KR20230026445A - 산화아릴인 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 키나아제 억제 활성을 보이는 산화아릴인 화합물을 제공한다. 이 화합물은 다양한 유형의 EGFR 약물 내성 돌연변이체(예컨대 EGFRdel19, EGFRdel19/T790M, EGFRdel19/C797S, EGFRT790M/L858R, EGFRL858R/C797S, EGFRdel19/T790M/C797S, 및 EGFRL858R/T790M/C797S)의 활성을 효과적으로 억제할 수 있을 뿐 아니라, ALK 융합 유전자 및 돌연변이체(예컨대 L1196M)에 유의미한 억제 효과를 보이고, 다양한 유형의 암의 치료, 병행 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

Description

산화아릴인 화합물 및 이의 용도
본 발명은 약물, 구체적으로 단백질 키나아제 억제제로서 사용되는 산화아릴인 화합물 분야에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 증식, 세포자살, 세포골격 재배열, 분화, 발달, 면역반응, 신경계 기능 및 전도를 포함하는, 다수의 세포내 과정을 조절하고, 세포의 기능을 유지 및 제어하는데 중요한 역할을 하는 단백질 거대 과를 대표한다. 뿐 아니라, 다수의 질환 및/또는 기능 장애는 1가지 이상의 키나아제의 이상, 비정상 또는 탈조절 활성과 연관되어 있다.
폐암은 가장 흔한 악성 종양의 하나로서, 일반적으로는 소세포폐암(SCLC) 및 비소세포폐암(NSCLC)으로 구분되고, 폐암은 중국에서 또는 전세계적으로 1위를 차지하고 있다. 인간의 건강을 심각하게 위협하는 비소세포폐암(NSCLC)은 모든 폐암의 80%를 초과한다(Chinese Journal of Lung Cancer [J], 2012 Feb 20; 15(2): 106-111).
EGFR(표피성장인자수용체의 축약어)은 다양한 인간 조직의 세포막에 널리 분포되어 있으면서, 티로신 키나아제 활성을 보이는 경막 당단백질이다. EGFR의 돌연변이 및 비정상 활성화는 비소세포폐암, 유방암, 식도암과 같은 다양한 종양의 발생 및 발달, 악성도 및 전이와 밀접하게 관련되어 있다. 대부분의 비소세포폐암(NSCLC) 환자는 EGFR가 과발현되며, 아시아(특히 중국)의 경우 비소세포폐암 환자의 약 40% ~ 약 50%는 EGFR 돌연변이에 속하므로, EGFR 억제는 NSCLC 환자의 생존 시간을 유의미하게 연장할 수 있었다. EGFR의 공통된 돌연변이들은 2개의 범주로 구분될 수 있는데, 즉 범주 1가지는 약물 감수성 돌연변이[즉 엑손 19에서의 결실과 같은 돌연변이와, 엑손 21에서의 L858R 돌연변이 이후에 항종양 표적화 약물이 사용될 수 있는 돌연변이]라 지칭되는 반면, 다른 범주 1가지는 약물 내성 돌연변이[즉 T790M 돌연변이와, C797S 돌연변이와 같은 돌연변이 이후 임의의 항종양 표적화 약물에 내성인 돌연변이]라 지칭된다. 제1 세대 EGFR 소분자 억제제 약물인 제피티닙, 엘로티닙 및 이코티닙은 EGFR 감수성 돌연변이 환자에서 눈에 띠는 임상 치료 효과를 달성하였으며, 생존 시간을 연장하였다. 그러나 이 약물로부터 이익을 얻은 환자 대부분에서는 수 개월 동안 해당 약물을 섭취하였을 때 약물 내성이 생겼다. 약물 내성 환자중 50%를 초과하는 환자들에서는 EGFR의 T790M 돌연변이로 말미암아 약물 내성이 생겼다. 제2 세대 EGFR 비가역 억제제 약물인 아파티닙 및 네라티닙은 전임상 연구에서 더 우수한 결과를 획득하였으나, 야생형 EGFR(EGFRWT)에 대한 선택성은 결여되었으며, 피부 독성과 같은 심각한 부작용을 보였다. 제3 세대 비가역 억제제인 오시머티닙(AZD9291)은 EGFR T790M의 약물 내성을 극복하였으며, 표피성장인자수용체 T790M 돌연변이가 발생하였거나, 임상에서 기타 EGFR 억제제에 약물 내성을 보였던 진행 비소세포폐암 환자를 효과적으로 치료할 수 있었다. 오시머티닙은 EGFR T790M 돌연변이가 발생한 비소세포폐암을 임상 치료함에 있어서 엄청난 성공을 거두었지만, 오시머티닙으로 이익을 얻은 환자들 일부는 치료 9개월 ~ 14개월차에 약물 내성을 보였다(Nature Medicine 2015, 21(6), 560-562). (EGFR) C797S 에서의 점 돌연변이로 말미암아 약물 내성 환자들중 40% 이하에서 오시머티닙 내성이 일어났음이 확인되었다. 추가의 기작 연구는, (EGFR) C797S에서의 점 돌연변이가 797번 위치의 시스테인을 세린으로 변경시키고, 그 결과 오시머티닙이 표적 단백질과 공유결합을 형성하지 못하게 만들며, 궁극적으로 약물 내성을 유도함을 보였다. 현재, 신규 돌연변이(C797S)에 유효한 EGFR 억제제로서 임상상 이용 가능한 것은 없다. 따라서 (EGFR) C797S에서의 점 돌연변이로 유발된 약물 내성에 관한 문제를 해결하기 위해서는 선택성이 큰 신규 EGFR 억제제가 시급히 필요하다.
ALK 티로신 키나아제 수용체 또는 CD246이라고도 공지된 퇴행성 림프종 키나아제(ALK)는 인간의 체내에서 ALK 유전자에 의해 암호화되는 활성 효소이다. ALK에 의해 생성된 융합 유전자는 비소세포폐암과 같은 다양한 종양의 발생 및 발달과 밀접하게 관련되어 있다. 비소세포폐암 환자에 있어, 융합 발암유전자, 예컨대 EML4-ALK(극피동물의 퇴행성 림프종 키나아제 및 미세소관 연관 단백질 4의 융합 유전자)는 약 3% ~ 약 7% 출현한다. 그러므로 양성 ALK 융합 유전자에 대한 단백질 키나아제 억제제를 개발하는 것은 임상상 가치가 매우 높다. 다른 한편, 최근에 비소세포폐암 환자가 증가하고, 제2 세대 서열결정 기술(심층 서열결정)이 대중화됨에 따라, 연구자들은 EGFR 돌연변이체 및 ALK 유전자 융합이 몇몇 비소세포폐암 환자에서 동시에 생성 및 발생할 수 있음을 확인하였다. 그러므로 선택성이 큰 신규의 단백질 키나아제 억제제가 (EGFR) C797S 점 돌연변이에 의하여 유발된 약물 내성에 관한 문제를 해결하고, 이러한 억제제가 ALK 유전자의 융합 및 돌연변이를 동시에 해결하는데 절실히 필요하다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는 단백질 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 사용되고, 하기 화학식 I로 표시되는 산화아릴인 화합물을 제공한다. 산화아릴인 화합물은 다양한 EGFR 약물 내성 돌연변이체(예컨대 EGFRdel19, EGFRdel19/T790M, EGFRdel19/C797S, EGFRT790M/L858R, EGFRL858R/C797S, EGFRdel19/T790M/C797S, 및 EGFRL858R/T790M/C797S)의 활성을 효과적으로 억제할 수 있을 뿐 아니라, ALK 융합 유전자 및 돌연변이체(예컨대 L1196M)에 유의미한 억제 효과를 보일 수 있고, 다양한 암의 치료, 병행 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
[화학식 I]
Figure pct00001
[식 중, R1은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 6개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 아미노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알케닐, 페닐, 5원 ~ 6원 헤테로아릴,
Figure pct00002
로부터 선택되되, 이 아미노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 0개 ~ 3개의 Ra기에 의해 선택적으로 치환되고;
X는 CH, S, N 또는 O로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X가 O일 때, Ra는 함유되지 않고;
결합 ----은 C-C 포화 결합 또는 C=C 올레핀 결합을 나타내고;
R3는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -NRbRc 및 할로겐으로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NRbRc는 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R4 및 R6은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되되, 이 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra 및 Raa는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, 니트로, -NRbC(O)Rc, -NRbRc 및
Figure pct00003
로부터 각각 독립적으로 선택되되, 이 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 아미노 및 하이드록실은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 N 또는 O로부터 선택되고, Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고, Y가 O일 때, R'은 존재하지 않고;
Rb 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택되되, 이 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R'는 수소, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아실, 카복실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노 및 하이드록실은 0개 ~ 3개 수소, 하이드록실, 카복실, 카보닐, F, Cl, Br, I, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메틸 및 모노플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨].
본 출원의 1개 이상의 구현예에서,
R1은 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, 아미노,
Figure pct00004
로부터 선택되되, 이 아미노 및 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra 및 Raa는 수소, -NRbRc, C1-C6 알킬 또는
Figure pct00005
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐 및 -NRbRc로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 이 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중,
R3는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 수소이다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중,
R2는 아미노 및
Figure pct00006
로부터 선택되되, 이 아미노는 0개 ~ 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고, X는 CH, N 또는 O로부터 선택되고;
Ra는
Figure pct00007
, C1-C3 알킬 또는 NRbRc로부터 선택되되, 이 Y는 N 또는 O로부터 선택되고, Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 Cl, Br 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R'는 수소, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, R2는 아미노 및
Figure pct00008
으로부터 선택되되, 이 아미노는 0개 ~ 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고, X는 CH, N 또는 O로부터 선택되고;
Ra는
Figure pct00009
, C1-C3 알킬 또는 NRbRc로부터 선택되되,
Y는 N 또는 O로부터 선택되고, Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 Cl, Br 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R'는 F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, CF2H 및 CH2CF3로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00010
로부터 선택되고;
R3는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R4는 Cl, Br, CH3, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
R5는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, CF2H 및 CH2CF3로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00011
로부터 선택되고;
R3는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
R5는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서 화합믈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중,
R3는 할로겐이고;
R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 수소이고;
R'는 수소, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, R3는 할로겐이고;
R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 수소이고;
R'는 F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서,
R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00012
으로부터 선택되고;
R3는 Cl 및 Br로부터 선택되고;
R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
R5는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00013
로부터 선택되고;
R3는 Cl 및 Br로부터 선택되고;
R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
R5는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서,
R3는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 할로겐으로부터 선택되고;
R6은 수소이고;
R'는 수소, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, R3는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 할로겐으로부터 선택되고;
R6은 수소이고;
R'는 F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서,
R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00014
로부터 선택되고;
R3는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
R5는 F 및 Cl로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00015
로부터 선택되고;
R3는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
R5는 F 및 Cl로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서,
R3는 -NRbRc이고;
R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 수소이고;
Rb 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 이 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R'는 수소, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, R3는 -NRbRc이고;
R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 이 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 수소이고;
Rb 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 이 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R'는 F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서,
R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00016
로부터 선택되고;
R3는 NHCH3이고;
R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
R5는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서,
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 -CF2H로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00017
로부터 선택되고;
R3는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R4는 Br로부터 선택되고;
R5는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서,
R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00018
로부터 선택되고;
R3는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
R4는 Br로부터 선택되고;
R5는 F 및 Cl로부터 선택된다.
본 발명은 이하 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본 출원의 1개 이상의 구현예는, 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 애주반트를 포함하는 약학 제제를 제공한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, EFGR 또는 ALK, 또는 EFGR 및 ALK와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조함에 있어 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학 제제 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
1개 이상의 구현예에서, EFGR 또는 ALK, 또는 EFGR 및 ALK와 관련된 질환은 암이다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조함에 있어서 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원에 따른 약학 제제 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, 의약으로서 사용하기 위한, 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 제제 또는 상기 약학 조성물을 제공한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법으로서, 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 제제 또는 상기 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 제제 또는 상기 약학 조성물의, EFGR 또는 ALK, 또는 EFGR 및 ALK 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 1개 이상의 구현예는 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 제제 또는 상기 약학 조성물의, EFGR 억제제, 또는 ALK 억제제, 또는 EFGR 및 ALK 억제제, 또는 단백질 키나아제 억제제로서의 용도를 제공한다. 본 출원의 1개 이상의 구현예는 EFGR 억제제를 제조함에 있어 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 제제, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는 ALK 억제제를 제조함에 있어 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 제제, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는 EFGR 및 ALK 억제제를 제조함에 있어 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 제제, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, 암을 치료하기 위한 의약은 폐암을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약, 예컨대 다발성 골수종을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약, 그리고 림프종을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약, 예컨대 비호지킨 림프종, 맨틀세포 림프종 및 여포 림프종을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약, 백혈병을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약, 맨틀세포 종양, 유방암, 간암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 형질세포종, 림프종, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 백혈병, 흑색종, 갑상선암, 췌장암, 선암종 또는 편평세포암종을 예방 및 치료하기 위한 의약을 포함하고, 단백질 키나아제 억제제 활성을 가지는 산화아릴인 화합물이다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서, 본 출원에 따른 화합물은 폐암, 형질세포종, 맨틀세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암종, 구강암, 식도암, 편평세포암종 또는 결장암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, EFGR 또는 ALK, 또는 EFGR 및 ALK와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 추가로 제공한다. 본 방법은 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원에 따른 약학 제제 또는 약학 조성물을, 이 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, 암 또는 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 추가로 제공한다. 본 방법은 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원에 따른 약학 제제 또는 약학 조성물을, 이 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, 단백질 키나아제 억제제를 제조함에 있어 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 제제 또는 상기 약학 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예는, EFGR 억제제, 및/또는 ALK 억제제, 또는 단백질 키나아제를 생체내 또는 시험관내에서 억제하기 위한 방법을 추가로 제공한다. 본 방법은 본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원에 따른 약학 제제 또는 약학 조성물을 대상체 또는 이러한 억제를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 기술상 해결책에 사용된 용어들은 이하에 설명되어 있다. 달리 명시되어 있지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에 사용된 바와 같은 본 출원의 용어들은 이하 명시된 의미를 가진다.
"화합물"이란 용어는, 모든 입체이성체, 기하학적이성체 및 호변이성체를 포함한다. 본원에 기재된 "화합물"은, 예컨대 입체이성체 1개 이상을 가지는 비대칭의 것일 수 있다. 달리 명시되어 있지 않는 한, 모든 입체 이성체, 예컨대 개별 거울상이성체 및 부분입체이성체 또는 기타 입체이성체 형태 또는 이의 혼합물이 포함된다. 본원의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학적으로 순수한 형태 또는 라세미체로서 단리될 수 있다. 광학 활성의 순수한 형태는 라세미 혼합물로부터 분해될 수 있거나, 또는 키랄 재료 또는 키랄 시약을 사용함으로써 합성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "화합물"이란 용어는, 또한 이중 결합 또는 고리 치환기에서 키랄성을 보이지 않고 상이한 시스-트랜스 이성질현상을 보이는 화합물이라고 지칭되는 기하학적 이성체 형태를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "화합물"이란 용어는, 또한 호변이성체 형태도 포함한다. 호변이성체 형태는 단일 결합 1개의 인접 이중 결합으로의 교환 및 이에 수반되는 양성자 1개의 이동으로부터 생성될 수 있다.
본원의 화합물은 또한, 그것이 화학식 I의 화합물이건 중간체이건 간에, 이에 포함된 원자 1개 이상을, 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자로 치환함으로써 동위원소로 표지화될 수 있다. 이처럼 동위원소로 표지화된(즉 방사능표지화된) 화합물은 본원의 범위에 안에 포함되는 것으로 간주된다. 본원의 화합물중 동위원소의 예로서는 각각 양성자수가 동일하되, 질량수는 상이한 탄소, 질소, 산소, 황, 플루오르, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다.
"할로겐"이란 용어는, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"아미노"란 용어는, -NH2를 지칭한다.
"시아노"란 용어는, -CN을 지칭한다.
"니트로"란 용어는, -NO2를 지칭한다.
"하이드록실"이란 용어는, -OH를 지칭한다.
"카복실"이란 용어는, -COOH를 지칭한다.
"알킬"이란 용어는, 포화 지방족 하이드로카빌기를 지칭하고, 이 용어는 직쇄 및 분지쇄 하이드로카빌, 예컨대 C1-C20 알킬, 바람직하게 C1-C6 알킬을 포함한다. C1-C20 알킬이란, 탄소 원자를 1개 ~ 20개 가지는 알킬, 예컨대 탄소 원자를 1개 가지는 알킬, 탄소 원자를 2개 가지는 알킬, 탄소 원자를 3개 가지는 알킬, 탄소 원자를 4개 가지는 알킬, 탄소 원자를 5개 가지는 알킬, 탄소 원자를 6개 가지는 알킬, 탄소 원자를 7개 가지는 알킬, 탄소 원자를 8개 가지는 알킬, 탄소 원자를 9개 가지는 알킬, 탄소 원자를 10개 가지는 알킬, 탄소 원자를 11개 가지는 알킬, 탄소 원자를 12개 가지는 알킬, 탄소 원자를 13개 가지는 알킬, 탄소 원자를 14개 가지는 알킬, 탄소 원자를 15개 가지는 알킬, 탄소 원자를 16개 가지는 알킬, 탄소 원자를 17개 가지는 알킬, 탄소 원자를 18개 가지는 알킬, 탄소 원자를 19개 가지는 알킬 또는 탄소 원자를 20개 가지는 알킬을 지칭한다. 알킬의 비제한적 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 치환되지 않을 수 있거나, 알킬, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 카보닐, 카복실, 아릴, 헤테로아릴, 아미도, 할로겐, 설포닐, 설피닐 및 포스포닐 등을 포함하되, 이에 한정되는 것은 아닌 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는, (융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함하여) 고리를 1개 또는 다수개 가지고, 탄소 원자 3개 ~ 8개(예컨대 탄소 원자 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개) 및 수소 원자로 구성된 사이클릭 알킬을 포함하는 알킬을 지칭한다. 사이클로알킬의 비제한적 예로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 스피로[3.4]옥틸, 비사이클로[1.1.1]펜틸 및 비사이클로[3.1.0]헥실 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"이란 용어는, 탄소 원자를 3개 ~ 13개, 바람직하게 탄소 원자를 5개 ~ 8개 가지고, 이중 결합을 1개 이상 함유하는 사이클릭 또는 폴리사이클릭 하이드로카빌을 지칭한다. 사이클로알케닐기는 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 사이클로알케닐기는 사이클로펜테닐 사이클로헥세닐 및 사이클로옥테닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐"이란 용어는, 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬에 이중 결합을 1개 이상 함유하는 하이드로카빌을 지칭한다. 알케닐은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 알케닐은 탄소 원자를 1개 ~ 20개 가질 수 있으며, "1 ~ 20"이란 수치 범위는 소정 범위내 각각의 정수를 지칭한다. 예를 들어 "탄소 원자 1개 ~ 20개"란, 탄소 원자 1개, 탄소 원자 2개, 탄소 원자 3개, 탄소 원자 4개, 탄소 원자 5개, 탄소 원자 6개, 탄소 원자 7개, 탄소 원자 8개, 탄소 원자 9개, 탄소 원자 10개, 탄소 원자 11개, 탄소 원자 21개, 탄소 원자 13개, 탄소 원자 14개, 탄소 원자 15개, 탄소 원자 16개, 탄소 원자 17개, 탄소 원자 18개, 탄소 원자 19개 또는 탄소 원자 20개를 포함할 수 있는 알케닐을 지칭한다.
