DE69932920T2 - Neue dihydroxyhexansäurederivate - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Dihydroxyhexansäurederivate, Verfahren zu deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen sind potente und selektive Inhibitoren der Bindung von MIP-1α an dessen Rezeptor CCR1, der in Entzündungszellen und immunmodulierenden Zellen (vorzugsweise Leukozyten und Lymphozyten) gefunden wird. Der CCR1-Rezeptor wird gelegentlich auch als der CC-CKR1-Rezeptor bezeichnet. Diese Verbindungen inhibieren auch die durch MIP-1α (und durch die zugehörigen Chemokine (z.B. RANTES und MCP-3), von welchen gezeigt wurde, dass sie mit CCR1 interagieren) induzierte Chemotaxis von THP-1-Zellen und menschlichen Leukozyten, und sie sind möglicherweise für die Behandlung oder Prävention von Autoimmunerkrankungen (wie rheumatoide Arthritis, Diabetes Typ I (kürzlich aufgetretener), entzündliche Darmerkrankungen, optische Neuritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, rheumatische Polymyalgie, Uveitis und Vaskulitis), von akuten und chronischen Entzündungszuständen (wie Osteoarthritis, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Kindes, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Glomerulonephritis), von allergischen Zuständen (wie Asthma und atopische Dermatitis), von mit Entzündung zusammenhängenden Infektionen (wie virale Entzündung (einschliesslich Influenza und Hepatitis) und Guillian-Barre), von Transplantionsgewebeabstossung (chronische und akute), von Organabstossung (chronische und akute), Atherosklerose, Restenose, HIV-Infektion (Co-Rezeptor-Verwendung) und granulomatösen Erkrankungen (einschliesslich Sarkoidose, Lepra und Tuberkulose) nützlich.
  • MIP-1α und RANTES sind lösliche chemotaktische Peptide (Chemokine), welche von Entzündungszellen, insbesondere von CD8+-Lymphozyten, polymorphonukleären Leukozyten (PMNs) und Makropahgen gebildet werden, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Diese Chemokine wirken durch Induzieren der Migration und Aktivierung von wichtigen Entzündungszellen und immunmodulierenden Zellen. Erhöhte Chemokinspiegel wurden in der Synovialflüssigkeit bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Patienten mit chronischer Abstossung von Gewebetransplantaten und im Nasensekret von Patienten mit allergischer Rhinitis nach Allergenexposition gefunden (Teran, et al., J. Immunol., 1806-1812 (1996) und Kuna, et al., J. Allergy Clin. Immunol., 321 (1994)). Antikörper, welche durch Neutralisieren des MIP-1α oder durch Genzerstörung mit der Chemokin-Rezeptor-Wechselwirkung interferieren, haben durch Beschränkung der Rekrutierung von Monozyten und CD8+-Lymphozyten direkte Hinweise für die Rolle von MIP-1α und RANTES bei Erkrankungen geliefert (Smith, et al., J. Immunol., 153, 4704 (1994) und Cook et al., Science, 269, 1583 (1995)). Gesamthaft zeigen diese Daten, dass CCR1-Antagonisten zur Behandlung von mehreren immunbasierenden Erkrankungen wirksam wären. Die hier beschriebenen Verbindungen sind gut lösliche, potente und selektive Antagonisten von CCR1.
  • Das am 8. Mai 1990 erteilte US-Patent 4,923,864 bezieht sich auf gewisse heterozyklische Hexanamide, welche zur Behandlung der Hypertonie nützlich sind.
  • Die am 23. Februar 1989 veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 89/01488 bezieht sich auf Renin-inhibierende Peptide, welche nichtpeptidische Verknüpfungen besitzen.
  • Die am 4. Februar 1993 veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 93/025057 bezieht sich auf Dipeptid-Analoga, von welchen behauptet wird, dass sie retrovirale Proteasen inhibieren.
  • Die am 2. September 1993 veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 93/17003 bezieht sich auf andere Dipeptid-Analoga, von welchen behauptet wird, dass sie retrovirale Proteasen inhibieren.
  • Die am 15. Oktober 1992 veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 92/17490 bezieht sich auf Peptide, die mindestens einen O-Phosphat-monoester oder -diester enthalten. Von diesen Verbindungen wird behauptet, dass sie Aktivität zur Inhibition von Retroviren besitzen.
  • Die am 24. April 1996 veröffentlichte Europäische Patent-Anmeldung 707,085 bezieht sich auf antivirale Ether von Asparatatprotease-Inhibitoren.
  • Die am 26. Februar 1997 eingereichte provisorische US-Patent-Anmeldung 60/039169 bezieht sich auf andere Hexansäurederivate, welche ebenfalls Antagonisten der MIP-1α-RANTES-Wechselwirkung mit CCR1 sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    wobei besagte Verbindung ist:
    Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(3-chloro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid;
    7,8-Difluoro-chinolin-3-carbonsäure(1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid;
    6,7,8-Trifluoro-chinolin-3-carbonsäure(1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(3-fluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure(1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxycarbamoyl-7-methyl-octyl)-amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(2-chloro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure[1(S)-(2-fluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxycarbamoyl-7-methyl-octyl]-amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(2-fluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure[1(S)-(3,4-difluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxycarbamoyl-7-methyl-octyl]-amid;
    Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(3,4-difluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid; oder
    Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-1(S)-naphthalin-1-ylmethyl-octyl]-amid;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, welche zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorangehend erwähnten erfindungsgemässen Basisverbindungen verwendet werden, sind diejenigen, welche nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. pharmazeutisch annehmbare Anionen enthaltende Salze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Säurephosphat, Acetat, Lactat, Citrat, Säurecitrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat, [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze.
  • Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Basenadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derjenigen Verbindungen der Formel I verwendet werden können, die von saurer Natur sind, sind diejenigen, welche nicht-toxische Basenadditionssalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nicht-toxische Basensalze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen, die von pharmazeutisch annehmbaren Kationen wie Alkalimetallkationen (z.B. Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (z.B. Calzium und Magnesium), Ammonium oder wasserlöslichen Aminadditionssalzen wie N-Methylglucamin- (Meglumin) und Niederalkanolammonium- abgeleitet sind und andere Basensalze von pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer(s) aus Autoimmunerkrankungen (wie rheumatoide Arthritis, Diabetes Typ I (kürzlich aufgetretener), entzündliche Darmerkrankungen, optische Neuritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, rheumatische Polymyalgie, Uveitis und Vaskulitis), akuten und chronischen Entzündungszuständen (wie Osteoarthritis, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Kindes, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Glomerulonephritis), allergischen Zuständen (wie Asthma und atopische Dermatitis), mit Entzündung zusammenhängenden Infektionen (wie virale Entzündung (einschliesslich Influenza und Hepatitis) und Guillian-Barre), Transplantionsgewebeabstossung, Atherosklerose, Restenose, HIV-Infektion (Co-Rezeptor-Verwendung) und granulomatösen Erkrankungen (einschliesslich Sarkoidose, Lepra und Tuberkulose) ausgewählten Störung oder Krankheitszustandes bei einem Säuger, vorzugsweise beim Menschen, umfassend eine zur Behandlung oder Prävention einer(s) solchen Störung oder Krankheitszustandes wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Krankheitszustandes, welche(r) durch Inhibition der Bindung von MIP-1α an den Rezeptor CCR1 in einem Säuger, vorzugsweise im Menschen, behandelt oder verhindert werden kann, umfassend eine zur Behandlung oder Prävention einer(s) solchen Störung oder Krankheitszustandes wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Beispiele solcher Störungen und Krankheitszustände sind die im vorangegangenen Paragraph aufgezählten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer(s) aus Autoimmunerkrankungen (wie rheumatoide Arthritis, Diabetes Typ I (kürzlich aufgetretener), entzündliche Darmerkrankungen, optische Neuritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, rheumatischer Polymyalgie, Uveitis und Vaskulitis), akuten und chronischen Entzündungszuständen (wie Osteoarthritis, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Kindes, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Glomerulonephritis), allergischen Zuständen (wie Asthma und atopische Dermatitis), mit Entzündung zusammenhängenden Infektionen (wie virale Entzündung (einschliesslich Influenza und Hepatitis) und Guillian-Barre), Transplantionsgewebeabstossung, Atherosklerose, Restenose, HIV-Infektion (Co-Rezeptor-Verwendung) und granulomatösen Erkrankungen (einschliesslich Sarkoidose, Lepra und Tuberkulose) ausgewählten Störung oder Krankheitszustandes bei einem Säuger, vorzugsweise beim Menschen, umfassend die Verabreichung einer zur Behandlung oder Prävention einer(s) solchen Störung oder Krankheitszustandes wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Säuger mit Bedarf für eine solche Behandlung oder Prävention.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Krankheitszustandes, welche(r) durch Antagonisierung des CCR1-Rezeptors bei einem Säuger, vorzugsweise beim Menschen, behandelt oder verhindert werden kann, umfassend die Verabreichung einer zur Behandlung oder Prävention einer(s) solchen Störung oder Krankheitszustandes wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Säuger mit Bedarf für eine solche Behandlung oder Prävention.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer(s) aus Autoimmunerkrankungen (wie rheumatoide Arthritis, Diabetes Typ I (kürzlich aufgetretener), entzündliche Darmerkrankungen, optische Neuritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, rheumatische Polymyalgie, Uveitis und Vaskulitis), akuten und chronischen Entzündungszuständen (wie Osteoarthritis, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Kindes, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Glomerulonephritis), allergischen Zuständen (wie Asthma und atopische Dermatitis), mit Entzündung zusammenhängenden Infektionen (wie virale Entzündung (einschliesslich Influenza und Hepatitis) und Guillian-Barre), Transplantionsgewebeabstossung, Atherosklerose, Restenose, HIV-Infektion (Co-Rezeptor-Verwendung) und granulomatösen Erkrankungen (einschliesslich Sarkoidose, Lepra und Tuberkulose) ausgewählten Störung oder Krankheitszustandes bei einem Säuger, vorzugsweise beim Menschen, umfassend eine zur Antagonisierung des CCR1-Rezeptors wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Krankheitszustandes, welche(r) durch Antagonisierung des CCR1-Rezeptors in einem Säuger, vorzugsweise im Menschen, behandelt oder verhindert werden kann, umfassend eine zur Antagonisierung des CCR1-Rezeptors wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer(s) aus Autoimmunerkrankungen (wie rheumatoide Arthritis, Diabetes Typ I (kürzlich aufgetretener), entzündliche Darmerkrankungen, optische Neuritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, rheumatische Polymyalgie, Uveitis und Vaskulitis), akuten und chronischen Entzündungszuständen (wie Osteoarthritis, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Kindes, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Glomerulonephritis), allergischen Zuständen (wie Asthma und atopische Dermatitis), mit Entzündung zusammenhängenden Infektionen (wie virale Entzündung (einschliesslich Influenza und Hepatitis) und Guillian-Barre), Transplantionsgewebeabstossung, Atherosklerose, Restenose, HIV-Infektion (Co-Rezeptor-Verwendung) und granulomatösen Erkrankungen (einschliesslich Sarkoidose, Lepra und Tuberkulose) ausgewählten Störung oder Krankheitszustandes bei einem Säuger, vorzugsweise beim Menschen, umfassend die Verabreichung einer zur Antagonisierung des CCR1-Rezeptors wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Säuger mit Bedarf für eine solche Behandlung oder Prävention.