KR20150074186A - 헤테로아릴기 알킨 화합물 및 그 응용 - Google Patents

헤테로아릴기 알킨 화합물 및 그 응용 Download PDF

Info

Publication number
KR20150074186A
KR20150074186A KR1020157014156A KR20157014156A KR20150074186A KR 20150074186 A KR20150074186 A KR 20150074186A KR 1020157014156 A KR1020157014156 A KR 1020157014156A KR 20157014156 A KR20157014156 A KR 20157014156A KR 20150074186 A KR20150074186 A KR 20150074186A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
halogenated
alkyl group
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020157014156A
Other languages
English (en)
Inventor
융 왕
리원 자오
디 장
펑 우
성 비
이핑 가오
훙빈 천
훙옌 천
창 장
양 난
양 류
Original Assignee
난징 산홈 팔마세우티칼 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 난징 산홈 팔마세우티칼 컴퍼니 리미티드 filed Critical 난징 산홈 팔마세우티칼 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20150074186A publication Critical patent/KR20150074186A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학 의약 분야에 속하고, 구체적으로 화학식(I)에 의해 표시되는 헤테로아릴기 알킨 구조를 구비하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그, 그리고 이러한 화합물을 함유하는 약물 조성물 및 이러한 화합물 또는 조성물이 약물 제조에서의 응용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 BCR-ABL키나아제에 대하여 비교적 강한 억제 작용이 있어, 종양성 질환 등에 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴기 알킨 화합물 및 그 응용{HETEROARYL ALKYNE COMPOUND AND APPLICATION THEREOF}
발명은 화학 의약 영역에 속하고, 구체적으로 헤테로아릴기 알킨 구조를 구비하는 화합물 또는 그 염, 입체 이성질체, N-산화물, 용매화물 또는 프로드러그, 그리고 이러한 화합물을 함유하는 약물 조성물 및 이러한 화합물 또는 조성물이 약물 제조에서의 응용에 관한 것이다.
프로테인타이로신 키나아제(PTKs)는 다양한 프로테인타이로신 잔기 상의 페놀성 수산기가 인산화를 발생하도록 촉진시켜 기능 단백 작용을 활성화시키는 단백질 효소계이다. 프로테인타이로신 키나아제(PTKs)는 세포 내의 신호 전달 경로에서 매우 중요한 역할을 담당하여, 세포의 생장, 분화, 사망 등 일련의 생화학 과정을 조절한다. 프로테인타이로신 키나아제의 오발현(misexpression)은 세포 증식 조절의 혼란을 야기하고, 종양의 발생을 초래한다. 이 밖에, 프로테인타이로신 키나아제의 오발현은 또한 종양의 침습과 전이, 종양 신생 혈관의 생성, 종양의 화학 요법 약물 내성과 밀접하게 연관된다.
이매티닙 매실산염(imatinib mesylate)에서, 첫번째 분자가 표적하는 프로테인타이로신 키나아제 저해제는 아데노신3인산(ATP)과 티미딘 키나아제(TK) 수용체(예를 들면, KIT)의 결합 자리를 경쟁적으로 저해하고, TK의 인산화를 차단함으로써, 신호 전달을 저해하고 키나아제와 관련되는 KIT 돌연변이와 야생형의 KIT를 저해할 수 있고 또한 각종 유형의 암에 치료 효과를 가진다. 이매티닙은 체내외에서 모두 세포 수준적으로 Bcr-Abl 타이로신 키나아제를 저해할 수 있고, Bcr-Abl 양성 세포계 세포, 필라델피아 염색체 양성(Ph+)의 만성 골수성 백혈병(CML)과 급성 림프구 백혈병 환자의 세포 증식을 선택적으로 저해하며, 이들의 세포 자살을 유도한다. 이 밖에, 이매티닙은 또 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 수용체, 줄기세포 인자(SCF), c-Kit 수용체의 타이로신 키나아제를 저해할 수 있어, PDGF와 줄기세포가 매개하는 세포 행위를 저해할 수 있다. 임상적으로 주로 만성 과립구 백혈병(CML) 급변기, 가속기 또는 a-인터페론 치료 실패 후의 만성기 환자, 수술로 절제할 수 없거나 전이가 발생한 악성 위장관 기질종양(GIST)환자에 사용되고, 또한 CD 117 양성의 위장관 기질종양(GIST)에도 사용된다.
이매티닙의 개발 및 임상적 사용은 종양 분자 표적의 새로운 시대를 맞이하였다. 하지만, 이매티닙을 장기적으로 복용할 경우 약물 내성을 야기하고 병세의 재발을 초래한다. 이매티닙의 광범위한 임상적 응용에 따라, 약물 내성 문제가 날로 돌출화되고 있다. 약물 내성을 야기하는 주요 원인은, Bcr-Abl의 점 돌연변이로 인하여 이매티닙이Bcr-Abl과 결합할 수 없음으로 인하여 발생된다. 또한, 백여종의 Bcr-Abl 점 돌연변이는 이매티닙 약물 내성과 관련됨을 발견하였고, 그 중 15~20%의 이매티닙 내성 환자에 T315I돌연변이가 존재한다. 이매티닙 약물 내성의 출현은 차세대 타이로신 카나아제 저해제의 연구 개발 열조를 일으켰다.
Ariad회사에서 연구 개발한 AP24532(도A에 도시된 바와 같이)는 이와 같은 문제를 비교적 잘 해결하였다. 연구에 따르면, AP24534는 T315I돌연변이, 2대 TKI 내성 CML 환자에 효과적이고, Bcr-Abl와 SRC 멀티타겟(Multitarget)을 구비하는 키나아제 저해제이다. 이는 야생형 세포 및 T315I돌연변이세포에 작용하여, BCR-ABL 및 그 모든 돌연변이체를 저해하고, 각종 치료 약물에 대하여 모두 내성을 나타내는 T315I변이체를 포함하는, 광범위한 BCR-ABL 저해제이다.
Figure pct00001
화학식A AP24532의 구조
본 발명의 목적은 Bcr-Abl 및 SRC 등 복수개의 타겟을 저해할 수 있고 또 T315I돌연변이 약물 내성 효소에 대하여 비교적 좋은 활성 저해작용을 가지는 헤테로아릴기 알킨 구조를 구비하는 신형의 단백 키나아제 저해제를 개발하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 제공한다.
Figure pct00002
본 발명의 다른 목적은, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그와 약학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 조성물을 제공하고, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그와 다른 하나 또는 여러가지의 프로테인 타이로신 키나아제 저해제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그에 따른 종양의 치료 및/또는 예방의 방법을 제공하는 것이고, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그가 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조 중에서의 응용을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적에 대하여, 본 발명은 다음과 같은 기술적 해결방법을 제공한다.
제1 실시양태에 의하면, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그에 있어서,
Figure pct00003
그 중,
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
B는 다음과 같은 구조로부터 선택되며,
Figure pct00004
여기서,
R3은 H, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디스알킬아미노기로부터 선택되고,
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00005
는
Figure pct00006
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00007
은
Figure pct00008
이며,
R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, 알킬기, 할로겐화 알킬기, -CN으로부터 선택되고,
R5는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R6은 H, 알킬기로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 제공한다.
일부 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n으로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고, 바람직하게는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 -3알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되고,
B는
Figure pct00009
,
Figure pct00010
으로부터 선택되며, 여기서,
R3은 H, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디스알킬아미노기로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디스C1 - 6알킬아미노기로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 아미노기, 모노C1 - 3알킬아미노기, 디스C1 - 3알킬아미노기로부터 선택되고, 더욱 진일보로 바람직하게는 H, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -NHC(O)NH-이고,
Z는 (CH2)n으로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고, 바람직하게는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 -3알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되고,
B는
Figure pct00011
이다.
일부 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고, 바람직하게는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피롤일기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피롤일기, 이미다졸릴기, 피리딜기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 -3알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되고,
B는
Figure pct00012
이며, 여기서
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00013
는
Figure pct00014
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00015
은
Figure pct00016
이며,
R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H,NO2, 할로겐족 원소, C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, NO2, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, -CN으로부터 선택되고,
R5는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리플루오로에틸기, 트리클로로에틸기-OH, -NH2, 불소, -CN으로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3으로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고, 바람직하게는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피롤일기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피롤일기, 이미다졸릴기, 피리딜기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되고,
B는
Figure pct00017
이며, 여기서
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00018
는
Figure pct00019
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00020
은
Figure pct00021
이며,
R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H,NO2, 할로겐족 원소, C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, NO2, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, -CN으로부터 선택되고,
R6은 H, C1 - 6알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그에 있어서,
Figure pct00022
그 중,
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
R3은 H, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디스알킬아미노기로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 제공한다.
일부 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ia)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고, 바람직하게는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
R3은 H, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디스C1 - 6알킬아미노기로부터 선택된다.
일부 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ia)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1로부터 선택되고,
A는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 C1 - 6알킬기, 수산기, 하이드록시C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 아미노기, 모노C1 - 6알킬기 아미노기, 디스C1 - 6알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, C1 - 6알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알킬기, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
R3은 H, 아미노기, 모노C1 - 3알킬아미노기, 디스C1 - 3알킬아미노기로부터 선택된다.
