CN115504886B - 一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法 - Google Patents

一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及有机合成领域，具体公开了一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：(一)肟化反应：通式(Ⅰ)表示的化合物与醋酸铵、盐酸羟胺在有机溶剂中加热回流反应，反应结束后过滤，将所得滤液浓缩后加水溶解，用乙酸乙酯萃取，旋干，得到中间产物；通式(Ⅰ)为

Description

一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法
技术领域
本申请涉及有机合成领域，更具体地说，它涉及一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法。
背景技术
胺是氨的氢原子被烃基代替后的有机化合物，氨分子中的一个氢原子被烃基取代而生成的化合物称为伯胺，而苯乙胺类化合物就是伯胺化合物的代表物质之一。随着医药技术的快速发展和化学试剂种类的丰富，苯乙胺类化合物的合成方法也被广泛研究。1-卤代苯乙胺是合成磷霉素的重要中间体之一，同时带有旋光性的1-卤代苯乙胺也是拆分剂和手性合成中间体。
目前，获得卤代苯乙胺类化合物的合成方法主要还是直接还原胺化，该合成方法是混合羰基化合物和氨化合物，并在还原试剂的存在下一步还原的反应方法。反应过程中，通常会用甲酸和甲酸盐来代替氢源以提高反应中的化学选择性，减少副产物，并且会使用Ru、Rh、Ir的复合物作为催化剂以使反应条件不那么苛刻，提高收率。通常上述催化剂都需要自己制备，且价格昂贵。因此，提供一种不需要催化剂即可反应，且反应条件简单，能安全可靠地制备出卤代苯乙胺类化合物的合成方法具有十分重要意义。
发明内容
为了简化卤代苯乙胺类化合物合成反应条件，降低反应成本，本申请提供一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法。
一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(一)肟化反应
通式(Ⅰ)表示的化合物与醋酸铵、盐酸羟胺在甲醇为溶剂的条件下加热回流反应，反应结束后过滤，将所得滤液浓缩得到固体，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，旋干，得到中间产物；
通式(Ⅰ)中X选自F、Cl或Br；
(二)还原反应
将中间产物在乙酸为溶剂、锌粉为还原剂的条件下反应，反应结束后过滤，将所得滤液旋蒸，加水溶解，用饱和碳酸钠调节溶液pH为9-10，有固体析出，过滤，使用乙酸乙酯萃取滤液，浓缩，即得卤代苯乙胺类化合物。
通过采用上述技术方案，在本申请的反应路线中，通式(Ⅰ)化合物先与醋酸铵和盐酸羟胺发生肟化反应，通式(Ⅰ)化合物中的RR’C＝O基团发生肟化形成RR’C＝NOH基团，反应结束后，过滤除去过量的醋酸铵，然后将所得滤液浓缩后得到固体，加水溶解，再用乙酸乙酯萃取，最后经旋干浓缩得到下列通式(Ⅱ)表示的中间产物，该中间产物的收率可达55-94％，纯度可达87-98％。
通式(Ⅱ)中X选自F、Cl或Br，且通式(Ⅱ)中的X与原料通式(Ⅰ)中X的一致。
然后将上述中间产物与锌粉混合，发生还原反应，将中间产物中的RR’C＝NOH基团还原成RR’C-NH2，反应结束后，过滤除去剩余的锌粉，旋蒸除去乙酸溶剂，加水溶解后，用饱和碳酸钠调节pH，析出固体，过滤后将所得滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，而得到卤代苯乙胺类化合物，收率为45-71％，纯度为91-95％。
本申请的的合成路线，避免了引入Ru、Rh、Ir等昂贵催化剂，大大降低了原料成本，且各步骤简单，工艺参数易于实现，能安全可靠地制备出卤代苯乙胺类化合物。
优选的，步骤(一)肟化反应中，通式(Ⅰ)表示的化合物、醋酸铵和盐酸羟胺的用量，按通式(Ⅰ)表示的化合物:醋酸铵:盐酸羟胺＝1mol:(2～2.5)mol:(2～3)mol添加。
通过采用上述技术方案，当通式(Ⅰ)表示的化合物、醋酸铵和盐酸羟胺在上述比例范围是，步骤(一)所得中间产物的收率可达90～93％，纯度可达95～98％。其中，当邻氯苯乙酮、醋酸铵、盐酸羟胺的投料比为1mol：2.5mol：3.0mol时，所得中间产物的纯度最高，可达98％。
优选的，步骤(一)肟化反应中，有机溶剂与通式(Ⅰ)表示的化合物的体积比为1:(8～12)。
优选的，步骤(一)肟化反应中，加热回流反应的温度为50～65℃，时间为1～3h。
通过采用上述技术方案，在上述加热回流温度和时间范围内，均可顺利得到中间产物，收率可达55～93％，纯度可达87～97％。其中，当加热回流反应温度为65℃，加热回流反应时间为3h时，所得中间产物的收率和纯度最高，收率可达93％，纯度可达97％。
