RU2652992C2 - Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения - Google Patents
Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652992C2 RU2652992C2 RU2016114904A RU2016114904A RU2652992C2 RU 2652992 C2 RU2652992 C2 RU 2652992C2 RU 2016114904 A RU2016114904 A RU 2016114904A RU 2016114904 A RU2016114904 A RU 2016114904A RU 2652992 C2 RU2652992 C2 RU 2652992C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- salt
- triazolo
- pyridin
- benzamide
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims abstract description 252
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 168
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 79
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 47
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- -1 (4-methylpiperazin-1-yl) methyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 21
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 15
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 13
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 10
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 9
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000892986 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase FRK Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040959 Tyrosine-protein kinase FRK Human genes 0.000 description 6
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 102100033116 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Human genes 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 3
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 3
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 3
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 3
- 101000823271 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL2 Proteins 0.000 description 3
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 3
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022651 Tyrosine-protein kinase ABL2 Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100457345 Danio rerio mapk14a gene Proteins 0.000 description 2
- 101100457347 Danio rerio mapk14b gene Proteins 0.000 description 2
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010006464 Hemolysin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101000967216 Homo sapiens Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 2
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001018157 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 101000712530 Homo sapiens RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 101001089266 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000912503 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fgr Proteins 0.000 description 2
- 101001022129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fyn Proteins 0.000 description 2
- 101001009087 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase HCK Proteins 0.000 description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108700012928 MAPK14 Proteins 0.000 description 2
- 108010066373 MLK-like mitogen-activated protein triple kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101150003941 Mapk14 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000054819 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100033729 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 2
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 102100026150 Tyrosine-protein kinase Fgr Human genes 0.000 description 2
- 102100035221 Tyrosine-protein kinase Fyn Human genes 0.000 description 2
- 102100027389 Tyrosine-protein kinase HCK Human genes 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 239000003228 hemolysin Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002625 immunotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOKHADJFZUWNSH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C(Br)=NN=C21 BOKHADJFZUWNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150084229 ATXN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- SHQSMQMGYIOOTL-WXXKFALUSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N SHQSMQMGYIOOTL-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 238000011814 C57BL/6N mouse Methods 0.000 description 1
- 0 CC**C(C*COCN*)OCC[C@](C)*C1[C@@]2*1C2****SC[N+](C(CCC*[N+]([N+](*C**C)[O-])[O-])**O)[O-] Chemical compound CC**C(C*COCN*)OCC[C@](C)*C1[C@@]2*1C2****SC[N+](C(CCC*[N+]([N+](*C**C)[O-])[O-])**O)[O-] 0.000 description 1
- WAZRETDRHCBWER-UHFFFAOYSA-N CC1(C(NC2=C(O1)C=CC(=N2)NC1=NC=NC(=N1)NC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O)C Chemical class CC1(C(NC2=C(O1)C=CC(=N2)NC1=NC=NC(=N1)NC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O)C WAZRETDRHCBWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000798940 Gallus gallus Target of Myb protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000827746 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000138 genotoxicity study Toxicity 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 231100000386 immunotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007688 immunotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- IDSITKMPLNYXDN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 IDSITKMPLNYXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соли метансульфокислоты и основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида. Изобретение относится также к кристаллической соли мономезилата 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, к вариантам способа получения кристаллической соли, к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении Bcr-Abl киназы и её мутантных форм, к способу лечения онкологического заболевания. Технический результат: получена новая соль метансульфокислоты и основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, характеризующаяся высокой растворимостью в воде, высокой ингибирующей активностью в отношении Bcr-Abl киназы и её мутантных форм и эффективная для лечения онкологических заболеваний, опосредованных активностью Bcr-Abl киназы и её мутантных форм. 6 н. и 31 з.п. ф-лы, 62 ил., 14 табл.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине, а именно, к солевой форме соединения, а также к ее кристаллическим (полиморфным) формам, обладающим улучшенными физико-химическими свойствами, а также высокой эффективностью и безопасностью по сравнению со свободным основанием.
