JP2023532151A - アリールリン酸化物化合物およびその使用 - Google Patents
アリールリン酸化物化合物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023532151A JP2023532151A JP2023523321A JP2023523321A JP2023532151A JP 2023532151 A JP2023532151 A JP 2023532151A JP 2023523321 A JP2023523321 A JP 2023523321A JP 2023523321 A JP2023523321 A JP 2023523321A JP 2023532151 A JP2023532151 A JP 2023532151A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- optionally substituted
- cancer
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Aryl phosphate compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 478
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 76
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 46
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 38
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 claims description 29
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 18
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 4
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- ACNPUCQQZDAPJH-FMOMHUKBSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;2-[4-[(3s)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCC[NH2+]C1 ACNPUCQQZDAPJH-FMOMHUKBSA-N 0.000 claims description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 2
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 claims description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 claims description 2
- INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N rucaparib camsylate Chemical compound CC1(C)[C@@H]2CC[C@@]1(CS(O)(=O)=O)C(=O)C2.CNCc1ccc(cc1)-c1[nH]c2cc(F)cc3C(=O)NCCc1c23 INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 2
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 claims 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000025848 malignant tumor of nasopharynx Diseases 0.000 claims 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 abstract description 62
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 26
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 20
- 230000004927 fusion Effects 0.000 abstract description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 222
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 175
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 149
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 49
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 49
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 26
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 22
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 11
- MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-piperidin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCNCC1 MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(Cl)=N1 SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 8
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 7
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 7
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 6
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 description 5
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 4
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LQUPKVMEAATBSL-UHFFFAOYSA-L zinc;2,3,4-trichlorophenolate Chemical compound [Zn+2].[O-]C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl.[O-]C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl LQUPKVMEAATBSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- SETOTRGVPANENO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1I SETOTRGVPANENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 2