优选的，步骤(二)还原反应中，中间产物与锌粉的用量，按中间产物:锌粉＝1mol:(4～10)mol添加。
通过采用上述技术方案，通过改变中间产物和锌粉的投料比可明显影响终产物的收率和纯度。当中间产物和锌粉的投料比处于上述范围时，所得终产物的收率可达45～63％。其中，当中间产物和锌粉的投料比为1mol:10mol时，终产物的收率最高，可达63％。
优选的，步骤(一)肟化反应中，有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选的，步骤(二)还原反应中，乙酸与中间产物的体积比为1:(8～12)。
优选的，步骤(二)还原反应中，加入锌粉时，分批加入，每次的加入量为锌粉总量的10～20％，20～30min时间加完。
通过采用上述技术方案，分批加入锌粉，使合成过程更加安全，避免因一次性加入反应而出现明显放热的现象，且分批加入锌粉不会对收率和纯度产生明显影响。
优选的，步骤(二)还原反应中，反应温度为20～30℃，反应时间为4～6h。
综上所述，本申请至少具有以下有益效果：
一、本申请的合成路线，不需要使用催化剂催化反应，避免了引入Ru、Rh、Ir复合物等昂贵催化剂，大大降低了原料成本；
二、本申请的合成路线，各步骤条件简单，易于实现，有利于产业上的制备，适用范围广；三、本申请的合成路线，采用两步法反应，每一步反应均辅之相应的提纯手段，有效提高了中间产物及最终产物的纯度，且收率较高。
具体实施方式
以下结合实施例、对比例对本申请作进一步详细说明。
本申请的各实施例、对比例中所用的原料均为市售。
实施例
实施例1
一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其反应路线如下：
该制备方法具体包括以下步骤：
(一)肟化反应
将154.6g(1mol)邻氯苯乙酮加入三口瓶中，加入10V(10倍于邻氯苯乙酮体积)甲醇，然后加入177.1g(2.3mol)醋酸铵和173.8g(2.5mol)盐酸羟胺，在65℃下加热回流搅拌3h，反应结束后将剩余醋酸铵过滤去除，将滤液浓缩得到固体，加水溶解，再用3V(3倍于邻氯苯乙酮体积)乙酸乙酯萃取2次，合并有机相并旋干，得到157.7g中间产物，收率为93％，纯度为97％。
(二)还原反应
取步骤(一)所得的中间产物157.7g(0.93mol)，加入三口瓶中，加入10V(10倍于中间产物体积)乙酸，在30min内分10批加入总量为425g(6.5mol)的锌粉，每批加入量为总量的10％，控制反应温度为25℃，反应5h，反应完成后将剩余锌粉过滤除去，并将乙酸旋干，加水溶解，再用饱和碳酸钠将溶液pH调至9-10，过滤去除固体，用3V(3倍于中间产物体积)乙酸乙酯萃取2次，合并有机相并旋干，得到89.7g邻氯苯乙胺，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.14(comp m,4H),4.54(q,J＝6.8Hz,1H),1.55(s,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)，收率为62％，纯度为95％。
实施例2
一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其反应路线如下：
该制备方法具体包括以下步骤：
(一)肟化反应
将199.0g(1mol)邻溴苯乙酮加入三口瓶中，加入8V(8倍于邻溴苯乙酮体积)乙醇，然后加入177.1g(2.3mol)醋酸铵和173.8g(2.5mol)盐酸羟胺，在65℃下加热回流搅拌3h，反应结束后将剩余醋酸铵过滤去除，将滤液浓缩得到固体，加水溶解，再用3V(3倍于邻溴苯乙酮体积)乙酸乙酯萃取2次，合并有机相并旋干，得到192.7g中间产物，收率为90％，纯度为98％。
(二)还原反应
取步骤(一)所得的中间产物192.7g(0.9mol)，加入三口瓶中，加入8V(8倍于中间产物体积)乙酸，在20min内分5批加入总量为421g(6.3mol)的锌粉，每批加入量为总量的20％，控制反应温度为20℃，反应6h，反应完成后将剩余锌粉过滤除去，并将乙酸旋干，加水溶解，再用饱和碳酸钠将溶液pH调至9-10，过滤去除固体，用3V(3倍于中间产物体积)乙酸乙酯萃取2次，合并有机相并旋干，得到127.8g邻溴苯乙胺，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.06(comp m,4H),4.49(q,J＝6.8Hz,1H),1.53(s,2H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)，收率为71％，纯度为94％。
实施例3
