TW470744B - Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives - Google Patents

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470744 經濟部中央標準局ίΛ工消f合作社印製 A7 _______B7_五、發明説明（1 ) 發明說明： 發明背景 本發明係關於新穎之二羥基己酸衍生物，彼之製法及 含彼之藥用組成物。 本發明之化合物是抑制Μ I P - 1 α與已於炎性和免 疫調節細胞（以白血球和淋巴細胞爲佳）中發現的 C C R 1受體結合的潛在和具選擇性的抑制劑。此C c R 1受體有時也被稱爲C C 一 C K R 1受體。這些化合物亦 抑制Μ I Ρ — 1 α (及已經知道會與C C R 1作用的化學 增活物（如：R A N T E S和M C Ρ — 3 )作用的相關化 學增活物）誘發之Τ Η Ρ — 1和人體白血球的趨化性，因 此潛在可用以治療或預防自動免疫疾病（如：類風濕性關 節炎、第I型糖尿病（最近發展出的）、腸炎、視神經炎 、多重硬化症、多肌痛風濕、葡萄膜炎和血管炎）、急性 和慢性發炎狀況（如：骨關節炎、成人呼吸困難症候群、 幼兒呼吸困難症候群、絕血灌注傷害和腎絲球腎炎）、過 敏狀況（如：氣喘和異位性皮膚炎）、與發炎有關的感染 (如：病毒感染（包括流行性感冒和肝炎）和Guillian-Banx )、移植組織排斥（慢性和急性）、器官排斥（慢性 和急性）、動脈硬化、再狹窄、Η I V感染（輔助受體使 用）及肉芽腫疾病（包括肉狀瘤病 '麻瘋病和結核病）° Μ I Ρ - 1 α和R A N T E S是可溶解的趨化性胜肽 (化學增活物），其由免疫細胞（特別是C D 8 +淋巴細 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂· 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -4 - 470744 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2) 胞、多形核白血球（Ρ Μ N s )和巨噬細胞）製造，此請 參考 J . Biol . Chem .，270 ( 30 ) ,2967 1 -29675 ( 1 995 )。這 些化學增活物藉由誘發關鍵炎性和免疫調節細胞的遷移作 用和活化作用而作用。已經發現類風濕性關節炎.患者、慢 性和排斥組織移植病患的滑液中及鼻過敏患者暴於過敏源 中之後的鼻部分泌物中之化學增活物量提高（Teran等人，