Уровень техники
При изготовлении лекарственных препаратов важно, чтобы лекарственное вещество находилось в форме, удобной для его обработки и обращения с ним. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески жизнеспособного производственного процесса, но также с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов, содержащих это активное соединение. Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и стабильность при хранении активных ингредиентов также являются очень важными факторами. Лекарственное вещество и композиции, содержащие его, должны обладать способностью к эффективному хранению в течение приемлемых периодов времени, не проявляя значительного изменения в физико-химических характеристиках активного компонента, таких как химический состав, плотность, гигроскопичность и растворимость. В этом отношении использование аморфных форм вещества в качестве лекарственных веществ представляется нежелательным. Например, с такие формы вещества обладают нестабильными физико-химическими свойствами, такими как растворимость, гигроскопичность, сыпучесть, слеживаемость и другими. Таким образом, в производстве коммерчески жизнеспособных и фармацевтически приемлемых лекарственных композиций важно, по возможности, представлять лекарство в кристаллической и стабильной форме(ах).
Твердые вещества, включая фармацевтически активные соединения, часто имеют более чем одну кристаллическую форму; данное явление известно как полиморфизм. Полиморфизм имеет место, когда соединение кристаллизуется во множестве разных твердых фаз, которые отличаются кристаллической упаковкой. Обычно полиморфные модификации (полиморфы) имеют разные физические характеристики, включая растворимость и физическую и химическую стабильность. Различные твердые солевые формы одного и того же лекарственного вещества, и более того, различные полиморфы одной и той же твердой солевой формы, могут различаться по скорости высвобождения лекарственного средства, по стабильности твердого состояния солевой формы а также по пригодности для изготовления фармацевтического препарата.
Подбор подходящей солевой формы для соответствующего фармакологически активного вещества является важным моментом в доклинической фазе разработки лекарственного препарата. Изменение солевой формы действующего вещества лекарства является общераспространенным средством модификации его химических и биологических характеристик, не ведущим к модификации его структуры. Выбор конкретной солевой формы может глубоко повлиять на физико-химические свойства данного лекарства (например, скорость растворения, растворимость, устойчивость и гигроскопичность). Замена одной солевой формы в лекарстве на другую может изменить терапевтическую эффективность и/или безопасность применения, которые являются особо важными для оптимального состава лекарственной формы крупномасштабного производства. Тем не менее, отсутствует надежный способ точного прогнозирования, как повлияет изменение солевой формы активного вещества лекарства на безопасность его применения или его биологическую активность. Более того даже исследование физико-химических свойств различных солевых форм активного вещества не позволяет однозначно идентифицировать солевые формы, обладающие желаемыми фармакокинетическими свойствами, эффективностью и безопасностью. Коротко говоря, не существует надежного способа предсказания влияния конкретных видов солей на поведение исходного соединения в лекарственных формах (Berge et al., Pharmaceutical Salts// Journal Pharm. Sci., 1977, Vol. 66, No. 1; Verbeeck et al. Generic substitution: The use of medicinal products containing different salts and implications for safety and efficacy // EP Journal Pharm. Sci, 28, 2006, 1-6.).
Фармакокинетические параметры являются важнейшими характеристиками, определяющими пригодность твердой солевой формы (или конкретной полиморфной модификации) для использования в качестве лекарственного средства. Среднесуточная и максимальная концентрация лекарственного препарата в крови животных и человека может существенно зависеть от состава солевой формы и ее полиморфной модификации. Как правило, солевые формы вещества, обладающее большей растворимостью в воде позволяют достичь более высоких максимальных концентрация лекарственного препарата в крови и тканях экспериментальных животных и человека. Необходимо отметить, что повышение максимальных концентраций лекарственного препарата в крови животных как правило коррелирует с увеличением токсических эффектов, вызванных лекарственным препаратом. По этой причине изменение солевой формы вещества может привести к изменению профиля безопасности препарата.
Твердые солевые формы обычно являются предпочтительными для пероральных препаратов, поскольку именно они склонны к проявлению желаемых физических характеристик; и в случае основных лекарственных средств соли присоединения кислоты часто являются предпочтительной солевой формой. Как уже упоминалось выше, различные кислоты сильно различаются по их способности придавать желаемые свойства соответствующим солевым формам (такие как стабильность при хранении, легкость процесса получения и очистки, фармакокинетические параметры), и такие свойства не могут быть предсказаны с достаточной точностью. Например, некоторые соли представляют собой твердые вещества при температуре окружающей среды, в то же время другие соли представляют собой жидкости, вязкие масла или смолы. Кроме того, некоторые солевые формы являются стабильными к воздействию тепла и света в экстремальных условиях, а другие легко разлагаются при гораздо более мягких условиях. Таким образом, разработка подходящей формы соли присоединения кислоты основного лекарственного средства для использования в фармацевтической композиции является крайне важным и далеко не всегда предсказуемым процессом.
