３６ａからの２−メチル−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジンのサンプル２５２．１ｍｇを、ギ酸２ｍＬおよびホルムアルデヒド４ｍＬとともに９０℃で２６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１０％ＫＨＳＯ４に溶かした。その溶液を酢酸エチルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、生成物をエタノール性ＨＣｌで処理して塩に変換した。
【０７５７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．６２〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｑ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、１Ｈ）、４．５８〜４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．８７〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄｔ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・１．８Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４４．３９；Ｈ、７．３２；Ｎ、９．４１
実測値：Ｃ、４４．５５；Ｈ、７．６９；Ｎ、９．３２。
【０７５８】
有用化合物
実施例３３９
４−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）イソキノリン・塩酸塩
（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（１．０７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）および４−ブロモイソキノリン（２．２４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（４７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（１２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１９ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１００℃とし、１６時間経過させた。反応混合物に１０％ＨＣｌ水溶液を加えて反応停止し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１５ｍＬで４回）。水層をＫ２ＣＯ３（固体）によって約ｐＨ１４に調節し、塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。クロマトグラフィー精製（シリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、遊離塩基としての生成物を得た（２１６ｍｇ、１０％）。それを、エタノールに代えてエーテルを用いて実施例３０９ｂと同様にして塩酸塩に変換した。
【０７５９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５０〜８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．２５〜８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．１１〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、４．９６〜４．７２（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｏピークの下に一部埋没）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．５７〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．１６（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５５．５６；Ｈ、６．５３；Ｎ、８．６４
実測値：Ｃ、５５．６３；Ｈ、６．２８；Ｎ、８．５０。
【０７６０】
実施例３４０
５−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４０ａ．（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール
実施例３２３ａに記載の方法に従ってＮ−ｔ−ＢＯＣ−（Ｒ）−プロリンを処理した。取得物をそれ以上精製せずに使用した。
【０７６１】
３４０ｂ．５−クロロ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
段階３４０ａからの取得物を原料とし、実施例３２３ｂの手順に従って、標題化合物を製造した。
【０７６２】
ＴＬＣ Ｒｆ０．７５（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３５Ｃｌで３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３７Ｃｌで３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
３４０ｃ．５−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例３４０ｂの生成物を実施例３１０ｂおよび１ｂの手順に従って処理して、標題生成物を得た。ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）は実施例１５ｄと同様であった。
【０７６３】
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．０６；Ｈ、５．２９；Ｎ、９．８１
実測値：Ｃ、４２．９１；Ｈ、５．４４；Ｎ、９．８６；
［α］２５ Ｄ＝−１１．１５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０７６４】
実施例３４１
５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４１ａ．５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
５−クロロ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンに代えて５−クロロ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例１５ａの手順に従って、原料の（Ｒ）異性体から製造）を用い、実施例３２４ａの手順に従って、標題化合物を製造した。ＴＬＣ Ｒｆ＝．２３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）は１６ａと同様であった。
【０７６５】
３４１ｂ．５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３４１ａの化合物を実施例３１０ｂに記載の方法に従ってＨＣｌで処理し、標題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）は３２４ｂと同様であった。
【０７６６】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２ＯＣｌ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４４．１０；Ｈ、５．２０；Ｎ、９．３５
実測値：Ｃ、４３．９８；Ｈ、５．８１；Ｎ、９．３３；
［α］２５ Ｄ＝＋５．５９°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０７６７】
実施例３４２
２−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４２ａ．２−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例３２３の（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノールに代えて（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（Aldrich Chemical Co.）を用い、段階３２３ａおよび３２３ｂの手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは３２３ａと同様であった。
【０７６８】
３４２ｂ．２−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３４２ａの化合物を実施例３１０ｂに記載の方法に従ってＨＣｌで処理し、単離して、白色粉末を得た。ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）は３２５ｂと同様であった。
【０７６９】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４８．８２；Ｈ、６．８４；Ｎ、１０．５６
実測値：Ｃ、４９．５５；Ｈ、６．９５；Ｎ、１０．５２；
［α］２５ Ｄ＝−２７．０１°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０７７０】
実施例３４３
６−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４３ａ．６−メチル−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例３２６ａの６−メチル−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−ピリジンに代えて６−メチル−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（Aldrich Chemical Co.）から、段階３２６ａに記載の手順に従って製造）を用い、段階３２６ｂの手順と同様にして、標題化合物を製造した。ＴＬＣ Ｒｆ＝．４２（１：１酢酸エチル／ヘキサン）。
【０７７１】
３４３ｂ．６−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
化合物３２６ｂの場合と同様にして、段階３４３ａの化合物から標題化合物を製造した。ＴＬＣ Ｒｆ＝．１７（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）および１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）は段階１８ｂと同様であった。
【０７７２】
３４３ｃ．６−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３４３ｂの化合物を実施例３１０ｂに記載の方法に従ってＨＣｌで処理し、標題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは３２６ｃの化合物と同様であった。
【０７７３】
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．６２；Ｈ、７．２２；Ｎ、１０．０３
実測値：Ｃ、５１．３６；Ｈ、７．５３；Ｎ、９．９３；
［α］２５ Ｄ＝＋６．２２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０７７４】
実施例３４４
６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例３４３ａの化合物を、実施例３２６ｂおよび３２６ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を白色粉末として得た。ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは１７ｂの化合物と同様であった。
【０７７５】
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４９．８２；Ｈ、６．８４；Ｎ、１０．５６
実測値：Ｃ、４９．８９；Ｈ、６．５９；Ｎ、１０．３３；
［α］２５ Ｄ＝−１０．４７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０７７６】
実施例３４５
３−（（１−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４５ａ．３−（（１−エチル−２−オキソ−５−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例１９ｂからの化合物（１．５０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に０℃で、ＮａＨ（６０％分散品、０．６２５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をその温度で２０分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、ヨウ化エチル（１．２５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を注射器から加えた。原料が消費された後、ＮａＨＣＯ３を反応液に加え、次にＣＨＣｌ３を加えた。所望の化合物を水相から抽出し、有機層をブラインで洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、標題化合物０．２３ｇ（収率１３％）を油状物として得た。
【０７７７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋および２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３９〜８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．３３〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．００（ｍ、３Ｈ）、３．７８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜１．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０７７８】
３４５ｂ．３−（（１−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
段階３４５ａの化合物（２２２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に窒素下で、ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液３．０３ｍＬ（３．０３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。３時間還流撹拌後、メタノールを滴下し、反応液をさらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、白色固体のボラン錯体を得た。その固体を脱水エタノールに溶かした。フッ化セシウム（０．３４７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６時間撹拌した。溶媒の留去によって白色固体を得て、それを溶離液をクロロホルム：メタノール（１０：１）とするシリカゲルカラムで精製して、所望のメチル化合物１６２ｍｇを収率７８％で油状物として得た。
【０７７９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３６〜８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．２８〜８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３０〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．４４（ｍ、１Ｈ）。
【０７８０】
３４５ｃ．３−（（１−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４５ｂからの遊離塩基をジエチルエーテルに溶かし、撹拌しながら０℃とした。その溶液をＨＣｌで飽和したエーテル溶液で処理した。溶媒を減圧下に除去した。得られた塩をジエチルエーテル磨砕し（２回）、減圧下に乾燥して、白色粉末を得た。
【０７８１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．５７；Ｈ、７．１６；Ｎ、１０．０２
実測値：Ｃ、５１．４３；Ｈ、７．３９；Ｎ、９．９６；
［α］Ｄ＝−１．５°（ｃ０．４６、ＭｅＯＨ）。
【０７８２】
実施例３４６
５−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４６ａ．５−クロロ−３−（Ｎ−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキ
シ）ピリジン
ＤＥＡＤをジ−ｔ−ブチルアゾジカーボネートに代えた以外、実施例３１０ａの条件下に、実施例３１５ｂからの化合物（０．２４２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．１８７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と反応させて、シリカゲルでの精製（酢酸エチル／ヘキサン２：１）後に標題化合物（０．１３７ｇ、８８％）を得た。
【０７８３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２５（ｄ、Ｊ＝１．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０７８４】
３４６ｂ．５−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３４６ａからの化合物（０．１３０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、飽和エタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）で１６時間処理した。揮発分を減圧下に除去し、２塩酸塩を再結晶して（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）標題化合物（０．０９４ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０７８５】
融点：１５６〜１５７℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９９（Ｍ＋Ｈ）＋、２１６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝８．４５Ｈｚ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、３８．５３；Ｈ、５．０３；Ｎ、９．９８
実測値：Ｃ、３８．５１；Ｈ、５．１６；Ｎ、９．９６；
［α］Ｄ ２３＝−３．２３°（ｃ＝０．１６、ＭｅＯＨ）。
【０７８６】
実施例３４７
６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４７ａ．６−メチル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ＤＥＡＤをジ−ｔ−ブチルアゾジカーボネートに代えた以外、実施例２ａの条件下に、実施例３１５ｂからの化合物（０．２３２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（Aldrich、０．１４２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と反応させて、シリカゲルでの精製（酢酸エチル／ヘキサン２：１）後に標題化合物（０．１２３ｇ、３６％）を得た。
【０７８７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２３〜８．２２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０７８８】
３４７ｂ．６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３４７ａからの化合物（０．１２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、飽和エタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）で１８時間処理した。揮発分を減圧下に除去し、２塩酸塩をＥｔ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬで３回）、溶媒留去して乾固させ、再結晶して（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）標題化合物（０．０７４ｇ、６３％）を白色固体として得た。
【０７８９】
融点：１４１〜１４４℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７、６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・１．０Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４４．６２；Ｈ、６．７４；Ｎ、１０．４１
実測値：Ｃ、４４．５５；Ｈ、７．０２；Ｎ、１０．５０；
［α］Ｄ ２４＝−７．８９°（ｃ＝０．１９、ＭｅＯＨ）。
【０７９０】
実施例３４８
２−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４８ａ．１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルアゼ チジン
２−（Ｒ）−アゼチジンカルボン酸（０．４００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、Miyoshi et al., Chemistry Lett., 1973: 5に記載の方法に従って製造）の氷冷溶液を、実施例３１５ａおよび３１５ｂに記載の条件下で反応させて、保護された酸を得て（０．２３７ｇ、３０％）、それ以上精製せずに使用した。
【０７９１】
ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋、２０５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）、δ：４．４６〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０７９２】
３４８ｂ．２−メチル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ＤＥＡＤをジ−ｔ−ブチルアゾジカーボネートに代えた以外、実施例３１０ａの条件下に、段階３４８ａからの化合物（０．１５１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を２−メチル−３−ヒドロキシピリジン（０．０９２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物（０．１２５ｇ、５５％）を得た。
【０７９３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５４〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０７９４】
３４８ｃ．２−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３４８ｂからの化合物（０．１２１ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を、飽和エタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。１６時間後、揮発分を減圧下に除去し、２塩酸塩を再結晶して（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）標題化合物（０．０９８ｇ、９０％）を吸湿性油状物として得た。
【０７９５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．１６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２４〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．７１（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４６．１７；Ｈ、６．５９；Ｎ、１０．７７
実測値：Ｃ、４５．９３；Ｈ、６．６１；Ｎ、１０．６３；
［α］Ｄ ２３＝−５．８５°（ｃ＝０．２１、ＭｅＯＨ）。
【０７９６】
実施例３４９
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３４９ａ．（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペコリン酸
ヘミングウェイの方法（Hemingway, R.J., J.Pharm. Pharmac., 20, 87-91, (1968)）に従って予め分割した（Ｒ）−ピペコリン酸のサンプル１０．４４ｇ（８０．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン７０ｍＬおよびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（４０ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３９ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０ｍＬ）および１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（４０ｍＬ）を加え、反応をさらに２４時間続けた。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、１０％クエン酸溶液を残留物に加え、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題生成物を白色固体として得た。
【０７９７】
ＭＳ：２４７（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１９１（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋ＮＨ４）＋。
【０７９８】
３４９ｂ．１−メチル−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルピペリジン
段階３４９ａからの化合物（１．０６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ２下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍジエチルエーテル溶液１５ｍＬ）を加えた。反応液を１６時間撹拌し、追加のＬｉＡｌＨ４（８ｍＬ）を加えた。硫酸ナトリウム・１０水和物（６０ｍｇ）を加えることで反応停止し、セライト濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た（０．５５２ｇ、９３％）。その取得物をそれ以上精製せずに使用した。
【０７９９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１３０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０８００】
３４９ｃ．３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３４９ｂからの化合物（５５３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモピリジン（０．４３ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（０．１６５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４４９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５９２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を加熱して９０℃とし、１２０時間撹拌し、冷却して２５℃とし、ＨＣｌ（１．５Ｍ、３５ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチルで洗浄した（５０ｍＬで４回）。水層を飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性とし、生成物をクロロホルムで抽出し（５０ｍＬで６回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して油状物を得た。粗生成物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ５０：５０：４：１）、標題化合物の遊離塩基を得た（０．０４８ｇ）。アミンを実施例３０９ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を吸湿性半固体として得た（０．０２４ｇ、２％）。
【０８０１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３７〜８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄｔ、Ｊ＝１４．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜１．６０（ｍ、５Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・２．０Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４５．７２；Ｈ、７．６７；Ｎ、８．８９
実測値：Ｃ、４５．８２；Ｈ、７．９３；Ｎ、８．８４；
［α］Ｄ ２３＝−１．１４°（ｃ＝０．７１、ＭｅＯＨ）。
【０８０２】
実施例３５０
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３５０ａ．２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（２．０１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、実施例３２３ａで製造）および５−クロロ−３−ピリジノール（１．４５４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.）を、実施例２ａに記載の方法に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ存在下に反応させた。粗生成物を室温で１０％ＨＣｌで０．５時間加水分解した。溶液をＮａＨＣＯ３によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物１６６．５ｍｇを得た。
【０８０３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋および２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．９９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜１．６１（ｍ、４Ｈ）。
【０８０４】
３５０ｂ．２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例３０９ｈに記載の方法に従って、段階３５０ａからの化合物をＨＣｌで処理し、生成物を単離して、標題化合物１５５ｍｇを得た。
【０８０５】
融点：２０３〜２０５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋および２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．００（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜１．９５（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．０６；Ｈ、５．２９；Ｎ、９．８１
実測値：Ｃ、４２．２８；Ｈ、４．９５；Ｎ、１０．０２；
［α］Ｄ ２５＝＋１８．３°（ｃ＝１．０１、ＭｅＯＨ）。
【０８０６】
実施例３５１
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン・２塩酸塩
３５１ａ．３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（１．１２ｇ、５．５６８ｍｍｏｌ、上記の実施例３２３ａで製造）および２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン６００ｍｇ（４．６４ｍｍｏｌ）を、実施例３２２ａの手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液と反応させた。
【０８０７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３１３／３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０８０８】
３５１ｂ．３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
段階３５１ａからの化合物を実施例３２２ｂに記載の方法に従ってＴＦＡと反応させて、標題化合物１４０ｍｇを得た。
【０８０９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１３／２１５（Ｍ＋Ｈ）＋および２３０／２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．０６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０８１０】
３５１ｃ．３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン・２塩酸塩
段階３５１ｂからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０８１１】
融点：１３６〜１３８℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１３／２１５（Ｍ＋Ｈ）＋および２３０／２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜１．９０（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２ＯＣｌ３
理論値：Ｃ、４２．０６；Ｈ、５．２９；Ｎ、９．８１
実測値：Ｃ、４２．３０；Ｈ、４．９６；Ｎ、９．９８；
［α］Ｄ ２５＝＋１２．７°（ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）。
【０８１２】
実施例３５２
４−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３５２ａ．４−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（上記の実施例３３４から）３３０ｍｇサンプルにギ酸／ホルムアルデヒド（１：２、２ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を５時間加熱還流し、揮発分を留去によって除去した。残留物を２０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２９５ｍｇを得た。
【０８１３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１２〜１．６７（ｍ、４Ｈ）。
【０８１４】
３５２ｂ．４−メチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３５２ａからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０８１５】
融点：２１７〜２１９℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．０６（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２ＯＣｌ２
理論値：Ｃ、５１．６２；Ｈ、７．２２；Ｎ、１０．０３
実測値：Ｃ、５１．６０；Ｈ、７．０２；Ｎ、９．７４；
［α］Ｄ ２５＝＋６．３°（ｃ＝１．８０、ＭｅＯＨ）。
【０８１６】
実施例３５３
３−（（トランス−４−メトキシ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３５３ａ．３−（（トランス−１−メチル−４−メトキシ−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
３−（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例３３０ａから）の２５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）サンプルを脱水ＴＨＦに溶かし、０℃とした。ＮａＨ（８０％鉱油分散品、９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌しながら昇温させて室温とした。３０分後、ヨウ化メチル（０．１７８ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムヨージドを加え、反応混合物を１６時間撹拌した。水を加えて反応停止し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１０：１クロロホルム：メタノールとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２４２ｍｇを得た。
【０８１７】
３５３ｂ．３−（（４−メトキシ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の段階３５３ａからの化合物のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＢＨ３（３．３９ｍＬ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物にメタノールを加え、溶媒留去した。残留物を脱水エタノールに溶かした。フッ化セシウムを加え、得られた溶液を１６時間撹拌・還流した。溶媒の留去によって白色固体を得て、それをシリカゲルカラムで精製した。
【０８１８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．０３〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０８１９】
３５３ｃ．３−（（４−メトキシ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３５３ｂからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０８２０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３２Ｈｚ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３４、８．１Ｈｚ）、４．６１〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２
理論値：Ｃ、４８．８２；Ｈ、６．８２；Ｎ、９．４９
実測値：Ｃ、４８．５６；Ｈ、６．８８；Ｎ、９．４３。
【０８２１】
実施例３５４
３−（（シス−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３５４ａ．３−（１−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
上記の実施例１９ｂからの３−（（１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン４．１２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ５０ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液にＬＤＡ１４．６７ｍＬを加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物の温度を−２０℃〜−１０℃に上げ、パラホルムアルデヒド４ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をその温度で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えて反応停止し、混合物を乾固させた。残留物を酢酸エチルと繰り返し磨砕して、生成物を溶解させた。溶媒を除去し、残留物について、１００：）から１００：１０ ＣＨＣｌ３：メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムでの精製を行って、標題化合物２．９０ｇを得た。
【０８２２】
３５４ｂ．３−（（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の段階３５４ａからの３−（１−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン４０１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、１Ｍ Ｂ２Ｈ６（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、メタノールを加えてから室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエタノール４ｍＬに溶かした。その溶液にＣｓＦ（２５１ｍｇ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物について、１００：５から１０：１１ クロロホルム：メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムでの精製を行って、シスおよびトランス生成物の混合物７８ｍｇを得た。
【０８２３】
シス化合物：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．２３（１．１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、１Ｈ）、２．３８〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０８２４】
トランス化合物：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、２．４８〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０８２５】
３５４ｃ．３−（（シス−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３５４ｂからのシス化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０８２６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、５Ｈｚ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、８Ｈｚ）、４．６８〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９０〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２
理論値：Ｃ、４８．８２；Ｈ、６．８２；Ｎ、９．４９
実測値：Ｃ、４８．８２；Ｈ、６．６８；Ｎ、９．２６。
【０８２７】
実施例３５５
３−（（４−メトキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３５５ａ．３−（（４−メトキシメチル−１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の３５４ａに記載の方法に従って製造した３−（１−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンの３２７ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）サンプルを脱水ＴＨＦ１３ｍＬに溶かし、ＮａＨ１１１ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。その溶液に、ヨウ化メチル２５８ｍＬ（４．１７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド２５６ｍｇを加え、反応液を室温で２時間撹拌した。水を加えて反応停止し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１０：１クロロホルム：メタノールとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物３１４ｍｇを得た。
【０８２８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３７〜８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．０（ｍ、２Ｈ）、３．９９〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、１Ｈ）、２．９０〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０８２９】
３５５ｂ．３−（（４−メトキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
段階３５５ａからの化合物（３１４ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＢＨ３（１１．５ｍＬ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。反応液にメタノールを加えて反応停止し、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物について、２０：１クロロホルム：メタノールを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。精製した中間体をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＢＨ３（１２５ｍｇ）およびＣｓＦ（１２３ｍｇ）を加え、反応液を２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物について、１：１０クロロホルム：メタノールを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物６９ｍｇを得た。
【０８３０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｔ．Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１３〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３３〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０８３１】
３５５ｃ．３−（（４−メトキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３５５ｂからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０８３２】
融点：１５８〜１６０℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、８．５Ｈｚ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９、１１Ｈｚ）、４．５４〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、１Ｈ）、２．９８〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜１．８４（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２・１．８ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．７１；Ｈ、７．２８；Ｎ、９．２８
実測値：Ｃ、５１．７０；Ｈ、７．１４；Ｎ、９．１７。
【０８３３】
実施例３５６
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリジン・２塩酸塩
３５６ａ．３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリジン
上記の実施例３５１ａに記載の手順によって（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノールから製造した３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリジンの３７６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）サンプルを、上記の実施例３２４ａに記載の方法に従って、パラホルムアルデヒドおよびギ酸で２時間処理した。粗取得物について、溶離液をクロロホルム：メタノールとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２１９ｍｇを得た。
【０８３４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２５／２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．６８（ｍ、３Ｈ）；
［α］２５ Ｄ＝＋６４．５°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ３）。
【０８３５】
３５６ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリジン・塩酸塩
段階３５６ａからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０８３６】
融点：１２０〜１２２℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２５／２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３２．４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．０７（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２ＯＣｌ２
理論値：Ｃ、５０．２０；Ｈ、６．１３；Ｎ、１０．６４
実測値：Ｃ、５０．０１；Ｈ、６．１９；Ｎ、１０．５５。
【０８３７】
実施例３５７
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン・２塩酸塩 ３５７ａ．３−（（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−６−クロロピリジン
上記の実施例３２３ａに記載の方法に従って製造した１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール９５０ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）サンプルおよび２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン５５０ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）を、実施例３２２ａの手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物１．０９ｇを得た。
【０８３８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９９／３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：８．１４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）；
［α］Ｄ ２５＝−６７．３°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ３）。
【０８３９】
３５７ｂ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン・２塩酸塩
段階３５７ａからの化合物１．０２ｇサンプルを室温で、４．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をメタノール／エーテルから再結晶して、乾燥後に標題化合物３４０ｍｇを得た。
【０８４０】
融点：１１３〜１１５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９９／３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．１５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ３
理論値：Ｃ、３９．８０；Ｈ、４．８２；Ｎ、１０．３２
実測値：Ｃ、４０．１２；Ｈ、４．８４；Ｎ、１０．３５。
【０８４１】
実施例３５８
２−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記実施例３２５ａからの２−メチル−３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン６５８ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）にギ酸およびホルムアルデヒドの溶液（１：２）３ｍＬを加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。水と飽和Ｋ２ＣＯ３によって反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、容量を低減し、残留物について、溶離液を５％から１０％メタノール／クロロホルムとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。溶媒除去およびＨＣｌのエーテル溶液による残留物の塩への変換によって、標題化合物を得た。
【０８４２】
融点：２０２〜２０５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．０８〜２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．４３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、１１Ｈｚ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、８．５Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、５Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．００ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．６２；Ｈ、７．２２；Ｎ、１０．０３
実測値：Ｃ、５１．４７；Ｈ、７．３５；Ｎ、９．８０；
［α］Ｄ ２５＝＋６．３８°（ｃ＝０．０２、ＭｅＯＨ）。
【０８４３】
実施例３５９
６−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３５９ａ．６−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例３５１ａに記載の方法に従って製造した３−（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリジン６２５ｍｇサンプルを、３７％パラホルムアルデヒド（２ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）で、還流下に１６時間処理した。揮発分を留去によって除去し、残留物を２０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物について、溶離液を１００：１クロロホルム：メタノールとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物４３９ｍｇを得た。
【０８４４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２７／２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．６８（ｍ、４Ｈ）。
【０８４５】
３５９ｂ．６−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３５９ｂからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０８４６】
融点：９６〜９９℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２７／２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．１０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．００（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２ＯＣｌ２・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４８．４９；Ｈ、６．１６；Ｎ、１０．２９
実測値：Ｃ、４８．５４；Ｈ、６．３０；Ｎ、１０．；
［α］２５ Ｄ＝−３．９°（ｃ＝１．０５、ＭｅＯＨ）。
【０８４７】
実施例３６０
５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・塩酸塩
３６０ａ．５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（４３０ｍｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下に撹拌し、ＮａＨ（８０％鉱油分散品）１２３．４ｍｇを加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、３，５−ジブロモメチルピリジン８９７．４ｍｇを加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物４８４ｍｇを得た。
【０８４８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７１／２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７３９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．００（ｍ、４Ｈ）。
【０８４９】
３６０ｂ．５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階３６０ｂからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物３６２ｍｇを得た。
【０８５０】
融点：２０５℃（分解）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７１／２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．００（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯＢｒＣｌ・０．１８ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３９．２３；Ｈ、５．０３；Ｎ、８．３２
実測値：Ｃ、３９．１１；Ｈ、４．９０；Ｎ、８．３２；
［α］２５ Ｄ＝−３．９°（ｃ＝１．０５、メタノール）。
【０８５１】
実施例３６１
３−（（１−アリル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン・２塩酸塩
３６１ａ．１−アリル−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール
（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（５．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、Aldrich Chemical Co.）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶かし、アリルブロマイド５．２５ｍＬおよびトリエチルアミン８．３４ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物６．３ｇを得た。
【０８５２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：６．０５〜５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３３〜５．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１６〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．７３（ｍ、４Ｈ）。
【０８５３】
３６１ｂ．３−（（１−アリル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン
上記の段階３６１ａからの１−アリル−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール２３０ｍｇサンプルをＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下で撹拌し、ＮａＨ（８０％鉱油分散品）１０４ｍｇを加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、３，５−ジブロモメチルピリジン４８９．８ｍｇを加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物２３０ｍｇを得た。
【０８５４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９７／２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２〜５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ、３Ｈ）。
【０８５５】
３６１ｃ．３−（（１−アリル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン・２塩酸塩
段階３６１ｂからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物１９８ｍｇを得た。
【０８５６】
融点：１８３〜１８５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９７／２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ．３００ＭＨｚ）δ：８．４３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４〜５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．６４〜５．５７（ｍ、２Ｈ）、４．５８〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．００（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２ＯＢｒＣｌ２
理論値：Ｃ、４２．１９；Ｈ、５．１７；Ｎ、７．５７
実測値：Ｃ、４２．３２；Ｈ、５．１０；Ｎ、７．７９；
［α］２５ Ｄ＝−１４．７°（ｃ＝１．０１、メタノール）。
【０８５７】
実施例３６２
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロピリジン・塩酸塩
段階３５１ａの（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノールに代えて（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノールを用い、実施例３５１段階ａ〜ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０８５８】
融点：１５７〜１５９℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１３／２１５（Ｍ＋Ｈ）＋および２３０／２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．１０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４〜１．８８（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．３ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４６．１８；Ｈ、５．５４；Ｎ、１０．７７
実測値：Ｃ、４６．３５；Ｈ、５．５１；Ｎ、１０．６６。
【０８５９】
実施例３６３
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−６−メチルピリジン・２塩酸塩
３６３ａ．３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−６−メチルピリジン
上記の実施例３１５ｂに記載の方法に従って製造した１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール３．７４ｇ（２０ｍｍｏｌ）サンプルおよび２−メチル−５−ヒドロキシピリジン３．２７ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、実施例３２２ａの手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物を得た。
【０８６０】
３６３ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−６−メチルピリジン・２塩酸塩
上記段階３６３ａからの化合物１．３ｇサンプルを塩化メチレン６ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とし、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に投入した。有機層を分液し、水層を追加の塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、溶媒を除去した。残留物をエタノールに溶かし、溶液を冷却して０℃とし、過剰のＮａＣＮＢＨ３を加えた。ＨＣＨＯ（２ｍＬ）を加え、指示薬としてブロモクレゾールを用いてｐＨを酢酸で調節し、反応混合物を１６時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に投入して反応を停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。残留油状物について、溶離液を０．５％ＮＨ４ＯＨを含む１００：１から９５：５ ＣＨＣｌ３：メタノールとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。その化合物を実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物３６２ｍｇを得た。
【０８６１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３３〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．７３〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４９．８８；Ｈ、６．８４；Ｎ、１０．５６
実測値：Ｃ、４８．２５；Ｈ、６．９６；Ｎ、１０．２８。
【０８６２】
実施例３６４
３−（（シス−１−メチル−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３６４ａ．３−（（シス−１−メチル−３−プロピル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
３−（シス−１−Ｂｏｃ−３−プロピル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例２３ｂから、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のサンプルをギ酸（１．９ｍＬ）およびホルマリン（３８％、３．８ｍＬ）と混合し、混合物を６７℃で終夜加熱した。溶液を固体のＫ２ＣＯ３を加えることで塩基性とし、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮して、遊離塩基７０ｍｇ（９５％）を得た。
【０８６３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
３６４ｂ．３−（（シス−１−メチル−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例５ｂの手順に従って、生成物をＨＣｌで塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た。
【０８６５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．５１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５１．６９；Ｈ、８．０６；Ｎ、８．６１
実測値：Ｃ、５１．６７；Ｈ、７．７９；Ｎ、８．１９；
［α］２５ Ｄ＝＋１６．５°（ｃ＝１．０１、メタノール）。
【０８６６】
実施例３６５
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３６５ａ．１−ＢＯＣ−アゼチジン−２−（Ｒ）−カルボン酸
１−（ｐ−トルエンスルホニル）アゼチジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（Miyoshi et al., Chem. Lett., 1973: 5に記載の方法に従って製造）４．９８ｇ（１９．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で液体ＮＨ３（１００ｍＬ）に溶かし、青色が消えなくなるまで金属ナトリウムを１時間かけて加えた。反応混合物を徐々に室温まで昇温させながら、１６時間撹拌した。過剰のＫ２ＣＯ３を加え（３．２３ｇ）、次にＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を加えた。その溶液に、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート５．３８ｍＬ（２３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物をエーテルで抽出した。水層を１０％ＨＣｌによってｐＨ１の酸性とし、その溶液を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物１．９２ｇを油状物として得た。
【０８６７】
３６５ｂ．１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノール
実施例３６５ａの生成物（１．９ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を氷冷し、それにボラン／ＴＨＦ錯体（１Ｍ、４２．５ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。反応液を徐々に昇温させて室温とし、１８時間撹拌し、１０％ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、それを１０％ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題生成物１．１８ｇを油状物として得た。
【０８６８】
３６５ｃ．１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