.Immunol . ,1 806- 1 8 1 2 ( 1 996 )和 Kuna等人，J

AllergyClin . Immunol . 32 1 ( 1 994 ))。藉由中和 Μ I Ρ — 1 α或基因分裂作用來干擾化學增活物/受體作用的抗體 已經藉由限制單核細胞和C D 8 +淋巴細胞反射增進而提 供Μ I P - 1 α和R A N T E S在疾病中所扮演角色的直 接 g登據（Smith等人，J · Immunol，153,4704 ( 1994)和 Cook 等人’ Science,^，i 583 ( 1 995 ))。此數據證實 C C R 1 擷抗；'物可以有效治療數個與免疫有關的疾病。所述此化合 物是C C R 1之高度溶解、有潛力和選擇性的擷抗物。 1 9 9 〇年5月8日發佈的美國專利案 4 ’ 9 2 3，8 6 4指出某些雜環己醯胺可用以治療高血 壓。 1 9 8 9年2月2 3曰發佈的P C T公告 W 0 8 9 / 〇 1 4 8 8指出腎激素抑制非胜肽鏈結的胜 肽。 1 9 9 3年2月4曰發佈的PCT公告 W 0 9 3 / 〇 2 5 0 5 7係關於宣稱能夠抑制反錄病毒 蛋白質酵素的二胜肽同系物。 本紙張尺CNS) M 規格- I. „ 批衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470744 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 1 9 9 3年9月2日發佈的P c T公告 W 0 9 3 / 1 7 0 0 3係關於能宣稱能夠抑制反錄病毒 蛋白質酵素的他種二胜肽同系物。 1 9 9 2年1 0月1 5日發佈的P C T公告 W 0 9 2 / 1 7 4 9 0係關於含有至少一個〇 —磷酸鹽 一酯或二醋的胜肽。 1 9 9 6年4月2 4日發佈的歐洲專利案公告 7 0 8，0 8 5指出天門冬胺酸鹽蛋白質酵素抑制劑的抗 病毒醚類。 | 1 9 9 7年2月2 6日提出申請的美國暫時專利申請 案6 0 / 0 3 9 1 6 9指出也是Μ I P - 1 α和 R A N T E S之擷抗物的他種己酸衍生物與C C R 1之交 互作用。 發明槪述 本發明係關於式I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、-° 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中，該化合物是： 喳噁啉一 2 —羧酸〔4 ( R ) -胺甲醯基—1 ( S ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 7 4 4 7 γ . L . . - ' ί :修正 I附件2 :第88101505號專利申請案 補充/ j中文說明書修正頁民國89年1〇月呈 五、發明說明（4 ) 一（3 —氯—苄基）一2 (S) ，7 —二羥基一 7 —甲基 一辛基〕 醯胺； 7，8 -二氟一喹啉一 3 -羧酸〔1 (S) -苄基— 4 (R)—胺甲醯基—2 (S) ，7 —二羥基一 7 —甲基 一辛基〕醯胺； 6 ，7，8 —二氟一唾啉—3—羧酸〔1 (S) —节 基一 4 (R) —胺甲醯基一2 (S) ，7_二羥基—7 — 甲基_辛基〕醯胺； 喹噁啉—2 —羧酸〔4 ( R ) —胺甲醯基一 1 ( S ) —(3 —氟—苄基）一2 (S) ，7 —二羥基一7 —甲基 一辛基〕醯胺； Q奎噁啉—2 -羧酸〔1 (S)—苄基—2 (S) ，7 一二羥基—4 (R) —羥基胺甲醯基一 7 —甲基一辛基〕 醯胺； 喹噁啉一 2 —羧酸〔4 (R) —胺甲醯基一 1 (S) 一（2 —氯一爷基）—2 (S) ，7 — 一經基—7 —甲基 一辛基〕醯胺； 喹噁啉一 2 —羧酸〔1 (S) —（2 -氟一苄基）一 2 ( S ) ，7-二羥基—4 (R) -羥基胺甲醯基一 7_ 甲基-辛基〕醯胺； 喹噁琳一 2 —羧酸〔4 (R) —胺甲醯基一1 (S) —(2 —氟一苄基）一2 (S) ’ 7 —二羥基一7 —甲基 一辛基〕醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ 机·-------訂--------丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 470744 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 口奎噁啉—2 —羧酸〔1 ( S ) — ( 3，4 —二氣—节 基）—2 ( S ) ’ 7 _ —羥基一 4 ( R ) 一羥基胺甲醯基 —7 -甲基一辛基〕醯胺； 喹噁啉—2 —羧酸〔4 ( R ) -胺甲醯基—i ( s ) —(3，4 —二氟一卡基）一 2 (S) ，γ_ 二經基—γ 一甲基一辛基〕醯胺；或 喃噁啉—2 —羧酸〔4 ( R )—胺甲醯基—2 ( s ) ，7 一二經基一 7 —甲基一 1 (S)—蔡—1—基甲基— 辛基〕醯胺； 及其藥用上可接受的鹽類。 本發明亦係關於式I化合物之藥用上可接受的酸加成 鹽類。製備本發明之前述基礎化合物之藥用上可接受的酸 加成鹽類所用的酸是形成無毒性酸加成鹽類者，此無毒性 酸加成鹽即，含藥用上可接受的陰離子（如：氯化氫、溴 化氫、碘化氫、硝酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷 酸氫根、醋酸根、乳酸根、檸檬酸根、檸檬酸氫根、酒石 酸根、酒石酸氫根、琥珀酸根、順一 丁烯二酸根、反一丁 烯二酸根、葡萄糖酸根、苯甲酸根、甲磺酸根、乙磺酸根 、苯礦酸根、對一甲苯磺酸根和p a m 〇 a t e (即，1 ，1 '— 二伸甲基—雙一（2 —羥基一 3 —萘酸根））鹽者。 本發明亦係關於式I的鹼加成鹽。用以製備本身爲酸 性之式I化合物之藥用上可接受的鹼鹽之物劑是與這些化 合物形成無毒性鹼鹽者。這樣的無毒性鹼鹽包括’但不限 定於，衍生自藥用上可接受的陽離子者，這樣的陽離子如 I---------^------1τ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -8 - 470744 A7 B7 五、發明説明（6 ) :鹼金屬陽離子（如：鉀和鈉）和鹼土金屬陽離子（如： 鈣和鎂）、銨或水溶性胺加成鹽（如：N —甲基還原葡糖 胺（m e g 1 u m i 11 e )和低碳院醇錢及藥用上可接受的有機胺的 其他鹼鹽。 本發明亦係關於用以治療或預防哺乳動物（以人類爲 佳）之免疫失調或狀況（如：類風濕性關節炎、第I型糖 尿病（最近發展出的）、腸炎、視神經炎、多重硬化症、 多肌痛風濕、葡萄膜炎和血管炎）、急性和慢性發炎狀況 (如：骨關節炎、成人呼吸困難症候群、幼兒呼吸困難症 候群、絕血灌注傷害和腎絲球腎炎）、過敏狀況（如：氣 喘和異位性皮膚炎）' 與發炎有關的感染（如：病毒感染 (包括流行性感冒和肝炎）和G u i 11 i a η - B a r r e )、移植組織 排斥（慢性和急性）、器官排斥（慢性和急性）、動脈硬 化、再狹窄、Η I V感染（辅助受體使用）及肉芽腫疾病 (包括肉狀瘤病、麻瘋病和結核病）的藥用組成物，此藥 用組成物中包含治療或預防此失調或狀況之有效量的式I 化合物或其於藥用上可接受的鹽及藥用上可接受的載體。 經濟、邓中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦係關於一種用以治療或預防可藉由抑制哺乳 動物（以人類爲佳）中的Μ I Ρ - 1 α結合於受體C C R 1上而治療或預防之失調或狀況的藥用組成物，其中包含 治療或預防此失調或狀況之有效量的式I化合物或其於藥 用上可接受的鹽及藥用上可接受的載體。這樣的失調或狀 況的例子是前段中所列舉者。 本發明亦係關於一種治療或預防哺乳動物（以人類爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公f.) 470744 A7 B7 經濟部中央標準局I工消费合作社印裝 五、發明説明（7 ) 佳）之選自免疫失調或狀況（如：類風濕性關節炎、第I 型糖尿病（最近發展出的）、腸炎、視神經炎、多重硬化 症、多肌痛風濕、葡萄膜炎和血管炎）、急性和慢性發炎 狀況（如：骨關節炎、成人呼吸困難症候群、幼兒呼吸困 難症候群、絕血灌注傷害和腎絲球腎炎）、過敏狀況（如 :氣喘和異位性皮膚炎）、與發炎有關的感染（如：病毒 感染（包括流行性感冒和肝炎）和GuHlian-Barre )、移植 組織排斥（慢性和急性）、器官排斥（慢性和急性）、動 脈硬化、再狹窄、Η I V感染（輔助受體使用）及肉芽腫 疾病（包括肉狀瘤病、麻&病和結核病）之失調或狀況的 方法，此方法包含在須此治療或預防的哺乳動物上施用治 療或預防此失調或狀況之有效量的式I化合物或其於藥用 上可接受的鹽。 本發明亦係關於一種治療或預防可以藉由擷抗哺乳動 物（以人類爲佳）之C C R 1受體而治療或預防的失調或 狀況的方法，此方法包含在須此治療或預防的哺乳動物上 施用治療或預防此失調或狀況之有效量的式I化合物或其 於藥用上可接受的鹽。 本發明亦係關於一種用以治療或預防哺乳動物（以人 類爲佳）之選自免疫失調或狀況（如：類風濕性關節炎、 第I型糖尿病（最近發展出的）、腸炎、視神經炎、多重 硬化症、多肌痛風濕、葡萄膜炎和血管炎）、急性和慢性 發炎狀況（如：骨關節炎、成人呼吸困難症候群' 幼兒呼 吸困難症候群、絕血灌注傷害和腎絲球腎炎）' 過敏狀況 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁} t

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470744 經濟部中央標準局|工.消贽合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（8) (如：氣喘和異位性皮膚炎）、與發炎有關的感染（如： 病毒感染（包括流行性感冒和肝炎）和Guillian-Barre )、 移植組織排斥（慢性和急性）、器官排斥（慢性和急性） 、動脈硬化、再狹窄、HIV感染（輔助受體使用）及肉 芽腫疾病（包括肉狀瘤病、麻瘋病和結核病）之失調或狀 況的藥用組成物，此藥用組成物包含C C R 1受體擷抗有 效量的式I化合物或其於藥用上可接受的鹽及藥用上可接 受的載體。 本發明亦係關於一種治療或預防可以藉由擷抗哺乳動 物（以人類爲佳）中之C C R 1受體而治療或預防的失調 或狀況的藥用組成物，其中，包含C C R 1受體擷抗有效 量的式I化合物或其於藥用上可接受的鹽及藥用上可接受 的載體。 本發明亦係關於一種用以治療或預防哺乳動物（以人 類爲佳）之選自免疫失調或狀況’（如：類風濕性關節炎、 第I型糖尿病（最近發展出的）、腸炎、視神經炎、多重 硬化症、多肌痛風濕、葡萄膜炎和血管炎）、急性和慢性 發炎狀況（如：骨關節炎、成人呼吸困難症候群、幼兒呼 吸困難症候群、絕血灌注傷害和腎絲球腎炎）、過敏狀況 (如：氣喘和異位性皮膚炎）、與發炎有關的感染（如： 病毒感染（包括流行性感冒和肝炎）和Guillian-Barre )、 移植組織排斥（慢性和急性）、器官排斥（慢性和急性） 、動脈硬化、再狹窄、Η I V感染（輔助受體使用）及肉 芽腫疾病（包括肉狀瘤病、麻瘋病和結核病）之失調或狀 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公漦） -11 - 470744 A7 __________B7 五、發明説明（9 ) 況的方法’包含將C c R 1受體擷抗有效量的式I化合物 或其於藥用上可接受的鹽施用於須要此治療或預防的哺乳 動物上。 本發明亦含括藥用組成物及治療或預防的方法，此方 法包含施用式I化合物的前體藥。有自由胺基、醯胺基、 羥基或羧基的式I化合物可以轉化成前體藥。前體藥包括 有胺基酸殘基或二或多（如··二、三或四）個胺基酸殘基 的多胜肽鏈經由胜肽而與式I化合物的自由胺基、羥基或 羧酸基共價連接的化合物。此胺基酸殘基包括2 0個天然 胺基酸，這些胺基酸一般以三個字母表示，包括4 一羥基 脯胺酸、翔基賴胺酸、d e m 〇 s i n e、i s 〇 d e m 〇 s i n e、3 —經_基組 織胺酸、戊胺酸、A -精胺酸、r -胺基丁酸、瓜胺酸、 類胱胺酸、鳥胺酸和甲硫胺酸砸。前體藥亦包括其中的碳 酸鹽、胺基甲酸鹽、醯胺和烷基醋藉由羰基羰前體藥側鏈 而共價鍵結於式I前述取代基上的化合物。前體藥亦包括 其醯胺氮和羥基一倂形成其式如下之環狀基團的式I化合 I---------批衣------II------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 經濟部中史標準局員工消费合作社印t