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 210000001142 back Anatomy 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- JGEAKEPBGRHMGY-UHFFFAOYSA-N ethenyl(triethyl)stannane Chemical compound CC[Sn](CC)(CC)C=C JGEAKEPBGRHMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- RSQRVVVHNGPSGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O RSQRVVVHNGPSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZSTQPRYUSALF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O WGZSTQPRYUSALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXVJHZWHPLOEAP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Cl YXVJHZWHPLOEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNHPTUQNTUAJC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O JQNHPTUQNTUAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHGHQKIKXKQGJ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylphosphorylaniline Chemical compound CP(C)(=O)C1=CC=CC=C1N DHHGHQKIKXKQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVUQVPDBMPZKL-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1I GVVUQVPDBMPZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTUKWIQLKKRHE-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(I)=C1 AJTUKWIQLKKRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDLOAJVWCFQAG-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(I)=C1 JIDLOAJVWCFQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPBTNCFONSVIA-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(I)C(N)=C1 KXPBTNCFONSVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOOCAXPERKNMN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1F GJOOCAXPERKNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTYEQWCHQEJNV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1I HHTYEQWCHQEJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLEJOBRWKBPUOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1I FLEJOBRWKBPUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCC1N1CCOCC1 YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYRLVBSEEMWFMS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-methyl-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C1F SYRLVBSEEMWFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 241000258955 Echinodermata Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100021794 Microtubule-associated protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710093519 Microtubule-associated protein 4 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000013128 Squamous cell carcinoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006691 pancreatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical class [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PUMSLVXNEXVCIC-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-en-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(C)=C PUMSLVXNEXVCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、薬剤の分野に関し、特にはプロテインキナーゼ阻害剤として使用されるアリールリン酸化物化合物に関する。
プロテインキナーゼは、複数の細胞プロセスの調節、ならびに細胞機能の維持および制御において重要な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを表す。当該細胞機能は、増殖、アポトーシス、細胞骨格再配置、分化、発達、免疫反応、神経系機能および伝導を含む。加えて、多くの疾患および/または機能障害は、1つ以上のキナーゼの異常な、正常ではない、または調節されていない活性と関連している。
本出願の1つ以上の実施形態は、プロテインキナーゼ阻害剤として使用される、下記式(I)で表されるアリールリン酸化物化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。当該アリールリン酸化物化合物は、様々なEGFR薬剤耐性変異体(例えば、EGFRdel19、EGFRdel19/T790M、EGFRdel19/C797S、EGFRT790M/L858R、EGFRL858R/C797S、EGFRdel19/T790M/C797S、およびEGFRL858R/T790M/C797S)の活性を効果的に阻害することができ、また、ALK融合遺伝子および変異体(例えば、L1196M)に対しても有意な阻害効果を有し、様々な癌の治療、併用治療または予防のために使用することができる。
R2は、水素、アミノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルケニル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、