일부 더욱 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ia)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 CH2이며,
A는 피페라지노기, 4-메틸 피페라진-1-일, 1-메틸 피리딜-4-일로부터 선택되고,
R1은 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택되며,
R2는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택되고,
R3은 H, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, N-메틸-N-에틸기 아미노기, N-메틸-N-프로필기 아미노기, N-메틸-N-이소프로필기 아미노기, N-에틸-N-프로필기 아미노기, N-에틸-N-이소프로필기 아미노기, N-프로필-N-이소프로필기 아미노기로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식(Ib)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그에 있어서,
Figure pct00023
그 중,
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 제공한다.
일부 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ib)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2로부터 선택되고,
A는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택된다.
일부 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ib)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1로부터 선택되고,
A는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 C1 - 6알킬기, 수산기, 하이드록시C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 아미노기, 모노C1 - 6알킬기 아미노기, 디스C1 - 6알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, C1 - 6알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알킬기, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택된다.
일부 더욱 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ib)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 CH2이며,
A는 피페라지노기, 4-메틸 피페라진-1-일, 1-메틸 피리딜-4-일로부터 선택되고,
R1은 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택되며,
R2는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식(Ic)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그에 있어서,
Figure pct00024
그 중,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되며,
A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되며,
R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 제공한다.
일부 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ic)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1, 2로부터 선택되며,
A는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되며,
R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택된다.
일부 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ic)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1로부터 선택되며,
A는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 C1 - 6알킬기, 수산기, 하이드록시C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 아미노기, 모노C1 - 6알킬기 아미노기, 디스C1 - 6알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, C1 - 6알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알킬기, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알콕시기로부터 선택되며,
R1은 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택된다.
일부 더욱 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ic)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
Z는 CH2이고,
A는 피페라지노기, 4-메틸 피페라진-1-일, 1-메틸 피리딜-4-일로부터 선택되며,
R1은 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택되고,
R2는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식(Id)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그에 있어서,
Figure pct00025
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00026
는
Figure pct00027
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00028
은
Figure pct00029
이며,
R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, 알킬기, 할로겐화 알킬기, -CN으로부터 선택되고,
R5는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 제공한다.
일부 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Id)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2로부터 선택되고,
A는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00030
는
Figure pct00031
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00032
은
Figure pct00033
이며,
R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, -CN으로부터 선택되고,
R5는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택된다.
일부 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Id)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1로부터 선택되고,
A는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 C1 - 6알킬기, 수산기, 하이드록시C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 아미노기, 모노C1 - 6알킬기 아미노기, 디스C1 - 6알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, C1 - 6알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알킬기, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00034
는
Figure pct00035
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00036
은
Figure pct00037
이며,
R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, -CN으로부터 선택되고,
R5는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택된다.
일부 더욱 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Id)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 CH2이며,
A는 피페라지노기, 4-메틸 피페라진-1-일, 1-메틸 피리딜-4-일로부터 선택되고,
R1은 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택되며,
R2는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택되고,
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00038
는
Figure pct00039
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00040
은
Figure pct00041
이며,
R4는 H, NO2, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, -CN으로부터 선택되고,
R5는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식(Ie)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그에 있어서,
Figure pct00042
그 중,
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00043
는
Figure pct00044
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00045
은
Figure pct00046
이며,
R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, 알킬기, 할로겐화 알킬기, -CN으로부터 선택되고,
R6은 H, 알킬기로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 제공한다.
일부 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ie)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2로부터 선택되고,
A는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00047
는
Figure pct00048
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00049
은
Figure pct00050
이며,
R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, -CN으로부터 선택되고,
R6은 H, C1 - 6알킬기로부터 선택된다.
일부 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ie)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1로부터 선택되고,
A는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 C1 - 6알킬기, 수산기, 하이드록시C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 아미노기, 모노C1 - 6알킬기 아미노기, 디스C1 - 6알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, C1 - 6알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알킬기, 할로겐족 원소로 치환된 C1 - 6알콕시기로부터 선택되고,
R1은 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
R2는 H, C1 - 3알킬기, C1 - 3알콕시기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알콕시기, -OH, -NH2, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00051
는
Figure pct00052
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00053
은
Figure pct00054
이며,
R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, -CN으로부터 선택되고,
R6은 H, C1 - 3알킬기로부터 선택된다.
일부 더욱 진일보로 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 화학식(Ie)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그이고, 그 중
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
Z는 CH2이며,
A는 피페라지노기, 4-메틸 피페라진-1-일, 1-메틸 피리딜-4-일로부터 선택되고,
R1은 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택되며,
R2는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 불소, 염소로부터 선택되고,
X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
Figure pct00055
는
Figure pct00056
이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
Figure pct00057
은
Figure pct00058
이며,
R4는 H, NO2, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, -CN으로부터 선택되고,
R6은 H, 메틸기, 에틸기로부터 선택된다.
본 발명은 다음과 같은 구체적인 화합물을 제공한다.
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
한편, 본 발명은 본 발명의 화학식에 따른 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식(I)의 화합물의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함한다.
1. L이 -C(O)NH-인 화합물의 합성 경로이다.
Figure pct00062
그 중, TMSA: 트리메틸실릴 에틴일((Trimethylsilyl)ethynyl), R1,R2, Z, A 및 B는 상기 정의한 바와 같다.
과정에 대하여 간단히 설명하면 다음과 같다.
단계 1: 화합물(3)의 제조
화합물(2)와 화합물(1)은 트리에틸아민과 같은 알칼리성 조건하에서 실온 반응으로 화합물(3)을 얻을 수 있다.
단계 2: 화합물(4)의 제조
화합물(3),Pd(PPh3)2CI2, CuI, 알칼리성 및 불활성 기체 보호하에서 트리메틸실릴 에틴일과 sonogashira반응을 진행하여 화합물(4)를 얻을 수 있다.
단계 3: 화합물(5)의 제조
화합물(4)는 탄산칼륨 조건하에서 보호기를 떼어냄으로써(deprotection), 화합물(5)를 얻을 수 있다.