0H 其中，R 1和R 2如式I中所定義者，而U和V分別是羰基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（297公釐） -12- 470744 A7 B7 五、發明説明（1〇) 、伸甲基、S 0 2或S 0 3，b是1至3的整數，其中，各 個伸甲基視所需地被羥基所取代。 發明詳述 式I化合物可根據下列反應圖表和討論製得。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470744 A7 五、發明説明（11 圖表 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 Η

I---------批衣------ΐτ------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -14 - 470744 A7 B7 經濟部中央#_局—工消费合作社印製 五、發明説明（12) 圖表1係關於有確實立體化學構造的式I化合物之製 備。

nJ以根據嫻於此技藝之人士習知的方法，利用管柱層 析術’分離式I化合物或其任何中間產物，得到純淨的式 I化合物。 參考附圖1 ’利用與氨或他種揮發性低分子量胺在極 性溶劑中於約一 1 0 °C至約3 5。(：（以約3 0 爲佳）之 反應’式I化合物可製自式I I化合物。適當溶劑包括醇 (如：甲醇、乙醇或丁醇）或醚（如：乙二醇二甲醚或二 嚼烷（酸觸媒可與醚溶劑倂用））。此溶劑以甲醇爲佳。 式I I化合物由式I I I化合物與其式爲R 1 C Ο 2 Η 的酸或酸醯氯（其中，R 1是喹噁啉一 2 —羧酸、7，8 —一氟一嗤啉—3 -殘酸或6，7，8 —三氟1:1奎琳—3 — 竣酸）偶合而製得。這樣的偶合反應通常於約- 3 0°C至 約8 0 °C的溫度進行，實施溫度以約〇 °C至約2 5 °C爲佳 。活化此羧酸官能性之適當的偶合劑的例子有二環己基碳 化二亞胺/羥基苯並三唑（DCC/HBT) 、N— 3-二甲基胺基丙基一 N / —乙基碳化二亞胺（E D C / HBT) 、2 —乙氧基一 1_乙氧基羰基一1 ，2 —二羥 I.- I ---1 I n I - I n I--丁 ___象 0¾. 、-口 凝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中诩國家標準（〇阳）六4規格（2丨0/297公1) -15- 470744 經濟部中央標準局員工消费合作杜印¾ A7 __B7___五、發明説明（13) 基喹啉（E E D Q )、羰基二咪唑（C D I ) /二甲基胺 基吡啶（D M A P )和二乙基磷醯氰。此偶合程序於惰性 溶劑（以非質子溶劑爲佳，如：乙腈、二氯甲烷、氯仿和 二甲替甲醯胺）中進行。較佳溶劑是二氯甲烷。 用於醯胺偶合反應的其他條件之討論請參考1^01^611-Wey 1,XV，part II,E . WunschEd . , George Theime Veriag, i 974，Stuttgart,和 M . Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin ( 1 9 84 )及 The Peptides, An a lysis,Synthesis and Biology ( E · Gross 和 J . Meienhofei.編輯），Vois 1-5 . ( AcademicPress, NewYork) 1 9 7 9 — 1 9 8 3 中所述者。 藉由與三氟醋酸之反應，式in化合物可製自式iv 化合物之去保護程序和烯水解反應。適當的保護基（式p)引 入第三丁氧基羰基。 式I V化合物可藉由式V化合物與4 一溴一 2 -甲基 一 2 -丁烯在有強鹼存在時於非質子極性溶劑中之反應而 製得。適當的鹼包括鋰二烷基醯胺（如：鋰N —異丙基一 N -環己醯胺L D A )或氫化鉀。適當溶劑包括醚類（如 :T H F、乙二醇二甲醚或二噁烷）、苯或甲苯，以 T H F爲佳。前述反應於約一 7 8。(：至約Q t進行，於約 一 7 8 °C進行爲佳。 式V化合物可製自嫻於此技藝之人士習知或常用的方 法。特定言之’式V化合物可製自F r a y等人（j _ 〇rg 』hem ·—，江，4828-4833 )的方法，使用其式如下的（s ) 本紙張尺度適用中國國^^ ( C:NS ) Λ4規格（—210X297公釐) ~〜 - ----------^------1T------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470744 A7 B7 五、發明説明（14) 醛 vR2 P—