"알키닐"이란 용어는, 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬에 3중 결합을 1개 이상 함유하는 하이드로카빌을 지칭한다. 알키닐은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 알키닐은 탄소 원자를 1개 ~ 20개 가질 수 있으며, "1 ~ 20"과 같은 수치 범위는 소정 범위내 각각의 정수를 지칭한다. 예를 들어 "탄소 원자 1개 ~ 20개"란, 탄소 원자 1개, 탄소 원자 2개, 탄소 원자 3개, 탄소 원자 4개, 탄소 원자 5개, 탄소 원자 6개, 탄소 원자 7개, 탄소 원자 8개, 탄소 원자 9개, 탄소 원자 10개, 탄소 원자 11개, 탄소 원자 21개, 탄소 원자 13개, 탄소 원자 14개, 탄소 원자 15개, 탄소 원자 16개, 탄소 원자 17개, 탄소 원자 18개, 탄소 원자 19개 또는 탄소 원자 20개를 포함할 수 있는 알키닐을 지칭한다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 고리 원자를 5개 ~ 12개 가지고(예컨대 고리 원자를 5개, 6개, 10개, 12개, 14개 가지고), N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자를 1개 ~ 4개(예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개) 함유하며, 나머지 고리 원자는 C이고, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 트리아졸릴, 벤지미다졸 및 벤조트리아졸 등을 포함하되, 이에 한정되는 것은 아닌, 전체 공액 π-전자계를 가지는 모노사이클릭 또는 융합된 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환기는 알킬, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 카보닐, 카복실, 아릴, 아랄킬, 아미도, 할로겐, 설포닐, 설피닐 및 포스포닐 등을 포함하되, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같은 "치환된"이란 용어는, 1치환 또는 다치환(동일기에서의 다중 치환 포함)이 화학적으로 가능하고, 각각의 치환기가 어떤 기상 임의의 가용 위치에 있을 수 있으며, 치환기상 임의의 가용 원자를 통해 부착될 수 있을 정도로, 해당 기가 특정된 치환기에 의해 1치환 또는 다치환되는 경우를 의미한다. "임의의 가용 위치"란, 당 분야에 공지된 방법 또는 본원에 교시된 방법에 의해 화학적으로 이용 가능하고, 매우 불안정한 분자를 생성하지 않는, 어떤 기상 임의의 위치를 지칭한다. 임의의 기상에 치환기가 2개 이상 존재할 때, 각각의 치환기는 기타 임의의 치환기와는 독립적으로 정의되므로, 동일하거나 상이할 수 있다.
"아실"이란 용어는, 카보닐을 통해 부착된 치환기로서의 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴을 지칭한다. 그 예로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 및 아크릴로일을 포함한다. 아실은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "치환된"이란 용어는, 1치환 또는 다치환(동일기에서의 다중 치환 포함)이 화학적으로 가능하고, 각각의 치환기가 어떤 기상 임의의 가용 위치에 있을 수 있으며, 치환기상 임의의 가용 원자를 통해 부착될 수 있을 정도로, 해당 기가 명시된 치환기에 의해 1치환 또는 다치환되는 경우를 의미한다. "임의의 가용 위치"란, 당 분야에 공지된 방법 또는 본원에 교시된 방법에 의해 화학적으로 이용 가능하고, 매우 불안정한 분자를 생성하지 않는, 어떤 기상 임의의 위치를 지칭한다. 임의의 기상에 치환기가 2개 이상 존재할 때, 각각의 치환기는 기타 임의의 치환기와는 독립적으로 정의되므로, 동일하거나 상이할 수 있다.
어떤 기가 "0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환된"이라 기재될 때, 이는 해당 기가 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 R'에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나, R'에 의해 치환되지 않을 수 있음(즉 0개의 R’에 의해 치환될 수 있음)을 의미한다. 어떤 기가 "0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환된" 것이라 기재될 때, 이는 해당 기가 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나, R'에 의해 치환되지 않을 수 있음(즉 0개의 R’에 의해 치환될 수 있음)을 의미한다. 어떤 기가 "0개 ~ 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된" 것이라 기재될 때, 이는 해당 기가 1개, 2개 또는 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나, Ra에 의해 치환되지 않을 수 있음(즉 0개의 R’에 의해 치환될 수 있음)을 의미한다.
어떤 기가 "선택적으로 치환된" 것이라 기재될 때, 해당 기는 하기 치환기들, 즉 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메톡시, 아실, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 기, 아릴킬, 헤테로아랄킬, (헤테로사이클릭)알킬, 하이드록실, 아릴옥시, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바모일, N-카바모일, O-티오카바모일, N-티오카바모일, C-아실아미노, N-아실아미노, S-티오포름아밀, N-티오포름아밀, C-아시아미노, N-아시아미노, S-설포닐아미노, N-설포닐아미노, 카복실, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 실릴, 알킬티오, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시 및 아미노 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 용어는, 어떤 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 기타 성분 및/또는 이것으로 처리되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능하여야 함을 의미한다.
본 출원에 언급된 "약학 제제"는 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 약학 조성물 단독의 것, 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 약학 조성물 및 기타 활성 성분의 조합일 수 있다. 이 제제는 정제, 알약, 캡슐, 과립, 현탁액 및 에멀전 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 애주반트 또는 담체는 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트래거칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스; 분산제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 활강제, 예컨대 콜로이드 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대 페퍼민트 오일, 살리실산메틸 또는 오렌지맛; 비수성 용매, 예컨대 설폭시화디메틸, 알코올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일; 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 올레산에틸; 수성 담체, 예컨대 알코올 및 물의 혼합물, 완충 매질 및 염수; 그리고 보존제, 항균제, 항산화제, 킬레이트화제, 염료, 안료 또는 향료 등을 포함한다.
본 출원의 1개 이상의 구현예에서 암은, 구체적으로 형질세포종, 맨틀세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암종, 구강암, 식도암, 편평세포암종 또는 결장암 중 임의의 것 1개 이상이다.
본 출원의 화합물과 합하여져 약학 조성물을 형성할 수 있는 기타 항종양 약물로서는, 세포독성 약물, 호르몬 약물, 항대사물질, 종양 표적화 약물 및 애주반트 치료 약물 등을 포함한다. 세포독성 약물로서는, 예를 들어 카보플라틴, 시스플라틴, 이리노테칸, 파클리탁셀, 플루오로우라실, 시타라빈, 레날리도마이드, 및 레틴산을 포함하고; 호르몬 약물로서는, 예를 들어 덱사메타손, 풀베스트란트 및 타목시펜 등을 포함하며; 항대사물질로서는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 푸란 플루오로우라실 및 시타라빈을 포함하고; 분자 표적화 약물로서는, 예를 들어 티닙 약물인 이마티닙, 엘로티닙 및 라파티닙 등을 포함하며; PARP 억제제로서는, 예를 들어 올라파립, 루브라카 및 제줄라 등을 포함하고; 애주반트 치료 약물로서는, 예를 들어 재조합 인간 과립구 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴, 팔미드론산이나트륨 및 졸레드론산 등을 포함한다. 이외에도, 항종양 생물약, 예컨대 키트루다, 옵디브, 티센트릭, 임핀지 및 바벤시오 등도 또한 포함된다.
기술상 효과
본 발명의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 다양한 EGFR 약물 내성 돌연변이(예컨대 EGFRdel19, EGFRdel19/T790M, EGFRdel19/C797S, EGFRT790M/L858R, EGFRL858R/C797S, EGFRdel19/T790M/C797S, 및 EGFRL858R/T790M/C797S)의 활성을 효과적으로 억제할 수 있고, 본 발명의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 ALK 융합 유전자 및 이의 돌연변이에 대해 우수한 억제 효과를 보인다. 본 발명의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 EGFR 약물 내성 돌연변이 및 ALK 융합 유전자 및 이의 돌연변이 모두에 대해 억제 활성을 보인다.
1개 이상의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 T790M 돌연변이에 의해 특징지어지는 EGFR 약물 내성 돌연변이 다수에 대해, 선행 기술에 개시된 화합물보다 유의미하게 더 작은 IC50 값 및/또는 GI50 값을 보이고, 더 우수한 억제 활성을 보이며; T790M 돌연변이에 의해 특징지어지는 EGFR 약물 내성 돌연변이 다수는 EGFR-T790M/Del19, EGFR-T790M/L858R, EGFR-C797S/T790M/L858R 및 EGFR-C797S/T790M/Del19 등을 포함한다.
1개 이상의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 C797S 돌연변이에 의해 특징지어지는 EGFR 약물 내성 돌연변이 다수에 대해, 선행 기술에 개시된 화합물보다 유의미하게 더 작은 IC50 값 및/또는 GI50 값을 보이고, 더 우수한 억제 활성을 보이며; C797S 돌연변이에 의해 특징지어지는 EGFR 약물 내성 돌연변이 다수는 EGFR-C797S/Del19, EGFR-C797S/L858R, EGFR-C797S/T790M/L858R 및 EGFR-C797S/T790M/Del19등을 포함한다.
1개 이상의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 L858R 돌연변이에 의해 특징지어지는 EGFR 약물 내성 돌연변이 다수에 대해, 선행 기술에 개시된 화합물보다 유의미하게 더 작은 IC50 값 및/또는 GI50 값을 보이고, 더 우수한 억제 활성을 보인다. 본 발명의 화합물은 Del19 돌연변이에 의해 특징지어지는 EGFR 약물 내성 돌연변이 다수에 대해, 선행 기술에 개시된 화합물보다 유의미하게 더 작은 IC50 값 및/또는 GI50 값을 보이고, 더 우수한 억제 활성을 보인다.
1개 이상의 구현예에서, 본 발명의 구현예 1개 이상의 화합물은 또한 돌연변이체 EGFR 및 야생형 EGFR에 대해, 선행 기술에 개시된 화합물보다 더 큰 선택성을 보인다.
1개 이상의 구현예에서, 본 발명의 구현예 1개 이상의 화합물은 ALK 돌연변이 유전자, 예컨대 EML4-ALK 및 EML4-ALK-L119M 등에 대해, 선행 기술에 개시된 화합물보다 유의미하게 더 작은 IC50 값 및/또는 GI50 값을 보이고, 선행 기술에 개시된 화합물보다 더 우수한 억제 활성을 보인다.
1개 이상의 구현예에서, 본 출원의 화합물은 비교 실시예의 화합물에 비해 EGFR 약물 내성 돌연변이 억제 활성 검정에서 예상치 못했던 활성을 보임과 아울러, ALK 융합 유전자 및 돌연변이체에 유의미하고 예상치 못했던 억제 활성을 보이기도 한다.
1개 이상의 구현예에서, 본 출원의 화합물은 비교 실시예의 화합물에 비해 더 큰 안전성을 보이고, 유의미하게 개선된 관용 용량(tolerated dose)을 가진다.
본 출원의 구현예 1개 이상의 화합물은 물리화학적 특성이 우수하고 안정성이 크다.
실시예
본 출원은 본 출원의 실시에 관한 추가의 예시를 제공하기 위해 제시된 이하 실시예와 아울러 이하에 추가로 기재되어 있으나, 이하 기재된 실시예들은 본 출원을 예시하기 위해 사용되는 예시일 뿐, 본 출원을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 점에 유의해야 한다. 당업자에 의한 변형예 및 대안은 또한 첨부된 특허청구의 범위에 의해 확정되는 본 출원의 범위 내에 있다. 본 출원의 실시예에 사용된 시약은 모두 상업상 이용 가능한 것이다.
실시예 1
화합물 1A:
Figure pct00023
2-요오도-4-메틸아닐린(10 g, 42.9 mmol), K3PO4(10.9 g, 51.5 mmol), 잔트포스(잔트포스)(2.48 g, 4.3 mmol), Pd(OAc)2(0.96 g, 4.3 mmol), 산화디메틸포스핀(5 g, 64.4 mmol) 및 DMF 100 mL를 500 mL들이 3목 플라스크에 첨가하고 나서, 반응 용액을 120℃로 가열한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하고 나서, H2O 600 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었는데, 이 고체를 흡인 여과시켰다. 여과물을 아세트산에틸 500 mL로 3회 추출하였으며, 유기상을 합한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 250 mL로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과한 다음, 여과물을 농축한 결과, 화합물 1A가 수득되었는데, 이 화합물 1A는 정제를 거치지 않고 다음 반응에 연속 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ=9.21(brs, 2H), 7.57(d, J=13.6, 1H), 7.43(d, J=8.4, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.82(s, 3H).
화합물 1B:
Figure pct00024
상기 단계에서 수득된 화합물 1A, 2,4,5-트리클로로피리미딘(11.80 g, 64.3 mmol), K2CO3(7.76 g, 128.73 mmol), nBu4NHSO4(1.45 g, 4.29 mmol) 및 DMF 100 mL를 500 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 반응 용액을 65℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 H2O 200 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었는데, 이는 약 0.5 시간 동안 계속 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 H2O 100 mL로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 1B(8.57 g, 2단계에서의 총 수율 60.5%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ=11.62(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.27(dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.44(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.77(s, 3H).
화합물 1C:
Figure pct00025
3-플루오로-4-메틸페놀(10 g, 79.28 mmol) 및 염화벤질트리에틸암모늄(1.77 g, 7.93 mmol)을 계량한 다음, 250 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 후, 여기에 디클로로메탄 80 mL를 첨가하고 교반하여 용해하였다. 0℃ ~ 10℃에서 상기 반응 용액에 질산(14.7 g, 158.57 mmol)을 천천히 적가하였다. 적가를 마친 후, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 0.5 시간 동안 반응 혼합물을 계속해서 교반하였다. 그 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액 120 mL를 천천히 첨가한 결과, 반응 용액이 분리되었으며, 유기상을 H2O 40 mL로 세척한 후, 차례로 포화 염화나트륨 40 mL로 세척하였다.
수용액을 세척한 후, 유기상을 농축한 결과 분리되었으며, 컬럼 크로마토그래피 단리(PE/PA=8/1)를 통해 정제한 결과, 화합물 1C(8 g, 수율 59.2%)가 수득되었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ=10.66(d, J=0.8 Hz, 1H), 8.02(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83(d, J=10.0 Hz, 1H), 2.28(d, J=0.8 Hz, 3H).
화합물 1D:
Figure pct00026
화합물 1C(2 g, 11.68 mmol), K2CO3(2.42 g, 17.54 mmol), 요오드화메틸(1.08 mL, 17.54 mmol) 및 DMF 30 mL를 계량하고 나서, 100 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 물 60 mL를 반응 용액에 첨가한 결과, 다량의 회백색 고체가 침전되었는데, 이는 약 0.5 시간 동안 계속 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 여과한 다음, 물로 세척하고 나서, 건조한 결과, 화합물 1D(1.59 g, 수율 73.6%)가 수득되었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.85(d, J=7.6Hz, 1H), 6.79(d, J=11.2Hz, 1H), 3.05(s, 3H), 2.27(d, J=1.6Hz, 3H).
화합물 1E:
Figure pct00027
화합물 1D(4.5 g, 24.3 mmol), K2CO3(6.71 g, 48.6 mmol), 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진(6.67 g, 36.4 mmol) 및 DMF 67.5 mL를 계량한 다음, 250 mL들이 3목 플라스크에 첨가하고 나서, 반응 용액을 120℃로 가열한 후, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 4시간 동안 교반하며 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 H2O 130 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 약 0.5 시간 동안 계속 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 여과한 후, 물로 세척하고 나서, 건조한 결과, 화합물 1E(4.82 g, 수율 56.8%)이 수득되었다. MS -ESI(m/z): 349.2248(M+H)+.
화합물 1F:
Figure pct00028
화합물 1E(4.5 g, 12.91 mmol), 5% Pd/C 0.45 g 및 메탄올 90 mL를 계량하고 나서, 250 mL들이 1목 플라스크에 첨가하여, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 수소 대기중(정상 압력) 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과후 여과물을 진공에서 농축한 결과 분리되었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=8/1)를 통해 정제한 결과, 화합물 1F(4.02 g, 수율 97.8%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 319.2509(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=6.57(d, J=4.2 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.08(d, J=8.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.45(m, 10H), 2.32(s, 4H), 2.17(s, 3H), 2.01 - 1.87(m, 2H), 1.70 - 1.68(m, 2H). MS -ESI(m/z): 319.2509(M+H)+.
화합물 1:
Figure pct00029
화합물 1B(500 mg, 1.51 mmol), 화합물 1F(667 mg, 2.12 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(960 mg, 3.64 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 7.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, NaHCO3 포화수용액 15 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 0.5 시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 다음, 이 필터 케이크를 혼합 용매(EtOH/H2O=1/2) 9 mL로 걸쭉하게 만들어, 정제한 결과, 화합물 1(707 mg, 수율 76.3%)이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.57(s, 1H), 8.45(dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 8.05(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.08(dd, J=14.4, 1.2 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.15(d, J=11.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.59(m, 6H), 2.51(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.96(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.82(s, 3H),1.72(m, 2H). MS-ESI(m/z): 612.3098(M+H)+.
실시예 2
화합물 2B:
Figure pct00030
화합물 1A(3.00 g,16.38 mmol), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(5.6 g, 24.57 mmol), K2CO3(6.79 g, 49.14 mmol), nBu4NHSO4(0.56 g, 1.638 mmol) 및 DMF 60 mL를 250 mL들이 3목 플라스크에 첨가하고 나서, 65℃로 가열한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 4.5시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 H2O 200 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었고, 이는 약 0.5 시간 동안 계속 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 H2O 100 mL로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 2B(4.5 g, 수율 73.4%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=11.19(s, 1H), 8.43(dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.83(s, 3H). MS-ESI(m/z): 395.9642(M+Na)+.