단계 4: 화합물(6)의 제조
화합물(5),B-Br, Pd(PPh3)2CI2, CuI, Cs2CO3및 N,N-디이소프로필 에틸아민, 불활성 기체의 보호하에서 sonogashira반응을 진행하여 목표물인 화합물(6)을 얻는다.
2. L이 -NHC(O)-인 화합물의 합성 경로이다.
Figure pct00063
그 중, TMSA: 트리메틸실릴 에틴일((Trimethylsilyl)ethynyl), R1,R2, Z, A 및 B는 상기 정의한 바와 같다.
제조 과정은 L이 -C(O)NH-인 화합물의 합성 경로와 동일하다.
3. L이 -NHC(O)NH-인 화합물의 합성 경로이다.
Figure pct00064
단계 1: 화합물(3)의 제조
R1에 의해 치환된 3-요오도아닐란과 트리포스진(triphosgene)이 CICH2CH2CI에서 반응하여 화합물(1)을 얻고, 얻은 화합물(1)과 화합물(2)는 트리에틸아민과 같은 알칼리성 조건하에서 실온 반응으로 화합물(3)을 얻을 수 있다.
단계 2: 화합물(4)의 제조
화합물(3),Pd(PPh3)2CI2, CuI, 알칼리성 및 불활성 기체 보호하에서 트리메틸실릴 에틴일과 sonogashira반응을 진행하여 화합물(4)를 얻을 수 있다.
단계 3: 화합물(5)의 제조
화합물(4)는 탄산칼륨 조건하에서 보호기를 떼어냄으로써(deprotection), 화합물(5)를 얻을 수 있다.
단계 4: 화합물(6)의 제조
화합물(5),B-Br, Pd(PPh3)2CI2, CuI, Cs2CO3및 N,N-디이소프로필 에틸아민, 불활성 기체의 보호하에서 sonogashira반응을 진행하여 목표물인 화합물(6)을 얻는다.
제3 실시양태에 의하면, 본 발명은 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
일부 실시방안에서, 본 발명이 제공하는 약물 조성물은, 화합물, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 포함하고, 프로테인 타이로신 저해제, EGFR저해제, VEGRF저해제, BCR-ABL저해제, c-kit저해제, c-Met저해제, Raf저해제, MEK저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, VEGF항체, EGF항체, HIV단백 키나아제 저해제, HMG-CoA리덕타아제 저해제 등으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 한가지를 더 포함한다.
본 발명의 화합물, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그와 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 약물 제제로 제조하여 경구 또는 위장 외 급약으로 적합하도록 할 수 있다. 급약 방법에는, 피부 내, 근육 내, 복막 내, 정맥 내, 피하, 비강 내 및 경구 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 제제는 모든 경로를 통하여 사용될 수 있고, 예를 들면 인퓨전(infusion) 또는 볼루스(bolus)를 통하여 상피 또는 피부 점막(예를 들면, 구강 점막 또는 직장 등)을 거쳐 흡수되는 경로를 사용하여 시용될 수 있다. 급약은 전신적 또는 국부적일 수 있다. 경구로 시용되는 제제의 실예는 고체 또는 액체 제형을 포함하고, 구체적으로 정제, 환제, 과립제, 분말제, 캡슐제, 시럽, 유화제, 홉합 현탁제(suspensions) 등을 포함한다. 상기 제제는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상적으로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며 약물 제제 영역에서 통상적으로 사용되는 캐리어, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
제4 실시양태에 의하면, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그 또는 본 발명의 약물 조성물의 종양 치료 또는 예방 방법과 종양을 치료하거나 예방하기 위한 약물 제조에서의 응용을 제공하고, 이에 종양이 쉽게 발병되는 환자 또는 종양 환자들에게 본 발명의 화합물, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그 또는 본 발명의 화합물, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그를 포함하는 약물 조성물을 사용함으로써 종양의 발병률을 효과적으로 감소시키고 종양 환자의 생명을 연장시킨다.
[용어에 관한 설명]
본 발명의 “알킬기”란 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기를 말하는 것으로, 바람직하게는 C1 - 6알킬기이고, 진일보로 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 적절한 C1 -3알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기이다.
본 발명의 “알콕시기”란 알킬기-O-를 말하는 것으로, 바람직하게는 C1 - 6알킬기-O-이고, 진일보로 바람직하게는 C1 - 3알킬기-O-이며, 적절한 C1 - 3알킬기-O-는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기이다.
본 발명의 “할로겐족 원소”란 불소, 염소, 브롬, 요오드를 말하는 것으로, 바람직하게는 불소, 염소이다.
본 발명의 “할로겐화 알킬기”란 적어도 하나의 할로겐족 원소에 의해 치환되는 알킬기를 말하는 것으로, 바람직하게는 할로겐화 C1 - 6알킬기이고, 진일보로 바람직하게는 할로겐화 C1-3알킬기이며, 적절한 할로겐화 C1-3알킬기는 클로로메틸기, 플루오로메틸기, 비스클로로메틸기, 비스플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로에틸기, 플루오로에틸기, 비스클로로에틸기, 비스플루오로에틸기, 트리클로로에틸기, 트리플루오로에틸기이다.
본 발명의 “할로겐화 알콕시기”란 적어도 하나의 할로겐족 원소에 의해 치환되는 알콕시기를 말하는 것으로, 바람직하게는 할로겐화 C1 - 6알콕시기이고, 진일보로 바람직하게는 할로겐화 C1-3알콕시기이며, 적절한 할로겐화 C1-3알콕시기는 클로로메톡시기, 플루오로메톡시기, 비스클로로메톡시기, 비스플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 비스클로로에톡시기, 비스플루오로에톡시기, 트리클로로에톡시기, 트리플루오로에톡시기이다.
본 발명의 “5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기”란 치환되거나 치환되지 않은 적어도 하나의 고리를 구비하고 총 고리 원자수가 5개, 6개, 7개, 8개이며 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 및 완전 포화의 헤테로고리 라디칼을 말한다. 바람직하게는, 상기 “5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기”는 피페라지노기(piperazino), 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기 또는 치환된 피페라지노기, 피리딜기, 아자비시클로 알킬기(Azabicyclo alkyl), 이미다졸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 트리아졸일기, 피리다지닐기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페리딜기, 트리아진일기이고, 그 중 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐족 원소에 의해 치환된 알킬기, 할로겐족 원소에 의해 치환된 알콕시기로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 치환기는 C1 - 6알킬기, 수산기, 하이드록시 C1 - 6알킬기, C1 -6 알콕시기, 아미노기, 모노 C1 - 6알킬기 아미노기, 디스 C1 - 6알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, C1 - 6알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐족 원소에 의해 치환된 C1 - 6알킬기, 할로겐족 원소에 의해 치환된 C1 - 6알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 “용매화물”이란 통상적인 의미에 의하면 용질(예를 들면, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)과 용매(예를 들면, 물)로 조성되어 형성되는 복합물이다. 용매란 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 알고 있거나 또는 쉽게 확정되는 용매이다. 만약 용매가 물이면, 용매화물은 일반적으로 수화물로 불리우고, 예를 들면 1수화물, 2수화물, 3수화물 등이다.
본 발명의 “결정체”란 본 발명에 따른 화합물로 형성되는 각종 고체 형태로서, 결정형, 무정형을 포함한다.
본 발명의 “이성질체”는 화합물 시스 배열형(CIS configuration) 이성질체, 형태 이성질체(conformational isomer) 및 거울상 이성질체(enantiomer)를 포함한다. 배열 이성질체란 시스 또는 트랜스 배열의 시스 트랜스 이성질체이다. 형태 이성질체란 단일결합이 회전하여 발생되는 입체적 이성질체이다.
본 발명의 “프로드러그”란 생물체의 생리조건하에서 효소, 위산 등과 반응하여 본 발명의 화합물로 전화되는 화합물을 말한다. 즉, 효소의 산화, 환원, 가수 분해 등을 통하여 본 발명의 화합물로 전화되는 화합물 및/또는 위산 등의 가수 분해 반응 등을 통하여 본 발명의 화합물로 전화되는 화합물이다.
본 발명의 “약학적으로 허용 가능한 염”이란 본 발명의 화합물과 산으로 형성하는 약학적으로 허용 가능한 염을 말하고, 상기의 산은 인산, 황산, 염산, 브롬화 수소산, 구연산, 말레산, 말론산, 만델산, 석신산, 푸마르산, 초산, 유산, 질산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 “약물 조성물”은 본문에 따른 모든 화합물을 포함하는 것을 말하고, 이성질체, N-산화물, 프로드러그, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 화학적 보호 형식, 그리고 적어도 한가지 약학적으로 허용 가능한 개리어의 혼합물을 포함하고, 또한 본문에 따른 화합물은 이성질체, N-산화물, 프로드러그, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 화학적 보호 형식과 적어도 하나의 기타 활성제의 조합을 포함한다.
본 발명의 “약학적으로 허용 가능한 캐리어”란 유기체에 대하여 현저한 자극성을 일으키지 않고 제공된 화합물의 생물 활성과 성질을 간섭하지 않는 캐리어를 말하고, 이에 용매, 희석제 또는 기타 부형제, 분산제, 표면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 접합제, 윤활제 등을 포함한다. 모든 통상적인 캐리어 매질과 본 발명의 화합물이 서로 호환되지 못하는 것은 제외된다. 약학적으로 허용 가능한 캐리어로 할 수 있는 일부 실예는, 유당, 포도당, 자당과 같은 당류, 옥수수 전분, 감자 전분과 같은 전분, 카르복시메칠셀룰로스나트륨 및 섬유소, 아세트산과 같은 섬유소 및 그 파생물, 맥아, 젤라틴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 “부형제”란 약용 조성물에 추가하여 화합물의 투여를 진일보로 추진하는 불활성 물질이다. 부형제는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다종 당류 및 다종 유형의 전분, 섬유소 파생물, 젤라틴, 식물유, 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 “종양을 치료하거나 예방하기 위한 약물 제조에서의 응용”이란 종양의 생장, 발전 및/또는 전이를 억제할 수 있는 것으로, 주로 필요가 있는 사람 또는 동물에 유효 조제량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료를 받는 환자의 종양의 생장, 발전 또는 확산을 억제, 완화 또는 역전시키는 것이다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 모든 화학식의 화합물을 말하는 것으로, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib), 화학식(Ic), 화학식(Id) 또는 화학식(Ie) 중의 임의의 화학식에 따른 화합물 및 구체적인 화합물을 포함한다.
이하 대표적인 실시예는 단지 본 발명을 더욱 잘 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
N-[3-((1H- 피라졸론[3,4-b]피리딜 -5-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기 페닐기 ]- N' -[4-((4-메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ]요소의 제조
Figure pct00065
단계 1
N-(3-요오드-4-메틸기 페닐기 )- N' -[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3-]트리플루오로메틸기 페닐기 ]요소의 제조
100mL 둥근바닥 플라스크에 트리포스진(1.04g, 3.5 mmol)과 CICH2CH2CI(20mL)를 첨가하고, 실온에서 트리포스진이 완전히 용해될 때까지 교반하며, 체계는 무색 투명상을 나타낸다. 반응계를 빙염욕에 이동시켜 교반하고, 3-요오드-4-메틸기 페닐기(1.64g, 7 mmol)의 CICH2CH2CI용액 20mL를 천천히 적정하며, 체계는 황색 유액 혼탁상을 나타낸다. 적정 후, 실온에서 4h동안 교반한 후, Et3N(1.43g,14 mmol)을 첨가하고, 실온에서 0.5h동안 교반한 후, 4-(4-메틸 피페라지노-1-일 메틸기)-3-트리플루오로메틸기 아닐란(1.87g, 7 mmol)를 첨가하며, 실온에서 교반하여 16h동안 반응시킨다. 감암 증류로 휘발성 물질을 제거하고, 에틸아세테이트(30mLx3) 및 H2O(30mL)을 첨가하여 추출하며, 유기상 합병, 무수 Na2SO4건조, 농축, 칼럼크로마토그래피 순화를 거쳐 황색 고체를 얻는다.
ESI-MS m/z:[M+H]+=533.2, 계산값은 533.3이다.
단계 2
N-[4-메틸기-3-(( LiHMDS ) 아세틸렌기 ) 페닐기 ]- N' -[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ]요소의 제조
100mL 스리넥 플라스크에 단계 1의 획득물(1.06g, 2.0mmol), CuI(0.19g,0.1mol) ,Pd(PPh3)CI2(0.35g, 0.5mmol) 및 DMF(10mL)를 첨가하고, 불활성 기체의 보호 하에서 Et3N(0.52g,4.0mmol) 및 LiHMDS아세틸렌(0.98g,10mmol)을 첨가하며, 80℃ 온도 하에서 교반하여 16h동안 반응한 후, 체계를 실온까지 낮추고, 침출, 에틸아세테이트(50mLx3) 및 H2O(50mL) 추출, 포화 식염수의 유기상 반추출, 유기상 합병, 무수 Na2SO4건조, 칼럼크로마토그래피 순화를 거쳐 유백색 고체를 얻는다.
ESI-MS m/z:[M+H]+=503.5, 계산값은 503.6이다.
단계 3
N-(-3- 아세틸렌기 -4-메틸기 페닐기 )- N' -(4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 요소의 제조
