DE60207833T2 - Peptiddeformylase-hemmer - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung neuer antibakterieller Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten als Peptiddeformylase-Hemmer.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die bakterielle Starter-Methionyl-tRNA wird durch die Methionyl-tRNA-Formyltransferase (FMT) modifiziert, wodurch Formylmethionyl-tRNA erzeugt wird. Das Formylmethionin (f-Met) wird dann an den N-Termini der neu synthetisierten Polypeptide gebunden. Polypeptiddeformylase (PDF oder Def) deformyliert dann primäre Translationsprodukte, wodurch N-Methionylpolypeptide erzeugt werden. Die meisten intrazellulären Proteine werden weiter durch Methioninaminopeptidase (MAP) bearbeitet, wodurch sich das reife Peptid und freies Methionin, das rückgeführt wird, ergeben. Sowohl PDF als auch MAP sind essenziell für das bakterielle Wachstum und PDF ist für die Wirksamkeit von MAP erforderlich. Die Abfolge dieser Reaktionen wird als der Methioninzyklus (1) bezeichnet.
    Figure 00010001
    Figur 1. Der Methioninzyklus.
  • Bis heute wurden Polypeptiddeformylase homologe Gene in Bakterien, in Chloroplasten enthaltenden Pflanzen, in Mäusen und in Menschen gefunden. Die Pflanzenproteine werden nukleär codiert, scheinen aber ein Chloroplastenlokalisationssignal zu tragen. Dies stimmt mit der Beobachtung überein, dass Chloroplasten-RNA und Proteinsyntheseprozesse denen der Eubakterien stark ähneln. Auch wenn es begrenzte Informationen über die Proteinexpression von Säuger-PDF-Genhomologen (Bayer Aktiengesellschaft, Pat. WO2001/42431) gibt, wurde bis heute keine funktionelle Rolle für solche Proteine nachgewiesen (T. Meinnel, Parasitology Today 16 (4), 165–168, 2000).
  • Polypeptiddeformylase findet sich in allen Eubakterien, für die Genomsequenzinformation mit hoher Abdeckung verfügbar ist. Die Sequenzvielfalt unter den PDF-Homologen ist mit gerade einmal 20% Übereinstimmung zwischen entfernt verwandten Sequenzen hoch. Jedoch ist die Erhaltung um die aktive Stelle herum mit einigen vollständig erhaltenen Resten, einschließlich eines Cysteins und zweier Histidine, die zur Koordination des Metalls an der aktiven Stelle erforderlich sind, sehr hoch (T. Meinnel et al., 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749–761).
  • PDF wird als ein lohnendes antibakterielles Ziel angesehen, da von diesem Enzym gezeigt wurde, dass es für das bakterielle Wachstum in vitro essenziell ist (D. Mazel et al., EMBO J. 13 (4), 914–923, 1994), man nicht glaubt, dass es an der eukaryotischen Proteinsynthese beteiligt ist (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418–12419, 1997), und es in Prokaryonten umfassend erhalten wird (M. Kozak, Microbiol. Rev. 47, 1–45, 1983). Deshalb können PDF-Hemmer potenziell als Breitspektrum-antibakterielle Mittel dienen. US 5258528 betrifft Pyrrolidine, die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibakterielle Verbindungen der nachstehenden Formel (I) und ihre Verwendung als PDF-Hemmer.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Verbindungen werden aus der nachstehenden Formel (I) ausgewählt:
    Figure 00020001
    R1 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, -C1-2-Alkyl-Ar und Ar;
    R2 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, -(CH2)mOH, -(CH2)nAr', -(CH2)n-Het, -Ar', -SO2R3, -C(O)R3, -C(O)NHR3, -C(O)OR3, -CH(R4)CONR5R6 und -CH(R4)CO2R7;
    R3 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, -C1-2-Alkyl-Ar' und Ar';
    R4 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist;
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, -C1-2-Alkyl-Ar' und Ar'; oder R5, R6 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring bilden, welcher gegebenenfalls mit -CH2OR7 monosubstituiert ist;
    R7 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom und C1-3-Alkyl;
    Ar ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl und Thienyl, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z1 substituiert sein können,
    Ar' ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolyl und Pyrimidyl, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z2 substituiert sein können;
    Het ausgewählt ist aus Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl;
    Z1 unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl, -CN, F, Cl, Br und I;
    Z2 unabhängig ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, -OR2, -(CH2)nCO2R4, -C(O)NR5R6, -CN, -(CH2)nOH, -NO2, F, Cl, Br, I, -NR5R6, und -NHC(O)R1;
    m 2 bis 5 ist;
    und
    n 0 bis 5 ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet „Alkyl" einen Kohlenwasserstoffrest, der untereinander durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen verknüpft ist. Der Alkylkohlenwasserstoffrest kann linear, verzweigt oder cyclisch sein.
  • Bevorzugte Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, werden ausgewählt aus:
    (3S,4R)-N-[4-Butyl-1-(5-hydroxypentyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid;
    (3R,4S)-N-[4-Butyl-1-(5-hydroxypentyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(t-butylcarboxy)pyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-pentanoylpyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(2-phenylethanoyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxy formamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(1-phenylmethanoyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[1-Benzolsulfonyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[1-(Butan-1-sulfonyl)-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(naphtalin-2-ylmethanoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-(1-Benzyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[1-(4-ethoxyphenyl)methanoyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[1-(3-ethoxyphenyl)methanoyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[1-(2-ethoxyphenyl)methanoyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-pyridin-3-ylmethylpyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid;
    N-((3S,4R)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-((S)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)methanoyl]-3-methylbutyl}-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid;
    N-((3R,4S)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-((S)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)methanoyl]-3-methylbutyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid;
    N-((3S,4R)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-(dimethylamino)methanoyl]-3,3-dimethylbutyl}-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(4-ethoxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(4-carboxy-1-butoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(3-hydroxybenzoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-2-oxo-1-[4-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)benzyl]-pyrrolidin-3-yl-methyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(furan-2-ylmethoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(3-hydroxypropoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-2-oxo-1-[4-(piperidin-3-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-2-oxo-1-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(5-hydroxypentoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; und
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(2,3-dichlorbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid.
