CN109438279A - 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其通式如下：本发明中的小分子化合物在体外对EGFRT790M突变的H1975细胞株具有良好的抑制效果，部分分子对H1975的半数抑制浓度达到了纳摩尔级水平；毒性较小，对H1975以外的大部分细胞株的IC50均在10μM以上，展现了良好的选择性；没有直接抑制EGFR的活性，能够避免因EGFR发生耐药突变而导致的化合物耐药，为开发新一代克服EGFRT790M耐药的小分子靶向药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的开发前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途。
背景技术
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均稳居恶性肿瘤榜首。根据肺癌分化情况和形态特征，可将肺癌分为两大类，小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC)，其中NSCLC是肺癌中最常见类型，大约占肺癌的80～85％，5年生存率低于15％。
早期NSCLC治疗一般采用手术切除，但仍然有复发和转移的风险。肺癌的早期诊断较为困难，大部分NSCLC患者在初次确诊时已进入中晚期，不再适合手术治疗。针对这类患者，只能采用化疗或化疗联合放疗的系统性治疗策略进行治疗。晚期NSCLC的标准化疗方案是以铂类为基础，联合吉西他滨(Gemcitabine)、紫杉醇等细胞毒类药物，但目前化疗有效率仅为30％左右。此外，由于这些药物缺乏组织选择性，发挥作用的同时也损伤了正常组织，因此带来严重的全身毒副反应。近年来，随着对NSCLC的发病机制、分子生物学以及基因组学等方面的深入研究，分子靶向治疗成为研究热点，靶向药物层出不穷，包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴细胞瘤激酶融合基因(EML4-ALK)抑制剂、KIF5B-RET融合基因抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂以及EGFR单克隆抗体等，这些药物成为了肺癌治疗的重要手段，给患者带来了希望。
表皮生长因子受体(EGFR)家族，简称HER家族，属于受体酪氨酸激酶，包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4四个已知的跨膜受体，配体(EGF、TGF-α)与之结合后能够激活RAS-RAF-MAPK-MEK、PI3K等通路，从而引起细胞增殖或抑制细胞凋亡。EGFR在NSCLC的发生、发展中具有重要作用，大约50％-80％的NSCLC伴有EGFR的异常活化，其与肺癌的分期、转移等密切相关，是NSCLC治疗的重要靶标。
近年来，EGFR抑制剂(EGFR-TKI)的开发一直是NSCLC治疗的热点领域，迄今为止，已报道的EGFR-TKI数量众多，这些抑制剂多为杂环小分子化合物，可以竞争性结合EGFR的ATP口袋，阻断其激酶活性和磷酸化，抑制EFGR信号转导。目前，EGFR-TKI已经成为NSCLC治疗的一、二线药物。
现有的EGFR-TKI的药物容易发生耐药突变，其中EGFRT790M突变是最难克服的一类耐药突变，而克服EGFRT790M耐药的药物的数量和种类都较少，而且遇到了耐药性、毒副作用大、临床疗效差等诸多问题。因此开发克服EGFRT790M耐药的小分子靶向药物对NSCLC的治疗有着重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物。
本发明还有一个目的在于提供一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的具体应用。
本发明提供一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其通式如下：
该通式包含消旋体，以及1位为R型或S型旋光异构体；
其中，
A为六元芳环或含有一个氮原子的六元芳杂环；
R1为独立的乙基、正丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、
R2为独立的H、甲基、卤素；
R3为独立的H、甲基、异丙基、乙基、环丙基；
R4为独立的H、甲基、羰基、卤素、-CF3、羟基；
R5为独立的H、卤素。
其具体合成线路如下：
其制备方法，各步骤如下：
(1)原料A和50％水溶液发生缩合反应制备得到中间体I；
所述原料A与50％羟胺水溶液的摩尔比为1：5～10；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种；所述反应的温度为60～80℃；所述反应的时间为3～8h；
(2)中间体I在还原剂存在下发生还原反应制备得到中间体II；
所述的还原剂为铁粉、氯化亚锡、锌粉、氢气、甲酸铵、硼氢化钠、四氢铝锂中的至少一种；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、水、冰醋酸中的一种；所述反应的温度为25～100℃；所述反应的时间为1.5～4h；
(3)原料B在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)催化的条件下，与氯代试剂进行氯代反应制备得到中间体III；所述的氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯均三嗪中的至少一种；所述原料B与氯代试剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的摩尔比为1：1.2：0.01；所述反应的溶剂为二氯甲烷(DCM)、苯、甲苯中的至少一种；所述反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为0.5～10h；
(4)中间体II和中间体III在碱存在下制备得到中间体IV；所述的碱三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；所述中间体II和中间体III、碱的摩尔比为1：0.9～1：2；所述反应的溶剂为DCM、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、DMF中的至少一种；所述反应的温度为0～25℃；所述反应的时间为0.5～3h；
(5)中间体IV在还原剂存在下发生还原反应制备得到中间体V；所述的还原剂为铁粉、氯化亚锡、锌粉、氢气、甲酸铵中的至少一种；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、水、冰醋酸中的一种；所述反应的温度为25～100℃；所述反应的时间为1.5～4h；
(6)中间体V在碱的存在下和/或缩合试剂存在下与原料C发生缩合反应制备得到化合物；
所述原料C为酰氯或羧酸。
当原料C为酰氯时，目的化合物通过酰氯和中间体V在碱存在的环境下制得，中间体V、原料C、碱的摩尔比为1：1.1～1.5：2，反应的温度为0～25℃；所述反应的时间为0.5～3h；