VII 式V I I化合物係藉由將胺基酸或胺基酯加以還原（ Standfield等人’ J Ore . Chem..46. 4799-4800 ( 1 98 1 )-S〇ai 等人’ Bull . Chem . Soc . Jpn.，5 7，2 3 27 ( 1 9 8 4 ))，繼 而將醇類氧化成式V I I的醛類（Luly等人，J . Org . Chem.，ϋ ( 26 ) ，6 109-61 1 2 ( 1988 )和 Denis等人，J · 〇LL· .Chem.，ϋ ( 24) ，69 3 9-69 42 ( 199 1 ))而製得。非天然 胺基酸可根據Myers等人，Tet . Lett·，36 ( 1 995 )和Myers等 人，J . Am · Chem . Soc.，1 1 7,848 8-8489 ( 1 995 )的方法製 得。 或者，亦可以 DeCamp等人，TetrahedronLett . ,32，1 867 ( 1991)的方法製得式V化合物。 經濟部中夾標準局員工消费合作社印衆 (请先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 除非特別聲明，否則前述反應中的每一者的壓力無特 別限制。通常，此反應於約1至約3大氣壓下進行，以於 常壓（約1大氣壓）下進行爲佳。 本身是鹼性的式I化合物夠與多種無機和有機酸形成 多種不同鹽。雖然這樣的鹽必須是用於哺乳動物之藥用上 可接受者，但就實施上，通常希望先自反應混合物中以藥 用上無法接受的鹽形式分離出式I化合物，之後以鹼劑處 理而簡單地轉化成自由鹼化合物，之後將自甶鹼轉化成藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐〉 470744 Λ7 B7 經濟部中央標率局負工消f合作社印— 五、發明説明（15) 用上可接受的酸加成鹽。本發明之基礎化合物的酸加成鹽 可藉由以實質上等量的所選無機或有機酸在水性溶劑媒質 或在適當有機溶劑（如：甲醇或乙醇）中處理此基礎化合 物而簡便製得。小心地蒸發溶劑之後，得到所欲固態鹽。 用以製備本發明之基礎化合物之藥用上可接受的酸加 成鹽所用的酸是形成無毒性酸加成鹽者，此無毒性酸加成 鹽即，含藥用上可接受的陰離子（如：氯化氫、溴化氫、 碘化氫、硝酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根 、醋酸根、乳酸根.、檸檬酸根、檸檬酸氫根、酒石酸根、 酒石酸氫根、琥珀酸根、順一 丁烯二酸根、反一丁烯二酸 根、葡萄糖酸根、苯甲酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺 酸根、對一甲苯磺酸根和pamoate (即，1 ，1 - 一二伸甲 基一雙一（2 -羥基一 3 -萘酸根））鹽者。 本身爲酸性的式I化合物，能夠與多種藥用上可接受 的陽離子形成鹼鹽。這樣的鹽的例子包括鹼金屬或鹼土金 屬陽離子，特別是鉀和鈉鹽。這些鹽皆以慣用技巧製得。 作爲製備本發明之藥用上可接受的鹼鹽之物劑之用的化學 鹼是那些可以與前述式I酸性化合物形成無毒性鹼鹽者。 這些無毒性鹼鹽包括衍生自藥用上可接受的陽離子（如： 鈉、鉀、鈣和鎂......等）者。藉由使相關的酸性化合物 以含有所欲藥用上可接受的陽離子的水性溶液處理，之後 將所得溶液蒸乾（以於低壓下爲佳），可以簡便地製得這 些鹽。或者1亦可藉由使酸性化合物的低碳醇溶劑與所欲 鹼金屬烷氧化物混在一起，以與前述相同方式將所得溶液 (請先閲讀背面之注意事項#填寫本覓) 、-='s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 470744 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明说明（16) 蒸乾而製得這些鹽。前述兩種方式中，爲了使反應完全及 獲得最大產物產量，物劑依化學計量使用爲佳。 式I化合物和它們於藥用上可接受的鹽類（下文中亦 統稱爲 ''活性化合物〃）是c C R 1受體的潛在擷抗劑。 此活性化合物可用以治療或預防自動免疫疾病（如：類風 濕性關節炎、第I型糖尿病（最近發展出的）、腸炎、視 神經炎、多重硬化症、多肌痛風濕、葡萄膜炎和血管炎） 、急性和慢性發炎狀況（如：骨關節炎、成人呼吸困難症 候群、幼兒呼吸困難症候群、絕血灌注傷害和腎絲球腎炎 )、過敏狀況（如：氣喘和異位性皮膚炎）、與發炎有關 的感染（如：病毒感染（包括流行性感冒和肝炎）和 Guillian-Barre)、移植組織排斥（慢性和急性）、器官排 斥（慢性和急性）、動脈硬化、再狹窄、Η I V感染（輔 助受體使用）及肉芽腫疾病（包括肉狀瘤病、麻瘋病和結 核病）。 可以根據嫻於此技藝之人士習知的方法來評估本發明 之化合物的活性。公認可以測定C C R 1誘發遷移之方法 的例子可見於 Coligan，J. Ε· Kruisbeek,A. M.，Margulies， D . Η .，Shevach，E . M.，Strober，W .編輯的 Current Protocolsin Immunology,6. 12. 1-6. 12 . 3 ( John Wileyand Sons, NY, 1 99 1 )。測定化合物抑制遷移之活性的一個特定 例子述於下文中。 (請先閱讀背面之注意事項再填耗本頁) --¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210'X297公釐） -19- 470744 經濟部中央椋準局員工消費合作社印製 A 7 £7_五、發明説明（17) 趨化性分析 化合物抑制各種化學增活物之趨化性的能力可以藉由 使用有5微米聚碳酸酯濾器的標準4 8或9 6槽 B 〇 y d e n C h a m b e i_ s評估。所有的物劑和細胞可於裝塡有1毫 克/毫升牛血淸蛋白的標準P R Μ I ( Bio Wgitikkerlnc · )組織培養營養基中製備。簡言之，將Μ I P — 1 ο:( Peprotech，Inc .，P . . Box275，Rocky Hill NJ)或他種擷 抗物置於B o y d e n C h a m b e r s的較下層盒中。之後施用聚碳酸 酯濾器並扣緊上層盒。選用的擷抗物是使系統有最多趨化 物的量（如：對於N I P _ 1 α而言，1 η Μ應以足夠） 〇 之後，以標準程序分離出的Τ Η Ρ — 1細胞（A T C C T I B — 2 0 2 )(人類基礎單核細胞）或基礎淋巴細 胞可以與不同濃度的試驗化合物加至上層盒中。使用標準 血淸學技巧可製得化合物稀釋物，並在加至盒中之前先與 細胞混合。 於3 7 °C培養適當時間之後（如：就Τ Η P - 1細胞 而言是3 . 5小時，就基礎淋巴細胞而言是9 0分鐘）， 去除濾器的較上端部分，根據下列方法可以定出遷移的細 胞數目。 就ΤΗΡ — 1細胞而目，此盒（9 6槽，Neuroprobe製 造）可以經離心而將細胞推離較下層盒中，由fluorocein二 醋酸酯染料顏色變化作成的標準曲線定出細胞數。 就人類基礎單核細胞或淋巴細胞而言，此濾器會被 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2Ι0χϋ公釐） ~ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470744 A7 B7 經濟部中央標準局’負工消費合作社印裝 五、發明説明（18) D i f Q u i k © 染料（A m e r i c a n S c 1 e n t i f i c P r 〇 d u c t s )弄髒，可藉 顯微方式定出遷移的細胞數目。 有化合物存在時的細胞遷移數目除以在對照槽中的細 胞遷移數目（無化合物）。其商是化合物的抑制百分比， 可以使用標準畫圖技巧，以此對所用化合物的濃度作圖。 之後對所有的測試濃度使用線選配分析（line fit analysis ) ，取得5 Ο %抑制點。所有數據的線選配之校正係數（ R 2 )〉9 0 %才能視爲有效分析。 