Xは、CH、S、NまたはOから選択され;
nは、0、1または2であり;
XがOである場合、Raは含まれず;
R3は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、-NRbRcおよびハロゲンから選択され;当該C1~C6アルキル、当該C3~C6シクロアルキルおよび-NRbRcは、任意に0~3個のR’で置換されており;
R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルおよびハロゲンから選択され、当該C1~C6アルキルおよび当該C3~C6シクロアルキルは、任意に0~3個のR’で置換されており;
R5は、C1~C6アルキルおよびハロゲンから選択され、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
RaおよびRaaはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-NRbC(O)Rc、-NRbRc、および
YはNまたはOから選択され、ZはCHまたはNから選択され;YがOである場合、R’は存在せず;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシルおよびアミノから選択され;当該C1~C6アルキル、当該C3~C6シクロアルキル、当該C2~C6アルケニルおよび当該C2~C6アルキニルは、任意に0~3個のR’で置換されており;
R’は、水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル、アシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C6アルケニルおよびC2~C6アルキニルから選択され;当該C1~C6アルキル、当該C3~C6シクロアルキル、当該C2~C6アルケニル、当該C2~C6アルキニル、当該アミノおよび当該ヒドロキシルは、任意に0~3個の水素、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、F、Cl、Br、I、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチルおよびモノフルオロメチルで置換されている。
R1はC1~C6アルキルから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R2は、水素、C1~C6アルキル、アミノ、
RaおよびRaaはそれぞれ独立して、水素、NRbRc、C1~C6アルキル、または
R3は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲンおよび-NRbRcから選択され;当該C1~C6アルキルおよび当該C3~C6シクロアルキルは、任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、ハロゲン、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択され;当該C1~C6アルキルおよび当該C3~C6シクロアルキルは、任意に0~3個のR'で置換されており;
R5は、C1~C6アルキルおよびハロゲンから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は、水素またはメチルから選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキルおよびC2~C6アルケニルから選択され;当該C1~C6アルキルおよび当該C2~C6アルケニルは、任意に0~3個のR’で置換されている。
R3は、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択され;当該C1~C6アルキルおよび当該C3~C6シクロアルキルは、任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され;ここで、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており、
R6は水素である。
R2は、アミノ、および
Raは、
ここで、YはNまたはOから選択され、ZはCHまたはNから選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素およびC1~C3アルキルから選択され;
R3はC1~C6アルキルから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、Cl、BrおよびC1~C6アルキルから選択され、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR’で置換されており;
R’は、水素、C1~C6アルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
R2は、アミノ、および
Raは、
ここで、YはNまたはOから選択され、ZはCHまたはNから選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素およびC1~C3アルキルから選択され;
R3はC1~C6アルキルから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、Cl、BrおよびC1~C6アルキルから選択され、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR’で置換されており;
R’は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、CF2HおよびCH2CF3から選択され;
R2は、
R3は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R4は、Cl、Br、CH3、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、CF2HおよびCH2CF3から選択され;
R2は、
R3は、メチルおよびエチルから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチルおよびエチルから選択される。
R3はハロゲンであり;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は水素であり;
R’は、水素、C1~C6アルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
R3はハロゲンであり;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は水素であり;
R’は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
R3は、ClおよびBrから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
R3は、ClおよびBrから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチルおよびエチルから選択される。
R3はC1~C6アルキルから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はハロゲンから選択され;
R6は水素であり;
R’は、水素、C1~C6アルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
R3はC1~C6アルキルから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はハロゲンから選択され;
R6は水素であり;
R’は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