  • In der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutisch verträgliche Salze und Komplexe eingeschlossen, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid- und Trifluoracetatsalze und die Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Alle dieser Verbindungen und Diastereomeren werden als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren lassen sich in Verbindung mit den folgenden Syntheseschemata besser verstehen, die lediglich die Verfahren, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, veranschaulichen und nicht den Umfang der Erfindung, wie er in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, begrenzen sollen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00060001
    bereit, die mit einem Verfahren hergestellt werden können, bestehend aus: Behandeln eines Aldehyds der Formel (2) R1CHO (2)mit Ph3P=CHCO2Et in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wodurch sich ein α,β-ungesättigter Ester der Formel (3) ergibt.
  • Figure 00060002
  • Behandlung einer Verbindung of Formel (3) mit Nitromethan in Gegenwart von Triton B führt zu einem Michael-Additionsprodukt der Formel (4).
  • Figure 00060003
  • Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel (4) unter Hydrogenolysebedingungen, gefolgt von intramolekularer Zyklisierung bei geeigneter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, ergibt ein Lactam der Formel (5).
  • Figure 00060004
  • Eine Verbindung der Formel (5) kann mit einer Alkylierungsreaktion in eine Verbindung der Formel (6), in der R2 von H verschieden ist, überführt werden.
  • Figure 00060005
  • Behandlung eines aus einem Lactam der Formel (6) erzeugten Enolats mit einem geeigneten Formylierungsmittel, wie Isopropylformiat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie trockenes Tetrahydrofuran, ergibt einen Aldehyd der Formel (7).
  • Figure 00070001
  • Kuppeln eines Aldehyds der Formel (7) mit einem geeigneten Reagens, wie Benzyloxyaminhydrochlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie trockenes Pyridin, ergibt eine Verbindung der Formel (8).
  • Figure 00070002
  • Reduktion einer Verbindung der Formel (8) mit einem geeigneten Reagens, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, ergibt eine Verbindung der Formel 9.
  • Figure 00070003
  • Formylierung einer Verbindung der Formel (9) mit einem geeigneten Reagens, wie Formylacetylanhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, ergibt eine Verbindung der Formel (10).
  • Figure 00070004
  • Entfernen der Schutzgruppe(n) in einer Verbindung der Formel (10) ergibt eine Verbindung der Formel (I).
  • In einer anderen Ausführungsform kann der Lactamstickstoff einer Verbindung der Formel (5) unter Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe, wie eine Boc-Gruppe, unter Standardbedingungen geschützt werden, wodurch sich ein vielseitiges Zwischenprodukt der Formel (11) ergibt.
  • Figure 00080001
  • Überführung eines Lactams der Formel (11) in das α-Formyllactam der Formel (12) kann durch Behandlung eines aus einem Lactam der Formel (11) erzeugten Enolats mit einem geeigneten Formylierungsmittel, wie Isopropylformiat, oder in einer anderen Ausführungsform unter Verwendung von Bredereck's Reagens, gefolgt von saurer Hydrolyse, erzielt werden.
  • Figure 00080002
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (12) durch 1,4-Addition mit einem organometallischen Reagens, wie R1MgX, gefolgt von Quenchen mit einem Elektrophil, wie Isopropylformiat oder Methylbromacetat, aus dem Boc-geschützten α,β-ungesättigten Pyrrolidinon (13) abgeleitet werden.
  • Figure 00080003
  • Reduktive Aminierung eines Aldehyds der Formel (12) mit Natriumcyanoborhydrid und einem Amin, wie Benzyloxyamin, in einem geeigneten Lösungsmittel ergibt ein Amin der Formel (14).
  • Figure 00090001
  • Behandlung einer Verbindung der Formel (14) mit Ameisensäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Triethylamin ergibt eine Verbindung der Formel (15).
  • Figure 00090002
  • Entfernung der Boc-Gruppe-Verbindungen der Formel (15) unter Verwendung einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, ergibt eine Verbindung der Formel (16).
  • Figure 00090003
  • Ein Lactam der Formel (16) wird dann leicht durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid, einem Sulfonylchlorid, einem Säurechlorid oder einem Isocyanat, gefolgt von Schutzgruppenabspaltung der Benzylgruppe unter Hydrogenolysebedingungen, in die Zielverbindung der Formel (I) überführt.
  • In einer anderen Ausführungsform ergibt das Behandeln eines ungesättigten Lactons der Formel (17)
    Figure 00090004
    mit z. B. einem Grignard-Reagens R1MgX in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Kupfersalzes, wie Kupfer(I)bromid, HMPA und Chlortrimethylsilan bei einer geeigneten Temperatur ein Lacton der Formel (18).
  • Figure 00100001
  • Die Behandlung eines Lactons der Formel (18) mit einem Amin der Formel (19) R2-NH2 (19)in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie AlMe3, gefolgt von einer intramolekularen Zyklisierung unter Mitsunobu-Bedingungen ergibt ein Lactam der Formel (6).
  • In einer anderen Ausführungsform kann der Lactonring in einer Verbindung der Formel (18) unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, hydrolysiert werden. Das resultierende Carboxylat wird dann mit einem Amin der Formel (19) gekuppelt, gefolgt von einer intramolekularen Zyklisierung, wodurch sich ein Lactam der Formel (6) ergibt.
  • In einer anderen Ausführungsform wird ein Lacton der Formel (18) mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamin, und Chlormethylbenzylether behandelt, wodurch sich eine Verbindung der Formel (20) ergibt.
  • Figure 00100002
  • Ein Lacton der Formel (20) wird dann unter ähnlichen Bedingungen, wie vorstehend für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (18) in eine Verbindung der Formel (6) beschrieben, in ein Lactam der Formel (21) überführt.
  • Figure 00100003
  • Die Entfernung der Benzylgruppe in einer Verbindung der Formel (21), gefolgt von Oxidation des Alkohols unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Dess-Martin-Reagens, ergibt ein Aldehyd der Formel (7).