一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其反应路线如下：
该制备方法具体包括以下步骤：
(一)肟化反应
将138.1g(1mol)邻氟苯乙酮加入三口瓶中，加入12V(12倍于邻氟苯乙酮体积)异丙醇，然后加入177.1g(2.3mol)醋酸铵和173.8g(2.5mol)盐酸羟胺，在65℃下加热回流搅拌3h，反应结束后将剩余醋酸铵过滤去除，将滤液浓缩得到固体，加水溶解，再用3V(3倍于邻氟苯乙酮体积)乙酸乙酯萃取2次，合并有机相并旋干，得到144.0g中间产物，收率为94％，纯度为96％。
(二)还原反应
取步骤(一)所得的中间产物144.0g(0.94mol)，加入三口瓶中，加入12V(12倍于中间产物体积)乙酸，在30min内分5批加入总量为432g(6.6mol)的锌粉，每批加入量为总量的20％，控制反应温度为30℃，反应4h，反应完成后将剩余锌粉过滤除去，并将乙酸旋干，加水溶解，再用饱和碳酸钠将溶液pH调至9-10，过滤去除固体，用3V(3倍于中间产物体积)乙酸乙酯萃取2次，合并有机相并旋干，得到86.4g邻氟苯乙胺，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.34(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.11(t,J＝6.9Hz,1H),7.04-6.94(m,1H),4.37(q,J＝6.6Hz,1H),1.64(s,2H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H)，收率为66％，纯度为93％。
实施例4-5
一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其反应路线如下：
该制备方法与实施例1的不同之处在于：步骤(一)中邻氯苯乙酮、醋酸铵、盐酸羟胺的投料比不同，具体如下表所示：
实施例6-7
一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其反应路线如下：
该制备方法与实施例1的不同之处在于：步骤(二)中中间产物和锌粉的投料比不同，具体如下表所示：
实施例8-9
一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其反应路线如下：
该制备方法与实施例1的不同之处在于：步骤(一)中加热回流的温度和反应时间不同，具体如下表所示：
对比例
对比例1
一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其反应路线如下：
该制备方法具体包括以下步骤：
将154.6g邻氯苯乙酮加入三口瓶中，加入10V(10倍于邻氯苯乙酮体积)甲醇，然后加入15g Ir络合物、189g甲酸铵和276g甲酸，在65℃回流反应8h，将反应混合物冷却，浓缩至干，在所得残留物中加入1mol/L的HCl溶液，用乙酸乙酯萃取混合物以除去有机杂质，用NaOH溶液碱化水相直到pH＝10-11，用3V(3倍于邻氯苯乙酮体积)乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相并旋干，得到产物邻氯苯乙胺，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.14(comp m,4H),4.54(q,J＝6.8Hz,1H),1.55(s,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)，收率为60％，纯度为95％。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (8)

1.一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(一)肟化反应
通式(Ⅰ)表示的化合物与醋酸铵、盐酸羟胺在有机溶剂中加热回流反应，反应结束后过滤，将所得滤液浓缩得到固体，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，旋干，得到中间产物；
通式(Ⅰ)中X选自F、Cl或Br；
(二)还原反应
将中间产物在乙酸为溶剂、锌粉为还原剂的条件下反应，反应结束后过滤，将所得滤液旋蒸，加水溶解，用饱和碳酸钠调节溶液pH为9～10，有固体析出，过滤，使用乙酸乙酯萃取滤液，浓缩，即得卤代苯乙胺类化合物；
所述步骤(一)肟化反应中，通式(Ⅰ)表示的化合物、醋酸铵和盐酸羟胺的用量，按通式(Ⅰ)表示的化合物:醋酸铵:盐酸羟胺＝1mol:(2～2.5)mol:(2～3)mol添加。
2.根据权利要求1所述的卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(一)肟化反应中，有机溶剂与通式(Ⅰ)表示的化合物的体积比为1:(8～12)。