R3は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、FおよびClから選択される。
R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
R3は、メチルおよびエチルから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、FおよびClから選択される。
R3は-NRbRcであり;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は水素であり;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキルおよびC2~C6アルケニルから選択され;当該C1~C6アルキルおよび当該C2~C6アルケニルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R’は、水素、C1~C6アルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
R3は-NRbRcであり;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され;当該C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は水素であり;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキルおよびC2~C6アルケニルから選択され;当該C1~C6アルキルおよび当該C2~C6アルケニルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R’は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
R3はNHCH3であり;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチルおよびエチルから選択される。
R1は、メチル、エチル、イソプロピルおよび-CF2Hから選択され;
R2は、
R3は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R4はBrから選択され;
R5は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
R3は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R4はBrから選択され;
R5は、FおよびClから選択される。
本発明の1つ以上の実施形態における化合物は、様々なEGFR薬剤耐性変異(EGFRdel19、EGFRdel19/T790M、EGFRdel19/C797S、EGFRT790M/L858R、EGFRL858R/C797S、EGFRdel19/T790M/C797S、およびEGFRL858R/T790M/C797Sなど)の活性を効果的に阻害することができ、本発明の1つ以上の実施形態における化合物は、ALK融合遺伝子およびその変異に対して良好な阻害効果を有する。本発明の1つ以上の実施形態における化合物は、EGFR薬剤耐性変異ならびにALK融合遺伝子およびその変異の両方に対して阻害活性を有する。
本出願は、本出願の実施のさらなる例示を提供するために記載される下記実施例と併せて、以下にさらに記載される。しかしながら、以下に記載される実施例は例示的であり、本出願を例示するためにのみ使用されるものであるが、本出願を限定するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。当業者によるその変形および置換もまた、添付の特許請求の範囲によって決定される本出願の範囲内である。本出願の実施例で使用される試薬は、すべて市販されている。
化合物1A:
化合物2B:
化合物3B:
化合物4B:
化合物5E:
化合物6
化合物7:
化合物8:
化合物9A:
化合物10A:
化合物11A:
化合物12B:
化合物13A:
化合物14A:
化合物15A:
化合物16D:
化合物17A:
化合物18A:
化合物19B:
化合物20D:
化合物21A:
化合物22A:
化合物23A:
化合物24D:
化合物25A:
化合物26B:
化合物27B:
化合物28A:
化合物29A:
化合物30A:
化合物31A:
化合物32A:
反応が完了したことをTLC試験が示した後、反応溶液を室温に冷却し、水30mLを加えて大量の黄色固体を沈殿させ、これを1時間連続的に撹拌し、次いで吸引濾過を行った。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、化合物32A(743mg、収率74.0%)を得た。
化合物33A:
化合物34:
化合物35:
化合物36A:
化合物37:
化合物38:
対照化合物1B(中間体):
対照化合物2A(中間体):
対照化合物3A(中間体):
対照化合物4A(中間体):
1.試験目的:EGFRキナーゼの活性に対する試験化合物の効果を検出すること。
野生型および変異型EGFRキナーゼの活性に対する化合物の効果を評価するために、ADP-Glo(Promega Corporation)キットを用いて酵素反応におけるATP消費を測定することによって、キナーゼ活性を試験した。試験する試料をDMSOに溶解し、勾配で希釈した。マイクロプレートにおいて、EGFRキナーゼ、反応緩衝液(pH7.5のTris-HCl、MgCl2、DTTおよびBSAを含む)、キナーゼ基質Poly(Glu4、Tyr1)および試料(ウェルあたり総量20μL)をウェルごとに加え、一方、ブランク対照(酵素および試料なし)および陰性対照(試料なし)を設定した;23℃で15分間インキュベートした;ATP5μLを加え、23℃で60分間反応させた;ADP-Glo試薬を加え、室温で40分間連続反応させて、過剰ATPを不活性化した;次いで、キナーゼ検出試薬を加え、室温で30分間反応させた後、各ウェルの化学発光強度Lを測定した。化合物の阻害率は、化学発光Lの値に応じて算出し、阻害率=[1-(Lサンプル-Lブランク)/(L陰性-Lブランク)]×100%とした。IC50値は、XLfitソフトウェアの4Parameter Logistic Modelを用いて上記の計算に従って計算した。
1.試験目的:ALKキナーゼの活性に対する試験化合物の効果を検出すること。
EML4-ALKキナーゼの活性に対する化合物の効果を評価するために、ADP-Glo(Promega Corporation)キットを用いて酵素反応におけるATP消費を測定することによって、キナーゼ活性を試験した。試験する試料をDMSOに溶解し、勾配で希釈した。マイクロプレートにおいて、EML4-ALKキナーゼ、反応緩衝液(pH7.5のTris-HCl、MgCl2、DTTおよびBSAを含む)、キナーゼ基質IGF1および試料(ウェルあたり総量20μL)をウェルごとに加え、一方、ブランク対照(酵素および試料なし)および陰性対照(試料なし)を設定した;ATP5μLを加え、23℃で60分間反応させた;ADP-Glo試薬を加え、室温で40分間連続反応させて、過剰ATPを不活性化した;次いで、キナーゼ検出試薬を加え、室温で30分間反応させた後、各ウェルの化学発光強度Lを測定した。化合物の阻害率は、化学発光Lの値に応じて算出し、阻害率=[1-(Lサンプル-Lブランク)/(L陰性-Lブランク)]×100%とした。IC50値は、XLfitソフトウェアの4Parameter Logistic Modelを用いて上記の計算に従って計算した。
1.試験目的:BaF3細胞におけるEGFR突然変異を含む細胞株の増殖に対する試験化合物の効果を検出すること。
2.1.細胞情報:BaF3にEGFR突然変異を含む細胞株は、WuXiAppTecからのものであった:
BaF3-EGFR突然変異を発現する細胞株
EGFR-T790M/Del19
EGFR-C797S/Del19
EGFR-T790M/L858R
EGFR-C797S/L858R
EGFR-C797S/T790M/L858R
EGFR-C797S/T790M/Del19