50mL 둥근바닥 플라스크에 단계2의 획득물(0.836g, 1.7mmol), K2CO3(0.704g,5.1mmol) 및 MeOH(20mL)를 첨가하고, 실온에서 4h동안 교반한다. 감압 증류로 휘발성 물질을 제거하고, 에틸아세테이트(50mLx3) 및 H2O(50mL) 추출, 유기상 합병, 무수 Na2SO4건조, 농축을 거쳐 황색 고체를 얻는다.
ESI-MS m/z:[M+H]+=431.4, 계산값은 431.4이다.
단계 4
N-[3-((1H- 피라졸론[3,4-b]피리딜 -5-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기 페닐기 ]- N' -[4-((4-메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ]요소의 제조
50mL 밀폐관에 단계3의 획득물(108mg, 0.25mmol), 5-브롬-1H-피라졸론[3,4-b]피리딜(62mg, 0.31mmol), Pd(PPh3)CI2(1.4mg,0.02mmol), TCHP(10mg, 0.04mmol), Cs2CO3(49mg, 0.15mmol),DBU(6d) 및 DMF(5mL)를 첨가하고, Ar2 보호하에서 80℃의 온도로 48h 동안 교반하고 실온까지 냉각시킨다. 침출, 에틸아세테이트(30mLx3) 및 H2O(30mL) 추출, 유기상 합병, 무수 Na2SO4건조, 농축, 칼럼크로마토그래피 순화를 거쳐 목표 화합물인 백색 점조물을 얻는다.
1 H NMR(500 MHz, d6-DMSO)δ:12.29(s,1H, N-H), 9.85(s, 1H, Ar-H), 9.64(s, 1H, Ar-H), 8.52(s, 1H, Ar-H), 7.98-7.96(t,2H, Ar-H), 7.79-7.78(d, 1H, Ar-H), 7.60(s, 2H, N-H), 7.41-7.39(m, 1H, Ar-H),7.26-7.25(d, 1H, Ar-H), 6.67-6.66(d, 1H, Ar-H), 3.34(s, 2H, NCH2), 2.45(s, 3H,CH3), 2.38-2.33(m, 8H, NCH2CH2N), 2.16(s, 3H,CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=548.2, 계산값은 548.2이다.
실시예 2
N-[3-((1H- 피롤로[2,3-b]피라진일 -5-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기 페닐기 ]- N' -[4-((4-메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ]요소의 제조
Figure pct00066
5-브롬-1H-피롤로[2,3-b]피라진일과 N-(3-아세틸렌기)-4-메틸기 페닐기]-N'-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]요소를 원료로 하고 실시예1의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1 H NMR(500 MHz, CDCI3)δ:8.75(s,1H, N-H), 8.50(s, 1H, Ar-H), 7.71(s, 1H, Ar-H), 7.64(s, 1H, Ar-H), 7.61-7.60(d,3H, Ar-H), 7.46(s, 1H, Ar-H), 7.38-7.36(d, 2H, N-H), 6.75-6.62(s, 1H, N-H),6.47(s, 1H, N-H),3.61(s, 2H, NCH2), 2.56-2.51(m, 11H, CH3,NCH2CH2N), 2.295(s, 3H, CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=548.2, 계산값은 548.2이다.
실시예 3
3-((1H- 피롤로[2,3-b]피라진일 -5-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기 -N-[4-((4- 메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00067
단계 1
3-요오드--4-메틸기 -N-[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
반응기 중에 4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 아닐란(2.27g, 8.3mmol), 3-요오드--4-메틸기-염화벤조일(10mmol), 15ml 부틸렌옥사이드, 10ml 트릴에틸아민을 첨가하여 실온에서 4시간 교반한다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 세척하고, 에틸아세테이트와 물로 추출하며, 포화 NaCI용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4건조시켜, 감압 증류를 거쳐 용매를 제거한다. 잔류물은 칼럼크로마토그래피 순화를 거쳐 황색 오일상 물질을 얻는다.
1H NMR(500MHz, CDCI3)δ:8.39(s, 1H, N-H), 8.29(s, 1H, Ar-H), 7.88(d, 1H, Ar-H), 7.86(s, 1H, Ar-H),7.75(d, 1H, Ar-H), 7.73(d, 1H, Ar-H), 7.28(d, 1H, Ar-H), 3.62(s, 2H, PhCH2),2.60(b, 8H,4x-CH2),2.47(s, 3H, -CH3), 2.31(s, 3H, -CH3).
단계 2
트리메틸실릴 에틴일기 -4-메틸기-N-[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
단계 1의 획득물(3.1g, 6.1mmol), Pd(PPh3)CI2(426mg,0.61mmol), CuI(231mg, 1.21mmol) 을 반응기에 넣고, 30ml 톨루엔을 용매로 하여 1ml 트리에틸아민으로 알칼리성 환경을 유지한다. 불활성 기체 보호하에서, 해당 혼합물에 트리메틸실릴 에틴일(3.0g, 30.3mmol)을 첨가하고 58℃ 온도 하에서 24시간 교반한다. 반응 완료 후, 반응 혼합물 중에 에틸아세테이트와 물로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 NaCI용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4를 첨가하여 건조시킨다. 감압 농축을 거치고, 잔류물은 칼럼크로마토그래피 순화를 거쳐 황색 고체를 얻는다.
1H NMR(500MHz, CDCI3)δ:8.30(s, 1H, N-H), 7.86(s, 1H, Ar-H), 7.83(d, 1H, Ar-H), 7.72(s, 1H, Ar-H),7.55(d, 1H, Ar-H), 7.41(d, 1H, Ar-H), 7.24(d, 1H, Ar-H), 3.60(s, 2H, PhCH2),2.48(b, 8H,4x-CH2),2.45(s, 3H, -CH3), 2.28(s, 3H, -CH3),0.26(s, 9H, 3x-CH3).
단계 3
3- 에틴일기 -4-메틸기-N-[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오 로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
단계 2의 획득물(1.59g, 3.3mmol), 탄산 칼륨(1.82g, 13.2mmol), 20ml 메탄올을 반응기에 넣고, 불활성 기체 보호하에서, 3시간 교반한다. 반응 완료 후, 증발기를 회전시켜 메탄올을 제거하고, 에틸아세테이트와 물로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 NaCI용액으로 세척하며, 무수 Na2SO4를 첨가하여 건조시킨다. 다음, 해당 유기용액을 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물은 칼럼크로마토그래피 순화를 거쳐 황색 오일상 액체를 얻는다.
1H NMR(500MHz, CDCI3)δ:10.47(s, 1H, N-H), 8.19(s, 1H, Ar-H), 8.08(s, 1H, Ar-H), 8.04(d, 1H, Ar-H),7.91(d, 1H, Ar-H), 7.70(d, 1H, Ar-H), 7.47(d, 1H, Ar-H), 4.50(s, 1H, ≡CH), 3.56(s,2H, PhCH2), 2.50(s, 3H,-CH3),2.36(b, 8H, 4x-CH2),2.15(s, 3H, -CH3).
단계 4
3-((1H- 피롤로[2,3-b]피라진일 -5-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기 -N-[4-((4- 메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
10ml 밀폐관에 단계 3의 획득물(126mg, 0.3mmol), 5-브롬-1H-피롤로[2,3-b]피라진일(59mg, 0.3mmol), Pd(PPh3)CI2(63mg,0.006mmol), CuI(18mg, 0.09mmol), 1mL Et3N, 5mL DMF 을 첨가하고, 불활성 기체의 보호 하에서 80℃ 온도로 교반하여 8시간 반응시킨다. 반응 완료 후, 에틸아세테이트와 물로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 NaCI용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4를 첨가하여 건조시킨다. 감압 농축을 거치고, 잔류물은 칼럼크로마토그래피 순화를 거쳐 백색 고체를 얻는다.
1H NMR(500MHz, CDCI3)δ:8.91(br, 1H, -NH), 8.46(s, 1H, Ar-H), 8.02(d, 1H, Ar-H), 7.98(s, 1H, Ar-H),7.87(s, 1H, Ar-H), 7.85(s, -NH, 1H), 7.78-7.80(m, 1H, Ar-H), 7.69-7.70(d, 1H,Ar-H), 7.60-7.62(m, 1H, Ar-H), 7.35(d, 1H, Ar-H), 6.72-6.73(m, 1H, Ar-H),3.61(s, 2H, -CH2), 2.60(s, 3H, -CH3), 2.54(b, 8H,-CH2),2.33(s,3H, -CH3).
실시예 4
3-((2-아미노기-[1,2,4] 트리아졸 [1,5-a] 피리딜 -7-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기-N-[4-((4-메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이 드의 제조
Figure pct00068
2-아미노기-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]-7-브롬피리딜과 3-아세틸렌기-4-메틸기-N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드를 원료로 하고, 실시예3의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO)δ:10.52(s, 1H, N-H), 8.59(d, IH, Ar-H), 8.20(m, 2H, Ar-H), 8.06(dd, 1H, Ar-H),7.95(dd, 1H, Ar-H), 7.71(d, 1H, Ar-H), 7.60(s, 1H, Ar-H), 7.54(d, 1H, Ar-H), 7.01(d,1H, Ar-H), 6.15(s, 2H, -NH2), 3.57(s, 2H, -CH2), 2.58(s,3H, -CH3), 2.40(b, 4H, -CH2), 2.38(b, 4H, -CH2),2.16(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=548.2, 계산값은 548.2이다.
실시예 5
3-((2- 메틸아미노기 -[1,2,4] 트리아졸 [1,5-a] 피리딜 -7-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기-N-[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마 이드의 제조
Figure pct00069
2-메틸아미노기-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]-7-브롬피리딜과 3-아세틸렌기-4-메틸기-N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드를 원료로 하고, 실시예3의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(300MHz, DMSO)d :10.54(s,1H, N-H), 8.69(d, IH, Ar-H), 8.20(s, 2H, Ar-H), 8.06(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 1H,Ar-H), 7.71(d, 1H, Ar-H), 7.62(s, 1H, N-H), 7.54(d, 1H, Ar-H), 7.02(d, 1H,Ar-H), 6.61(d, 1H, Ar-H), 3.57(s, 2H, -CH2), 2.84(d, 3H, -CH3),2.58(s, 3H, -CH3), 2.37(m, 8H, -CH2), 2.16(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.2, 계산값은 562.2이다.
실시예 6
3-((2-디메틸아미노기-[1,2,4] 트리아졸 [1,5-a] 피리딜 -7-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기-N-[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아 마이드의 제조
Figure pct00070
2-디메틸아미노기-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]-7-브롬피리딜과 3-아세틸렌기-4-메틸기-N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드를 원료로 하고, 실시예3의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(300MHz, DMSO)δ:10.53(s, 1H, N-H), 8.65(d, IH, Ar-H), 8.20(s, 2H, Ar-H), 8.06(d, 1H, Ar-H),7.95(d, 1H, Ar-H), 7.71(d, 2H, Ar-H), 7.54(d, 1H,Ar-H), 7.06(d, 1H, Ar-H),3.57(s, 2H, -CH2), 3.05(s, 6H, -CH3), 2.58(s, 3H, -CH3),2.39(m, 8H, -CH2), 2.16(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=576.3, 계산값은 576.3이다.
실시예 7
N-(2- 메틸아미노기 -[1,2,4] 트리아졸 [1,5-a] 피리딜 -7-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기] 페닐기 - N' -[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ]요소의 제조
Figure pct00071
2-메틸아미노기-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]-7-브롬피리딜과 N-(3-아세틸렌기-4-메틸기)-N'-(4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기 요소를 원료로 하고, 실시예1의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, CDCI3)δ:8.61(d, 1H, Ar-H), 8.51(s, 1H, N-H), 8.02(d, 1H, Ar-H), 7.70(s, 1H, N-H),7.68(s, 1H, Ar-H), 7.62(s, 1H, N-H), 7.55-7.66(m, 4H, Ar-H), 7.46(s, 1H, Ar-H),7.17-7.19(m, 1H, Ar-H), 3.61(s, 2H, NCH2), 2.85(s, 3H, CH3),2.58(s, 3H, CH3), 2.55-2.53(m, 8H, NCH2CH2N),2.30(s, 3H, CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=577.2, 계산값은 577.2이다.