화합물 2:
Figure pct00031
화합물 2B(375 mg, 1.00 mmol), 화합물 1F(414 mg, 1.30 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(730 mg, 3.00 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4.0 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, 120℃ 에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 3% K2CO3 수용액 50 mL 및 디클로로메탄 50 mL를 첨가한 다음, 10분 동안 교반한 후, 액체 분리를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 계속해서 상층인 수성상을 디클로로메탄 50 mL로 1회 세척한 다음, 2개의 디클로로메탄 상들을 합하였다. 그 다음, 디클로로메탄 상을 염 포화용액 50 mL로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과하였으며, 여과물을 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 2(360 mg, 수율 54.83%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.29(s, 1H), 8.32(dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.44 - 7.30(m, 2H), 7.11(d, J=14.0Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.15(d, J=11.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.52(m, 11H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.96(d, J=11.0 Hz, 2H), 1.85(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.78 - 1.68(m, 2H). MS-ESI(m/z): 656.2459(M+H)+.
실시예 3
화합물 3B:
Figure pct00032
화합물 1A(420 mg, 2.29 mmol), 5-트리플루오로메틸-2,4-디클로로피리미딘(745 mg, 3.43 mmol), K2CO3(949 mg, 6.87 mmol), nBu4NHSO4(78 mg, 0.23 mmol) 및 DMF 8.5 mL를 50 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 반응 용액을 65℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, H2O 18.5 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5 시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 H2O 20 mL로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 3B(466 mg, 수율 56.0%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=11.49(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.50-8.47(dd, J=8.4Hz, 4.4Hz，1H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08-7.04(dd, J=14.4Hz, 1.2Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.84(s, 3H). MS-ESI(m/z):364.0593(M+H)+; 386.0413(M+Na)+.
화합물 3:
Figure pct00033
화합물 3B(181 mg, 0.50 mmol), 화합물 1F(207 mg, 0.65 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(365 mg, 1.50mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 3.0 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 이를 밀봉하고 나서, 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 3% K2CO3 수용액 50 mL 및 디클로로메탄 50 mL를 첨가한 후, 10분 동안 교반하고 나서, 액체 분리를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 계속해서 상층인 수성상을 디클로로메탄 50 mL로 1회 세척한 다음, 2개의 디클로로메탄상을 합하였다. 그 다음, 디클로로메탄상을 염 포화용액 50 mL로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였다. 여과물을 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 3(70 mg, 수율 21.68%)이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.51(s, 1H), 8.30(s, 2H), 8.10(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.19(d, J=10.4 Hz, 2H), 3.08 - 2.12(m, 20H), 1.99(d, J=10.8 Hz, 2H), 1.79(m, 8H). MS-ESI(m/z): 646.3213(M+H)+.
실시예 4
화합물 4B:
Figure pct00034
DMF/DMSO(15 mL/1.5 mL)의 혼합 용매를 50 mL들이 1목 플라스크에 첨가하고 나서, 얼음조에서 냉각한 다음, 상기 혼합 용매에 NaH(0.66 g, 16.38 mmol)를 회분식으로 첨가한 후, 5분 ~ 10분 동안 교반하였으며, 이후 실시예 1의 화합물 1A(1.0 g, 5.46 mmol) DMF/DMSO(9 mL/1 mL) 혼합 용액과 함께 적가하였고, 적가가 종결된 다음 저온에서 30분 동안 계속 교반하였으며, 이후 5-메틸-2,4-디클로로피리미딘(1.33 g, 8.16 mmol)의 DMF/DMSO(9 mL/1 mL) 혼합 용액과 함께 적가하였고, 첨가가 종결된 후 실온으로 천천히 가열한 다음, 실온에서 밤새도록 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, H2O 90 mL를 첨가하고 나서, 추출을 위해 아세트산에틸 25 mL를 첨가한 다음, 수성상을 아세트산에틸 25 mL로 2회 추출하였고, 유기상들을 합한 후, 물 50 mL로 2회 세척하고 나서, 염 포화용액 50 mL로 2회 세척한 다음, 유기상들을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 그 다음 여과하였다. 여과물을 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 4B(1.2 g, 수율 70.59%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 10.85(s, 1H), 8.62(dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.39(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.82(s, 3H). MS-ESI(m/z): 310.0874(M+H)+.
화합물 4:
Figure pct00035
화합물 4B(500 mg, 1.61 mmol), 화합물 1F(461 mg, 1.45 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(1.18 g, 4.83 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 7.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, NaHCO3 포화 수용액 15 mL와 물 10 mL를 첨가한 후, 디클로로메탄 10 mL를 첨가하여 교반 및 추출하였다. 그 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였으며, 유기상들을 합하고 나서, 물 15 mL로 2회 세척한 다음, 포화 염화나트륨 15 mL로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음, 감압하에서 농축한 결과, 유질의 물질이 수득되었고, 이후 혼합 용매(EA/PE=3/2)에 의해 걸쪽하게 만들어, 정제한 결과, 화합물 4(120 mg, 수율 14.0%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.17(s, 1H), 8.59(dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.32(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.04(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.16(d, J=12.0 Hz, 2H), 2.67(m, 9H), 2.36(m, 8H), 2.20(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.97(m, 2H), 1.84(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.79 - 1.69(m, 2H). MS-ESI(m/z): 592.3526(M+H)+.
실시예 5
화합물 5E:
Figure pct00036
화합물 1D(1.5 g, 8.10 mmol), K2CO3(2.24 g, 16.20 mmol), 4-디메틸아미노피페리딘(1.56 g, 12.15 mmol) 및 DMF 30 mL를 계량한 다음, 100 mL들이 1목 플라스크에 첨가하고 나서, 반응 용액을 120℃로 가열한 후, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 여기에 H2O 60 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 여과하고 나서, 물로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 5E(1.46 g, 수율 61.3%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 294.1825(M+H)+.
화합물 5F:
Figure pct00037
화합물 5E(1.4 g, 4.77 mmol), 5% Pd/C 0.52 g 및 메탄올 28 mL를 계량한 다음, 250 mL들이 1목 플라스크에 첨가하고 나서, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 수소 대기중(정상 압력) 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과 후, 여과물을 진공하에 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=8/1)를 통해 정제한 결과, 화합물 5F(918 mg, 수율 73.0%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 264.2065(M+H)+.
화합물 5:
Figure pct00038
화합물 1B(400 mg, 1.21 mmol), 화합물 5F(383 mg, 1.45 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(884 mg, 3.63 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 6.0 mL를 반응 플라스크에 첨가한 후, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 15 mL 및 H2O 10 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5 시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 후, 혼합 용매(PE/EA=5/1) 6 mL로 걸쭉하게 만든 다음, 정제한 결과, 화합물 5(410 mg, 수율 61.5%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.58(s, 1H), 8.45(dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 8.06(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.09(d, J=14.4 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.15(d, J=12.0 Hz, 2H), 2.65(m, 2H), 2.37(m, 9H), 2.27(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.82(s, 3H),1.70(m, 2H). MS-ESI(m/z): 557.2571(M+H)+.
실시예 6
화합물 6
Figure pct00039
화합물 2B(400 mg, 1.07 mmol), 화합물 5F(422 mg, 1.60 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(779 mg, 3.20 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 6.0 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 15 mL 및 H2O 10 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었으며, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 다음, 건조한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=8/1)를 통해 정제하였으며, 그 다음 혼합 용매(PE/EA=4/1) 5 mL로 걸쭉하게 만든 결과, 화합물 6(276 mg, 수율 43.0%)이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.30(s, 1H), 8.33(dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.43 - 7.30(m, 2H), 7.11(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.16(d, J=11.8 Hz, 2H), 2.65(m, 2H), 2.40(m, 10H), 2.14(s, 3H), 2.03 - 1.94(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.73(m, 2H). MS-ESI(m/z): 601.2015(M+H)+.
실시예 7
화합물 7:
Figure pct00040
화합물 5의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 1B는 간단히 화합물 3B로 변경하였고, 그 결과 화합물 7이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 591.2856(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.55(s, 1H), 8.36(s, 2H), 8.12(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.13(d, J=12.0 Hz, 2H), 2.65(m, 2H), 2.38(m,10H), 2.17(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.83(s, 3H),1.71(m, 2H).
실시예 8
화합물 8:
Figure pct00041
화합물 5의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 1B는 간단히 화합물 4B로 변경하였고, 그 결과 화합물 8이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 537.3169(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.25(s, 1H), 8.45(dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.04(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.15(d, J=12.0 Hz, 2H), 2.68(m, 2H), 2.40(m,10H), 2.18(m, 6H), 1.93(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.82(s, 3H),1.74(m, 2H).
실시예 9
화합물 9A:
Figure pct00042
2-요오도-5-메틸아닐린(2.0 g, 8.58 mmol), K3PO4(2.91 g, 13.73 mmol), 잔트포스(0.546 g,0.944 mmol), Pd(OAc)2(0.212 g, 0.944 mmol), 산화디메틸포스핀(1.34 g, 17.16 mmol), DMF 36 mL 및 물 4.8 mL를 100 mL들이 1목 플라스크에 첨가하고 나서, 3회 ~ 4회 질소 치환한 후, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 120℃에서 약 4시간 ~ 5시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여과하였다. 여과물에 H2O 72 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 추후 여과되었다. 여과물을 디클로로메탄 50 mL로 3회 추출하였으며, 유기상들을 합한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 50 mL로 2회 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였고, 이후 여과물을 농축한 결과, 화합물 9A(1.0 g, 수율 64.0%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ= 6.96(dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 6.52(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.47(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 2.26(s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.73(s, 3H).
화합물 9B:
Figure pct00043
화합물 9A(500 mg, 2.73 mmol), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(808 mg, 3.55 mmol), K2CO3(1.5 g, 10.92 mmol), nBu4NHSO4(92.69 mg, 0.273 mmol) 및 DMF 10mL를 50 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 65℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 4.5시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 H2O 50 mL를 첨가한 후, 아세트산에틸 20 mL로 추출하였다. 수성상을 아세트산에틸 10 mL로 2회 추출한 다음, 유기상들을 합하였다. 유기상들을 물 20 mL로 2회 세척한 후, 차례로 염화나트륨 포화 용액 20 mL로 2회 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축한 결과, 화합물 9B(466 mg, 수율 45.7%)가 수득되었다.
화합물 9:
Figure pct00044
화합물 9B(500 mg, 1.33 mmol), 화합물 1F(383 mg, 1.2 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(974 mg, 4.0 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 7.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하였으며, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 15 mL 및 H2O 10 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5 시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하였고, 혼합 용매(PE/EA=2/3) 5 mL로 걸쭉하게 만든 후 정제한 결과, 화합물 9(340 mg, 수율 43.15%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.38(s, 1H), 8.25(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.21(dd, J=14.0, 8.0 Hz, 1H), 6.95(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.13(d, J=12.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.42(m, 9H), 2.34(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.95(d, J=12.0 Hz, 2H), 1.86(m, 2H), 1.84(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.77 - 1.66(m, 2H). MS- ESI(m/z): 656.2456(M+H)+.
실시예 10
화합물 10A:
Figure pct00045
2-요오도-3-메틸아닐린(1.0 g, 4.29 mmol), K3PO4(1.09 g, 5.15 mmol), 잔트포스(0.25 g, 0.429 mmol), Pd(OAc)2(0.096 g, 0.429 mmol), 산화디메틸포스핀(0.5 g, 6.44 mmol) 및 DMF 10 mL를 250 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 120℃로 가열하였으며, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하였으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 여과물에 H2O 30 mL를 첨가한 다음, 디클로로메탄 30 mL로 3회 추출하였으며, 유기상들을 합하였다. 유기상들을 염화나트륨 포화 수용액 50 mL로 1회 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 화합물 10A(440.0 mg, 수율 56.0%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 184.0921(M+H)+.
화합물 10B:
Figure pct00046
화합물 10A(3.93 g, 21.45 mmol), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(7.33 g, 32.2 mmol), K2CO3(8.89 g, 64.35 mmol), nBu4NHSO4(0.73 g, 2.15 mmol) 및 DMF 20 mL를 250 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 65℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 H2O 50 mL를 첨가한 결과, 황색의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5 시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 H2O 100 mL로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 10B(3.88 g, 2단계에서의 총 수율 48.5%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 373.9770(M+H)+.
화합물 10:
Figure pct00047
화합물 1F(500 mg, 1.57 mmol), 화합물 10B(588.12 mg, 1.57 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(917 mg, 3.77 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 7.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 120℃에서 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 3% K2CO3 수용액 50 mL 및 디클로로메탄 30 mL를 첨가한 후, 10분 동안 교반하였다. 유기상들을 합한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 10(551 mg, 수율 53.5%)이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 656.2486(M+H)+.
실시예 11
화합물 11A:
Figure pct00048
2-요오도-4-플루오로아닐린(5.0 g, 21.1 mmol), K3PO4(5.37 g, 25.32 mmol), 잔트포스(1.22 g, 2.11 mmol), P(OAc)2(0.474 g, 2.11 mmol), 산화디메틸포스핀(2.47 g, 31.65 mmol) 및 DMF 50 mL를 100 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 120℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 4시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하였으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 여과물에 H2O 100 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었는데, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 여과물을 디클로로메탄 50 mL로 4회 추출한 다음, 유기상들을 합하였다. 유기상들을 염화나트륨 포화 수용액 100 mL로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 유질의 화합물 11A가 수득되었는데, 이후 아세트산에틸 4 mL 및 석유에테르 8 mL를 첨가한 결과, 고체 11A(1.2 g, 수율 30%)가 침전되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ= 6.98(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.61(m, 1H), 5.23(s, 2H), 1.79(s, 3H), 1.75(s, 3H). MS-ESI(m/z): 188.0639(M+H)+.
화합물 11B:
Figure pct00049
화합물 11A(500 mg, 2.67 mmol), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(790.94 mg, 3.47 mmol), K2CO3(1.11 g, 8.01 mmol), nBu4NHSO4(0.09 g, 0.267 mmol) 및 DMF 10 mL를 50 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 65℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, H2O 50 mL를 첨가하고 나서, 아세트산에틸 20 mL로 추출하였다. 수성상을 아세트산에틸 10 mL로 2회 추출한 다음, 유기상들을 합하였다. 유기상들을 물로 2회 세척한 후, 차례로 염화나트륨 포화 용액으로 2회 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축한 결과, 화합물 11B(700 mg, 수율 69.3%)가 수득되었다.
화합물 11:
Figure pct00050
화합물 11B(300 mg, 0.79 mmol), 화합물 1F(303 mg, 0.95 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(578 mg, 2.38 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, NaHCO3 포화수용액 4.5 mL 및 H2O 13.5 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 다음, 건조한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=15/1→10/1)를 통해 정제하였으며, 이후 혼합 용매(PE/EA=5/1) 6 mL로 걸쭉하게 만든 결과, 화합물 11(90 mg, 수율 17.2%)이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.25(s, 1H), 8.46(m, 1H), 8.20(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.21(m, 1H), 7.10 - 6.92(m, 1H), 6.62(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.16(d, J=11.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.47(m, 9H), 2.37(m, 5H), 2.16(s, 3H), 1.97(d, J=11.4 Hz, 2H), 1.87(s, 3H), 1.84(s, 3H), 1.79 - 1.67(m, 2H). MS-ESI(m/z): 660.2227(M+H)+.
실시예 12
화합물 12B:
Figure pct00051
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(2.0 g, 8.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.59 g, 0.8 mmol), 트리페닐포스핀(0.63 g, 2.4 mmol), 브롬화제일구리(0.34 g, 2.4 mmol), 트리에틸(비닐)주석(3.8 g, 12.0 mmol) 및 톨루엔 80 mL를 250 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 질소 보호하에 110℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 4시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 플루오르화칼륨 포화 수용액 80 mL를 첨가하여 반응을 급랭시켰으며, 이후 아세트산에틸 80 mL로 3회 추출하였다. 유기상들을 합한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 80 mL로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과 분리되었으며, 이후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=10/1)로 정제한 결과, 화합물 12B(1.41 g, 수율 89.2%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ=8.24(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J=17.7, 11.3 Hz, 1H), 5.95(d, J=17.7 Hz, 1H), 5.44(d, J=11.3 Hz, 1H), 3.94(s, 3H).
화합물 12C:
Figure pct00052
화합물 12B(1.20 g, 6.09 mmol), 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진(1.34 g, 7.30 mmol), 탄산칼륨(1.69 g, 12.17 mmol) 및 DMF 6 mL를 50 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 다음, 120℃로 가열하고 나서, 4시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였으며, 여기에 물 20 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었는데, 이는 계속 1시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 12C(1.87 g, 수율 85.3%)가 수득되었다.
화합물 12A:
Figure pct00053
화합물 12C(1.8 g, 5.0 mmol), 5% Pd/C 0.36 g 및 메탄올 36 mL를 계량한 다음, 150 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 후, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 수소 대기하에(정상 압력) 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음 규조토 여과 후, 여과물을 진공에서 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)를 통해 정제한 결과, 화합물 12A(780 mg, 수율 47.0%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=6.62(s, 1H), 6.58(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.04 - 2.99(m, 2H), 2.78 - 2.42(m, 12H), 2.31(s, 4H), 1.97 - 1.85(m, 2H), 1.69 - 1.64(m 2H), 1.16(t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 12:
Figure pct00054
화합물 2B(565 mg, 1.51 mmol), 화합물 12A(705 mg, 2.12 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(960 mg, 3.64 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 7.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, NaHCO3 포화 수용액 15 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 0.5시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 후, 걸쭉하게 만들고 나서, 정제한 결과, 화합물 12(673 mg, 수율 66.5%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 670.2642(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.23(s, 1H), 8.25(dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.44 - 7.29(m, 2H), 7.11(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.08(d, J=11.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.21(m, 19H), 1.95(d, J=12.0 Hz, 2H), 1.82(d, J=13.2 Hz, 6H), 1.78 - 1.66(m, 2H), 1.00(t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 13
화합물 13A:
Figure pct00055
화합물 12A의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 트리에틸(비닐)주석은 간단히 화합물 2-(트리부틸스타닐)프로펜으로 변경하였고, 그 결과 화합물 13A가 수득되었다.
화합물 13
Figure pct00056
화합물 2B(565 mg, 1.51 mmol), 화합물 13A(735 mg, 2.12 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(960 mg, 3.64 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 7.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰으며, 반응 용액을 실온으로 냉각하여고, 이후 NaHCO3 포화 수용액 15 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 0.5시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 다음, 걸쭉하게 만든 후, 정제한 결과, 화합물 13(622 mg, 수율 60.2%)이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 684.2756(M+H)+.
실시예 14
화합물 14A:
Figure pct00057
1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(500 mg, 2.43 mmol), 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진(490 mg, 2.68 mmol), 탄산칼륨(507 mg, 3.65 mmol) 및 DMF 10 mL를 100 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 나서, 80℃로 가열한 다음, 2.5시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였고, 여기에 물 30 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었는데, 이는 계속 1시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 14A(740 mg, 수율 82.5%)가 수득되었다.