上記の段階３６５ｂで製造した１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノール１．１０ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）サンプルおよび３−ヒドロキシピリジン５８８ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）を、実施例３２２ａの手順に従ってトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各７．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物を得た。
【０８６９】
３６５ｄ．２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
上記段階３６５ｃからの化合物（１４７ｍｇ）を、塩化水素飽和エタノール５ｍＬで４時間処理した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。
【０８７０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋、１８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：２．３６〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．３７〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．６９〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、９．１４（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．２ＣＨ２ＯＨ
理論値：Ｃ、４５．８３；Ｈ、６．２２；Ｎ、１１．３７
実測値：Ｃ、４５．８６；Ｈ、６．１２；Ｎ、１１．１７。
【０８７１】
実施例３６６
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記実施例３６５ｃからの１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン１４２ｍｇ（０．５３７ｍｍｏｌ）サンプルを、ギ酸（５ｍＬ）および３７％ＨＣＨＯ（５ｍＬ）で還流下に１４時間処理した。Ｈ２Ｏを加えることで反応停止した。ＮａＨＣＯ３によって混合物をｐＨ７に調節し、塩化メチレンで抽出し、抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して標題化合物を得た。それを上記の実施例３６５ｄに記載の方法に従って塩に変換した。
【０８７２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ２．３３〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８７、２．８８（２個のｓ、３Ｈ）、３．７９〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．６７〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８１〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、１０．７１（ｂｒｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏ・０．２ＣＨ２ＯＨ
理論値：Ｃ、４６．８７；Ｈ、６．９９；Ｎ、１０．１２
実測値：Ｃ、４６．７７；Ｈ、７．０１；Ｎ、９．９３。
【０８７３】
実施例３６７
４−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記の実施例３１５ｂに記載の方法に従って製造した１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール０．８２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）サンプルおよび上記の実施例３３４ｂに記載の方法に従って製造した４−メチル−３−ヒドロキシピリジン０．４８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を実施例３２２ａの手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各５．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物の遊離塩基を得た。該塩基を上記の実施例３６５ｃに記載の方法に従って塩に変換した。
【０８７４】
融点：１４９〜１５２℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．３ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４５．８３；Ｈ、６．２７；Ｎ、１０．６９
実測値：Ｃ、４５．９０；Ｈ、６．４５；Ｎ、１０．３４。
【０８７５】
実施例３６８
５−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３６８ａ．５−ブロモ−３−メトキシピリジン
３，５−ジブロモピリジン（１２ｇ）および６０％ＮａＨ（４０ｇ）のＤＭＦ懸濁液に、メタノール４．０５ｍＬを加え、反応混合物を室温で４時間、６０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物を直接次の段階で用いた。
【０８７６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）＋、２０５／２０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０８７７】
３６８ｂ．５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン
前段階からの化合物をＨＢｒ（６０ｍＬ）とともに１６時間加熱還流した。過剰のＮａＨＣＯ３によって反応停止し、塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４によって脱水した。溶媒を除去し、残留物について、１０％メタノール／クロロホルムを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。
【０８７８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７４／１７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１９１／１９３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ）。
【０８７９】
３６８ｃ．５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
上記の実施例３１５ｂに記載の方法に従って製造した１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノールの３３２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）サンプルと上記の実施例３６８ｂに記載の方法に従って製造した５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン２４０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を、実施例３２２ａの手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物３５５ｍｇを得た。
【０８８０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３５７／３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、３７４／３７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０８８１】
３６８ｄ．５−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例３２２ｂに記載の方法に従って、３６８ｃの化合物からＢＯＣ基を脱離させて、標題化合物の遊離塩基を得た。該塩基を上記実施例６２ｄに記載の方法に従って塩に変換した。
【０８８２】
融点：１６８〜１７０℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５７／２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、２７４／２７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２ＯＢｒＣｌ・０．９ＨＣｌ
理論値：Ｃ、３６．８０；Ｈ、４．６０；Ｎ、８．５８
実測値：Ｃ、３６．９３；Ｈ、４．５２；Ｎ、８．５８；
［α］２５ Ｄ＝＋８．６５°（ｃ＝１．０４、メタノール）。
【０８８３】
実施例３６９
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン・２塩酸塩
３６９ａ．３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン
上記の実施例３１５ｂに記載の方法に従って製造した１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの６１９．３ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）サンプルと上記の実施例３６８ｂに記載の方法に従って製造した５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン４８０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を、実施例３２２ａの手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物８８７ｍｇを得た。
【０８８４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２４３／２４６（Ｍ＋Ｈ）＋、２６０／２６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．３５〜８．２５（ｂｒ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．５５〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０８８５】
３６９ｂ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン・２塩酸塩
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を用いた加水分解によって、３６９ａの化合物からＢＯＣ基を脱離させて、標題化合物の遊離塩基を得た。該塩基を上記実施例３６５ｄに記載の方法に従って塩に変換し、メタノール／エーテルからの再結晶を行った。
【０８８６】
融点：１６３〜１６５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２４３／２４６（Ｍ＋Ｈ）＋、２６０／２６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１３Ｎ２ＯＢｒＣｌ２
理論値：Ｃ、３４．２１；Ｈ、４．１５；Ｎ、８．８６
実測値：Ｃ、３４．１８；Ｈ、４．１７；Ｎ、８．８９；
［α］２５ Ｄ＝５．１°（ｃ＝０．５７、メタノール）。
【０８８７】
実施例３７０
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン・２塩酸塩
３７０ａ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン
上記の実施例３６９からの３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモピリジンの遊離塩基４８０ｍｇサンプルを酢酸４ｍＬに溶かし、３７％ＨＣＨＯ（１ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５００ｍｇ）で０℃にて４時間処理した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＮａＨＣＯ３溶液によって塩基性とした。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。残留物について、２００：１および１００：１クロロホルム：メタノールを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物６８ｍｇを得た。
【０８８８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５７／２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１３〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０８８９】
３７０ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−ブロモピリジン・２塩酸塩
段階３７０ｃからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０８９０】
融点：１６０〜１６２℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５７／２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．９Ｈｚ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．７４〜２．５５（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２ＯＢｒＣｌ２
理論値：Ｃ、３６．３９；Ｈ、４．５８；Ｎ、８．４９
実測値：Ｃ、３６．４８；Ｈ、４．５６；Ｎ、８．７０；
［α］２５ Ｄ＝−１６．８°（ｃ＝０．５１、メタノール）。
【０８９１】
実施例３７１
５−ｎ−ブチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
脱水エーテル４０ｍＬに溶かした、上記ＳＳＩ例３６０ａで製造した５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン１．０８ｇ（４ｍｍｏｌ）サンプルを冷却して０℃とし、それにｎ−ブチルマグネシウムクロライド６．０ＭＬおよびＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ（１３．０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることで反応停止し、混合物をクロロホルムで抽出した。溶媒をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に除去し、残留物について、１００：１．２５：０．０２５クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムを溶離液とするシリカゲルカラムでの精製を行った。生成物を、実施例３２２ｃに従って、ＨＣｌのエーテル溶液で処理することで、標題化合物に変換した。
【０８９２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、２．４３〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．２エーテル
理論値：Ｃ、５６．４６；Ｈ、８．４０；Ｎ、８．３３
実測値：Ｃ、５６．８５；Ｈ、８．７３；Ｎ、７．９９；
［α］２５ Ｄ＝−７．３０°（メタノール）。
【０８９３】
実施例３７２
３−（（トランス−４−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３７２ａ．トランス−１−ＣＢＺ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステル
トランス−１−ＣＢＺ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Aldrich）の１２．５ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）サンプルをメタノール２５０ｍＬに溶かし、塩化アセチル１．７ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、その溶液をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を１：１酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルカラムでの精製を行って、標題化合物１４ｇを得た。
【０８９４】
３７２ｂ．４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−ＣＢＺ−Ｌ−プロリン・メチルエステル
段階３７２ａからの化合物７．５ｇサンプルをＤＭＦ１４０ｍＬに溶かし、イミダゾール２．２ｇを加えた。溶液を冷却して−２３℃とし、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド４．８４ｇを加え、１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を１：２酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムで精製して、標題化合物８．０５ｇを得た。
【０８９５】
３７２ｃ．トランス−１−ＣＢＺ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンメタノール
上記段階３７２ｂからの化合物の３ｇサンプルをＴＨＦ４０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。その溶液にＤＩＢＡＬ（１８．１ｍＬ）を加え、反応混合物を昇温して室温としながら、３時間撹拌した。１０％Ｈ２ＳＯ４を加えることで反応を停止し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：２酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムで精製して、標題化合物３ｇを得た。
【０８９６】
３７２ｄ．トランス−３−（（１−ＣＢＺ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記段階３７２ｃからの１−ＣＢＺ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンメタノールの２．８ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）サンプルおよび３−ヒドロキシピリジン１．５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を、実施例３２２ａの手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（各１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物１．３５ｇを得た。
【０８９７】
３７２ｅ．３−（（トランス−４−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記段階３７２ｄからの化合物の１．３５ｇサンプルをＴＨＦ９ｍＬに溶かし、テトラ−（ｔ−ブチル）アンモニウムフルオライド９．３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物について、３：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでの精製を行って、標題化合物を得た。
【０８９８】
３７２ｆ．３−（（トランス−４−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記段階３７２ｅからの化合物の３５０ｍｇサンプルをエタノール６ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加え、反応混合物を４気圧Ｈ２下に１５時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を除去し、残留物を２０：１クロロホルム：メタノールを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基を得た。その化合物を実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液と反応させて、標題化合物を得た。
【０８９９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋、２１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、８．４Ｈｚ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７．２．９Ｈｚ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０９００】
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・２．７ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４１．０４；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．５７
実測値：Ｃ、４０．９０；Ｈ、５．４３；Ｎ、９．４８。
【０９０１】
実施例３７３
５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３７３ａ．５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
上記の実施例３３５からの５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）サンプルをＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ（３．２５ｍｇ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。その溶液にメチルマグネシウムブロマイド０．４７ｍＬを加え、混合物を２０時間撹拌・還流した。追加のメチルマグネシウムブロマイド０．２ｍＬを加え、反応混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることで反応停止し、混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物をＨ２ＯとＣＨＣｌ３との間で分配し、有機抽出液を脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を５：１クロロホルム：メタノールとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１２０ｍｇを得た。
【０９０２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、Ｈ）、４．０４〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．６８（ｍ、３Ｈ）。
【０９０３】
３７３ｂ．５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３７３ａからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０９０４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．０５（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．６２；Ｈ、７．２２；Ｎ、１０．０３
実測値：Ｃ、５１．５４；Ｈ、７．１６；Ｎ、９．７９。
【０９０５】
実施例３７４
３−（（トランス−４−メトキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３７４ａ．３−（（トランス−１−ＣＢＺ−４−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記実施例３７２ｄで製造した３−（１−ＣＢＺ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン７００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）サンプルをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド５．０ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物について、３：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムでの精製を行って、標題化合物４６６ｍｇを得た。
【０９０６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、５Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０９０７】
３７４ｂ．３−（（トランス−１−ＣＢＺ−４−メトキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記の段階３７４ａからの化合物４５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）サンプルをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ１６８ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド１８０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル０．１７３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物について、１：１から３：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムでの精製を行って、標題化合物２１０ｍｇを得た。
【０９０８】
３７４ｃ．３−（（トランス−４−メトキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記段階３７４ｂからの化合物の１５８ｍｇサンプルをメタノールに溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ触媒１５ｍｇの存在下、１気圧のＨ２で１６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、遊離塩基６０ｍｇを得た。その化合物を実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物４５ｍｇを得た。
【０９０９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．５、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．９、１Ｈ）、４．４６〜４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、６．８、１Ｈ）、２．２１〜２．１１（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４６．９９；Ｈ、６．４５；Ｎ、９．９６
実測値：Ｃ、４７．０６；Ｈ、６．３４；Ｎ、９．８１；
［α］２５ Ｄ＝＋３２．９°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
実施例３７５
５−エチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３７５ａ．５−エチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
上記の実施例３３５からの５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン５４２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）サンプルをＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ６．６ｍｇを加え、混合物を冷却して０℃とした。その溶液にメチルマグネシウムブロマイド０．６ｍＬを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることで反応停止し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出液を脱水・濃縮した。残留物について、溶離液を１００：１．２５：０．０２５クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物４０ｍｇを得た。
【０９１０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．８０、３Ｈ）。
【０９１１】
３７５ｂ．５−エチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記段階３７５ａからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０９１２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．０、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５３．２４；Ｈ、７．５６；Ｎ、９．５５
実測値：Ｃ、５３．５３；Ｈ、７．７７；Ｎ、９．２０。
【０９１３】
実施例３７６
有用化合物
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）キノリン・２塩酸塩
３７６ａ．３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）キノリン
（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール２．２７ｇサンプルと３−ヒドロキシキノリン３ｇを、実施例２ａの手順に従ってトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液と反応させて、標題化合物２．５ｇを得た。
【０９１４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．６７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、４．２４〜３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｂｓ、２Ｈ）、２．１１〜１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．９２〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０９１５】
３７６ｂ．３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）キノリン・２塩酸塩
上記段階３７６ａからの化合物２．５ｇサンプルを塩化メチレン８ｍＬに溶かし、氷浴で冷却した。その溶液に、トリフルオロ酢酸８ｍＬを加え、反応混合物を１時間撹拌した。水を加え、分液を行った。有機層を２Ｍ ＨＣｌで抽出した。水層を合わせ、エーテルで抽出した。Ｋ２ＣＯ３を用いて水溶液をｐＨ１０に調節し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。化合物を実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０９１６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１、４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１１、７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜１．９７（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５５．８２；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．３０
実測値：Ｃ、５５．６３；Ｈ、６．０８；Ｎ、９．０７。
【０９１７】
実施例３７７
５−ｎ−プロピル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記の実施例３６０ａで製造した５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン１．０８ｇ（４ｍｍｏｌ）サンプルを脱水ＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、それにｎ−プロピルマグネシウムクロライド６．０ｍＬおよびＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ（１３．０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることで反応停止し、混合物をクロロホルムで抽出した。溶媒をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に除去し、残留物について、１００：１．２５：０．０２５クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムを溶離液とするシリカゲルカラムでの精製を行った。生成物を実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理することで標題化合物に変換した。
【０９１８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ・１．９ＨＣｌ・０．３エーテル
理論値：Ｃ、５６．０３；Ｈ、８．２２；Ｎ、８．６０
実測値：Ｃ、５６．３５；Ｈ、８．４８；Ｎ、８．７３；
［α］２５ Ｄ＝−３．０５°（メタノール）。
【０９１９】
実施例３７８
３−（（シス−４−フルオロ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３７８ａ．３−（（シス−４−フルオロ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記実施例３３０からの３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。それにＤＡＳＴ０．１６５ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温としながら、混合物を４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることで反応停止し、混合物をクロロホルムで抽出した。溶媒を除去し、残留物を、２０：１ＣＨＣｌ３：メタノールを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３０ｍｇを得た。
【０９２０】
３７８ｂ．３−（（シス−４−フルオロ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記段階３７８ａからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物２０ｍｇを得た。
【０９２１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：８．７７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、５．６０〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．０２〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．２８（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２ＯＦ・２．４ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４３．８４；Ｈ、５．９５；Ｎ、９．２９
実測値：Ｃ、４３．４７；Ｈ、５．８８；Ｎ、８．９８．
実施例３７９
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリダジン・２塩酸塩
上記の実施例３２０からの３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリダジン・フマル酸塩を酢酸エチル：エタノールの４：１混合物１０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．１２４ｍＬ（０．８９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ５ｍｇを加えた。混合物を１気圧Ｈ２下で３０分間水素化し、触媒を濾去した。溶媒を減圧下に除去した。残留物に対して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬを加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、乾固させ、残留物をエタノールと数回共沸させて、残留するトリエチルアミンを除去した。残留物を実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物４０ｍｇを得た。
【０９２２】
融点：１７６〜１７７℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、１．３Ｈｚ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、４．６Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、１．３Ｈｚ）、４．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３、３．１Ｈｚ）、４．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３、６．１Ｈｚ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・０．３ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４３．３４；Ｈ、６．２９；Ｎ、１５．１１
実測値：Ｃ、４３．２３；Ｈ、６．１９；Ｎ、１４．７８。
【０９２３】
実施例３８０
５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３８０ａ．５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
上記の実施例３４６ａに記載の方法で製造した５−クロロ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン５００ｍｇサンプルを３７％ＨＣＨＯ（３ｍＬ）およびＨＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かし、反応混合物を１００℃で４０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えて反応停止した。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調節し、塩化メチレンで抽出し、抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して、標題化合物（１８１ｍｇ）を得た。
【０９２４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１３／２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜２．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０９２５】
３８０ｂ．５−クロロ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３８０ａからの化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物７８ｍｇを得た。
【０９２６】
融点：１７６〜１７７℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１３／２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．７ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４２．３４；Ｈ、５．５８；Ｎ、９．８８
実測値：Ｃ、４２．４６；Ｈ、５．６２；Ｎ、９．９３；
［α］２５ Ｄ＝−２０．０°（ｃ＝０．３５、メタノール）。
【０９２７】
実施例３８１
２−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例３３６ａの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて実施例３６５ｂからの１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールを用い、ＤＥＡＤに代えてジ−ｔ−ブチルジアゾジカルボキシレートを用いた以外、実施例３３６に記載の方法に従って反応を進めて、標題化合物の遊離塩基を吸湿性油状物として得た。その化合物を実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０９２８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．１６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２４〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．７１（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４６．１７；Ｈ、６．５９；Ｎ、１０．７７
実測値：Ｃ、４５．９３；Ｈ、６．６１；Ｎ、１０．６３；
［α］２５ Ｄ＝−５．８５°（ｃ＝０．２１、メタノール）。
【０９２９】
実施例３８２
３−（（１−アリル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３８２ａ．３−（（１−アリル−２−オキソ−５−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例１９ａからの３−（（２−オキソ−５−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン（４５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（８０％鉱油分散品１８６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をその温度で２０分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、臭化アリル（４２５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。原料が消費された後、水を加えて反応停止した。所望の化合物を酢酸エチルとクロロホルムで水相から抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾固させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、標題化合物４５０ｍｇを得た。
【０９３０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３７〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．８３〜５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜３．９６（ｍ、３Ｈ）、３．７７〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜１．９６（ｍ、１Ｈ）。
【０９３１】
３８２ｂ．３−（（１−アリル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
上記の段階３８２ａからの化合物１２０ｍｇのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬＡＨのエーテル溶液（０．５２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ、４０％ＮａＯＨおよびＨ２Ｏの順で加えて反応停止してから、１時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を留去した。残留物について、溶離液を１０：１クロロホルム：メタノールとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。生成物を実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０９３２】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７〜５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．９８〜５．９３（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３、１１Ｈｚ）、４．２０〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．０２（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５２．０１；Ｈ、７．０５；Ｎ、９．３３
実測値：Ｃ、５２．００；Ｈ、７．１９；Ｎ、９．４９。
【０９３３】
実施例３８３
３−（（トランス−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３８３ａ．３−（（トランス−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記段階３５４ａからの３−（（１−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン１．０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）サンプルを脱水ＴＨＦ１５ｍＬに溶かし、ＢＨ３（１２．７ｍＬ）を加え、混合物を２．５時間加熱還流した。メタノールで反応停止し、溶媒を留去し、残留物を脱水エタノールに溶かした。フッ化セシウムを加え、得られた溶液を１６時間撹拌・還流した。溶媒留去と残留物についての１００：８から１０：１クロロホルム：メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムでの精製によって、標題化合物６００ｍｇをシスおよびトランス生成物の混合物として得た。
【０９３４】
３８３ｂ．３−（（トランス−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
段階３８３ａからのトランス化合物を、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得た。
【０９３５】
融点：１５１〜１５４℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、５Ｈｚ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、８Ｈｚ）、４．６８〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９０〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２
理論値：Ｃ、４８．８２；Ｈ、６．８２；Ｎ、９．４９
実測値：Ｃ、４８．８２；Ｈ、６．６８；Ｎ、９．２６。
【０９３６】
実施例３８４
５−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリミジン・２塩酸塩
１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（Aldrich、１６．８１ｍｍｏｌ）サンプルのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ０．７４ｇ（６０％オイル分散品、１８．４９ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリミジン２．６８ｇ（１６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、氷に投入した。混合物をブラインで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。残留物について、２０：１クロロホルム：メタノールを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。化合物を塩化メチレンに取った。ＨＣｌのエーテル溶液を加え、揮発分を減圧下に除去した。塩をアセトニトリル／エーテルから再結晶して、標題化合物８２２ｍｇを得た。
【０９３７】
融点＞１６０℃（分解）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３ＯＣｌ２
理論値：Ｃ、４５．１３；Ｈ、６．４４；Ｎ、１５．７９
実測値：Ｃ、４５．１３；Ｈ、６．７４；Ｎ、１５．６９；
［α］２５ Ｄ＝−２．６°（ｃ＝０．５７、メタノール）。
【０９３８】
実施例３８５
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリダジン・塩酸塩
上記実施例３２１ａに記載の方法に従って製造した３−（１−ＢＯＣ−２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−ピリダジン８１１ｍｇサンプルを、０℃まで冷却した飽和ＨＣｌのエタノール溶液１０ｍＬに溶かし、反応液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、油状残留物を高真空下で４時間乾燥して、固体を得た。その固体をエーテルと磨砕し、回収し、エタノール／エーテルから３回再結晶して、標題化合物１１８ｍｇを得た。
【０９３９】
融点：１５０〜１５１℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：９．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４〜４．６３（ｍ、３Ｈ）、３．９８〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．３６（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ８Ｈ１１Ｎ３ＯＣｌ２
理論値：Ｃ、４０．７０；Ｈ、４．７０；Ｎ、１７．８０
実測値：Ｃ、４０．５８；Ｈ、４．５９；Ｎ、１７．５８。
【０９４０】
実施例３８６
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−６−クロロピリジン・塩酸塩
上記実施例３５７に記載の方法で製造した５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン・２塩酸塩６２８ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を水４ｍＬに溶かし、酢酸１ｍＬ、３７％ＨＣＨＯ ２ｍＬおよびＮａＣＮＢＨ４５００ｍｇを加えた。必要に応じて酢酸を加えて酸性度を約ｐＨ５に維持しながら、反応が完結するまで反応液を撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水層をＫ２ＣＯ３によって塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物について、溶離液を２％から５％メタノール／クロロホルムとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、塩基２１０ｍｇを得た。その化合物をＨＣｌのエタノール溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物２２２ｍｇを得た。
【０９４１】
融点：１０８〜１１０℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ．３００ＭＨｚ）δ：８．１６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７３〜２．５５（ｍ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２ＯＣｌ２・）．２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４６．８４；Ｈ、５．５８；Ｎ、１０．９２
実測値：Ｃ、４７．０９；Ｈ、５．６６；Ｎ、１０．９１。
【０９４２】
実施例３８７
３−（（シス−５−ｎ−ブチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
メチルリチウムに代えてｎ−ブチルリチウムを用いた以外、実施例２９の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０９４３】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ０．９１（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜２．２（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝６、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝２、５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４４】
実施例３８８
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−ニトロ−ピリジン・２塩酸塩
上記の段階６ｃからの３，５−ジニトロピリジンのサンプルを、実施例６ｄの手順に従って（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノールと反応させ、生成物を実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理することで、標題化合物に変換する。
【０９４５】
実施例３８９
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルアミノ−ピリジン・３塩酸塩
実施例３２からの３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−アミノ−ピリジンを、実施例３２４ａの方法に従ってＨＣＯＯＨおよびＨＣＨＯと反応させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理することで、標題化合物に変換する。
【０９４６】
実施例３９０
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルアミノ−ピリジン・３塩酸塩
実施例３２からの３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−アミノ−ピリジンをＴＨＦに溶かし、標準的な手順に従ってヨウ化エチルと反応させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理することで、標題化合物に変換する。
【０９４７】
実施例３９１
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−アセチル アミノ−ピリジン・２塩酸塩
実施例３２からの３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−アミノ−ピリジンをＴＨＦに溶かし、標準的な手順に従って塩化アセチルと反応させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、実施例３２２に従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理することで、標題化合物に変換する。
【０９４８】
実施例３９２
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メトキシ−ピリジン・２塩酸塩
３９２ａ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−Ｎ−オキサイド
３，５−ジブロモピリジン−Ｎ−オキサイド（Y.Tamura et al., Heterocycles, 15: 871-874 (1981)の方法に従って製造）のサンプルを、実施例６ｄａの手順に従って（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノールと反応させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０９４９】
３９２ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メトキシ−ピリジン−Ｎ−オキサイド
上記段階３９２ａからの化合物のサンプルを標準的な方法に従って、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液と反応させる。反応を水で停止し、生成物を抽出し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０９５０】
３９２ｃ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メトキシ−ピリジン・２塩酸塩
上記段階３９２ｂからの化合物のサンプルを、タムラらの方法（Y.Tamura et al., Heterocycles, 15: 871-874 (1981)）によってラネーニッケル存在下に水素と反応させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理することで標題化合物に変換する。
【０９５１】
実施例３９３
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−シアノ−ピリジン・２塩酸塩
３９３ａ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−シアノ−ピリジン−Ｎ−オキサイド
上記実施例３９２ａからの３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−Ｎ−オキサイドのサンプルを、標準的な方法に従って、シアン化ナトリウムのＤＭＦ・水溶液と反応させる。溶媒を除去し、生成物を抽出し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０９５２】
３９３ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−シアノ−ピリジン・２塩酸塩
上記段階３９３ａからの化合物のサンプルを、タムラらの方法（Y.Tamura et al., Heterocycles, 15: 871-874 (1981)）によってラネーニッケル存在下に水素と反応させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理することで標題化合物に変換する。
【０９５３】
実施例３９４
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル・２塩酸塩
実施例３３５ａからの５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２１９ｍｇ）およびパラジウム・トリフェニルホスフィンジクロライドの存在下、ＣＯ（１００ｐｓｉ）雰囲気下、１００℃で６８時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基４２ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例３４８ｃに従ってＨＣｌのエーテル溶液で処理することで、遊離塩基を標題化合物に変換した。
【０９５４】
実施例３９５
３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン−５−カルボン酸・２塩酸塩
上記実施例３９４からの化合物のサンプルを、標準的な方法に従って１Ｎ ＮａＯＨで加水分解する。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、実施例３４８ｃに従って、ＨＣｌのエーテル溶液で処理することで、標題化合物に変換する。
【０９５５】
実施例３９６
６−クロロ−３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピリダジン・シュウ酸塩
３９６ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−２−（メトキシカルボニル）−２−（３−プロペニル）ピロリジン
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１６．４ｍＬ、１１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１７ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（４３ｍＬ、１０７．５ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。１５分間撹拌後、１−ベンジルオキシカルボニルプロリンメチルエステル（２５．７ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７５ｍＬ）溶液を、４０分間かけて反応容器に滴下した。反応液を−７８℃で１５分間撹拌し、無希釈の臭化アリル（２５．４ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を一定速度で加え、−７８℃で１５分間撹拌し、−３５℃〜−２５℃でさらに１２時間撹拌した。次に、リン酸緩衝液（約１００ｍＬ、ｐＨ＝７）を反応容器に投入し、反応液を昇温させて室温とした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌおよびブラインの順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０から１：１５から１：１０）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色油状物１７．８ｇを得た（収率６３％）。
【０９５６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：７．４１〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．７５〜５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．１１〜４．９６（ｍ、４Ｈ）、３．６２〜３．２８（ｍ、５Ｈ）、２．９２（主要配座異性体）および２．８４（少量配座異性体）（ｄｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９〜２．５０（ｍ、１Ｈ；部分的にＤＭＳＯ下に埋没している）、２．１３〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０９５７】
３９６ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン
実施例３９６ａからの生成物（２１．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０ｍＬ）に溶かし、１．０ＭボランＴＨＦ錯体（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を、４０分間かけて窒素雰囲気下に反応容器に滴下した。反応液を１時間撹拌し、水約１０ｍＬを注意深く加え、３Ｎ ＮａＯＨ（１６．２ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素（５．５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。混合物を１時間撹拌し、水約２５０ｍＬおよび１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３約１５ｍＬの入った分液漏斗に入れた。水溶液を塩化メチレンで抽出し（３回）、有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物について、溶離液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＥｔＯＡｃに対して１：４から１：２から１：１）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、透明な粘稠油状物１２．３ｇ（収率５５％）を得た。
【０９５８】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．３７〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．１８〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．４５（ｍ、７Ｈ）、２．４１〜１．２０（ｍ、８Ｈ）。
【０９５９】
３９６ｃ．１−ベンジルオキシカルボニル−２−（メトキシカルボニル）−２−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン
実施例３９６ｂからの生成物（１０．７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３３ｍＬ）中で混合し、Ｎ２下で冷却して０℃とした。メタンスルホニルクロライド（２．７０ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で３０分間撹拌した。水を加え、反応容器の内容物を分液漏斗に入れた。混合物を１０％クエン酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液の順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物について、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１から１：２）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、透明油状物１１．０ｇを得た（収率８３％）。
【０９６０】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．３６〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．１７〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．４６（ｍ、５Ｈ）、２．９９（主要配座異性体）および２．９３（少量配座異性体）（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜１．５９（ｍ、８Ｈ）。
【０９６１】
３９６ｄ．８−（メトキシカルボニル）ピロリジン
実施例３９６ｃからの生成物（１１．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、メタノール中、乾燥１０％パラジウム炭素１１．０ｇの存在下に、圧力４気圧の水素ガスに約４８時間曝露し、ＴＬＣでモニタリングした。完了した時点で反応液を濾過し、濾液の溶媒留去を行った。得られた粗生成物について、溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、黄色油状物４．２３ｇ（収率９０％）を得た。
【０９６２】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、５．９Ｈｚ、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６．６Ｈｚ、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（「ｑｔ」、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５〜１．２４（ｍ、６Ｈ）。
【０９６３】
３９６ｅ．８−ヒドロキシメチルピロリジン
水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（２０．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、実施例３２ｄからの生成物（２．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応液を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．９ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）を加えることで反応停止した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留生成物について、クーゲルロール蒸留（０．３ｍｍで約５５℃）を行って、粘稠透明油状物１．９３ｇを得た（収率８０％）。
【０９６４】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ １０：４：１）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．０３〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６６〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０９６５】
３９６ｆ．６−クロロ−３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピリダジン
実施例３９６ｅからの生成物（２０１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、室温で水素化ナトリウム（８０％鉱油分散品４３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに加えた。１５分後、１，６−ジクロロピリダジン（３２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した（２回）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、溶離液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とするフラッシュクロマトグラフィーを行って、白色固体１６．５ｍｇを得た（収率４．５％）。
【０９６６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．７２〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０９６７】
３９６ｇ．６−クロロ−３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピリダジン・シュウ酸塩
実施例３９６ｆからの生成物（１６．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（６．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中、０℃で混合した。３０分撹拌後、溶媒を除去し、得られた残留物をジエチルエーテルと磨砕した。生成物を減圧下に乾燥した。
【０９６８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７０〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．０７（ｍ、８Ｈ）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５・０．６Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４５．２８；Ｈ、４．９５；Ｎ、１０．４２
実測値：Ｃ、４５．３４；Ｈ、５．０２；Ｎ、１０．２６。
【０９６９】
実施例３９７
３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピラジン・塩酸塩
３９７ａ．３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピラジン
実施例３９６ｅ（７０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（８０％鉱油分散品、１５．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を１５分間撹拌し、次に２−ヨードピラジン（１２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。反応液を３時間加熱し、放冷して室温とした。反応容器の内容物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。分液を行い、水相をクロロホルムで抽出した。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から０．２％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離して、ゼラチン状物３７ｍｇを得た（収率３４％）。
【０９７０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．２９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．８３〜１．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０９７１】
３９７ｂ．３−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）ピラジン・塩酸塩
実施例３９７ａからの生成物（３２．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶かし、冷却して０℃とした。撹拌しながら、乾燥ＨＣｌで飽和したジエチルエーテルを反応容器に滴下した。３０分間撹拌後、溶媒を除去し、残留白色固体をジエチルエーテルと磨砕し、減圧乾燥して、標題生成物２９．１ｍｇ（収率７８％）を得た。
【０９７２】
融点：１９５〜１９８℃（分解）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２５〜８．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７２〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．１０（ｍ、８Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ
理論値：Ｃ、５６．３５；Ｈ、７．０９；Ｎ、１６．４３
実測値：Ｃ、５６．１１；Ｈ、７．１４；Ｎ、１６．１５。
【０９７３】
実施例３９８
２−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）チアゾール・塩酸塩
３９８ａ．２−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）チアゾール
実施例３９６ｅからの生成物（１４２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中でスラリー状とした水素化ナトリウム（８０％鉱油分散品３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に滴下した。スラリーを室温で１５分間撹拌し、２−ブロモチアゾールを無希釈で反応容器に加えた。反応液を４８時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。塩基性溶液をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油状物６５ｍｇを得た（収率２９％）。
【０９７４】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１４（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．１０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．１４〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、６．６Ｈｚ、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０９７５】
３９８ｂ．２−（１−（８−ピロリジニル）メトキシ）チアゾール・塩酸塩
実施例３９８ａからの生成物（６０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶かし、冷却して０℃とした。撹拌しながら、乾燥ＨＣｌで飽和したジエチルエーテルを反応容器に滴下した。３０分後、エーテル傾斜法で取り、残留白色固体をジエチルエーテルと磨砕し、減圧乾燥して、標題生成物６１ｍｇ（収率８３％）を得た。
【０９７６】
融点：１０９〜１１１℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：７．１９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６８〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３２〜２．０７（ｍ、８Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２ＯＳ・１．５ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４７．３５；Ｈ、６．３２；Ｎ、１０．０４
実測値：Ｃ、４７．５５；Ｈ、６．３６；Ｎ、１０．０１。
【０９７７】
実施例３９９
５−メトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
３９９ａ．５−メトキシ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−ヒドロキシ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（後述の実施例４９２ａから、５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、エーテル性ＣＨ２Ｎ２（５ｍＬ）で処理した。混合物を終夜でゆっくり昇温させて室温とした。溶液の溶媒留去を行い、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）を行って、標題化合物を油状物として得た（２６３ｍｇ、５１％）。
【０９７８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００Ｈｚ）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７９】
３９９ｂ．５−メトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例４０７ｂの手順に従って、段階３９９ａの生成物（１８２ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を処理した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５：５から９０：１０）を行って、標題化合物の遊離塩基を得た。それをｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
【０９８０】
融点：１２６〜１２８℃；
［α］２５ Ｄ＝−６．４２°（ｃ＝０．４１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、８．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・１．５ＴｓＯＨ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５３．５６；Ｈ、５．９８；Ｎ、６．０９
実測値：Ｃ、５３．９１；Ｈ、５．２６；Ｎ、５．８３。
【０９８１】
実施例４００
５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリ ジン・トシル酸塩
５−メトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例３９９ｂから、２６０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３７％、１０ｍＬ）を加え、ＨＯＡｃでｐＨを６に調節した。ＮａＣＮＢＨ３（６７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で飽和させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、溶媒をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物の遊離塩基を得た（１２７ｍｇ、６９％）。それをｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（１５１ｍｇ）。
【０９８２】
融点：１１６〜１１８℃；
［α］２５ Ｄ＝−６．５２°（ｃ＝０．４３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・１．０ＴｓＯＨ・１．６Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５２．８２；Ｈ、６．７０；Ｎ、６．８４
実測値：Ｃ、５２．６２；Ｈ、６．７５；Ｎ、６．９０。
【０９８３】
実施例４０１
６−エチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・安息香酸塩
４０１ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン
２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（後述の段階４０３ｇから、１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、実施例５４７ｂから）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液を、粉砕ＫＯＨ（７９１ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間撹拌した。その混合物に、Ｂｏｃ−（Ｓ）−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン（３．０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、段階４０３ａにおけるＲ−エナンチオマーと同様の方法で製造）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を一気に加え、その後混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、未精製生成物３．１２ｇを得た。その取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、標題化合物を得た（２．０７ｇ、８０％）。
【０９８４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２８〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３１６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９８５】
４０１ｂ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−エテニルピリジン
３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジン（１．８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ビニルトリブチルスズ（２．７ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８０ｍｇ）を加えた。終夜加熱還流後、得られた混合物を冷却して室温とし、溶媒を除去した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）、標題化合物（１．４９ｇ、８５％）を得た。
【０９８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．２５〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、１２Ｈｚ）、６．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、１８Ｈｚ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２、１８Ｈｚ）、７．２０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋、３１９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９８７】
４０１ｃ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−エテニルピリジン・２塩酸塩
ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液によって０℃で３０分間処理することで、段階４０１ｂからの化合物から、保護基を脱離させた。揮発分を減圧下に除去した。残留物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。遊離塩基をクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３溶離液）によって精製し、ＨＣｌの飽和Ｅｔ２Ｏ溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物（８７ｍｇ、７５％）を得た。
【０９８８】
融点：１０２〜１０４℃；
［α］２５ Ｄ＝−１４．９°（ｃ０．５１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．７０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２、１８）、７．２０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．９ＨＣｌ・０．１ＥｔＯＨ
理論値：Ｃ、４４．７５；Ｈ、５．８７；Ｎ、９．３２
実測値：Ｃ、４４．８７；Ｈ、５．９８；Ｎ、９．０１。
【０９８９】
４０１ｄ．６−エチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン ・安息香酸塩
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−ビニルピリジン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、段階４０１ｃから）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）存在下に、Ｈ２雰囲気で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た（１７７ｍｇ、８７％）。それを安息香酸のエタノール溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（３８２ｍｇ）。
【０９９０】
融点：１１５〜１１７℃；
［α］２５ Ｄ＝−１６．０８°（ｃ０．５１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．８Ｃ７Ｈ６ＣＯ２
理論値：Ｃ、６７．８５；Ｈ、６．７５；Ｎ、７．００
実測値：Ｃ、６７．４３；Ｈ、６．７２；Ｎ、６．９９。
【０９９１】
実施例４０２
６−エチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
４０２ａ．３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−エテニルピリジン・２塩酸塩
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−エテニルピリジン（４５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、上記段階４０１ｃから）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３７％、１０ｍＬ）を加え、ＨＯＡｃでｐＨを６に調節した。ＮａＣＮＢＨ３（１７９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶離液）、遊離塩基を得た（２５０ｍｇ、５２％）。それをＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（２１５ｍｇ、９５％）。
【０９９２】
融点：１０５〜１０７℃；
［α］２５ Ｄ＝−２９．６°（ｃ０．５６、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２、１８Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５０．０５；Ｈ、６．７２；Ｎ、９．７３
実測値：Ｃ、５０．３５；Ｈ、６．５５；Ｎ、９．３７。
【０９９３】
４０２ｂ．６−エチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
６−ビニル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１２５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、段階４０２ａからの遊離塩基）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）存在下に、Ｈ２雰囲気で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。それをＨＣｌの飽和エーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ）。
【０９９４】
融点：１０２〜１０４℃；
［α］２５ Ｄ＝−１８．６°（ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．８ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４４．９０；Ｈ、６．９７；Ｎ、８．７３
実測値：Ｃ、４５．１２；Ｈ、６．９２；Ｎ、８．３４。
【０９９５】
実施例４０３
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン
段階４０３ａ．５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン
（Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール（３６．５ｇ、０．１９５ｍｏｌ）の塩化メチレン（１９５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（３５．６ｍＬ、０．２５５ｍｏｌ）および次にｐ−トルエンスルホニルクロライド（４８．５ｇ、０．２５４ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウムの１０％溶液を一気に加え、混合物を１時間撹拌した。分液後、水相を追加の塩化メチレンで抽出し、有機相と合わせ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン（９４．８％）６３．１ｇを得た。次に、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（２４ｇ、０．１８５ｍｏｌ）のＤＭＦ（６９０ｍＬ）溶液を粉砕ＫＯＨ（１７．９５ｇ、０．２９５ｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間撹拌した。その混合物に（２Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン（６３．１ｇ）のＤＭＦ（３９５ｍＬ）溶液を一気に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮してＤＭＦを除去し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、未精製生成物５８．５ｇを得た。その取得物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン４３．２ｇを透明油状物として得た（７４％）。５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（３０ｇ、０．１ｍｏｌ）の塩化メチレン（４５０ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸２２５ｍＬを３０分間かけて滴下した。２時間後、大半の溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、黄色油状物１９．１ｇを得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー８９０：１０ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨから９０：１０：０．５ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって標題化合物１６．５ｇを得た（収率８３％）。
【０９９６】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．２１〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９９７】
段階４０３ｂ．（Ｒ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−アスパラギン酸ジベンジル（BACHEM、６．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）が入った窒素下のフラスコに、ジエチルエーテル８２ｍＬを加えた。白色の不均一混合物を冷却して０℃とし、クロロトリメチルシラン２．６ｍＬ（２．２３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次にトリエチルアミン２．９ｍＬ（２．０８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を注射器から加えた。得られた白色不均一混合物を１時間撹拌し、窒素気流下に中フリットガラス漏斗フィルターで一気に濾過した。濁った白色濾液を窒素下に置き、２Ｍ ｔ−ブチルマグネシウムクロライドのジエチルエーテル溶液１０．３ｍＬを２０分間かけて滴下した。得られた明黄色均一溶液を終夜で徐々に昇温させて室温とし、冷却して０℃とした。それに、ＮＨ４Ｃｌで飽和させておいた２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。その２相混合物を分液漏斗に入れ、分液を行い、水相を酢酸エチルおよび塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、黄色油状物６．６５ｇを得た。それは静置したら固化した。得られた黄色固体を酢酸エチルと磨砕し、濾過して、（Ｒ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボン酸ベンジル１．７ｇを白色結晶固体として得た。母液を合わせ、濃縮し、ジエチルエーテルと磨砕し、濾過して、追加の生成物３５０ｍｇを得た。合計収率：４９％。
【０９９８】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋、２２３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．２、２．８、１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．９、１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、（ｂｒ）、１Ｈ）、７．３７（ｍ、５Ｈ）。
【０９９９】
段階４０３ｃ．（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アゼチジンメタノール
乾燥した丸底フラスコに、（Ｒ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボン酸ベンジル４１０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬを入れ、窒素を吹き込み、冷却して０℃とした。その透明均一溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液１０ｍＬを注射器で加えた。７６時間後、反応液を冷却して０℃とし、蒸留水４００μＬをゆっくり加えた（激しいガス発生）。混合物を１５分間撹拌し、１５％ＮａＯＨ ４００μＬを加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。最後に、蒸留水８００μＬを加え、白色の不均一反応液を昇温させて室温とし、１／２インチのセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色油状物４２０ｍｇを得た。その油状物の一部（３１０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬと次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１ｍｍｏｌ）で処理した。その濁った明黄色混合物を室温で４．５時間撹拌し、減圧下に濃縮して、黄色油状物６３２ｍｇを得た。溶離液を２：１から１：１ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルの２×２０ｃｍカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物１６７ｍｇを得た（収率６１％）。
【１０００】
［α］Ｄ ２０＋２２．３（ｃ１．２８、ＣＨＣｌ３）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．９２（ｍ、５Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）。
【１００１】
段階４０３ｄ．（Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール
実施例４０３ｂ〜４０３ｃの手順の別法で、ロードボウらの方法（Rodebaugh, R.M. and Cromwell, N.H., J.Heterocyclic Chem., 1969, 435）に従ってγ−ブチロラクトンから、（Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールを製造した。この文献法では、γ−ブチロラクトンを臭素および触媒の三臭化リンで処理し、次にベンジルアルコールおよび塩化水素ガスで処理して、α，γ−ジブロモ酪酸ベンジルを収率６２％で得た。そのジブロマイドのエタノール溶液を１当量のベンズヒドリルアミンおよび炭酸カリウムと約１６時間の還流で処理して、収率５２％でＮ−ジフェニルメチルアゼチジン−２−カルボン酸ベンジルを得た。Ｐｄ（ＯＨ）２でのＭｅＯＨ中の水素化により、ラセミ体のアゼチジン−２−カルボン酸を収率６２％で得た。ロードボウらの方法（Rodebaugh, R.M. and Cromwell, N.H., J.Heterocyclic Chem., 1969, 993）に従って、ラセミ体のアゼチジン−２−カルボン酸をＮａＯＨ水溶液中クロロギ酸ベンジルで０〜５℃にて処理することでＮ−Ｃｂｚ誘導体に変換した。定量的収率で単離した後、Ｃｂｚ誘導体のメタノール溶液を１当量のＬ−チロシンヒドラジドで処理して、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸のチロシンヒドラジド塩を収率７７〜８７％で沈殿させた。通常の抽出法によって塩から（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸を遊離させた。メタノール溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ存在下で４気圧の水素ガスで１９時間処理することで遊離酸の水素化を行って（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸を得た。それをメタノールとの磨砕によって収率８８％で単離した。その生成物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよびＮ−メチルモルホリンのジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液で処理して、（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸を定量的収率で得た。（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸のＴＨＦ溶液をボラン−メチルスルフィド錯体によって、室温で１６時間処理することで、収率９２％で標題化合物を得た。
【１００２】
段階４０３ｅ．（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール
スガノらの方法（Sugano and Miyoshi, Bull. Chem. Soc. Japan 1973, 46, 669）に従って、Ｄ−メチオニンから標題化合物を製造した。Ｄ−メチオニン（２９．８４ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えて均一溶液とした。必要に応じて冷却して約２０℃の温度を維持しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを加えた（５３．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）。必要に応じてｐＨを約９に維持しながら、追加の１Ｎ ＮａＯＨを少量ずつ２時間かけて加え（合計約２８０ｍＬ）、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を４．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３〜４の酸性とし、−２０℃で保存した。白色結晶塊（２６．１ｇ、４３％）を回収した。追加の生成物がコハク色油状物として分離し、それを回収し、減圧乾燥して、２４．８ｇ（４１％）を得た。両方の生成物のＮＭＲおよびＭＳ（ｍ／ｚ３２１、（Ｍ＋ＮＨ４）＋）は純粋なＮ−トシル−Ｄ−メチオニンのものと一致していた。合わせたＮ−トシル−Ｄ−メチオニン塊（５３．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５３ｍＬ）および８８％ＨＣＯ２Ｈ（１０６ｍＬ）に溶かし、ヨウ化メチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を暗所にて終夜静置した。揮発性成分を減圧下に留去し、残留物をエチルエーテルと繰り返し磨砕して、半固体残留物を得て、それを１Ｎ ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）に溶かした。３Ｎ ＮａＯＨを加えることでｐＨ６〜７に維持しながら、溶液を９０℃に３時間維持した。３Ｎ ＨＣｌで溶液をｐＨ２〜３の酸性とし、白色沈殿を濾取し、乾燥して、α−（Ｎ−ｐ−トシルアミノ）−γ−ブチロラクトン２８ｇを得た。母液を−２０℃で保存した後、追加取得物があり、生成物８．２ｇが追加で得られた（合計収率８１％）。融点：１３２〜１３４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２９１（Ｍ＋（ＮＨ４）２）＋。ミヨシらの方法（Miyoshi et al., Chem. Lett., 1973, 5-6）に従って、（Ｒ）−α−（Ｎ−ｐ−トシルアミノ）−γ−ブチロラクトン（２０ｇ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を６５℃に維持しながら、ＨＢｒ（ガス）を混合物に吹き込んだ。混合物が均一になった後、ＨＢｒの緩やかな吹き込みを６５℃で継続して、反応を通じて最高の飽和が維持されるようにした。揮発性成分を留去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、（Ｒ）−Ｎ−トシル−γ−ブロモノルバリン・エチルエステル１７．８ｇ（約６５％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３０１（Ｍ−ＨＢｒ＋ＮＨ４）＋、３８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋、（Ｍ＋（ＮＨ４）２）＋。Ｎ−トシル−γ−ブロモノルバリン・エチルエステル（２４．２４ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７２５ｍＬ）溶液にＨ２Ｏ（３．６４ｍＬ）を加え、次に６０％ＮａＨ（８ｇ）を加えた。混合物を１０〜２０℃で２０分間撹拌し、その後混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、溶媒を留去し、次にＣＨ２Ｃｌ２の添加と留去を２回行った。１０％ＨＣｌを加えることで生成物を沈殿させ、それを回収し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶して、（Ｒ）−Ｎ−トシルアゼチジン−２−カルボン酸１２．３ｇ（７２％）を白色の綿状結晶として得た。融点：１４４〜１４５℃。［α］Ｄ＋１４６（ｃ０．６１、ＣＨＣｌ３）。ＭＳｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。アブレオらの報告（Abreo et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 817-825）に記載の方法に従って、さらに操作を行った。エナンチオマー純度の分析を、α−メチルベンジルアミドへの変換および１Ｈ−ＮＭＲにより評価によって行ったところ、約４：１のエナンチオマー混合物であることが示された。その混合物（１．４８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を液体ＮＨ３（２５ｍＬ）中−７８℃でスラリー状とした。暗青色が３０分間消えなくなるまで金属ナトリウムを加え、固体の塩化アンモニウムを青色が消えるまで加えた。アンモニアを蒸発させながら、冷却浴を水浴に代えた。得られた白色固体を注意深くＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＨＯＡｃに溶かして、混合物をｐＨ７．０に調節した。次に、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。２相混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３とＥｔ２Ｏとの間で分配し、分液を行った。水相を１２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ、９５：５．０：０．５）、無色油状物を得た（９５５ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．４７〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．７８〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。得られた１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸（９３２ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｌ−チロシンヒドラジド（７７３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１０分間加熱還流し、放冷して室温とし、濾過した。濾過ケーキを６Ｍ ＨＣｌに溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸を無色油状物として得た（４０３ｍｇ、５５％）。［α］Ｄ ２０＋１０４．７（ｃ４．０、ＣＨＣｌ３）。（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、１．０Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、２．５時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ溶液を注意深く加え、不均一混合物を１時間撹拌した。スラリーをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、標題化合物を無色油状物として得た（１．４６ｇ、７７％）。
【１００３】
［α］Ｄ ２０１５．５（ｃ１．２、ＣＨＣｌ３）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．９３〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜４．０１（ｍ、４Ｈ）、４．４７〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、５Ｈ）。
【１００４】
段階４０３ｆ．５−アセトキシ−２−クロロピリジン
５−アミノ−２−クロロピリジン（４０．０ｇ、０．３１１ｍｏｌ、Aldrich）の３：１ １，２−ジメトキシエタン／ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）溶液に−１０℃で、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（７６．５ｍＬ、０．６６２ｍｏｌ）をゆっくり加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４．４ｍＬ、０．３７３ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）溶液を、反応温度が−５℃以下に維持されるように１５分かけてゆっくり加えた。混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、次に昇温して０℃とし、さらに３０分間撹拌した。ペンタンを加え、固体を吸引濾過（冷ペンタンで洗浄）によって回収して、テトラフルオロボレート・ジアゾニウム塩６９．１ｇを得た。それを無水酢酸３５０ｍＬに溶かし、昇温させて７５℃とし（Ｎ２発生）、３時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、暗色残留物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜７０：３０）による精製により、標題化合物を白色固体として得た（２９．４ｇ、５５％）。
【１００５】
融点：４５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：２．３５（ｓ、３Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７２、１７４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８９、１９１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１００６】
段階４０３ｇ．２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン
実施例４０３ｆからの５−アセトキシ−２−クロロピリジン（１１．１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨに溶かし、固体の炭酸カリウム（４．４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏで希釈した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることで、水相をｐＨ７に調節した。分液を行い、水相をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（８．０３ｇ、９６％）。
【１００７】
融点：１５５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７．２０〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１３０、１３２（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７、１４９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１００８】
実施例４０４
（Ｒ）−３−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
トリフェニルホスフィン（２．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（１．２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール（１．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、上記の段階４０３ｅ）のＴＨＦ（６．６ｍＬ）溶液を反応容器に加え、３−ヒドロキシピリジン（６９０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ、Aldrich）を加えた。室温で１８時間撹拌後、溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）を行って、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（（２−アゼチジニルメチル）オキシ）ピリジンおよびトリフェニルホスフィンオキサイドの混合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。この混合物のサンプル（１．６ｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）存在下、Ｈ２（１気圧）雰囲気下で４時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０から９０：１０：０．５）を行って、標題化合物の遊離塩基をコハク色油状物として得た。［α］Ｄ ２０＋５．８（ｃ＝１．６、ＣＨＣｌ３）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．２２〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２６〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）。（Ｒ）−３−（（２−アゼチジニルメチル）オキシ）ピリジン（４５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約２ｍＬ）中でスラリーとし、ＨＣｌガスで飽和したＥｔ２Ｏを室温で加えた。溶媒を除去し、残留固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を潮解性固体として得た（２０６ｍｇ、３１％）。
【１００９】
融点：１３８〜１４０℃；
［α］Ｄ ２０＋９．８（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１７．３Ｈｚ、２Ｈ）４．０５〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、２．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４４．９０；Ｈ、６．０３；Ｎ、１１．６４
実測値：Ｃ、４４．９０；Ｈ、５．９８；Ｎ、１１．５４。
【１０１０】
実施例４０５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・２安息香酸塩
段階４０５ａ．５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・２安息香酸塩
トリフェニルホスフィン（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（４．７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノール（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、上記実施例４０３ｃから）および２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（０．３２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、後述の段階４０５ｅから）を加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３）を行って、カップリング生成物０．８０ｇ（１０５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋、３００（Ｍ＋ＮＨ４）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｍ、９Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）。６−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（７６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液と０℃で混合し、溶液を３０分間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を塩化メチレン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ １０：１：０．１とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物の遊離塩基２４０ｍｇ（４９％）を得た。塩基を安息香酸のエーテル溶液で処理することで２安息香酸塩に変換して、標題化合物２３５ｍｇ（４２％）を得た。
【１０１１】
融点：７６〜８０℃；
［α］Ｄ２．９（ｃ１、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．４４、８．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、３Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２ＯＦ・２Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨ
理論値：Ｃ、６４．７８；Ｈ、５．４４；Ｎ、６．５７
実測値：Ｃ、６４．６５；Ｈ、５．４８；Ｎ、６．４５。
【１０１２】
２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンは以下のようにして製造した。
【１０１３】
段階４０５ｂ．２−フルオロ−５−ニトロピリジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１００ｇ、０．６５６ｍｏｌ、Aldrich）、噴霧乾燥フッ化カリウム（８４．１ｇ、１．４５ｍｏｌ、Aldrich）、テトラフェニルホスホニウムブロマイド（９５．３ｇ、０．２２７ｍｏｌ、Aldrich）およびアセトニトリル（１．５リットル）を混合し、ＧＬＣ分析によって２−クロロ−５−ニトロピリジンが完全に消費されたことが示されるまで加熱還流した。混合物の容量を７５０ｍＬまで減量し、エーテル２リットルで希釈し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を熱ヘキサンと磨砕し（１リットルで５回）、合わせたヘキサン抽出液を濃縮して、標題化合物４８ｇ（５４％）を得た。
【１０１４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝３、６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【１０１５】
段階４０５ｃ．３−アミノ−６−フルオロピリジン
２−フルオロ−５−ニトロピリジン（５２．４ｇ、３６８ｍｍｏｌ、上記段階４０５ｂから）を５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、Aldrich）とＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で混合し、混合物をＨ２雰囲気下に４日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から１：１）を行って、標題化合物３０．９ｇ（７５％）を得た。
【１０１６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ６．７４（ｄｄ、Ｊ＝３、６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）； ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１１３（Ｍ＋Ｈ）＋、１３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０１７】
段階４０５ｄ．３−アセトキシ−２−フルオロピリジン
３−アミノ−６−フルオロピリジン（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ、上記段階４０５ｃから）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、三フッ化ホウ素・エーテラートの冷却（−１５℃）溶液（１２．２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）に加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を、反応温度が０℃以下に維持されるような速度で加えた。−１０℃で１０分後、反応液を昇温して５℃とし、さらに３０分間撹拌した。ペンタン（１５０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた固体を吸引濾過によって回収し、冷エーテルで洗浄し、風乾し、無水酢酸（７５ｍＬ）に溶かした。窒素発生が止むまで溶液を１０５℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に懸濁させ、エチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１から７：３）による精製により、標題化合物２．２５ｇを得た（３３％）。
【１０１８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝０．５、１Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１５６（Ｍ＋Ｈ）＋、１７１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０１９】
段階４０５ｅ．２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
５−アセトキシ−２−フルオロピリジン（２．２６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、上記の段階４０５ｅから）を２０％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）に溶かした。室温で１時間撹拌後、濃ＨＣｌを加えることで溶液を中和した。水系混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）による精製により、標題化合物１．３１ｇを得た（７９％）。
【１０２０】
ＭＳｍ／ｚ：１１４（Ｍ＋Ｈ）＋、１３１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．８５、５．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、１Ｈ）。
【１０２１】
実施例４０６
５−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・２安息香酸塩
１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールに代えて１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールを用い、実施例４０５の手順に従って、標題化合物を製造した。
【１０２２】
融点：７６〜８０℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．８３、９．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２ＯＦ・２Ｃ６Ｈ５ＣＯ２Ｈ
理論値：Ｃ、６４．７８；Ｈ、５．４４；Ｎ、６．５７
実測値：Ｃ、６４．５５；Ｈ、５．４６；Ｎ、６．５９。
【１０２３】
実施例４０７
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−フルオロピリジン・２塩酸塩
段階４０７ａ．５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−フルオロピリジン・２塩酸塩
３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（５００ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、下記の段階４０７ｆで製造したもの）を粉砕ＫＯＨ（４００ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間撹拌した。その混合物に、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン（１．０５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、下記の実施例４０７ｂで製造）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を一気に加え、その後反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してジメチルホルムアミドを除去し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。その取得物について、移動相としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、５−フルオロ−３−（１−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン６９２ｍｇ（５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。上記からの５−フルオロ−３−（１−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの塩化メチレン溶液を０℃で加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【１０２４】
融点：１６５〜１６７℃；
［α］Ｄ ２５２７．８（ｃ０．５６、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｔｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝３、６Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋、２００（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０２５】
使用した試薬は以下のようにして製造した。
【１０２６】
段階４０７ｂ．（Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン
（２Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール（２２．６ｇ、０．１２１ｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホニルクロライド（２７．６ｇ、０．１４５ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）精製により、白色固体３２．８ｇを得た。それをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、標題化合物を薄い白色針状物として得た。
【１０２７】
融点：５９〜６０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．３７（ｓ、９Ｈ）、２．１５〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．７４〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２８】
段階４０７ｃ．３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン
ＮａＨ（６０％鉱油分散品）（４０．９ｇ、１．０２２５ｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）液を冷却して０℃とし、ベンジルアルコール（１０５ｍＬ、１．０１４ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、３，５−ジブロモピリジン（２００．４ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を加えて反応停止し、水４００ｍＬで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３００ｍＬで５回）。合わせたＥｔ２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗浄し（３００ｍＬで６回）、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をＥｔ２Ｏから再結晶して、標題生成物１６１ｇ（７２％）を得た。
【１０２９】
融点：６３〜６８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３７〜８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４、２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３０】
段階４０７ｄ．３−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン
上記の実施例４０７ｃの生成物（４１．３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２２．４３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２７５ｍＬ）および液体ＮＨ３（５０ｍＬ）をステンレス製反応容器に入れ、１３０℃まで加熱して２４時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液３００ｍＬに懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５００ｍＬで４回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３）を行って、標題化合物１５．６ｇ（５０％）を得た。
【１０３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２１〜８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜１．２６（ｍ、６Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３２】
段階４０７ｅ．３−フルオロ−５−ベンジルオキシピリジン
三フッ化ホウ素・エーテラート（９．３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）をＮ２下で冷却（−１５℃）したものに実施例４０７ｄの生成物（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）溶液を加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、反応温度が−５℃以下に維持されるような速度で加えた。−１０℃で１０分後、反応液を昇温して５℃とし、さらに３０分間撹拌した。ペンタン（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた固体を吸引濾過によって回収し、冷エーテルで洗浄し、無水酢酸（１５０ｍＬ）に溶かした。Ｎ２発生が止むまで溶液を７０℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に懸濁させ、エチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。エーテル溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：１）を行って、標題化合物２．０ｇを得た。
【１０３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｔｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋、２２１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０３４】
段階４０７ｆ．３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
実施例４０７ｄの生成物（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）存在下、Ｈ２雰囲気下に４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物１．１ｇ（９３％）を白色固体として得た。
【１０３５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｔｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７２（ｂ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１１４（Ｍ＋Ｈ）＋、１３１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１０３６】
実施例４０８
５−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−フルオロピリジン・２安息香酸塩
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて、相当する（Ｒ）異性体を用いて、実施例４０７ａおよびｂの手順を行った。収率：６５％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。上記からの５−（Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−３−フルオロピリジン（６９２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの塩化メチレン溶液を０℃で加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を得た（３６５ｍｇ）。
【１０３７】
融点：１６３〜１６５℃；
［α］Ｄ ２５−３０．０（ｃ０．５１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｂ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋、２００（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１２ＦＣｌＮ２Ｏ・０．３ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４７．０８；Ｈ、５．４０；Ｎ、１２．２０
実測値：Ｃ、４７．２５；Ｈ、４．９０；Ｎ、１２．０４。
【１０３８】
実施例４０９
５−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２安息香酸 塩
５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、実施例３６９から）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、触媒量の［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）（３．８ｍｇ）と次にＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液０．８ｍＬ、Aldrich）を加えた。混合物を３時間還流し、冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。揮発性成分を留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．２から１０：０．５）、５−メチル−３−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを油状物として得た（１７７ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｂ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。上記生成物（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後、溶液を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）を行って、５−メチル−３−（アゼチジニル−（２Ｓ）−メトキシ）ピリジンを油状物として得た（９３ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。上記生成物をＥｔ２Ｏ中でスラリーとし、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を滴下した。溶媒を除去し、得られた固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を明黄色の非常に吸湿性の固体として得た。
【１０３９】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝３．４０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ・１．５ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．５７；Ｈ、６．７１；Ｎ、１２．０３
実測値：Ｃ、５１．５３；Ｈ、６．８６；Ｎ、１２．０３。
【１０４０】
実施例４１０
５−メチル−３−（（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えて１−ＢＯＣ−（２Ｒ）−アゼチジンメタノールを用い、実施例３６９の手順に従って、５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを製造した。５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて５−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用い、実施例４０９の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【１０４１】
［α］Ｄ ２５−５．３８（ｃ０．９３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝９．３０Ｈｚ）、４．０４〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．９５〜５．００（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ・１．５ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．５７；Ｈ、６．７１；Ｎ、１２．０３
実測値：Ｃ、５１．５３；Ｈ、６．８６；Ｎ、１２．０３。
【１０４２】
実施例４１１
５−エチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモピリジン（１．３７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、実施例３６９）のトルエン（３０ｍＬ）溶液をビニルトリブチルスズ（１．４４ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１から１：１）を行って、３−ビニル−５−（Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−アゼチジニル−２−メトキシ）ピリジンを油状物として得た（１．０６ｇ、９２％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．９４、９．９２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１２．６７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１９．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝１２．６７、１９．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝２．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝３．３０Ｈｚ、１Ｈ）。５％Ｐｔ／炭素（５４ｍｇ、Aldrich）および３−ビニル−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５４０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下に室温で１６時間置いた。触媒の濾去および溶媒の濃縮により、３−エチル−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニル−２−メトキシ）ピリジンを油状物として得た（４８０ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．３３、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．３３Ｈｚ、１Ｈ）。上記からの生成物（４７９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＦＡ（５．５ｍＬ）を加えた。３０分後、溶液を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：０．４から１０：１：０．３）により、標題化合物の遊離塩基を油状物として得た（２２８ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝２．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）。遊離アミンをＥｔ２Ｏに溶かし、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を注意深く滴下した。溶媒を除去し、塩をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【１０４３】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、３Ｈ）、３．８４〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝３．３９、１１．１９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．４６、１１．１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・１．８ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．２３；Ｈ、６．９６；Ｎ、１０．８６
実測値：Ｃ、５１．０３；Ｈ、６．７０；Ｎ、１０．９６。
【１０４４】
実施例４１２