EGFR-WT野生型細胞株。
0日目:細胞をプレートに播種した。
。
1.試験目的:PC9細胞におけるEGFR突然変異を含む細胞株の増殖に対する試験化合物の効果を検出すること。
2.1.細胞情報:PC9細胞は、EGFR Del19突然変異を保有し、残りの変異体細胞は、従来の安定細胞株構築法に従ってPC9細胞から構築した。
PC9-EGFR突然変異を発現する細胞株
EGFR-Del19
EGFR-T790M/Del19
EGFR-C797S/T790M/Del19。
2.2.試験方法:
試験化合物を、試験の初期濃度として適切な濃度で毎回5倍希釈し、全体で6つの濃度勾配に希釈した。ブリガチニブ(Selleckから購入)を、試験の初期濃度として5μMで3倍希釈し、全体で6つの濃度勾配に希釈した。試験化合物およびブリガチニブをそれぞれ上記細胞に加え、37℃および5%CO2で72時間インキュベートした。SRB(スルホローダミンB)検出法を用い、マイクロプレートリーダーにより490nm波長で各ウェルの光学密度値を読み取った。
1.試験目的:BaF3細胞におけるALK突然変異を含む細胞株の増殖に対する試験化合物の効果を検出すること。
2.1.細胞情報:BaF3にALK突然変異を含む細胞株は、WuXiAppTecからのものであった:
ALK遺伝子融合および突然変異を発現するBa/F3細胞株
Ba/F3-EML-4-ALK-WT
Ba/F3-EML-4-ALK-L1196M。
0日目:細胞をプレートに播種した。
この試験で使用したモデルは、BALB/cヌードマウスにおける人工BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19)細胞の皮下移植腫瘍モデルであった。人工BaF3細胞をインビトロ懸濁液中で培養した。BaF3 EGFR-DTC(C797S/T790M/Del19)を、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび10μg/mLブラストシジンを有するRPMI化合物140培地中、5%CO2インキュベーターで、37℃で培養した。継代は週2回処理した。細胞数が必要量に達したら、細胞を回収し、計数し、接種した。各マウスの右背部に0.2mL(106)細胞(マトリゲルが1:1体積で添加されている)を皮下接種し、平均腫瘍体積が109mm3に達したとき、各群マウス6匹として投与する群に分けた。
この試験で使用したモデルは、BALB/cヌードマウスにおける人工BaF3 EML-4-ALK-L1196M細胞の皮下移植腫瘍モデルであった。人工BaF3細胞をインビトロ懸濁液中で培養した。BaF3 EML-4-ALK-L1196Mを、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび10μg/mLブラストシジンを有するRPMI化合物140培地中、5%CO2インキュベーターで、37℃で培養した。継代は週2回処理した。細胞数が必要量に達したら、細胞を回収し、計数し、接種した。各マウスの右背部に0.2mL(106)の細胞(マトリゲルが1:1体積で添加されている)を皮下接種し、平均腫瘍体積が128mm3に達したとき、各群マウス6匹として処方する群に分けた。
8週齢のSDラット(1群あたり10匹、雌雄半分ずつ)をBeijing SiPeiFuから購入した。ラットをこの実験室で3日間馴化させた後に試験した。経口投与は、10mL/kgの投与量で胃内投与した。ラットを絶食させ、投与前17時間水を飲むことを禁じなかった。対照群のラットには、同量の溶媒を強制経口投与した。投与終了約2時間後に給餌を再開した。
この試験で使用したモデルは、NCI-H3122およびNCI-H1975 EGFR DTC(C797s/T790m/Del19)細胞を、同じBALB/cヌードマウスの両側それぞれに皮下移植した腫瘍モデルであった(注:NCI-H3122はEML4-ALK融合遺伝子陽性細胞株であった)。
1.試験目的:BaF3細胞におけるALK突然変異を含む細胞株の増殖に対する試験化合物の効果を検出すること。
BaF3 EML-4-ALK-L1196M細胞株、ブランド:KYinno、品番:KC-102
Cell Counting Kit-8(CCK-8)、ブランド:Targetmol、品番:C0005
多機能マイクロプレートリーダーPOLARstar Omega、ブランド:BMG LABTECH。
0日目:細胞をプレートに播種した。
6匹のSDラットを取った。これらはすべて雄であり、約8~9週齢であり、体重約430g/ラットであり、絶食させたが、18時間水を飲ませた。
Claims (27)
- 式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
式中、R1は、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択され、前記C1~C6アルキルおよび前記C3~C6シクロアルキルは、任意に0~6個のR’で置換されており;
R2は、水素、アミノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルケニル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、
から選択され;前記アミノ、前記C1~C6アルキル、前記C3~C6シクロアルキル、前記フェニルおよび前記5~6員ヘテロアリールは、任意に0~3個のRa基で置換されており;
Xは、CH、S、NまたはOから選択され;
nは、0、1または2であり;
XがOである場合、Raは含まれず;
は、C-C飽和結合またはC=Cオレフィン結合を表し;
R3は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、-NRbRcおよびハロゲンから選択され;前記C1~C6アルキル、前記C3~C6シクロアルキルおよび-NRbRcは、任意に0~3個のR’で置換されており;
R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルおよびハロゲンから選択され、前記C1~C6アルキルおよび前記C3~C6シクロアルキルは、任意に0~3個のR’で置換されており;
R5は、C1~C6アルキルおよびハロゲンから選択され、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
RaおよびRaaはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-NRbC(O)Rc、-NRbRc、および
から選択され;ここで、前記C1~C6アルキル、前記C3~C6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール、前記アミノおよび前記ヒドロキシルは、任意に0~3個のR'で置換されており;
YはNまたはOから選択され、ZはCHまたはNから選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシルおよびアミノから選択され;前記C1~C6アルキル、前記C3~C6シクロアルキル、前記C2~C6アルケニルおよび前記C2~C6アルキニルは、任意に0~3個のR’で置換されており;
R’は、水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル、アシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C6アルケニルおよびC2~C6アルキニルから選択され;前記C1~C6アルキル、前記C3~C6シクロアルキル、前記C2~C6アルケニル、前記C2~C6アルキニル、前記アミノおよび前記ヒドロキシルは、任意に0~3個の水素、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、F、Cl、Br、I、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチルおよびモノフルオロメチルで置換されている、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1はC1~C6アルキルから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R2は、水素、C1~C6アルキル、アミノ、