화합물 14B:
Figure pct00058
화합물 14A(740 mg, 2.01 mmol), 환원 철 분말(672 mg, 12.04 mmol), 염화암모늄(75 mg, 1.40 mmol) 및 혼합 용액(에탄올/물=3/1) 67 mL를 250 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 6.5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 반응 용액의 pH를 약 8로 조정하였다. 반응 용액을 농축 건조한 후, 혼합 용액(디클로로메탄/메탄올=10/1) 110 mL를 첨가하고 나서, 실온에서 약 0.5시간 동안 교반하였고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 여과물을 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=8/1)로 분리한 결과, 화합물 14B(647 mg, 수율 95.2%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 339.1928(M+H)+.
화합물 14:
Figure pct00059
화합물 2B(253 mg, 0.67 mmol), 화합물 14B(243 mg, 1.01 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(493 mg, 2.02 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 4 mL 및 H2O 12 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 예속 약 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 후, 건조한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=15/1→10/1)를 통해 정제하였으며, 이후 혼합 용매(PE/EA=5/1) 6 mL로 걸쭉하게 만든 결과, 화합물 14(120 mg, 수율 26.3%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.38(s, 1H), 8.39 - 8.24(m, 2H), 8.19(s, 1H), 7.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.10(d, J=14.4 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.40(d, J=11.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.46(m, 9H), 2.38(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.16(s, 2H), 1.95(d, J=11.4 Hz, 2H), 1.81(m, 8H). MS-ESI(m/z): 676.1902(M+H)+.
실시예 15
화합물 15A:
Figure pct00060
2-클로로-4-플루오로-5-니트로톨루엔(10.0 g, 52.4 mmol), 탄산세슘(83.2 g, 262 mmol) 및 100 mL 이소프로판올을 250 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, TLC 시험에 의해 원재료가 소멸되었음이 확인될 때까지 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 아세트산에틸 100 mL를 첨가하였고, 10분 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 아세트산에틸 50 mL로 세척한 후, 감압하에 농축 건조하였다. 잔류물에 물 100 mL 및 아세트산에틸 150 mL을 첨가하였고, 계층화를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 수성상을 아세트산에틸 100 mL로 1회 추출하였으며, 아세트산에틸상들을 합하였다. 그 다음, 아세트산에틸상을 물 100 mL로 2회 세척하였으며, 차례로 염화나트륨 포화 수용액 100 mL로 2회 세척하고 나서, 차례로 황산나트륨 포화 수용액 100 ml로 건조한 후, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 화합물 15A(11.45 g, 수율 95.4%)가 수득되었다.
화합물 15B:
Figure pct00061
화합물 15A(9.0 g, 39.2 mmol), N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(13.33 g, 43.12 mmol), K2CO3(16.25 g, 117.6 mmol), DME 82 mL 및 물 8 mL를 250 mL들이 1목 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 대상으로 질소 치환을 3회 실시하였으며, 여기에 Pd(dppf)Cl2(2.86 g, 3.92 mmol)를 첨가하고 나서, 다시 질소 치환을 3회 실시한 후, TLC 시험에 의해 원재료가 소멸되었음이 확인될 때까지 120℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 아세트산에틸 50 mL로 세척히였으며, 감압하에 여과물을 농축 건조하고 나서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1→10:1)를 통해 정제한 결과, 연한 황색의 유질 화합물 15B(8.8 g, 수율 60.0%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ= 7.62(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.62(s, 1H), 4.63(m, 1H), 4.06(d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.64(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33(s, 2H), 2.24(s, 3H), 1.51(s, 9H), 1.37(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI(m/z): 399.1882(M+Na)+.
화합물 15C:
Figure pct00062
화합물 15B(8.8 g, 23.4 mmol) 및 아세트산에틸 20 mL를 150 mL들이 1목 플라스크에 첨가하고 나서, 교반하여 용해한 후, 여기에 15% 염화수소 아세트산에틸 용액 25 mL을 첨가한 다음, 실온에서 밤새도록 교반하였다. TLC 시험에 의해 원재료가 소멸되었음이 확인되었다. 반응 용액에 물 100 mL를첨가하였고, 10분 동안 교반한 다음, 계층화를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 그 다음, 아세트산에틸층을 물 40 mL로 세척하였다. 수성상들을 합하고 나서, 중탄산나트륨 포화 용액으로 pH를 약 8로 조정하였다. 추출을 위해 아세트산에틸 100 mL를 첨가하였고, 이후 수성상을 아세트산에틸 50 mL로 2회 추출하였다. 아세트산에틸상들을 합한 다음, 이 아세트산에틸상들을 염화나트흄 포화용액으로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 화합물 15C(4.2 g, 수율 65.01%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=7.63(s, 1H), 6.84(s, 1H), 5.68(s, 1H), 4.64(m, 1H), 3.89(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.48(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.71(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.38(d, J=6.0 Hz, 6H). MS-ESI(m/z): 277.1547(M+H)+.
화합물 15D:
Figure pct00063
화합물 15C(1.60 g, 5.79 mmol) 및 디클로로메탄 64 mL를 150 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 여기에서 용해한 후, 여기에 테트라하이드로-4H-피란-4-온(1.65 g, 17.37 mmol), 아세트산(1.32 g, 23.16 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(4.66 g, 23.16 mmol)을 함께 150 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 후, 실온에서 밤새도록 교반하였다. TLC 시험에 의해 원재료가 소멸되었음이 확인되었다. 그 다음, 반응 용액에 물 120 mL를 첨가한 후, 10분 동안 교반하였으며, 계층화를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 그 다음, 수성상을 디클로로메탄 20 mL로 추출하였다. 디클로로메탄상 2개를 합한 다음, 디클로로메탄상을 물 40 mL 및 염화나트륨 포화용액 40 mL로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 유질의 화합물 15D(2.00 g, 수율 95.80%)가 수득되었다.
화합물 15E:
Figure pct00064
화합물 15D(0.99 g, 2.77 mmol) 및 에탄올 20 mL를 50 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 여기에서 용해하고 나서, 염화수소 2.5 mL(2N) 및 철 분말(0.994 g, 17.76 mmol)을 첨가하여, 3시간 동안 60℃에서 반응시켰다. TLC 시험에 의해 원재료가 소멸되었음이 확인되었다. 반응이 종결된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 유질의 물질 15E(779 mg, 수율 85.0%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 331.2381(M+H)+.
화합물 15:
Figure pct00065
화합물 2B(315 mg, 0.84 mmol), 화합물 15E(417mg, 1.26 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(613 mg, 2.52 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 5.0 mL를 반응 플라스크에 첨가하고 나서, 밀봉한 다음, 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 3% K2CO3 수용액 50 mL 및 디클로로메탄 50 mL를 첨가한 다음, 10분 동안 교반하였으며, 액체 분리를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 계속해서 상단 수성상을 디클로로메탄 50 mL로 1회 세척하였으며, 디클로로메탄상 2개를 합하였다. 그 다음, 디클로로메탄상을 염 포화용액 50 mL로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였으며, 여과물을 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 15(310 mg, 수율 55.20%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 668.2334(M+H)+.
실시예 16
화합물 16D
Figure pct00066
화합물 15D의 합성 방법을 참조하여, 화합물 15C(4.20 g,15.20 mmol) 및 디클로로메탄 160 mL를 250mL들이 1목 플라스크에 첨가하여, 용해하고 나서, 여기에 N-메틸-4-피페리돈(5.16 g, 45.60 mmol), 아세트산(3.66 g, 60.80 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(12.88 g, 60.80 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새도록 교반하였다. TLC 시험에 의해 원재료가 소멸되었음이 확인되었다. 그 다음, 반응 용액에 물 60 mL를 첨가하고 나서, 10분 동안 교반한 후, 계층화를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 그 다음, 수성상을 디클로로메탄 60 mL로 추출하였다. 디클로로메탄상 2개를 합하고 나서, 디클로로메탄상을 물 40 mL와 염화나트륨 포화용액 40 mL으로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였으며, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 유질의 화합물 16D(4.51 g, 수율 79.4%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 374.2443(M+H)+.
화합물 16E:
Figure pct00067
화합물 15E의 합성 방법을 참조하여, 화합물 16D(1.0 g, 2.68 mmol) 및 에탄올 20 mL를 50mL들이 1목 플라스크에 첨가하여, 용해하고 나서, 여기에 염화수소 용액 2.5 mL(2N) 및 철 분말(0.960 g, 17.15 mmol)을 첨가한 다음, 60℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 원재료가 소멸되었음이 확인되었다. 반응이 종결된 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 유질의 물질 16E(736 mg, 수율 80.0%)가 수득되었다.
화합물 16:
Figure pct00068
화합물 2B(400 mg, 1.07 mmol), 화합물 16E(333 mg, 0.97 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(708 mg, 2.91 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 6 mL를 반응 플라스크에 첨가한 후, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 6 mL 및 H2O 6 mL를 첨가하였으며, 디클로로메탄 30 mL로 3회 추출하였다. 유기상들을 합한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 30 mL로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0/1)를 통해 정제한 결과, 화합물 16(120 mg, 수율 16.5%)이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 681.2644(M+H)+.
실시예 17
화합물 17A:
Figure pct00069
화합물 15D(1.8 g, 5.0 mmol), 5% Pd/C 0.27 g 및 메탄올 30 mL를 계량한 다음, 100 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 후, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 수소 대기(정상 압력)하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과 후, 여과물을 진공하에 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 17A(1.51 g, 수율 90.8%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 333.2572(M+H)+.
화합물 17:
Figure pct00070
화합물 2B(566 mg, 1.51 mmol), 화합물 17A(706 mg, 2.12 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(960 mg, 3.64 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4.5 mL를 반응 플라스크에 첨가하고 나서, 밀봉한 다음, 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, NaHCO3 포화 수용액 15 mL를 첨가한 결과, 고체가 침전되었는데, 이는 계속 0.5시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하였으며, 혼합 용매(EA/PET=1/5) 20 mL로 필터 케이크를 걸쭉하게 만들고 나서, 정제한 결과, 화합물 17(558 mg, 수율 55.2%)이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 670.2554(M+H)+.
실시예 18
화합물 18A:
Figure pct00071
화합물 16D(1.60 g, 4.28 mmol), 5% Pd/C 1.0 g 및 메탄올 10mL를 계량한 후, 100 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하였고, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 수소 대기하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과 후, 여과물을 진공하에 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 18A(1.3 g, 수율 87.8%)가 수득되었다.
화합물 18:
Figure pct00072
화합물 2B(570 mg, 1.52 mmol), 화합물 18A(500 mg, 1.45 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(1.06 g, 4.35 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 7.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 120℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 15 mL를 첨가한 결과, 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 메탄올로 용해한 다음, 감압하에 농축한 결과, 유질의 물질이 수득되었으며, 용해를 위해 아세트산에틸 3 mL를 함께 첨가하였고, 그 다음, 석유 에테르 2 mL와 함께 적가하였으며, 걸쭉하게 만든 후, 정제한 결과, 화합물 18(241 mg, 수율 23.21%)이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.30(s, 1H), 8.35(dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 4.52(m, 1H), 3.06(d, J=11.2 Hz, 2H), 2.96(d, J=11.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.60(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.34(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.01 - 1.91(m, 4H), 1.84(m, 8H), 1.72(m, 5H), 1.37(s, 3H),1.35(s, 3H). MS-ESI(m/z):683.2800(M+H)+.
실시예 19
화합물 19B:
Figure pct00073
화합물 5-브로모-4-메틸-2-니트로아니솔(9.65g, 39.2 mmol), N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산피나콜에스테르(13.33 g, 43.12 mmol), K2CO3(16.25 g, 117.6 mmol), DME 82 mL 및 물 8 mL를 250 mL들이 1목 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 대상으로 질소 치환을 3회 실시한 후, Pd(dppf)Cl2(2.86 g, 3.92 mmol)를 첨가하였으며, 그 다음 다시 질소 치환을 3회 실시한 후, TLC 시험에 의해 원재료가 소멸되었음이 확인될 때까지, 120℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여과하였다. 필터 케이크를 아세트산에틸 50 mL로 세척한 후, 여과물을 감압하에 농축 건조하였으며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제한 결과, 연황색 유질의 화합물 19B(7.65 g, 수율 56.0%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 349.1801(M+H)+.
화합물 19C:
Figure pct00074
화합물 15C의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 15B는 간단히 화합물 19B로 변경하였고, 그 결과 화합물 19C가 수득되었다.
화합물 19D:
Figure pct00075
화합물 15D의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 15C는 간단히 화합물 19C로 변경하였고, 그 결과 화합물 19D가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 333.1875(M+H)+.
화합물 19E:
Figure pct00076
화합물 17A의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 15D는 간단히 화합물 19D로 변경하였고, 그 결과 화합물 19E가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 305.2285(M+H)+.
화합물 19:
Figure pct00077
화합물 17의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 17A는 간단히 화합물 19E로 변경하였고, 그 결과 화합물 19가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 642.2173(M+H)+.
실시예 20
화합물 20D:
Figure pct00078
화합물 16D의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 15C는 간단히 화합물 19C로 변경하였고, 그 결과 화합물 20D가 수득되었다.
화합물 20E:
Figure pct00079
화합물 17A의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 15D는 간단히 화합물 20D로 변경하였고, 그 결과 화합물 20E가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 318.2512(M+H)+.
화합물 20:
Figure pct00080
화합물 17의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 17A는 간단히 화합물 20E로 변경하였고, 그 결과 화합물 20이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 655.2553(M+H)+.
실시예 21
화합물 21A:
Figure pct00081
화합물 15C(4.20 g, 15.20 mmol) 및 디클로로메탄 160 mL를 250 mL들이 1목 플라스크에 첨가하고 나서, 용해한 다음, 여기에 파라포름알데히드(1.37 g, 45.60 mmol), 아세트산(3.66 g, 60.80 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(12.88 g, 60.80 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새도록 교반하였다. TLC 시험에 의해 원재료가 소멸되었음이 확인되었다. 그 다음, 반응 용액에 물 60 mL를 첨가하고 나서, 10분 동안 교반한 다음, 계층화를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 이후, 수성상을 디클로로메탄 60 mL로 추출하였다. 2개의 디클로로메탄상들을 합한 다음, 디클로로메탄상을 물 40 mL와 염화나트륨 포화 용액 40 mL로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 유질의 화합물 21A(3.58 g, 수율 81.2%)가 수득되었다.
화합물 21B:
Figure pct00082
화합물 17A의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 15D는 간단히 화합물 21A로 변경하였고, 그 결과 화합물 21B가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 263.2182(M+H)+.
화합물 21:
Figure pct00083
화합물 17의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 17A는 간단히 화합물 21B로 변경하였고, 그 결과 화합물 21이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 600.2165(M+H)+.
실시예 22
화합물 22A:
Figure pct00084
화합물 15C(1.38 g, 5.00 mmol), 5% Pd/C 0.21 g 및 메탄올 30 mL를 계량하여, 100 mL들이 1목 플라스크에 넣은 다음, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하였고, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 수소 대기하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과를 수행하고 나서, 여과물을 진공하에 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 22A(1.07 g, 수율 85.8%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 249.1987(M+H)+.
화합물 22
Figure pct00085
화합물 17의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 17A는 간단히 화합물 22A로 변경하였고, 그 결과 화합물 22가 수득되었다. MS-ESI(m/z):586.1975(M+H)+.
실시예 23
화합물 23A:
Figure pct00086
화합물 5-플루오로-4-메틸-2-니트로페놀(2.57 g, 15.00 mmol), 60% 수소화나트륨(2.40 g, 60.00 mmol) 및 DMF 30 mL를 100 mL들이 3목 플라스크에 첨가하고 나서, 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄(4.73 g, 22.50 mmol)를 회분식으로 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온에 방치하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 밤새도록 교반하였다. 이후, 반응 용액에 물 60 mL 및 아세트산에틸 100 mL를 첨가하였으며, 10분 동안 교반한 다음, 액체 분리를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 계속해서 수성상을 아세트산에틸 50 mL로 1회 세척하였다. 아세트산에틸상 2개를 합하고 나서, 유기상을 염 포화용액으로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피 후, 여과물을 농축한 결과, 화합물 23A(2.68 g, 수율 70.5%)가 수득되었다.
화합물 23B:
Figure pct00087
화합물 23A(2.53 g, 10.00 mmol), K2CO3(4.14g, 30.00 mmol), 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진(2.75 g, 15.00 mmol) 및 DMF 30 mL를 250 mL들이 3목 플라스크에 첨가하고 나서, 120℃로 가열한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 물 60 mL 및 아세트산에틸 100 mL를 첨가한 후, 10분 동안 교반하고 나서, 액체 분리를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 계속해서 수성상을 아세트산에틸 50 mL로 1회 세척하였다. 아세트산에틸상 2개를 합하였으며, 유기상들을 염 포화용액으로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피 후, 여과물을 농축한 결과, 화합물 23B(2.47 g, 수율 59.2%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 417.2175(M+H)+.
화합물 23C:
Figure pct00088
화합물 23B(2.47 g, 5.92 mmol), 5% Pd/C 0.25 g 및 메탄올 30 mL를 100 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하였으며, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 수소 대기하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과 후, 여과물을 진공하에 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 23C(1.93 g, 수율 84.5%)가 수득되었다.
화합물 23:
Figure pct00089
화합물 17의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 17A는 간단히 화합물 23C로 변경하였고, 그 결과 화합물 23이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 724.2315(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.56(s, 1H), 8.42(dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.42(m, 2H), 7.16(d, J=14.4Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 4.85(m, 2H), 3.10(d, J=11.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.48(m, 11H), 2.36(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.05(d, J=11.0 Hz, 2H), 1.88(s, 3H), 1.84(s, 3H), 1.78 - 1.64(m, 2H).
실시예 24
화합물 24D:
Figure pct00090
화합물 1C(2.00 g, 11.69 mmol), 탄산세슘(5.74 g, 17.52 mmol), DMF 14 mL 및 H2O 0.34 mL를 50 mL들이 1목 플라스크에 첨가하고 나서, 실온에서 고르게 교반한 다음, 디플루오로클로로아세트산나트륨(3.56 g, 23.38 mmol)을 회분식으로 첨가하였으며, 첨가가 종결된 후 혼합물을 100℃로 가열한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 여기에 H2O 56 mL를 첨가하였으며, 석유 에테르 28 mL로 2회 추출하였다. 유기상들을 합한 후, 염 포화용액 20 mL로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 화합물 24D(1.49 g, 수율 57.64%)가 수득되었다.