５−プロピル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ブロモピリジン（１．５０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、実施例３６９）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）（１４．０ｍｇ）と次にプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ ジエチルエーテル溶液５．５０ｍＬ、Aldrich）を加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１から１：１）、５−プロピル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを油状物として得た（２９２ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、４．５Ｈ）、１．４６（ｓ、４．５Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）。５−プロピル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（２９０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．５）を行って、標題化合物の遊離塩基を油状物として得た（１０３ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝３．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）。遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶かし、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を注意深く滴下した。溶媒を除去し、得られた固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を黄色の吸湿性固体として得た。
【１０４５】
融点：７９〜８０℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．０１（ｔ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４〜４．２１（ｍ、３Ｈ）、４．４４〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４８．４９；Ｈ、７．４６；Ｎ、９．４３
実測値：Ｃ、４８．３５；Ｈ、７．２３；Ｎ、９．４８。
【１０４６】
実施例４１３
３−ブチル−２−クロロ−５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
２−クロロ−３−ブロモ−５−（１−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−ピリジン（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、実施例２から）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ、Aldrich）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３３５ｍｇ、Aldrich）を加えた。混合物に１−ブテンを２０分間吹き込んだ。反応混合物を封管中、１００℃で１６時間撹拌し、冷却して室温とし、揮発性成分を減圧下に除去した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１から２：１）によって、油状物を得た（７１５ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１３（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２０〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．９７Ｈｚ、１Ｈ）。上記の２−クロロ−３−ブテニルピリジン（４２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｔ／炭素（４０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下（風船）に１６時間置いた。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を得た（３１０ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．５６〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、２．２２〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、１Ｈ）。上記からの生成物（３１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：０．４：０から１０：１：０．３）を行って、標題化合物の遊離塩基を油状物として得た（１６５ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．３８〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）。遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶かし、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を注意深く滴下した。溶媒を除去し、得られた固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た。
【１０４７】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７８（ｍ、４Ｈ）、４．０２〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝４．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２ＯＣｌ・１．５ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５０．１７；Ｈ、６．７０；Ｎ、９．００
実測値：Ｃ、５０．２７；Ｈ、６．９５；Ｎ、８．８９。
【１０４８】
実施例４１４
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−クロロ−２−フルオロピリジン・トシル酸塩
段階４１４ａ．５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−クロロ−２−フルオロピリジン・トシル酸塩
３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンに代えて３−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（３．０ｍｍｏｌ、下記に記載の方法で製造）を用い、実施例４０７の手順に従って、５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−クロロ−２−フルオロピリジンを無色油状物として製造した（６６８ｍｇ、７０％）。［α］Ｄ−５６．６（ｃ２．７、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．２４〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１１．２Ｈｚ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）。上記化合物（７８０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１溶液中、０℃で撹拌した。３０分後、反応溶液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、標題化合物の遊離塩基４０７ｍｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２１７、２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離アミン（３８７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を濃縮し、固体をＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た。
【１０４９】
融点：９９℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝３．１、７．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１７、２１９（Ｍ＋Ｈ）＋、２３４、２３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１０Ｎ２ＯＦＣｌ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、４９．４２；Ｈ、４．６７；Ｎ、７．２０
実測値：Ｃ、４９．１４；Ｈ、４．５６；Ｎ、６．９８．
３−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン試薬は以下のようにして製造した。
【１０５０】
段階４１４ｂ．３−クロロ−２−（４−ニトロフェニルアゾ）−５−ヒドロキシピリジン
５−クロロ−３−ピリジノール（２０．０ｇ、０．１５４ｍｏｌ、Aldrich）およびＫＯＨ（１３．０ｇ、０．２３２ｍｏｌ）の水溶液（水３００ｍＬ）に０℃で、ｐ−ニトロベンゼンジアゾニウム・テトラフルオロボレート（３６．６ｇ、０．１５４ｍｏｌ、Aldrich）を加えた。１時間後、氷酢酸５０ｍＬを加え、明赤色沈殿を濾過し、風乾した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５から９０：１０）を行って、標題化合物を明赤色固体として得た（２８．８ｇ、６７％）。
【１０５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８、００（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７９、２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５２】
段階４１４ｃ．２−アミノ−３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン
段階４１４ｂからのジアゾ化合物（８．８２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（９．４０ｇ、９５．０ｇ、Aldrich）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液に０℃で、水素化ホウ素カリウム（１２．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ、窒素発生）を少量ずつ加えた。暗色混合物を昇温して室温とし、１時間撹拌し、濾過し（ＭｅＯＨ洗浄）、濃縮した。残留物を氷酢酸（７５ｍＬ）に溶かし、３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃを加えた（７５ｍＬ）。フェニレンジアミン・２臭化水素酸塩を濾過し（ＨＯＡｃ洗浄）、濾液を濃縮して、未精製の標題化合物８．６４ｇ（８９％）を２臭化水素酸塩として得た。
【１０５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ５．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１４５、１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５４】
段階４１４ｄ．３−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
段階４１４ｃからの化合物（１１．８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をＨＦ・ピリジン（１００ｇ、Aldrich）に溶かした０℃溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．９２ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を１時間５０℃で加熱し、冷却して０℃とし、２０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し（３回）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。後者の抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０）によって、標題化合物１．４９ｇ（２５％）を黄褐色固体として得た。
【１０５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１４８、１５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５６】
実施例４１５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン（実施例４０５から、１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（１０６ｍｇ、１．０当量）、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１０７ｍｇ、１．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６８ｍｇ、１．０当量）を加え、得られた混合物を２０〜２５℃で約２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。生成物を黄色油状物として得た（１５５ｍｇ、７３％）。
【１０５７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝３、７、１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０ｉ２（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．７（ｂｒｍ、５Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３５４、２９８、２５４；
［α］Ｄ ２０−４９．７８°（ｃ＝０．１０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｆ・０．５５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５６．２０；Ｈ、６．９６；Ｎ、１１．５７
実測値：Ｃ、５６．２３；Ｈ、７．０３；Ｎ、１１．２６。
【１０５８】
実施例４１６
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率５６％で無色油状物として得た。
【１０５９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、６Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、４．４〜５．０（ｍ、２Ｈ）、３．５〜４．２（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７２；
［α］Ｄ ２０−４６．２１°（ｃ＝０．２０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｆ
理論値：Ｃ、６４．６８；Ｈ、５．９７；Ｎ、１１．３１
実測値：Ｃ、６４．４４；Ｈ、５．９９；Ｎ、１１．０６。
【１０６０】
実施例４１７
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｌ−アラニンを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率７８％で無色油状物として得た。
【１０６１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８６．ｍ（１）、６．２（ｍ、１Ｈ）、４．４〜４．８（ｍ、３Ｈ）、３．９〜４．４（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２９６、１８３；
［α］Ｄ ２０−８６．７２°（ｃ＝０．１５、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｆ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５６．５８；Ｈ、６．２６；Ｎ、１３．８９
実測値：Ｃ、５５．６６；Ｈ、６．３８；Ｎ、１３．９３。
【１０６２】
実施例４１８
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてＮ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率９８％で淡色油状物として得た。
【１０６３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝３、５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６〜４．２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４３０、３３０；
［α］Ｄ ２０３６．７２°（ｃ＝０．１５、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｆ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６４．０５；Ｈ、６．５９；Ｎ、９．７４
実測値：Ｃ、６４．０３；Ｈ、６．２８；Ｎ、９．７３。
【１０６４】
実施例４１９
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（モノメチルフタリル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてフタル酸モノメチルを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率９９％で無色油状物として得た。
【１０６５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．９（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３４５；
［α］Ｄ ２０−１８．２１°（ｃ＝０．２０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｆ・０．５５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６１．０３；Ｈ、５．１５；Ｎ、７．９１
実測値：Ｃ、６１．０９；Ｈ、５．１２；Ｎ、７．９０。
【１０６６】
実施例４２０
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率９７％で白色泡状物として得た。
【１０６７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ、６Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８〜４．２（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．８〜２．４（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７２；
［α］Ｄ ２０＋５６．６７°（ｃ＝０．１５、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｆ・０．４５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６３．３０；Ｈ、６．０８；Ｎ、１１．０７
実測値：Ｃ、６３．２９；Ｈ、５．９３；Ｎ、１１．０９。
【１０６８】
実施例４２１
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率８６％で淡黄色油状物として得た。
【１０６９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．６（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２９６；
［α］Ｄ ２０＋９５．６７°（ｃ＝０．３０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｆ・０．４０Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５５．５８；Ｈ、６．２６；Ｎ、１３．８９
実測値：Ｃ、５５．５７；Ｈ、６．３０；Ｎ、１３．８０。
【１０７０】
実施例４２２
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−（ジエチルアミノメチル）ベンゾイル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えて４−（ジメチルアミノメチル）安息香酸を用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率５９％で淡黄色油状物として得た。
【１０７１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．６（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７２；
［α］Ｄ ２０＋９７．００°（ｃ＝０．６０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｆ・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６６．９３；Ｈ、７．１１；Ｎ、１１．１５
実測値：Ｃ、６６．９９；Ｈ、７．１３；Ｎ、１１．１７。
【１０７２】
実施例４２３
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてＮ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニンを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率７９％で無色油状物として得た。
【１０７３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ３）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７〜４．４（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８〜２．４（ｍ、２Ｈ）、１．３７および１．４４（ｓ、９Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４３０、２７４、３３０；
［α］Ｄ ２０＋３３．２０°（ｃ＝０．２０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｆ・０．６５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６２．６１；Ｈ、６．６９；Ｎ、９．５２
実測値：Ｃ、６２．６４；Ｈ、６．６６；Ｎ、９．３６。
【１０７４】
実施例４２４
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてＮ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニンを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率９９％で無色油状物として得た。
【１０７５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．３（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３５４、２９８、２５４；
［α］Ｄ ２０＋７９．２０°（ｃ＝０．５２、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｆ・０．２５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５７．０５；Ｈ、６．９０；Ｎ、１１．７４
実測値：Ｃ、５７．０９；Ｈ、６．９１；Ｎ、１１．５８。
【１０７６】
実施例４２５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−（Ｓ）−カルボキシオキソイル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてＳ−４−カルボキシブチロラクトンを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率６５％で無色油状物として得た。
【１０７７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７〜５．１（ｍ、２Ｈ）、４．０〜４．６（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｍ６）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２９５、１９９、１７４、１２３；
［α］Ｄ ２０＋９４．０°（ｃ＝０．３０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｆ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５５．７７；Ｈ、５．２８；Ｎ、９．２４
実測値：Ｃ、５５．８８；Ｈ、５．３９；Ｎ、９．２８。
【１０７８】
実施例４２６
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２− オキソ−テトラヒドロフラン−４−（Ｒ）−カルボキシオキソイル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えてＲ−４−カルボキシブチロラクトンを用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率６３％で淡黄色油状物として得た。
【１０７９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２９５；
［α］Ｄ ２０＋７７．５０°（ｃ＝０．１６、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｆ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５５．７７；Ｈ、５．２８；Ｎ、９．２９
実測値：Ｃ、５５．８２；Ｈ、５．３４；Ｎ、９．２１。
【１０８０】
実施例４２７
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル）プロドラッグ
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンに代えて２−（ヒドロキシメチル）安息香酸を用いた以外、実施例４１５の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物は収率４４％で淡色油状物として得た。
【１０８１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｍ１）、７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍＩ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３１７、２００、１８３、１６９、１５２；
［α］Ｄ ２０−１２．１８°（ｃ＝０．１２、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２Ｏ３Ｆ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６４．１８；Ｈ、５．４５；Ｎ、８．８１
実測値：Ｃ、６４．２４；Ｈ、５．３９；Ｎ、８．７３。
【１０８２】
実施例４２８
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニル）プロドラッグ（実施例１４８から、３１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１０３ｍｇ、１．０当量）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３で反応停止し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。生成物を収率５３％で無色油状物として得た。
【１０８３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、６Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝５、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝８、１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝７、１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３３０、１２０；
［α］Ｄ ２０−５２．７１°（ｃ＝０．３０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｆ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６３．８６；Ｈ、６．２６；Ｎ、１２．４２
実測値：Ｃ、６３．７７；Ｈ、６．０８；Ｎ、１２．４０。
【１０８４】
実施例４２９
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｌ−アラニル）プロドラッグ
実施例４２８に記載の手順に従って、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニル）プロドラッグ（実施例４１５から）の脱保護を行って、この化合物を得た。生成物は収率２６％で無色油状物として得た。
【１０８５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２５４；
［α］Ｄ ２０−３１．６２°（ｃ＝０．０５、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ・１．１５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、６．７３；Ｎ、１５．３４
実測値：Ｃ、５２．５８；Ｈ、６．５６；Ｎ、１５．２７。
【１０８６】
実施例４３０
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ
実施例４２８に記載の手順に従って、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニル）プロドラッグ（実施例４２３から）の脱保護を行って、この化合物を得た。生成物は収率５３％で無色油状物として得た。
【１０８７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６〜４．０（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３３０；
［α］Ｄ ２０＋２０．７５°（ｃ＝０．２７、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｆ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、６．２６；Ｎ、１２．４２
実測値：Ｃ、６３．９２；Ｈ、６．０６；Ｎ、１２．４８。
【１０８８】
実施例４３１
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｄ−アラニル）プロドラッグ
実施例４２８に記載の手順に従って、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニル）プロドラッグ（実施例４２４から）の脱保護を行って、この化合物を得た。生成物は無色油状物として得た。それを１当量のｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液と反応させて、トシル酸塩を無色半固体として得た（１７％）。
【１０８９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９．ｍ（１）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４３９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２５４、１８３、１４１；
［α］Ｄ ２０＋１１．１０°（ｃ＝０．０５、ＥｔＯＨ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５２．４２；Ｈ、５．７５；Ｎ、７．６４
実測値：Ｃ、５３．３１；Ｈ、５．７７；Ｎ、７．３４。
【１０９０】
実施例４３２
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−スクシニミジルメチル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から、１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をコハク酸イミド（４７ｍｇ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、１．５当量）と混合した。エタノール（２０ｍＬ）を加え、次にホルマリン（３６％、１１０ｍｇ、３．２当量）を加えた。混合物を４０〜４５℃で２〜３時間撹拌し、冷却して２５℃とし、濃縮して白色固体とした。それについて１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでのシリカゲル精製を行って、標題化合物を無色油状物として得た（７０ｍｇ、５９％）。
【１０９１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ＡＢ４重線、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｔ、Ｊ＝３、８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、４Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２９４（（Ｍ＋１））、１８３；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｆ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５５．６２；Ｈ、５．６７；Ｎ、１３．９０
実測値：Ｃ、５５．７６；Ｈ、５．６１；Ｎ、１３．９２。
【１０９２】
実施例４３３
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−フタルイミジルメチル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）を、実施例４３２に記載の手順によってフタルイミドと混合して、標題化合物を得た。
【１０９３】
融点：９７〜１００℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋１）、１８３；
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｆ・０．５０Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６１．７０；Ｈ、４．８９；Ｎ、１１．９９
実測値：Ｃ、６１．６８；Ｈ、４．９３；Ｎ、１１．８７。
【１０９４】
実施例４３４
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノメチル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）を、実施例４３２に記載の手順によってサリチルイミドと混合して、標題化合物を得た。
【１０９５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、３Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝６、１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝５、１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３３２（（Ｍ＋１））、１８３、１５５、１３８；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｆ・０．５０Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、５．６２；Ｎ、１２．３４
実測値：Ｃ、５９．７８；Ｈ、５．６７；Ｎ、１２．０６。
【１０９６】
実施例４３５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２，５−ジヒドロ−２−オキソ−フラン−４−イル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、テトロン酸（８４ｍｇ、１．５当量）、炭酸カリウム（７７ｍｇ、１当量）および純粋エタノール（２ｍＬ）の混合物を封管中、４５〜５０℃で２〜３時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物について、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（８６ｍｇ、５６％）。
【１０９７】
融点：９３℃（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ）；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄ、Ｊ＝２、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０８．ｄｔ（５、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ２６５（（Ｍ＋１））；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｆ
理論値：Ｃ、５９．０８；Ｈ、４．９５；Ｎ、１０．６０
実測値：Ｃ、５８．９０；Ｈ、４．８８；Ｎ、１０．５２。
【１０９８】
実施例４３６
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（５，５−ジメチル−３−オキソシクロヘキセニル）プロドラッグ
実施例４３５の手順に従って、５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンと反応させることで、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から収率６５％で標題化合物を製造した。
【１０９９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄ、Ｊ＝２、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３０５（（Ｍ＋１））；
元素分析：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｆ・０．７５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６４．２３；Ｈ、７．１３；Ｎ、８．８１
実測値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、７．０３；Ｎ、８．７３。
【１１００】
実施例４３７
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（３−オキソシクロヘキセニル）プロドラッグ
実施例４３５の手順に従って、５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンと反応させることで、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から収率７７％で標題化合物を製造した。
【１１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２７７（（Ｍ＋１））；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｆ・０．７５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６２．１６；Ｈ、６．４３；Ｎ、９．６６
実測値：Ｃ、６２．１５；Ｈ、６．３０；Ｎ、９．６７。
【１１０２】
実施例４３８
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（２，２−ビス（エトキシカルボニル）エテニル）プロドラッグ
実施例４３５の手順に従って、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させ、２０時間加温することで、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から収率８１％で標題化合物を製造した。
【１１０３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、６Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３５３（Ｍ＋１）；
元素分析：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｆ
理論値：Ｃ、５７．９４；Ｈ、６．００；Ｎ、７．９５
実測値：Ｃ、５７．６３；Ｈ、６．０５；Ｎ、７．７７。
【１１０４】
実施例４３９
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（エトキシカルボニル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から、０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液およびＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に、クロロギ酸エチル（０．０６４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。残留物について、溶離液を１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物０．０９ｇ（６３％）を得た。
【１１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２５５；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｆ
理論値：Ｃ、５６．６９；Ｈ、５．９５；Ｎ、１１．０２
実測値：Ｃ、５６．４０；Ｈ、５．７８；Ｎ、１０．９２。
【１１０６】
実施例４４０
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（フェノキシカルボニル）プロドラッグ
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸フェニルを用いた以外、実施例４３９の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、収率８３％で標題化合物を製造した。
【１１０７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝４、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３０３；
元素分析：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｆ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６３．５７；Ｈ、５．００；Ｎ、９．２７
実測値：Ｃ、６３．８２；Ｈ、４．８６；Ｎ、８．９９。
【１１０８】
実施例４４１
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−ニトロフェノキシカルボニル）プロドラッグ
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸４−ニトロフェニルを用いた以外、実施例４３９の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、収率８２％で標題化合物を製造した。
【１１０９】
融点：６８〜７０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３４８；
［α］Ｄ ２０１１．１８°（ｃ＝０．００４、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ５Ｆ
理論値：Ｃ、５５．３３；Ｈ、４．０６；Ｎ、１２．１０
実測値：Ｃ、５４．９５；Ｈ、４．００；Ｎ、１１．９６。
【１１１０】
実施例４４２
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ−２−フルオロピリジンの１−（４−メトキシフェノキシカルボニル）プロドラッグ
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸４−メトキシフェニルを用いた以外、実施例４３９の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、収率６５％で標題化合物を製造した。
【１１１１】
融点：６０〜６１℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝４、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３３３；
［α］Ｄ ２０９．１１°（ｃ＝０．００４７、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｆ
理論値：Ｃ、６１．４４；Ｈ、５．１６；Ｎ、８．４３
実測値：Ｃ、６１．３９；Ｈ、５．１１；Ｎ、８．２２。
【１１１２】
実施例４４３
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシカルボニル）プロドラッグ
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸４−（メトキシカルボニル）フェニルを用いた以外、実施例４３９の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、収率８４％で標題化合物を製造した。
【１１１３】
融点：９０〜９２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３６１（Ｍ＋１）、３７８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【１１１４】
実施例４４４
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−メチルフェノキシカルボニル）プロドラッグ
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸４−メチルフェニルを用いた以外、実施例４３９の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、収率９６％で標題化合物を製造した。
【１１１５】
融点：６８〜７０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３１７（Ｍ＋１）、３３４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【１１１６】
実施例４４５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−フルオロフェノキシカルボニル）プロドラッグ
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸４−フルオロフェニルを用いた以外、実施例４３９の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、収率７２％で標題化合物を製造した。
【１１１７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｄ、４Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋１）、３３８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【１１１８】
実施例４４６
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（４−クロロフェノキシカルボニル）プロドラッグ
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸４−クロロフェニルを用いた以外、実施例４３９の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、収率８５％で標題化合物を製造した。
【１１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３３７（Ｍ＋１）、３５４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【１１２０】
実施例４４７
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２，６−ジメチルフェノキシカルボニル）プロドラッグ
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸２，６−ジメチルフェニルを用いた以外、実施例４３９の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、収率４３％で標題化合物を製造した。
【１１２１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｂｓ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３３１（Ｍ＋１）、３４８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【１１２２】
実施例４４８
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（２−メチルフェノキシカルボニル）プロドラッグ
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸２−メチルフェニルを用いた以外、実施例４３９の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、定量的収率で標題化合物を製造した。
【１１２３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３１７（Ｍ＋１）、３３４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【１１２４】
実施例４４９
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（１−アセトキシ−１−メチル）エトキシカルボニル）プロドラッグ
４４９ａ．炭酸イソプロペニルｐ−ニトロフェニル
ｐ−ニトロフェノール（６．３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）懸濁液を氷冷し、それにクロロギ酸イソプロペニル（５．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌反応混合物に、ピリジン（３．３２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。氷浴温度で１５分間撹拌した後、反応混合物を昇温させ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水、１Ｎ ＨＣｌ、氷冷１％水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。固体残留物をヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た（７．８ｇ、収率８４％）。
【１１２５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｓ、３Ｈ）、４．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、８．２７〜８．３２（ｍ、２Ｈ）。
【１１２６】
４４９ｂ．炭酸２−クロロ−２−プロピルｐ−ニトロフェニル
段階４４９ａからの炭酸イソプロペニル（７．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）をエチルエーテル（１００ｍＬ）とクロロホルム（１００ｍＬ）の混合液に溶かした。混合物を冷却して０℃とし、ＨＣｌガスを吹き込んだ。室温で１６時間経過させた後、混合物を窒素でパージして、過剰のＨＣｌを除去し、溶媒を留去して標題化合物を得た（８．０ｇ、９２％）。
【１１２７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．１１（ｓ、６Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、８．２７〜８．３２（ｍ、２Ｈ）；
４４９ｃ．炭酸２−アセトキシ−２−プロピルｐ−ニトロフェニル
炭酸２−クロロ−２−プロピルｐ−ニトロフェニル（８．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および酢酸第二水銀（１１．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）中混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、数滴の重炭酸ナトリウム溶液を含むブラインで洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して油状物を得た（５．４ｇ、６２％）。
【１１２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．９３（ｓ、６Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、７．３７〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、８．２６〜８．３１（ｍ、２Ｈ）；
４４９ｄ．５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（１−アセトキシ−１−メチル）エトキシカルボニル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から、０．３０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および段階４４９ｃからの炭酸２−アセトキシ−２−プロピルｐ−ニトロフェニル（０．４９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１％氷冷水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物のクロマトグラフィーを行って、明黄色油状物（０．１７５ｇ、３３％）を得た。
【１１２９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３２７（（Ｍ＋１））；
［α］Ｄ ２０＋７４．５°（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ）；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｆ
理論値：Ｃ、５４．８１；Ｈ、５．６０；Ｎ、８．２６
実測値：Ｃ、５５．２１；Ｈ、５．８７；Ｎ、８．５８。
【１１３０】
実施例４５０
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシカルボニル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から、（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および炭酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メチル・ｐ−ニトロフェニル（J.Alexander et al., J.Med.Chem., 1996, 39, 480-468に従って製造）（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、２％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物０．１７ｇ（７２％）を得た。
【１１３１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３３９、１８３；
［α］Ｄ ２０＋６．４３°（ｃ＝０．００４２、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ２Ｏ６Ｆ
理論値：Ｃ、５３．２６；Ｈ、４．４７；Ｎ、８．２８
実測値：Ｃ、５３．５２；Ｈ、４．５８；Ｎ、８．１５。
【１１３２】
実施例４５１
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシカルボニル）プロドラッグ
炭酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メチル・ｐ−ニトロフェニルに代えて炭酸５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル・ｐ−ニトロ（J.Alexander et al., J.Med.Chem., 1996, 39, 480-468）を用いた以外、実施例４５０の手順により、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から、収率６１％で標題化合物を製造した。
【１１３３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４０１、１９４；
［α］Ｄ ２０＋３．０７°（ｃ＝０．００３５、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ６Ｆ
理論値：Ｃ、６０．００；Ｈ、４．２８；Ｎ、７．００
実測値：Ｃ、５９．８１；Ｈ、４．３０；Ｎ、６．９８。
【１１３４】
実施例４５２
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（（ピロリジン−１−イル）カルボニル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から、０．０９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびピロリジンカルボニルクロライド（０．０７３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を５時間還流した。反応混合物を溶媒留去し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物について、溶離液をＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物０．０７ｇ（５１％）を得た。
【１１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５〜４．８（ｍ、２Ｈ）、３．８〜４．２（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２８０、１６９；
［α］Ｄ ２０＋６．５７°（ｃ＝０．００２６、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｆ・０．７５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５７．４２；Ｈ、６．７１；Ｎ、１４．３５
実測値：Ｃ、５７．５１；Ｈ、６．４３；Ｎ、１４．３６。
【１１３６】
実施例４５３
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（（ピロリジン−１−イル）カルボニル）プロドラッグ
ピロリジンカルボニルクロライドに代えてジエチルカルバミルクロライドを用いた以外、実施例４５２の手順によって、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から）から収率４６％で標題生成物を製造した。
【１１３７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝５、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２８２；
［α］Ｄ ２０＋２．６６°（ｃ＝０．００５、ＣＨ２Ｃｌ２）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｆ
理論値：Ｃ、５９．７７；Ｈ、７．１７；Ｎ、１４．９４
実測値：Ｃ、５９．６５；Ｈ、７．０４；Ｎ、１４．９０。
【１１３８】
実施例４５４
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（アセチル）プロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から、１６２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）をＮ２下で混合し、１６時間撹拌した。溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から７：３）を行って、標題化合物１６０ｍｇ（８０％）を得た。
【１１３９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：１．７４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝３３、１０．５、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．５、１０．５、１Ｈ）、４．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝３．５、８．５、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋、２４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
［α］Ｄ＋９１．７（ｃ１、ＭｅＯＨ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２・０．２Ｃ４Ｈ８Ｏ２
理論値：Ｃ、５８．６；Ｈ、６．０８；Ｎ、１１．５８
実測値：Ｃ、５８．２７；Ｈ、６．０４；Ｎ、１１．６３。
【１１４０】
実施例４５５
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−ＢＯＣプロドラッグ
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（実施例４０５から、０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物の溶媒留去を行い、残留物について、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物０．１４ｇ（７１％）を得た。
【１１４１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝３、６、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２８３、２２７；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｆ
理論値：Ｃ、５９．５６；Ｈ、６．７８；Ｎ、９．９２
実測値：Ｃ、５９．３４；Ｈ、６．６５；Ｎ、９．８８。
【１１４２】
実施例４５６
１−（３−チオプロピオニル）５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンのジスルフィドプロドラッグ二量体
３，３’−ジチオジプロピオン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに撹拌しながら、クロロギ酸イソブチル（６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン（実施例４０５から、１７５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を昇温させて２５℃とし、３時間撹拌した。原料が全て消費された後、有機溶媒を減圧下に留去した。残留物について、溶離液を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）とするカラムシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物（１０２ｍｇ、２１％）を得た。
【１１４３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３２〜２．６５（ｍ、８Ｈ）、２．７９〜２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．８９〜４．２７（ｍ、６Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、９．８Ｈ、２Ｈ）、４．６１〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：５３９（Ｍ＋１）；
［α］Ｄ ２０＋１０１°（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）；
元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｆ２Ｓ２・０．５ＣＨＣｌ３
理論値：Ｃ、５１．９６；Ｈ、５．０７；Ｎ、９．８９
実測値：Ｃ、５２．１３；Ｈ、５．４０；Ｎ、１０．２５。
【１１４４】
実施例４５７
５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンの１−（Ｓ−（フェニルメチル）システイノイル）プロドラッグ
Ｓ−ベンジル−Ｎ−Ｃｂｚ−（Ｌ）−システインおよびトリエチンアミンのＴＨＦ溶液を−７８℃とし、それに撹拌しながら、クロロギ酸イソブチルを滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン（実施例４０５から、１７５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を昇温させて２５℃とし、３時間撹拌した。原料が全て消費された後、有機溶媒を減圧下に留去した。残留物についてＮ−脱保護および溶離液を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）とするカラムシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。
【１１４５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜２．０４（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３７６（（Ｍ＋１））；
［α］Ｄ ２０＋１１０°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）；
元素分析：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＦＳ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６０．４９；Ｈ、５．９３；Ｎ、１１．１４
実測値：Ｃ、６０．１１；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．８０。
【１１４６】
実施例４５８
５−フェニルメチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４５８ａ．５−ブロモ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジンに代えて相当する（Ｓ）−異性体を用い、実施例８９ａの手順を行って、標題化合物（６４％）を得た。
【１１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５７（Ｍ）＋。
【１１４８】
４５８ｂ．５−フェニルメチルアミノ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−６−メチル−３（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、実施例４５８ａから）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．３５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の脱水トルエン中混合物に、ベンジルアミン（１．５３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、蒸留水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（５．４ｇ）について、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０から８０：２０）を行って、標題化合物を粘稠橙赤−黄色油状物として得た（２．６２ｇ、６１％）。
【１１４９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｍ、５Ｈ）、３．８８（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５０】
４５８ｃ．５−フェニルメチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例８９ｂの手順を行って、標題化合物（７４％）を得た。
【１１５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、２Ｈ、５．９Ｈｚ）、５．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５２】
４５８ｄ．５−フェニルメチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例８９ｃの手順を行って、標題化合物（８１％）を得た。
【１１５３】
融点：１４９〜１５０℃；
［α］Ｄ ２３＋１．１°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２６（ｓ、３Ｈ）、２３３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．６１（ｂｓ、１Ｈ）、６．１４（ｂｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、８．７８（ｂｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ・ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、６２．０５；Ｈ、６．５１；Ｎ、９．０４
実測値：Ｃ、６１．９８；Ｈ、６．４０；Ｎ、８．８２。
【１１５４】
実施例４５９
２−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４５９ａ．２−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
段階４０７ｂで用いたＢｏｃ−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに代えてＢｏｃ−（Ｒ）−アゼチジンメタノールを用い、段階４０７ａでの３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンに代えて２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを用いて、段階実施例４０７ａおよびｂの手順を行った。標題化合物を油状物として得た（５３５ｍｇ、９３％）。
【１１５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５６】
４５９ｂ．２−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例４５９ａの生成物（５３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、実施例４０３の手順に従って処理して、遊離塩基を得た。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５：５から９０：１０）を行って、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。それをｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（３９８ｍｇ）。
【１１５７】
融点：１０２〜１０４℃；
［α］２５ Ｄ＝＋５．７８°（ｃ＝０．７４、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝３、６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋、２３１（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ・１．２ＴｓＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５０．４５；Ｈ、５．２５；Ｎ、６．７６