当原料C为羧酸时，目的化合物通过羧酸和中间体V在碱和缩合试剂存在的环境下制得，中间体V与原料C、缩合试剂和碱的摩尔比为1：1～1.2：1～1.2：2.0，所述反应的温度为25℃～60℃，所述反应的时间为2～48h。
通过此制备方法，得到如下结构式：
本发明还提供一种上述克服EGFR耐药突变的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备抑制EGFRT790M突变的H1975细胞株的靶向药物中的用途。
本发明还提供一种上述克服EGFR耐药突变的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途，所述口服或静脉注射制剂包含至少一种权利要求1～8任一项所述具有克服EGFR耐药突变的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和/或佐剂。
本发明还提供一种抑制存在EGFRT790M耐药突变的H1975细胞株的抑制剂，以上述化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，能够直接使用或者以药物组合物的形式使用。
本发明还提供一种上述治疗非小细胞肺癌的药物，以上述的抑制剂为主要成分，其余为药学上可接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成。
该治疗癌症的药物的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型：喷剂、气雾剂、液体制剂或固体制剂；所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。其给药途径为口服、舌下给药或粘膜透析；所述的注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。
大部分的NSCLC(非小细胞肺癌)伴随着EGFR(表皮生长因子)的异常活化，其与肺癌的分期、转移等密切相关。EGFR(表皮生长因子)属于受体酪氨酸激酶，其跨膜受体与配体结合后，能够激活RAS-RAF-MAPK-MEK、PI3K等通路，从而引起细胞增殖或抑制细胞凋亡，从而在NSCLC(非小细胞肺癌)的发生、发展中具有重要作用，EGFR也作为NSCLC治疗的重要靶标。本发明制备得到小分子化合物能够对重点针对发生EGFRT790M耐药突变的H1975细胞株，对其进行抑制，从而控制肿瘤细胞的增殖，不用担心NSCLC(非小细胞肺癌)产生耐药突变。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
(1)本发明中的小分子化合物在体外对EGFRT790M突变的NSCLC细胞株(H1975细胞株)具有良好的抑制效果，部分分子对H1975的IC50(半数抑制浓度)达到了纳摩尔级水平；
(2)本发明中的小分子化合物毒性较小，对H1975以外的大部分细胞株的IC50均在10μM以上，展现了良好的选择性；
(3)本发明中的小分子化合物没有直接抑制EGFR的活性，能够避免因EGFR发生耐药突变而导致的化合物耐药，为开发新一代克服EGFRT790M耐药的小分子靶向药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的开发前景。
附图说明
图1为检测肿瘤在化合物13和化合物27以及对照组试剂影响下的生长曲线图；
图2为小鼠在化合物13和化合物27以及对照组试剂影响下的体重变化曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所用的术语“药学上可接受的”是指在在合理的医学判断范围，能适于用来与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有不当毒性、刺激、过敏反应等，其在对受者给药时能直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。
本发明所给通式所包含化合物具体合成路线如下：
实施例1：
化合物1：4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
具体合成方法为：
在50ml封管中加入原料A1(500mg，3.62mmol)、10ml乙醇和3mL50％羟胺水溶液，70℃密封反应，5h反应完毕。减压蒸发除去溶剂，残留物加入10mL蒸馏水，用50mL DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，即得呈白色固体的中间体I1，中间体I1无需进行进一步纯化直接用于下步反应。
将中间体I1(3mmol)溶于10ml甲醇，加入醋酸铵(693mg，9mmol)、锌粉(960mg，15mmol)，回流过夜。反应完毕后，减压蒸发除去溶剂后，残留物加入10mL蒸馏水，用1M的NaOH溶液调节pH至8～9，随后使用50mL DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得到浅棕色油状物的中间体II1，中间体II1无需进行进一步纯化直接用于下步反应。
在100mL圆底烧瓶中加入原料B1(334mg，2mmol)，3～4滴DMF和10mL氯化亚砜后置于80℃反应2h。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸发除去过量的氯化亚砜，得到呈淡黄色固体的中间体III1，中间体III1无需进行进一步纯化直接用于下步反应。
将中间体III1(279mg，1.5mmol)用10mL无水DCM溶解后，在0℃下缓慢滴加到中间体II1(139mg，1mmol)和三乙胺(278μL，2mmol)的无水DCM溶液中。待酰氯滴加完毕后，升温至25℃反应。3h后反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入50mL蒸馏水，用100mL乙酸乙酯(EA)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得呈黄色固体的中间体IV1，中间体IV1无需进行进一步纯化直接用于下步反应。
在50mL双口瓶中加入中间体IV1(288mg，1mmol)，用10mL甲醇溶解后，加入10％Pd/C(29mg，湿基，10％W/W)，将反应体系抽真空，用氢气置换三次后，加热至60℃在氢气气氛下反应2h。反应完毕后，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压蒸发除去溶剂，得呈类白色固体的中间体V，中间体V无需进行进一步纯化直接用于下步反应。
将原料C1(61μL，0.75mmol)用5mL无水DCM溶解后，在0℃下缓慢滴加到中间体V(129mg，0.5mmol)和三乙胺(139μL，1mmol)的无水DCM溶液中。待酰氯滴加完毕后，升温至25℃反应。3h后反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入50mL蒸馏水，用100mL EA萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂后，用石油醚(PE)和EA重结晶，得类白色固体112mg的终产品化合物1。