3.根据权利要求1所述的卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(一)肟化反应中，加热回流反应的温度为50～65℃，时间为1～3h。
4.根据权利要求1所述的卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(一)肟化反应中，有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(二)还原反应中，中间产物与锌粉的用量，按中间产物:锌粉＝1mol:(4～10)mol添加。
6.根据权利要求1所述的卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(二)还原反应中，乙酸与中间产物的体积比为1:(8～12)。
7.根据权利要求1所述的卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(二)还原反应中，加入锌粉时，分批加入，每次的加入量为锌粉总量的10～20％，20～30min时间加完。
8.根据权利要求1所述的卤代苯乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(二)还原反应中，反应温度为20～30℃，反应时间为4～6h。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3336300A (en) * 1965-04-13 1967-08-15 American Home Prod 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-benzodiazepin-5-ones
CN101921194A (zh) * 2009-06-12 2010-12-22 中国中化股份有限公司 一种制备4-氯二苯甲胺的方法
CN105037211A (zh) * 2015-07-27 2015-11-11 南开大学 一种苏氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用
CN109438279A (zh) * 2018-11-22 2019-03-08 四川大学 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途
WO2021061803A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3336300A (en) * 1965-04-13 1967-08-15 American Home Prod 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-benzodiazepin-5-ones
CN101921194A (zh) * 2009-06-12 2010-12-22 中国中化股份有限公司 一种制备4-氯二苯甲胺的方法
CN105037211A (zh) * 2015-07-27 2015-11-11 南开大学 一种苏氨酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用
CN109438279A (zh) * 2018-11-22 2019-03-08 四川大学 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途
WO2021061803A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A mild procedure for the production of secondary amines from oximes and benzisoxazoles;Searcey, Mark etal;《Tetrahedron Letters》;6745-6747 *
Iron-Catalyzed Carbamoylation of Enamides with Formamides as a Direct Approach to N-Acyl Enamine Amides;Zhen-Yao Shen etal;《ACS Catal. 》;Supporting Information第S3页 *
Synthesis, characterization and antibacterial effect of diarylmethylamine-based imines;Onur, Sultan etal;《Journal of Molecular Structure 》;1214 *

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