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten, sowie auf Verfahren zur Behandlung oder Prävention, welche die Verabreichung von Prodrugs der Verbindungen der Formel I umfassen. Verbindungen der Formel I, die freie Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppen aufweisen, können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, bei denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette mit zwei oder mehr (z.B. zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die über Peptidbindungen kovalent an freie Amino-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppen von Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die gewöhnlich mit Drei-Buchstabensymbolen bezeichnet werden, und umfassen zudem 4-Hydroxypyrolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, Beta-Alanin, Gamma-Aminobuttersäure, Citrulinhomocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen zudem Verbindungen, bei denen Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester, [die] über die Carbonylkohlenstoff-Prodrug-Seitenkette an die oben erwähnten Substituenten der Formel I kovalent gebunden sind. Prodrugs umfassen zudem Verbindungen der Formel I, bei denen ein Amid-Stickstoff und eine Hydroxy-Gruppe in Verbindung miteinander eine zyklische Gruppe wie die folgende Formel bilden:
    Figure 00100001
    wobei R1 und R2 wie in Formel I definiert sind und U und V unabhängig Carbonyl, Methylen, SO2 oder SO3 sind und b eine ganze Zahl von eins bis drei ist, wobei jede Methylen-Gruppe gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der Formel I können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema und Diskussion hergestellt werden.
  • SCHEMA 1
    Figure 00110001
  • Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I mit der exakten Stereochemie:
    Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel I oder irgend eines der Zwischenprodukte davon können mittels Säulenchromatographie nach Verfahren, die einer Fachperson wohlbekannt sind, aufgetrennt werden, woraus sich reine Verbindungen der Formel I ergeben.
  • Bezugnehmend auf Schema 1 können Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem anderen flüchtigen Amin mit niedrigem Molekulargewicht in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr –10°C bis ungefähr 35°C, vorzugsweise bei ungefähr 30°C hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Butanole, oder Ether wie Glykolether oder Dioxan (mit einem Ether-Lösungsmittel kann ein Säurekatalysator verwendet werden). Vorzugsweise ist Ethanol das Lösungsmittel.
  • Verbindungen der Formel II werden durch Kopplung einer Verbindung der Formel III mit einer Säure der Formel R1CO2H (oder einem Säurechlorid davon, wobei R1 Chinoxalin-2-carbonsäure, 7,8-Difluor-chinolin-3-carbonsäure oder 6,7,8-Trifluorchinolin-3-carbonsäure ist) hergestellt. Eine solche Kopplungsreaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von ungefähr –30°C bis ungefähr 80°C, vorzugsweise ungefähr 0°C bis ungefähr 25°C, durchgeführt. Beispiele für geeignete Kopplungsreagenzien, welche die Carbonsäurefunktionalität aktiveren, sind Dicyclohexylcarbodiimid/Hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid (EDC)/HBT, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Carbonyldiimidazol (CDI)/Dimethylaminopyridin (DMAP) und Diethylphosphorylcyanid. Die Kopplung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform und Dimethylformamid durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dichlormethan.
  • Für eine Diskussion von anderen für die Amidkopplung verwendeten Bedingungen siehe Houben-Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed., Georg Thieme Verlag, 1974, Stuttgart und diejenigen, die in M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984) und The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vols 1-5, (Academic Press, New York) 1979-1983 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel III können durch Entschützen und Alkenhydrolyse von Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure hergestellt werden. Geeignete Schutzgruppen der Formel P umfassen t-Butoxycarbonyl.
  • Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit 4-Bromo-2-methyl-2-buten in der Anwesenheit einer starken Base in einem aprotischen polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Lithiumdialkylamide wie Lithium-N-Isopropyl-N-cyclohexylamid, LDA oder Kaliumhydrid. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ether (wie THF, Glykolether oder Dioxan), Benzol oder Toluol, vorzugsweise THF. Die vorgängig erwähnte Reaktion wird bei ungefähr –78°C bis ungefähr 0°C, vorzugsweise bei ungefähr –78°C durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel V können mittels Verfahren, die einer Fachperson wohlbekannt sind, hergestellt werden oder sind kommerziell erhältlich. Insbesondere können Verbindungen der Formel V nach dem Verfahren von Fray et al., (J. Org. Chem., 51, 4828-4833 (1986)) unter Verwendung eines (S)-Aldehydes der Formel
    Figure 00140001
    hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden durch Reduktion von Aminosäuren oder Aminoestern zu Alkoholen (Stanfield et al., J. Org. Chem. 46, 4799-4800 (1981), Soai et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 2327 (1984)), gefolgt von Oxidation der Alkohole zu den Aldehyden der Formel VII (Luly et al., J. Org. Chem., 53 (26), 6109-6112 (1988) und Denis et al., J. Org. Chem., 56 (24), 6939-6942 (1991)). Unnatürliche Aminosäuren können nach dem Verfahren von Myers et al., Tet. Lett. 36, (1995) und Meyers et al., J. Am. Chem. Soc., 117, 8488-8489 (1995) hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel V zudem nach dem Verfahren von DeCamp et al., (Tetrahedron Lett., 32, 1867 (1991)) hergestellt werden.