화합물 24E:
Figure pct00091
화합물 24D(1.21 g, 5.45 mmol)를 50 mL들이 1목 플라스크에 첨가하고 나서, 여기에 DMF 22.35 mL를 첨가한 후, 용해를 위해 교반한 다음, 여기에 K2CO3(1.51 g, 10.91 mmol), 1-메틸-4(4-피페리디닐)-피페라진(1.30 g, 7.09 mmol)를 첨가하였고, 이후 120℃로 가열한 후, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 2시간 동안 반응시켰다. 이후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 물 40 mL를 첨가하고 나서, EA 120 mL로 2회 추출하였다. 유기상들을 합한 후, 유기상을 H2O 30 mL로 3회 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액 30 mL로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 화합물 24E(1.91 g, 수율 91.3%)가 수득되었다.
화합물 24F:
Figure pct00092
화합물 24E(1.91g, 4.97 mmol), 5% Pd/C 0.24 g 및 메탄올 48 mL를 100 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 수소 대기(정상 압력)하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과 후, 여과물을 진공하에 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 24F(1.68 g, 수율 95.5%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 355.2302(M+H)+.
화합물 24:
Figure pct00093
화합물 2의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 1F는 간단히 화합물 24F로 변경하였고, 그 결과 화합물 24가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 692.2234(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.50(s, 1H), 8.42(m, 1H), 8.18(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.50 - 7.36(m, 2H), 7.12(d, J=14.0Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.66(s, 0.25H), 6.52(s, 0.5H), 6.40(s, 0.25H), 3.16(d, J=11.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.42(m, 11H), 2.36(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.96(d, J=11.0 Hz, 2H), 2.12(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.78 - 1.66(m, 2H).
실시예 25
화합물 25A:
Figure pct00094
화합물 1B(2.13 g, 6.46 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(1.44 g, 7.75 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(4.71 g, 19.37 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 30 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 120℃로 가열한 후, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 여기에 중탄산나트륨 약 5% 수용액 90 mL를 첨가한 결과, 다량의 황갈색 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였으며, 물로 세척하였다. 필터 케이크를 걸쭉하게 만들고 나서, 정제한 결과, 화합물 25A(2.09 g, 수율 67.4%)가 수득되었다.
화합물 25B:
Figure pct00095
화합물 25A(1.57 g, 3.27 mmol), K2CO3(0.91 g, 6.53 mmol), 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진(0.72 g, 3.92 mmol) 및 DMF 30 mL를 150 mL들이 3목 플라스크에 첨가하고 나서, 120℃로 가열한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 H2O 60 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었으며, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였으며, 물로 세척하였다. 필터 케이크를 건조한 결과, 화합물 25B(1.69 g, 수율 80.5%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 643.2758(M+H)+.
화합물 25C:
Figure pct00096
화합물 25B(1.03 g, 1.61 mmol), 환원 철 분말(0.54 g, 9.64 mmol) 및 염화암모늄(0.06 g, 1.12 mmol)을 100 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 여기에 혼합 용매(EtOH/H2O=3/1) 90 mL를 첨가하여 고르게 교반하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 2시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 반응 용액을 농축한 후, 혼합 용매(DCM/MeOH=10/1) 330 mL를 첨가하고 나서, 약 15분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 화합물 25C(0.88 g, 수율 89.7%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 613.2968(M+H)+.
화합물 25:
Figure pct00097
화합물 25C(514 mg, 0.84 mmol) 및 DIPEA(120 mg, 0.93 mmol)를 50 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 교반하면서 디클로로메탄 7.5 mL로 용해한 후, 0℃ ~ 10℃로 냉각하였으며, 염화아크릴로일(92 mg, 1.01 mmol)을 계량한 다음, 첨가하고 나서, DCM 2.5 mL로 희석하였으며, 반응 용액에 천천히 적가하였고, 적가가 종결된 후 TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 반응을 0℃ ~ 10℃에서 약 3시간 동안 지속시켰다. 이후, 액체 분리를 위해 디클로로메탄 20 mL 및 H2O 20 mL를 반응 용액에 첨가하였으며, 디클로로메탄상을 염화나트륨 포화 수용액 20 mL로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였다. 여과물을 농축한 결과 분리되었으며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 25(189 mg, 수율 33.9%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 667.3085(M+H)+.
실시예 26
화합물 26B:
Figure pct00098
화합물 25B의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진은 간단히 4-디메틸아미노피페리딘으로 변경하였고, 그 결과 화합물 26B가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 588.2283(M+H)+.
화합물 26C:
Figure pct00099
화합물 25C의 합성 방법을 참조하였고, 화합물 26C가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 558.2412(M+H)+.
화합물 26:
Figure pct00100
화합물 25의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 25C는 간단히 화합물 26C로 변경하였고, 그 결과 화합물 26이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 612.2684(M+H)+.
실시예 27
화합물 27B:
Figure pct00101
화합물 25B의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진은 간단히 화합물 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민으로 변경하였고, 그 결과 화합물 27B가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 562.2127(M+H)+.
화합물 27C:
Figure pct00102
화합물 25C의 합성 방법을 참조하였고, 화합물 27C가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 532.2322(M+H)+
화합물 27:
Figure pct00103
화합물 25의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 25C는 간단히 화합물 27C로 변경하였고, 그 결과 화합물 27이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 586.2465(M+H)+.
실시예 28
화합물 28A:
Figure pct00104
화합물 1D(4.5 g, 24.3 mmol), K2CO3(6.71 g, 48.6 mmol), 모폴린(3.17 g, 36.4 mmol) 및 DMF 67.5 mL를 계량하고 나서, 250 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 후, 120℃로 가열하였으며, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 교반하면서 약 4시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 H2O 130 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 여과한 다음, 물로 세척하고 나서, 건조한 결과, 화합물 28A(3.26 g, 수율 53.1%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 253.1148(M+H)+.
화합물 28B:
Figure pct00105
화합물 28A(3.26 g, 12.94 mmol), 5% Pd/C 0.49 g 및 메탄올 60 mL를 계량하여 250 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하였으며, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 수소 대기(정상 압력)하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과 후, 여과물을 진공하에 농축한 결과 분리되었으며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 28B(2.67 g, 수율 92.8%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 223.1475(M+H)+.
화합물 28:
Figure pct00106
화합물 2B(566 mg, 1.51 mmol), 화합물 28B(471 mg, 2.12 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(960 mg, 3.64 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4.5 mL를 반응 플라스크에 넣은 다음, 밀봉하고 나서, 5시간 ~ 6시간 동안 120℃에서 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였으며, 이후 NaHCO3 포화 수용액 15 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었고, 이는 계속 0.5시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 후, 혼합 용매(EA/PET=1/5) 20 mL로 필터 케이크를 걸쭉하게 만들고 나서, 정제한 결과, 화합물 28(387 mg, 수율 45.7%)이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 560.1402(M+H)+.
실시예 29
화합물 29A:
Figure pct00107
화합물 1D(4.5 g, 24.3 mmol), K2CO3(6.71 g, 48.6 mmol), N-메틸피페라진(3.64 g, 36.4 mmol) 및 DMF 67.5 mL를 계량하여 250 mL들이 3목 플라스크에 넣은 다음, 120℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 교반하면서 약 4시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 H2O 130 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 여과하고 나서, 물로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 29A(3.38 g, 수율 52.5%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 266.1547(M+H)+.
화합물 29B:
Figure pct00108
화합물 29A(3.38 g, 12.71 mmol), 5% Pd/C 0.51 g 및 메탄올 60 mL를 계량하고 나서, 250 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 후, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하였으며, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 수소 대기하에(정상 압력) 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과 후, 여과물을 진공하에 농축한 결과 분리되었으며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 29B(2.80 g, 수율 93.4%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 236.1791(M+H)+.
화합물 29:
Figure pct00109
화합물 2B(566 mg, 1.51 mmol), 화합물 29B(500 mg, 2.12 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(960 mg, 3.64 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, 5시간 ~ 6시간 동안 120℃에서 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, NaHCO3 포화 수용액 15 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었고, 이는 계속 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 나서, 혼합 용매(EA/PET=1/5) 20 mL로 필터 케이크를 걸쭉하게 만들었으며, 정제한 결과, 화합물 29(350 mg, 수율 40.5%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 573.1728(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.31(s, 1H), 8.34(dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.39 - 7.32(m, 2H), 7.15 - 7.08(m, 1H), 6.67(s, 1H), 3.87(s, 3H), 2.95(t, J=4.8 Hz, 4H), 2.63(s, 4H), 2.40(d, J=5.0 Hz, 6H), 2.17(s, 3H), 1.84(d, J=13.1 Hz, 6H). MS-ESI(m/z): 573.1728(M+H)+.
실시예 30
화합물 30A:
Figure pct00110
화합물 1D(4.5 g, 24.3 mmol), K2CO3(6.71 g, 48.6 mmol), 4-(4-피페리디닐)모폴린(6.20 g, 36.4 mmol) 및 DMF 67.5 mL를 계량하여, 250 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 120℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 교반하며 약 4시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 여기에 H2O 130 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었고, 이는 계속 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 여과한 후, 물로 세척하고 나서, 건조한 결과, 화합물 30A(5.54 g, 수율 67.8%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 336.1944(M+H)+.
화합물 30B:
Figure pct00111
화합물 30A(5.54 g, 16.48 mmol), 5% Pd/C 0.83 g 및 메탄올 60 mL를 계량하여 250 mL들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하였으며, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지, 수소 대기하에(정상 압력) 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과 후, 여과물을 진공하에 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 30B(4.67 g, 수율 92.7%)가 수득되었다. MS -ESI(m/z): 306.2152(M+H)+.
화합물 30:
Figure pct00112
화합물 2B(566 mg, 1.51 mmol), 화합물 30B(648 mg, 2.12 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(960 mg, 3.64 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, NaHCO3 포화 수용액 15 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 나서, 혼합 용매(EA/PET=1/5) 20 mL로 필터 케이크를 걸쭉하게 만든 후, 정제한 결과, 화합물 30(455 mg, 수율 46.9%)이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 643.2160(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.38(s, 1H), 8.40(dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.48 - 7.32(m, 2H), 7.18(d, J=14.0Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 3.95-3.78(m, 7H), 3.20(m, 2H), 2.88 - 2.49(m, 7H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.05(d, J=11.0 Hz, 2H), 1.90(s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.88 - 1.76(m, 2H).
실시예 31
화합물 31A:
Figure pct00113
DMSO 260 mL를 1.0 L 들이 1목 플라스크에 첨가한 다음, 교반하면서 여기에NaH(9.09 g, 226 mmol, 60%)를 회분식으로 첨가한 후, 10분 동안 교반하고 나서, 말론산디메틸(26 mL, 226 mmol)과 함께 천천히 적가하였고, 적가가 종결된 후 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 반응을 30분 ~ 60분 동안 100℃로 유지하였으며, 이후 여기에 5-플루오로-4-메틸-2-니트로아니솔(14.0 g, 75.4 mmol)를 회분식으로 첨가하였으며, 반응을 60분 동안 100℃로 유지하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 종결된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 그 다음, 물 550 mL를 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 여과하였다. 50℃에서 강제 공기 건조에 의해 필터 케이크를 수집한 결과, 화합물 31A(10.5 g, 수율 46.8%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 298.0956(M+H)+.
화합물 31B:
Figure pct00114
화합물 31A(10.5 g, 35.32 mmol)를 혼합 용매(EtOH/THF=1/1) 300 mL에 용해한 다음, 5분 동안 교반하고 나서, 실온에서 여기에 NaOH 용액(2N) 150 mL를 적가하였으며, 적가가 종결된 후, TLC 시험에 의해 반응 재료들이 소멸된 것이 확인될 때까지 반응을 실온으로 1시간 ~ 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 반응 용액이 감압하에 부피의 절반만큼이 남게될 때까지 농축되었을 때, 반응 용액 pH가 2 ~ 3이 될 때까지 6 mol/L 염산 용액을 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 추출을 위해 아세트산에틸 180 mL를 첨가하고 나서, 수성상을 아세트산에틸 100 mL로 다시 추출하였고, 아세트산에틸상 2개를 합한 다음, 물 100 mL로 세척한 후, 염화나트륨 포화 용액 100 mL로 2회 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 감압하에 농축하였고, 이후 걸쭉하게 만든 다음, 정제 및 여과하였다. 필터 케이크를 혼합 용매(석유 에테르/아세트산에틸=5:1)로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 31B(6.4 g, 수율 80.5%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 226.0744(M+H)+.
화합물 31C:
Figure pct00115
화합물 31B(5.3 g, 23.71 mmol)를 디클로로메탄 100 mL에 현탁하고 나서, 얼음조에서 0℃로 냉각하였으며, 여기에 HOBT(3.53 g, 26.1 mmol) 및 EDCI(5.0 g, 26.1 mmol)를 첨가한 다음, 저온에서 60분 동안 교반한 후, 여기에 N-메틸피페라진(2.61 g, 26.1 mmol)를 첨가하고 나서, DIPEA(3.67 g, 28.4 mmol)를 추가로 적가하였고, 적가가 종결된 후 반응을 저온으로 2시간 동안 유지하였으며, 이후 TLC 시험에 의해 반응 재료가 소멸된 것이 확인될 때까지 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 물 100 mL를 반응 용액에 첨가하였으며, 10분 동안 교반한 다음, 계층화를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 수성상을 디클로로메탄 50 mL로 1회 추출하였고, 디클로로메탄상 2개를 합한 후, 디클로로메탄상을 물 100 mL, 3% K2CO3 수용액 100 mL 및 염화나트륨 포화 용액 150 mL로 차례로 세척하였다. 유기상들을 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축한 결과, 유질의 물질이 수득되었고, 이후 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 31C(5.9 g, 수율 80.57%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z):308.1637(M+H)+.
화합물 31D:
Figure pct00116
화합물 31C(4.7 g, 15.33 mmol)를 질소 보호하에 무수 THF 45 mL에 용해하였다. 얼음조에서 0℃로 냉각한 후, BH3.THF 용액(45 mL, 46.02 mmol)을 적가하였으며, 적가가 종결된 후 얼음조를 제거하고 나서, TLC 시험에 의해 반응 재료가 소멸된 것이 확인될 때까지 반응 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 종결된 후, 메탄올 120 mL를 적가하여, 혼합물을 급랭하였으며, 이후 감압하에 농축하였다. 메탄올 120 mL 및 2N HCl 용액 100 mL를 수득된 고체에 첨가하고 나서, 교반하면서 2시간 동안 70℃에서 환류한 후, 감압하에 약 120 mL로 농축하였다. 2N NaOH 용액을 적가하여 혼합 용액의 pH를 8 ~ 9로 조정한 다음, 추출을 위해 아세트산에틸 100 mL를 첨가하고 나서, 수성상을 아세트산에틸 50 mL로 1회 추출하였고, 아세트산에틸상 2개를 합한 다음, 아세트산에틸상을 물 80 mL 및 염화나트륨 포화 용액 80 mL으로 차레로 세척하였다. 유기상들을 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축한 결과, 유질의 물질이 수득되었고, 이후 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 31D(3.22 g, 수율 71.50%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z):294.1815(M+H)+.
화합물 31E:
Figure pct00117
화합물 31D(3.15 g, 10.74 mol)를 메탄올 30 mL에 용해한 다음, Pd/C(5%) 0.30 g를 첨가하고 나서, 수소 치환을 2회 ~ 3회 실시하였으며, 수소 대기하에(정상 압력) 실온에서 밤새도록 교반하였다. TLC 시험에 의해 반응 재료들이 소멸된 것이 확인되었다. 반응이 종결된 후, 반응 용액을 규조토로 여과하였다. 여과물을 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 31E(2.55 g, 수율 90.1%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z):264.2104(M+H)+.
화합물 31:
Figure pct00118
화합물 2의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 1F는 간단히 화합물 31E로 변경하였고, 그 결과 화합물 31이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 601.2084(M+H)+.
실시예 32
화합물 32A:
Figure pct00119
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(608 mg, 2.43 mmol), 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진(490 mg, 2.68 mmol), 탄산칼륨(507 mg, 3.65 mmol) 및 DMF 10 mL를 100 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 나서, 80℃로 가열한 다음, 2.5시간 동안 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 물 30 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었는데, 이는 계속 1시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 나서, 건조한 결과, 화합물 32A(743 mg, 수율 74.0%)가 수득되었다.
화합물 32B:
Figure pct00120
화합물 32A(740 mg, 1.79 mmol), 환원 철 분말(600 mg, 10.74 mmol), 염화암모늄(75 mg, 1.40 mmol) 및 혼합 용액(에탄올/물=3/1) 67 mL를 250 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 6.5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 반응 용액의 pH를 약 8로 조정하였다. 반응 용액을 농축 건조한 후, 혼합 용액(디클로로메탄/메탄올=10/1) 110 mL를 첨가하였으며, 실온에서 약 0.5시간 동안 교반하였고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 여과물을 농축하였으며, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=8/1)에 의해 분리한 결과, 화합물 32B(622 mg, 수율 90.7%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 383.1427(M+H)+.
화합물 32:
Figure pct00121
화합물 2B(253 mg, 0.67 mmol), 화합물 32B(387 mg, 1.01 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(439 mg, 2.02 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4 mL를 반응 프라스크에 첨가한 후, 밀봉하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 100℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. 이후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 4 mL 및 H2O 12 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5 시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 나서, 건조한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=15/1→10/1)로 정제한 후, 혼합 용매(PE/EA=5/1) 6 mL로 걸쭉하게 만든 결과, 화합물 32(173 mg, 수율 35.7%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.47(s, 1H), 8.42 - 8.26(m, 2H), 8.21(s, 1H), 7.53(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.15(m, 1H), 6.68(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.52(d, J=11.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.51(m, 9H), 2.41(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.21(s, 2H), 2.05(d, J=11.4 Hz, 2H), 1.91(m, 8H). MS-ESI(m/z): 722.1459(M+H)+.
실시예 33
화합물 33A:
Figure pct00122
화합물 11A의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 2-요오도-4-플루오로아닐린은 간단히 화합물 4-클로로-2-요오도아닐린으로 변경하였고, 그 결과 화합물 33A가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 204.0367(M+H)+.
화합물 33B:
Figure pct00123
화합물 11B의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 11A는 간단히 화합물 33A로 변경하였고, 그 결과 화합물 33B가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 393.9295(M+H)+.
화합물 33:
Figure pct00124
화합물 11의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 11B는 간단히 화합물 33B로 변경하였고, 그 결과 화합물 33이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ= 10.38(s, 1H), 8.57- 8.32(m, 2H), 8.05(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.18 - 6.95(m, 1H), 6.69(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.25(m, 2H), 2.89 - 2.53(m, 9H), 2.42(m, 5H), 2.21(s, 3H), 2.05(d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.81 - 1.69(m, 2H). MS-ESI(m/z): 676.1964(M+H)+.