在趨化性分析中，由試驗得知本發明的所有化合物的 I C 5 〇 皆低於 2 5 // Μ。 本發明之組成物可以慣用方式使用一或多種藥用上可 接受的載體調配。因此，本發明之活性化合物可以調配成 用於口、頰、鼻內、非經腸（如：靜脈、肌肉內或皮下） 或經腸施用或成爲適合以吸入或吹藥方式施用的形式。本 發明的活性化合物也可以調配成持續輸送的形式。 用於口服施用時，此藥用組成物可以是，如：錠或膠 囊，形式，其以慣用方式與藥用上可接受的賦形劑，如： \ 黏合劑（預先膠凝的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啉酮或羥基 丙基甲基纖維素）、塡料（如：乳糖、微晶狀纖維素或磷 酸鈣）、潤滑劑（如：硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）、粉 碎劑（洋芋澱粉或鈉澱粉甘醇酸）或潤濕劑（如：月桂基 硫酸鈉）製成。此錠可藉此技藝習知的方法塗覆。用於口 服施用的液體製劑可以是，如：溶液、糖漿或懸浮液形式 ，或者它們可以是在使用之前與水或他種適當媒質混合的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -21 - 470744 A7 B7 經濟部中央標孪局員工消费合作杜印製 五、發明説明（19) 乾燥形式。這樣的液體製劑可以憤用方式與薬用上可接受 的添加物製得。其添加物如：懸浮劑（如：山梨糖醇糖漿 、甲基纖維素或氫化的可食用脂類）、乳化劑（如：卵磷 脂或阿拉伯膠）、非水性媒質（如：杏仁油、油酯或乙醇 )和防腐劑（如：對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸） 〇 用於頰施用時，此組成物可以慣用的方式調配成錠或 菱形綻形式。 本發明之活性化合物可以調配成用於注射的非經腸施 用形式，此包括使用慣用的導管技巧或注入物。注射用調 配物可以是單元施用形式，如：在安瓶或在多劑量容器中 。其中加有防腐劑。此組成物可以在油性或水性媒質中作 成懸浮液、溶液或乳液，且可含有調配劑，如：懸浮、穩 定和/或分散劑。或者，此活性成份可以是在使用之前再 與適當媒質（如：無菌、無熱源水）混合的粉末形式。 本發明的活性化合物亦可調配成直腸用組成物，如： 栓劑或保留灌腸藥（如：含慣用栓劑基礎物（如：椰子油 或其他甘油）者）。 用於鼻內施用或藉吸入施用時，習慣以溶液或懸浮液 形式輸送本發明之活性化合物，其由幫浦噴霧容器（由病 患擠壓或抽吸），或者，爲氣溶膠噴霧形式由受壓容器或 霧化器與適當的推進物（如：二氯二氟甲烷'三氯氟甲烷 、二氯四氟甲烷、二氧化碳或他種適當的氣體）倂用而施 用。使用受壓的氣溶膠時，可藉由調整輸送刻度値來定出 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-0 丁 良 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） _ 22 - 470744 A7 B7 經濟部中夹標準局負工消费合作社印敢 五、發明説明（20) 施藥單元量。受壓容器或霧化器可以含有活性化合物的溶 液或懸浮液。吸入器或吹藥器中所用的膠囊和藥包（如： 由明膠製得者）可以調配成含有本發明之化合物的粉末混 合物和適當粉末基礎物（如：乳糖或澱粉）者。 用於口服、非經腸或由頰施用於平均成年人以治療前 述狀況（如：類風濕性關節炎）時，本發明之活性化合物 的建議劑量是0 . 1至1 0 0 0毫克活性成份/單次施用 ，其可以如，每日施用一至四次。 _ 用以施用於平均成年人以治療前述狀況（如：類風濕 性關節炎）的氣溶膠調配物之配置以使得每次施藥量或" 噴出〃的氣溶膠中含有2 0微克至1 0 0 0微克本發明之 化合物爲佳。使用氣溶膠的每日總施藥量介於0 . 1毫克 至1 0 0 0毫克之間。可以每日施用數次，如：2、3、 4或8次，每次施以1、2或3單元的藥量。 可以根據嫻於此技藝之人士習知的方法將此活性劑調 配成持續輸出形式。這樣的調配物的例子可見於美國專利 案 3，538，214、4，060，598、 4，173，626、3，119，742 和 3，4 9 2，3 9 7 ° 本發明之化合物亦可與他種療劑倂用，這些療劑如： 免疫抑制劑（如：環孢黴素和F K - 5 0 6、Cellcept ®、 雷帕黴素（rapamycin)、留夫農酸胺（leuflonamide)或典 型抗免疫劑（如：環氧酶/脂氧化酶抑制劑，如：tenidap 、阿斯匹靈、對位乙醯胺基酚、Naproxen和Piroxicam) (請先閱讀背而之注意事項#填％本貢) >τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210XM7公釐） -23 470744 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21) . 、固醇類（包括腎上腺皮質酮、硫唑嘌呤）.和生物劑（如 :〇Η T — 3、抗I L 一 2單株抗體（如：T A C ))。 本發明之化合物具有意想不到的溶解度，其溶解度無 法以1 9 9 7年2月2 6日提出的美國專利案 6 0 / 0 3 9 1 6 9號預測。特定言之，本發明所有的化 合物的溶解度至少是美國專利案6 0 / 0 3 9 1 6 9號提 出之化合物的溶解度的1 3倍以上。特定言之，根據下面 所述的動態溶解度分析，（2 ( S ) -羥基一 6 —甲基一 4 (R) —甲基胺甲醯基一 1 (S) —萘一 2 —基甲基一 庚基）_醯胺（實例1 2 7 )和N — 1 ( S ) -苄基一 4 (R) —胺甲醯基一7 —氟一2 (S) —羥基一7 —甲基 一辛基）一 5，6 -二氯一菸草醯胺（實例2 4 7 )的溶 解度皆低於5微克/毫升。 下列實例說明本發明之化合物之製備。熔點未經校正 。N M R數據以P P Μ ( <5 )報導並以樣品溶劑（若未特 別聲明，即爲氘取代的氯仿）中的氘鎖定訊號作爲參考値 。市售物劑未經進一步純化即使用。層析術是指管柱層析 術，使用3 2 - 6 3毫米矽膠在氮氣壓（加壓層析術）條 件下進行。於Hewlett Packard 5989 ®、使用化學離子化（ 氨）或 Fisons (或 Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APC I )台（其使用乙腈/含 0 . 1 %甲酸的水之5 0 / 5 0混合物作爲離子化劑）記 錄低解析質譜（L R M S )。室溫和常溫是指〇 - 2 5 °C 。爲便利性和達到最大產率，所有的非水性反應是在氮環 . 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -24- 經濟、那中央標準局員工消费合作杜印製 470744 A7 __B7___ 五、發明説明（22) 境下進行。低壓濃縮是指使用迴轉式蒸發器。本發明的化 合物名稱由 Beilstein Informationssysteme GmbH ( ISBN 3-89536-976-4)的 Autonom 2. 0 PC-batch version 命名。 以如 Advanced drugs Delivery Review,23,3-25 ( 1997 ) 中所述的動態溶解度分析測定化合物的溶解度。Advanced drugs Delivery Review,23,3-25 ( 1 997 )中所述的方法的一個 實施例如下。嫻於此技藝之人士知道可以藉許多不同的方 法測定溶解度。 以四個固定濃度測定化合物的溶解度並以維克/毫升 表示。使用濁度測定板讀計，自動添加事先溶解於 D M S 0中的微量化合物，在磷酸鹽緩衝液中測定溶解度 或不溶解度。藉由事先將1毫克的化合物溶解於足量的 D M S 0中以使初濃度爲2 0至4 0微克/微升的方式， 測定於 5 0、1 0 0、2 0 0 和 2 5 0 或 1 0 0、2 0 0 、4 0 0和5 0 0微克/毫升時的溶解度。