该化合物1的产率为76％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),8.69(d,J＝1.9Hz,3H),8.51(d,J＝3.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,2H),8.15–8.09(m,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(s,1H),3.80(s,3H),2.63(s,3H).
ESI-ms(m/z):m/z 375.1[M+H]+.
实施例2：
化合物2：4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-苯基乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A2)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物2的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),5.16(p,J＝7.0Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-ms(m/z):295.1[M+H]+
实施例3：
化合物3：4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(3-氯苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A3)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物3的产率为76％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(s,1H),7.43–7.31(m,2H),7.30–7.18(m,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),5.15(p,J＝7.1Hz,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-ms(m/z):329.1[M+H]+
实施例4：
化合物4：4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A4)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物4的产率为82％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),5.14(p,J＝7.2Hz,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-ms(m/z):347.1[M+H]+
实施例5：
化合物5：4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(3-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A5)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物5的产率为81％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.48–7.29(m,1H),7.29–7.15(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(dd,J＝17.2,10.3Hz,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.79(d,J＝9.2Hz,1H),5.17(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H).
ESI-ms(m/z):313.1[M+H]+
实施例6：
化合物6：4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(2-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A6)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物6的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.02–7.84(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(q,J＝6.9,6.5Hz,1H),7.16(q,J＝9.3,8.2Hz,2H),6.46(dd,J＝16.8,9.8Hz,1H),6.29(d,J＝17.0Hz,1H),5.80(d,J＝10.1Hz,1H),5.48–5.31(m,1H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-ms(m/z):313.1[M+H]+
实施例7：
化合物7：4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-氟苯基)丙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A7)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物7的产率为83％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(s,2H),7.14(t,J＝8.2Hz,2H),6.49(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.79(d,J＝9.9Hz,1H),4.90(d,J＝6.2Hz,1H),1.93–1.70(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
ESI-ms(m/z):327.1[M+H]+
实施例8：
化合物8：4-丙烯酰基酰氨基-N-(环丙基(4-氟苯基)甲基)苯酰胺
使用原料A为(原料A8)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物8的产率为88％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.45–7.38(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),5.00(q,J＝8.5Hz,1H),1.84(dp,J＝14.5,5.3,4.7Hz,1H),1.70(dt,J＝13.5,6.5Hz,1H),1.43–1.32(m,1H),1.26(d,J＝21.3Hz,2H).