  • Falls nicht anders angegeben, ist der Druck bei jeder der obigen Reaktionen nicht kritisch. Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von ungefähr einer bis ungefähr drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (ungefähr eine Atmosphäre) durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, sind befähigt, mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine ganze Reihe von unterschiedlichen Salzen zu bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis oft wünschenswert, eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch zunächst als ein pharmazeutisch unannehmbares Salz zu isolieren und dann letzteres durch Behandeln mit einem alkalischen Reagens einfach zurück in die freie Basenverbindung umzuwandeln, und anschliessend die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Basenverbindung können durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol ohne weiteres hergestellt werden. Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Basenverbindungen verwendet werden, sind diejenigen, welche nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. pharmazeutisch annehmbare Anionen wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Säurephosphat, Acetat, Lacatat, Citrat oder Säurecitrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat und Pamoat [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydzoxy-3-naphtholat)] enthaltende Salze.
  • Diejenigen Verbindungen der Formel I, die auch saurer Natur sind, sind befähigt, mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Kationen Basensalze zu bilden. Beispiele von solchen Basensalzen umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle mittels herkömmlichen Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, welche als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren erfindungsgemässen Basensalze verwendet werden, sind diejenigen, welche mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I nicht-toxische Basensalze bilden. Diese nicht-toxischen Basensalze umfassen diejenigen, die von pharmazeutisch annehmbaren Rationen wie Natrium, Kalium, Calzium und Magnesium, etc. abgeleitet sind. Diese Salze können durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer die gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Kationen enthaltenden wässrigen Lösung und anschliessendem Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockenheit, vorzugsweise unter Vakuum, ohne weiteres hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Vermischen von niederalkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalimetallalkoxid und anschliessendem Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockenheit in derselben Art wie vorher hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen an Reagenzien verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten zu gewährleisten.
  • Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze (hier nachfolgend kollektiv auch als "die aktiven Verbindungen" bezeichnet) sind potente Antagonisten der CCR1-Rezeptoren. Die aktiven Verbindungen sind zur Behandlung oder Prävention von Autoimmunerkrankungen (wie rheumatoide Arthritis, Diabetes Typ I (kürzlich aufgetretener), entzündliche Darmerkrankungen, optische Neuritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, rheumatische Polymyalgie, Uveitis und Vaskulitis), von akuten und chronischen Entzündungszuständen (wie Osteoarthritis, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Atemnotsyndrom des Kindes, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Glomerulonephritis), von allergischen Zuständen (wie Asthma und atopische Dermatitis), von mit Entzündung zusammenhängenden Infektionen (wie virale Entzündung (einschliesslich Influenza und Hepatitis) und Guillian-Barre), von Transplantionsgewebeabstossung, Atherosklerose, Restenose, HIV-Infektion (Co-Rezeptor-Verwendung) und granulomatösen Erkrankungen (einschliesslich Sarkoidose, Lepra und Tuberkulose) nützlich.
  • Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann mittels Verfahren bestimmt werden, die einer Fachperson wohlbekannt sind. Beispiele von anerkannten Verfahren zur Bestimmung der CCR1 induzierten Migration können in Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editors: Current Protocols In Immunology, 6.12.1-6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991) gefunden werden. Ein spezifisches Beispiel, wie die Aktivität einer Verbindung zur Inhibition der Migration bestimmt wird, wird unten ausführlich besprochen.
  • Chemotaxis-Test:
  • Die Fähigkeit von Verbindungen, die Chemotaxis gegenüber verschiedenen Chemokinen zu inhibieren, kann unter Verwendung von standardmässigen Boyden-Kammern mit 48 oder 96 Vertiefungen mit einem 5-Mikron-Polycarbonatfilter ermittelt werden. Sämtliche Reagenzien und Zellen können in einem mit 1 mg/ml Rinderserumalbumin versetzten Standard-RPMI-(BioWhitikker Inc)-Gewebekulturmedium hergestellt werden. Kurz gesagt, wurden MIP-1α (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) oder andere Test-Agonisten in die unteren Kammern der Boyden-Kammer gegeben. Dann wurde ein Polycarbonatfilter aufgesetzt, und die obere Kammer angebracht. Die Menge des gewählten Agonisten wird so bestimmt, dass sie die maximale Menge an Chemotaxis in diesem System ergibt (z.B. 1 nM für MIP-1α sollte adäquat sein).
  • Mittels Standardverfahren isolierte THP-1-Zellen (ATCC TIB-202), primäre menschliche Monozyten oder primäre Lymphozyten können dann dreifach zusammen mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung in die oberen Kammern gegeben werden. Verdünnungen der Verbindung lassen sich unter Verwendung von standardmässigen serologischen Verfahren herstellen und werden vor der Zugabe zur Kammer mit Zellen gemischt.