  • Eine optisch aktive Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden, indem ein Lacton der Formel (18) mit einem chiralen Amin, wie (S)-Methylphenylamin, in Gegenwart eines Katalysators, wie 2-Hydroxypyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, unter Rückfluss behandelt wird, wodurch sich ein Gemisch aus zwei Diastereomeren der Formeln (22) und (23) ergibt, die leicht durch Kieselgelflashsäulenchromatographie getrennt werden können.
  • Figure 00110001
  • Eine intramolekulare Mitsunobu-Reaktion einer Verbindung der Formel (22) bzw. (23), gefolgt von Entfernen der N-Schutzgruppe mit Natrium in flüssigem Ammoniak ergibt ein optisch reines Lactam der Formel (24) bzw. (25).
  • Figure 00110002
  • Die Überführung eines chiralen Lactams der Formel (24) oder (25) in die chirale Zielverbindung der Formel (I) kann dann unter Verwendung von Reagenzien und Bedingungen erzielt werden, die vorstehend für die Transformation einer Verbindung der Formel (5) in eine Verbindung der Formel (I) beschrieben wurden.
  • In einer anderen Ausführungsform ergibt die Behandlung einer Verbindung der Formel (22) bzw. (23) mit einer geeigneten Säure, z. B. 1 M H2SO4, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, ein chirales Lacton der Formel (26) bzw. (27).
  • Figure 00120001
  • Unter Verwendung von Reagenzien und Bedingungen, die vorstehend für die Transformation einer Verbindung der Formel (18) in eine Verbindung der Formel (I) beschrieben wurden, kann dann ein chirales Lacton der Formel (26) oder (27) in die chirale Zielverbindung der Formel (I) überführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die die vorliegende Erfindung veranschaulichen und in keiner Weise begrenzen sollen.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-[(3S,4R)-4-Butyl-1-(5-hydroxypentyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid
  • 1(a) (R)-3-Hydroxymethylheptansäure-(S)-1-phenylethylamid
  • Ein Gemisch aus (+/–)-4-Butyldihydrofuran-2-on (3,9 g, 27,4 mmol), 2-Hydroxypyridin (3,1 g, 32,9 mmol) und (S)-1-Phenylethylamin (7,8 mL, 60,3 mmol) in trockenem Toluol (50 mL) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (100 mL) verdünnt, mit 1 N HCl (2 × 50 mL) und Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, 4:1 EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch sich zwei Verbindungen als weiße Feststoffe ergaben. Die erste eluierte Fraktion war (S)-3-Hydroxymethylheptansäure-(S)-1-phenylethylamid (2,8 g, 39%), das in Beispiel 2 verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,33 (m, 5H); 6,07 (bs, 1H); 5,11 (q, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,29 (bs, 1H); 2,29 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,50 (d, 2H); 1,28 (m, 6H); 0,88 (t, 3H).
    MS (ES) m/e 264 [M+H]+.
  • Die zweite eluierte Fraktion (R)-3-Hydroxymethylheptansäure-(S)-1-phenylethylamid (2,6 g, 36%).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,29 (m, 5H); 6,34 (bs, 1H); 5,09 (q, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,57 (bs, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,28 (m, 2H); 1,93 (m, 1H); 1,48 (d, 2H); 1,28 (m, 6H); 0,88 (t, 3H).
    MS (ES) m/e 264 [M+H]+.
  • 1(b) (R)-4-Butyl-1-[(S)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von Di-t-butylazodicarboxylat (2,1 g, 9,1 mmol) in Tetrahydrofuran (25 mL) unter Argon wurde Tributylphosphin (2,27 mL, 9,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und wurde langsam zu einer Lösung von (R)-3-Hydroxymethylheptansäure-(S)-1-phenylethylamid (1,84 g, 7,0 mmol) in trockenem THF (10 mL) bei 0 °C gegeben. Der Ansatz wurde auf ZT erwärmt und über Nacht gerührt. Gesättigte NaHCO3 (100 mL) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, 1:4 EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch sich 1,4 g (82%) (R)-4-Butyl-1-[(S)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-on als ein farbloses Öl ergaben:
    1H NMR (CDCl3) δ 7,33 (m, 5H); 5,48 (q, 1H); 3,06 (t, 1H); 2,92 (t, 1H); 2,53 (q, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,51 (d, 3H); 1,20-1,46 (m, 6H); 0,88 (t, 3H).
    MS (ES) m/e 246 [M+H]+.
  • 1(c) (R)-4-Butylpyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von (R)-4-Butyl-1-[(S)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-on (1,4 g, 5,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 mL) bei –78 °C wurde kondensierter flüssiger Ammoniak (100 mL) gegeben. Frisch geschnittenes Natrium (0,66 g, 28,5 mmol) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 2 h bei –78 °C gerührt. Der Ansatz wurde mit festem Ammoniumchlorid gequencht. Ammoniak wurde verdampft, indem das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmt wurde. Wasser (50 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, 4:1 EtOAc/Aceton) gereinigt, wodurch sich 0,7 g (87%) (R)-4-Butylpyrrolidin-2-on als ein farbloses Öl ergaben:
    [α]D = +0,95° (c = 0,60, CH2Cl2) {Lit. [α]D = –0,67° (c = 0,60, CH2Cl2) für das (S)-Enantiomer, A. I. Meyers und L. Snyder, 1993, J. Org. Chem. 58, 36–42};
    1H NMR (CDCl3) δ 6,07 (bs, 1H); 3,48 (t, 1H); 3,02 (t, 1H); 2,45 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 1,22-1,50 (m, 6H); 0,90 (t, 3H).
    MS (ES) m/e 142 [M+H]+.