ESI-ms(m/z):339.1[M+H]+
实施例9：
化合物9：4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A9)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物9的产率为76％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),6.46(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),5.21(p,J＝7.1Hz,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-ms(m/z):363.1[M+H]+
实施例10：
化合物10：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-苯基乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A2)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物2，使用合成原料A2合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物10的产率为85％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.33(s,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(d,J＝7.4Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),6.43(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),5.14(p,J＝7.3Hz,1H),1.45(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-ms(m/z):295.1[M+H]+
实施例11：
化合物11：(R)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-苯基乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A2)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物2，使用合成原料A2合成了R型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物11的产率为70％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,1.7Hz,1H),5.16(p,J＝7.2Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-ms(m/z):295.1[M+H]+
实施例12：
化合物12：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-溴苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A10)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物12的产率为77％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,2H),8.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,2H),6.36–6.19(m,1H),5.79(d,J＝11.9Hz,1H),5.12(p,J＝7.0Hz,1H),1.45(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-ms(m/z):373.1[M+H]+
实施例13：
化合物13：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1，使用合成原料A1合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物13的产率为82％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(dd,J＝8.0,5.9Hz,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.46(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.9Hz,1H),5.88–5.71(m,1H),5.16(p,J＝7.0Hz,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-ms(m/z):313.1[M+H]+
实施例14：
化合物14：4-丙烯酰基酰氨基-N-苯甲基苯酰胺
使用原料A为(原料A11)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物14的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.97(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(dd,J＝8.4,6.0Hz,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),6.46(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H).
ESI-MS m/z:299.2[M+H]+
实施例15：
化合物15：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A12)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物15的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.48–7.29(m,4H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.9Hz,1H),5.80(d,J＝10.1Hz,1H),5.14(p,J＝7.2Hz,1H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H).
ESI-MS m/z:329.1[M+H]+
实施例16：
化合物16：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-甲氧苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A13)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物16的产率为70％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.35–7.26(m,2H),6.95–6.82(m,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.86–5.74(m,1H),5.12(p,J＝7.2Hz,1H),3.72(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:325.2[M+H]+
实施例17：
化合物17：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(p-苯甲基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A14)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物17的产率为69％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(d,J＝7.1Hz,2H),7.12(d,J＝7.0Hz,2H),6.45(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),6.29(d,J＝16.9Hz,1H),5.79(d,J＝9.7Hz,1H),5.11(q,J＝12.2,9.5Hz,1H),2.26(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H).
ESI-MS m/z:309.2[M+H]+
实施例18：
化合物18：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(3-氯苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A3)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物3，通过原料A3合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物18的产率为75％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.78–7.72(m,2H),7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.29(ddd,J＝5.8,3.7,2.2Hz,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),5.14(p,J＝7.2Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-MS m/z:329.1[M+H]+
实施例19：
化合物19：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(2-甲基-1-苯基丙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A15)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物19的产率为77％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.35(s,1H),8.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝7.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(t,J＝7.1Hz,1H),6.45(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.79(d,J＝10.2Hz,1H),4.64(t,J＝9.2Hz,1H),2.20–2.04(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(d,J＝6.5Hz,3H).
ESI-MS m/z:323.2[M+H]+
实施例20：
化合物20：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-碘苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A16)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料A，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物20的产率为64％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),5.14–5.03(m,1H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H).
ESI-MS m/z:421.0[M+H]+
实施例21：
化合物21：(S)-3-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B2)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料B，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物21的产率为82％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.83(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.52–7.31(m,3H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),6.45(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),5.28–5.09(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).
ESI-MS m/z:313.1[M+H]+
实施例22：
化合物22：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-3-氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B3)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料B，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物22的产率为80％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(t,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.50–7.34(m,2H),7.24–7.08(m,2H),6.67(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),5.15(p,J＝7.2Hz,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H).