Протеинкиназы являются важным семейством белков, участвующим в регуляции ключевых клеточных процессов, нарушение активности которых может приводить к различным заболеваниям. Перспективным подходом для терапии заболеваний, ассоциированных с нарушенной активностью протеинкиназ, является применение низкомолекулярных химических соединений для ингибирования их активности. Примерами таких ингибиторов, одобренных для применения в клинической практике, являются: Иматиниб (Imatinib), Нилотиниб (Nilotinib), Дазатитниб (Dasatinib), Сунитиниб (Sunitinib), Сорафениб (Sorafenib), Лапатиниб (Lapatinib), Гефитиниб (Gefitinib), Эрлотиниб (Erlotinib), Кризотиниб (Crizotinib). Большое количество лекарственных кандидатов, ингибиторов киназ, находятся в настоящее время на стадии клинических испытаний или на стадии предклинической разработки.
BCR-ABL - гибридный белок (англ. fusion protein), продукт гибридного гена BCR-ABL1, формирующегося в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 (филадельфийская хромосома). BCR-ABL является конститутивно активной тирозинкиназой, ответственной за онкогенную трансформацию клеток (онкобелком). Постоянная активность этой тирозинкиназы делает клетку способной делиться без воздействия факторов роста и вызывает ее избыточную пролиферацию. BCR-ABL является ключевым патогенетический фактором развития подавляющего количества случаев хронического миелолейкоза и 20-50% случаев острого В-лимфобластного лейкоза взрослых. Таким образом, ингибирование киназной активности гибридного белка BCR-ABL является перспективной стратегией борьбы с различными онкологическими заболеваниями и в частности с хроническим миелолейкозом.
Ранее в патенте RU 247772 были описаны производные 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина и, в частности, 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамид, обладающие эффективностью и селективностью в ингибировании активности Abl-киназы и ее мутантных форм, а также других терапевтически значимых киназ.
В ходе проведенных in vitro и in vivo исследований была показана потенциальная возможность применения этих соединений для лечения онкологических заболеваний, в частности лейкемии, острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, гепатоцеллюлярной карциномы, немелкоклеточного рака легкого и гастроинтестинальных стромальных опухолей у животных и человека.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новой солевой формы ингибитора киназ, в частности Abl киназы, содержащей фармакологически приемлемый противоион, обладающей кристалличностью, высокой растворимостью в воде, постоянством состава, легкостью масштабирования процесса получения и очистки и являющейся перспективной для применения в клинической практике для лечения заболеваний, связанных с нарушением активности различных киназ.
Техническим результатом данного изобретения является разработка и получение новой солевой формы ингибитора киназ, в частности Abl киназы, в том числе ее новых полиморфных модификаций (кристаллических форм), характеризующихся высокой растворимостью в воде и высокой ингибирующей активностью по отношению к Abl киназе (и клинически важных мутантных форм этого фермента), высокой среднесуточной концентрацией, а также высоким значением параметра AUC∞ (площади под кривой «концентрация-время») в крови животных и человека, обладающей благоприятным профилем безопасности и эффективной для лечения заболеваний, связанных с нарушением активности протеинкиназ, включая, но не ограничиваясь, лейкемию, острый миелолейкоз, хронического миелолейкоза, острый лимфолейкоз, рак груди, немелкоклеточный рак легкого, гастроинтестинальные стромальные опухоли, рак яичников, лимфому.
Техническим результатом настоящего изобретения также является разработка и получение солевой формы ингибитора киназ, характеризующейся легкостью масштабирования процесса получения и очистки, использованием малотоксичных растворителей, а также характеризующейся высокой чистотой получаемого продукта при минимальном использовании стадий очистки получаемого соединения.