실시예 8
N-(2-디메틸아미노기-[1,2,4] 트리아졸 [1,5-a] 피리딜 -7-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기] 페닐기 - N' -[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐 기]요소의 제조
Figure pct00072
2-디메틸아미노기-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]-7-브롬피리딜과 N-(3-아세틸렌기-4-메틸기 페닐기)-N'-(4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기 요소를 원료로 하고, 실시예1의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, CDCI3)δ:8.60(d, 1H, Ar-H), 8.51(s, 1H, N-H), 8.02(d, 1H, Ar-H), 7.68(s, 1H, Ar-H),7.62(s, 1H, N-H), 7.53-7.65(m, 4H, Ar-H), 7.46(s, 1H, Ar-H), 7.17-7.19(m, 1H,Ar-H), 3.61(s, 2H, NCH2), 3.05(s, 6H, CH3), 2.58(s, 3H,CH3), 2.56-2.51(m, 8H, NCH2CH2N), 2.30(s, 3H,CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=591.2, 계산값은 591.2이다.
실시예 9
4-메틸기-3-((1-메틸기-5'- 트리플루오로메틸기 -1H, 1'H-[2,2'- 다이이미다졸 ]-4-일) 아세틸렌기 )-N-[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00073
1-메틸기-4-브롬-트리플루오로메틸기-1H, 1'H-2,2'-다이이미다졸과 3-아세틸렌기-4-메틸기-N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드를 원료로 하고, 실시예3의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(300MHz, DMSO)d :10.54(s,1H, N-H), 8.16(d, 2H, Ar-H), 8.05(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.70(d, 1H,Ar-H), 7.56(s, 1H, N-H), 7.51(d, 1H, Ar-H), 7.02(d, 1H, Ar-H), 6.74(d, 1H,Ar-H), 4.13(s, 2H, -CH2), 3.57(s, 3H, -CH3), 2.55(s, 3H,-CH3), 2.47(m, 8H, -CH2), 2.24(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=630.2, 계산값은 630.2이다.
실시예 10
4-메틸기-3-((1-메틸기-1H, 1'H-[2,2'-다이이미다졸]-4-일) 아세틸렌기 )-N-[4-((4-메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00074
1-메틸기-2-(1H-이미다졸릴-2-일)-4-브롬이미다졸릴과 3-아세틸렌기-4-메틸기-N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드를 원료로 하고, 실시예3의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(300MHz, DMSO)δ:12.92(s, 1H, -NH), 10.54(s, 1H, -NH), 8.28(s, 1H, Ar-H), 8.16(d, 1H, Ar-H),8.05(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.70(d, 1H, Ar-H), 7.51(d, 1H, Ar-H),6.98-7.05(m, 3H, Ar-H), 4.13(s, 2H, -CH2), 3.56(s, 3H, -CH3),2.56(s, 3H, -CH3), 2.47(m, 8H, -CH2), 2.26(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.2, 계산값은 562.2이다.
실시예 11
4-메틸기-3-((1-메틸기-5'- 니트록실기 -1H, 1'H-[2,2'-다이이미다졸]-4-일) 아세틸렌기 )-N-[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ]벤즈아마이드의 제조
Figure pct00075
1-메틸기-2-(5-니트록실기-1H-이미다졸릴-2-일)-4-브롬이미다졸릴과 3-아세틸렌기-4-메틸기-N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드를 원료로 하고, 실시예3의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(300MHz, DMSO)δ:13.02(s, 1H, -NH), 10.52(s, 1H, -NH), 8.26(s, 1H, Ar-H), 8.16(d, 1H, Ar-H),8.10(s, 1H, Ar-H), 8.05(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.70(d, 1H, Ar-H),7.51(d, 1H, Ar-H), 7.02(s, 1H, Ar-H), 4.13(s, 2H, -CH2), 3.56(s, 3H,-CH3), 2.56(s, 3H, -CH3), 2.47(m, 8H, -CH2),2.26(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=607.2, 계산값은 607.2이다.
실시예 12
4-메틸기-3-((1-메틸기-5'-메틸기-1H, 1'H-[2,2'-다이이미다졸]-4-일) 아세틸렌기 )-N-[4-((4- 에톡시드기 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐 기] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00076
4-(4-에톡시드기 피페라지노-1-일 메틸기)-3-트리플루오로메틸기, 3-요오드-4-메틸기-염화벤조일, 트리메틸실릴 에틴일과 1-메틸기-2-(5-메틸기-1H-이미다졸릴-2-일)-4-브롬 이미다졸릴을 원료로 하고, 실시예3과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(300MHz, DMSO)δ:12.95(s, 1H, -NH), 10.51(s, 1H, -NH), 8.26(s, 1H, Ar-H), 8.16(d, 1H, Ar-H),8.05(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.70(d, 1H, Ar-H), 7.51(d, 1H, Ar-H),7.42(d, 1H, Ar-H), 7.02(s, 1H, Ar-H), 4.34(s, 1H, -OH), 4.13(s, 2H, -CH2),3.56(s, 3H, -CH3), 3.50(s, 2H, -CH2), 2.56(s, 3H, -CH3),2.50(b, 2H, -CH2), 2.30-2.49(m, 8H, -CH2), 2.26(s, 3H,-CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=606.2, 계산값은 606.2이다.
실시예 13
N-[4-메틸기-3-((1-메틸기-5'- 트리플루오로메틸기 -1H, 1'H-[2,2'- 다이이미다졸 ]-4-일) 아세틸렌기 ) 페닐기 ]-N'-(R)-[4-((3-디메틸아미노기 나폭시딘 -1-일)메틸기)-3- 디플루오로페닐기 ]요소의 제조
Figure pct00077
트리포스진,(R)-3-불소-4-(3-디메틸아미노기 나폭시딘-1-일)메틸기 아닐란, 3-요오드-4-메틸기 아닐란, 트리메틸실릴 에틴일과 1-메틸기-2-(5-트리플루오로메틸기-1H-이미다졸릴기)-4-브롬 이미다졸릴을 원료로 하고, 실시예1과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, CDCI3)δ:13.01(s, 1H, -NH), 7.60-7.70(m, 3H, Ar-H), 8.52(s, 1H, N-H), 7.69(s, 1H, N-H),7.43(d, 1H, Ar-H), 7.15-7.25(m, 2H, Ar-H), 7.33(s, 1H, Ar-H), 7.03(s, 1H, Ar-H),3.68(s, 2H, -CH2), 3.56(s, 3H, CH3), 2.69(s, 3H, CH3),2.63-2.69(m, 1H, -CH2-), 2.55-2.62(m, 1H, -CH2-),2.33-2.37(m, 1H, -CH), 2.16(s, 6H, -CH3), 1.93(m, 2H, -CH2-),1.79(m, 1H, -CH-), 1.68(m, 1H, -CH-).
ESI-MS m/z:[M+H]+=609.2, 계산값은 609.2이다.
실시예 14
N-[4-메틸기-3-((1-메틸기-5'- 트리플루오로메틸기 -1H, 1'H-[2,2'- 다이이미다졸 ]-4-일) 아세틸렌기 ) 페닐기 ]-N'-[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ]요소의 제조
Figure pct00078
1-메틸기-2-(5-트리플루오로메틸기-1H-이미다졸릴-2-일)-4-브롬 이미다졸릴과 N-(3-(아세틸렌기-4-메틸기 페닐기)-N'-(4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기 요소를 원료로 하고, 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, CDCI3)δ:12.93(s, 1H, -NH), 8.61(d, 1H, Ar-H), 8.52(s, 1H, N-H), 8.02(d, 1H, Ar-H),7.70(s, 1H, N-H), 7.66(s, 1H, Ar-H), 7.62(s, 1H, N-H), 7.56(d, 1H, Ar-H), 7.46(s,1H, Ar-H), 7.35(s, 1H, Ar-H), 7.17-7.19(m, 1H, Ar-H), 7.03(s, 1H, Ar-H), 3.61(s,2H, NCH2), 3.58(s, 3H, CH3), 2.58(s, 3H, CH3),2.52-2.56(m, 8H, NCH2CH2N), 2.28(s, 3H, CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=645.2, 계산값은 645.2이다.
실시예 15
3- 트리플루오로메틸기 -4-(4- 에톡시드기 피페라지노 -1-일)메틸기)-N-[3-(1-메틸기-5'- 트리플루오로메틸기 -1H, 1'H-[2,2'-다이이미다졸]-4-일) 아세틸렌기 )-4- 메틸 기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00079
3-요오드-4-메틸기 아닐란, 3-트리플루오로메틸기-4-(4-에톡시드기 피페라지노-1-일)염화벤조일, 트리메틸실릴 에틴일 및 1-메틸기-2-(5-트리플루오로메틸기-1H-이미다졸릴-2-일)-4-브롬 이미다졸릴을 원료로 하고, 실시예3과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, CDCI3)δ:12.95(s, 1H, -NH), 9.15(s, 1H, -NH), 8.11(d, 1H, Ar-H), 8.02(d, 1H, Ar-H),7.70(s, 1H, Ar-H), 7.56(s, 1H, Ar-H), 7.46(s, 1H, Ar-H), 7.35(s, 1H, Ar-H),7.33(s, 1H, Ar-H), 7.03(s, 1H, Ar-H), 4.33(s, 1H, OH), 3.61(s, 2H, NCH2),3.58(b, 2H, CH2), 3.56(s, 3H, CH3), 3.51(b, 2H, CH2),2.60(s, 3H, CH3), 2.33-2.53(m, 8H, NCH2CH2N).
ESI-MS m/z:[M+H]+=660.2, 계산값은 660.2이다.
실시예 16
3-[1-메틸기-2-([1,2,4]-1H- 트리아졸 -3-일) 이미다졸릴 -5-일] 아세틸렌기 -4-불소-N-[3- 트리플루오로메틸기 -5-(4-메틸기 이미다졸릴 -1-일) 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00080
3-트리플루오로메틸기-5-(4-메틸기 이미다졸릴-1-일)아닐란, 3-요오드-4-불소 염화 벤조일, 트리메틸실릴 에틴일과 1-메틸기-2-([1,2,4]-1H-트리아졸-3-일)-5-브롬 이미다졸릴을 원료로 하고, 실시예3과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ:13.18(s, 1H, N-H), 9.18(s, 1H, N-H), 8.40(s, 1H, Ar-H), 8.33(s, 1H, Ar-H),8.25(s, 1H, Ar-H), 7.89(s, 1H, Ar-H), 7.78(s, 1H, Ar-H), 7.69(s, 1H, Ar-H),7.45(s, 1H, Ar-H), 7.32(d, 2H, Ar-H), 7.28(s, 1H, Ar-H), 3.52(s, 3H, -CH3),2.24(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=535.1, 계산값은 535.1이다.
실시예 17
4-불소-3-[1-메틸기-2-([1,2,4]-1H- 트리아졸 -3-일) 이미다졸릴 -5-일] 아세틸렌 기-N-[3- 트리플루오로메틸기 -5-(2-N-메틸기 아미노기 포르목실 피리딜 -4-일) 옥시기 ] 페닐기 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00081
3-트리플루오로메틸기-5-(2-N-메틸기 아미노기 포르목실 피리딜-4-일)옥시기)아닐란, 3-요오드-4-불소 염화 벤조일, 트리메틸실릴 에틴일과 1-메틸기-2-([1,2,4]-1H-트리아졸-3-일)-5-브롬 이미다졸릴을 원료로 하고, 실시예3과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ:12.92(s, 1H, N-H), 9.18(s, 1H, N-H), 8.55(s, 1H, Ar-H), 8.35(m, 1H, Ar-H),8.23(m, 1H, Ar-H), 8.05(d, 2H, Ar-H), 7.85(s, 1H, N-H), 7.67(s, 1H, Ar-H), 7.40(m,1H, Ar-H), 7.35(d, 2H, Ar-H), 7.28(s, 1H, Ar-H), 7.14(s, 1H, Ar-H), 3.69(s, 3H,-CH3), 2.86(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=605.1, 계산값은 605.1이다.
실시예 18
4-메틸기-3-((2-(5- 트리플루오로메틸기 -1H 이미다졸릴 -2-일) 피리딜 -5-일) 아세틸렌기 )-N-[4-((4- 메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ]벤즈아마이드의 제조
Figure pct00082
5-브롬-2-(5-트리플루오로메틸기-1H 이미다졸릴-2-일)피리딜과 3-아세틸렌기-4-메틸기--N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드를 원료로 하고, 실시예3의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ:12.90(s, 1H, N-H), 8.70(s, 1H, Ar-H), 8.06(d, 1H,J=8.1Hz, Ar-H), 8.05(s, 1H,Ar-H), 8.04(s, 1H, Ar-H), 7.95(m, 2H, Ar-H), 7.84(d, 1H,J=10.2, Ar-H), 7.80(d,1H,J=9.9Hz, Ar-H), 7.66(d, 1H,J=7.2Hz, Ar-H), 7.60(s, 1H, N-H), 7.37(d,1H,J=7.8Hz, Ar-H), 3.57(s, 2H, -CH2), 2.52(s, 3H, -CH3),2.60-2.30(b, 8H, -CH2), 2.24(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=627.2, 계산값은 627.2이다.