ESI-MS m/z:331.1[M+H]+
实施例23：
化合物23：(S)-5-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)甲基吡啶酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B4)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料B，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物23的产率为75％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.98(d,J＝8.5Hz,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.53–7.41(m,1H),7.21–7.06(m,1H),6.47(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.33(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.86(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),5.16(p,J＝7.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,1H).
ESI-MS m/z:314.1[M+H]+
实施例24：
化合物24：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B5)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料B，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物24的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.41(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28–6.21(m,1H),5.79–5.72(m,1H),5.08(p,J＝7.1Hz,1H),2.26(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:327.1[M+H]+
实施例25：
化合物25：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-2-氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B6)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料B，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物25的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.52(s,1H),8.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝13.1Hz,1H),7.57(t,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),6.43(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.31(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.1Hz,1H),5.11(p,J＝6.9Hz,1H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:331.1[M+H]+
实施例26：
化合物26：(S)-4-丙烯酰基酰氨基-2-氟-N-(1-(4-氯苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B7)，原料C为(原料C1)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1更换了合成原料B，且利用原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
该化合物26的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.45–7.36(m,3H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.40(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,1.4Hz,1H),5.07(p,J＝7.2Hz,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:347.1[M+H]+
实施例27：
化合物27：(S)-4-(丁-2-炔酰氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C2)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1利用原料A合成了S型旋光异构体，合成中间体V13使用的原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
通过中间体V13与原料C2合成具体过程为，于50mL圆底烧瓶中称取150mg，0.72mmol的五氯化磷，用10mL无水DCM溶解后，于常温下加入60mg，0.72mmol原料C2；原料C2完全溶解，将体系升温至45℃反应30min；随后冷却至室温，加入155mg，0.6mmol中间体V13；再次升温至45℃反应，2h后冷却至室温，减压蒸发除去溶剂，残留物加入10mL饱和碳酸钠溶液，用20mL EA萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得136mg白色固体，即为化合物27。该化合物27的产率为69％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(dd,J＝8.1,5.9Hz,2H),7.13(t,J＝8.7Hz,2H),5.15(dt,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.06(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:325.1[M+H]+
实施例28：
化合物28：(S)-4-丙炔酰基酰氨基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C3)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物27更换了合成原料C，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物27相同，这里不再赘述。
该化合物28的产率为76％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.46–7.36(m,2H),7.14(t,J＝8.9Hz,2H),5.15(p,J＝7.2Hz,1H),4.48(s,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:311.1[M+H]+
实施例29：
化合物29：(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-丙酰氨基苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C4)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物27更换了合成原料C，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物27相同，这里不再赘述。
该化合物29的产率为80％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),5.20–5.06(m,1H),2.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).
ESI-MS m/z:315.1[M+H]+
实施例30：
化合物30：(S)-4-丁酰氨基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C5)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物27更换了合成原料C，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物27相同，这里不再赘述。
该化合物30的产率为77％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),5.26–5.00(m,1H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),1.69–1.56(m,2H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H).
ESI-MS m/z:329.1[M+H]+
实施例31：
化合物31：(S)-4-(2-溴乙酰氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C6)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物1利用原料A合成了S型旋光异构体，合成中间体V13使用的原料和用量，以及具体制备方法均与化合物1相同，这里不再赘述。
通过中间体V13与原料C6合成具体过程为，在25mL圆底烧瓶中加入178mg，1.28mmol的原料C6、487mg，1.28mmol的HATU和383μL，2.32mmol DIEA以及15mL无水DCM，常温搅拌30min至溶液澄清，加入258mg，1mmol的中间体V13，升温至45℃；反应5h后，减压蒸发除去溶剂，采用柱层析纯化，洗脱剂选用甲醇/DCM＝1:100得276mg白色固体，即为化合物31，该化合物31的产率为73％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),5.15(p,J＝7.0Hz,1H),4.07(s,2H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-MS m/z:379.0[M+H]+
实施例32：
化合物32：(S)-4-(4-溴丁-2-烯酰氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C7)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物31更换了合成原料C，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物31相同，这里不再赘述。
该化合物32的产率为83％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.99–7.80(m,3H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.14(t,J＝8.9Hz,2H),6.61(dt,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.51(q,J＝6.6Hz,1H),5.16(p,J＝7.1Hz,1H),3.34(d,J＝1.8Hz,1H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-MS m/z:405.1[M+H]+
实施例33：
化合物33：(S)-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A1)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C8)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物31更换了合成原料C，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物31相同，这里不再赘述。
该化合物33的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.9Hz,2H),5.81(d,J＝3.7Hz,1H),5.47(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.16(q,J＝7.3Hz,1H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H).