実測値：Ｃ、５０．３０；Ｈ、５．１５；Ｎ、６．５６。
【１１５８】
実施例４６０
２−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
２−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５１４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、実施例４５９ｂから）の遊離塩基を実施例１６の手順に従って処理した。後処理後、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５：５）を行って、標題化合物の遊離塩基を得た。その化合物をｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（２８１ｍｇ）。
【１１５９】
融点：１４６〜１４８℃；
［α］２５ Ｄ＝＋５．４０°（ｃ＝０．３７、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝３、６Ｈｚ、１Ｈ）、９．９８（ｂｒ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ・１．０ＴｓＯＨ・０．６Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５１．６０；Ｈ、５．６５；Ｎ、７．０８
実測値：Ｃ、５１．２５；Ｈ、５．５３；Ｎ、７．０６。
【１１６０】
実施例４６１
２−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．６５ｍＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、混合物を１０分間撹拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（２．１１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン（実施例３９ａから、１．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から７：３）を行って、標題化合物２．４ｇ（８１％）を得た。
【１１６１】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２０℃３００ＭＨｚ）δ１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、３．０、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．０、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）。
【１１６２】
実施例４６２
２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４６２ａ．３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２３．６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。発煙ＨＮＯ３（５０ｍＬ）を１時間かけて加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、氷（４００ｇ）に投入し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液をブラインで洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去して、標題化合物（１２．１ｇ、３６．３％）を得た。
【１１６３】
融点：１０２〜１０５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ２．４４（ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｅ１５３（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析：Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ３
理論値：Ｃ、４６．７６；Ｈ、３．９２；Ｎ、１８．１８
実測値：Ｃ、４６．６５；Ｈ、３．９８；Ｎ、１８．１０。
【１１６４】
４６２ｂ．２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
実施例４６２ａからの３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（１０．５ｇ、６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と混合し、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物８．４０ｇ（９９％）を得た。
【１１６５】
融点：１４１〜１４５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：２．１４（ｓ、３Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１２５（Ｍ＋Ｈ）＋、１４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１１６６】
４６２ｃ．２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
実施例４６２ｂからの２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（８．３５ｇ、６７．２５ｍｍｏｌ）をＨＦ水溶液（４８％、１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−５℃とした。ＮａＮＯ２（５．２ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を、温度が０℃に維持されるような速度で加えた。添加終了後、溶液を加熱して３０℃とした。３０分後、溶液を冷却して０℃とし、溶液をＮａＯＨ（２０％水溶液）を加えることで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。粗生成物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）を行って、標題化合物４．６８ｇ（５４．７％）を得た。
【１１６７】
融点：１３３〜１３５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：２．２９（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１４５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ６Ｈ６ＦＮＯ
理論値：Ｃ、５６．６９；Ｈ、４．７６；Ｎ、１１．０２
実測値：Ｃ、５６．７２；Ｈ、４．７３；Ｎ、１１．０３。
【１１６８】
４６２ｄ．２−フルオロ−６−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４６２ｃからの２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメチルトシレート（２．３７ｇ、７．５ｍｍｏｌ、実施例４７９に関して製造）およびＫＯＨ（０．６６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、９０℃で１時間加熱し、冷却して２０℃とし、ブラインに投入した。得られた混合物をエーテルで抽出し、合わせたＥｔ２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）を行って、標題化合物１．３１ｇ（５３％）を得た。
【１１６９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２０℃３００ＭＨｚ）δ：２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝３．１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３
理論値：Ｃ、６５．４４；Ｈ、５．８；Ｎ、８．４８
実測値：Ｃ、６５．０４；Ｈ、５．８６；Ｎ、８．４４；
［α］Ｄ−７０．３８（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１１７０】
４６２ｅ．２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例４６２ｄからの２−フルオロ−６−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（７１４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（８３０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と混合し、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、エーテルと磨砕し、生成物を酢酸エチル／エーテルから再結晶して、標題化合物を得た（４８０ｍｇ、６０％）。
【１１７１】
融点：１４１〜１４３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．５、２Ｈ）、４．８１〜９５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋、２１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５５．４２；Ｈ、５．７５；Ｎ、７．６０
実測値：Ｃ、５５．２７；Ｈ、５．６９；Ｎ、７．４４；
［α］Ｄ−３．２（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１１７２】
実施例４６３
２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４６３ａ．２−フルオロ−６−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４６２ｃからの２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（０．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジンメチルトシレート（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、実施例４７２ａから）およびＫＯＨ（０．３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に投入した。得られた混合物をエーテルで抽出し、合わせたＥｔ２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から７：３）を行って、標題化合物５９２ｍｇ（５１．７％）を得た。
【１１７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２０℃３００ＭＨｚ）δ：２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝３、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝５、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３
理論値：Ｃ、６５．４４；Ｈ、５．８；Ｎ、８．４８
実測値：Ｃ、６５．１９；Ｈ、５．９５；Ｎ、８．６９；
［α］Ｄ＋６８．１５（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１１７４】
４６３ｂ．２−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例４６３ａからの２−フルオロ−６−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と混合し、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過および濃縮し、残留物をエーテルと磨砕した。生成物を酢酸エチル／エーテルから再結晶して、標題化合物２７０ｍｇ（５０％）を得た。
【１１７５】
融点：１５８〜１６０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝４．３、２Ｈ）、４．９１〜９５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋、２１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．４Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５４．３６；Ｈ、５．８５；Ｎ、７．４６
実測値：Ｃ、５４．４８；Ｈ、５．８１；Ｎ、７．２８；
［α］Ｄ＋２．０５（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１１７６】
実施例４６４
２−メチル−３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ ）ピリジン
段階３３ｄで２−ヒドロキシピリジンに代えて２−メチル−３−ピリジノールを用いた以外、実施例３３および３４の手順に従って、標題化合物を製造した。
【１１７７】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝１、５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０１Ｎ２Ｏ・２．２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４９．０２；Ｈ、７．６６；Ｎ、８．７９
実測値：Ｃ、４９．１９；Ｈ、７．５７；Ｎ、８．７５。
【１１７８】
実施例４６５
２−メチル−３−（２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン
Ｓ−エナンチオマーに代えて１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノールを用いた以外、実施例４６４の手順に従って、標題化合物を製造した。
【１１７９】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０１Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．３ＭｅＯＨ
理論値：Ｃ、５２．７５；Ｈ、７．７２；Ｎ、９．２５
実測値：Ｃ、５２．６５；Ｈ、７．８５；Ｎ、８．９１。
【１１８０】
実施例４６６
４−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
３−ピリジニルカーバメート
３−ヒドロキシピリジン（１０．０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジエチルカルバミルクロライド（１４．６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．６ｍＬ）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物を９０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．１から１０：１）を行って、油状物を得た（１２．０ｇ、５９％）。
【１１８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１９〜１．３０（ｍ、６Ｈ）、３．３７〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、８．４３〜８．４５（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８２】
４６６ｂ．４−クロロ−３−ピリジニルカーバメート
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、４．０ｍＬ）を−７８℃で加えた。２０分後、３−ピリジニルカーバメート（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた、混合物を３０分間撹拌した。ヘキサクロロエタン（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。揮発分を減圧下に除去し、水系残留物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１から２：１）を行って、標題化合物を油状物として得た（０．９５ｇ、５４％）。
【１１８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１１〜１．１５（ｍ、６Ｈ）、３．３７〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８４】
４６６ｃ．４−クロロ−３−ヒドロキシピリジン
４−クロロ−３−ピリジニルカーバメート（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した後、混合物を濃ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体（０．３７ｇ、６９％）を得た。
【１１８５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８６】
４６６ｄ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−４−クロロピリジン
４−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で、水素化ナトリウム（０．２１ｇ、６０％、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシルトシレート（０．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＤＭＦを加え、混合物をＨ２Ｏ／ブライン（１：１）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１から２：１）を行って、標題化合物０．５７ｇ（７５％）を得た。
【１１８７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．３６〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８８】
４６６ｅ．３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−４−クロロピリジン・トシル酸塩
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−４−クロロピリジン（０．５６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。１０％ＮａＯＨで中和後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：０．２から１０：１：０．０４）を行って、標題化合物を油状物として得た（０．３５ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．２８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた遊離塩基をＴｓＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で塩に変換して、標題化合物を得た。
【１１８９】
融点：７０℃（分解）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７０〜２．Ｗ（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．４８〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ・１．１Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．６Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５０．２９；Ｈ、５．３１；Ｎ、７．０２
実測値：Ｃ、５０．１２；Ｈ、４．９５；Ｎ、６．８５；
［α］Ｄ ２５３．４（ｃ１．１、ＭｅＯＨ）。
【１１９０】
実施例４６７
２−メチル−３−（４−トランス−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
４６７ａ．３−（１−ベンジル−３−トランス−メチル−２−オキソ−５−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−２−メチルピリジン
３−（１−ベンジル−２−オキソ−５−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−２−メチルピリジン（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で、ＬＤＡ（２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＭｅＩ（０．２５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：０．１から１０：０．５）を行って、標題化合物を油状物として得た（０．３ｇ、５０％）。
【１１９１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２３〜１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９２】
４６７ｂ．３−（１−ベンジル−４−トランス−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−２−メチルピリジン
３−（１−ベンジル−３−トランス−メチル−２−オキソ−５−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−２−メチルピリジン（０．３０ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、２ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、ＭｅＯＨで反応停止し、溶媒を除去した。ＣｓＦ（２．２３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌・還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：０．１）を行って、油状物を得た（０．１４ｇ、５０％）。
【１１９３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．００（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８８８〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、９Ｈｚ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、９Ｈｚ）、４．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９４】
４６７ｃ．３−（４−トランス−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−２−メチルピリジン
３−（１−ベンジル−４−トランス−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−２−メチルピリジン（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。パラジウム／活性炭（１０％、１４ｍｇ）を溶液に加えた。混合物を１気圧下に室温で４８時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）、遊離塩基を油状物として得た（４３ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．０７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離塩基をＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を用いて塩に変換した。白色結晶（融点２０８〜２１０℃）。
【１１９５】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、１３Ｈｚ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、１３Ｈｚ）、４．２４〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、８Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．６２；Ｈ、７．２２；Ｎ、１０．０３
実測値：Ｃ、５１．７１；Ｈ、７．０４；Ｎ、９．９２
［α］Ｄ ２５＋４４．７°（ｃ、０．２、ＭｅＯＨ）。
【１１９６】
実施例４６８
５−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２トシル酸塩
４６８ａ．５−アミノ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４５８ｂからの５−フェニルメチルアミノ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、４気圧下にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、標題化合物を無色油状物として得た（０．５９ｇ、６４％）。
【１１９７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２９（ｍ、５Ｈ）、３．６１（ｂｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９８】
４６８ｂ．５−フルオロ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４６８ａからの５−アミノ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．５７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、アセトン／ドライアイス浴で冷却して−２０〜−２５℃とし、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（０．３６ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を注射器から滴下した。溶液を−２０〜−２５℃で３０分間撹拌し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間かけてゆっくり加えた。溶液を−２０〜−２５℃で３０分間撹拌し、次に室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を高真空下で１時間乾燥させ、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と次に１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物を無色油状物として得た（６７ｍｇ、１２％）。
【１１９９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２００】
４６８ｃ．５−フルオロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２トシル酸塩
８９ａの化合物に代えて段階４６８ｂの化合物を用いた以外、実施例８９ｂおよび８９ｃの手順に従って、標題化合物を製造した（２７％）。
【１２０１】
［α］Ｄ ２３−２．８６°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、２．６７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０２】
実施例４６９
３−（２−（Ｒ）−ピロリジンエトキシ）ピリジン・２塩酸塩
（Ｓ）エナンチオマーに代えて１−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノールを用いた以外、実施例３３の手順に従って標題化合物を製造した。
【１２０３】
［α］Ｄ ２３−４８．００°（ｃ０．７５、Ｈ２Ｏ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６７〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３０〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝４、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４６．９３；Ｈ、６．８７；Ｎ、９．９５
実測値：Ｃ、４６．９０；Ｈ、６．６４；Ｎ、９．７５。
【１２０４】
実施例４７０
３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンエトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例３４の手順に従って、実施例４６９の３−（２−（Ｒ）−ピロリジンエトキシ）ピリジンから、標題化合物を製造した。
【１２０５】
［α］Ｄ ２３−４２．１３（ｃ０．３７、Ｈ２Ｏ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．８２〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３５〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５４〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝４、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．１ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４９．０８；Ｈ、７．３１；Ｎ、９．５３
実測値：Ｃ、４９．２９；Ｈ、７．３６；Ｎ、９．１４。
【１２０６】
実施例４７１
２，６−ジフルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４７１ａ．３−ヒドロキシ−２，６−ジフルオロピリジン
２，６−ジフルオロピリジン（６．７ｍＬ。７３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ、−７８℃に冷却したもの）の溶液に、ＬＤＡの２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（３８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（６．８ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、昇温して２０℃とし、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）で反応停止した。溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で塩基性とし、Ｈ２Ｏ２（５０％、２００ｍＬ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から６：４）を行って、標題化合物２．７ｇ（２８％）を得た。
【１２０７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：６．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１４９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１２０８】
４７１ｂ．２，６−ジフルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
３−ヒドロキシ−２，６−ジフルオロピリジン（実施例１１６ａから、２ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）、１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメチルトシレート（５．７３ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、実施例４７９で製造）およびＫＯＨ（１．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で混合し、９０℃で１時間加熱し、冷却して２０℃とし、ブラインに投入した（１００ｍＬ）。得られた混合物をエーテルで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５から６：４）を行って、標題化合物１．７５ｇ（３４％）を得た。
【１２０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２０℃３００ＭＨｚ）δ：２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．５、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋、３５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３
理論値：Ｃ、６１．０７；Ｈ、５４．８２；Ｎ、８．３８
実測値：Ｃ、６１．１０；Ｈ、４．８４；Ｎ、７．９０。
【１２１０】
４７１ｃ．２，６−ジフルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
２，６−ジフルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例４７１ｂ、６４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と混合し、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテルと磨砕し、酢酸エチル／エーテルから再結晶して、標題化合物２３１ｍｇ（３２．４％）を得た。
【１２１１】
融点：１４０〜１４３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝４．５、２Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋、２１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５１．６１；Ｈ、４．８７；Ｎ、７．５２
実測値：Ｃ、５１．３７；Ｈ、４．８９；Ｎ、７．４０；
［α］Ｄ−１．４４（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１２１２】
実施例４７２
６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４７２ａ．１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジンメチル−ｐ−トルエンスルホネート
１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノール（３０．７６ｇ、２１８．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５ｍＬ）の溶液に０℃で、トリエチルアミン（２５．２ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（３４．４６ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、濾過し、濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から６：４）を行って、標題化合物４４．１ｇ（７８．８％）を得た。
【１２１３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．２１〜２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．８４〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２６〜７．２７（ｍ、７Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、３９３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５Ｓ
理論値：Ｃ、６０．７８；Ｈ、５．６４；Ｎ、３．７３
実測値：Ｃ、６０．４０；Ｈ、５．８２；Ｎ、３．７５
［α］Ｄ＋５３．０６（ｃ１．０、ＣＨＣｌ３）。
【１２１４】
４７２ｂ．６−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジンに代えて段階４７２ａの生成物に代え、３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンに代えて実施例８からの２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンを用いた以外、実施例４０７ａの手順を行った。生成物を無色油状物として得た。
【１２１５】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝４、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝４、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮＯ３
理論値：Ｃ、６４．５５；Ｈ、５．４２；Ｎ、８．８６
実測値：Ｃ、６４．５７；Ｈ、５．４４；Ｎ、８．８３
［α］Ｄ＋７４．６（ｃ１．１、ＣＨＣｌ３）。
【１２１６】
４７２ｃ．６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例４７２ｂからの６−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（１ｇ）と混合し、混合物を水素下（１気圧）に１６時間撹拌した。混合物を濾過および濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、ｐ−トルエンスルホン酸で処理し、得られた塩を酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、標題化合物を得た（８１３ｍｇ、７４％）。
【１２１７】
融点：１２１〜１２５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；
１９ＦＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３８；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５５．４２；Ｈ、５．７５；Ｎ、７．６０
実測値：Ｃ、５５．０７；Ｈ、５．７９；Ｎ、７．４０。
【１２１８】
実施例４７３
６−フルオロ−３−（１−エチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてアセトアルデヒドを原料として、実施例４７２ｃの手順により、標題化合物を収率２７％で製造した。
【１２１９】
融点：１０６〜１０９℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３８；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５６．５３；Ｈ、６．０６；Ｎ、７．３２
実測値：Ｃ、５６．２８；Ｈ、５．９７；Ｎ、７．２０。
【１２２０】
実施例４７４
６−フルオロ−３−（１−プロピル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてプロパナールを原料として、実施例４７２ｃの手順により、標題化合物を収率４０％で製造した。
【１２２１】
融点：９３〜９５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３５；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、６．３６；Ｎ、７．０７
実測値：Ｃ、５７．３７；Ｈ、６．１３；Ｎ、６．８２。
【１２２２】
実施例４７５
６−フルオロ−３−（１−（１−メチルエチル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてアセトンを原料として、実施例４７２ｃの手順により、標題化合物を収率２２％で製造した。
【１２２３】
融点：９３〜９５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（７重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．４２；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＦＳ・０．１ＣＨ３ＯＨ
理論値：Ｃ、５７．１９；Ｈ、６．２９；Ｎ、６．７７
実測値：Ｃ、５６．９８；Ｈ、６．３８；Ｎ、６．９４。
【１２２４】
実施例４７６
６−フルオロ−３−（１−ブチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてブタナールを原料として、実施例４７２ｃの手順により、標題化合物を収率８３％で製造した。
【１２２５】
融点：９３〜９７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３２；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５８．５２；Ｈ、６．６３；Ｎ、６．８２
実測値：Ｃ、５８．２３；Ｈ、６．６８；Ｎ、６．７２。
【１２２６】
実施例４７７
６−フルオロ−３−（１−（２−メチルプロピル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを原料として、実施例４７２ｃの手順により、標題化合物を収率４３％で製造した。
【１２２７】
融点：１０３〜１０４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｂｒ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ．２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５８．５２；Ｈ、６．６３；Ｎ、６．８２
実測値：Ｃ、５８．３６；Ｈ、６．５８；Ｎ、６．７７。
【１２２８】
実施例４７８
６−フルオロ−３−（１−ペンチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてペンタナールを原料として、実施例４７２ｃの手順により、標題化合物を収率６４％で製造した。
【１２２９】
融点：７７〜７９℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９０（ｂｒ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｍ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５９．４１；Ｈ、６．８９；Ｎ、６．６０
実測値：Ｃ、５９．２５；Ｈ、６．８１；Ｎ、６．４８。
【１２３０】
実施例４７９
６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４７９ａ．６−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールに代えて１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールを用いた以外、実施例４７２ａおよびｂの手順を行った、生成物を透明油状物として得た。
【１２３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝４、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝４、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮＯ３
理論値：Ｃ、６４．５５；Ｈ、５．４２；Ｎ、８．８６
実測値：Ｃ、６４．３７；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．８３；
［α］Ｄ−７４．７（ｃ１．０、ＣＨＣｌ３）。
【１２３２】
４７９ｂ．６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
Ｒエナンチオマーに代えて６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用いた以外、実施例４７２ｃの手順によって、標題化合物を製造した。生成物は白色固体として得られた。
【１２３３】
融点：１２４〜１２６℃；
［α］Ｄ＝＋１５．９３（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ）、４．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、５５．４２；Ｈ、５．７５；Ｎ、７．６０
実測値：Ｃ、５５．３３；Ｈ、５．７４；Ｎ、７．５９。
【１２３４】
実施例４８０
６−フルオロ−３−（１−エチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてアセトアルデヒドを用いて、実施例４７９ｂの手順により、標題化合物を収率４７％で製造した。生成物は白色固体として得られた。
【１２３５】
融点：１０１〜１０３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（１）、３．３０（ｄｑ、Ｊ＝１２、７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３６；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５６．５３；Ｈ、６．０６；Ｎ、７．３２
実測値：Ｃ、５６．５４；Ｈ、６．０５；Ｎ、７．２６。
【１２３６】
実施例４８１
６−フルオロ−３−（１−プロピル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてプロパナールを用いて、実施例４７９ｂの手順により、標題化合物を収率７４％で製造した。生成物は白色固体として得られた。
【１２３７】
融点：９５〜１０４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３４；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、６．３６；Ｎ、７．０７
実測値：Ｃ、５７．５１；Ｈ、６．２７；Ｎ、６．９０。
【１２３８】
実施例４８２
６−フルオロ−３−（１−ブチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてブタナールを用いて、実施例４７９ｂの手順により、標題化合物を収率８２％で製造した。生成物は白色固体として得られた。
【１２３９】
融点：８８〜９５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３１；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５８．５２；Ｈ、６．６３；Ｎ、６．８２
実測値：Ｃ、５８．２８；Ｈ、６．６４；Ｎ、６．６０。
【１２４０】
実施例４８３
６−フルオロ−３−（１−（２−メチルプロピル）−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを用いて、実施例４７９ｂの手順により、標題化合物を収率８３％で製造した。生成物は白色固体として得られた。
【１２４１】
融点：１０４〜１０６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３、９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．２９；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５８．５２；Ｈ、６．６３；Ｎ、６．８２
実測値：Ｃ、５８．３６；Ｈ、６．６８；Ｎ、６．７３。
【１２４２】
実施例４８４
６−フルオロ−３−（１−ペンチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
パラホルムアルデヒドに代えてペンタナールを用いて、実施例４７９ｂの手順により、標題化合物を収率４９％で製造した。生成物は白色固体として得られた。
【１２４３】
融点：７１〜７３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｍ、３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−７８．３１；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２５３（（Ｍ＋１）＋）；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ２Ｏ４ＦＳ
理論値：Ｃ、５９．４１；Ｈ、６．８９；Ｎ、６．６０
実測値：Ｃ、５９．１３；Ｈ、６．８６；Ｎ、６．５３。
【１２４４】
実施例４８５
６−フルオロ−３−（１−（１，１−ジメチルプロピル）−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４８５ａ．５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロ−ピリジン
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジン（５３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（０．６５４ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に室温で、触媒量の塩化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えたところ、沈殿が生成した。混合物を１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。分液を行い、水相を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし（ｐＨ＝１２）、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；９８：２ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、標題化合物２９０ｍｇ（４０％）を明黄色油状物として得た。
【１２４５】
［α］Ｄ ２３−９３．８（ｃ１．０３、ＣＨ２Ｃｌ２）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、３．２３〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜４．０６（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４６】
４８５ｂ．５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロ−ピリジン・トシル酸塩
上記段階４８５ａからの５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロ−ピリジン（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。固体をＥｔ２Ｏと磨砕し、高真空下で乾燥して、標題化合物９３ｍｇ（９５％）を白色固体として得た。
【１２４７】
融点：１５５〜１５７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５９．９８；Ｈ、５．９９；Ｎ、６．６６
実測値：Ｃ、５９．７８；Ｈ、５．９１；Ｎ、６．５２。
【１２４８】
４８５ｃ．５−［１−（１，１−ジメチルプロピル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジン
上記段階４８５ｂからの５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロ−ピリジン（２１０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気（風船）下に１８時間撹拌した。触媒をセライト層によって濾去し（ＣＨ２Ｃｌ２洗浄）、橙赤色溶液をの濃縮して、黄色油状物２０６ｍｇを得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、標題化合物１９０ｍｇ（８９％）を無色油状物として得た。
【１２４９】
［α］Ｄ ２３−４０．９°（ｃ１．１３、ＣＨ２Ｃｌ２）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
４８５ｄ．５−［１−（１，１−ジメチルプロピル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジン・トシル酸塩
上記段階４８５ｃからの遊離アミン（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。固体をＥｔ２Ｏと磨砕し、高真空下で乾燥して、標題化合物１４５ｍｇ（９５％）を白色固体として得た。
【１２５０】
融点：８４〜８６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ・１．２Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５８．６２；Ｈ、６．７２；Ｎ、６．１０
実測値：Ｃ、５８．６２；Ｈ、６．８１；Ｎ、６．４５。
【１２５１】
実施例４８６
６−フルオロ−３−（１−（１，１−ジメチルプロピル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンに代えて５−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−２−フルオロピリジンを用いた以外、実施例４８５ａおよびｂの手順に従って、５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジンを収率２１％で製造した。５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジンに代えて５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ］−２−フルオロピリジンを用い、実施例４８５ｃおよびｄの手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【１２５２】
融点：６７〜７０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．８Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５７．４６；Ｈ、７．０３；Ｎ、６．３８
実測値：Ｃ、５７．４６；Ｈ、６．９５；Ｎ、６．２７。
【１２５３】
実施例４８７
５−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例４０８からの５−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩（２６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３７％、１０ｍＬ）を加え、ＨＯＡｃで溶液のｐＨを６に調節した。ＮａＣＮＢＨ３（１１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で飽和させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、溶媒をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について溶離液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔｔ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）。これをＨＣｌの飽和Ｅｔ２Ｏ溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た。
【１２５４】
融点：１２６〜１２８℃；
［α］Ｄ ２５−２６．７°（ｃ０．４６、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ・２．８ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、３８．４１；Ｈ、５．６１；Ｎ、８．９６
実測値：Ｃ、３８．３８；Ｈ、５．７７；Ｎ、８．９６。
【１２５５】
実施例４８８
５−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例４０７ｆから、４００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、実施例４８７の手順に従って処理した。塩酸塩を白色固体として得た（３５５ｍｇ）。
【１２５６】
融点：１５１〜１５３℃；
［α］２５ Ｄ＋６．２５（ｃ０．５６、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝３、６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５０．８２；Ｈ、６．０１；Ｎ、１１．８５
実測値：Ｃ、５０．４５；Ｈ、６．３５；Ｎ、１２．２１。
【１２５７】
実施例４８９
５−フルオロ−３−（１−プロピル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例４０７ｂから、４０８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）に、プロピオンアルデヒド（９７％、５ｍＬ）のＥｔＯＨ溶液を加え、混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）存在下にＨ２雰囲気下で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ９５：５）を行って、標題化合物の遊離塩基を得た。それを、ｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液で処理することで、標題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
【１２５８】
融点：１６７〜１６９℃；
［α］２５ Ｄ＝−４．８９°（ｃ＝０．６６、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝３、１２Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋、２００（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１ＦＮ２Ｏ・１．６ＴｓＯＨ・０．７Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５１．５８；Ｈ、５．４０；Ｎ、５．９６
実測値：Ｃ、５１．２０；Ｈ、５．０３；Ｎ、５．９３。
【１２５９】
実施例４９０
２−ブロモ−５−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４９０ａ．２−ブロモ−５−（２−（１−ＢＯＣ−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４０７ｄの手順に従って、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（０．１３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、実施例１ａから）およびＢｏｃ−（Ｒ）−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン（０．２５５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造して、無色油状物（０．２０８ｇ、収率８１．３％）を得た。
【１２６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．２０〜２．４２（ｍ、溶媒ピークのために不明瞭）、３．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９、１０．０Ｈｚ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、８．７Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、３６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１２６１】
４９０ｂ．２−ブロモ−５−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例４９０ａの化合物（０．１７９ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．６ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をブラインに取った（２５ｍＬ）。１Ｍ炭酸カリウムを加えることで混合物を塩基性とし、クロロホルム／イソプロパノールの３：１混合物で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、無色油状物を得た（０．１２７ｇ、収率１００％）。
【１２６２】
上記遊離塩基（０．１２３ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に取り、冷却して０℃とし、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９６ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分間撹拌後、エタノールを除去して、標題化合物を白色固体として得た（０．２０９ｇ、収率１００％）。
【１２６３】
融点：１７４〜１７６℃；
［α］Ｄ ２３＋５．２（ｃ０．９、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３４〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．２９〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．７９〜８．９６（ｂｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、２６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、４６．２７；Ｈ、４．６１；Ｎ、６．７５
実測値：Ｃ、４６．６５；Ｈ、４．６３；Ｎ、６．３７。
【１２６４】
実施例４９１
５−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
４９１ａ．３−アセトキシ−５−ベンジルオキシピリジン
三フッ化ホウ素・エーテラート（９．３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）をＮ２下で冷却（−１５℃）したものに実施例４１ｂからの３−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）溶液を加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、反応温度が−５℃以下に維持されるような速度で加えた。−１０℃で１０分後、反応液を昇温して５℃とし、さらに３０分間撹拌した。ペンタン（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた固体を吸引濾過によって回収し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、無水酢酸（１５０ｍＬ）に溶かした。Ｎ２発生が止むまで溶液を７０℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：１）を行って、標題化合物２．０ｇを得た。
【１２６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３５〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１２６６】
４９１ｂ．３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシピリジン
段階４９１ａの化合物（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。原料が完全に消費された後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えることで溶液を中和した。水系混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をヘキサンと磨砕して、標題化合物を得た（１．３ｇ、８２％）。
【１２６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．８０（１．１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３５〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、９．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋、２１９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１２６８】
４９１ｃ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ベンジルオキシピリジン
実施例４０７ａに記載の手順に従って、実施例４０７ｂからのＢｏｃ−（Ｓ）−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジンを実施例４９１ｂからの３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシピリジンとカップリングさせて、標題化合物を収率９０％で得た。
【１２６９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．２６〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７０】
４９１ｄ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ベンジルオキシピリジン・２塩酸塩
段階４９１ｃからの化合物をＣＨ２Ｃｌ２中、０℃にてＴＦＡで３０分間処理し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー精製して（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８００：１２０：９）、標題化合物の遊離塩基を得た。それをＨＣｌの飽和Ｅｔ２Ｏ溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た。
【１２７１】
融点：１７２〜１７４℃；
［α］２５ Ｄ−６．２４°（ｃ０．５５４、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６２〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４０〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・２．３ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５４．２６；Ｈ、５．７８；Ｎ、７．９１
実測値：Ｃ、５４．０３；Ｈ、５．９９；Ｎ、７．７０。
【１２７２】
４９１ｅ．５−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−ベンジルオキシピリジン（実施例４９１ｄから、４４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液にホルマリン（３７％、１０ｍＬ）を加え、ＨＯＡｃで混合物のｐＨを６に調節した。ＮａＣＮＢＨ３（１２５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）、標題化合物の遊離塩基を得た。それをＨＣｌの飽和Ｅｔ２Ｏ溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た。
【１２７３】
融点：１３２〜１３４℃；
［α］２５ Ｄ−９．９０°（ｃ０．５３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６０〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．９５〜４．００（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、６３．２９；Ｈ、６．６２；Ｎ、８．６８
実測値：Ｃ、６３．００；Ｈ、６．６２；Ｎ、８．１５。
【１２７４】
４９１ｆ．５−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例４９１ｅから、１７０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）存在下にＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して標題化合物の遊離塩基を得た。それをＨＣｌの飽和Ｅｔ２Ｏ溶液で処理することで、標題化合物（６７ｍｇ）を得た。
【１２７５】
融点：１２５〜１２７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｂｒ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・２．０ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４２．６６；Ｈ、６．３０；Ｎ、９．９５
実測値：Ｃ、４２．４７；Ｈ、６．６９；Ｎ、９．６８。
【１２７６】
実施例４９２
５−ヒドロキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
４９２ａ．５−ヒドロキシ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４９１ｃの化合物（５．０ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）存在下にＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して標題化合物３．４ｇを無色油状物として得た。
【１２７７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００Ｈｚ）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７８】
４９２ｂ．５−ヒドロキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５−ヒドロキシ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（段階４９２ａから、２６０ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を実施例４０７ａの手順に従って処理した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、９５：５）油状物を得た。その遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（１５６ｍｇ）。
【１２７９】
融点：１６７〜１６９℃；
［α］２５ Ｄ＝−９．６９°（ｃ＝０．３３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００Ｈｚ）δ２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．９０（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋、２１３（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２・２．０ＴｓＯＨ・２．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４８．４７；Ｈ、５．８４；Ｎ、４．９１
実測値：Ｃ、４８．３９；Ｈ、５．６７；Ｎ、５．１７。
【１２８０】
実施例４９３