  • 1(d) (R)-1-(5-Benzyloxypentyl)-4-butylpyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von (R)-4-Butylpyrrolidin-2-on (0,42 g, 2,9 mmol) in trockenem Dimethylformamid (10 mL) unter Argon wurde langsam Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,14 g, 3,5 mmol) bei 0 °C gegeben. Nach 30 Minuten bei 0 °C wurde 5-Benzyloxypentylbromid (0,9 g, 3,5 mmol) zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser (4 × 30 mL) und Kochsalzlösung (30 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, 1:1 EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch sich 0,73 g (95%) (R)-1-(5-Benzyloxypentyl)-4-butylpyrrolidin-2-on als ein farbloses Öl ergaben:
    1H NMR (CDCl3) δ 7,33 (m, 5H); 4,51 (s, 2H); 3,45 (m, 3H); 3,27 (t, 2H); 2,99 (dd, 1H); 2,52 (dd, 1H); 2,32 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,24-1,71 (m, 12H); 0,93 (t, 3H).
    MS (ES) m/e 318 [M+H]+.
  • 1(e) [(3S,4R)-3-(Benzyloxyaminomethyl)-1-(5-benzyloxypentyl)-4-butyl-pyrrolidin-2-on
  • Eine Lösung von (R)-1-(5-Benzyloxypentyl)-4-butylpyrrolidin-2-on (0,25 g, 0,79 mmol) in trockenem THF (3 mL) wurde langsam zu einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid (0,47 mL, 0,94 mmol) in THF (2 mL) bei –78 °C unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei derselben Temperatur gerührt. Isopropylformiat (0,047 mL, 0,94 mmol) wurde dann zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 3 h gerührt und dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid (10 mL) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 10 mL) extrahiert und vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in trockenem Pyridin (5 mL) gelöst und 2 h mit Benzyloxyaminhydrochlorid (0,13 g, 0,79 mmol) bei Zimmertemperatur behandelt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Essigsäure (5 mL) gelöst und 2 h mit NaCNBH3 (0,22g, 1,03 mmol) bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (10 mL) verdünnt und mit 10% wässrigem NaOH neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit HPLC gereinigt, wodurch sich 0,11 g (31%) ((3S,4R)-3-Benzyloxyaminomethyl)-1-(5-benzyloxypentyl)-4-butyl-pyrrolidin-2-on als ein farbloses Öl ergaben:
    1H NMR (CDCl3) δ 7,32 (m, 10H); 6,45 (bs, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 3,47 (t, 2H); 3,39 (t, 1H); 3,06-3,33 (m, 4H); 2,93 (t, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,23-1,73 (m, 12H); 0,93 (t, 3H).
    MS (ES) m/e 453 [M+H]+.
  • 1(f) N-[(3S,4R)-4-Butyl-1-(5-hydroxypentyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid
  • Ein Gemisch aus Ameisensäure (0,011 mL, 0,29 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,026 mL, 0,28 mmol) wurde 1 h auf 50 °C erhitzt. Zu diesem Gemisch wurde bei Zimmertemperatur ein Gemisch aus (3S,4R)-3-(Benzyloxyaminomethyl)-1-(5-benzyloxypentyl)-4-butylpyrrolidin-2-on (65 mg, 0,14 mmol) und Triethylamin (0,02 mL, 0,18 mmol) in Methylenchlorid (3 mL) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Methylenchlorid (5 mL) verdünnt und mit Wasser (5 mL) gequencht. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (5 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (3 mL) gelöst und 4 h unter einem Wasserstoffballon in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (40 mg) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand wurde mit HPLC gereinigt, wodurch sich 25 mg (58%) N-[(3S,4R)-4-Butyl-1-(5-hydroxypentyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid als ein farbloses Glas ergaben:
    1H NMR (CD3OD) δ 8,33 (s, 0,5H); 7,98 (s, 0,5H); 3,80 (m, 1H); 3,57 (m, 3H); 3,33 (m, 3H); 3,07 (t, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,12-2,26 (m, 1H); 1,33-1,71 (m, 12H); 0,94 (t, 3H).
    MS (ES) m/e 301 [M+H]+.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N-[(3R,4S)-4-Butyl-1-(5-hydroxypentyl)-2-oxopyrrolidin-3-1-methyl]-N-hydroxyformamid
  • Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1(a)–1(f), ausgenommen dass (R)-1-(5-Benzyloxypentyl)-4-butylpyrrolidin-2-on durch (S)-1-(5-Benzyloxypentyl)-4-butylpyrrolidin-2-on ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Es weist zur Verbindung aus Beispiel 1(f) identische 1H-NMR- und MS-Werte auf.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-(1-Benzyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-1-methyl)-N-hydroxyformamid
  • 3(a) 4-Butylpyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von 3-Nitromethylheptansäureethylester (10 g, 49,2 mmol) in Methanol (100 mL) unter wurde Raney-Ni (5 g) gegeben. Das Gemisch wurde 48 h unter 50 psi Wasserstoff gerührt, mit Argon gespült, durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich 4-Butylpyrrolidin-2-on als ein farbloses Öl (6,3 g, 91%) ergab. MS (ES) m/e 142 [M+H]+.
  • 3(b) (+/–)-(3RS,4SR)-N-(1-Benzyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid
  • Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1(d)–1(f), ausgenommne dass Verbindung (R)-4-Butylpyrrolidin-2-on durch 4-Butylpyrrolidin-2-on und 5-Benzyloxypentylbromid durch Benzylbromid ersetzt wurde, wurde (+/–)-(3RS,4SR)-N-(1-Benzyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid als ein farbloses Öl hergestellt. MS (ES) m/e 305 [M+H]+.
  • Auf ähnliche Weise, ausgenommen dass das geeignete Benzylbromid durch geeignete Zwischenprodukte ersetzt wurde, wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-pyridin-3-ylmethylpyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 306 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(4-ethoxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 349 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(2,3-dichlorbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 373 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 373 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl-methyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 324 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(2-methylthiazol-4-yl-methyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 326 [M+H]+.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxoyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid
  • 4(a) (+/–)-(3RS,4SR)-N-[1-(4-Allyloxybenzyl)-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-benzyloxyformamid
  • Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1(d)–1(f), ausgenommen dass Verbindung (R)-4-Butylpyrrolidin-2-on durch die Verbindung aus Beispiel 3(a) und 5-Benzyloxypentylbromid durch 4-Allyloxybenzylbromid ersetzt wurde, wurde (+/–)-(3RS,4SR)-N-[1-(4-Allyloxybenzyl)-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-benzyloxyformamid als ein farbloses Öl hergestellt. MS (ES) m/e 451 [M+H]+.