Указанный технический результат достигается путем получения соли метансульфокислоты и основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
или ее гидрата, сольвата, а также полиморфных модификаций, обладающих способностью ингибировать активность киназ, в частности Abl киназы.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является полиморфная модификация соли метансульфокислоты и основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, представляющая собой кристаллическую фазу со следующими параметрами элементарной ячейки, определенными методом порошковой рентгеновской дифракции при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения при длине волны 1,5406 , равными: a=51,46±0,05 ; b=7,81±0,05 и c=7,63±0,05 , β=108,9±0,1°, V=2898,9±0,5 ; пространственная группа P21/n и характеристическими пиками в дебаеграмме с величинами углов дифракции (2θ) 3,6; 7,2; 11,4; 11,8; 12,5; 13,4; 14,5; 16,2; 16,5; 16,9; 17,2; 17,4; 17,8; 18,1; 18,4; 18,7; 20,8; 21,4; 22,7; 22,8; 23,0; 23,2; 23,4; 24,1; 24,5; 25,4; 25,9; 26,0; 26,2; 26,7; 27,1; 28,4; 33,0; 33,3 и 36,7.
Другим предпочтительным вариантом воплощения изобретения является полиморфная модификация соли метансульфокислоты и основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, представляющая собой кристаллическую фазу со следующими параметрами элементарной ячейки, определенными методом порошковой рентгеновской дифракции при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения при длине волны 1,5406 , равными а=13,77±0,05 ; b=8,09±0,05 и с=30,83±0,05 , β=117.8±0,1, V=3036,36±0,5 и пространственной группой Р21/с и характеристическими пиками в дебаеграмме с величинами углов дифракции (2θ) 7,1; 7,3; 11,6; 11,8; 12,7; 12,9; 13,1; 14,2; 14,6; 16,9; 17,2; 17,4; 17,6; 18,1; 18,3; 19,4; 19,7; 20,8; 21,2; 21,6; 22,0; 22,5; 22,6; 23,2; 23,4; 23,8; 24,9; 25,1; 25,6; 25,9; 26,1; 26,6; 28,3; 28,8; 29,6 и 30,1.
Указанный технический результат достигается также посредством применения соли или ее гидрата, сольвата, а также полиморфных модификаций по изобретению для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью киназ человека или животных. Причем в некоторых вариантах воплощения изобретения киназа выбрана из группы, состоящей из рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных протеинкиназ и серин/треонин-протеинкиназ, в частности, ABL1, ABL2/ARG, BLK, DDR1, DDR2, ЕРНА2, ЕРНА8, ЕРНВ2, FGR, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, НСK, KDR/VEGFR2, LCK, LYN, LYN В, Р38а/МАРK14, PDGFRa, PDGFRb, RAF1, RET, RIPK3, ZAK/MLTK (Mian et al., PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation // Leukemia., 2015, Vol. 29, No. 5).
Кроме того, изобретение предусматривает фармацевтические композиции для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью киназ, и характеризующиеся тем, что они содержат эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество. В некоторых вариантах воплощениях изобретения вспомогательное вещество представляет собой фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент. Такие композиции предназначены для модулирования активности киназ, выбранных из группы, состоящей из рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных протеинкиназ и серин/треонин-протеинкиназ, в частности Abl киназы, c-Src, Yes, Lyn, Lck, EGFR1 (Flt-1), VEGFR2, VEGFR3, PDGFR киназ.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования каталитической активности киназы, включающий приведение указанной киназы в контакт с соединением по изобретению. Такой способ предназначен для модулирования активности киназ, выбранных из группы, состоящей из рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных протеинкиназ и серин/треонин-протеинкиназ, в частности Abl киназы, c-Src, Yes, Lyn, Lck, EGFR1 (Flt-1), VEGFR2, VEGFR3, PDGFR киназ.
Изобретение также включает способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью киназы в организме, включающий введение в указанный организм фармацевтической композиции по изобретению. Такое расстройство, связанное с активностью киназы, представляет собой онкологическое, хроническое воспалительное или другое заболевание, в частности, лейкемию, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, гепатоцеллюлярную карциному, немелкоклеточный рак легкого или гастроинтестинальную стромальную опухоль. В частных случаях воплощения изобретения организм представляет собой человека или животного. В некоторых вариантах воплощения изобретения животное представляет собой кошку, собаку или лошадь.
Достижение указанного технического результата обеспечивается также за счет способа получения кристаллов соединений по изобретению, включающего следующие этапы:
a. введение раствора метансульфокислоты или ее гидрата в органическом растворителе в суспензию или раствор основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в органическом растворителе или смеси растворителей; введение раствора метансульфокислоты или ее гидрата может быть осуществлено как при комнатной температуре, так и при нагревании или охлаждении каждого из компонентов; также может быть использован обратный порядок смешивания реагентов;
b. кристаллизацию получившейся соли из раствора;
c. отделение кристаллов соли от растворителя.