６−シアノ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
４９３ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−シアノ−５−メチルピリジン
ＤＥＡＤ（０．８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（０．９９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、６−シアノ−５−メチル−３−ヒドロキシピリジン（０．４４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１から１：１）を行って、油状物を得た（０．６４ｇ、６２％）。
【１２８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８４〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２８２】
４９３ｂ．６−シアノ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例４ｂの手順に従って、３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−シアノ−５−メチルピリジンを標題化合物に変換した。
【１２８３】
融点：２１１〜２１３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１０Ｈｚ）、４．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５６．００；Ｈ、６．３１；Ｎ、１６．３３
実測値：Ｃ、５５．９６；Ｈ、６．５９；Ｎ、１６．２１；
［α］Ｄ ２５１７．３°（ｃ０．４、ＭｅＯＨ）。
【１２８４】
実施例４９４
６−カルバモイル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
６−シアノ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（０．９４ｇ、４．３ｍｍｏｌ、実施例４９３ｂから）のイソプロパノール（１０ｍＬ溶液にＫＯＨ（０．７２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：０．２から１０：１：０．０１）、油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０４〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた遊離塩基を、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液で塩に変換して、明黄色固体を得た。
【１２８５】
融点：１９３〜１９５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５０．３７；Ｈ、６．９０；Ｎ、１４．６４
実測値：Ｃ、５０．７２；Ｈ、６．５２；Ｎ、１４．２４；
［α］Ｄ ２５１０．０°（ｃ１．５、ＭｅＯＨ）。
【１２８６】
実施例４９５
６−シアノ−３−（（２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン・クエン酸塩
４９５ａ．６−シアノ−３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（５２０５８−２３５）
３−アセチルオキシ−６−クロロ−５−メチルピリジン（１．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６４ｇ）を加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウムに投入した。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：３）を行って、無色油状物を得た（０．７５１ｇ、６５％）。
【１２８７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）２．４８（σ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１３５（Ｍ＋Ｈ）＋、１５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１２８８】
４９５ｂ．６−シアノ−３−（１−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−メチルピリジン
実施例４０７ａの手順に従って、２−シアノ−５−ヒドロキシピリジン（９００ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ、段階４９５ａから）を１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン（１．０５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、実施例４０７ｂから）とカップリングさせた。粗生成物についてクロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）、６−シアノ−３−（１−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン１．３２ｇ（５９％）を得た。
【１２８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２４〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．８４〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９０】
４９５ｃ．６−シアノ−３−（（２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン・クエン酸塩
６−シアノ−３−（１−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（段階４９５ｂｋら、１４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を０℃で加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水に溶かし、固体の炭酸カリウムで中和した。その取得物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．１）、６−シアノ−３−（１−Ｂｏｃ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−メチルピリジン４３ｍｇ（４６％）を得た。それをクエン酸で処理することで、標題化合物を得た。
【１２９１】
融点：１２８〜１３２℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０７（２Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２．５Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、５Ｈ）、４．０１〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝０．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ・１．３Ｃ６Ｈ８Ｏ７
理論値：Ｃ、４９．８５；Ｈ、５．２１；Ｎ、９．２８
実測値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、５．５３；Ｎ、９．１５；
［α］Ｄ ２５−７．６２°（ｃ０．２１、ＭｅＯＨ）。
【１２９２】
実施例４９６
６−シアノ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン・クエン酸塩
上記実施例４９５ｃからの化合物（９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ホルマリン（０．８ｍＬ）を加え、酢酸（０．４ｍＬ）を用いて酸性度をｐＨ５に調節した。反応混合物を１５分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。少量のブロモクレゾールグリーンを指示薬として反応混合物に加えた。混合物を１４時間撹拌したところ、反応は完結した（ＴＬＣ）。次に、反応混合物を硫酸水素カリウムの飽和溶液を用いて酸性とし（ｐＨ１）、揮発分を減圧下に除去した。水相を酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウムで塩基性とし（ｐＨ１０）、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、無色油状物を得た（４６ｍｇ、収率４５％）。その油状物を純粋エタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、クエン酸のエタノール溶液で処理した。エタノールおよびジエチルエーテルからの再結晶を１回行うことで、純粋な生成物を微細な吸湿性固体として得た。
【１２９３】
融点：１６２〜１６５℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．２５〜２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．０９〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、Ｄ２Ｏピークと重複、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ・１．５Ｃ６Ｈ８Ｏ７
理論値：Ｃ、４９．９０；Ｈ、５．３８；Ｎ、８．３１
実測値：Ｃ、４９．８９；Ｈ、５．７５；Ｎ、７．９９；
［α］Ｄ ２５＋２０°（ｃ０．１、ＤＭＳＯ）。
【１２９４】
実施例４９７
中間体の製造
５−メチル−６−エテニル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩
４９７ａ．５−メチル−６−エテニル−３−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
６−クロロ−５−メチル−３−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．８５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、実施例５６）をビニルトリブチルスズ（０．８１３ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液で１００℃にて１４時間処理した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）を行って、標題化合物を得た（０．３２ｇ、５８％）。
【１２９５】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９６】
４９７ｂ．５−メチル−６−エテニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
４９７ａからの化合物（０．３２８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液で、室温にて１時間処理した。揮発性成分を減圧下に留去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して、生成物を得た（２７７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率８９％）。
【１２９７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１８〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１１、１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９８】
４９７ｃ．５−メチル−６−エテニル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩
４９７ｂからの化合物をエタノールに溶かし、クエン酸のエタノール溶液で処理して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１３０ｍｇ）。
【１２９９】
融点：１６０〜１６３℃；
［α］Ｄ−２．６７°（ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．２０〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．００〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１、１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ・１．５Ｃ６Ｈ８Ｏ７
理論値：Ｃ、５１．２２；Ｈ、５．７３；Ｎ、５．６９
実測値：Ｃ、５０．８５；Ｈ、５．８０；Ｎ、５．５０。
【１３００】
実施例４９８
中間体の製造
６−エテニル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
４９８ａ．６−エテニル−５−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−メチルピリジン（０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例２８０）、ビニルトリブチルスズ（１．３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（８３ｍｇ）のトルエン溶液を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１から３：２）を行って、油状物を得た（０．４５ｇ、５７％）。
【１３０１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、６．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０、１７Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０２】
４９８ｂ．６−エテニル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例２に記載の方法に従って、実施例４９８ａからの化合物を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液によって塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た。
【１３０３】
融点：１６８〜１７０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１１）、４．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、５．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１）、６．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１、１８Ｈｚ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ・１．３ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．６８；Ｈ、６．７７；Ｎ、９．２７
実測値：Ｃ、５１．６３；Ｈ、６．６２；Ｎ、９．３５；
［α］Ｄ ２５１０．７°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【１３０４】
実施例４９９
中間体の製造
６−エテニル−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例４９８ａからの化合物（０．５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例４９８ａ）をホルムアルデヒド（３７％、１１．５ｍＬ）およびギ酸（８８％、５．７ｍＬ）と混合し、混合物を７０℃で６時間撹拌した。１０％ＮａＯＨによる中和およびＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．２から１０：１）、油状物を得た（０．２３ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．７０〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、６．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１７Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１０Ｈｚ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。この化合物をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液で塩に変換して、白色の吸湿性固体を得た。
【１３０５】
融点：５０℃（分解）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．０２〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、６．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１、１７Ｈｚ）、７．７０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、７．４４；Ｎ、８．７６
実測値：Ｃ、５２．６８；Ｈ、７．４３；Ｎ、８．９６；
［α］Ｄ ２５−８．０°（ｃ０．１．４、ＭｅＯＨ）。
【１３０６】
実施例５００
６−エチル−５−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩
５００ａ．６−エチル−５−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
６−エテニル−５−メチル−３−（１−ＢＯＣ−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（２４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、上記の実施例４９７ａから）を、０℃で１：１ＴＦＡ−塩化メチレン溶液１０ｍＬによって１時間処理した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＣＨＣｌ３に抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、遊離塩基を得た（１９２ｍｇ）。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ）および１気圧水素ガスで処理した。１日後、触媒を除去し、溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、６−エチル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４５ｍｇ、２段階で２７％）を得た。
【１３０７】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、２Ｈ）、２．３４〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１３０８】
５００ｂ．６−エチル−５−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩
段階５００ａからの化合物のサンプルをエタノールに溶かし、クエン酸のエタノール溶液で処理して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
【１３０９】
融点：１４０〜１４５℃；
［α］Ｄ−４．０°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ３Ｏ・１．６Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４８．７９；Ｈ、６．２２；Ｎ、５．２７
実測値：Ｃ、４８．８１；Ｈ、５．８４；Ｎ、５．４１。
【１３１０】
実施例５０１
６−エチル−５−メチル−３−（１−メチル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・クエン酸塩
実施例５００からの６−エチル−５−メチル−３−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを、実施例４９６の手順に従ってホルマリンで処理して、遊離塩基を収率３３％で無色油状物として得た。その油状物を純粋エタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、クエン酸のエタノール溶液で処理した。エタノールおよびジエチルエーテルからの再結晶を１回行って、純粋な生成物を微細な吸湿性固体として得た。
【１３１１】
融点：１５５〜１５７℃；
［α］Ｄ−５．４５（ｃ０．１１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．９４〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ・１．５Ｃ６Ｈ８Ｏ７・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５１．０６；Ｈ、６．４３；Ｎ、５．４７
実測値：Ｃ、５０．９４；Ｈ、６．２３；Ｎ、５．６３。
【１３１２】
実施例５０２
６−エチル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５０２ａ．６−エチル−５−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
６−エテニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−メチルピリジン（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、実施例４９８ａ）を、白金／活性炭（５％、０．０３ｇ）存在下、１気圧および室温で水素化した。１６時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１から１：１）、標題化合物を油状物として得た（０．１８ｇ、７８％）。
【１３１３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３１４】
５０２ｂ．６−エチル−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例２の方法に従って、段階５０２ａからの化合物をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液で塩に変換して、吸湿性シロップを得た。
【１３１５】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．２９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．９２〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ・３．７ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４１．８４；Ｈ、６．９４；Ｎ、７．５１
実測値：Ｃ、４２．０９；Ｈ、６．６１；Ｎ、７．２６；
［α］Ｄ ２５１２．９°（ｃ０．８、ＭｅＯＨ）。
【１３１６】
実施例５０３
６−エチル−５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
６−エテニル−５−メチル−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（０．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、実施例４９）を白金／活性炭（５％、０．０３ｇ）存在下、１気圧および室温で水素化した。１６時間後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．１から１０：１）、化合物を油状物として得た（０．０８ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．７０〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、３Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた遊離塩基をＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液で塩に変換して、白色の吸湿性固体を得た。
【１３１７】
融点６８〜７０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．００〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、１１Ｈｚ）、４．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５３．１７；Ｈ、７．９７；Ｎ、８．８６
実測値：Ｃ、５３．３４；Ｈ、７．７５；Ｎ、８．５９；
［α］Ｄ ２５−４．６°（ｃ１．９、ＭｅＯＨ）。
【１３１８】
実施例５０４
６−ヒドロキシメチル−３−（（２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・クエン酸塩
５０４ａ．６−ヒドロキシメチル−３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールのサンプル（１．６４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）および６−アセチルオキシメチル−３−ヒドロキシピリジン（Deady and Dayhe, Aust. J. Chem., 2565: 36 (1983)に記載の方法に従って製造）１．０５ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）を、実施例２ａの手順に従ってトリフェニルホスフィン（５４０ｍｍｏｌ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．３３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液と反応させた。生成物をＫＯＨ（４５０ｍｇ）を含むメタノール（４ｍＬ）中、室温で４時間撹拌し、混合物を中和し、濃縮した。残留物について、クロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル；１：１エーテル：ヘキサンおよび酢酸エチル）、標題化合物（２４０ｍｇ、２段階で４１％）を得た。
【１３１９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２４〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．９６（ｄ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【１３２０】
５０４ｂ．６−ヒドロキシメチル−３−（（２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・クエン酸塩
上記段階５０４ａの化合物のサンプル（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）とともに１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えることで反応停止した。ＮａＨＣＯ３によって混合物をｐＨ７に調節し、塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して、遊離アミンを得た。実施例５００ｂに従って、アミンをクエン酸のエタノール溶液で処理して、標題化合物を得た。
【１３２１】
融点：１０５〜１１０℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．６４〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．０４〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・１．４Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４５．９３；Ｈ、５．７０；Ｎ、５．８２
実測値：Ｃ、４５．９９；Ｈ、５．６３；Ｎ、５．７６；
［α］Ｄ ２５＋３．０°（ｃ０．１６、ＭｅＯＨ）。
【１３２２】
実施例５０５
６−フルオロメチル−３−（（２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・クエン酸塩
５０５ａ．６−フルオロメチル−３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
上記段階５０４ａの化合物のサンプル（１２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−７８℃としいた。その溶液にＤＡＳＴ（８４μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を昇温して室温とし、反応液に飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止した。混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を除去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、標題化合物を得た（６５ｍｇ、５１％）。
【１３２３】
５０５ｂ．６−フルオロメチル−３−（（２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・クエン酸塩
段階５０５ａからの化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、遊離アミンを得た。そのアミンを実施例５６ｂに従ってクエン酸で処理して、標題化合物を得た。
【１３２４】
融点：７７〜７９℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．６０〜２．７１（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６〜４．１８（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・Ｃ６Ｈ８Ｏ７・０．９Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４７．５０；Ｈ、５．６８；Ｎ、６．９２
実測値：Ｃ、４７．５５；Ｈ、５．６９；Ｎ、６．６２；
［α］Ｄ ２５−１．８°（ｃ０．２２、ＭｅＯＨ）。
【１３２５】
実施例５０６
６−フルオロメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・クエン酸塩
５０６ａ．６−メチル−３−（（１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
２−メチル−５−ヒドロキシピリジン（４９５ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温で、水素化ナトリウム（２８５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジンメタンスルホネート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた溶液を７０℃で１５時間撹拌した。メタノールで反応を停止した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物についてのクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）を行って、標題化合物を無色油状物として得た（１．３ｇ、約１００％）。
【１３２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：２．２８〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．９４〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、５Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３２７】
５０６ｂ．６−メチル−３−（（１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン−Ｎ−オキサイド
６−メチル−３−（（１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン（段階５０６ａから、１．３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで数回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ、１０：１）、標題化合物を得た（８９０ｍｇ、６５％）。
【１３２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：２．１６〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３２（ｂｒｓ、５Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３２９】
５０６ｃ．６−アセチルオキシメチル−３−（（１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
６−メチル−３−（（１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン−Ｎ−オキサイド（段階５０６ｂから、８５３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。無水酢酸を減圧下に除去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１）を行って、標題化合物を得た（７６０ｍｇ、７７％）。
【１３３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２６〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝ＳＨｚ）、７．３１（ｂｒｓ、５Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
５０６ｄ．６−ヒドロキシメチル−３−（（１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
６−アセチルオキシメチル−３−（（１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン（段階５０６ｃから、７６０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、標題化合物を得た（６５１ｍｇ、１００％）。
【１３３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：２．２８〜２３５（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、５Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３３２】
５０６ｅ．６−フルオロメチル−３−（（１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
上記段階５０６ｄの化合物のサンプル（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とした。その溶液にＤＡＳＴ（４０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次に溶液を−３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止した。混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を除去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、標題化合物を得た（４６ｍｇ、５１％）。
【１３３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．３０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝４２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｂｒｓ、５Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３３４】
５０６ｆ．６−フルオロメチル−３−（（２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・クエン酸塩
段階５０６ｅの化合物のサンプル（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８４μＬ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。その溶液にＴＭＳＩ（６７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物にメタノールおよび次に飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止した。混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を除去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、標題化合物を得た（５４ｍｇ、１００％）。そうして得られたアミンを、実施例５６ｂに従ってクエン酸で処理して、標題化合物を得た。
【１３３５】
融点：７７〜７９℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．６３〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６〜４．１８（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・Ｃ６Ｈ８Ｏ７・２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４５．２８；Ｈ、５．９４；Ｎ、６．６０
実測値：Ｃ、４５．２２；Ｈ、５．９４；Ｎ、６．９５；
［α］Ｄ ２５２．２°（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ）。
【１３３６】
実施例５０７
６−フルオロメチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例５０６の手順に従って、（１−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノールから当該化合物を製造した。生成物をＨＣｌによって塩に変換して、白色の吸湿性固体を得た。
【１３３７】
融点：１４５〜１４７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１０Ｈｚ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、５．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４３．８７；Ｈ、６．３６；Ｎ、９．３０
実測値：Ｃ、４３．９４；Ｈ、６．０８；Ｎ、９．１７；
［α］Ｄ ２５１４．５°（ｃ０．６、ＭｅＯＨ）。
【１３３８】
実施例５０８
６−フルオロメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例５０７からの化合物を、実施例５段階ａおよびｂの手順に従ってＮ−メチル塩酸塩に変換した。
【１３３９】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ２．０５〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１０Ｈｚ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、５．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４８Ｈｚ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ・２ＨＣｌ・１．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４５．２１；Ｈ、６．７７；Ｎ、８．７９
実測値：Ｃ、４５．１８；Ｈ、６．４８；Ｎ、８．５８。
【１３４０】
実施例５０９
６−ジフルオロメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・２トシル酸塩
５０９ａ．６−ジフルオロメチル−３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
上記段階５０４ａの化合物のサンプル（１２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のリン酸（３ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去した。残留物（１１０ｍｇ）をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３４１】
上記粗生成物（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−７８℃とした。その溶液にＤＡＳＴ（４２μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８〜０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、反応液に飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止した。混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を除去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、標題化合物を得た（５２ｍｇ、４４％）。
【１３４２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．５５（ｓ、９Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１１〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．６Ｈｚ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【１３４３】
５０９ｂ．６−ジフルオロメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・２トシル酸塩
段階５０９ａからの化合物をｐ−トルエンスルホン酸（６４．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液で処理し、混合物を６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルと数回磨砕して、白色の非常に吸湿性の高い固体を得た（１０２ｍｇ）。
【１３４４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋、２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ・２．５Ｃ７Ｈ８ＳＯ３・２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４８．５２；Ｈ、５．３３；Ｎ、４．１２
実測値：Ｃ、４８．４６；Ｈ、５．２７；Ｎ、４．１０；
［α］Ｄ ２５１°（ｃ０．２８、ＭｅＯＨ）。
【１３４５】
実施例５１０
６−ジフルオロメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例５０４ａに記載の（Ｓ）−エナンチオマーに代えて（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アゼチジンメタノールを用いた以外、上記の実施例５０４ａおよびｂの手順によって、当該化合物を製造した。生成物は白色固体として得られた。
【１３４６】
融点：１３２〜１３４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０５〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５５Ｈｚ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２〜７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．６８〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２ＯＦ２・１．３Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５１．９４；Ｈ、５．２０；Ｎ、６．３４
実測値：Ｃ、５１．７３；Ｈ、５．１４；Ｎ、６．４７；
［α］Ｄ ２５−３．７°（ｃ０．３５、ＭｅＯＨ）。
【１３４７】
実施例５１１
６−クロロ−５−フルオロメチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５１１ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−カルボメトキシ−６−クロロピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２を含む１２０℃の一酸化炭素（１０００ｐｓｉ）で２４時間処理した。溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１から１：１）、油状物を得た（０．４６ｇ、３１％）。
【１３４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３４９】
５１１ｂ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−カルボメトキシ−６−クロロピリジン（段階５１１ａから、０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、４０％ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）で反応停止し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１から１：１）、標題化合物を油状物として得た（０．１８ｇ、４９％）。
【１３５０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．２２（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
５１１ｃ．６−クロロ−５−フルオロメチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン（段階５１１ｂから、０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＤＡＳＴ（０．０８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃から室温へと昇温させながら、反応混合物を撹拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって反応停止を行い、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５；１）、遊離塩基化合物を油状物として得た（０．０２ｇ、１９％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。この化合物を、４．０Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液によって塩に変換した。
【１３５１】
融点：１８８〜１９０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７、１１Ｈｚ）、４．４８〜５．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４７Ｈｚ）、（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７、１１Ｈｚ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ・１．５ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４４．１２；Ｈ、５．２２；Ｎ、９．３６
実測値：Ｃ、４４．４０；Ｈ、５．０１；Ｎ、９．１５。
【１３５２】
［α］Ｄ ２５３１．０（ｃ０．１、ＭｅＯＨ）。
【１３５３】
実施例５１２
５−（１−ブチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５１２ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（１−ブテニル）−６−クロロピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジン（実施例４ａから、１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ）、トリ−ｏ−トリホスフィン（３２０ｍｇ）、トリエチルアミン（５．８ｍＬ）のアセトニトリル中混合物に１−ブテンガスを２０分間吹き込んだ。混合物を封管中、９０℃で１６時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１から５：１）、油状物を得た（０．７１ｇ、７６％）。
【１３５４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８６〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３５５】
５１２ｂ．５−（１−ブチル）−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
白金／活性炭（５％、０．５ｇ）および３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−（１−ブテニル）−６−クロロピリジン（段階５１２ａから、０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液を、１気圧水素下、室温で１６時間撹拌した。触媒を除去し、溶媒を留去した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１．５）を行って、油状物（０．３５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．９６（１．３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．５６〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．３２〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。この化合物をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ）で処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【１３５６】
融点：１２３〜１２５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０８〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５４．４４；Ｈ、７．２１；Ｎ、９．０７
実測値：Ｃ、５４．７１；Ｈ、６．９８；Ｎ、９．０７；
［α］Ｄ ２５７．５（ｃ１．２、ＭｅＯＨ）。
【１３５７】
実施例５１３
５−カルボメトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−カルボメトキシ−６−クロロピリジン（段階５１１ａから）をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液で処理して、白色固体を得た。
【１３５８】
融点：１４８〜１５０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、１０Ｈｚ）、４．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４６．３７；Ｈ、５．２２；Ｎ、９．０１
実測値：Ｃ、４６．４３；Ｈ、５．２２；Ｎ、８．８９。
【１３５９】
［α］Ｄ ２５１０．６°（ｃ０．８、ＭｅＯＨ）。
【１３６０】
実施例５１４
６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−ピリジン・塩酸塩
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン（段階５１１ｂから）を、実施例４ｂの手順に従って標題化合物に変換して、白色固体を得た。
【１３６１】
融点：１５８〜１６０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７、１０Ｈｚ）、４．４８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４６．１２；Ｈ、５．７０；Ｎ、９．７８
実測値：Ｃ、４６．２７；Ｈ、５．５９；Ｎ、９．６６；
［α］Ｄ ２５１２．６°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）。
【１３６２】
実施例５１５
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−クロロピリジン・トシル酸塩
５１５ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−クロロピリジン
５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＫＯＨ（０．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメチルトシレート（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、実施例４０７ｄから）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中Ｈ２Ｏ／ブライン（１：１）で洗浄することで、ＤＭＦを除去した。有機層を脱水し、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１から１：１）、油状物を得た（０．６ｇ、８７％）。
【１３６３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．２１〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３６４】
５１５ｂ．３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−クロロピリジン・トシル酸塩
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−クロロピリジン（段階５１５ａから、０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃〜２５℃で撹拌した。３０分後、混合物を１５％ＮａＯＨで塩基性ｐＨに調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．４から１０：１）、遊離塩基を油状物として得た（０．４ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．４４〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離塩基をＴｓＯＨのＥｔＯＨ溶液によって塩基に変換して、白色固体を得た。
【１３６５】
融点：１００〜１０２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３９〜４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２０〜８．２４（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５０．５９；Ｈ、５．３１；Ｎ、７．３７
実測値：Ｃ、５０．９１；Ｈ、５．０２；Ｎ、７．００；
［α］Ｄ ２５９．３（ｃ０．４、ＭｅＯＨ）。
【１３６６】
実施例５１６
３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５１６ａ．３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−クロロ−２−フルオロピリジン・トシル酸塩（３３０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、実施例４１４から）の３７％ホルマリン（２ｍＬ）溶液に０℃で、水素化シアノホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌後、溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、標題化合物の遊離塩基１４７ｍｇ（７４％）を無色油状物として得た。
【１３６７】
［α］Ｄ ２３−３９．６（ｃ１．４、ＣＨ２Ｃｌ２）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１、２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３６８】
５１６ｂ．３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
段階５１６ａからの遊離塩基（１２７ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。固体をＥｔ２Ｏと磨砕し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、標題化合物２０１ｍｇ（９１％）を白色固体として得た。
【１３６９】
融点：１３８〜１４０℃；
［α］Ｄ ２３−９．５（ｃ１．０５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５８〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３８〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１、２３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２ＯＣｌＦ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５０．６８；Ｈ、５．００；Ｎ、６．９５
実測値：Ｃ、５０．６４；Ｈ、５．２０；Ｎ、６．８１。
【１３７０】
実施例５１７
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−フルオロメチル−５−メチルピリジン・トシル酸塩
５１７ａ．６−カルボメトキシ−５−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−ピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−メチルピリジン（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例５６）を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３４ｇ）を含むメタノール中、１２０℃で一酸化炭素（３００ｐｓｉ）にて４２時間処理した。溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１から１：１）、油状物を得た（０．１５ｇ、２４％）。
【１３７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３７２】
５１７ｂ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−ヒドロキシメチル−５−メチルピリジン
６−カルボメトキシ−５−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に２．０Ｍ ＬｉＢＨ４（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合物を濾過し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．１から１０：０．３）を行って、油状物を得た（０．１４ｇ、８２％）。
【１３７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２４〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３７４】
５１７ｃ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−フルオロメチル−５−メチルピリジン
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−ヒドロキシメチル−５−メチルピリジン（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃から室温で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１から２：１）、油状物を得た（０．０７ｇ、５６％）。
【１３７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、３．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４８Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３７６】
５１７ｄ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−フルオロメチル−５−メチルピリジン・トシル酸塩
３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−フルオロメチル−５−メチルピリジン（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。混合物を１５％ｎａＯＨ水溶液によって塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。粗生成物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：０．４から１０：１：０．３）、化合物の遊離塩基を油状物として得た（２０ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００Ｍｚ）δ２．２２〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、３．７０〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離塩基をＴｓＯＨのＥｔ２Ｏ溶液によって塩に変換して、明褐色の吸湿性固体を得た。
【１３７７】
融点：１１５〜１１７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．４４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、２．６４〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４８Ｈｚ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ
理論値：Ｃ、５４．０４；Ｈ、６．０５；Ｎ、６．２７
実測値：Ｃ、５３．９３；Ｈ、５．８１；Ｎ、６．０３；
［α］Ｄ ２５−５．４（ｃ０．１、ＭｅＯＨ）。
【１３７８】
実施例５１８
３−（４−トランス−カルボメトキシ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５１８ａ．３−（４−トランス−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−（１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、実施例１９ｂから）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（１３．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、３０分間撹拌後、オキサジリジン（４．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃から２５℃まで撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）、油状物（１．８ｇ、８７％）を得た。
【１３７９】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３８０】
５１８ｂ．３−（４−トランス−ヒドロキシ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−（４−トランス−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（３．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、ＭｅＯＨで反応停止し、濃縮した。ＣｓＦ（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌・還流した。溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．５から１０：１．５）を行って、油状物を得た（０．１０ｇ、５０％）。
【１３８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．９９〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３８２】
５１８ｃ．３−（４−トランス−カルボメトキシ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−（４−トランス−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）および無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）により、室温で５時間処理した。溶媒を留去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．２から１０：１）、遊離塩基を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．００〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離塩基をＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液によって塩に変換した。
【１３８３】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１１Ｈｚ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、８Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４８．３１；Ｈ、６．２４；Ｎ、８．６７
実測値：Ｃ、４８．３６；Ｈ、６．３８；Ｎ、８．３８；
［α］Ｄ ２５−５．６°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【１３８４】
実施例５１９
３−（４−トランス−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５１９ａ．３−（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−（１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ、実施例１９ｂから）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（１４．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、混合物を昇温させて約−２０℃〜−１０℃とし、パラホルムアルデヒド（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を約−１５℃で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を傾斜法によって取り、追加のＥｔＯＡｃを加えて所望の生成物を抽出した。合わせた有機層を混合し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）、標題化合物を油状物として得た（４．３ｇ、９１％）。
【１３８５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３８６】
５１９ｂ．３−（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−（４−トランス−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、ＭｅＯＨで反応停止し、濃縮した。ＣｓＦ（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌・還流した。溶媒を留去し、残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．５から１０：１．５）を行って、油状物を得た（０．６０ｇ、６４％）。
【１３８７】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３８８】
５１９ｄ．３−（４−トランス−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
３−（４−トランス−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を約−５０℃〜−３５℃で１．５時間撹拌し、次に室温とした。飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．２から１０：１）、トランスジアステレオマーを得た（０．０６ｇ、３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離塩基をＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液によって塩に変換して、固体を得た。
【１３８９】
融点：２０８〜２１０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ・１．８ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４９．７２；Ｈ、６．５４；Ｎ、９．６６
実測値：Ｃ、６．４１；Ｈ、６．４１；Ｎ、９．５４；
［α］Ｄ ２５＋４．０°（ｃ０．２、ＭｅＯＨ）。
【１３９０】
実施例５２０
５−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−５−メチルピリジン（実施例４１０から、０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中、酢酸（０．１ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７％、０．１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０５ｇ）で処理した。１０％ＮａＯＨによる中和後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．２から１０：１）、油状物を得た（０．０２ｇ、５２％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離塩基をＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液によって塩に変換して、白色固体を得た。
【１３９１】