  • 4(b) (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-[4-butyl-1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]formamid
  • Zu einer Lösung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-[1-(4-Allyloxybenzyl)-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-benzyloxyformamid (2,6 g, 5,77 mmol) in Dichlormethan (60 mL) unter Argon wurden Morpholin (6 mL), Wasser (1,2 mL) und dann Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,33 g, 0,28 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei ZT gerührt, durch eine Lage Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexane 4:1) gereinigt, wodurch sich (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-[4-butyl-1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]formamid als ein weißer Feststoff (2,1 g, 88%) ergab. MS (ES) m/e 411 [M+H]+.
  • 4(c) (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid
  • (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-[4-butyl-1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]formamid (0,13 g, 0,32 mmol) wurde in Methanol (5 mL) gelöst und 4 h unter einem Wasserstoffballon in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (30 mg) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand wurde mit HPLC gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (0,071 g, 70%) ergab. MS (ES) m/e 321 [M+H]+.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-(4-(furan-2-ylmethoxy)benzyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl}-N-hydroxyformamid
  • 5(a) (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-{4-butyl-1-[4-(furan-2-ylmethoxy)benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl-methyl}formamid
  • Zu einer Lösung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-[4-butyl-1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]formamid (0,1 g, 0,24 mmol) in Tetrahydrofuran (3 mL) unter Argon wurde Furan-2-yl-methanol (0,041 mL, 0,048 mmol) und Triphenylphosphin (0,07 g, 0,27 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und Diethylazodicarboxylat (0,042 mL, 0,27 mmol) wurde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf ZT erwärmt und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (10 mL) gequencht und mit Dichlormethan (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten Extraktionen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexane 1:1) gereinigt, wodurch sich (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-{4-butyl-1-[4-(furan-2-ylmethoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl}formamid als ein farbloses Öl (0,075 g, 63%) ergab. MS (ES) m/e 491 [M+H]+.
  • 5(b) (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(furan-2-yl-methoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl}-N-hydroxyformamid
  • Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 4(c) wurde (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(furan-2-yl-methoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl}-N-hydroxyformamid als ein farbloses Glas hergestellt. MS (ES) m/e 401 [M+H]+.
  • Geht man auf ähnliche Weise vor, ersetzt aber das Furan-2-yl-methanol durch geeignete Zwischenprodukte, wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 448 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(4-carboxy-1-butoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 407 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(3-hydroxybenzoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 427 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-2-oxo-1-[4-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)benzyl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 405 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(3-hydroxypropoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 379 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-2-oxo-1-[4-(piperidin-3-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 418 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-2-oxo-1-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 412 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(5-hydroxypentoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 407 [M+H]+.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid
  • 6(a) 3-Hydroxymethyl-heptansäurephenylamid
  • Zu einer Lösung von Anilin (0,36 mL, 4,0 mmol) in Toluol (10 mL) wurde Trimethylaluminium in Toluol (2M, 2,5 mL, 5 mmol) gegeben. Nach 20 min. wurde eine Lösung von (+/–)-4-Butyldihydrofuran-2-on (0,4 g, 4 mmol) in Toluolt (1 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h refluxiert. Der Ansatz wurde auf 0 °C abgekühlt und vorsichtig mit 1 M HCl (15 mL) gequencht und dann mit Dichlormethan (3 ×15 mL) extrahiert. Die vereinigten Extraktionen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexane 3:2) gereinigt, wodurch sich 3-Hydroxymethylheptansäurephenylamid als ein weißer Feststoff (0,66 g, 70%) ergab. MS (ES) m/e 236 [M+H]+.
  • 6(b) 4-Butyl-1-phenylpyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxymethylheptansäurephenylamid (0,61 g, 2,6 mmol) in THF (30 mL) unter Argon wurde Triphenylphosphin (1,36 g, 5,2 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und Diethylazodicarboxylat (0,61 mL, 3,9 mmol) wurde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf ZT erwärmt und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (50 mL) gequencht und mit Dichlormethan (3 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten Extraktionen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexane 1:2) gereinigt, wodurch sich 4-Butyl-1-phenylpyrrolidin-2-on als ein weißer Feststoff (0,4 g, 72%) ergab. MS (ES) m/e 218 [M+H]+.
  • 6(c) (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid
  • Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1(e)–1(f) wurde (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid als ein farbloses Glas hergestellt. MS (ES) m/e 291 [M+H]+.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(t-butylcarboxy)pyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid
  • 7(a) 4-Butyl-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von 4-Butylpyrrolidin-2-on (4,1 g, 29,0 mmol) in trockenem Acetonitril (45 mL) wurden Triethylamin (6,1 mL, 43,6 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (7,6 g, 34,8 mmol) und dann 4-Dimethylaminopyridin (0,3 g, 2,5 mmol) gegeben. Der Ansatz wurde 4 h bei ZT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 mL) gelöst und mit Wasser (30 mL) und Kochsalzlösung (30 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexane 1:9) gereinigt, wodurch sich 4-Butyl-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein weißer Feststoff (5,2 g, 75%) ergab. MS (ES) m/e 242 [M+H]+.
  • 7(b) (+/–)-(3RS,4SR)-3-[(Benzyloxyformylamino)methyl]-4-butyl-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Unter Befolgung der Vorgehensweisen aus Beispiel 1(e)–1(f), ausgenommen dass der letzte Hydrierschritt weggelassen wurde, wurde (+/–)-(3RS,4SR)-3-[(Benzyloxyformylamino)methyl]-4-butyl-2oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl hergestellt. MS (ES) m/e 405 [M+H]+.