실시예 34
화합물 34:
Figure pct00125
화합물 25C(305 mg, 0.50 mmol), K2CO3(138 mg, 1.00 mmol), 요오드화메틸(142 mg, 1.00 mmol) 및 DMF 10 mL를 계량하여, 25 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 다음, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 종결된 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응 용액을 정제한 결과, 화합물 34(65 mg, 수율 20.5%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 627.3125(M+H)+.
실시예 35
화합물 35:
Figure pct00126
화합물 14B(403.27 mg,1.19 mmol), 화합물 11B(500 mg,1.32 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(963 mg, 3.96 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 7.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, 4시간 동안 100℃에서 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였으며, 여기에 물 15 mL 및 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여, pH를 약 8.0으로 조정하였고, 이때 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 나서, 건조하였다. 미정제 생성물을 EA 6 mL로 걸쭉하게 만든 다음, 정제한 결과, 화합물 35(380 mg, 수율 38%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.26(s, 1H), 8.38(m, 1H), 8.22(d, J=10.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.32(m, 2H), 7.03(m, 1H), 6.62(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.41(d, J=11.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.22(m, 14H), 1.95 -1.79(m, 10H). MS-ESI(m/z): 680.1686(M+H)+.
실시예 36
화합물 36A:
Figure pct00127
2-요오도-4-이소프로필아닐린(3.0 g, 11.5 mmol), K2CO3(2.23 g, 16.1 mmol), 잔트포스(0.174 g, 0.46 mmol), Pd(OAc)2(0.103 g, 0.46 mmol), 산화디메틸포스핀(1.08 g, 13.8 mmol) 및 DMF 18 mL를 50 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 100℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 원재료가 완전히 반응하였음이 확인될 때까지 약 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 흡인 여과를 실시하였으며, 이후 여기에 H2O 54 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 여과물을 디클로로메탄 25 mL로 3회 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여과물을 농축한 결과, 유질의 화합물 36A(2.60 g)가 수득되었는데, 이는 정제를 거치지 않고 다음 반응에 사용되었다.
화합물 36B:
Figure pct00128
화합물 36A(2.60 g), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(2.88 g, 12.6 mmol), K2CO3(1.91 g, 13.8 mmol) 및 DMSO 15 mL를 50 mL들이 1목 플라스크에 첨가하고 나서, 60℃로 가열한 다음, TLC 시험에 의해 화합물 36A가 완전히 반응하였음이 확인될 때까지 약 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 H2O 45 mL를 첨가하고 나서, 아세트산에틸 50 mL로 2회 추출하였다. 유기상들을 합한 다음, 물 50 mL로 세척한 후, 포화 염화나트륨 50 mL로 2회 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 감압하에 농축한 결과, 핑크색 고체가 수득되었는데, 여기에 혼합 용매(PE:EA=3:1)를 첨가하여 걸쭉하게 만들고 나서, 여과한 결과, 고체가 수득되었고, 이를 건조한 결과, 화합물 36B(2.5 g, 54%)가 수득되었다.
화합물 36:
Figure pct00129
화합물 36B(500 mg, 1.24 mmol), 화합물 1F 염화수소산염(484.11 mg, 1.36 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 5시간 ~ 6시간 동안 100℃에서 반응시켰다. TLC 시험에 의해 화합물 36B가 완전히 반응하였음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였고, 이후 여기에 물 4 mL를 첨가한 후, NaHCO3 포화 수용액으로 pH를 약 8.0으로 조정하였으며, 이때 고체가 침전되었는데, 이는 계속 0.5시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 나서, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 화합물 36(400 mg, 수율 47.11%)이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.39(s, 1H), 8.40(dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.47 - 7.33(m, 2H), 7.12(dd, J=14.4, 1.6 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.15(d, J=11.6 Hz, 2H), 2.93(m, 1H), 2.78 - 2.13(m, 17H), 1.96(m, 2H), 1.85(d, J=13.2 Hz, 6H), 1.73(m, 2H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 6H). MS-ESI(m/z):706.2601(M+Na)+.
실시예 37
화합물 37:
Figure pct00130
화합물 36B(440 mg, 1.09 mmol), 화합물 12A(400 mg, 1.20 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(798 mg, 3.28 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 6.0 mL를 반응 플라스크에 첨가하고 나서, 밀봉한 다음, 5시간 ~ 6시간 동안 100℃에서 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 6 mL 및 H2O 12 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 후 분리되었으며, 이를 정제한 결과, 화합물 37(228 mg, 수율 29.8%)이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.34(s, 1H), 8.35(dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.12(d, J=14.4 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.08(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.80 - 2.44(m, 11H), 2.42 - 2.26(m, 5H), 1.95(d, J=11.2 Hz, 2H), 1.84(d, J=13.2 Hz, 6H), 1.72(m, 2H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.03(t, J=7.4 Hz, 3H). MS-ESI(m/z): 720.2757(M+Na)+.
실시예 38
화합물 38:
Figure pct00131
화합물 14B(309 mg, 0.91 mmol), 화합물 33B(300 mg, 0.76 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(554 mg, 2.28 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, 5시간 ~ 6시간 동안 100℃ 에서 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 5 mL 및 H2O 10 mL를 첨가하고 나서, 디클로로메탄 30 mL로 3회 추출하였다. 유기상들을 합한 다음, NaCl 포화 수용액 30 mL로 세척하였으며, 유기상들을 농축 건조한 후 분리되었고, 이를 정제한 결과, 화합물 38(154 mg, 수율 29.1%)이 수득되었다. MS-ESI(m/z): 696.1377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ= 10.30(s, 1H), 8.35(m, 1H), 8.26(m, 2H), 7.48 - 7.30(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.68(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.38(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.28(m, 14H), 2.05 -1.72(m, 10H).
비교 실시예 1: 대조 화합물 1의 제조
대조 화합물 1B(중간체):
Figure pct00132
화합물 10B의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘은 간단히 화합물 2,4,5-트리클로로피리미딘으로 변경하였고, 그 결과 대조 화합물 1B가 수득되었다.
대조 화합물 1:
Figure pct00133
화합물 10의 합성 방법을 참조하되, 이에 사용된 화합물 10B는 간단히 대조 화합물 1B로 변경하였고, 그 결과 대조 화합물 1이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ=8.02(s, 1H), 7.93(dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=7.6, 3.6 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.11(d, J=11.6 Hz, 2H), 3.02 - 2.41(m, 13H), 2.32(m, 4H), 2.04(s, 3H), 2.00(d, J=12.6 Hz, 2H), 1.94(s, 3H), 1.90(s, 3H), 1.68(m, 2H). MS-ESI(m/z): 612.2981(M+H)+.
비교 실시예 2: 대조 화합물 2의 제조
대조 화합물 2A(중간체):
Figure pct00134
산화(2-아미노페닐)-디메틸포스핀(2.5 g, 15.00 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘(2.70 g, 15.00 mmol), K2CO3(2.45 g, 67.75 mmol), nBu4NHSO4(0.5 g, 1.50 mmol) 및 DMF 50 mL를 100 mL들이 3목 플라스크에 첨가한 다음, 65℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 4.5시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 H2O 200 mL를 첨가한 결과, 다량의 황색 고체가 침전되었는데, 이는 계속 약 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 H2O 100 mL로 세척한 다음, 건조한 결과, 대조 화합물 2A(2.84 g, 수율 60.0%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 316.0178(M+H)+.
대조 화합물 2:
Figure pct00135
대조 화합물 2A(335 mg, 1.06 mmol), 화합물 1F(406 mg, 1.27 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(774 mg, 3.18 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 4.5 mL를 반응 플라스크에 첨가한 다음, 밀봉하고 나서, 5시간 ~ 6시간 동안 120℃에서 반응시켰다. TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, NaHCO3 포화 수용액 15 mL를 첨가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 0.5시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하였고, 혼합 용매(EtOH/H2O=1/2) 9 mL로 필터 케이크를 걸쭉하게 만들어 정제한 결과, 대조 화합물 2(320 mg, 수율 50.5%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.80(s, 1H), 8.63(dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.38 - 7.26(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.63(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.16(d, J=12.0 Hz, 2H), 2.61(m, 9H), 2.32(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.83(s, 3H), 1.72(m, 2H). MS-ESI(m/z): 598.2826(M+H)+.
비교 실시예 3: 대조 화합물 3의 제조
대조 화합물 3A(중간체):
Figure pct00136
5-플루오로-2-니트로아니솔(2.0 g, 11.69 mmol), 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진(2.57 g, 14.02 mmol), 탄산칼륨(3.25 g, 23.37 mmol) 및 DMF 30 mL를 100 mL들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 나서, 120℃로 가열한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 물 30 mL를 첨가한 다음, 아세트산에틸 30 mL로 3회 추출하였다. 유기상들을 합한 후, 유기상을 염화나트륨 포화 수용액 30 mL로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 결과, 대조 화합물 3A(3.57 g, 수율 91.3%)가 수득되었다.
대조 화합물 3B(중간체):
Figure pct00137
대조 화합물 3A(3.57 g, 10.68 mmol), 5% Pd/C 0.36 g 및 메탄올 72 mL를 수소와 2회 ~ 3회 치환하였으며, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 수소 대기하에(정상 압력) 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 규조토 여과후, 여과물을 진공에서 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 대조 화합물 3B(2.17 g, 수율 66.8%)가 수득되었다. MS-ESI(m/z): 305.2315(M+H)+.
대조 화합물 3:
Figure pct00138
화합물 1B(400 mg, 1.21 mmol), 대조 화합물 3B(443 mg, 1.45 mmol), 15% 염화수소 에탄올 용액(884 mg, 3.63 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 6 mL를 반응 플라스크에 첨가하고 나서, 밀봉한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 120℃에서 5시간 ~ 6시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 6 mL 및 H2O 6 mL를 첨가한 후, 디클로로메탄 30 mL로 3회 추출하였다. 유기상들을 합한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 20 mL로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축한 결과 분리되었고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=8/1)를 통해 정제하고 나서, 혼합 용매(PE/EA=4/1) 5 mL로 걸쭉하게 만든 결과, 대조 화합물 3(257 mg, 수율 35.4%)이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=10.63(s, 1H), 8.49(dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 8.19 - 7.99(m, 2H), 7.31(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.07(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.44(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.66(d, J=12.0 Hz, 2H), 2.66(m, 9H), 2.38(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.21(s, 2H), 1.97(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.73(m, 2H). MS-ESI(m/z): 598.2804(M+H)+.
비교 실시예 4: 대조 화합물 4의 제조
대조 화합물 4A(중간체):
Figure pct00139
N2 보호하에 4-브로모-2-요오도아닐린(30 g, 100.7 mmol), K2CO3(22.27 g, 161.1 mmol), 잔트포스(5.83 g, 10.1 mmol), Pd(OAc)2(1.12 g, 4.9 mmol), 산화디메틸포스핀(11.78 g, 150.9 mmol) 및 DMF 450 mL를 1L들이 3목 플라스크에 첨가하였으며, 100℃로 가열한 다음, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 3시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, H2O 1350 mL와 함께 적가한 후, 교반한 다음, 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척한 후, 디클로로메탄 500 mL로 3회 추출하였다. 유기상들을 합한 다음, 유기상을 염화나트륨 포화 수용액 500 mL로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 농축한 결과, 대조 화합물 4A(14 g, 수율 56%)가 수득되었다.
대조 화합물 4B(중간체):
Figure pct00140
화합물 4A(12 g, 48.4 mmol), 사이클로프로필보론산(8.31 g, 96.7 mmol), K2CO3(13.36 g, 96.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.77 g, 2.42 mmol), 1,4-디옥산(120 mL) 및 H2O(12 mL)를 500 mL들이 3목 플라스크에 첨가하고 나서, 100℃로 가열한 후, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 N2의 보호하에 약 8시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, 여기에 H2O 150 mL를 첨가한 다음, 교반하였으며, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고 나서, 액체 분리를 위해 시스템이 가라앉도록 허용하였다. 그 다음, 수성상을 디클로로메탄 150 mL로 3회 추출하였다. 이후, 유기상들을 합하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였고, 이후 분리되었으며, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 결과, 대조 화합물 4B(7.5 g, 수율 74%)가 수득되었다.
대조 화합물 4C(중간체):
Figure pct00141
화합물 4B(7.5 g, 35.8 mmol), K2CO3(5.95 g, 43.1mmol), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(8.99 g, 39.5 mmol) 및 DMSO(45 mL)를 100 mL들이 반응 플라스크에 첨가한 다음, 60℃로 가열하고 나서, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 2.5시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 나서, H2O 135 mL와 함께 적가한 결과, 다량의 황갈색 고체가 침전되었는데, 이는 계속 1시간 동안 교반되었다. 필터 케이크를 H2O 100 mL로 세척한 후, 건조한 결과, 대조 화합물 4C(7.4 g, 수율 51.6%)가 수득되었다.
대조 화합물 4:
Figure pct00142
화합물 4C(1.7 g, 4.24 mmol), 화합물 12A(1.55 g, 4.66 mmol), 트리플루오로아세트산(1.21 g, 10.6 mmol) 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르(27 mL)를 100 mL들이 반응 플라스크에 첨가하고 나서, 100℃로 가열한 후, TLC 시험에 의해 반응이 종결되었음이 확인될 때까지 약 7시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각한 후, 여기에 H2O 54 mL를 적가하고 나서, 여기에 NaHCO3 포화 수용액 27 mL를 적가한 결과, 다량의 고체가 침전되었는데, 이는 계속 1시간 동안 교반되었고, 이후 이를 대상으로 흡인 여과를 실시하였다. 필터 케이크를 물로 세척하였다. 아세트산에틸 15 mL로 필터 케이크를 걸쭉하게 만들고 정제한 다음, 여과 및 건조한 결과, 대조 화합물 4(1.68 g, 수율 56.8%)가 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ=8.13(s, 1H), 7.88(dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.43(dd, J=14.0, 2.2 Hz, 1H), 7.19(m, 1H), 6.76(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.04(m, 2H), 2.32-2.75(m, 16H), 2.01(m, 3H), 1.83(m, 6H), 1.74-1.65(m, 2H), 1.06(m, 2H), 0.96(t, J=7.6 Hz, 3H), 0.76(m, 2H). MS -ESI(m/z): 696.2711(M+H)+.
시험 실시예 1: 효소 활성 시험 1
1. 시험 목적: EGFR 키나아제 활성에 대한 시험 화합물의 효과 확인.
2. 시험 정보:
야생형 및 돌연변이 EGFR 키나아제의 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해, 효소 반응에서의 ATP 소모량을 ADP-Glo(Promega Corporation) 키트를 사용하여 측정함으로써 키나아제 활성을 시험하였다. 시험될 시료를 DMSO에 용해한 다음, 구배를 주며 희석하였다. EGFR 키나아제, 반응 완충제(pH 7.5; Tris-HCl, MgCl2, DTT 및 BSA 함유), 키나아제 기질 폴리(Glu4,Tyr1) 및 시료(웰당 총 부피 20 μL)를 미세평판 웰마다 첨가하였으며, 이 때 블랭크 대조군(효소 미포함 시료) 및 음성 대조군(시료 미포함)을 확립하였고; 23℃에서 15분 동안 항온처리한 다음; 여기에 ATP 5 μL를 첨가하였고, 23℃에서 60분 동안 반응시켰으며; 이후 여기에 ADP-Glo 시약을 첨가한 다음, 실온에서 40분 동안 계속 반응시켜, 잉여 ATP를 비활성화시켰으며; 이후 여기에 키나아제 검출 시약을 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 반응시키고 나서, 각각의 웰의 화학발광세기 L을 측정하였다. 화합물의 억제율은 화학발광세기 L 값에 따라 산정하였는데, 억제율은 [1-(L시료 - L블랭크)/(L음성 -L블랭크)]x100%으로 산정하였다. IC50 값은 4 매개변수 로지스틱 모델(XL-Fit 소프트웨어)을 이용하여 상기 계산에 따라 산정하였다.
3. 시험 결과: 본 발명의 실시예에 따른 화합물 및 비교 실시예의 화합물의, EGFR-Del19, EGFR-C797S/Del19, EGFR-T790M/Del19, EGFR-T790M/L858R, EGFR-C797S/T790M/L858R, EGFR-C797S/T790M/Del19 및 EGFR-WT에 대한 효소 활성 IC50 값을 표 1 및 표 2에 보였다.
4. 결론: 표 1 및 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 야생형 EGFR(EGFR-WT)의 효소 활성에 대해 더 우수한 선택성을 보였고, EGFR의 단일, 이중 및 삼중 돌연변이(예컨대 EGFR-Del19, EGFR-C797S/Del19, EGFR-T790M/Del19, EGFR-T790M/L858R, EGFR-C797S/T790M/L858R, 및 EGFR-C797S/T790M/Del19)의 효소 활성에 대해 더 우수한 억제 효과를 보였는데, 본 발명의 실시예에 따른 화합물 모두는 비교 실시예에 따른 화합물보다 상당히 월등하였다.
Figure pct00143
Figure pct00144
시험 실시예 2: 효소 활성 시험 2
1. 시험 목적: ALK 키나아제 활성에 대한 시험 화합물의 효과 확인.
2. 시험 정보:
EML4-ALK 키나아제의 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해, 효소 반응에서의 ATP 소모량을 ADP-Glo(Promega Corporation) 키트를 사용하여 측정함으로써 키나아제 활성을 시험하였다. 시험될 시료를 DMSO에 용해한 다음, 구배를 주며 희석하였다. EML4-ALK 키나아제, 반응 완충제(pH 7.5; Tris-HCl, MgCl2, DTT 및 BSA 함유), 키나아제 기질 IGF1 및 시료(웰당 총 부피 20 μL)를 미세평판 웰마다 첨가하였으며, 이 때 블랭크 대조군(효소 미포함 시료) 및 음성 대조군(시료 미포함)을 확립하였고; 여기에 ATP 5 μL를 첨가하였고, 23℃에서 60분 동안 반응시켰으며; 이후 여기에 ADP-Glo 시약을 첨가한 다음, 실온에서 40분 동안 계속 반응시켜, 잉여 ATP를 비활성화시켰으며; 이후 여기에 키나아제 검출 시약을 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 반응시키고 나서, 각각의 웰의 화학발광세기 L을 측정하였다. 화합물의 억제율은 화학발광세기 L 값에 따라 산정하였는데, 억제율은 [1-(L시료 - L블랭크)/(L음성 -L블랭크)]x100%로 산정하였다. IC50 값은 4 매개변수 로지스틱 모델(XL-Fit 소프트웨어)을 이용하여 상기 계산식에 따라 산정하였다.