실시예 19
4-메틸기-3-((2-(1H 이미다졸릴 -2-일) 피리딜 -5-일) 아세틸렌기 )-N-[4-((4- 메 틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00083
5-브롬-2-(1H이미다졸릴-2-일)피리딜과 3-아세틸렌기-4-메틸기--N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드를 원료로 하고, 실시예3의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ:12.92(s, 1H, -NH), 10.52(s, 1H, -NH), 8.81(s, 1H, Ar-H), 8.20(s, 2H, Ar-H),8.09(s, 2H, Ar-H), 8.07(d, 1H,J=8.4Hz, Ar-H), 7.95(q, 1H, J1=8.0Hz,J2=1.8Hz, Ar-H), 7.71(d, 1H,J=8.4Hz, Ar-H), 7.54(d, 1H,J=8.2Hz,Ar-H), 7.28(s, 1H, Ar-H), 7.13(s, 1H, Ar-H), 3.57(s, 2H, -CH2), 2.59(s,3H, -CH3), 2.40(b, 4H, -CH2), 2.34(b, 4H, -CH2),2.16(s, 3H, CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=559.1, 계산값은 559.2이다.
실시예 20
4-메틸기-3-((2-(5- 트리플루오로메틸기 -1H 이미다졸릴 -2-일) 피리딜 -5-일) 아세틸렌기 )-N-[(R)-4-((3-디메틸아미노기 나폭시딘-1-일)메틸기)-3- 트리플루오로 메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00084
(R)-3-트리플루오로메틸기-4-(3-디메틸아미노기 나폭시딘-1-일)아닐란, 3-요오드-4-메틸기 염화벤조일, 트리메틸실릴 에틴일과 2-(5-트리플루오로메틸기-1H-이미다졸릴-2-일)-5-브롬 이미다졸릴을 원료로 하고, 실시예3과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ:10.66(s, 1H, N-H), 8.92(s, 1H, N-H), 8.21(m, 2H, Ar-H), 8.10(d, 1H, Ar-H),8.09(m, 2H, Ar-H), 8.07(t, 1H, Ar-H), 7.98(d, 1H, Ar-H), 7.81(d, 1H, Ar-H),7.71(d, 1H, Ar-H), 7.58(s, 1H, Ar-H), 3.69(dd, 2H, -CH2), 2.68(s,3H, -CH3), 2.64-2.68(m, 2H, -CH), 2.57-2.62(m, 1H, -CH), 2.14(s, 6H,-CH3), 1.91(m, 2H, -CH2-), 1.77(m, 1H, -CH2-),1.66(m, 1H, -CH2-).
ESI-MS m/z:[M+H]+=641.2, 계산값은 641.2이다.
실시예 21
4-(4- 메틸 피페라지노 -1-일 메틸기)-N-[3-(2-(5- 에틸시아나이드 -1H- 피롤일 -2-일) 피리딜 -5-일 아세틸렌기 )-4-메틸기] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00085
4-(4-메틸 피페라지노-1-일 메틸기)염화벤조일, 3-요오드-4-메틸기 아닐란, 트리메틸실릴 에틴일, 2-(5-에틸시아나이드-1H-피롤일-2-일)-5-브롬 피리딜을 원료로 하고, 실시예3과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ:12.90(s, 1H, -NH), 10.42(s, 1H, -NH), 8.79(s, 1H, Ar-H), 8.25(s, 1H, Ar-H),8.11(s, 2H, Ar-H), 8.03(d, 1H,J=8.4Hz, Ar-H), 7.95(q, 1H, J1=8.4Hz,J2=1.8Hz, Ar-H), 7.68(d, 1H,J=8.4Hz, Ar-H), 7.50(d, 2H,J=8.2Hz,Ar-H), 7.38(s, 1H, Ar-H), 7.20(s, 1H, Ar-H), 3.60(s, 2H, -CH2), 2.62(s,3H, Ar-CH3), 2.45(b, 4H, -CH2), 2.40(b, 4H, -CH2),2.14(s, 1H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=516.2, 계산값은 516.2이다.
실시예 22
4-메틸기-3-((2-(5-불소-1H- 이미다졸릴 -2-일) 피리딜 -5-일) 아세틸렌기 )-N-[(S)-4-((3-디메틸아미노기 나폭시딘-1-일)메틸기)-3- 디플루오로페닐기 ] 벤즈아마 이드의 제조
Figure pct00086
(S)-3-트리플루오로메틸기-4-(3-디메틸아미노기 나폭시딘-1-일)메틸기 아닐란, 3-요오드-4-메틸기 염화벤조일, 트리메틸실릴 에틴일과 5-브롬-2-(5-불소-1H-이미다졸릴-2-일)피리딜을 원료로 하고, 실시예3과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO)d :10.86(s,1H, N-H), 8.76(s, 1H, N-H), 8.19-8.22(m, 2H, Ar-H), 8.10(d, 1H, Ar-H),8.06-8.09(m, 2H, Ar-H), 8.07(t, 1H, Ar-H), 7.99(d, 1H, Ar-H), 7.82(d, 1H, Ar-H),7.71(d, 1H, Ar-H), 7.36(d, 1H, Ar-H), 3.67(dd, 2H, -CH2), 2.65(s, 3H,-CH3), 2.64-2.69(m, 2H, -CH), 2.57-2.62(m, 1H, -CH), 2.14(s, 6H, -CH3),1.91(m, 2H, -CH2-), 1.77(m, 1H, -CH2-), 1.66(m, 1H, -CH2-).
ESI-MS m/z:[M+H]+=591.2, 계산값은 591.2이다.
실시예 23
N-[3-(2-(5- 에틸시아나이드 -1H- 이미다졸릴 -2-일) 피리딜 -5-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기 페닐기 ]- N' -[3- 트리플루오로메틸기 -4-(4- 메틸 피페라지노 -1-일 메틸기) 페닐 기]요소의 제조
Figure pct00087
N-[3-아세틸렌기-4-메틸기 페닐기]-N'-[3-트리플루오로메틸기-4-(4-메틸 피페라지노-1-일 메틸기)페닐기]요소 및 2-(5-에틸시아나이드-1H-이미다졸릴-2-일)-5-브롬 피리딜을 원료로 하고, 실시예1의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ:12.90(s,1H, -NH), 10.42(s, 1H, -NH), 8.79(s, 1H, Ar-H), 8.25(s, 1H, Ar-H), 8.11(s, 2H,Ar-H), 8.03(d, 1H,J=8.4Hz, Ar-H), 7.95(q, 1H, J1=8.4Hz, J2=1.8Hz,Ar-H), 7.68(d, 1H,J=8.4Hz, Ar-H), 7.50(d, 2H,J=8.2Hz, Ar-H), 7.38(s, 1H, Ar-H),7.20(s, 1H, Ar-H), 3.60(s, 2H, -CH2), 2.62(s, 3H, Ar-CH3),2.45(b, 4H, -CH2), 2.40(b, 4H, -CH2), 2.14(s, 1H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=599.1, 계산값은 599.1이다.
실시예 24
3- 트리플루오로메틸기 -5-(4-메틸기 이미다졸릴 -1-일)-N-[3-(2-(5- 트리플루오로메틸기 -1H- 이미다졸릴 -2-일) 피리딜 -5-일) 아세틸렌기 -4- 디플루오로페닐기 ]- 벤즈아 마이드의 제조
Figure pct00088
3-트리플루오로메틸기-5-(4-메틸기 이미다졸릴-1-일)염화 벤조일, 3-요오드-4-플루오로 아닐란, 트리메틸실릴 에틴일과 2-(5-트리플루오로메틸기 이미다졸릴-2-일)-5-브롬 피리딜을 원료로 하고, 실시예3과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.87(s, 1H, N-H), 9.28(s, 1H, Ar-H), 9.04(s, 1H, N-H), 8.52(s, 1H,Ar-H), 8.33(s, 1H, Ar-H), 8.25(s, 1H, Ar-H), 8.12(d, 1H, Ar-H), 8.02(d, 1H,Ar-H), 7.75(s, 1H, Ar-H), 7.69(s, 1H, Ar-H), 7.57(s, 1H, Ar-H), 7.45(s, 1H,Ar-H), 7.32(d, 2H, Ar-H), 2.22(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=599.0, 계산값은 599.1이다.
실시예 25
4-메틸기-3-((2-([1,2,4]- 트리아졸 -3-일) 이미다졸릴 -5-일] 아세틸렌기 )-N-[4-((4-메틸 피페라지노 -1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00089
5-브롬-2-(1,2,4-트리아졸-3-일)이미다졸릴과 3-아세틸렌기-4-메틸기-N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드를 원료로 하고, 실시예3의 단계4와 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO)δ:10.54(s,1H, N-H), 8.96(s, 1H, N-H), 8.22(t, 3H, Ar-H), 8.09(m, 2H, Ar-H), 7.97(d, 2H,Ar-H), 7.71(d, 2H, Ar-H), 7.55(d, 1H, Ar-H), 4.30(s, 2H, -CH2), 2.60(s,3H, -CH3), 2.38(m, 8H,-CH2), 2.18(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=560.2, 계산값은 560.2이다.
실시예 26
4-메틸기-3-((2-([1,2,4]-1H - 트리아졸 -3-일) 피리딜 -5-일] 아세틸렌기 )-N-[(2-N-메틸기 아미노기 포르목실 피리딜 -4-일) 옥시기 ] 페닐기 벤즈아마이드의 제조
Figure pct00090
4-(2-N-메틸기 아미노기 포르목실 피리딜-4-일)옥시기]아닐란, 3-요오드-4-메틸기 염화 벤조일, 트리메틸실릴 에틴일과 2-([1,2,4]-1H-트리아졸-3-일)-5-브롬 피리딜을 원료로 하고, 실시예3과 동일한 방법으로 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR(500MHz, DMSO)δ:10.45(s,1H, N-H), 8.76(s, 1H, N-H), 8.21-8.22(m, 3H, Ar-H), 7.95(d, 1H, Ar-H), 7.85-7.933(m,3H, Ar-H), 7.87(s, 1H, Ar-H), 7.69(d, 1H, Ar-H), 7.54(d, 1H, N-H), 7.41(d, 1H,Ar-H), 7.33-7.35(m, 2H, Ar-H), 7.24(d, 2H, Ar-H), 2.79(s, 3H, -CH3),2.61(s, 3H, -CH3).
ESI-MS m/z:[M+H]+=530.2, 계산값은 530.2이다.
실시예 27
3-((1H- 피롤로[2,3-b]피라진일 -5-일) 아세틸렌기 )-4-메틸기 -N-[4-((4- 메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3- 트리플루오로메틸기 페닐기 ] 벤즈아마이드 염산염
실시예 3에 따라 제조된 화합물 3-((1H-피롤로[2,3-b]피라진일-5-일)아세틸렌기)-4-메틸기 -N-[4-((4-메틸 피페라지노-1-일)메틸기)-3-트리플루오로메틸기 페닐기]벤즈아마이드)(30mg)를 5mL 메탄올 중에 용해시키고, 염화수소를 적정하고 에틸아세테이트 용액을 첨가하여 pH값이 3 정도 되도록 하고, 실온에서 3h 교반한다. 감압 증발을 거쳐 휘발성 물질을 제거하고, 50℃ 온도 하에서 5h 진공 건조시켜 명칭 중의 화합물을 얻는다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ:12.34(s,1H), 10.61(s, 1H), 10.25(b, 1H), 8.56(s, 1H), 8.26(s, 2H), 8.14(d, 1H),7.96-8.01(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.56(d, 1H), 6.67-6.69(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.37(m,4H), 2.89-3.06(m, 4H), 2.77(s, 3H), 2.61(s, 3H).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+D2O)δ:10.62(s,1H), 8.57(s, 1H), 8.22(s, 2H), 8.07(d, 1H), 7.93-7.99(m, 2H), 7.74(d, 1H),7.56(d, 1H), 6.71(d, 1H), 3.70(s, 2H), 3.38-3.42(m, 2H), 2.91-3.06(m, 4H), 2.81(s,3H), 2.61(s, 3H), 2.42(m, 2H).
실험예 1 : 화합물 체외세포 활성 평가
본 실시예는 MTT법을 사용하여 본 발명의 상기 실시예에 따라 제조된 화합물이 세포에 대한 체외 저해 활성을 검측한다. 이매티닙과 AP24534를 사용하여 대조로 한다. 이매티닙은 중국특허 CN1043531C에서 설명한 방법에 따라 제조되고 수소 스펙트럼 및 마스 스펙트럼의 감정을 통과하였으며, AP24534는 중국상해신괄화학과기유한회사(上海新化科技有限公司)에서 구매하였다.
사용되는 세포는 K562백혈병 세포, Saos-2인체 골육종 세포, Ovcar-3인체 난소 암세포, MDA-MB-231인체 유선암세포를 포함하고, 모두 남경개기생물과기발전유한회사(南京基生物科技展有限公司)에서 구매하였다.
실험원리: 검측 원리는 살아있는 세포 미토콘드리아 중의 숙신산 탈수소 효소는 외부성 MTT가 비수용성의 남보라색 결정 포르마잔(Formazan)으로 환원되도록 하고 세포 중에 침적되지만, 죽은 세포는 이런 기능이 없다. 디메틸술폭시드(DMSO)는 세포 중의 포르마잔(Formazan)을 용해시킬 수 있고, 효소면역측정기로 490nm의 파장 위치에서 광 흡수값을 측정함으로써 살아있는 세포 수량을 간접적으로 반영할 수 있다. 일정한 세포 수량 범위 내에서, MTT결정이 형성되는 양과 세포 수량은 정비례를 이룬다.
실험방법:
1. 배가 세포를 수집하고, 세포 현탁 농도를 조정함으로써 세포 농도가 1x105 정도 되도록 하며, 96웰 플레이트에 웰당 100㎕씩 각각 접종시킨다.
2. 37℃ 온도, 5%CO2 배양조 내에서 배양시켜 세포가 벽에 접착되도록 한다.
3. 상이한 농도의 약물(약물은 용해성, 제균 등 적당한 처리를 거쳐야 함)을 첨가하고, 시간은 실험 수요에 따라 조정하는 바, 일반적으로 48시간으로 한다.
4. 상청액을 조심스럽게 흡수하고, PBS 가볍게 세척하며, 다시 상청액을 제거한다.
5. 웰당 각각 180㎕의 신선한 RPMI1640배양액을 첨가하고, 다시 20㎕MTT용액(5Mg/ml,즉 0.5%MTT)를 첨가하여, 계속하여 4h 동안 배양한다.
6. 배양을 중지하고, 웰 내의 배양액을 조심스럼게 흡수 제거한다.
7. 웰당 150㎕의 디메틸술폭시드(DMSO)를 첨가하고, 요동 테이블에 방치하여 저속으로10min 동안 진탕시킴으로써 결정이 충분히 용해되도록 한다.
8. 효소면역측정기로 490nm의 파장 위치에서 각 웰의 흡광값을 측정한다.
9. 공식: 저해율=1-(샘플웰 흡광값-블라인드 대조 흡광값)/(음성 대조 흡광값-블라인드 대조 흡광값)에 따라, 각 농도 하에서의 저해율과 50% 저해율 하에서의 농도를 계산하고, 즉 IC50값을 계산한다. 실험 결과는 표1에 나타난 바와 같다.
세포주