  • 7(c) (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(t-butylcarboxy)pyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid;
  • Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 4(c) wurde die Titelverbindung als ein farbloses Glas hergestellt. MS (ES) m/e 315 [M+H]+.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid
  • 8(a) (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-(4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl)formamid
  • (+/–)-(3RS,4SR)-3-[(Benzyloxyformylamino)methyl]-4-butyl-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,7 g, 4,2 mmol) wurde in 5% TFA/1,2-Dichlorethan (100 mL) gelöst und der Ansatz wurde 3 h bei ZT gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigtem wässr. NaHCO3 gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt, wodurch sich (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-(4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl)formamid als ein weißer Feststoff (0,95 g, 74%) ergab. MS (ES) m/e 305 [M+H]+.
  • 8(b) (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid
  • Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 4(c) wurde (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid als ein farbloses Glas hergestellt. MS (ES) m/e 215 [M+H]+.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(1-phenylmethanoyl)pyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid
  • 9(a) (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-[4-butyl-2-oxo-1-(1-phenylmethanoyl)pyrrolidin-3-yl-methyl)formamid
  • Zu einer Lösung von (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-(4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl)formamid (0,18 g, 0,59 mmol) in trockenem THF (3 mL) bei –78 °C unter Argon wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF (1 M, 0,71 mL) zugetropft. Nach 20 min. wurde Benzoylchlorid (0,077 mL, 0,89 mmol) zugetropft und weitere 2 h gerührt. Der Ansatz wurde auf 0 °C erwärmt, mit gesättigtem wässr. NH4Cl (10 mL) gequencht und mit Dichlormethan (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexane 1:1) gereinigt, wodurch sich (+/–)-(3RS,4SR)-N-Benzyloxy-N-[4-butyl-2-oxo-1-(1-phenylmethanoyl)pyrrolidin-3-yl-methyl)formamid als ein weißer Feststoff (0,12 g, 50%) ergab. MS (ES) m/e 409 [M+H]+.
  • 9(b) (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(1-phenylmethanoyl)pyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid
  • Unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 4(c) wurde (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(1-phenylmethanoyl)pyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid als ein farbloses Glas hergestellt. MS (ES) m/e 319 [M+H]+.
  • Geht man auf ähnliche Weise vor, ersetzt aber die vorstehend aufgeführten durch geeignete Zwischenprodukte, wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-pentanoylpyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 299 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(2-phenylethanoyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 333 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[1-Benzolsulfonyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 355 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[1-(Butan-1-sulfonyl)-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxy formamid. MS (ES) m/e 335 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(naphthalin-2-yl-methanoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl]-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 369 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[1-(4-ethoxyphenyl)methanoyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 363 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[1-(3-ethoxyphenyl)methanoyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 363 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[1-(2-ethoxyphenyl)methanoyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 363 [M+H]+.
    (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl}-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 349 [M+H]+.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von N-((3S,4R)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-(dimethylamino)methanoyl]-3,3-dimethylbutyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid
  • 10(a) (3S,4R)-3-Benzyloxymethyl-4-butyldihydrofuran-2-on
  • (R)-3-Hydroxymethylheptansäure-(S)-1-phenylethylamid (8,4 g, 31,9 mmol) wurde in 1 M H2SO4/Dioxan (1:1, 110 mL) gelöst und die resultierende Lösung wurde über Nacht unter Argon refluxiert. Nach dem Abkühlen auf ZT wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat/Hexanen (1:3, 200 mL) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 mL), gesättigtem wässr. NaHCO3 (2 × 100 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, wodurch sich reines (R)-4-Butyldihydrofuran-2-on als ein farbloses Öl (3,5 g, 78%) ergab.
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,28 mL, 9,1 mmol) in trockenem THF (15 mL) bei 0 °C wurde n-Butyllithium (1,6 M, 8,4 mmol) zugetropft. Nach 30 min. wurde die Lösung auf –78 °C abgekühlt und (R)-4-Butyldihydrofuran-2-on (1,0 g, 7,0 mmol) wurde langsam zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 min. gerührt. Trimethylsilylchlorid (1,78 mL, 14 mmol) wurde rasch zugegeben und das Gemisch wurde allmählich im Verlauf von 3 h auf ZT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und Hexane (15 mL) wurden zum Rückstand gegeben. Rasche Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab rohes t-Butyl-[(R)-4-butyl-4,5-dihydrofuran-2-yloxy]silan als ein farbloses Öl (1,32 g, 88%). Dieses rohe Zwischenprodukt wurde in trockenem Dichlormethan (20 mL) unter Argon gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und mit Benzyloxymethylchlorid (1,5 mL, 10 mmol), gefolgt von Zinkbromid (20 mg) behandelt. Der Ansatz wurde auf ZT erwärmt und über Nacht gerührt.
  • Wässrige Aufarbeitung und Reinigung mit Flashsäulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexane 1:6) ergab (3S,4R)-3-Benzyloxymethyl-4-butyldihydrofuran-2-on als ein farbloses Öl (1,1 g, 66%). MS (ES) m/e 263 [M+H]+.
  • 10(b) (2S,3R)-2-Benzyloxymethyl-3-hydroxymethylheptansäure-[(S)-dimethylcarbamoyldimethylpropyl]amid
  • (3S,4R)-3-Benzyloxymethyl-4-butyldihydrofuran-2-on (0,2 g, 0,76 mmol), (S)-2-Amino-3,3,N,N-tetramethylbutyramid (0,5 g, 3,16 mmol) und 2-Hydroxypyridin (0,073 g, 0,76 mmol) wurden in einem verschlossenen Rohr unter Argon gemischt und 36 h auf 80 °C erwärmt. Nach Abkühlen auf ZT wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M HCl (20 ml) behandelt und mit Ethylacetat (4 × 30 mL) extrahiert. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung des Rückstands mit HPLC ergab (2S,3R)-2-Benzyloxymethyl-3-hydroxymethylheptansäure-[(S)-dimethylcarbamoyl-dimethylpropyl]amid als einen weißen Feststoff (0,14 g, 44%). MS (ES) m/e 421 [M+H]+.