ESI-MS m/z:311.1[M+H]+
实施例34：
化合物34：(S)-4-(3-溴丙酰氨基)-N-(1-(4-羟基苯基)乙基)苯酰胺
使用原料A为(原料A17)，原料B为(原料B1)，原料C为(原料C9)
合成路线如下：
根据合成路线可知，相较于化合物31更换了合成原料A和C，且用合成原料A合成了S型旋光异构体，其他合成原料和用量，以及具体制备方法均与化合物31相同，这里不再赘述。
该化合物34的产率为84％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.24(s,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),5.16–5.01(m,1H),3.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.98(t,J＝6.3Hz,2H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:391.1[M+H]+
实施例35：
本实施例的目的是检测本发明化合物对体外人肿瘤细胞增殖抑制活性，采用MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法测试受试化合物对人类非小细胞肺癌细胞株H1975的抑制活性及化合物27对其他多种人类肿瘤细胞株的抑制活性。受试化合物对肿瘤细胞的抑制活性用IC50(半数抑制浓度)表示。IC50值可通过受试化合物在一系列不同浓度下对肿瘤细胞的抑制率计算而获得。
实验原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪在540或720nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
实验方法：用完全细胞培养液调整细胞浓度为1～2×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板，每孔200μl细胞悬液，培养过夜。次日，吸弃上清(悬浮细胞离心后吸取上清)，然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μl，再培养2-4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度值。
抑制率(％)＝(对照组-药品处理组)/(对照组-空白对照)*100％
最后用Graphpad Prism软件拟合得出半数抑制浓度(IC50)。
表1给出了测试本发明化合物对非小细胞肺癌细胞株H1975的增殖抑制活性。
表2给出了化合物27对多种人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性。
表1化合物对非小细胞肺癌细胞株H1975的增殖抑制活性
表1的结果表明，大部分化合物对H1975细胞株有良好的抑制活性，其中化合物13和化合物27对H1975细胞株的抑制活性优于上市药物阿法替尼。
表2化合物27对多种人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性
表2的结果表明，化合物27对H1975细胞株展现出良好的选择性。
实施例36：
本实施例的目的是检测本发明化合物对体外激酶的抑制活性，采用同位素标记法(标记ATP上的γ磷酸基团)测试。本实验分别对254种激酶进行体外活性抑制测试。受试化合物的激酶抑制活性由不同激酶在使用10μM的受试化合物处理后的激酶活性反映，激酶活性越高则受试化合物对该激酶的抑制活性越低。
实验方法：在一个反应管中，依次加入缓冲液(8mM MOPS,pH 7.0,0.2mM EDTA,10mM MnCl2)，待测激酶(5-10mU)、待测激酶的底物，10mM的醋酸镁和γ33P-ATP溶液，以及不同浓度的受试化合物。然后向反应中加入MgATP以启动酶反应过程，并在室温下孵育40分钟。最终用5μl的3％磷酸盐缓冲液终止反应，并把10μL的反应液滴定到Filtermat A膜上，用75mM的磷酸盐溶液洗三次，每次5分钟，再用甲醇洗一次。最后干燥Filtermat A膜并对其进行闪烁计数，闪烁计数值的大小反映了底物被磷酸化的程度，从而可以表征激酶活性被抑制情况。
表3给出了化合物27在10μmol浓度下对于全激酶的抑制活性。表3中数据为给药组激酶活性相对于阴性对照组激酶活性的百分率，数值越小表明化合物对激酶的抑制越显著。
表3化合物27在10μM的浓度下对254种激酶的抑制活性
表3的结果表明，化合物27对254种常见激酶(包括临床治疗EGFRT790M突变的非小细胞肺癌的激酶靶点)的抑制活性较弱或没有抑制。说明该系列化合物与临床非小细胞肺癌药物具有不同的作用机制。
实施例37：
本实施例的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。使用NOD-SCID小鼠皮下人非小细胞肺癌模型，测试发明化合物13和化合物27的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为人非小细胞肺癌细胞株H1975。
实验方法：将人非小细胞肺癌H1975细胞培养至生长至对数期后，用胰酶消化，收集与50mLBD管中，使用无血清培养基洗涤三次，计数，调节细胞浓度至5×106个/mL。将细胞接种于NOD-SCID小鼠背部右侧皮下，每只接种细胞悬液100μL。待肿瘤体积增长到150～200mm3时，将小鼠随机分为3组，设置溶剂对照组和药物治疗组，每组小鼠至少6只，开始给药。给药方式为灌胃口服，给药周期为15天。给药周期内每3天记录一次小鼠体重和肿瘤体积，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
肿瘤体积按下列公式进行计算：
肿瘤体积＝0.52×a×b2
其中，a、b分别为肿瘤的长径和短径。
药物配制方法：根据口服药物给药时间和剂量计算出药物用量，称取药物，先用乙醇-蓖麻油(1:1)混合溶剂溶解，加入灭菌生理盐水，最终的溶剂比为乙醇：蓖麻油：生理盐水＝1：1：6。