  • Nach einer angemessenen Inkubationsperiode bei 37 Grad Celsius (z.B. 3.5 Stunden für THP-1-Zellen, 90 Minuten für primäre Monozyten), wird die Kammer entfernt, die Zellen in der oberen Kammer abgesaugt, der obere Teil des Filters abgewischt, und die Anzahl der abgewanderten Zellen kann gemäss dem nachfolgenden Verfahren bestimmt werden.
  • Für THP-1-Zellen kann die Kammer (eine Ausführung mit 96 Vertiefungen, hergestellt durch Neuroprobe) zentrifugiert werden, um die Zellen von der unteren Kammer wegzustossen, und die Anzahl der Zellen kann anhand einer Farbveränderung des Farbstoffes Fluorcein-Diacetat gegen eine Standardkurve quantifiziert werden.
  • Für primäre menschliche Monozyten oder Lymphozyten kann der Filter mit Dif-Quick-Farbstoff (American Scientific Products) gefärbt werden, und die Anzahl der abgewanderten Zellen kann mikroskopisch bestimmt werden.
  • Die Anzahl der in Anwesenheit der Verbindung abgewanderten Zellen wird durch die Anzahl der abgewanderten Zellen in Kontrollvertiefungen (ohne die Verbindung) geteilt. Der Quotient ist die prozentuale Inhibition für die Verbindung, welche unter Verwendung von standardmässigen graphischen Verfahren gegen die verwendeten Konzentration der Verbindung aufgetragen werden kann. Der 50%-Inhibitions-Punkt wird dann unter Verwendung einer linearen Ausgleichsanalyse für alle geprüften Konzentrationen bestimmt. Die Linienanpassung für alle Datenpunkte muss einen Korrelationskoeffizienten (R-Quadrat) von > 90% haben, um als gültigen Test betrachtet zu werden.
  • Alle erfindungsgemässen Verbindungen, die geprüft wurden, hatten im Chemotaxis-Test ein IC50 von weniger als 25 μM.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von einem oder mehreren Trägern auf herkömmliche Weise formuliert werden. Demnach können die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die orale, bukkale, intranasale, parenterale (z.B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane) oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zudem für eine anhaltende Verabreichung formuliert werden.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von mittels herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen wie Bindemitteln (z.B. prägelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllmitteln (z.B. Laktose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Silika); Abbaumitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Befeuchtungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellten Tabletten oder Kapseln haben. Die Tabletten können mittels Verfahren beschichtet werden, die im Fachgebiet wohlbekannt sind. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben, oder sie können vor Gebrauch als trockenes Produkt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können mittels herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven wie Suspendierungsmitteln (z.B. Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrogenierte, essbare Fette); Emulgierungssmitteln (z.B. Lecithin oder Akazie); nicht-wässrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
  • Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von auf herkömmliche Weise formulierten Tabletten oder Pastillen haben.
  • Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, einschliesslich der Verwendung herkömmlicher Katheterisierungsverfahren, oder durch Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosierungsform, z.B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehälter, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln haben und können Formulierungsmittel wie Suspendierungsmittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann das aktive Ingrediens vor Gebrauch in Puderform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
  • Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zudem als rektale Zubereitungen wie Suppositorien oder Retentioneinläufe, welche z.B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyzeride enthalten, formuliert werden.
  • Für die intranasale Verabreichung oder für die Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpenspray-Behälter, der vom Patienten zusammengedrückt oder gepumpt wird, oder als eine Aerosolspray-Form aus einem unter Druck stehenden Behälter oder Zerstäuber abgegeben, wobei geeignete Treibgase, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlenstoffdioxid, oder ein anderes geeignetes Gas verwendet werden. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit anhand eines Ventils, das eine vorbestimmte Menge abgibt, bestimmt werden. Der unter Druck stehende Behälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung für einen Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein Pudergemisch einer erfindungsgemässen Verbindung und eine geeignete Puderbase wie Laktose oder Stärke enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemässen aktiven Verbindungen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der oben beschriebenen Krankheitszustände (z.B. rheumatoide Arthritis) ist 0.1 bis 1000 mg des aktiven Ingrediens pro Einheitsdosierung, welche beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Aerosol-Formulierungen zur Behandlung der oben beschriebenen Krankheitszustände (z.B. rheumatoide Arthritis) bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind vorzugsweise so ausgestaltet, dass jede(r) abgemessene(r) Dosis oder "Hub" des Aerosols 20 μg bis 1000 μg der erfindungsgemässen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol wird im Bereich von 0.1 mg bis 1000 mg liegen. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal erfolgen, wobei jedes mal beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
  • Die aktiven Agenzien können für eine anhaltende Verabreichung gemäss Verfahren formuliert sein, die einer Fachperson wohlbekannt sind. Beispiele für solche Formulierungen können in den US-Patenten 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 und 3,492,397 gefunden werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch für eine Kombinationstherapie mit anderen therapeutischen Mitteln wie mit immunsupprimierenden Mitteln wie Cyclosporin A und FK-506, Cellcept®, Rapamycin, Leuflonamid oder mit klassischen antiinflammatorischen Mitteln (z.B. Cyclooxygenase-Lipoxegenase-Inhibitoren) wie Tenidap, Aspirin, Acetaminophen, Naproxen und Piroxicam, Steroiden einschlisslich Prednison, Azathioprin und biologischen Mitteln wie OKT-3, anti-IL-2-monoklonalen Antikörpern (wie TAC) verwendet werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine unerwartete Löslichkeit, welche aufgrund der am 26. Februar 1997 eingereichten US-Patent-Anmeldung 60/039169 nicht vorhergesagt werden konnte. Insbesondere haben alle erfindungsgemässen Verbindungen eine mindestens 13-fach besser Löslichkeit als aufgrund der Verbindungen der provisorischen US-Patent-Anmeldung 60/039169 erwartet würde. Insbesondere haben sowohl Chinoxalin-2-carbonsäure (2(S)-Hydroxy-6-methyl-4(R)-methylcarbamoyl-1(S)-naphthalin-2-ylmethyl-heptyl)-amid (Beispiel 127) als auch N-1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-octyl)-5,6-dichlor-nicotinamid (Beispiel 247) eine nach dem unten beschriebenen kinetischen Löslichkeitstest bestimmte Löslichkeit von weniger als 5 mg/ml.