Spectramax 2 5 0 U V透明的9 6槽微板中充塡 2 0 0微升Stock p Η 7磷酸鹽緩衝溶液。微板中的每個 槽僅含pH緩衝液於4 9 2毫微米波長得到一系列的2 5 個（5 X 5排列）吸收讀値。此掃描作爲"空白組〃，使 用原始的光學分散（0 D )作爲基線。 之後，逐列在微盤中添加在D M S 0溶液中的化合物 。每個化合物置於四個連續槽列，共分析2 4個樣品。微 嘈的每一列含有四種濃度逐漸提高的化合物，將此順序定 爲（A — D )列或（Ε - Η )列。加至各個槽中的 ----------批衣------ΐτ---^----1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公瘦） -25- 470744

7 7 A B 五、發明説明（23) D M S 0原液體積是緩衝液體積的〇 . 2 5至1 · 2 5 % 。此盤振動2 0分鐘以達到混合的目的。 標準分散程序： 列 體積（微升） D M S 0中的化合物量 (微克） % D M S 0 A 0 · 5 2 0 0.25 B 1 .0 2 0 0.50 C 2-0 2 0 1.00 D 2 · 5 2 0 1.25 列 體積（微升） D M S 0中的化合物量 (微克） % D M S 0 Ε 0 · 5 4 0 0.25 F 1 . 0 4 0 0.50 G 2.0 4 0 1-00 Η 2 · 5 4 0 1.25 I 批衣 訂. 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 添加化合物之後，第二次掃描含括在與第一次空白掃 描相同波長下之一系列的2 5個讀値（5 X 5排列）。原 始化合物0 D値（5 X 5排列）.自相關 '、空白〃値（5 X 5排列）扣除，以得到原始溶解度0 D數據。

之後使用v i s u a 1 B a s i C電腦程式分析（或者可以根據嫻 於此技藝之人士習知的方法以人工計算）由Tecan SLT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇x297公釐） -26- 470744 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 Μ Β7_五、發明説明（24) Spectra Image Reader得到的數據，由此得到各化合物的溶 解度數據。當吸收値超過基線値的三倍時，視爲此化合物 自溶液析出。本發明所有的化合物之溶解度皆大於1 0 0 微克/毫升。 製備1 方法A 烯丙基烷化反應 1 (S) —〔4 (R) — (3 -甲基—丁一 2 —烯某 5 -氧—四氣一呋喃—2 ( S )—基〕一 2 —苯基一乙某 一胺基甲酸第三丁酯 在氮環境下烤乾的圓底瓶中添加四氫呋喃（4 0毫升 )和1 ，1 ，1 ，3 ，3 ，3 —六甲基二矽氨烷（8毫升 ，3 7 · 8毫莫耳）。此混合物冷卻至0 °C，添加正丁基 鋰（1 4 5毫升，於己烷中的2 . 5 Μ溶液，3 6 . 0 毫莫耳）。此混合物攪拌15分鐘，之後在乾冰/丙酮浴 中冷卻至一 7 8 °C。1 ( S ) —〔 5 —氧一四氫一呋喃一 2 ( S ) —基〕一 2 —苯基一乙基一胺基甲酸第三丁酯（ 5 克 ’ 1 6 · 4'墨莫耳）（以Fray, J · Qrg . Chem,. 5 1,4828 (1 986 )的方法製得）溶解於四氫呋喃（5 0毫升）中， 經由針筒逐滴添加並持續攪拌3 0分鐘。4 —溴一 2 —甲 基—2 — 丁_(2 . 07毫升，18 . 0毫莫耳）於40 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) Λ小規格（210X297公釐） ~—' I---------1------IT------,^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁：) 470744 Μ Β7 五、發明説明（25) 毫升T H F中的溶液逐滴經由針筒添加。持續攪拌3小時 ，此期間內，溫度提高至- 6 0 °C。緩慢添加氯化銨飽和 水溶液（2 5毫升）以迅速冷卻此混合物。溫熱至室溫之 後，溶液以乙醚（3 0 0毫升）稀釋，移至分液漏斗中。 有機相以檸檬酸飽和水溶液（2 X 1 0 0毫升）、碳酸氫 鈉（N a H C ◦ 3 )飽和水溶液（2 X 1 0 0毫升）和 1 0 0毫升鹽水淸洗。有機層以硫酸鎂（M g S 0 4 )加以 乾燥，於低壓下移除溶劑。薄層層析法，1 : 2己烷/二 乙醚（E t 2 0 )顯示產物的R f是0 . 8。所得的粗製油 在矽膠（2 2 5克）上層析，以2 ·_ 1己烷/二乙醚沖提 ，得到4 · 7 3克（7 7 % )標題化合物。T L C : 1 : 2己烷/二乙醚，R f = 0 · 8。 ]H — NMR (400MHz，CDC13)： (5 7 . 2 7 p p m ( 5 Η，m ) ，5 . 0 2 ( 1 H，b ) ，4 . 5 2 ( 1 H，d，J = 9 · 3 H z )， ---------批衣------1T------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

t d m m m s s 1 1- ? ^ ί Λ/ ? Η Η Η HHHH 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 z