实验测得化合物13和27的肿瘤生长曲线及小鼠体重变化，如图1，图2所示。实验结果表明，以口服40mg/kg q.d.的剂量，连续给药15天，化合物13和27能够较好的抑制H1975肿瘤细胞的生长。15天总体抑癅效果约为50％。在给药期间，受试小鼠体重稳定，无腹泻、抽搐、皮疹，无明显毒副作用，表明该系列化合物毒性较小。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (23)
1.一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其通式如下：
该通式包含消旋体，以及1位为R型或S型旋光异构体；
其中，
A为六元芳环或含有一个氮原子的六元芳杂环；
R1为独立的乙基、正丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、
R2为独立的H、甲基、卤素；
R3为独立的H、甲基、异丙基、乙基、环丙基；
R4为独立的H、甲基、羰基、卤素、-CF3、羟基；
R5为独立的H、卤素。
2.根据权利要求1所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其特征在于，当A为含有一个氮原子的六元芳杂环时，其结构通式为：
该通式只包含旋光异构体，且1位为S型旋光异构体，其中，
R1为独立的乙烯基；
R2为独立的H；
R3为独立的甲基；
R4为独立的氟原子；
R5为独立的H。
3.根据权利要求1所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其特征在于，当A为六元芳环时，其结构通式为：
该通式包含消旋体或1位为R型或S型旋光异构体，其中，
R1为独立的乙基、正丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、
R2为独立的H、甲基、卤素；
R3为独立的H、甲基、异丙基、乙基、环丙基；
R4为独立的H、甲基、羰基、卤素、-CF3、羟基；
R5为独立的H、卤素。
4.根据权利要求3所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其特征在于，当其结构通式为时，
该通式只包含旋光异构体，且1位为S型旋光异构体，其中，
R1为独立的乙烯；
R2为独立的H；
R3为独立的甲基；
R4为独立的氟原子；
R5为独立的H。
5.根据权利要求3所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其特征在于，当其结构通式为时，
该通式只包含旋光异构体，且1位为R型旋光异构体或S型旋光异构体，
R1为独立的乙基、正丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、
R2为独立的H、甲基、卤素；
R3为独立的甲基、异丙基；
R4为独立的H、甲基、羰基、卤素、-CF3、羟基；
R5为独立的H。
6.根据权利要求5所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其特征在于，当1位为R型旋光异构体时：
R1为独立的乙烯基；
R2为独立的H；
R3为独立的甲基；
R4为独立的H；
R5为独立的H。
7.根据权利要求5所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其特征在于，当1位为S型旋光异构体时：
R1为独立的乙基、正丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、
R2为独立的H、甲基、卤素；
R3为独立的甲基、异丙基；
R4为独立的H、甲基、羰基、卤素、羟基；
R5为独立的H。
8.根据权利要求3所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物，其特征在于，其结构通式为时，
该通式只包含消旋体，其中，
R1为独立的乙烯基；
R2为独立的H；
R3为独立的H、甲基、乙基、环丙基；
R4为独立的H、卤素、-CF3；
R5为独立的H、卤素。
9.根据权利要求1～8任一项所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)原料A和50％羟胺水溶液以1：5～10的摩尔比发生缩合反应制备得到中间体I；
(2)中间体I在还原剂存在下发生还原反应制备得到中间体II；
(3)原料B在N,N-二甲基甲酰胺催化的条件下，与氯代试剂进行氯代反应制备得到中间体III；所述原料B与氯代试剂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1.2：0.01；
(4)中间体II和中间体III在碱存在下制备得到中间体IV，其中中间体II和中间体III、碱的摩尔比为1：0.9～1：2；
(5)中间体IV在还原剂存在下发生还原反应制备得到中间体V；
(6)中间体V与原料C在碱和/或缩合试剂的存在下反应制备得到目的化合物。
10.根据权利要求9所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的原料A为以下物质中的至少一种：
11.根据权利要求9或10所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中发生缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种；所述缩合反应的温度为60～80℃；所述缩合反应的时间为3～8h。
12.根据权利要求9或10所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原反应的还原剂为铁粉、氯化亚锡、锌粉、氢气、甲酸铵、硼氢化钠、四氢铝锂中的至少一种；所述还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、水、冰醋酸中的至少一种；所述还原反应的温度为25～100℃；所述还原反应的时间为1.5～4h。
13.根据权利要求9或10所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的原料B为以下物质中的至少一种：