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die NMR-Daten sind in Teilen pro Millon (δ) angegeben und auf das Deuterium-Referenzsignal des Lösungsmittels der Probe bezogen (Deuterochloroform wenn nicht anders angegeben). Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran. DMF bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, unter Verwendung von 32-63 mm Silikagel und unter Stickstoffatmosphären-Bedingungen (Flash-Chromatographie) ausgeführt. Niederauflösende Massenspektren (LRMS) wurden entweder auf einem Hewlett Packard 5989® unter Verwendung von chemischen Ionisation (Ammonium) oder auf einer Fisons (oder Micro Mass) Plattform für chemische Ionisation bei Atmosphärendruck (APCI) aufgenommen, welche ein 50/50-Gemisch von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure als ionisierendes Agens verwendete. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20-25°C. Sämtliche nicht-wässrigen Reaktionen wurden aus praktischen Gründen und zwecks maximaler Ausbeute unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Aufkonzentrieren im Vakuum bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde. Die Namen der erfindungsgemässen Verbindungen wurden durch die Autonom 2.0 PC-Batch-Version von Beilstein Informationssystem GmbH (ISBN 3-89536-976-4) erzeugt.
  • Die Löslichkeit der Verbindungen wurden mittels eines kinetischen Löslichkeitstests wie in Advanced Drug Delivery Review, 23, 3-25 (1997) beschrieben bestimmt. Eine Ausgestaltung des in Advanced Drug Delivery Review, 23, 3-25 (1997) beschriebenen Verfahrens wird unten beschrieben. Eine Fachperson wird erkennen, dass die Löslichkeit mit vielen veschiedenen Verfahren bestimmt werden kann.
  • Die Löslichkeit der Verbindungen wird bei vier festgelegten Konzentrationen bestimmt und in μg/ml ausgedrückt. Die Löslichkeit oder Unlöslichkeit wird in Phosphatpuffer unter Verwendung eines turbidometrischen Plattenlesers durch automatisierte Mikrozugabe einer in DMSO vorgelösten Verbindung gemessen. Löslichkeiten bei 50, 100, 200 und 250 oder 100, 200, 400 und 500 Mikrogramm/ml können durch vorgängiges Lösen von 1 mg der Verbindung in ausreichend DMSO zwecks Einstellung einer anfänglichen Konzentration von 20 oder 40 μg/μl bestimmt werden.
  • Eine durchsichtige Mikroplatte Spectromax 250 W mit 96 Vertiefungen wird mit 200 μl einer Phosphatpuffer-Stammlösung pH 7 gefüllt. Eine Serie von 25 Absorptionsablesungen in einer 5 mal 5 Matrix bei einer Wellenlänge von 492 nm wird für jede Vertiefung der Mikroplatte, die nur pH-Puffer allein enthält, aufgenommen. Diese Messung wird als "Blindprobe" verwendet, und die rohen optischen Dispersions-(OD)-Werte werden als Ausgangswerte verwendet.
  • Danach werden die Verbindungen in DMSO-Lösung (spaltenweise) entlang der Mikroplatte zugegeben. Bis zu vierundzwanzig Proben werden untersucht, wobei jede Verbindung spaltenweise in vier aufeinanderfolgenden Vertiefungen platziert wird. Jede Spalte der Mikroplatte enthält vier Konzentrationen der Verbindung in zunehmender Konzentration und absteigender Zeilenfolge (A-D) oder (E-H). Das Volumen der in jede Vertiefung zugegebenen DMSO-Stammlösung liegt im Bereich von 0.25 bis 1.25% des Puffervolumens der Vertiefung. Danach wird die Platte während 20 Minuten geschüttelt, um eine Durchmischung zu erreichen.
  • Standardmässiges Befüllungsverfahren
    Figure 00250001
  • Nach Zugabe der Verbindung wird für jede Vertiefung in der Mikroplatte eine zweite aus einer Serie von 25 Absorptionsablesungen bestehende Messung in einer 5 mal 5 Matrix bei derselben Wellenlänge wie die erste Blindprobenmessung aufgenommen. Die OD-Werte der Rohsubstanz für jede Ablesung in der 5 mal 5 Matrix werden von den entsprechenden "Blindprobenwerte" in der 5 mal 5 Matrix subtrahiert, woraus sich die rohen Löslichkeits-OD-Daten ergeben.