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8 b m m s 7 Η Η Η H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) -28- 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 470744 A7 ______ B7_ _____ 五、發明説明（26) 方法1 D |」g啉—2 一雜酪Ί ( S )—苄基一 4 ( R )—胺 二S ) ，7 —二羥基：_— 7 —甲基辛基）醯胺 在方法A得到的內酯（1 0 0毫克，0 . 2 7毫莫耳 )中添加無水三氟醋酸（1毫升）。所得溶液攪拌1小時 ’於真空中移除三氟醋酸。殘渣溶解於二氯曱烷（1 〇毫 升）和二乙胺（〇 . 1 5毫升，1 . 〇 7毫莫耳）中。口奎 噁醯基氯（5 8毫升，. 3毫莫耳）以固體形式添加， 此混合物攪拌1 8小時。將此混合物移至分液漏斗中，並 以檸檬酸（2 X 1 0毫升）、N a H C 0 3 ( 1 〇毫升）和 鹽水（1 0毫升）淸洗。有機層以M g S Ο 4加以乾燥，濟 除溶劑。濾液在真空中濃縮’所得渣質在矽膠（1 π 士、 、丄U克） 上層析，以2 : 1己烷：乙酸乙酯沖提，得到9 9毫克碑 嚼啉醯胺。此物質溶解於M e Ο Η中，通以氨氣涛 Μ岐ί)分逾 。所得溶液攪拌1 6小時，在真空中移除溶劑。殘 '淹，炉再 結晶（—·氣甲保/甲醇/ b ίτϋ ) ’得到標題化合物（g 〇 毫克，7 2 % )。 M-I-NMR (4〇〇MHz > CDaOD): (5 9 . 3 8 ( 1 Η，s )，8 . 2 1 ( 1 η，d d , j = 4 . 4，2 . 5 H z )，8 . 1 4 ( 1 H，d d，j = 4.4，2.5Hz) - 7 . 9 3 ( 2 H - m )， 7.26(2H，d，J = 6.9Hz)， 7 . 1 7 ( 2 H > t > J = 7 · 1 H z )， 7.09(lH，t，J=7.3Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) Λ4规格（2ΐοχ297ϋ「） ~~~--— ----------t------IT------.^ (請先間讀背面之注意事項再填湾本頁) 470744 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消资合作杜印製 五、發明説明（27) 4 . 3 0 ( 1 Η - m ) ，3 . 7 5 ( 1 Η，m )， 3 . 0 3 - 2 . 9 8 ( 2 Η ’ m ) ’ 2 · 4 7 ( 1 Η ’ m ) ，1 · 7 7 ( 1 Η，m ) ’ 1 · 5 6 C 2 Η ’ m ) ’ 1 . 4 ( 2 Η，rn )，1 .〇 7 ( 6 Η，s )。 實例1 口奎噁啉一 2 —羧酸（4 ( R )—胺甲醯基一 2 ( S ) ，7 一二羥基一 7 —甲基一〕（S ) -噻吩一2； —基甲基一辛 基）醯胺 在氮環境下烤乾的圓底瓶中添加四氫呋喃（5毫升） 和1 ，1 ，1 ，3，3，3 -六甲基二矽氨烷（〇 · 7 8 毫升，3 , 7毫莫耳）。此混合物冷卻至〇 °C，添加正丁 基鋰（1 · 4毫升，於己烷中的2 · 5 Μ溶液’ 3 . 3 8 毫莫耳）。此混合物攪拌1 5分鐘’之後在乾冰/丙酮浴 中冷卻至一 7 8 °C。1 ( S ) —〔 5 —氧一四氫一咲喃一 2 ( S ) -基〕一 2 —噻嗯基—乙基一胺基甲酸第三丁酯 (500 毫克 ’1.61 毫莫耳）（以 Fray,J . Org Chem.,5 1,4828 ( 1986 )的方法，使用 B 0 C — L — 2 —噻 嗯基丙胺酸作爲起始物製得）溶解於四氫咲喃（6毫升） 中，經由針筒逐滴添加並持續攪拌3 〇分鐘。4 一溴- 2 一甲基一 2 -丁烯（0 . 2 1毫升’ 1 · 7 7毫莫耳）於 5毫升T H F中的溶液逐滴經由針筒添加。持續攪拌3小 時，此期間內，溫度提高至- 6 0 °C °緩慢添加氯化銨飽 和水溶液以迅速冷卻此混合物。溫熱至室溫之後，溶液以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210Χ297公t ) -30 -

經濟部中央標準局負工消费合作社印II 470744 A7 —__— _ — _ B7________ 五、發明説明（28) 一 乙醚稀釋’移至分液漏斗中。有機相以檸檬酸飽和水溶液 、碳酸氫鈉（N a H C 0 3 )飽和水溶液和鹽水淸洗。有機 層以硫酸鎂（M g S 0 4 )加以乾燥，於低壓下移除溶劑。 薄層層析法’ 2 : 1己烷/二乙醚（e t 2 0 )顯示產物的 R f是0 · 2 5。所得的粗製油在矽膠上層析，以2 : 1己 焼/一乙酿沖提’得到4 5 〇毫克（7 4 % )內酯。 在由上述得到的內酯（4 5 0毫克，1 . 1 9毫莫耳 )中添加無水三氟醋酸（4 · 5毫升）。所得溶液攪拌1 小時’於真空中移除三氟醋酸。殘渣溶解於二氯甲烷（ 1 5 %升）和二乙胺（〇 . 2毫升，1 . 3 4毫莫耳）中 。咱噁醯基氯（7 0毫升，〇 . 3 7毫莫耳）以固體形式 添加，此混合物攪拌1 8小時。將此混合物移至分液漏斗 中’並以檸檬酸、N a H C 0 3和鹽水淸洗。有機層以 M g S ◦ 4加以乾燥，濾除溶劑。濾液在真空中濃縮，所得 瘡質在矽膠上層析，以2 : 1己烷：乙酸乙酯沖提，得到 1 〇 8毫克喳噁啉醯胺。此物質溶解於Me5 〇H中，通以 氨氣達5分鐘。所得溶液攪拌1 6小時，在真空中移除溶 劑。殘渣經再結晶（二氯甲烷/甲醇/己烷），得到標題 化合物（6 ◦毫克，5 3 % )。溶點（Μ P )丄5 8 — 1 5 9。低解析質譜（L R M S ) 4 7 1、4 5 3、 4 3 6。溶解度超過2 5 0毫克/毫升。 附表1是以類似於製備1和實例1的方法製得之式工 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） I---------装------訂------線 〔錆先閱讀.]l-/_e而之注意事項存填窩本筲) 470744 ^ Μ Η * A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 j! '-d'、C 1Π B7 A八.*……概胜丄乞.) 五、發明說明（29 ) 附表 1 實例 I U P A C名稱 熔點 L RMS 溶解度 2 喹tf 1啉一2-羧酸〔4 (R 161—163 4 9 9， > 1 0 0微 )一 -胺甲醯基一1(S)— 4 8 1， 克/毫升 (3 -氯-平基）-2 (S 4 6 4 ) 7—二羥基一7—甲基 一辛基〕醯胺 3 7 8 —二氟一喹啉-3 _ 171-173 5 0 1， > 2 5 0微 羧酸〔1 (S)—苄基-4 4 8 4 克/毫升 (R)—胺甲醯基一2(S ) 7—二羥基一7—甲基 -辛基〕醯胺 4 喹噁啉一2—羧酸〔4 (R 153-155 4 8 3， > 2 5 0微 )- -胺甲醯基—1 (S)— 4 6 5， 克/毫升 (3—氟一苄基）—2(S 4 4 8 ) 7—二羥基一7—甲基 一辛基〕_胺 5 6 7，8 —三氟一喹啉— 185-188 5 19， > 2 5 0微 3- -羧酸〔1 ( S) -苄基 5 0 2 克/毫升 一4(R)-胺甲醯基—2 (S)，7—二羥基一7- 甲基一辛基〕醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32 - 470744

7 B 五、發明説明（30) 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 實例 I U P A C名稱 熔點 L RM S 溶解度 6 喹噁啉一 2 -羧酸〔1 (S )—苄基—2 (S)，7 — 二羧基一4(R)-羥基胺 甲醯基一 7 —甲基一辛基〕 醯胺 108-110 4 8 2， 4 6 4， 4 4 7 > 2 5 0 微 克/毫升 7 喹噁啉一 2 -羧酸〔4 ( R )一胺甲醯基一1 ( S) — (2 —氯—卡基）—2 ( S )，7—二羥基一7—甲基 -辛基〕醯胺 4 8 1， 4 6 4 > 2 5 0 微 克/毫升 8 喹噁啉—2 —羧酸〔1 (S )—(2 —氟一苄基）一 2 (S)，7 -二羥基—4 ( R)-羥基胺甲醯基一7-甲基一辛基〕醯胺 130-131 4 9 9 > 2 5 0 微 克/毫升 9 喹噁啉一 2 -羧酸〔4 (R )一胺甲醯基一1(S)— (2 —氟一卡基）一 2 ( S )，7—二羥基一7—甲基 一辛基〕醯胺 147-148 4 8 3 > 2 5 0 微 克/毫升 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（C’NS ) A4規格（210X 297公釐） -33- 470744