시험 약물		 IC50 (uM)
K562
만성 과립구 백혈병 세포		 Saos-2
인체 골육종 세포		 Ovcar-3
인체 난소 암세포		 MDA-MB-231
인체 유선암세포
실시예1 4.13 - - 2.79
실시예2 2.06 0.27 3.09 0.11
실시예3 6.33 0.38 2.85 0.18
실시예4 13.51 - - 1.06
실시예5 6.79 - - 2.15
실시예6 4.16 - - -
실시예7 5.07 - - -
실시예8 0.42 - - -
실시예9 0.33 1.16 6.50 5.08
실시예10 1.92 0.87 3.19 1.42
실시예11 3.14 2.68 10.05 0.36
실시예12 2.31 5.73 4.06 1.27
실시예13 0.52 - - 0.29
실시예14 0.16 - - 1.21
실시예15 0.37 - - 0.56
실시예16 - 1.16 4.72 1.27
실시예17 - 0.64 3.98 0.98
실시예18 1.43 - - -
실시예19 4.52 - - 3.01
실시예20 2.21 - - 4.72
실시예21 3.59 - - 2.06
실시예22 4.07 - - 1.15
실시예23 3.31 - - -
실시예24 0.94 - - 1.17
실시예25 3.58 - - 2.86
실시예26 5.91 - - -
AP24534 4.80 0.38 1.21 0.42
이매티닙 8.42 - - -
“-”는 테스트하지 않았음을 표시한다.
실험예 2: 부분 화합물 ABL1 ( T315I ) 효소 활성화 평가
본 실험은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 화합물이 ABL1 (T315I) 키나아제 활성에 대한 저해를 평가하는 것으로, 이매티닙, AP24534을 사용하여 참조로 한다.
시중 구매한 인체 ABL1 (T315I)돌연변이 효소(Human ABL1 (T315I), active, 목록번호# 14-522, Millipore회사, 미국)을 사용하여 ABL1 (T315I)타이로신 키나아제 활성을 테스트한다. 제조업체의 설명서에 따라 키나아제 활성 측정을 실시한다. 펩타이드 기질(Peptide substrate)은 Abltide(EAIYAAPFAKKK)로서, 미국 Millipore회사에서 구입하였다. 이온교환층 여과지P81(ion exchange filterpaper)는 영국 Whatman회사에서 구입하였다. [-33P] ATP는 Perkin Elmer회사에서 구입하였다.
조작 과정: 본 발명의 화합물은 1μM로부터 시작하여 3배로 각각 연속 희석시켜 총 10개 농도로 조절한다(50.8pM,152.0pM, 457.0pM, 1.37nM, 4.12nM, 12.3nM, 37.0nM, 111.0nM, 333.0nM 및 1.0μM). 웰당 5.0μM Abltide를 첨가한 후, 인체 T315I 돌연변이 효소를 첨가한다. 실온하에서 [γ-33P] ATP를 첨가하여, 최종 농도가 1.0μM되도록 한 후 120분동안 반응시킨다. 20㎕ 등분 샘플을 P81 이온교환층 여과지에 이전시킨다. 다음, 여과지는 0.75% 인산용액을 사용하여 3회 충분히 세척한 후, 아세톤으로 1회 다시 세척한다. 마지막으로, γ-33P 방사성 측정을 진행한다. 결과는 표2에 나타나는 바와 같다.
번호 IC 50(nM)
실시예3 2.12
실시예5 2.28
실시예6 39.4
실시예9 6.45
실시예18 57.9
실시예19 6.81
AP24534 1.00
이매티닙 >1000
상기 실험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 T315I 돌연변이 효소에 대한 IC 50이 이매티닙에 비하여 훨씬 우수하고, AP24534와 대등되며, T315I 돌연변이 효소에 대하여 매우 강력한 저해 능력을 가진다.
실시예 3: 부분 화합물이 Bcr - Abl 양성 체외세포 활성에 대한 평가
1.1 화합물
실시예 3, 실시예 4, 실시예 5에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 선택하여 해당 실험을 진행한다. 이러한 화합물과 이매티닙을 각각 DMSO로 10mM까지 용해시킨 후, 완전 배양기로 50μM까지 희식시킨다. 다음,0.1% DMSO의 완전 배양기로 10μM까지 희식시킨 후, 순서대로 10배 희석하여 10개 농도를 마련한다. 이와 동시에, 이매티닙을 양성 대조로 사용한다.
1.2 세포
MEG-01 인체 거핵세포 백혈병 세포, KU812인체 혈액 호염기성 백세포: 미국ATCC회사에서 구매.
1.3 시제
디메틸술폭시트(Dimethylsulfoxide, DMSO), 미국Sigma회사에서 구매.
발광셀 활성검측 키트(Cell Titer-Glo® Luminescent Cell Viability AssayKit), Promega회사에서 구매.
Cell Titer-Glo® Substrate Cell Titer-Glo® Buffer, 미국Promega회사에서 구매.
IMEM배양기(IMEMmedium), 미국Gibco회사에서 구매.
RPMI1640 배양기 (RPMI 1640 medium), 미국Gibco회사에서 구매.
페니실린/스트렙토마이신(Pen/Strep), 미국Gibco회사에서 구매.
우태아혈청(Fatalbovine serum, FBS), 미국Gibco회사에서 구매.
0.25% EDTA 함유 췌장 효소(0.25% Trypsin-EDTA), 미국Gibco회사에서 구매.
10cm 세포 배양기(10cm cell culture dish), 미국Gorning회사에서 구매.
50mL 원심 파이프(50mL centrifuge tube), 미국Corning회사에서 구매.
384 웰 플랫 투광 백판(384 Well Flat Clear BottomWhite), 미국Corning회사에서 구매.
인산염 완충액(Phosphate Buffered Saline,PBS), 매주 조제.
1.4 기기
자동 포커싱 형광 다기능 효소 표시기(PHERA star Plus), 독일BMG Labtech회사에서 구매.
2. 실험 방법:
3.3 세포 활력 측정 방법:
1) 배가 세포를 수집하고, 세포 현탁 농도를 조정함으로써 세포 농도가 1x105 /ml정도 되도록 하며, 384웰 플레이트에 웰당 40㎕씩 세포 현탁액을 각각 첨가하여, 웰당 세포수량이 4x103/웰이 되도록 한다. 가장자리 웰은 무균 PBS로 충진한다.
2) 10㎕의 5x 농도 경도의 약물을 첨가한다. 블라인드 대조에 10㎕의 0.5% DMSO 함유 배양기를 첨가하여, 그중의 DMSO농도가 0.1%가 되도록 한다.
3) 세포가 37℃/5%CO2 배양기 내에서 배양된다.
4) 약물 첨가 72h이후, 30㎕의 발광셀 활성검측 키트 혼합액을 첨가한다.
5) 37℃/5% CO2 배양기 내에서 10min 동안 배양하고, 저속으로 원심 분리 후, PHERA star 효소 표시기에서 화학 발광값을 측정한다.
6) 세포활성(CellViability)=(RLU샘플/RLU음성)x100%, 그 중 RLU샘플은 약물 첨가 웰RLU(상대광 단위)값이고, RLU음성은 약물 미첨가 웰RLU값(즉, 동일 농도DMSO처리된 세포 대조)이며,Graphpad Prism 4.0데이터 처리 소프트웨어의 4변수 로직 피팅 모듈을 사용하여 데이터를 처리하고 IC50를 산출한다. IC50값은 미첨가 화합물 처리조에 비하여 화합물이 50% 세포 성장을 저해하는 것과 대응되는 화합물 농도를 표시한다. 실험 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
화합물 세포주 IC50 (nM)
MEG-01 KU812
실시예3 1.38 0.395
실시예4 3.28 0.789
실시예5 1.76 0.633
이매티닙 176 65.00
데이터로부터 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은Bcr-Abl 양성 세포주의 활성에 대한 저해 작용은 이매티닙보다 훨씬 우수한 바, 매우 강력한 저해 작용을 구비한다.
상기 실험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 돌연변이하지 않은 백혈병 세포에 대하여 매우 좋은 효과를 가지고, 특히 Bcr-Abl양성 세포주에 대하여 매우 강한 저해 작용을 가지며, 또한 T315I 돌연변이 효소를 현저하게 저해할 수 있으므로, 광범위한 Bcr-Abl 저해제로 사용될 수 있다.
실험예 4: 약물 대사 실험
1. 실험재료
1.1 화합물
실시예 27에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 사용하여 해당 실험을 진행한다. 그 중, 경구 약물 배합방법은 생리염수로 용해시켜 3mg/ml의 현탁액으로 제조하고, 정맥주사 약물 배합방법은 체적비 DMSO:폴리옥시에틸렌 피마자유:생리염수=1:30:69의 혼합 용액으로서 2.5mg/ml용액으로 제조한다.
1.2 동물
수컷 SD 큰 쥐, 매조 각 3마리, 체중 150g-250g, 상해sippr bk실험동물유한회사에서 제공한다. 시험대상인 큰 쥐를 위하여 실험 전에 2~4일의 환경 적응기한을 부여하고, 급약 전에 8-12h 동안 금식하며, 급약 2h 후 급수하고 4h후 급식한다.
1.3 시제
메탄올(chromatographicpure): Spectrum회사 생산.
아세토나이트릴(chromatographicpure): Spectrum회사 생산.
기타 시제는 모두 시중 판매 중의 analyticallypure이다.
1.4 기기
미국 AB회사 API4000형 삼중 사극자 (Triple Quadrupole) 질량분석기, 전기분무이온원천(ESI), LC-20AD 이중 펌프, SIL-20AC 자동 시료 채취기, CTO-20AC 컬럼 박스, DGU-20A3R탈기기, Analyst QS A01.01크로마토 작업소, Milli-Q 초순수기(Millipore Inc); Qilinbeier Vortex-5 진탕기; HITACHI CF16RX 테이블형 고속 냉동 원심기
2. 실험 방법
1) SD 큰 쥐를 금식시키지만, 자유롭게 물을 마실 수 있는 12시간 후, 0시각 블라인드 혈장을 채취한다.
2) 단계 1) 중의 큰 쥐 3마리를 취하여, 위내 주입(intragastric administration,I.G.)의 방식으로 실시예 27의 화합물 15mg/kg를 투여한다.
단계 1) 중의 큰 쥐 3마리를 취하여, 정맥 주사(Intravenous administration,I.V.)의 방식으로 실시예 27의 화합물 3mg/kg를 투여한다.
3) 위내 주입 후 10min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, 24h 경과하여, 눈밑 정맥 군으로부터 피를 채취하여 헤파린이 분포되어 있는 EP관 중에 방치한다. 8000rpm/min으로 5min 동안 원심 분리 후, 상층 혈장을 취하고, -20℃ 온도 하에서 냉동 보존하여 LC-MS/MS분석을 대기한다.
4) 단계3)에 따라 획득한 혈약 농도-시간 데이터에 따라, WinNonlin소프트웨어를 사용하여 약물 동태학 변수를 구하고, 이는 표 4를 참조한다.
5) 정맥 주사 급약 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 8, 24h 후, 눈밑 정맥 군으로부터 피를 채취하여 헤파린이 분포되어 있는 EP관 중에 방치한다. 8000rpm/min으로 5min 동안 원심 분리 후, 상층 혈장을 취하고, -20℃ 온도 하에서 냉동 보존하여 LC-MS/MS분석을 대기한다.
6) 단계5)에 따라 획득한 혈약 농도-시간 데이터에 따라,WinNonlin 소프트웨어를 사용하여 약물 동태학 변수를 구하고, 이는 표 4를 참조한다.
[약물 동태학 변수]
T1 /2
(h)		 Tmax
(h)		 Cmax
(ng/ml)		 AUC(0-t)
(h*ng/ml)		 AUC(0-8)
(h*ng/ml)		 MRT(0-8)
(h)		 F(%)
실시예27
I.G. 15mg/kg		 4.10 7.33 375.77 5367.4 5224.2 7.71 32.6
실시예27
I.V. 3mg/kg		 4.93 1265.10 3297.84 3380.39 4.92
상기 표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비교적 양호한 약물 동태학 데이터를 구비하고, 혈장 제거 반감기(T1 /2)는 4.1시간이며, 피크 농도(Cmax)는 375.77ng/ml이고, 경구 생물 이용도(F)는32.6%이다. 기존 문헌의 보도에 의하면, 경구 투여한 AP24534(Ponatinib)15mg/kg는 피크 농도(Cmax)가 204.8ng/ml이고, 경구 생물 이용도(F)는 18.2%이다(Wei-Sheng Huang등, Discovery of3-[2-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl]-4-methyl-N-{4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-methy];-3-(trifluoromethyl)phenyl]}benzamide(AP24534),a Potent, Orally Active Pan-Inhibitorof Breakpoint ClusterRegion-Abelson(BCR-ABL)Kinase Including the T315I Gatekeeper Mutant, J. Med.Chem. 2010(53)4701-4719).이로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비교적 높은 경구 생물 이용도를 구비하고, 비교적 양호한 혈장 피크 농도 등을 가지며, 양호한 임상적 응용 전망을 가지고 있다.
비록 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명에 대하여 각종 보정 및 변화를 진행할 수 있다. 본 발명의 보호범위는 상기 구체적인 내용에 한정되지 않고, 특허청구범위에 속해야 할 것이다.