から選択され;ここで、前記アミノおよび前記C1~C6アルキルは、1~3個のRaで置換されており;
RaおよびRaaはそれぞれ独立して、水素、NRbRc、C1~C6アルキル、または
から選択され;
R3は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲンおよび-NRbRcから選択され;前記C1~C6アルキルおよび前記C3~C6シクロアルキルは、任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、ハロゲン、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択され;前記C1~C6アルキルおよび前記C3~C6シクロアルキルは、任意に0~3個のR'で置換されており;
R5は、C1~C6アルキルおよびハロゲンから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は、水素またはメチルから選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキルおよびC2~C6アルケニルから選択され;前記C1~C6アルキルおよび前記C2~C6アルケニルは、任意に0~3個のR’で置換されている、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3は、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択され;前記C1~C6アルキルおよび前記C3~C6シクロアルキルは、任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており、
R5はC1~C6アルキルであり;ここで、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており、
R6は水素である、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2は、アミノ、および
から選択され;前記アミノは任意に0~3個のRaで置換されており;ここで、Xは、CH、NまたはOから選択され;
Raは、
、C1~C3アルキルまたはNRbRcから選択され;
ここで、YはNまたはOから選択され、ZはCHまたはNから選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素およびC1~C3アルキルから選択され;
R3はC1~C6アルキルから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、Cl、BrおよびC1~C6アルキルから選択され、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR’で置換されており;
R’は、水素、C1~C6アルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2は、アミノ、および
から選択され;前記アミノは任意に0~3個のRaで置換されており;ここで、Xは、CH、NまたはOから選択され;
Raは、
、C1~C3アルキルまたはNRbRcから選択され;
ここで、YはNまたはOから選択され、ZはCHまたはNから選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素およびC1~C3アルキルから選択され;
R3はC1~C6アルキルから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、Cl、BrおよびC1~C6アルキルから選択され、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR’で置換されており;
R’は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチル、エチル、イソプロピル、CF2HおよびCH2CF3から選択され;
R2は、
から選択され;
R3は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R4は、Cl、Br、CH3、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチル、エチル、イソプロピル、CF2HおよびCH2CF3から選択され;
R2は、
から選択され;
R3は、メチルおよびエチルから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチルおよびエチルから選択される、
請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3はハロゲンであり;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は水素であり;
R’は、水素、C1~C6アルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3はハロゲンであり;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は水素であり;
R’は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
から選択され;
R3は、ClおよびBrから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、
請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
から選択され;
R3は、ClおよびBrから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチルおよびエチルから選択される、
請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3はC1~C6アルキルから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はハロゲンから選択され;
R6は水素であり;
R’は、水素、C1~C6アルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3はC1~C6アルキルから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はハロゲンから選択され;
R6は水素であり;
R’は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
から選択され;
R3は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、FおよびClから選択される、
請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
から選択され;
R3は、メチルおよびエチルから選択され;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、FおよびClから選択される、
請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3は-NRbRcであり;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は水素であり;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキルおよびC2~C6アルケニルから選択され;前記C1~C6アルキルおよび前記C2~C6アルケニルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R’は、水素、C1~C6アルキル、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3は-NRbRcであり;