3. 시험 결과: 본 발명의 실시예에 따른 화합물 및 비교 실시예의 화합물의, ALK 키나아제에 대한 활성 IC50 값을 표 3에 보였다.
4. 결론: 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 ALK 키나아제 효소 활성에 대하여 더 우수한 억제 효과를 보였으며, 본 발명의 실시예에 따른 화합물 모두는 비교 실시예에 따른 화합물보다 상당히 월등하였다.
Figure pct00145
시험 실시예 3: 세포 항증식 시험 1
1. 시험 목적: BaF3 세포에서 EGFR 돌연변이를 함유하는 세포주의 증식에 대한 시험 화합물의 효과 확인.
2. 시험 정보:
2.1. 세포 정보: BaF3중 EGFR 돌연변이를 함유하는 세포주들을 WuXiAppTec로부터 입수하였다:
EGFR 돌연변이 발현 BaF3-세포주
EGFR-T790M/Del19
EGFR-C797S/Del19
EGFR-T790M/L858R
EGFR-C797S/L858R
EGFR-C797S/T790M/L858R
EGFR-C797S/T790M/Del19
EGFR-WT 야생형 세포주
2.2. 시험 방법
당일: 세포를 평판에 접종하였다.
a. 생물안전캐비닛 자외선 램프를 켜고, 카운트다운을 시작하고 30분을 보냈다.
b. 배지를 37℃ 수조에서 예열하였다.
c. 자외선 조사를 마친 후, 생물안전캐비닛을 개방하였다. 예열한 배지 및 PBS 등을 알코올로 닦고 소독한 후, 생물안전캐비닛 안에 넣었다.
d. 세포를 항온처리기로부터 꺼낸 후, 생물안전캐비닛 안에서 균일한 세포 현탁액에 취입(blowing)한 다음, 계수하였다.
e. 세포 계수 결과를 바탕으로 세포 현탁액 밀도를 웰당 3,000개 세포(웰당 50 마이크로리터)가 되도록 조정하였으며, 384웰 평판에 접종하였다.
f. 접종후 세포를 5% CO2 항온처리기(37℃)에서 3시간 동안 항온처리하였다.
g. Tecan(액체용 워크스테이션)을 사용하여 세포 평판에 화합물을 첨가하였다.
3일차: 화합물 및 CTG(CellTiter-Glo 화학발광 세포 활성 검정 시약)을 함께 첨가한 세포 평판을 실온에서 평형화하였으며, CTG 25 μl를 각각의 웰에 첨가하고 나서, 1,000 rpm에서 1분 동안 원심분리한 다음, 1분 ~ 2분 동안 진탕하였다. 그 다음 다시 1,000 rpm에서 1분 동안 원심분리하였으며, 세포 평판 내용물이 가라앉도록 10분 동안 허용하여 Envision에서 신호값을 검출하였다. XL-Fit 분석 소프트웨어에 의한 컴퓨터 피팅(computer fitting)을 통해 각각의 화합물의 IC50을 산정하였다[세포 활성 억제에 대한 화합물의 IC50은, 50% 억제율일 때의 대응 화합물 농도를 판독함으로써 수득될 수 있었다]. 억제율(%) = (약물이 투여되지 않은 대조군의 판독 값 - 시료의 판독 값) / 약물이 투여되지 않은 대조군의 판독 값 x 100.
3. 시험 결과: 본 발명의 실시예에 따른 화합물, 비교 실시예에 따른 화합물, 그리고 비소세포폐암 치료용으로서 시판중인 주요 약물, 예컨대 브리가티닙 및 오시머티닙의, EGFR-T790M/Del19, EGFR-C797S/Del19, EGFR-T790M/L858R, EGFR-C797S/L858R, EGFR-C797S/T790M/L858R, EGFR-C797S/T790M/Del19 및 EGFR-WT 발현 Ba/F3 세포에 대한 활성 억제 IC50 값을 표 4 및 표 5에 보였다.
4. 결론: 표 4 및 표 5로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 EGFR 야생형(EGFR-WT)을 발현하는 Ba/F3 세포의 활성에 대하여 더 우수한 선택성을 보였고, EGFR 이중 돌연변이 및 삼중 돌연변이(예컨대 EGFR-T790M/Del19, EGFR-C797S/Del19, EGFR-T790M/L858R, EGFR-C797S/L858R, EGFR-C797S/T790M/L858R 및 EGFR-C797S/T790M/Del19)를 발현하는 Ba/F3 세포의 증식에 대하여 더 우수한 억제 효과를 보였으며, 구체적으로 실시예에 따른 화합물 1, 2, 4, 5, 6, 9, 11, 12, 14, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 32, 33, 35, 36, 37 및 38의, EGFR 이중 돌연변이 및 삼중 돌연변이 발현 Ba/F3 세포주에 대한 억제 활성은 대조 화합물 1, 2 및 3과, 브리가티닙 및 오시머티닙과 같은 시판중 약물의 이러한 억제 활성보다 훨씬 더 우수하였다.
Figure pct00146
Figure pct00147
시험 실시예 4. 세포 항증식 시험 2
1. 시험 목적: PC9 세포에서 EGFR 돌연변이를 함유하는 세포주의 증식에 대한 시험 화합물의 효과 확인.
2. 시험 정보:
2.1. 세포 정보: PC9 세포는 EGFR Del19 돌연변이를 운반하였고, 돌연변이체 세포의 나머지는 종래의 안정 세포 품종 구성 방법에 따라 PC9 세포로부터 구성하였다.
EGFR 돌연변이 발현 PC9-세포주
EGFR-Del19
EGFR-Del19
EGFR-T790M/Del19
EGFR-C797S/T790M/Del19
2.2. 시험 방법:
시험 초기 농도를 적당한 농도로 하여 매회 시험 화합물을 5배씩 희석함으로써 총 6개의 농도 구배로 희석하였다. 시험 초기 농도를 5 μM로 하여 브리가티닙(Selleck사로부터 구입)을 3배 희석함으로써 총 6개의 농도 구배로 희석하였다. 시험 화합물 및 브리가티닙 각각을 상기 세포에 첨가한 다음, 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 항온처리하였다. SRB(설포로다민 B) 검출 방법을 사용하였고, 각각의 웰의 광학 밀도값을 미세평판 판독기에 의해 490 nm 파장에서 판독하였다.
약물 작용이 0일 때 세포의 광학 밀도를 Tz값으로 설정하였는데, 이 Tz값은 약물이 첨가되었을 때 세포의 광학 밀도 값을 나타낸다. 용매 대조군 DMSO가 72시간 동안 작용한 후 세포의 광학 밀도값을 C값으로 설정하였다. 시험 화합물이 72시간 동안 작용한 세포의 광학 밀도를 Ti값으로 설정하였다. U.S. NIH-NCI(National Institutes of Health-National Institute of Cancer)에 의해 제안된 방법에 따라 약물에 대한 세포의 반응을 산정하였다: Ti가 Tz 이상일 때, 그 값은 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x100였고; Ti가 Tz 미만일 때, 그 값은 [(Ti-Tz)/Tz] x100였다. GI50 값(50% 세포 성장 억제에 필요한 시험 화합물의 농도)을 상기 계산식에 따라 산정하였으며, 이때 4 매개변수 로지스틱 모델(XL-Fit 소프트웨어)이 사용되었다.
3. 시험 결과: EGFR-Del19, EGFR-T790M/Del19, 및 EGFR-C797S/T790M/Del19를 발현하는 PC9 세포에 대한, 본 발명의 실시예에 따른 화합물, 비교 실시예에 따른 화합물 및 브리가티닙(비소세포폐암을 치료하기 위한 것으로서 시판중인 주요 약물)의 GI50 값을 표 6에 보였다.
4. 결론: 표 6으로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 EGFR 단일 돌연변이, 이중 돌연변이 및 삼중 돌연변이(예컨대 EGFR-Del19, EGFR-T790M/Del19 및 EGFR-C797S/T790M/Del19)를 발현하는 PC9 세포의 증식 활성에 대하여 더 우수한 억제 효과를 보였으며, 대조 화합물 1, 2 및 3과, 시판 약물 브리가티닙의 억제 활성보다 월등한 억제 활성을 보였다.
Figure pct00148
시험 실시예 5: 세포 항증식 시험 3
1. 시험 목적: BaF3 세포에서 ALK 돌연변이를 함유하는 세포주의 증식에 대한 시험 화합물의 효과 확인.
2. 시험 정보:
2.1 세포 정보: BaF3에서 ALK 돌연변이를 함유하는 세포주들을 WuXiAppTec로부터 입수하였다:
ALK 유전자 융합 및 돌연변이를 발현하는 Ba/F3-세포주
Ba/F3-EML-4-ALK-WT
Ba/F3-EML-4-ALK-L1196M
2.2. 시험 방법
당일: 세포를 평판에 접종하였다.
a. 생물안전캐비닛 자외선 램프를 켜고 카운트다운을 시작하고 30분을 보냈다.
b. 배지를 37℃ 수조에서 예열하였다.
c. 자외선 조사를 마친 후, 생물안전캐비닛을 개방하였다. 예열한 배지 및 PBS 등을 알코올로 닦고 소독한 후, 생물안전캐비닛 안에 넣었다.
d. 세포를 항온처리기로부터 꺼낸 후, 생물안전캐비닛 안에서 균일한 세포 현탁액에 취입한 다음, 계수하였다.
e. 세포 계수 결과를 바탕으로 세포 현탁액 밀도를 웰당 3,000개 세포(웰당 50 마이크로리터)가 되도록 조정하였으며, 384웰 평판에 접종하였다.
f. 접종후 세포를 5% CO2 항온처리기(37℃)에서 3시간 동안 항온처리하였다.
g. Tecan(액체용 워크스테이션)을 사용하여 세포 평판에 화합물을 첨가하였다.
3일차: 화합물 및 CTG를 함께 첨가한 세포 평판을 실온에서 평형화하였으며, CTG 25 μl를 각각의 웰에 첨가하고 나서, 1,000 rpm에서 1분 동안 원심분리한 다음, 1분 ~ 2분 동안 진탕하였켰다. 그 다음 다시 1,000 rpm에서 1분 동안 원심분리하였으며, 세포 평판 내용물이 가라앉도록 10분 동안 허용하여 Envision에서 신호값을 검출하였다. XL-Fit 분석 소프트웨어에 의한 컴퓨터 피팅을 통해 각각의 화합물의 IC50을 산정하였다[세포 활성 억제에 대한 화합물의 IC50은, 50% 억제율일 때의 대응 화합물 농도를 판독함으로써 수득될 수 있었다]. 억제율(%) = (약물이 투여되지 않은 대조군의 판독 값 - 시료의 판독 값) / 약물이 투여되지 않은 대조군의 판독 값 x 100.
3. 시험 결과: 본 발명의 실시예에 따른 화합물 및 비교 실시예에 따른 화합물의, EML-4-ALK-WT 및 EML-4-ALK-L1196M 발현 BaF3 세포에 대한 IC50 값을 표 7에 보였다.
4. 결론: 표 7로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 EML-4-ALK-WT 및 EML-4-ALK-L1196M을 발현하는 BaF3 세포의 증식에 대하여 매우 우수한 억제 효과를 보였으며, 대조 화합물 1, 2 및 3의 억제 활성보다 월등한 억제 활성을 보였다.
Figure pct00149
시험 실시예 6: 누드 마우스내 조작된 BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19) 세포의 이식 종양 모델에 대한 생체내 약동학적 연구
본 시험에 사용한 모델은 BALB/c 누드 마우스의 조작 BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19) 세포의 피하 이식 종양 모델이었다. 조작 BaF3 세포를 시험관내 현탁으로 배양하였다. BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19)를, 5% CO2 항온처리기(37℃)에서 10% 소태아혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 10 μg/mL 블라스트시딘 함유 RPMI-화합물 140 배지중에 배양하였다. 매주 계대배양을 2회 실시하였다. 세포수가 요망되는 수준에 도달하였을 때, 세포를 수집한 다음, 계수하여 접종하였다. 세포(마트리겔과 함께 첨가, 부피부 1:1) 0.2 mL(106개)를 각각의 마우스 오른쪽 등에 피하 접종하고 나서, 종양 평균 부피가 109 mm3에 도달하였을 때, 용량별로 군을 나누었다(군당 마우스 6마리씩).
투여 방식과 빈도: 구강 위관영양법을 수행하였으며(투여 부피 10 mL/kg), 모델 군에 동일 부피의 용매를 투여하였다. 투여는 매일 1회씩 14일 동안 계속 수행하였다. 화합물 2 및 브리가티닙 용량은 25 mg/kg 및 50 mg/kg였고, 화합물 33의 용량은 25 mg/kg였다.
마우스의 일반적인 상태, 예컨대 의식, 활동성 및 먹이 섭취 등을 매일 관찰하였으며, 체중은 매주 3회 측정하였고; 마우스 종양 각각의 짧은 직경(a) 및 긴 직경(b)을 비니어 캘리퍼(vernier caliper)로 매주 3회 측정하였으며, 종양 부피는 식 (a2 x b)/2에 따라 산정하였다. 측정된 종양 부피로부터 상대적 종양 부피(RTV)를 RTV=Vt/V0와 같이 측정하였는데, 이 때 V0는 무작위 군 분류시(즉 d0) 종양 부피이고, Vt는 매 측정시(즉 dn)마다의 종양 부피이다. 항종양 활성에 대한 평가 지수의 상대적 종양 증식률은 하기 식에 따라 산정하였는데; 즉 상대적 종양 증식률 T/C(%)는
Figure pct00150
와 같이 산정하였다.
(주: TRTV: 처리군 RTV; CRTV: 모델 대조군 RTV. 중국인민공화국 약품국에 의해 발행된 세포독성 항종양 약물의 비임상 연구에 관한 기술상 가이드라인에 있는 치료 효과 평가 표준에 따르면, T/C% 유효값은 ≤40%였다).
다양한 시험 시료의, 누드 마우스 BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19) 세포의 이식 종양 모델 종양 환경에 대한 효과를 표 8 ~ 표 9에 보였다.
Figure pct00151
Figure pct00152
시험 결과는, 시험에서 용량 25 mg/kg 및 50 mg/kg만큼의 화합물 2와 용량 25 mg/kg만큼의 화합물 33 둘 다는 누드 마우스내 BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19)의 이식된 종양의 종양 성장을 명백하게 억제할 수 있었음을 보여주었다. 투여후 12일차에 화합물 2(25 mg/kg) 및 화합물 2(50 mg/kg)의 T/C%는 각각 3.12% 및 1.91%였고, 화합물 33(25 mg/kg)의 T/C%는 2.56%였다. 브리가티닙은 누드 마우스내 BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19)의 이식된 종양의 종양 성장을 거의 억제하지 않았다. 투여후 12일차에 브리가티닙(25 mg/kg) 및 브리가티닙(50 mg/kg)의 T/C%는 각각 84.64% 및 41.67%였다.
화합물 2의 종양 성장 억제 효과는 브리가티닙의 종양 성장 억제 효과보다 유의미하게 더 강력하였고, 투여 12일차에 화합물 2 및 브리가티닙의 T/C%(25 mg/kg: 3.12% vs. 84.64%; 50 mg/kg: 1.91% vs. 41.67%)은 유의미하게 상이하였다(p<0.01). 또한 화합물 33(25 mg/kg)의 종양 성장 억제 효과는 또한 브리가티닙의 종양 성장 억제 효과보다 유의미하게 더 강력하였고, 화합물 33과 브리가티닙 사이의 T/C% 차는 투여 12일차에 유의미하였다(p<0.01).
상기 결과들은, 화합물 2 및 화합물 33이, 브리가티닙의 누드 마우스내 BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19)의 이식된 종양의 성장 억제 효과보다 명백히 더욱 강력한, 누드 마우스내 BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19)의 이식된 종양의 성장 억제 효과를 보였다.
시험 실시예 7: 누드 마우스내 조작된 BaF3 EML-4-ALK-L1196M 세포의 이식된 종양 모델에 대한 생체내 약동학적 연구
본 시험에 사용된 모델은 BALB/c 누드 마우스내 조작된 BaF3 EML-4-ALK-L1196M 세포의 피하 이식된 종양 모델이었다. 조작된 BaF3 세포를 시험관내 현탁액에서 배양하였다. BaF3 EML-4-ALK-L1196M을 5% CO2 항온처리기(37℃)내 10% 소태아혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 10 μg/mL 블라스트시딘 함유 RPMI-화합물 140 배지에서 배양하였다. 매주 2회씩 계대배양을 수행하였다. 세포수가 요망되는 수준으로 도달하였을 때, 세포를 수집하고 나서, 계수 및 접종하였다. 세포(마트리겔과 함께 첨가, 부피부 1:1) 0.2 mL(106개)를 각각의 마우스 오른쪽 등에 피하 접종하고 나서, 종양 평균 부피가 128 mm3에 도달하였을 때, 용량별로 군을 나누었다(군당 마우스 6마리씩).
투여 방식과 빈도: 구강 위관영양법을 수행하였으며(투여 부피 10 mL/kg), 모델 군에 동일 부피의 용매를 투여하였다. 투여는 매일 1회씩 14일 동안 계속 수행하였다. 화합물 2의 용량은 50 mg/kg였고, 화합물 6의 용량은 60 mg/kg였으며, 화합물 14의 용량은 80 mg/kg였다.
마우스의 일반적인 상태, 예컨대 의식, 활동성 및 먹이 섭취 등을 매일 관찰하였으며, 체중은 매주 3회 측정하였고; 마우스 종양 각각의 짧은 직경(a) 및 긴 직경(b)을 비니어 캘리퍼로 매주 3회 측정하였으며, 종양 부피는 식 (a2 x b)/2에 따라 산정하였다. 측정된 종양 부피로부터 상대적 종양 부피(RTV)를 RTV=Vt/V0와 같이 측정하였는데, 이 때 V0는 무작위 군 분류시(즉 d0) 종양 부피이고, Vt는 매 측정시(즉 dn)마다의 종양 부피이다. 항종양 활성에 대한 평가 지수의 상대적 종양 증식률은 하기 식에 따라 산정하였는데; 즉 상대적 종양 증식률 T/C(%)는
Figure pct00153
와 같이 산정하였다.
(주: TRTV: 처리군 RTV; CRTV: 모델 대조군 RTV. 중국인민공화국 약품국에 의해 발행된 세포독성 항종양 약물의 비임상 연구에 관한 기술상 가이드라인에 있는 치료 효과 평가 표준에 따르면, T/C% 유효값은 ≤40%였다).