Claims (12)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그에 있어서,
    Figure pct00091

    L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
    Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
    A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
    R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
    R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
    B는 다음과 같은 구조로부터 선택되며,
    Figure pct00092

    R3은 H, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디스알킬아미노기로부터 선택되고,
    X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
    Figure pct00093
    는
    Figure pct00094
    이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
    Figure pct00095
    은
    Figure pct00096
    이며,
    R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, 알킬기, 할로겐화 알킬기, -CN으로부터 선택되고,
    R5는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
    R6은 H, 알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(Ia)에 의해 표시되는 화합물로서,
    Figure pct00097

    L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
    Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
    A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
    R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
    R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
    R3은 H, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디스알킬아미노기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(Ib)에 의해 표시되는 화합물로서,
    Figure pct00098

    L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
    Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
    A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
    R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
    R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(Ic)에 의해 표시되는 화합물로서,
    Figure pct00099

    Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되며,
    A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되며,
    R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
    R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(Id)에 의해 표시되는 화합물로서,
    Figure pct00100

    L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
    Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
    A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
    R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
    R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
    X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
    Figure pct00101
    는
    Figure pct00102
    이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
    Figure pct00103
    은
    Figure pct00104
    이며,
    R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, 알킬기, 할로겐화 알킬기, -CN으로부터 선택되고,
    R5는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(Ie)에 의해 표시되는 화합물로서,
    Figure pct00105

    L은 -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-로부터 선택되고,
    Z는 (CH2)n 또는 O로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고,
    A는 5원자, 6원자, 7원자, 8원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고,
    R1은 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며,
    R2는 H, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고,
    X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
    Figure pct00106
    는
    Figure pct00107
    이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
    Figure pct00108
    은
    Figure pct00109
    이며,
    R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, 알킬기, 할로겐화 알킬기, -CN으로부터 선택되고,
    R6은 H, 알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1-3알콕시기, 할로겐화 C1-3알킬기, 할로겐화 C1-3알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되고,
    R2는 H, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H, C1 - 3알킬기, C1-3알콕시기, 할로겐화 C1-3알킬기, 할로겐화 C1-3알콕시기, -OH-, -NH2-, 할로겐족 원소, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 불소, 염소로부터 선택되며,
    A는 5원자, 6원자 질소함유 헤테로고리기로부터 선택되고, 바람직하게는 피페라지노기(piperazino), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 또는 치환된 피페라지노기, 테트라하이드로피롤릴로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 알킬기, 수산기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 아미노기, 모노알킬기 아미노기, 디스알킬기 아미노기, 아미노기 아실기, 알킬기 아미노기 아실기, 아릴기 아미노기 아실기, 헤테로아릴기 아미노기 아실기, 할로겐족 원소, 할로겐화 알킬기, 할로겐화 알콕시기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3은 H, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디스알킬아미노기로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디스C1-6알킬아미노기로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, 아미노기, 모노C1-3알킬아미노기, 디스C1-3알킬아미노기로부터 선택되고, 더욱 진일보로 바람직하게는 H, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  9. 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 C(R4)및 NH로부터 선택되고, Y는 N 및 NH로부터 선택되며, X가 C(R4)일 때 Y는 NH이고 상기의
    Figure pct00110
    는
    Figure pct00111
    이며, X가 NH일 때 Y는 N이고 상기의
    Figure pct00112
    은
    Figure pct00113
    이며,
    R4는 H, NO2, 할로겐족 원소, C1 - 6알킬기, 할로겐화 C1 - 6알킬기, -CN으로부터 선택되고, 바람직하게는 H,NO2, 할로겐족 원소, C1 - 3알킬기, 할로겐화 C1 - 3알킬기, -CN으로부터 선택되며, 진일보로 바람직하게는 H, NO2, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, -CN으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음과 같은 화합물
    Figure pct00114

    Figure pct00115

    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그와 약용 가능한 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, N-산화물, 용매화물, 결정체 또는 프로드러그 또는 제11항에 따른 약물 조성물이 종양을 치료하거나 예방하기 위한 약물 제조에서의 응용.
KR1020157014156A 2012-11-28 2013-11-27 헤테로아릴기 알킨 화합물 및 그 응용 KR20150074186A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210493364.9A CN103848829B (zh) 2012-11-28 2012-11-28 杂芳基炔烃化合物及其应用
CN201210493364.9 2012-11-28
PCT/CN2013/087944 WO2014082578A1 (zh) 2012-11-28 2013-11-27 杂芳基炔烃化合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150074186A true KR20150074186A (ko) 2015-07-01

Family

ID=50827191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157014156A KR20150074186A (ko) 2012-11-28 2013-11-27 헤테로아릴기 알킨 화합물 및 그 응용

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9255107B2 (ko)
EP (1) EP2927232A4 (ko)
JP (1) JP2016500118A (ko)
KR (1) KR20150074186A (ko)
CN (2) CN103848829B (ko)
AU (1) AU2013351622A1 (ko)
CA (1) CA2891851A1 (ko)
HK (1) HK1208438A1 (ko)
WO (1) WO2014082578A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104341416B (zh) * 2013-07-31 2017-03-29 南京圣和药业股份有限公司 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
WO2015058661A1 (zh) * 2013-10-23 2015-04-30 南京圣和药业股份有限公司 Bcr-abl激酶抑制剂及其应用
GB2522226A (en) * 2014-01-17 2015-07-22 Agency Science Tech & Res Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof
CN105153026B (zh) * 2015-08-21 2018-02-02 江西科技师范大学 含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用
CN106632146A (zh) * 2015-10-28 2017-05-10 南京圣和药业股份有限公司 一种二炔基化合物及其合成方法
US20170252350A1 (en) 2016-03-03 2017-09-07 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN107226809A (zh) * 2016-03-23 2017-10-03 浙江大德药业集团有限公司 酪氨酸激酶抑制剂
RU2652992C2 (ru) 2016-04-18 2018-05-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения
WO2018068739A1 (zh) * 2016-10-13 2018-04-19 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的炔基杂环类化合物
WO2018089736A1 (en) * 2016-11-10 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2018161033A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
CN116444525A (zh) * 2023-03-27 2023-07-18 成都苑东生物制药股份有限公司 一种盐酸泊那替尼a晶型的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1043531A (zh) 1988-12-12 1990-07-04 衡阳市动力配件厂 合金铸铁气缸套
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
CN101389338B (zh) * 2005-12-23 2013-06-26 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物
SI2495016T1 (sl) 2005-12-23 2020-04-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Biciklične heteroarilne spojine
AU2007249924B2 (en) * 2006-05-08 2013-07-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
CN101490053B (zh) * 2006-05-08 2013-09-11 阿里亚德医药股份有限公司 单环杂芳基化合物
EA200870515A1 (ru) 2006-05-08 2009-06-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Моноциклические гетероарильные соединения
EP2070929A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
US8846671B2 (en) 2010-07-01 2014-09-30 Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic alkynyl benzene compounds and medical compositions and uses thereof
CN101885722B (zh) * 2010-07-01 2013-07-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
CN103214480B (zh) 2012-01-19 2015-12-16 中国科学院广州生物医药与健康研究院 吡唑并吡啶炔苯类化合物及其药用组合物和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2927232A1 (en) 2015-10-07
CA2891851A1 (en) 2014-06-05
JP2016500118A (ja) 2016-01-07
CN104797581B (zh) 2017-02-15
AU2013351622A1 (en) 2015-06-04
US9255107B2 (en) 2016-02-09
EP2927232A4 (en) 2016-08-10
HK1208438A1 (en) 2016-03-04
US20150299202A1 (en) 2015-10-22
WO2014082578A1 (zh) 2014-06-05
CN104797581A (zh) 2015-07-22
CN103848829A (zh) 2014-06-11
CN103848829B (zh) 2017-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150074186A (ko) 헤테로아릴기 알킨 화합물 및 그 응용
EP2880035B1 (en) Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US20210214361A1 (en) Aurora kinase inhibitors for inhibiting mitotic progression
ES2930312T3 (es) Uso de un derivado de pteridinona como inhibidor del EGFR
US20150152088A1 (en) Alkynyl heteroaromatic compound and use thereof
TWI523856B (zh) BCR-ABL kinase inhibitor and its application
CN110772638B (zh) Alk抑制剂与egfr抑制剂在制备治疗癌症的药物中的用途
TW202208375A (zh) ４－胺基－５－（６－（４－甲基哌－１－基）－１ｈ－苯并［ｄ］咪唑－２－基）噻吩并［２，３－ｂ］吡啶－６（７ｈ）－酮之鹽及晶形
US20160168118A1 (en) N-(5-quinolin-6-yl)pyridin-3-yl) benzsulfamide derivatives, preparation method and therapeutic use thereof
US20220251092A1 (en) Casein kinase 1epsilon inhibitor, pharmaceutical composition and application thereof
EP2513089B1 (en) 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN114230524A (zh) (5-氟-2-苯胺嘧啶-4-基)氨基-n-羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN114031559A (zh) 基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用
KR102277626B1 (ko) 이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2018513214A (ja) 新規なキナーゼ阻害剤の調製と使用
AU2020374269A1 (en) Novel heterocyclic-substituted pyrimidine derivative exhibiting cancer cell growth inhibitory effect, and pharmaceutical composition containing same
US20180244695A1 (en) Quinoline derivative, and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
WO2023046114A1 (zh) 蝶啶酮衍生物及其应用
KR101995533B1 (ko) [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20230155351A (ko) 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4067354A1 (en) Novel triazolopyridine derivative and pharmaceutical composition comprising same
KR20170088880A (ko) 이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application