7 7 A B 五、發明説明（31) 實例 I U P A C名稱 溶點 L RM S 溶解度 10 喹噁啉一2 —羧酸〔1 ( S 150—153 5 17， > 2 5 0 微 )一（3，4一一魏—卡基 4 9 9， 克/毫升 )2 ( S)，7 —二羥基— 4 6 6 4 (R) —羥基胺甲醯基一 7—甲基一辛基〕醯胺 11 喹噁啉一 2 —羧酸〔4 (R 110-120 5 0 1- > 2 5 0 微 )一胺甲醯基一1(S)— 4 8 3， 克/毫升 (3，4一二氟—苄基）一 4 6 6 2 (S)，7—二羥基—7 一甲基一辛基〕醯胺 12 喹噁啉一 2 -羧酸〔4 (R 155-158 5 15， > 2 5 0 微 )一胺甲醯基一 2 (S)， 4 9 7， 克/毫升 7 —二羥基—7 —甲基一1 4 8 0 (S) -萘—1—基甲基- 辛基〕醯胺 ^ 淋衣I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾標準局負工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（210X297公釐） -34 - 470744 if : 丨|H'f-* 89· 10. 13 附件3(a) 第88101505號專利申請中文補充資料 89年10月呈 化學名稱 結構式 趨化性數據 1C50 (μΜ) 喹噁啉-2-羧酸[4(R)_胺甲 醯基-1⑸-(3-氣-宋基)_2(S), 7-二羥基-7-甲基-辛基]醯肢 0.14 ! 7，8-二氟-喳啉-3-羧酸 H(S)-苄基-4(R)-胺甲醯基 -2-(S)，7-二羥基-7-甲基-辛 基】醯胺 。Ρ U〇 1 ι i 6，7，8-三氟-唾啉-3-竣 酸[1(S)-爷基-4(R)-胺甲醯基 _2-(S),7-二羥基-7-甲基-辛 基】酿胺 P a uo . f 喹噁啉-2-羧酸[4(11)-胺¥ 醯基-l(S)-(3-氟-平基)-2(S)， 7-二羥基-7-甲基-辛基]醯肢 b > 0.066 喹噁啉-2-竣酸[1(S>苄基 -2(S)，7-二羥基-4-(R)-淫基胺 甲醯基-7-甲基-辛基]醯胺 Q l.SO 喳嚼啉-2-竣酸[4(R)-胺甲 醯基-KSM2·氣-平基)-2(S), 7-二羥基-7-甲基-辛基]醯胺 0 0.10 Π奎噁啉-2-羧酸[1(S)_ (2-氟-苄基）-2(S)，7-二羥基-4 (R)-羥基胺甲醯基-7-甲基 -辛基]酿胺 終 0.33 喹噁啉-2-羧酸[4(R)_胺 甲醯基-l(S)-(2-氟基） -2fS)，7-二羥基-7-甲基-辛 基]醯胺 0.68 喹噁啉-2-羧酸[l(SH3,4-二氟-苄基)-2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基胺甲醯基-7-甲基 -辛基]醯胺 X) 2 30 喹噁啉-2-羧酸[4(R)-胺 甲醯基-l(S)-(3,4-二氟-苄 基）-2(S)，7-二羥基-7-甲基 -辛基]醯胺 卜 \ 1.60 喳噁啉-2-羧酸[4(R)-胺 甲醯基-2(S)-(7-二羥基-7-甲基-1(S)-萘-1-基甲基-辛基]醯胺 〇：/秦 1.20

Claims (1)

1. 470744 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 附 '倚止 航象甿6乂 第88 1 0 1 505號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年6月修正 一種如下式所示之化合物 R2

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中該化合物是： 喹噁啉—2 -羧酸〔4 (R)—胺甲醯基一 1 (S) 一（3 —氯—苄基）一2 (S) ，7—二羥基—7 —甲基 一辛基〕醯胺； 7，8 —二氟—喳琳—3 —羧酸〔1 (S) —苄基一 4 (R)—胺甲醯基一 2 (S) ’ 7 —二羥基一 7 —甲基 一辛基〕醯胺； 6，7，8 —三氟一喹啉—3 —羧酸〔1 (S)—苄 基一 4 (R)—胺甲醯基—2 (S) ，7 —二羥基一 7 — 甲基一辛基〕醯胺； 喳噁啉一 2 _羧酸〔4 ( R ) —胺甲醯基一 1 ( S ) 一（3 —氟一苄基）一 2 (S) ’ 7 —二羥基—7 —甲基 一辛基〕醯胺； 喹噁啉—2 —羧酸〔1 ( S ) -苄基—2 ( S ) ’7 一二羥基—4 (R) -羥基胺甲醯基一 7 —甲基一辛基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 470744 A8 B8 C8 ____ D8 __一__ 六、申請專利範圍 醯胺； 喹噁啉—2 —羧酸〔4 ( R ) —胺甲醯基—1 ( S ) —(2 -氯—苄基）—2 (S) ，7 —二羥基—甲基 —辛基〕醯胺； I1奎噁啉—2 —殘酸〔1 (S) — (2 -氟—苄基）一 2 (S) ，7 —二羥基—4 (R)—羥基胺甲醯基-甲基—辛基〕醯胺； 喹噁啉一2~羧酸〔4 (R) —胺甲醯基一1 (S) —(2 -氟—苄基）一 2 (S) ，7 —二羥基一 甲基 —辛基〕醯胺； α奎噁啉—2-羧酸〔1 (s) —（3，4 一二氟一苄 基）—2 (S) ，7 —二羥基一 4 (R)—羥基胺甲醯基 一 7 -甲基一辛基〕醯胺； 喹噁啉—2 —羧酸〔4 ( R )—胺甲醯基—1 ( S ) 一（3 ’ 4 一二氟—苄基）一2 (S) ，7 —二羥基一 7 一甲基—辛基〕醯胺；或 ο奎噁啉—2 —羧酸〔4 (R) —胺甲醯基—2 (S) ，7 —二羥基一7 —甲基一 1 (S )—萘一 1 一基甲基一 辛基〕醯胺。 2 ·—種用於治療或預防晡乳動物之（a )可藉由抑 制Μ I P — α與受體C CR 1之結合而治療或預防之失 調症或病況和（b )選自自體免疫疾病、急性和慢性發炎 病況、過敏病況、與發炎、病毒有關的感染、移植組織排 斥、動脈硬化、再狹窄、Η I V感染和肉芽腫疾病的失調 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝 訂---------r 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 470744 888¾ ABC0 六、申請專利範圍 症或病況之藥學組成物’其包含治療或預防此失調症或病 況有效量之如申請專利範圍第1項之化合物’或其藥學上 可接受的鹽類，及藥學上可接受的載體。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物’或其藥學上可 接受的鹽類，其係用於治療或預防哺乳動物之（a )可藉 由拮抗C C R 1受體而治療或預防之失調症或病況和（b )選自自體免疫疾病、急性和慢性發炎病況、過敏病況、 與發炎、病毒有關的感染、移植組織排斥、動脈硬化、再 狹窄、Η I V感染和肉芽腫疾病之失調症或病況。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---------訂-------- 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（210 X 297公爱） -3 -