融点：１２０〜１２２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５６〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．９８〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・１．８ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．２３；Ｈ、６．９６；Ｎ、１０．８６
実測値：Ｃ、５１．５５；Ｈ、７．２６；Ｎ、１１．０６；
［α］Ｄ ２５５５．３（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）。
【１３９２】
実施例５２１
２−クロロ−５−［１−（１，１−ジメチルプロピル）−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ］ピリジン・トシル酸塩
５２１ａ．２−クロロ−５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ］ピリジン
５−（（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（４５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（０．５１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、実施例４０３から）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温で、触媒量の塩化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。固体が生成したが、それは追加のＤＭＦ（２ｍＬ）による希釈で溶解した。混合物を７０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水系洗浄液を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし（ｐＨ＝１２）、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；９８：２ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、標題化合物３５７ｍｇ（６０％）を白色固体として得た。
【１３９３】
融点：７３〜７５℃；
［α］Ｄ ２３９６．５（ｃ１．１、ＣＨ２Ｃｌ２）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、３．２２〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜４．０７（ｍ、３Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６５、２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３９４】
５２１ｂ．２−クロロ−５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ］ピリジン・トシル酸塩
２−クロロ−５−［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ］ピリジン（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、段階５２１ａ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。固体をＥｔ２Ｏと磨砕し、高真空下で乾燥して、標題化合物１２０ｍｇ（９１％）を白色固体として得た。
【１３９５】
融点：１５５〜１５７℃；
［α］Ｄ ２３−４１．４（ｃ０．５８、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５７．７２；Ｈ、５．７７；Ｎ、６．４１
実測値：Ｃ、５７．５２；Ｈ、５．６９；Ｎ、６．２８。
【１３９６】
５２１ｃ．２−クロロ−５−（１−［２−（２−メチルブチル）］−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
上記段階５２１ｂからの２−クロロ−５−（１−［３−（３−メチル−１ブチニル）］−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（２３７ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（２５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気（風船）下に１４時間撹拌した。触媒を濾去し、有機溶液を濃縮して、黄色油状物２０６ｍｇを得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、標題化合物１８０ｍｇ（７５％）を無色油状物として得た。
【１３９７】
［α］Ｄ ２３４２．０（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝０．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９、２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３９８】
５２１ｄ．２−クロロ−５−（１−［２−（２−メチルブチル）］−（２Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
上記段階５２１ｃからの化合物（１０８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。固体をＥｔ２Ｏと磨砕し、高真空下で乾燥して、標題化合物１７３ｍｇ（９５％）を白色固体として得た。
【１３９９】
融点：９６〜９８℃；
［α］Ｄ ２３９．７（ｃ１．１３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９，２７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５７．２０；Ｈ、６．６３；Ｎ、６．３５
実測値：Ｃ、５７．０３；Ｈ、６．５２；Ｎ、６．３２。
【１４００】
実施例５２２
４−クロロ−３−（（２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン・２塩酸塩
５２２ａ．５−ブロモ−３−（（１−トルエンスルホニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン
１−トルエンスルホニル−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノール（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４７０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。触媒量のクラウンエーテルおよび３，５−ジブロモピリジン（２．４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。メタノールで反応を停止した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物についてのクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）を行って、無色油状物を得た（２．５１ｇ、６８％）。
【１４０１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．６０〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．００（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【１４０２】
５２２ｂ．５−メチル−３−（（１−トルエンスルホニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン
段階５２２ａからの５−ブロモ−３−（１−トシル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロライド（４ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に室温で溶かした。メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ、０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。水を加え、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、所望の生成物を得た（０．１３６ｇ、８９％）。
【１４０３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．６０〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、３６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１４０４】
５２２ｃ．５−メチル−３−（（１−トルエンスルホニル−２−（Ｒ）−ピロ リジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン−Ｎ−オキサイド
５−メチル−３−（（１−トルエンスルホニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン（５５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸（４１１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、９６％）。
【１４０５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．６０〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜４．００（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４０６】
５２２ｄ．４−クロロ−５−メチル−３−（（１−トルエンスルホニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン
段階５２２ｃからの化合物（５２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を８３℃で１３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、標題化合物を無色油状物として得た（１２４ｍｇ、２５％）。
【１４０７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．６０〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４０８】
５２２ｅ．４−クロロ−５−メチル−３−（（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−メチルピリジン
４−クロロ−５−メチル−３−（１−トルエンスルホニル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−メチルピリジン（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加えることで反応停止し、次に固体のＫ２ＣＯ３を加えて溶液を飽和させた。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．１）を行って、標題化合物（３２ｍｇ、４３％）を得た。
【１４０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９４〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４１０】
５２２ｆ．４−クロロ−５−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
前記遊離塩基（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、塩酸のジエチルエーテル溶液を室温で滴下した。得られた白色沈殿を溶媒留去によって回収し、ジエチルエーテルと３回磨砕した。吸湿性固体が収率９１％で得られた（６１ｍｇ）。
【１４１１】
融点：１５８〜１６０℃；
［α］２５ Ｄ＝−２．６７°（ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：１．９２〜２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３６〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４４．１０；Ｈ、５．８６；Ｎ、９．０７
実測値：Ｃ、４４．１０；Ｈ、５．７２；Ｎ、９．３５。
【１４１２】
実施例５２３
６−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例２ａの手順に従って、実施例４３ｃの化合物を１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノールにカップリングさせた。得られた生成物をギ酸（２ｍＬ）およびホルムアルデヒド（１ｍＬ）で処理した。クロマトグラフィー精製後、遊離アミンをＨＣｌのエーテル溶液で処理することで塩酸塩に変換した。
【１４１３】
融点：１４４〜１４６℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．０４〜２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ・１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４３．２０；Ｈ、５．２４；Ｎ、９．１７
実測値：Ｃ、４３．０８；Ｈ、４．９８；Ｎ、８．８７；
［α］Ｄ ２５−５．７１°（ｃ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【１４１４】
実施例５２４
５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリミジン・クエン酸塩
５２４ａ．５−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリミジン・クエン酸塩
（Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジンメタノール（０．８４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、実施例２から）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に２５℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品０．２７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、５−ブロモピリミジン（０．１１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。メタノールを加えることで反応を停止し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水に溶かし、所望の生成物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧下に除去し、残留物についてのクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）を行って、標題化合物を得た（６０８ｍｇ、５１％）。
【１４１５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．２３〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、２Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。
【１４１６】
５２４ｂ．５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリミジン・クエン酸塩
段階５２４ａからの化合物（２００ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；１％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、５−（２Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリミジン０．１０２ｇ（８１％）を淡黄色油状物として得た。その化合物を室温で撹拌しながらエタノールに溶かし、クエン酸のエタノール溶液を加えた。溶媒を減圧下に除去した。残留塩をジエチルエーテルと磨砕し、減圧乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。
【１４１７】
融点：５８〜６０℃；
［α］Ｄ ２５＋３．３３（ｃ０．９、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１６６（Ｍ＋Ｈ）＋、２１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．６６〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、２Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ・０．８Ｃ６Ｈ８Ｏ７
理論値：Ｃ、４８．２１；Ｈ、５．５０；Ｎ、１３．１８
実測値：Ｃ、４８．０５；Ｈ、５．８７；Ｎ、１３．１８。
【１４１８】
実施例５２５
５−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリミジン・クエン酸塩
実施例５２４ｂからの化合物（４１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）にギ酸／ホルムアルデヒド（１：２、１２ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を７０℃で１４時間加熱し、揮発分を留去によって除去した。残留物を水に溶かし、固体の炭酸カリウムで飽和させた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物について、クロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．１）、遊離塩基（７２ｍｇ、２４％）を得た。標題化合物２９５ｍｇを得た。その化合物をクエン酸のエタノール溶液で処理して、標題化合物を得た。
【１４１９】
融点：６１〜６３℃；
［α］Ｄ ２５−１０．２（ｃ０．９、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．５８〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．９９〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、２Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ・０．１ＥｔＯＨ・１．３Ｃ６Ｈ８Ｏ７
理論値：Ｃ、４７．２９；Ｈ、５．８９；Ｎ、９．２９
実測値：Ｃ、４７．０９；Ｈ、５．７７；Ｎ、９．２９。
【１４２０】
実施例５２６
３−ブロモ−５−（１−（８−ピロリジジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
８−ヒドロキシメチルピロリジジン（０．２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、実施例３９６ｅから）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に２５℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品０．１１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、３，５−ジブロモピリジン（０．５４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。水を加えることで反応を停止し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に溶かし、所望の化合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレンを減圧下に除去し、残留物についてのクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．１）を行って、標題化合物の遊離塩基を得た（１５２ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．６１〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜２．０５（ｍ、６Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。遊離絵に化合物を室温で撹拌しながらエタノールに溶かし、溶液をＨＣｌのエーテル溶液で処理し、溶媒を減圧下に除去した。得られた塩をジエチルエーテルと磨砕し（２回）、減圧乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。
【１４２１】
融点：２０８〜２１０℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．０４〜２．３８（ｍ、８Ｈ）、３．２３〜３．３４（、２Ｈ）、３．６０〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４２．１７；Ｈ、５．１４；Ｎ、７．５７
実測値：Ｃ、４１．８９；Ｈ、５．０５；Ｎ、７．３５。
【１４２２】
実施例５２７
６−クロロ−５−メチル−３−（１−［２−（２−メチルブチル）］−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５２７ａ．６−クロロ−５−メチル−３−（１−［３−（３−メチル−１−ブチニル）］−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−５−メチルピリジン（段階５６ｂから、０．８５ｇ、４．０ｍＬ）のＴＨＦ溶液に、３−メチル−１−ブチン（０．９ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌに抽出した。水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．３から１０：１）、油状物を得た（０．６３ｇ、５６％）。
【１４２３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４２４】
５２７ｂ．６−クロロ−５−メチル−３−（１−［３−（３−メチル−１−ブチニル）］−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
段階５２７ａからの遊離塩基をＨＣｌのＥｔ２Ｏで塩に変換して、白色の吸湿性固体を得た。
【１４２５】
融点：１４９〜１５１℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、５８．５９；Ｈ、６．０３；Ｎ、６．２１
実測値：Ｃ、５８．５７；Ｈ、６．０１；Ｎ、６．１９；
［α］Ｄ ２５−３３．８°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）。
【１４２６】
５２７ｃ．６−クロロ−５−メチル−３−（１−［２−（２−メチルブチル）］−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
６−クロロ−５−メチル−３−（１−［３−（３−メチル−１−ブチニル）］−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩（０．３ｇ、段階５７２ｂから）を、ＭｅＯＨ中１気圧および室温で、白金／活性炭（５％、０．３ｇ）存在下に水素化した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：２から１０：０．５）、油状物（０．１８ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸でトシル酸塩に変換した。
【１４２７】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ・１．１ＴｓＯＨ・０．９Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５５．８２；Ｈ、６．９３；Ｎ、５．８３
実測値：Ｃ、５５．４８；Ｈ、６．４９；Ｎ、６．１３；
［α］Ｄ ２５−１６．８（ｃ０．４、ＭｅＯＨ）。
【１４２８】
実施例５２８
６−メトキシ−３−（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５２８ａ．５−アセトキシ−２−メトキシピリジン
三フッ化ホウ素・エーテラート４７．６ｍＬ（３８７ｍｍｏｌ、Aldrich）をＮ２下で−１０℃まで冷却したものに、ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に溶かした５−アミノ−２−メトキシピリジン２４ｇ（１９３ｍｍｏｌ、Aldrich）を加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．２ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ、Aldrich）を、温度が０℃以下に維持されるような速度で加えた。−１０℃で１時間後、ペンタン（４００ｍＬ）を反応混合物に加え、ペンタン溶液を傾斜法で取り、残留物を冷エーテルで洗浄し、無水酢酸２００ｍＬに溶かした。得られた溶液を１００℃±５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に懸濁させ、エチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで３回）。エーテル溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去し、残留物について溶離液を９５：５から８０：２０ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物７．３（２０．７％）を得た。
【１４２９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１６８（Ｍ＋Ｈ）＋、１８５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ８Ｈ９ＮＯ３
理論値：Ｃ、５７．４８；Ｈ、５．４３；Ｎ、８．３８
実測値：Ｃ、５７．４６；Ｈ、５．４０；Ｎ、７．９９。
【１４３０】
５２８ｂ．２−メトキシ−５−ヒドロキシピリジン
実施例５２８ａの生成物（６．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を２０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に０℃で溶かし、溶液を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。ＨＣｌを加えることで、溶液を中和した。水系混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで４回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去して、生成物５．０５ｇ（９９％）を得た。その生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物３．６ｇ（７０．６％）を得た。
【１４３１】
融点：８０〜８２℃；
ＭＳｍ／ｅ：１２６（Ｍ＋Ｈ）＋、１４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：３．８８（ｓ、３Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；
元素分析：Ｃ６Ｈ７ＮＯ
理論値：Ｃ、５７．５９；Ｈ、５．６４；Ｎ、１１．１９
実測値：Ｃ、５７．５５；Ｈ、５．６２；Ｎ、１１．１３。
【１４３２】
５２８ｃ．６−メトキシ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例５２８ｂからの３−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン（５１４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、実施例４７２ａからの１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジンメチル・トシレート（１．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３３５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、８０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に投入した。得られた混合物をエーテルで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせたＥｔ２Ｏ抽出液を５０％ブラインで洗浄し（５０ｍＬで１０回）、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３）、標題化合物６７２ｍｇ（６７．２％）を得た。
【１４３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２０℃３００ＭＨｚ）δ：２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４
理論値：Ｃ、６５．８４；Ｈ、６．１４；Ｎ、８．５３
実測値：Ｃ、６５．９８；Ｈ、６．２３；Ｎ、８．５１。
【１４３４】
５２８ｄ．６−メトキシ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例５２８ｃからの６−メトキシ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と混合し、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗遊離塩基について、ｐ−トルエンスルホン酸の酢酸エチル溶液で処理することで塩への変換を行った。混合物を濃縮し、エーテルと磨砕し、酢酸エチル／エーテルから再結晶して、標題化合物１６７ｍｇ（３３．９％）を得た。
【１４３５】
融点：１３９〜１４２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ３００ＭＨｚ）δ：２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、４．０４〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．５、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０、４Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．５、９．５、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・２Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ
理論値：Ｃ、５３．５２；Ｈ、５．６１；Ｎ、５．２０
実測値：Ｃ、５３．２４；Ｈ、５．６８；Ｎ、５．０７；
［α］Ｄ＋３．５５（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１４３６】
実施例５２９
６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
（Ｓ）エナンチオマーに代えて１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールを用い、３−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンに代えて６−メチル−３−ピリジノールを用い、実施例２の手順により、当該化合物を製造した。実施例２ａの方法に従った脱保護およびＨＣｌ塩への変換後に、標題化合物を白色固体として得た。
【１４３７】
融点：１３４〜１３６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（７重線、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５４．１３；Ｈ、７．１８；Ｎ、１２．６２
実測値：Ｃ、５３．８５；Ｈ、６．９８；Ｎ、１２．３８。
【１４３８】
実施例５３０
５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５３０ａ．５−エトキシ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−ヒドロキシ−３−（１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、段階４９２ａから）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、粉砕ＫＯＨ（１７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸エチル（４３０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応液を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮してジメチルホルムアミドを除去し、残留物を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、未精製生成物１．０ｇを得た。この取得物をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、標題化合物５３７ｍｇ（９８％）を得た。
【１４３９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４４０】
５３０ｂ．５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
段階５３０ａからの５−エトキシ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。溶液を２時間撹拌し、昇温させて室温とし、１０％ＮａＯＨでｐＨ１１に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、９５：５）、標題化合物の遊離塩基を得た（３００ｍｇ、８２％）。
【１４４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
５３０ｃ．５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
段階５３０ｂからの遊離塩基化合物（１００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液によって処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（１２５ｍｇ）。
【１４４２】
融点：１０５℃（分解）；
［α］２５ Ｄ＝−６．８°（ｃ＝０．４７、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｂｒ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・１．２ＴｓＯＨ・０．８Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５４．２８；Ｈ、６．３９；Ｎ、６．５３
実測値：Ｃ、５４．６０；Ｈ、６．２９；Ｎ、６．２０。
【１４４３】
実施例５３１
５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５３１ａ．５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例５３０ｂからの５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３７％、１０ｍＬ）を加え、ＨＯＡｃを用いてｐＨを６に調節した。ＮａＣＮＢＨ３（１１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で飽和させた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）、標題化合物を得た（２００ｍｇ、９３％）。
【１４４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４４５】
５３１ｂ．５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
段階５３１ａからの化合物（１４０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（２４０ｍｇ）。
【１４４６】
融点：１１２℃（分解）；
［α］２５ Ｄ＝−８．４°（ｃ＝０．４９、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｂｒ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・１．３ＴｓＯＨ・０．９Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５４．８１；Ｈ、６．５８；Ｎ、６．０６
実測値：Ｃ、５４．６２；Ｈ、６．５０；Ｎ、６．０６。
【１４４７】
実施例５３２
６−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリ ジン
５３２ａ．６−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２．８８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ４０ｍＬに溶かし、混合物を１０分間撹拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（２．１１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（実施例４０５から、１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３）、標題化合物１．９ｇ（６３．６％）を得た。
【１４４８】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９９（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９９〜４０３（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．５、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、３．０、１Ｈ）。
【１４４９】
５３２ｂ．６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
６−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。溶液を撹拌し、昇温させて室温とし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１１に調節し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）、遊離塩基を油状物として得た（１８０ｍｇ、３０％）。遊離塩基をＨＣｌのエーテル溶液でＨＣｌ塩に変換して、標題化合物を吸湿性の白色粉末として得た。
【１４５０】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋、２１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１０．５、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．５、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・１．５ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４７．８７；Ｈ、５．８２；Ｎ、１１．１６
実測値：Ｃ、４７．９２；Ｈ、５．６１；Ｎ、１０．８９；
［α］Ｄ＋１６．４（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１４５１】
実施例５３３
６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例５３２ａからの６−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（．０５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をホルマリン（４ｍＬ）およびギ酸（２ｍＬ）によって、８０℃で４５分間処理した。反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃを脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）、吸湿性の白色粉末を得た（３５０ｍｇ、７８％）。
【１４５２】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．０５〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１１．０、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．０、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ・１．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５２．７７；Ｈ、６．４８；Ｎ、１１．１９
実測値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、６．５２；Ｎ、１０．９４；
［α］Ｄ＋３．９８（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１４５３】
実施例５３４
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（６−メトキシ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩酸塩
３−ヒドロキシピリジンに代えて段階５２８ｂからの５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジンを用い、後述の実施例５６１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【１４５４】
融点：１０５〜１０７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１、４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５２．３４；Ｈ、６．９０；Ｎ、８．７２
実測値：Ｃ、５２．４６；Ｈ、６．９７；Ｎ、８．５１。
【１４５５】
実施例５３５
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−２−メチルピリジン・塩酸塩
５３５ａ．６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン
ＰＯＣｌ３（１．４５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびキノリン（０．６１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）混合ｂつに、６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジノール（１．４６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、Aldrich）を加え、混合物を昇温して１２０℃とし、２．５時間経過させた。反応液を冷却して１００℃とし、Ｈ２Ｏで反応停止し、１５％ＮａＯＨ水溶液に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２溶離液）によって精製して、黄色結晶生成物を得た（０．２２ｇ、収率７５％）。
【１４５６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８７（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５７】
５３５ｂ．３−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリジン
段階５３５ａからの６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１．６８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の酢酸（３．６ｍＬ）および水（１８ｍＬ）溶液に、反応温度を５０℃以下に維持しながら、鉄粉（１．０９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。２時間後、混合物をセライトを通して酢酸エチルで洗浄した（５００ｍＬ）。溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離液）によって精製して、黄色固体を得た（１．３３ｇ、９６％）。
【１４５８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４３、１４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１６０、１６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１４５９】
５３５ｃ．６−クロロ−２−メチル−３−ピリジノール
ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１．９９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（７ｍＬ）溶液を−１５℃とし、それに３−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリジン（１．３３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８ｍＬ）溶液を加えた。該溶液を−１５℃で撹拌しながら、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−１５℃で３０分間撹拌し、昇温させて０℃として３０分間経過させた。混合物をペンタン（５０ｍＬ）で希釈し、固体生成物を濾過し、冷エーテルで洗浄した。黄色のジアゾニウム塩（２．０９ｇ、９２％）を次の段階にそのまま使用した。
【１４６０】
無水酢酸（１５ｍＬ）をジアゾニウム塩（２．０９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を７０℃で３５分間加熱した。過剰の無水酢酸を減圧下に除去し、残留物を４０％Ｋ２ＣＯ３（水溶液）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色油状物を得た。それをクロマトグラフィー精製して（シリカ、１７％酢酸エチル／８３％ヘキサン）、油状物を得た（０．９７ｇ、５９％）。それを１５％ＮａＯＨ（２５ｍＬ、水溶液）とともに０℃で１５分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。溶液をＨＣｌで中和してｐＨ７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで４回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得た（０．７６ｇ、１００％）。
【１４６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４４、１４６（Ｍ＋Ｈ）＋、１６１、１６３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１４６２】
５３５ｄ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロ−２−メチルピリジン・塩酸塩
２−クロロ−３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンに代えて段階５３５ｃからの６−クロロ−２−メチル−３−ピリジノールを用いた以外、実施例２ａの手順を行って油状物を収率８２％で得た（０．６９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝２、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ＡＢ５重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３、３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。それをＣＨ２Ｃｌ２中（１０ｍＬ）、０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とともに撹拌し、１時間かけて室温まで昇温した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）に取り、１５％ＮａＯＨで中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗油状物についてクロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ、１０：９０：１）、遊離塩基（０．１７６ｇ、３３％）を得た。それを０℃でＨＣｌのエーテル溶液によって塩に変換して、白色固体を得た。
【１４６３】
融点＞２３０℃（分解）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝５、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４７．５２；Ｈ、５．７４；Ｎ、１１．０８
実測値：Ｃ、４７．１９；Ｈ、５．４４；Ｎ、１０．８７。
【１４６４】
実施例５３６
５−エチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
実施例４５ａ〜ｃに記載の３−（１−（Ｓ）−ＢＯＣ−アゼチジニルメトキシ）−５−ブロモ−６−クロロピリジンに代えて、３−（１−（Ｓ）−ＢＯＣ−ピロリジニルメトキシ）−５−ブロモピリジン（実施例３６８ｂから）を原料として、実施例４５ａ〜ｃの手順に従って、標題化合物を製造した。ＨＣｌ塩を明黄色の非常に吸湿性の高い固体として得た。
【１４６５】
［α］Ｄ ２５＝１３．２（ｃ１．３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５０．６４；Ｈ、７．３０；Ｎ、９．８４
実測値：Ｃ、５０．５７；Ｈ、７．５６；Ｎ、９．９１。
【１４６６】
実施例５３７
５−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
５３７ａ．５−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（８１３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＤＥＡＤ（０．５ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）で１５分間処理した。３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、実施例４０７ｂから）および１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（４６３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を徐々に昇温させて室温とした。１６時間後、溶媒を留去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）、標題化合物を油状物として得た（３７７ｍｇ、７２％）。
【１４６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔｔ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６８】
５３７ｂ．５−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
段階５３７ａからの５−フルオロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を得た（２５０ｍｇ）。
【１４６９】
融点：１５２〜１５４℃；
［α］２５ Ｄ＋１２．０７°（ｃ０．６１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝３、１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔｔ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、９．２０（ｂｒ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ・１．６ＨＣｌ・０．１ＥｔＯＨ
理論値：Ｃ、４７．２７；Ｈ、５．９１；Ｎ、１０．８１
実測値：Ｃ、４７．３７；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．６０。
【１４７０】
実施例５３８
５−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例５３７ｂから、１９５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）にホルムアルデヒド（３７％、８ｍＬ）およびギ酸（８８％、４ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱し、冷却して室温とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、クロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）、標題化合物の遊離塩基（１２５ｍｇ）を得た。該遊離塩基を塩化水素のエーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た。
【１４７１】
融点：１６５〜１６７℃；
［α］２５ Ｄ＋１０．２３°（ｃ０．６４、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝３、１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔｔ、Ｊ＝３、６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ・２．１ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４６．００；Ｈ、６．０１；Ｎ、９．７７
実測値：Ｃ、４６．００；Ｈ、６．１２；Ｎ、９．８７。
【１４７２】
実施例５３９
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、実施例５４から）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）存在下、Ｈ２雰囲気下にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。該遊離塩基を塩化水素の飽和エーテル溶液で処理することで塩に変換して、標題化合物を得た（２５ｍｇ）。
【１４７３】
融点：１６７〜１６９℃；
［α］２５ Ｄ＋７．３°（ｃ０．５２、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ・２．５ＨＣｌ・０．３ＥｔＯＨ
理論値：Ｃ、４２．６９；Ｈ、６．５２；Ｎ、１４．０９
実測値：Ｃ、４２．５８；Ｈ、６．８２；Ｎ、１４．３８。
【１４７４】
実施例５４０
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに代えて、実施例６５からの５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用い、実施例５３９の手順によって標題化合物を得た。
【１４７５】
融点：１７３〜１７５℃；
［α］２５ Ｄ＋６．８６°（ｃ０．５１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝３、６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ・２．４ＨＣｌ・０．５ＥｔＯＨ
理論値：Ｃ、４５．４５；Ｈ、７．１９；Ｎ、１３．０３
実測値：Ｃ、４５．４７；Ｈ、６．８５；Ｎ、１２．９９。
【１４７６】
実施例５４１
６−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・安息香酸塩
５４１ａ．６−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（３．２３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ７５ｍＬに溶かし、混合物を１０分間撹拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（段階４３ｃから、２．０９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３）、標題化合物３．４ｇ（１００％）を得た。
【１４７７】
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３、３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【１４７８】
５４１ｂ．６−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・安息香酸塩
６−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（３．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。溶液を撹拌し、昇温させて室温とし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１１に調節し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）、油状物を得た（９７８ｍｇ、４３％）。遊離塩基（５２６ｍｇ）を安息香酸塩に変換した（７１０ｍｇ、９０％）。
【１４７９】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．６５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．６２（ｍ、６Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ６Ｏ２
理論値：Ｃ、５２．６２；Ｈ、４．６７；Ｎ、７．６７
実測値：Ｃ、５２．５９；Ｈ、４．６５；Ｎ、７．５６。
【１４８０】
実施例５４２
６−ブロモ−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・塩酸塩
６−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例５５４１ｂから、４５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に０℃で、ホルマリン（５ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を撹拌し、昇温させて室温とし、安息香酸を用いてｐＨ７に調節し、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去し、残留物についてクロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９９：１：０．１から９５：５：０．５）、油状物を得た（９７８ｍｇ、４３％）。遊離塩基を塩酸塩に変換した。
【１４８１】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４０．９１；Ｈ、４．８１；Ｎ、９．５４
実測値：Ｃ、４１．１４；Ｈ、４．９７；Ｎ、９．５６。
【１４８２】
実施例５４３
６−メトキシ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
５４３ａ．６−メトキシ−３−（１−Ｃｂｚ−２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（４．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ１００ｍＬに溶かし、混合物を１０分間撹拌した。１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（４．４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン（段階５２８ｂから、３．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から６：４）、標題化合物４．４ｇ（６７．５％）を得た。
【１４８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１１、１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１４８４】
５４３ｂ．６−メトキシ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
実施例５４２ａからの６−メトキシ−３−（１−Ｃｂｚ−２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（２．５６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）とＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で混合し、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物のクロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９９：１：０．１から９５：５：０．５）、遊離塩基１．１ｇ（７３％）を得た。ＨＣｌ塩をエーテル／ＥｔＯＨ中で形成した。
【１４８５】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００Ｍｕｚ）δ２．５４（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝４．５、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４４．９６；Ｈ、６．０４；Ｎ、１０．４９
実測値：Ｃ、４４．８１；Ｈ、５．９０；Ｎ、１０．２３；
［α］Ｄ＋０．９５２（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【１４８６】
実施例５４４
６−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・２塩酸塩
６−メトキシ−３−（１−Ｃｂｚ−２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（実施例５４３ａから、６２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（６００ｍｇ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で混合し、混合物をＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物のクロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５：５：０．５）、遊離塩基３７１ｍｇ（９４％）を得た。塩基をＨＣｌのエーテル溶液で処理することで塩に変換した。
【１４８７】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ：２．５７〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５１．６７；Ｈ、６．７０；Ｎ、１０．９５
実測値：Ｃ、５１．４２；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．８９。
【１４８８】
実施例５４５
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５−ニトロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩
３−ヒドロキシピリジンに代えて段階４１ｄからの３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンを用い、後述の実施例５６１に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【１４８９】
融点：１７２〜１７４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０、３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ３・１．８ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４７．４７；Ｈ、５．７６；Ｎ、１２．７８
実測値：Ｃ、４７．３１；Ｈ、６．０２；Ｎ、１２．６８。
【１４９０】
実施例５４６
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩
３−ヒドロキシピリジンに代えて段階４ａからの３−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを用い、後述の実施例５６１に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【１４９１】
融点：２３７〜２３８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１４９２】
実施例５４７
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５−アミノ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・３塩酸塩
実施例７３の手順に従って、実施例５４５の生成物を還元することで、標題化合物を製造した。
【１４９３】
融点：１８０〜１８２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ・３．２ＨＣｌ・０．１ＥｔＯＨ
理論値：Ｃ、４４．７１；Ｈ、６．４８；Ｎ、１１．８５
実測値：Ｃ、４４．６９；Ｈ、６．７７；Ｎ、１１．４６。
【１４９４】
実施例５４８
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩酸塩
３−ヒドロキシピリジンに代えて段階２４ｂからの３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、後述の実施例５６１に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。淡黄色シロップ。
【１４９５】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１０、３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２ＯＦ３・２．４ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４４．７７；Ｈ、５．２６；Ｎ、７．４６
実測値：Ｃ、４４．８０；Ｈ、５．２６；Ｎ、７．１５。
【１４９６】
実施例５４９
６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４７２ｃの手順に従って、実施例５２９からの３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−メチルピリジンをメチル化することで、標題化合物を製造した。生成物をＨＣｌの飽和エーテル溶液によって塩に変換した。
【１４９７】
融点：１２２〜１２４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｔ、Ｊ＝５、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝５、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝３、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ・０．８ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５１．２３；Ｈ、６．９６；Ｎ、１０．８６
実測値：Ｃ、５１．５３；Ｈ、７．０１；Ｎ、１０．６８。
【１４９８】
実施例５５０
６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例１６の手順により、実施例４０３の３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）−６−クロロピリジンから、標題化合物を製造した。生成物を、ｐ−トルエンスルホン酸の酢酸エチルエーテルで処理することでトシル酸塩に変換して、白色固体を得た。
【１４９９】
融点：１１６〜１１８℃；
［α］Ｄ ２５＝＋１７．６（ｃ＝０．４５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、５３．０５；Ｈ、５．５０；Ｎ、７．２８
実測値：Ｃ、５３．０９；Ｈ、５．４４；Ｎ、７．３３。
【１５００】
実施例５５１
２−クロロ−５−（２−（１−エチル−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
２−クロロ−５−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩（０．３３９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、実施例４０３から）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにアセトアルデヒド（０．５１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）と次に水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０８６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を濃縮することで油状物を得て、それについて、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７．５：２．５）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、無色油状物を得た（０．１９９ｇ、収率９７％）。
【１５０１】
上記遊離塩基（０．１８２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、実施例４９０ｂの手順に従って、１当量のｐ−トルエンスルホン酸によってトシル酸塩に変換した。エタノールを除去することで、白色の粘稠半固体を得て、それはジエチルエーテルとの磨砕を繰り返したところ固化した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．２６１ｇ、収率８１．３％）。
【１５０２】
融点：８８〜９２℃；
［α］Ｄ ２３＋１１．３（ｃ０．４８、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．２３（ｔ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、３．２１〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｑ、１Ｈ）、４．１６〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７３〜４．８６（ｍ、溶媒ピークのために不明瞭）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．３８〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５３．４７；Ｈ、５．８８；Ｎ、６．９３
実測値：Ｃ、５３．６；Ｈ、５．６６；Ｎ、６．６４。
【１５０３】
実施例５５２