14.根据权利要求9或10所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中氯代反应的氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯均三嗪中的至少一种；所述氯代反应的溶剂为二氯甲烷、苯、甲苯中的至少一种；所述氯代反应的温度为25～80℃；所述反应的时间为0.5～10h。
15.根据权利要求9或10所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述反应的温度为0～25℃；所述反应的时间为0.5～3h。
16.根据权利要求9或10所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中发生还原反应的还原剂为铁粉、氯化亚锡、锌粉、氢气、甲酸铵中的至少一种；所述还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、水、冰醋酸中的至少一种；所述还原反应的温度为25～100℃；所述还原反应的时间为1.5～4h。
17.根据权利要求9或10所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中的原料C为酰氯或羧酸；当原料C为酰氯时，目的化合物通过酰氯和中间体V在碱存在的环境下制得，中间体V、原料C、碱的摩尔比为1：1.1～1.5：2，反应的温度为0～25℃；所述反应的时间为0.5～3h；当原料C为羧酸时，目的化合物通过羧酸和中间体V在碱和缩合试剂存在的环境下制得，中间体V与原料C、缩合试剂和碱的摩尔比为1：1～1.2：1～1.2：2.0，所述反应的温度为25℃～60℃；所述反应的时间为2～48h。
18.根据权利要求9或10所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中的原料C为以下物质中的至少一种：
甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、氯乙酰氯、2-氯丙酰氯、丙烯酰氯、丙炔酰氯、
19.根据权利要求9或10所述的一种克服EGFR耐药突变的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中使用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；使用的缩合试剂为五氯化磷、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉、2-氯-1-甲基吡啶碘化物中的至少一种；所述反应的溶剂为二氯甲烷、苯、甲苯中的至少一种。
20.一种根据权利要求1～8任一项所述克服EGFR耐药突变的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备抑制EGFRT790M突变的H1975细胞株的靶向药物中的用途。
21.一种根据权利要求1～8任一项所述克服EGFR耐药突变的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途，所述口服或静脉注射制剂包含至少一种权利要求1～8任一项所述具有克服EGFR耐药突变的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和/或佐剂。
22.一种抑制存在EGFRT790M耐药突变的H1975细胞株的抑制剂，其特征在于，以权利要求1～8任一项所述化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，能够直接使用或者以药物组合物的形式使用。
23.一种治疗非小细胞肺癌的药物，其特征在于，以权利要求23所述的抑制剂为主要成分，其余为药学上可接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1880317A (zh) * | 2002-09-04 | 2006-12-20 | 先灵公司 | 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
| CN1944398A (zh) * | 2005-01-11 | 2007-04-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 新的苯甲酰胺类化合物及其制法和药物用途 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1880317A (zh) * | 2002-09-04 | 2006-12-20 | 先灵公司 | 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
| CN1944398A (zh) * | 2005-01-11 | 2007-04-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 新的苯甲酰胺类化合物及其制法和药物用途 |
| CN106279147A (zh) * | 2015-05-21 | 2017-01-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZBAIDA, D等: "Design of chiral polymers for the kinetic resolution of racemic conglomerates", 《REACTIVE POLYMERS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115504886A (zh) * | 2022-10-13 | 2022-12-23 | 上海泰坦科技股份有限公司 | 一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法 |
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