  • Die vom Tecan SLT Spectra Image Reader erhaltenen Daten werden dann unter Verwendung eines Visual Basic Computerprogrammes analysiert (oder können mit Verfahren, die einer Fachperson wohlbekannt sind, manuell berechnet werden), woraus Löslichkeitsdaten für jede Verbindung erhalten werden. Die Verbindung wird als aus der Lösung ausgefallen betrachtet, wenn der Extinktionswert mehr als dreimal höher als der Ausgangswert ist. Sämtliche erfindungsgemässen Verbindungen haben Löslichkeiten von mehr als 100 μg/ml.
  • HERSTELLUNG 1
  • VERFAHREN A
  • ALLYLISCHE ALKYLIERUNG
  • {1(S)-[4(R)-(3-METHYL-BUT-2-ENYL)-5-OXO-TETRAHYDRO-FURAN-2(S)-YL]-2-PHENYL-ETHYL}-CARBAMINSÄURE-TERT-BUTYLESTER
  • Zu einem flammengetrockneten Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre wurde Tetrahydrofuran (40 ml), gefolgt von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (8 ml, 37.8 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und n-Butyl-Lithium (14.5 ml einer 2.5 M Lösung in Hexanen, 36.0 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde während 15 Minuten gerührt, dann in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –78°C gekühlt. In Tetrahydrofuran (SO ml) gelöster {1(S)-[5-Oxo-tetrahydro-furan-2-(S)-yl]-2-phenyl-ethyl}-carbaminsäure tert-butylester (5 g, 16.4 mMol) (nach dem Verfahren von Fray, J. Org. Chem., (51) 4828 (1986) hergestellt) wurde dann tropfenweise über eine Spritze zugegeben, und das Rühren wurde während 30 Minuten fortgesetzt. Eine Lösung von 4-Bromo-2-methyl-2-buten (2.07 ml, 18.0 mMol) in 40 ml THF wurde tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Das Rühren wurde während 3 Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur während dieser Zeit auf –60°C anstieg. Das Gemisch wurde durch langsame Zugabe von gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid (25 ml) abgeschreckt. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Ether (300 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter übergeführt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Zitronensäure (2 × 100 ml), gesättigtem wässrigem Bicarbonat (NaHCO3) (2 × 100 ml) und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dünnschicht-Chromatographie in 1:2 Hexan/Diethylether (Et2O) ergab das Produkt mit einem Rf von 0.8. Das erhaltene rohe Öl wurde auf Silikagel (225 g) durch Eluieren mit 2:1 Hexanen/Diethylether chromatographiert, woraus sich 4.73 g (77%) der Titelverbindung ergaben. TLC: 1:2 Hexane/Et2O Rf: 0.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 ppm (5H, m), 5.02 (1H, b), 4.52 (1H, d, J=9.3 Hz), 4.42 (1H, t, J=7.1 Hz), 3.98 (1H, dt, J=8.5 Hz), 2.93 (2H, m), 2.88 (1H, b), 2.68 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.24 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.37 (9H, s).
  • VERFAHREN B
  • CHINOXALIN-2-CARBONSÄURE 1(S)-BENZYL-4(R)-CARBAMOYL-2(S), 7-DIHYDROXY-7-METHYLOCTYL)-AMID (nicht beansprucht)
  • Zum Lacton von Verfahren A (100 mg, 0.27 mMol) wurde unverdünnte Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde während 1 Std. gerührt und die Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid (10 ml) und Triethylamin (0.15 ml, 1.07 mMol) gelöst. Chinoxalylchlorid (58 mg, 0.3 mMol) wurde als Feststoff zugegeben, und das Gemisch wurde während 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter übergeführt und mit Zitronensäure (2 × 10 ml), NaHCO3 (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und die Lösungsmittel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagel (10 g) durch Eluieren mit 2:1 Hexanen:Ethylacetat chromatographiert, woraus sich 99 mg des Chinolinamides ergaben. Dieses Material wurde in MeOH gelöst, und Ammoniak-Gas wurde während 5 Minuten durchgeleitet. Die erhaltene Lösung wurde während 16 Std. gerührt, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde umkristallisiert (Methylenchlorid/Methanol/Hexane), woraus sich die Titelverbindung (90 mg, 72%) ergab. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.38 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J=4.4, 2.5 Hz), 8.14 (1H, dd, J=4.4, 2.5 Hz), 7.93 (2H, m), 7.26 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.30 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.03-2.98 (2H, m), 2,47 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.07 (6H, s).