R4は、ハロゲンおよびC1~C6アルキルから選択され;ここで、前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R5はC1~C6アルキルから選択され;前記C1~C6アルキルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R6は水素であり;
RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキルおよびC2~C6アルケニルから選択され;前記C1~C6アルキルおよび前記C2~C6アルケニルは任意に0~3個のR'で置換されており;
R’は、F、Cl、Br、I、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
から選択され;
R3はNHCH3であり;
R4は、Cl、Br、CF3およびCH2CF3から選択され;
R5は、メチルおよびエチルから選択される、
請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチル、エチル、イソプロピルおよび-CF2Hから選択され;
R2は、
から選択され;
R3は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R4はBrから選択され;
R5は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、
請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R2は、
から選択され;
R3は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され;
R4はBrから選択され;
R5は、FおよびClから選択される、
請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 -
から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、
医薬組成物。 - 請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物と、他の抗癌剤または抗腫瘍剤とを含み;
好ましくは、前記抗癌剤または抗腫瘍剤は、細胞毒性剤、ホルモン剤、代謝拮抗物質、腫瘍標的剤、PARP阻害剤、アジュバント治療剤または抗腫瘍生物学的薬剤のうちの1つ以上であり;
より好ましくは、前記細胞毒性剤は、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、パクリタキセル、フルオロウラシル、シタラビン、レナリドミドおよびレチノイン酸のうちの1つ以上であり;前記ホルモン剤は、デキサメタゾン、フルベストラントおよびタモキシフェンのうちの1つ以上であり;前記代謝拮抗物質は、フルオロウラシル、メトトレキサート、フランフルオロウラシルおよびシタラビンのうちの1つ以上であり;前記腫瘍標的剤は、イマチニブ、エルロチニブおよびラパチニブのうちの1つ以上であり;前記PARP阻害剤は、オラパリブ(Olaparib)、ルブラカ(Rubraca)およびゼジューラ(Zejula)のうちの1つ以上であり;前記アジュバント治療剤は、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、パミドロネートジナトリウムおよびゾレドロン酸のうちの1つ以上であり;前記抗腫瘍生物学的薬剤は、キイトルーダ(Keytruda)、オプジブ(Opdiv)、テセントリク(Tecentriq)、イミフィンジ(Imfinzi)およびバベンチオ(Bavencio)のうちの1つ以上である、
医薬組成物。 - 請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバントとを含む、
医薬調製物。 - 癌を予防および/または治療するための医薬品の製造における使用であって;
好ましくは、前記癌は、形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝臓癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、鼻咽腔癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、扁平上皮癌または結腸癌である、
請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項22もしくは23に記載の医薬組成物、または、請求項24に記載の医薬調製物の使用。 - EFGR阻害剤、またはALK阻害剤、またはEFGRおよびALKの阻害剤、またはプロテインキナーゼ阻害剤の製造における、
請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項22もしくは23に記載の医薬組成物、または、請求項24に記載の医薬調製物の使用。 - 前記EFGR阻害剤、または前記ALK阻害剤、または前記EFGRおよびALKの阻害剤、または前記プロテインキナーゼ阻害剤は、形質細胞腫、マントル細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、乳癌、肝臓癌、子宮頸癌、肺癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、鼻咽腔癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、扁平上皮癌または結腸癌に適用される、
請求項26に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010638649.1 | 2020-07-03 | ||
CN202010638649 | 2020-07-03 | ||
CN202011464023 | 2020-12-11 | ||
CN202011464023.X | 2020-12-11 | ||
PCT/CN2021/104219 WO2022002241A1 (zh) | 2020-07-03 | 2021-07-02 | 芳基磷氧类化合物及其用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023532151A true JP2023532151A (ja) | 2023-07-26 |
Family
ID=79317470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023523321A Pending JP2023532151A (ja) | 2020-07-03 | 2021-07-02 | アリールリン酸化物化合物およびその使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230322822A1 (ja) |
EP (1) | EP4177258A4 (ja) |
JP (1) | JP2023532151A (ja) |
KR (1) | KR20230026445A (ja) |
CN (2) | CN114728994B (ja) |
AU (1) | AU2021300495B2 (ja) |
CA (1) | CA3184218A1 (ja) |
WO (1) | WO2022002241A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4393930A1 (en) * | 2021-08-27 | 2024-07-03 | Chengdu Di'Ao Jiuhong Pharmaceutical Factory | Crystal forms, preparation method and application of aryl phosphine oxide compound |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009143389A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