  • 10(c) (S)-2-[(3S,4R)-3-Benzyloxymethyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-3,3,N,N-tetramethylbutyramid
  • Zu einer Lösung von (2S,3R)-2-Benzyloxymethyl-3-hydroxymethylheptansäure-[(S)-dimethylcarbamoyl-dimethylpropyl]amid (0,14 g, 0,33 mmol) in THF (2 mL) unter Argon wurde eine vorgemischte Lösung von Tributylphosphin (0,12 mL, 0,48 mmol) und Di-t-butylazodicarboxylat (0,11 g, 0,48 mmol) in THF (1 mL) bei 0 °C gegeben. Der Ansatz wurde auf ZT erwärmt und über Nacht gerührt. Wässrige Aufarbeitung und Reinigung des Rückstands mit HPLC ergab (S)-2-[(3S,4R)-3-Benzyloxymethyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-3,3,N,N-tetramethylbutyramid als einen weißen Feststoff (0,08 g, 60%). MS (ES) m/e 403 [M+H]+.
  • 10(d) (S)-2-[(3S,4R)-3-Benzyloxyiminomethyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-3,3,N,N-tetramethylbutyramid
  • (S)-2-[(3S,4R)-3-Benzyloxymethyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-3,3,N,N-tetramethylbutyramid (0,08 g, 0,2 mmol) wurde in Methanol (2 mL) gelöst und über Nacht unter einem Wasserstoffballon in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (15 mg) gerührt. Filtration, gefolgt von Einengen ergab einen rohen Alkohol (58 mg), der in Dichlormethan (5 mL) gelöst und mit Dess-Martin-Periodinan (0,13 g, 0,3 mmol) bei 0 °C behandelt wurde.
  • Nach dem Erwärmen auf ZT wurde der Ansatz über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde dann in Pyridin (5 mL) gelöst und Benzyloxyaminhydrochlorid (0,064 g, 0,4 mmol) wurde zugegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in 1 N wässr. NaOH/Dichlormethan (2:3, 15 mL) gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Reinigung des Rückstands mit HPLC ergab (S)-2-[(3S,4R)-3-Benzyloxyiminomethyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-3,3,N,N-tetramethylbutyramid als ein farbloses Öl (0,05 g, 61 %). MS (ES) m/e 416 [M+H]+.
  • 10(e) N-(3S,4R)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-(dimethylamino)methanoyl]-3,3-dimethylbutyl}-2-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid
  • Unter Befolgung der Vorgehensweisen aus 1(e)–1(f), beginnend mit der Natriumcyanoborhydridreduktion, wurde N-((3S,4R)-4-Butyl-1-[(S)-1-[1-(dimethylamino)methanoyl]-3,3-dimethylbutyl}-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid als ein farbloses Glas hergestellt. MS (ES) m/e 356 [M+H]+.
  • Geht man auf ähnliche Weise vor, ersetzt aber die vorstehend aufgeführten durch geeignete Zwischenprodukte, wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    N-((3S,4R)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-methanoyl]-3-methyl-butyl}-2-oxo-pyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 426 [M+H]+.
    N-((3R,4S)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-methanoyl]-3-methyl-butyl}-2-oxo-pyrrolidin-3-yl-methyl)-N-hydroxyformamid. MS (ES) m/e 426 [M+H]+.
  • Durch geeignete Manipulation und Schützen jeder chemischen Funktionalität wird die Synthese der verbleibenden Verbindungen der Formel (I) mit Verfahren erreicht, die zu den vorstehenden und zu den im experimentellen Abschnitt beschriebenen analog sind.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Behandlung von Menschen und anderen Säugern zu verwenden, wird es normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis als ein Arzneimittel formuliert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von bakteriellen Infektionen einschließlich Infektionen des Atemtraktes und/oder grampositive Infektionen, aber nicht begrenzt darauf, verwendbar.
  • Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können auf eine Standardart für Antibiotika verabreicht werden, beispielsweise oral, parenteral, sublingual, dermal, transdermal, rektal, durch Inhalation oder durch buccale Verabreichung.
  • Zusammensetzungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die wirksam sind, wenn sie oral gegeben werden, können als Sirupe, Tabletten, Kapseln, Cremes und Lutschtabletten formuliert werden. Eine Sirupformulierung besteht im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, beispielsweise Ethanol, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacks- oder Färbemittel. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger, der üblicherweise zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele für solche Träger schließen Magnesiumstearat, Terra alba, Talkum, Gelatine, Gummi arabicum, Stearinsäure, Stärke, Lactose und Saccharose ein. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist jede übliche Verkapselung geeignet, beispielsweise unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Kapselhülle aus harter Gelatine. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel mit weicher Gelatinehülle vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger, der üblicherweise zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, in Betracht gezogen werden, beispielsweise wässrige Gummis, Cellulosen, Silikate oder Öle, und in eine Kapselhülle aus weicher Gelatine eingebracht werden.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension einer Verbindung oder eines Salzes in einem sterilen wässrigen oder nicht wässrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, beispielsweise Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl, enthält.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vor, die als ein trockenes Pulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines herkömmlichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht werden können.
  • Eine typische Suppositorienformulierung umfasst eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das wirksam ist, wenn es auf diese Weise verabreicht wird, mit einem Binde- und/oder Schmiermittel, beispielsweise polymere Glykole, Gelatinen, Kakaobutter oder andere, niedrig schmelzende pflanzliche Wachse oder Fette oder deren synthetische Analoga.
  • Typische dermale und transdermale Formulierungen umfassen ein herkömmliches wässriges oder nicht wässriges Vehikel, beispielsweise eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste, oder liegen in Form eines mit Arzneimittel behandelten Pflasters, Streifens oder einer Membran vor.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, beispielsweise eine Tablette, Kapsel oder abgemessene Aerosoldosis, so dass der Patient eine einzelne Dosis verabreichen kann.
  • Jede Dosierungseinheit für die orale Verabreichung enthält geeigneterweise 0,1 mg bis 500 mg/Kg und vorzugsweise 1 mg bis 100 mg/Kg und jede Dosierungseinheit für die parenterale Verabreichung enthält geeigneterweise 0,1 mg bis 100 mg/Kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Säure. Jede Dosierungseinheit für die intranasale Verabreichung enthält geeigneterweise 1 bis 400 mg und vorzugsweise 10 bis 200 mg pro Person. Eine topische Formulierung enthält geeigneterweise 0,01 bis 5,0% einer Verbindung der Formel (I).