  • BEISPIEL 1
  • CHINOXALIN-2-CARBONSÄURE (4(R)-CARBAMOYL-2(S),7-DIHYDROXY-7-METHYL-1(S)-THIOPHEN-2-METHYLOCTYL)-AMID (nicht beansprucht)
  • Zu einem flammengetrockneten Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre wurde Tetrahydrofuran (5 ml), gefolgt von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0.78 ml, 3.7 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und n-Butyl-Lithium (1.4 ml einer 2.5 M Lösung in Hexanen, 3.38 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde während 15 Minuten gerührt, dann in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –78°C abgekühlt. In Tetrahydrofuran (6 ml) gelöster {1(S)-[5-Oxo-tetrahydro-furan-2-(S)-yl]-2-thienyl-ethyl}-carbaminsäure tert-butylester (500 mg, 1.61 mMol) (nach dem Verfahren von Fray, J. Org. Chem., (51) 4828 (1986) unter Verwendung von BOC-L-2-Thienylalanin als Ausgangsprodukt hergestellt) wurde tropfenweise über eine Spritze zugegeben, und das Rühren wurde während 30 Minuten fortgesetzt. Eine Lösung von 4-Bromo-2-methyl-2-buten (0.21 ml, 1.77 mMol) in 5 ml THF wurde tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Das Rühren wurde während 3 Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur während dieser Zeit auf –60°C anstieg. Das Gemisch wurde durch langsame Zugabe von gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Ether verdünnt und in einen Scheidetrichter übergeführt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (NaHCO3) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Dünnschicht-Chromatographie in 2:1 Hexan/Diethylether (Et2O) ergab Produkt mit einem Rf von 0.25. Das erhaltene rohe Öl wurde auf Silikagel durch Eluieren mit 2:1 Hexanen/Diethylether chromatographiert, woraus sich 450 mg (74%) des Lactons ergaben.
  • Zum obigen Lacton (450 mg, 1.19 mMol) wurde unverdünnte Trifluoressigsäure (4.5 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde während 1 Std. gerührt und die Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt. Das erhaltene Aminsalz (100 mg, 0.34 mMol) wurde in Methylenchlorid (15 ml) und Triethylamin (0.2 ml, 1.34 mMol) gelöst. Chinoxalylchlorid (71 mg, 0.37 mMol) wurde als Feststoff zugegeben, und das Gemisch wurde während 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter übergeführt und mit Zitronensäure, NaHCO3 und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und die Lösungsmittel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagel durch Eluieren mit 2:1 Hexanen:Ethylacetat chromatographiert, woraus sich 108 mg (71%) des Chinoxalinamides ergaben. Dieses Material wurde in MeOH gelöst, und Ammoniak-Gas wurde während 5 Minuten durchgeleitet. Die erhaltene Lösung wurde während 16 Std. gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert (Methylenchlorid/Methanol/Hexane), woraus sich die Titelverbindung (60 mg, 53%) ergab. Schmelzpunkt (Smp.) 158-159. Niederauflösendes Massenspektrum (LRMS) 471, 453, 436. Löslichkeit höher als 254 mg/ml.
  • Tabelle 1 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mittels Verfahren, die zu den Verfahren von Herstellung 1 und Beispiel 1 analog sind.
  • TABELLE 1
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001

Claims (8)

  1. Verbindung ausgewählt aus: Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(3-chloro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid; 7,8-Difluoro-chinolin-3-carbonsäure(1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid; 6,7,8-Trifluoro-chinolin-3-carbonsäure(1(S)-benzyl-4(R)-carbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid; Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(3-fluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid; Chinoxalin-2-carbonsäure(1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxycarbamoyl-7-methyl-octyl)-amid; Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(2-chloro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid; Chinoxalin-2-carbonsäure[1(S)-(2-fluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxycarbamoyl-7-methyl-octyl]-amid; Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(2-fluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid; Chinoxalin-2-carbonsäure[1(S)-(3,4-difluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxycarbamoyl-7-methyl-octyl]-amid; Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-1(S)-(3,4-difluoro-benzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-octyl]-amid; und Chinoxalin-2-carbonsäure[4(R)-carbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-1(S)-naplithalin-1-ylmethyl-octyl]-amid.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer(s) aus Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungszuständen, allergischen Zuständen, mit Entzündung zusammenhängenden Infektionen, viraler(m), Transplantionsgewebeabstossung, Atherosklerose, Restenose, HIV-Infektion und granulomatöser(m) ausgewählten Störung oder Krankheitszustandes bei einem Säuger, umfassend eine zur Behandlung oder Prävention einer(s) solchen Störung oder Krankheitszustandes wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Krankheitszustandes, welche(r) durch Inhibition der Bindung von MIP-1α an den Rezeptor CCR1 in einem Säuger behandelt oder verhindert werden kann, umfassend eine zur Behandlung oder Prävention einer(s) solchen Störung oder Krankheitszustandes wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention einer(s) aus Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungszuständen, allergischen Zuständen, mit Entzündung zusammenhängenden Infektionen, viraler(m), Transplantionsgewebeabstossung, Atherosklerose, Restenose, HIV-Infektion und granulomatöser(m) ausgewählten Störung oder Krankheitszustandes bei einem Säuger.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Krankheitszustandes, welche(r) durch Antagonisierung des CCR1-Rezeptors in einem Säuger behandelt oder verhindert werden kann.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer(s) aus Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungszuständen, allergischen Zuständen, mit Entzündung zusammenhängenden Infektionen, viraler(m), Transplantionsgewebeabstossung, Atherosklerose, Restenose, HIV-Infektion und granulomatöser(m) ausgewählten Störung oder Krankheitszustandes bei einem Säuger, umfassend eine zur Antagonisierung des CCR1-Rezeptors wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Krankheitszustandes, welche(r) durch Antagonisierung des CCR1-Rezeptors in Säugern behandelt oder verhindert werden kann, umfassend eine zur Antagonisierung des CCR1-Rezeptors wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Verwendung in der Medizin.
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