MX360404B (es) * | 2011-05-04 | 2018-10-31 | Ariad Pharma Inc | Compuestos para inhibir la proliferacion celular en canceres transmitidos por egfr. |
WO2013169401A1 (en) * | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
CN108689994A (zh) * | 2017-07-01 | 2018-10-23 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用 |
CN110467638A (zh) * | 2018-05-09 | 2019-11-19 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 一种含有间氯苯胺类取代基的双氨基氯代嘧啶类化合物、制备方法及其应用 |
CN114502564A (zh) * | 2019-09-26 | 2022-05-13 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 |
-
2021
- 2021-07-02 WO PCT/CN2021/104219 patent/WO2022002241A1/zh active Application Filing
- 2021-07-02 CN CN202180004570.6A patent/CN114728994B/zh active Active
- 2021-07-02 EP EP21831694.1A patent/EP4177258A4/en active Pending
- 2021-07-02 AU AU2021300495A patent/AU2021300495B2/en active Active
- 2021-07-02 KR KR1020237001909A patent/KR20230026445A/ko unknown
- 2021-07-02 US US18/011,757 patent/US20230322822A1/en active Pending
- 2021-07-02 CN CN202211290351.1A patent/CN115677773A/zh active Pending
- 2021-07-02 CA CA3184218A patent/CA3184218A1/en active Pending
- 2021-07-02 JP JP2023523321A patent/JP2023532151A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022002241A1 (zh) | 2022-01-06 |
CA3184218A1 (en) | 2022-01-06 |
US20230322822A1 (en) | 2023-10-12 |
KR20230026445A (ko) | 2023-02-24 |
AU2021300495A1 (en) | 2023-02-02 |
EP4177258A4 (en) | 2024-07-03 |
CN114728994B (zh) | 2023-04-28 |
AU2021300495B2 (en) | 2023-11-30 |
EP4177258A1 (en) | 2023-05-10 |
CN114728994A (zh) | 2022-07-08 |
CN115677773A (zh) | 2023-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7026196B2 (ja) | Retの阻害剤 | |
JP7462985B2 (ja) | 芳香族化合物および抗腫瘍薬物の調製におけるその使用 | |
DK2880035T3 (en) | Hitherto UNKNOWN PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS PROTEIN CHINAS INHIBITORS | |
CN106883213B (zh) | 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂 | |
KR100549804B1 (ko) | 신규한 사이클릭 디아민 화합물 및 그것을 포함하는 의약 | |
EP3885344A2 (en) | Pyrimidine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof | |
KR20190086442A (ko) | 피리딘 화합물 | |
EA019966B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
JP2022515273A (ja) | Fak阻害剤およびその併用薬物 | |
KR102426138B1 (ko) | PI3K, mTOR 저해제로서 융합된 퀴놀린 화합물 | |
JP2013534221A (ja) | Alk阻害剤としての4−(1h−インドール−3−イル)−ピリミジン | |
JPWO2016208592A1 (ja) | 二環性複素環アミド誘導体 | |
JP2016510042A (ja) | ピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物、その製造方法、薬剤組成物及びその用途 | |
JP2024505732A (ja) | ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 | |
EP3323817A1 (en) | Aniline pyrimidine derivatives and uses thereof | |
US20150210702A1 (en) | Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases | |
JP6913955B2 (ja) | PI3K/mTOR阻害剤としての溶融キノリン化合物 | |
WO1999025712A1 (fr) | Nouveaux composes d'amide et medicaments contenant ces derniers | |
JP2023532151A (ja) | アリールリン酸化物化合物およびその使用 | |
JP7152078B2 (ja) | ホウ酸塩ベースの薬物およびその使用 | |
JP7449028B2 (ja) | Egfr阻害剤およびその製造方法と応用 | |
CN105541792B (zh) | 多环类pi3k抑制剂 | |
CN109438279B (zh) | 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途 | |
JP2023526444A (ja) | Ron変異が関与する膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法 | |
CA3145680A1 (en) | Pyridine derivative as fgfr and vegfr dual inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221228 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240411 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240723 |