２−クロロ−５−（２−（１−エチル−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例４０３の２−クロロ−５−（２−（１−Ｂｏｃ−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．２８９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）で処理した。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮・乾固させて粘稠褐色油状物を得た。それをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取った。その溶液に、アセトアルデヒド（２ｍＬ、過剰量）と水素化シアノホウ素ナトリウム（０．１００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に取り、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を濃縮することで油状物を得て、それについて、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７．５：２．５）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、無色油状物を得た（０．０８２ｇ、収率３７％）。
【１５０４】
上記遊離塩基（０．０７３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、実施例５５１の手順に従って、１当量のｐ−トルエンスルホン酸によってトシル酸塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２８ｇ、収率１００％）。
【１５０５】
融点：９０〜９３℃；
［α］Ｄ ２３−１２．１（ｃ０．４４５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．１４（ｔ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３２〜２．５５（ｍ、溶媒ピークのための不明瞭）、３．１５〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．４４〜７．６１（ｍ、４Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、９．６２〜９．８１（ｂｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５３．４７；Ｈ、５．８８；Ｎ、６．９３
実測値：Ｃ、５３．６６；Ｈ、５．６９；Ｎ、６．７４。
【１５０６】
実施例５５３
２−メチル−５−（２−（１−エチル−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例５２９の２−メチル−５−（２−（１−Ｂｏｃ−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．２６４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、実施例５５２の手順に従って２−メチル−５−（２−（１−エチル−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．０９７ｇ、収率５０％）に変換した。
【１５０７】
上記遊離塩基（０．０８３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、実施例５５１の手順に従って、１当量のｐ−トルエンスルホン酸によってトシル酸塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た（０．１３２ｇ、収率８７％）。
【１５０８】
融点：６６〜７０℃；
［α］Ｄ ２３＋１１．７４（ｃ０．８４、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．３３（ｔ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．８１〜４．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、溶媒ピークのため不明瞭）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・ＴｓＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５８．８９；Ｈ、７．０２；Ｎ、７．２３
実測値：Ｃ、５８．５３；Ｈ、６．８３；Ｎ、６．９５。
【１５０９】
実施例５５４
２−メチル−５−（２−（１−エチル−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例３４７ａの２−メチル−５−（２−（１−Ｂｏｃ−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．２４５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、実施例５５２の手順に従って２−メチル−５−（２−（１−エチル−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．１４０ｇ、収率７７％）に変換した。
【１５１０】
上記遊離塩基（０．１０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例５５１の手順に従って、１当量のｐ−トルエンスルホン酸によってトシル酸塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た（０．１７９ｇ、収率９２％）。
【１５１１】
融点：６７〜７０℃；
［α］Ｄ ２３−１０．４９（ｃ１．８３、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．５６〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．６９〜４．８６（ｍ、溶媒ピークのための不明瞭）、７．２８〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５８．８９；Ｈ、７．０２；Ｎ、７．２３
実測値：Ｃ、５８．５０；Ｈ、６．８５；Ｎ、７．０１。
【１５１２】
実施例５５５
２−クロロ−５−（２−（Ｓ）−アゼチジニルエトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５５５ａ．１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−シアノメチルアゼチジン
実施例４０７からのＢｏｃ−（Ｓ）−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン（３．００ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）に、シアン化リチウムの０．５Ｍ ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を加えた。均一混合物を窒素下に２７時間撹拌し、水（７００ｍＬ）に投入した。水系混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を水（２５０ｍＬで２回）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去および残留物についての酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ごく微量の原料のトシレートを含む標題化合物（１．４９ｇ）を無色油状物として得た。
【１５１３】
１Ｈ ＮＭＲ（主要成分）（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋、２１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５１４】
５５５ｂ．１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン
実施例５５５ａａの化合物（１．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレンに溶かし、窒素下に冷却して−１０℃とした。水素化ジイソブチルアルミニウムの塩化メチレン溶液（１．０Ｍ、５．６ｍＬ）を滴下した。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、昇温して室温とした。１時間後、追加の１当量の水素化ジイソブチルアルミニウムを塩化メチレン溶液（１．０Ｍ、５．１ｍＬ）として加えた。１時間後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）の撹拌混合液に０℃で投入した。ジエチルエーテルを加え、分液を行った。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去により、油状物（０．４２０ｇ）を得た。
【１５１５】
上記の粗アルデヒド（０．４２０ｇ）を純粋エタノール（１５ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、エタノールを減圧下に除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に取り、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去および残留物についての酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を油状物として得た（０．１６９ｇ、２段階で収率１６．５％）。
【１５１６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、１Ｈ）、２．８１〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）３．６３〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１７】
５５５ｃ．１−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−（２−（４−トルエンスルホニルオキシ）エチル）アゼチジン
実施例５５５ｂの生成物（０．１５６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．１６２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去および残留物についての酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を油状物として得た（０．２４２ｇ、収率８８．０％）。
【１５１８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．８１〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．６９〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋、３７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５１９】
５５５ｄ．２−クロロ−５−（２−（１−Ｂｏｃ−（Ｓ）−アゼチジニルエトキシ）ピリジン
実施例４０７ａの手順に従って、実施例４０３からの２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．０８１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．０５６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および実施例５５５ｃの生成物（０．２２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から製造を行って、無色油状物を得た（０．１５９ｇ、収率８１．１％）。
【１５２０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５２１】
５５５ｅ．５−（２−（Ｓ）−アゼチジン−２−イルエトキシ）−２−クロロピリジン・トシル酸塩
実施例５５５ｄの生成物（０．１４２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をブライン（２０ｍＬ）に取った。１Ｍ炭酸カリウムを加えることで混合物を塩基性とし、クロロホルム／イソプロパノールの３：１混合液で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、淡く着色した油状物を得た（０．０９２ｇ、収率９５．８％）。
【１５２２】
上記遊離塩基（０．０８５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、実施例５５１の手順に従って、１当量のｐ−トルエンスルホン酸によってトシル酸塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４２ｇ、収率９２．８％）。
【１５２３】
融点：１０４〜１０６℃；
［α］Ｄ ２３＋１１．４（ｃ０．４７５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．２９（ｍ、３Ｈ）、４．７３〜４．９６（ｍ、溶媒ピークのための不明瞭）、７．３０〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ・ＴｓＯＨ
理論値：Ｃ、５３．０５；Ｈ、５．５０；Ｎ、７．２８
実測値：Ｃ、５３．０２；Ｈ、５．３９；Ｎ、７．１２。
【１５２４】
実施例５５６
２−クロロ−５−（（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５５６ａ．（４Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］−２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸ベンジル
ボールドウィンらの方法（Balwin et al., Tetrahedron, 1990, 46, 4733-4748）の変法に従って標題化合物を製造した。（４Ｒ）−ベンジル−２−オキソアゼチジン−４−カルボキシレート（１０．００ｇ、４８．７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１０ｍＬ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（８．４５ｇ、５６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に冷却して０℃とし、ジイソプロピルアミン（１２．７３ｍＬ、７３．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、反応液を昇温させて室温とし、２４時間撹拌した。その間に透明な均一混合物が形成された。反応混合物を酢酸エチル（７００ｍＬ）に投入し、５％硫酸（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して、標題化合物を褐色油状物として得た（１５．５ｇ、収率９９．６％）。それをそれ以上精製せずに使用した。
【１５２５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．０１（ｓ、３Ｈ）、０．２０（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、５Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋、３３７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５２６】
５５６ｂ．（４Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］−２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸
ボールドウィンらの方法（Balwin et al., Tetrahedron, 1990, 46, 4733-4748）の変法に従って標題化合物を製造した。１０％パラジウム／活性炭（１．８ｇ）のメタノール懸濁液に、５５６ａの生成物を加えた。混合物を４気圧の水素下で１７時間撹拌し、セライト濾過した。濾液を濃縮して固体を得た。それを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（９．８６ｇ、収率７８．３％）。
【１５２７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．１８（ｓ、３Ｈ）、０．３２（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２４７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５２８】
５５６ｃ．（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］−３−メチル−２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸
フィンクらの方法（P.E.Fink et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2449-2462）に従って、実施例５５６ｂの生成物（７．８７ｇ、３４．３１ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造して、白色固体を得た（６．７５ｇ、収率８０．８％）。
【１５２９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．３２（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）、３．３５（ｄｑ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５３０】
５５６ｄ．（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］−３−メチル−２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸メチル
実施例５５６ｃの化合物（２．２８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７５ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を、反応液の黄色が消えなくなり、ＴＬＣ分析によって原料が消費されるまで滴下した。反応混合物が無色になるまで酢酸を滴下した。反応混合物を水で希釈し、分液を行った。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去し、残留物について酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を油状物として得た（２．３５ｇ、収率９７．５％）。
【１５３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．３０（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、３．２７（ｄｑ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、２７５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５３２】
５５６ｅ．（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸メチル
実施例５５６ｄの化合物（１．９０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸水溶液を加えた（２５ｍＬ）。反応液を室温で２時間撹拌し、メタノールを減圧下に除去した。水系残留物をクロロホルムで抽出し（２５ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去により、標題化合物を白色固体として得た（０．７２０ｇ、収率６７．９％）。それをそれ以上精製せずに用いた。
【１５３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｄ、３Ｈ）、３．２８〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、１Ｈ）６．０５〜６．１６（ｂｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５３４】
５５６ｆ．１−ＢＯＣ−（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメタノール
水素化リチウムアルミニウム（０．６８５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に窒素下０℃で、上記実施例５５６ｅの生成物（０．５１７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）溶液として滴下した。０．５時間後、反応混合物を氷浴から取り出し、室温で１６時間撹拌し、さらに１時間加熱還流した。混合物を冷却して０℃とし、水（０．８ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１０分間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液を加えた（１０％、０．８ｍＬ）。１０分間撹拌後、水（２．５ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。室温で１時間後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９４６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。濾液を１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を無色油状物として得た（０．２５５ｇ）。それはＮＭＲによって純度約８５％であった。
【１５３５】
１Ｈ ＮＭＲ（主要成分）（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６６〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、１Ｈ）３．９９（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３６】
５５６ｇ．１−ＢＯＣ−（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｒ）−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン
実施例５５５ｃの手順に従って、上記の実施例５５６ｆの生成物（０．２１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．２６５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造して、標題化合物を黄色油状物として得た（０．２７０ｇ、収率７１．１％）。
【１５３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１８（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９４〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋、３７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５３８】
５５６ｈ．２−クロロ−５−（１−Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４０７ａの手順に従って、実施例４０３の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．０８６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．０６０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および上記実施例５５６ｇの生成物から標題化合物を製造して、無色油状物を得た（０．１７５ｇ、収率８３．６％）。
【１５３９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、１Ｈ）、４．２５〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１５４０】
５５６ｉ．２−クロロ−５−（（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
実施例５５６ｈの化合物（０．１４４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をブライン（２０ｍＬ）に取った。１Ｍ炭酸カリウムを加えることで混合物を塩基性とし、クロロホルム／イソプロパノールの３：１混合液で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、淡く着色した油状物を得た（０．１０２ｇ）。
【１５４１】
上記遊離塩基（０．０９７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例５５１の手順に従って、１当量のｐ−トルエンスルホン酸によってトシル酸塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２２ｇ、収率６９．７％）。
【１５４２】
融点：１３４〜１４８℃（分解）；
［α］Ｄ ２３−１７．０（ｃ０．５６、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｄ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２１〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４３９（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、９．０７〜９．５４（ｂｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 元素分析：Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ・１．０４ＴｓＯＨ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５２．４９；Ｈ、５．５４；Ｎ、７．０９
実測値：Ｃ、５２．３０；Ｈ、５．４０；Ｎ、６．９９。
【１５４３】
実施例５５７
２−クロロ−５−（３，３−ジメチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
５５７ａ．（４Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］−３，３−ジメチル−２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸
フィンクらの方法（P.E.Fink et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2449-2462）に従って、実施例５５６ｃの生成物（３．００ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造して、白色固体を得た（２．０４ｇ、収率６４．３％）。
【１５４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．１３（ｓ、３Ｈ）、０．３３（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、２７５（Ｍ＋ＮＨ３ ＋）。
【１５４５】
５５７ｂ．（４Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］−３，３−ジメチル−２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸メチル
実施例５５６ｄの手順に従って、上記の実施例５５７の生成物（２．２８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造して、標題化合物を明黄色油状物を得た（２．３５ｇ、９７．５％）。
【１５４６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．１０（ｓ、３Ｈ）、０．３１（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【１５４７】
５５７ｃ．（４Ｒ）−３，３−ジメチル−２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸メチル
実施例５５６ｅの手順と同様にして、上記実施例５５７ｂの生成物（２．０４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造して、標題化合物を白色固体として得た（０．３２６ｇ、収率２７．６％）。
【１５４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、６．０４〜６．１４（ｂｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ１５８（Ｍ＋Ｈ）＋、１７５（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【１５４９】
５５７ｄ．１−Ｂｏｃ−３，３−ジメチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメタノール
実施例５５６ｆの手順と同様にして、上記実施例５５７ｃの生成物（０．３０７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造して、標題化合物を無色油状物として得た（０．１４４ｇ、収率３４．２％）。
【１５５０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１３（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．４８（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５１】
５５７ｅ．１−Ｂｏｃ−３，３−ジメチル−２−（Ｒ）−トルエンスルホニルオキシメチルアゼチジン
実質的に実施例５５５ｃの手順に従って、上記の実施例５５７ｄの生成物（０．１３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．１３７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。最初の反応時間後、反応液を４０℃で６時間加熱し、室温でさらに１６時間加熱して、標題化合物を得た（０．１１５ｇ、収率４９．５％）。
【１５５２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、３８７（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【１５５３】
５５７ｆ．２−クロロ−５−（１−Ｂｏｃ−３，３−ジメチル−２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４０３の手順に従って、実施例４０３の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．０３８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．０２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および上記実施例５５７ｅの生成物（０．１０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造して、無色油状物を得た（０．０７５ｇ、収率７８．９％）。
【１５５４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．５０〜３．５５（ｄ、１Ｈ）、３．５５〜３．６０（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｔ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋、３４４（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
【１５５５】
５５７ｇ．２−クロロ−５−（３，３−ジメチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン・トシル酸塩
上記実施例５５７ｆの化合物（０．０７２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．７５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をブライン（２０ｍＬ）に取った。１Ｍ炭酸カリウムを加えることで混合物を塩基性とし、クロロホルム／イソプロパノールの３：１混合液で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、淡く着色した油状物を得た（０．０５５ｇ）。
【１５５６】
上記遊離塩基（０．５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例５５１の手順に従って、１当量のｐ−トルエンスルホン酸によってトシル酸塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６８ｇ、収率７３．９％）。
【１５５７】
融点：１７６〜１８０℃（分解）；
［α］Ｄ ２３−２２．４（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．６９〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．４６（ｍ、３Ｈ）、７．０６〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、８．６４（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、９．２９〜９．５４（ｂｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、２４４（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ・１．１ＴｓＯＨ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、５３．７４；Ｈ、５．７９；Ｎ、６．７０
実測値：Ｃ、５３．４０；Ｈ、５．７２；Ｎ、６．４５。
【１５５８】
実施例５５９
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（２−チアゾールオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩
５５９ａ．（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−カルボエトキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−カルボエトキシ−Ｎ−（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン（２．４０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、Stella et al., Tetrahedron Lett., 31: 2603, 1990の方法に従って製造）のエタノール（１００ｍＬ）溶液と２０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥品、１．２ｇ）の混合物を、室温で４気圧Ｈ２下に１２時間還元した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、遊離塩基を油状物として得た（１．３３ｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：４．１８（ｑ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．２８（ｍ、５Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。得られた油状物を塩化メチレン（約２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（約６．２５Ｍ）を加えたところ白色固体が沈殿したので回収した。該固体をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶し、５０℃で減圧乾燥して、標題化合物を得た（０．９４ｇ、収率５２％）。融点＞２００℃。
【１５５９】
５５９ｂ．（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−カルボエトキシ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
段階５５９ａの化合物（１．５０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、窒素下室温で、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．８４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間撹拌した。ｐＨ４の緩衝水溶液を加えることで反応停止し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、１：４；Ｒｆ＝０．４５）によって精製して、標題化合物を油状物として得た（１．４９ｇ、７６％）。
【１５６０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋、２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：４．２８（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９４（ｂｒｄ、１Ｈ）、１．８０〜１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｄ、９Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。
【１５６１】
５５９ｃ．（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
段階５５９ｂの化合物（１．４０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に窒素下、水素化リチウムアルミニウム（０．６０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間加熱還流し、冷却して室温とし、硫酸ナトリウム１０水和物を注意深く加えることで反応停止した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびセライトを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（０．７９ｇ、１００％）を白色固体として得た。
【１５６２】
融点：７６〜７７℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：３．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、１Ｈ）、１．９８（ｔ、１Ｈ）、１．９４〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３８〜１．２０（ｍ、３Ｈ）。
【１５６３】
５５９ｄ．（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（２−チアゾールオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩
段階５５９ｃからの化合物（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に窒素下、水素化ナトリウム（６０％分散品０．０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（０．１９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間還流し、水（５ｍＬ）を加えて反応停止し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；エタノール／酢酸エチル、１：９；Ｒｆ＝０．３７）油状物を得た。それを酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（６．２５Ｍ、５ｍＬ）を加えることで沈殿させた。生成物を回収し、５０℃で減圧乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１５４ｇ、４２％）。
【１５６４】
融点：１２１〜１２３℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：１０．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．６６〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３９〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、３Ｈ）、２．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．５７（ｍ、３Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０、２６００、２５２０、１５８０、１５３０、１３１０、１２２０、９８０、６１０ｃｍ−１；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ・０．５ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４６．４５；Ｈ、６．４１；Ｎ、９．８５
実測値：Ｃ、４６．５７；Ｈ、６．１１；Ｎ、９．８６；
［α］２３ Ｄ＝−２９．２（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）。
【１５６５】
実施例５６０
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（２−チアゾールオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩
５６０ａ．（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−カルボエトキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン・塩酸塩
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−カルボエトキシ−Ｎ−（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン（１１．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、Stella et al., Tetrahedron Lett., 31: 2603, 1990の方法に従って製造）を、実施例５５９ａに記載の方法に従って反応させて、標題化合物（５．７ｇ、６８％）を結晶固体として得た。融点：＞２００℃。
【１５６６】
５６０ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−カルボエトキシ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５５９ｂに記載の方法に従って、段階５６０ａからの化合物（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（５．４ｇ、８２％）を油状物として得た。
【１５６７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋、２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：４．２８（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｄ、９Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。
【１５６８】
５６０ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５５９ｃに記載の方法に従って、段階５６０ｂからの化合物（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（１．２７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を白色固体として得た（１．４３ｇ、９２％）。
【１５６９】
融点：７５〜７６℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：１４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１４０（Ｍ−Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：３．５〜３．３（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄ、１Ｈ）、１．９５（ｔ、１Ｈ）、１．９４〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３７〜１．１８（ｍ、３Ｈ）。
【１５７０】
５６０ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（２−チアゾオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩
実施例５５９ｄに記載の方法に従って、段階５６０ｃからの化合物（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（０．３３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％分散品、０．１１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（１５４ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
【１５７１】
融点：１２０〜１２３℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：１０．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．６６〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３８〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、３Ｈ）、２．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０３〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．５８（ｍ、３Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０、２５１０、１５７０、１５２０、１２３０、９９０、６１０ｃｍ−１；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ・０．４ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４７．６７；Ｈ、６．４０；Ｎ、１０．１１
実測値：Ｃ、４７．６９；Ｈ、６．２０；Ｎ、１０．０８；
［α］２１ Ｄ＝＋２８．５°（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）。
【１５７２】
実施例５６１
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩酸塩
トリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に窒素下、ｔ−ブチルアゾジカーボネート（１．５６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌し、３−ヒドロキシピリジン（０．６４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および化合物（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．６４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、実施例５６０ｃから）を含むＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、７２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、少量の塩化メチレン（約２０ｍＬ）を含む塩酸水溶液（１０％、１００ｍＬ）に取り、２時間撹拌した。溶液を塩化メチレンで洗浄した。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム、５０：５０：４：１；Ｒｆ＝０．３１）、油状物を得た（８０ｍｇ、８０％）。得られた油状物を塩化メチレンに溶かし、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（６．２５Ｍ、１５ｍＬ）を加えることで白色固体を得た。それを回収し、５０℃で減圧乾燥して、標題化合物を潮解性白色固体として得た。
【１５７３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：１１．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４３〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．６０（ｍ、４Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３２６０、３１８０、１６５０、１５５０、１３８０、１０００、８１０ｃｍ−１；
元素分析：Ｃ１３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．７ＮＨ４Ｃｌ・０．３Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４６．７４；Ｈ、７．０６；Ｎ、１１．３２
実測値：Ｃ、４６．９０；Ｈ、７．３３；Ｎ、１１．２４。
【１５７４】
実施例５６２
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩酸塩
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに代えて（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（実施例５５９ｃから）を用い、実施例５６１の手順に従って、標題化合物を製造した。
【１５７５】
融点：２１５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．８（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【１５７６】
実施例５６３
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（５−ブロモ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩酸塩
３−ヒドロキシピリジンに代えて段階４１ａからの５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンを用い、実施例５６２に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【１５７７】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄｔ、Ｊ＝１１、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７、２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２ＯＢｒ・２．１ＨＣｌ・０．９Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４０．０４；Ｈ、５．４０；Ｎ、７．１８
実測値：Ｃ、４０．１４；Ｈ、５．５５；Ｎ、６．８７。
【１５７８】
実施例５６４
（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｒ）−（５−クロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩酸塩
３−ヒドロキシピリジンに代えて段階５１５からの５−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを用い、実施例５６２に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【１５７９】
融点：２０５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｔ、Ｊ＝１１、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０、３Ｈｚ、ＪＨ）、７．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３、２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２ＯＣｌ・２．２ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ、４６．３９；Ｈ、５．８７；Ｎ、８．３２
実測値：Ｃ、４６．３３；Ｈ、５．８７；Ｎ、８．１９。
【１５８０】
実施例５６５
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５，６−ジクロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩
３−ヒドロキシピリジンに代えて段階９からの２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシピリジンを用い、実施例５６１に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【１５８１】
融点：２３３〜２３７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２ＯＣｌ２・ＨＣｌ
理論値：Ｃ、４８．２４；Ｈ、５．２９；Ｎ、８．６５
実測値：Ｃ、４８．１０；Ｈ、５．２５；Ｎ、８．４３。
【１５８２】
実施例５６６
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（６−クロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩酸塩
３−ヒドロキシピリジンに代えて実施例４０３からの２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを用い、実施例５６１に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【１５８３】
融点：１８５℃（分解）；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＯＣｌ・１．５ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５０．７９；Ｈ、６．０７；Ｎ、９．１１
実測値：Ｃ、５０．９３；Ｈ、６．１０；Ｎ、９．１５。
【１５８４】
実施例５６７
（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（６−メチル−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・２塩酸塩
３−ヒドロキシピリジンに代えて５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（Aldrich）を用い、実施例５６１に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【１５８５】
融点＞２００℃；
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ・２．４ＨＣｌ
理論値：Ｃ、５２．５８；Ｈ、７．０６；Ｎ、８．７６
実測値：Ｃ、５２．４４；Ｈ、７．１０；Ｎ、９．１５。

Claims (8)

  1. 下記式（ＩＩ）の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩：
    Figure 0004489940
    ［式中、Ｂは、
    Figure 0004489940
     （ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；
    Ｘは酸素および硫黄からなる群から選択され；
    Ｅは、
    Figure 0004489940
     （ここで、ｙは２および３から選択される整数である）であり；但し、
    （ａ）ｙ＝２の場合、
    Ｒ４は、ピリジン環の２，４−、２，５−、２，６−、４，５−、４，６−および５，６−位に置換基を有する基から選択され；その場合に、
    ２位の置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＯＨ、
    （ｖ）−ＮＨ２、
    （ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および
    （ｖｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ
    からなる群から選択され；
    ピリジン環の４−、５−および６−位の置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＯＨ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    （ｖｉ）−ＣＮ、
    （ｖｉｉ）−ＣＨ２Ｆ、
    （ｖｉｉｉ）−ＣＨＦ２、
    （ｉｘ）−ＣＦ３、
    （ｘ）−ＮＯ２、
    （ｘｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
    （ｘｉｉ）−ＣＨ２ＣＮ、
    （ｘｉｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
    （ｘｉｖ）−ＮＨ２、
    （ｘｖ）−ＮＨ−ＣＨＯ、
    （ｘｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｖｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｉｘ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
    （ｘｘ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、
    （ｘｘｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
    （ｘｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
    （ｘｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
    （ｘｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
    （ｘｘｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、および
    （ｘｘｖｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
    からなる群から選択され；
    但し、２位の置換基がない場合には、１個のＲ４置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＣＮ、
    （ｖ）−ＣＨ２ＯＨ、および
    （ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    からなる群から選択しなければならず；
    （ｂ）ｙ＝３の場合、
    Ｒ４は、ピリジン環の２，４，５−、２，４，６−、２，５，６−および４，５，６−位に置換基を有する基から選択され；その場合に、
    ２位の置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＯＨ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および
    （ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ
    からなる群から選択され；
    ピリジン環の４−、５−および６−位の置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＯＨ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    （ｖｉ）−ＣＮ、
    （ｖｉｉ）−ＣＨ２Ｆ、
    （ｖｉｉｉ）−ＣＨＦ２、
    （ｉｘ）−ＣＦ３、
    （ｘ）−ＮＯ２、
    （ｘｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
    （ｘｉｉ）−ＣＨ２ＣＮ、
    （ｘｉｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
    （ｘｉｖ）−ＮＨ２、
    （ｘｖ）−ＮＨ−ＣＨＯ、
    （ｘｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｖｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｉｘ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
    （ｘｘ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、
    （ｘｘｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
    （ｘｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
    （ｘｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
    （ｘｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
    （ｘｘｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、および
    （ｘｘｖｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
    からなる群から選択され；
    但し、２位の置換基がない場合には、２個のＲ４置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＣＮ、
    （ｖ）−ＣＨ２ＯＨ、および
    （ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
    からなる群から選択しなければならず；および
    ｓおよびｔは、０、１および２からなる群から独立に選択される整数であり；但し、ｓとｔが両方同時に０であることはできない］。
  2. Ｘが酸素である、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
  3. 下記式（ＩＩＩ）の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩：
    Figure 0004489940
    ［式中、ｍは１および２からなる群から選択され；
    Ｒ１はＨ、アリルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｂは、
    Figure 0004489940
     （ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；
    Ｘは酸素および硫黄からなる群から選択され；
    Ｅは、
    Figure 0004489940
     （ここで、ｙは２および３から選択される整数である）であり；但し、
    （ａ）ｙ＝２の場合、
    Ｒ４は、ピリジン環の２，４−、２，５−、２，６−、４，５−、４，６−および５，６−位に置換基を有する基から選択され；その場合に、
    ２位の置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＯＨ、
    （ｖ）−ＮＨ２、
    （ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および
    （ｖｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ
    からなる群から選択され；
    ピリジン環の４−、５−および６−位の置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＯＨ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    （ｖｉ）−ＣＮ、
    （ｖｉｉ）−ＣＨ２Ｆ、
    （ｖｉｉｉ）−ＣＨＦ２、
    （ｉｘ）−ＣＦ３、
    （ｘ）−ＮＯ２、
    （ｘｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
    （ｘｉｉ）−ＣＨ２ＣＮ、
    （ｘｉｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
    （ｘｉｖ）−ＮＨ２、
    （ｘｖ）−ＮＨ−ＣＨＯ、
    （ｘｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｖｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｉｘ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
    （ｘｘ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、
    （ｘｘｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
    （ｘｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
    （ｘｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
    （ｘｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
    （ｘｘｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、および
    （ｘｘｖｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
    からなる群から選択され；
    但し、２位の置換基がない場合には、１個のＲ４置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＣＮ、
    （ｖ）−ＣＨ２ＯＨ、および
    （ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    からなる群から選択しなければならず；
    （ｂ）ｙ＝３の場合、
    Ｒ４は、ピリジン環の２，４，５−、２，４，６−、２，５，６−および４，５，６−位に置換基を有する基から選択され；その場合に、
    ２位の置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＯＨ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および
    （ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ
    からなる群から選択され；
    ピリジン環の４−、５−および６−位の置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＯＨ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    （ｖｉ）−ＣＮ、
    （ｖｉｉ）−ＣＨ２Ｆ、
    （ｖｉｉｉ）−ＣＨＦ２、
    （ｉｘ）−ＣＦ３、
    （ｘ）−ＮＯ２、
    （ｘｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
    （ｘｉｉ）−ＣＨ２ＣＮ、
    （ｘｉｉｉ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
    （ｘｉｖ）−ＮＨ２、
    （ｘｖ）−ＮＨ−ＣＨＯ、
    （ｘｖｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｖｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｘｉｘ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
    （ｘｘ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、
    （ｘｘｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
    （ｘｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
    （ｘｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
    （ｘｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
    （ｘｘｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、および
    （ｘｘｖｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）
    からなる群から選択され；
    但し、２位の置換基がない場合には、２個のＲ４置換基は、
    （ｉ）−Ｂｒ、
    （ｉｉ）−Ｃｌ、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、
    （ｉｖ）−ＣＮ、
    （ｖ）−ＣＨ２ＯＨ、および
    （ｖｉ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
    からなる群から選択しなければならない］。
  4. （１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５，６−ジクロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
    （１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジルオキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
    からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
  5. Ｘが酸素である、請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
  6. 医薬的に許容される担体と、治療上有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩とを含む、シナプス伝達制御のための医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の、シナプス伝達を選択的制御する医薬の製造のための使用。
  8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の、コリン作働性機能低下を特徴とする痴呆、注意集中障害、認識障害に関連する不安または薬物乱用禁断症状を治療する医薬の製造のための使用。
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