  • Die tägliche Dosierung für die orale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,01 mg/Kg bis 40 mg/Kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Säure. Die tägliche Dosierung für die parenterale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,001 mg/Kg bis 40 mg/Kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Säure. Die tägliche Dosierung für die intranasale Verabreichung und orale Inhalation beträgt geeigneterweise etwa 10 bis etwa 500 mg/Person. Der Wirkstoff kann 1- bis 6-mal am Tag verabreicht werden, was ausreicht, um die gewünschte Wirksamkeit zu zeigen.
  • Es werden keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn erfindungsgemäße Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
  • Die biologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wird mit dem folgenden Test gezeigt:
  • Biologischer Assay:
  • Die PDF-Wirksamkeit von S. aureus oder E. coli wird bei 25 °C gemessen, wobei ein kontinuierlicher, enzyme-verknüpfter Assay, der von Lazennec und Meinnel, (1997) „Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase" Anal. Biochem. 244, S.180–182, entwickelt wurde, mit geringen Modifikationen verwendet wird. Das Reaktionsgemisch wird in 50 μL mit 50 mM Kaliumphosphatpuffer (pH-Wert 7,6), 15 mM NAD, 0,25 U Formiatdehydrogenase aufgenommen. Das Substratpeptid f-Met-Ala-Ser ist mit der KM-Konzentration enthalten. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 10 nM Defl-Enzym angestoßen und die Extinktion wird 20 min. bei 340 nm überwacht.
  • Assay der antimikrobiellen Wirksamkeit
  • Die antimikrobielle Wirksamkeit auf ganze Zellen wurde durch Mikroverdünnung von Nährlösung unter Verwendung der empfohlenen Vorgehensweise des National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Document M7-A4, „Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen), bestimmt. Die Verbindung wurde in aufeinander folgenden, zweifachen Verdünnungen von 0,06 bis 64 mcg/ml getestet. Ein Testfeld von 12 Stämmen wurde in dem Assay bewertet. Dieses Testfeld bestand aus den folgenden Laborstämmen: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae N1387, E. coli 7623 (AcrABEFD+) und E. coli 120 (AcrAB-). Die minimale hemmende Konzentration (MIC) wurde als die niedrigste Konzentration der Verbindung bestimmt, die sichtbares Wachstum hemmte. Ein Spiegelablesegerät wurde zur Unterstützung bei der Bestimmung des MIC-Endpunktes verwendet.
  • Die vorstehende Beschreibung offenbart die Erfindung einschließlich bevorzugter Ausführungsformen davon vollständig. Modifikationen und Verbesserungen der hierin spezifisch offenbarten Ausführungsformen liegen im Umfang der folgenden Ansprüche. Ohne weitere Darlegung wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollstem Ausmaß anwenden kann. Die folgenden Beispiele sind deshalb lediglich als veranschaulichend auszulegen und nicht als Begrenzung des Umfangs der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise. Die Ausführungsformen der Erfindung, bei denen eine exklusive Eigenschaft oder Privileg beansprucht wird, sind wie folgt definiert.

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 00280001
    wobei: R1 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, -C1-2-Alkyl-Ar und Ar; R2 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, -(CH2)mOH, -(CH2)nAr', -(CH2)n-Het, -Ar', -SO2R3, -C(O)R3, -C(O)NHR3, -C(O)OR3, -CH(R4)CONR5R6 und -CH(R4)CO2R7; R3 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, -C1-2-Alkyl-Ar' und Ar'; R4 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist; R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, -C1-2-Alkyl-Ar' und Ar'; oder R5, R6 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring bilden, welcher gegebenenfalls mit -CH2OR7 monosubstituiert ist; R7 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom und C1-3-Alkyl; Ar ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl und Thienyl, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z1 substituiert sein können, Ar' ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolyl und Pyrimidyl, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Z2 substituiert sein können; Het ausgewählt ist aus Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl; Z1 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, C1-3-Alkyl, -CN, F, Cl, Br und I; Z2 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -(CH2)nCO2R4, -C(O)NR5R6, -CN, -(CH2)nOH, NO2, F, Cl, Br, I, -NR5R6 und -NHC(O)R1; m 2 bis 5 ist; und n 0 bis 5 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: N-[(3S,4R)-4-Butyl-1-(5-hydroxypentyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; N-[(3R,4S)-4-Butyl-1-(5-hydroxypentyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(t-butylcarboxy)pyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-pentanoylpyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(2-phenylethanoyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-2-oxo-1-(1-phenylmethanoyl)pyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[1-Benzolsulfonyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[1-(Butan-1-sulfonyl)-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(naphtalin-2-ylmethanoyl)-2-oxopynolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-(1-Benzyl-4-butyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[1-(4-ethoxyphenyl)methanoyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[1-(3-ethoxyphenyl)methanoyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[1-(2-ethoxyphenyl)methanoyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-pyridin-3-ylmethylpyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid; N-((3S,4R)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-((S)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)methanoyl]-3-methylbutyl}-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid; N-((3R,4S)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-((S)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)methanoyl]-3-methylbutyl}-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid; N-((3S,4R)-4-Butyl-1-{(S)-1-[1-(dimethylamino)methanoyl]-3,3-dimethylbutyl}-2-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(4-ethoxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(4-hydroxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(4-carboxy-1-butoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(3-hydroxybenzoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-2-oxo-1-[4-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)benzyl]-pyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(furan-2-ylmethoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(3-hydroxypropoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-2-oxo-1-[4-(piperidin-3-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-2-oxo-1-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)benzyl]pyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[4-(5-hydroxypentoxy)benzyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(2,3-dichlorbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-(4-Butyl-2-oxo-1-phenylpyrrolidin-3-ylmethyl)-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-{4-Butyl-1-[2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl}-N-hydroxyformamid; (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid; und (+/–)-(3RS,4SR)-N-[4-Butyl-1-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylmethyl]-N-hydroxyformamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches als ein Arzneimittel formuliert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung in der Therapie.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion.
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