시험된 다양한 시료의, 누드 마우스내 BaF3 EML-4-ALK-L1196M 세포의 이식된 종양 모델의 종양 환경에 대한 효과를 표 10 ~ 표 11에 보였다.
Figure pct00154
Figure pct00155
시험 결과는, 시험에서 화합물 2(50 mg/kg), 화합물 6(60 mg/kg) 및 화합물 14(80 mg/kg) 모두가 누드 마우스내 BaF3 EML-4-ALK-L1196M의 이식된 종양의 종양 성장을 명백하게 억제할 수 있었음을 보여주었다.
시험 실시예 8: 화합물 2 및 브리가티닙의 SD 래트로의 경구 위내 투여에 관한 단일 투여 독성 시험
8주령 SD 래트(군당 10마리, 수컷:암컷 = 1:1)를 Beijing SiPeiFu로부터 구입하였다. 래트를 이 실험실에서 3일 동안 적응시킨 후 시험을 수행하였다. 위내 투여에 의해 경구 투여를 수행하였다(투여 부피 10 mL/kg). 투여전 17시간 동안은 래트를 금식시키되, 물은 마시게 하였다. 대조군 래트에게 경구 위관영양법을 통해 동부피의 용매를 제공하였다. 투여를 마친 후 약 2시간 경과시 먹이 공급을 재개하였다.
투여후 매일 2회 관찰을 실시하였다. 1차 투여일을 시험 1일차로 규정하였다. 시험을 14 연속일 동안 수행하였고, 15일차에 마쳤다.
시험 용량 및 시험군, 그리고 투여후 15일차 동물의 폐사율을 표 12에 보였다.
Figure pct00156
시험 결과는, 화합물 2 및 브리가티닙의 SD 래트로의 경구 위내투여에 대한 단일 투여 독성 시험에서 화합물 2의 최대관용용량(MTD)은 125 mg/kg였던 반면, 브리가티닙의 MTD는 75 mg/kg 미만이었는데, 이는 본 시험의 조건하에서 SD 래트에서의 화합물 2의 단일 투여 독성은 브리가티닙의 단일 투여 독성보다 훨씬 작았고, 화합물 2는 안전성이 더 우수하였음을 나타낸다.
시험 실시예 9: BALB/c 누드 마우스 양측에 NCI-H3122 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797s/T790m/Del19) 세포가 각각 피하 접종된 피하 이식 종양 모델에 대한 생체내 약동학적 연구
본 시험에 사용된 모델은 동일 BALB/c 누드 마우스 양측에 NCI-H3122 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797s/T790m/Del19) 세포가 각각 피하 접종된 피하 이식 종양 모델이다(주: NCI-H3122는 EML4-ALK 융합 유전자 양성 세포주).
5% CO2 항온처리기(37℃)에서 10% 소태아혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신 함유 RPMI-화합물 140 배지중에 NCI-H3122 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19)를 배양하였다. 매주 2회씩 계대배양을 실시하였다. 세포수가 요망되는 수준에 도달하였을 때, 세포를 수집한 다음, 계수하여 접종하였다.
NCI-H3122 세포(마트리겔과 함께 첨가, 부피부 1:1) 0.2 mL(5x106개)를 각각의 마우스 왼쪽 옆구리 아랫쪽에 피하 접종하였고, NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19) 세포(마트리겔과 함께 첨가, 부피부 1:1) 0.2 mL(5x106개)를 각각의 마우스 오른쪽 옆구리 아랫쪽에 피하 접종하였다. NCI-H3122 피하 이식 종양의 평균 종양 부피가 약 116 mm3에 도달하고, NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19) 피하 이식 종양의 평균 종양 부피가 약 110 mm3에 도달하였을 때, 투여를 위해 마우스를 군으로 나누었다(군당 마우스 8마리).
투여 방식 및 빈도: 경구 위관영양법을 수행하였고(투여 부피 10 mL/kg), 모델 군에 동일 부피의 용매를 투여하였다. 투여는 매일 1회씩 16일 동안 계속 수행하였다. 화합물 2의 용량은 20mg/kg 및 40 mg/kg였고, 크리조티닙의 용량은 50 mg/kg였다.
마우스의 일반적인 상태, 예컨대 의식, 활동성 및 먹이 섭취 등을 매일 관찰하였으며, 체중은 매주 3회 측정하였고; 마우스 종양 각각의 짧은 직경(a) 및 긴 직경(b)을 비니어 캘리퍼로 매주 3회 측정하였으며, 종양 부피는 식 (a2 x b)/2에 따라 산정하였다. 측정된 종양 부피로부터 상대적 종양 부피(RTV)를 RTV=Vt/V0와 같이 측정하였는데, 이 때 V0는 무작위 군 분류시(즉 d0) 종양 부피이고, Vt는 매 측정시(즉 dn)마다의 종양 부피이다. 항종양 활성에 대한 평가 지수의 상대적 종양 증식률은 하기 식에 따라 산정하였는데; 즉 상대적 종양 증식률 T/C(%)는
Figure pct00157
와 같이 산정하였다.
(주: TRTV: 처리군 RTV; CRTV: 모델 대조군 RTV. 중국인민공화국 약품국에 의해 발행된 세포독성 항종양 약물의 비임상 연구에 관한 기술상 가이드라인에 있는 치료 효과 평가 표준에 따르면, T/C% 유효값은 ≤40%였다).
동일 BALB/c 누드 마우스의 양측에 NCI-H3122 세포 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19) 세포가 각각 피하 접종된 피하 이식 종양 모델의 종양 환경에 대한, 시험된 시료 다수의 효과를 표 13 및 표 14에 보였다.
Figure pct00158
Figure pct00159
시험 결과는, 본 실험에서 화합물 2는 용량 20 mg/kg 및 40 mg/kg일 때, 누드 마우스내 NCI-H3122 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19) 세포의 피하 이식된 종양의 종양 성장을 동시에, 그리고 명백하게 억제할 수 있고, 용량-효과 관계를 보였음을 보여주었다. 투여 16일 후, NCI-H3122 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19)의 피하 이식된 종양에 대한 화합물 2(20 mg/kg)의 T/C%는 40% 미만으로 각각 8.16% 및 37.95%였는데, 이는 중국인민공화국 약품국에 의해 발행된 세포독성 항종양 약물의 비임상 연구에 관한 기술상 가이드라인에 있는 치료 효과 평가 표준을 충족하는 결과였다. NCI-H3122 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19)의 피하 이식 종양에 대한 화합물 2(40 mg/kg)의 T/C%는 각각 3.6% 및 14.36%였고, 종양 성장에 대해 더욱 강력한 억제 효과를 보였으며, 분명한 용량-효과 관계를 보였다.
본 시험에서, 크리조티닙(50 mg/kg)은 누드 마우스내 NCI-H3122 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19) 세포의 피하 이식된 종양의 종양 성장을 거의 억제하지 못하였다. 투여 16일 후, NCI-H3122 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19)의 피하 이식된 종양에 대한 T/C%는 각각 49.35% 및 95.67%였는데, 이는 유효 표준에 도달하지 못하는 값이었다.
상기 결과는, 화합물 2가 누드 마우스내 NCI-H3122 및 NCI-H1975 EGFR DTC(C797S/T790M/Del19) 세포의 피하 이식된 종양의 종양 성장을 동시에, 그리고 명백하게 억제할 수 있었고, 명백한 용량-효과 관계를 보였음을 나타낸다.
시험 실시예 10: 세포 항증식 시험 4
1. 시험 목적: BaF3 세포에서 ALK 돌연변이를 함유하는 세포주의 증식에 대한 시험 화합물의 효과 확인.
2. 시험 재료
BaF3 EML-4-ALK-L1196M 세포주, 상품명: KYinno, 품목 번호: KC-0102
세포 계수 키트-8(CCK-8), 상품명: Targetmol, 품목 번호: C0005
다기능 미세평판 판독기, POLARstar Omega, 상품명: BMG LABTECH
3. 시험 방법
당일: 세포를 평판에 접종하였다.
a. 세포를 항온처리기로부터 꺼낸 다음, 클린 벤치내에서 균일한 세포 현탁액에 취입한 후, 계수하였다.
b. 세포 계수 결과를 바탕으로, 세포 현탁액 밀도를 웰당 8,000개 세포(웰당110μL)가 되도록 조정한 후, 96웰 평판에 도말하였다.
c. 구배를 주며 희석한 화합물 10 μL를 세포 평판에 첨가하여, 화합물들의 최종 농도를 500 nM, 166.67 nM, 55.56 nM, 18.52 nM, 6.17 nM, 2.06 nM, 0.69 nM, 0.23 nM 및 0.08 nM로 만들었다.
d. 세포 평판을 5% CO2 항온처리기(37℃)에서 72시간 동안 항온처리하였다.
3일차: CCK8을 평형을 위해 실온에 방치하고 나서, CCK8 10 μL를 각각의 웰에 첨가한 다음, 세포 평판을 5% CO2 항온처리기(37℃)에서 2시간 동안 항온처리한 후, 다기능 미세평판 판독기 POLARstar Omega에서 신호값 OD450을 검출하였다. 각각의 화합물의 IC50을 GraphPad 프리즘 분석 소프트웨어 피팅을 수행하며 컴퓨터로 산정하였다(세포 활성 억제에 대한 화합물의 IC50은 억제율 50%일 때 대응 화합물의 농도를 판독함으로써 수득될 수 있었다). 억제율(%) = (약물이 투여되지 않은 대조군의 판독 값 - 시료의 판독 값) / (약물이 투여되지 않은 대조군의 판독 값 - 배지만이 투여된 대조군의 판독 값) x 100.
4. 시험 결과: 본 발명의 실시예에 따른 화합물과, 비교 실시예에 따른 화합물의, EML-4-ALK- L1196M을 발현하는 BaF3 세포에 대한 IC50 값을 표 15에 보였다.
결론: 표 15로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 EML-4-ALK-L1196M 발현 BaF3 세포의 증식에 대해 매우 우수한 억제 효과를 보였고, 대조군 화합물 4의 억제 활성보다 월등한 억제 활성을 보였다.
Figure pct00160
시험 실시예 11: 약동학적 시험
SD 래트 6마리(모두 수컷, 약 8주령 ~ 약 9주령, 래트 1마리당 체중 약 430 g, 18시간 동안 금식시키되, 물은 마시도록 허용)를 골랐다.
래트를 군 2개로 나누었는데, 군 1의 래트에는 화합물 2를 투여하였고, 군 2의 래트에는 대조 화합물 4를 투여하였다(경구 투여 및 위내 투여, 용량 20 mg/kg). 70 mM 시트르산 완충제(pH 3.0)를 사용하여 세척액(lavage fluid)을 투여부피 5 mL/kg만큼 준비하였다.
투여후 0.5 시간, 1.5 시간, 3 시간, 4.5 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간 및 72 시간 경과시 래트 안와로부터 혈액(EDTA-2K 항응고처리) 0.6 mL를 각각 채혈하였다. 혈장을 분리한 다음, -70℃에 보관하여 두었다가, 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광분석법(LC-MS/MS)을 이용하여 혈장 시료를 분석하였다. DAS3.3.1 소프트웨어 비구획 모델을 이용하여 개별 래트의 혈장 농도-시간 데이터를 분석하였으며, 시험 화합물의 약력학적 매개변수를 산정하였다. 래트에 있어 화합물의 약력학적 특성을 표 16에 보였다.
Figure pct00161
표 16으로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 래트에 단일 경구 투여로 제공된 용량만큼의 화합물 2의 전신 노출량은 동일 용량만큼의 대조 화합물 4의 전신 노출량보다 더 많았다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I, 즉
    [화학식 I]
    Figure pct00162

    에 의해 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    R1은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 6개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 아미노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알케닐, 페닐, 5원 ~ 6원 헤테로아릴,
    Figure pct00163
    로부터 선택되되, 상기 아미노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 0개 ~ 3개의 Ra기에 의해 선택적으로 치환되고;
    X는 CH, S, N 또는 O로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X가 O일 때, Ra는 함유되지 않고;
    결합 ----은 C-C 포화 결합 또는 C=C 올레핀 결합을 나타내고;
    R3는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -NRbRc 및 할로겐으로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 -NRbRc는 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R6은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    Ra 및 Raa는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, 니트로, -NRbC(O)Rc, -NRbRc 및
    Figure pct00164
    로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 아미노 및 하이드록실은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    Y는 N 또는 O로부터 선택되고, Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    Rb 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    R'는 수소, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 아실, 카복실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노 및 하이드록실은 0개 ~ 3개의 수소, 하이드록실, 카복실, 카보닐, F, Cl, Br, I, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메틸 및 모노플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R2는 수소, C1-C6 알킬, 아미노,
    Figure pct00165
    로부터 선택되되, 상기 아미노 및 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 Ra에 의해 치환되고;
    상기 Ra 및 Raa는 수소, -NRbRc, C1-C6 알킬 또는
    Figure pct00166
    로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    상기 R3는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐 및 -NRbRc로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R4는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R6은 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    상기 Rb 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R3는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 C1-C6 알킬이되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R6은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R2는 아미노 및
    Figure pct00167
    로부터 선택되되, 상기 아미노는 0개 ~ 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 X는 CH, N 또는 O로부터 선택되고;
    상기 Ra는
    Figure pct00168
    , C1-C3 알킬 또는 NRbRc로부터 선택되되, 상기 Y는 N 또는 O로부터 선택되고, 상기 Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    상기 Rb 및 Rc는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    상기 R3는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R4는 Cl, Br 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R'는 수소, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 R2는 아미노 및
    Figure pct00169
    으로부터 선택되되, 상기 아미노는 0개 ~ 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 X는 CH, N 또는 O로부터 선택되고;
    상기 Ra는
    Figure pct00170
    , C1-C3 알킬 또는 NRbRc로부터 선택되되,
    상기 Y는 N 또는 O로부터 선택되고, 상기 Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    상기 Rb 및 Rc는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    상기 R3는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R4는 Cl, Br 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R'는 F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, CF2H 및 CH2CF3로부터 선택되고;
    상기 R2는
    Figure pct00171
    로부터 선택되고;
    상기 R3는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R4는 Cl, Br, CH3, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
    상기 R5는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, CF2H 및 CH2CF3로부터 선택되고;
    상기 R2는
    Figure pct00172
    로부터 선택되고;
    상기 R3는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    상기 R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
    상기 R5는 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 R3는 할로겐이고;
    상기 R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R6은 수소이고;
    상기 R'는 수소, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 R3는 할로겐이고;
    상기 R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R6은 수소이고;
    상기 R'는 F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R2는
    Figure pct00173
    으로부터 선택되고;
    상기 R3는 Cl 및 Br로부터 선택되고;
    상기 R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
    상기 R5는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R2는
    Figure pct00174
    로부터 선택되고;
    상기 R3는 Cl 및 Br로부터 선택되고;
    상기 R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
    상기 R5는 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제2항에 있어서,
    상기 R3는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 할로겐으로부터 선택되고;
    상기 R6은 수소이고;
    상기 R'는 수소, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제2항에 있어서,
    상기 R3는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 할로겐으로부터 선택되고;
    상기 R6은 수소이고;
    상기 R'는 F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R2는
    Figure pct00175
    로부터 선택되고;
    상기 R3는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
    상기 R5는 F 및 Cl로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R2는
    Figure pct00176
    로부터 선택되고;
    상기 R3는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    상기 R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
    상기 R5는 F 및 Cl로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제2항에 있어서,
    상기 R3는 -NRbRc이고;
    상기 R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R6은 수소이고;
    상기 Rb 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R'는 수소, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제2항에 있어서,
    상기 R3는 -NRbRc이고;
    상기 R4는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R5는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R6은 수소이고;
    상기 Rb 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 0개 ~ 3개의 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R'는 F, Cl, Br, I, 하이드록실 및 아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R2는
    Figure pct00177
    로부터 선택되고;
    상기 R3는 NHCH3이고;
    상기 R4는 Cl, Br, CF3 및 CH2CF3로부터 선택되고;
    상기 R5는 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제6항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 -CF2H로부터 선택되고;
    상기 R2는
    Figure pct00178
    로부터 선택되고;
    상기 R3는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R4는 Br로부터 선택되고;
    상기 R5는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제14항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R2는
    Figure pct00179
    로부터 선택되고;
    상기 R3는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    상기 R4는 Br로부터 선택되고;
    상기 R5는 F 및 Cl로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 하기의 것들, 즉
    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183

    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 의한 화합물과, 기타 항암 약물 또는 항종양 약물을 포함하는 약학 조성물로서, 바람직하게 상기 항암 약물 또는 항종양 약물은 세포독성 약물, 호르몬 약물, 항대사물질, 종양 표적화 약물, PARP 억제제, 애주반트 치료 약물 또는 항종양 생물약 중 1개 이상이고; 더욱 바람직하게 상기 세포독성 약물은 카보플라틴, 시스플라틴, 이리노테칸, 파클리탁셀, 플루오로우라실, 시타라빈, 레날리도마이드, 및 레틴산 중 1개 이상이고; 상기 호르몬 약물은 덱사메타손, 풀베스트란트 및 타목시펜 중 1개 이상이고; 상기 항대사물질은 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 푸란 플루오로우라실 및 시타라빈 중 1개 이상이고; 상기 종양 표적화 약물은 이마티닙, 엘로티닙 및 라파티닙 중 1개 이상이고; 상기 PARP 억제제는 올라파립, 루브라카 및 제줄라 중 1개 이상이고; 상기 애주반트 치료 약물은 재조합 인간 과립구 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴, 팔미드론산이나트륨 및 졸레드론산 중 1개 이상이고; 상기 항종양 생물약은 키트루다, 옵디브, 티센트릭, 임핀지 및 바벤시오 중 1개 이상인, 약학 조성물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 애주반트를 포함하는 약학 제제.
  25. 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조함에 있어서 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제22항 또는 제23항에 의한 약학 조성물 또는 제24항에 의한 약학 제제의 용도로서; 바람직하게 상기 암은 형질세포종, 맨틀세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암종, 구강암, 식도암, 편평세포암종 또는 결장암인 용도.
  26. EFGR 억제제, 또는 ALK 억제제, 또는 EFGR 및 ALK 억제제, 또는 단백질 키나아제 억제제를 제조함에 있어서 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제22항 또는 제23항에 의한 약학 조성물 또는 제24항에 의한 약학 제제의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 상기 EFGR 억제제, 또는 ALK 억제제, 또는 EFGR 및 ALK 억제제, 또는 단백질 키나아제 억제제는 형질세포종, 맨틀세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 유방암, 간암, 자궁경부암, 폐암, 림프종, 백혈병, 난소암, 신장암, 위암, 비인두암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 선암종, 구강암, 식도암, 편평세포암종 또는 결장암에 적용되는 용도.
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