В некоторых вариантах воплощения изобретения растворитель на стадии (а), используемый в качестве среды для суспендирования 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, представляет собой ацетон.
В частных случаях воплощения изобретения растворитель на стадии (а), используемый для приготовления раствора метансульфокислоты или ее гидрата представляет собой этанол.
В некоторых вариантах воплощения изобретения после стадии (с) дополнительно осуществляют перекристаллизацию соли.
В некоторых других частных случаях воплощения изобретения дополнительно применяют стадию инициирования образования кристаллов в случаях получения соли из растворов. Инициирование образования кристаллов может быть достигнуто путем внесения в раствор небольших количеств той же соли или другими способами.
В частных случаях дополнительно применяют стадию очистки основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида путем превращения его в соль серной, соляной, бензолсульфо-, 4-метилбензолсульфо-, 2-метилбензолсульфо-, метансульфо-, лимонной, фосфорной, трифторуксусной, 4-нитробензолсульфо-, тетрафторборной, гексафторфосфорной или иной кислоты с последующим получением из этой соли основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида и повторным синтезом из этого основания соли с метансульфокислотой.
Свободное основание 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида известно и описано в патенте RU 247772.
Определения (термины)
Термин «С», когда он используется со ссылкой на температуру, означает стоградусную шкалу или температурную шкалу Цельсия.
Термин «IC50» означает концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование активности киназы.
Термин «суспензия» относится к твердому веществу, суспендированному в жидкой среде, обычно воде или органическом растворителе.
Термин «модулирование» в настоящем документе относится к изменению каталитической активности киназы. В частности, модулирование относится к активации или ингибированию каталитической активности киназы.
Термин «полиморфная модификация» относится к твердой фазе вещества, которая проявляется в нескольких отличающихся формах вследствие разного расположения и/или конформации молекул в кристаллической решетке. Полиморфные модификации обычно имеют разные химические и физические свойства. Кроме того термин «полиморфная модификация» также относится к сольватам (т.е. кристаллическим формам, содержащим растворитель или воду) равно как и к разным несольватированным кристаллическим формам соединения.
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Термин «картина порошковой рентгеновской дифракции» или «PXRD-картина» относится к экспериментально наблюдаемой дифрактограмме или полученным из нее параметрам. Обычно картины порошковой рентгеновской дифракции характеризуются положением пика (абсцисс) и интенсивностью пика (ординат). Термин «интенсивность пика» относится к относительной интенсивности сигнала на данной картине рентгеновской дифракции. Факторами, влияющими на относительную интенсивность пика, являются толщина образца и предпочтительная ориентация (т.е. распределение кристаллических частиц не является случайным). Термин «положения пика», как используется в настоящей заявке, относится к положению рентгеновского рефлекса, измеренного и наблюдаемого в экспериментах порошковой дифракции. Положения пиков напрямую связаны с размерами элементарной ячейки. Пики, идентифицированные по их соответствующему положению, получают, исходя из картины дифракции для различных полиморфных форм солей 2,2-диметил-6-((4-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она.
Термин «значение 2 тета» или «2θ» относится к положению пика в градусах, исходя из экспериментальных данных рентгеновской дифракции, и в основном представляет собой единицу измерения на оси абсцисс на картинах дифракции. В основном, экспериментальная установка требуется, если отраженные лучи преломляются, когда падающий луч образует угол тета (θ) с определенной плоскостью решетки, а отраженный луч будет регистрироваться при угле 2 тета (2θ). Следует понимать, что отсылка в данной заявке на специфические значения 2θ для специфической полиморфной формы предполагает значение 2θ в градусах, измеренные с использованием экспериментальных условий рентгеновской дифракции, раскрытых в настоящей заявке.
Термин «аберрантная активность» киназы в настоящем документе означает киназную активность, существенно отличающуюся от базового уровня активности этой киназы в клетках при отсутствии патологии. Аберрантная активность может быть вызвана изменением уровня экспрессии киназы, нарушением процессов, приводящих к активации киназы, дерегулированием путей деградации, а также другими факторами.
Термин «вспомогательное вещество» означает любое фармацевтически приемлемое вещество неорганического или органического происхождения, входящее в состав лекарственного препарата или используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико-химических свойств.
Термин «AUC» означает фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения. Математически определяется как интеграл от 0 до ∞ функции концентрации препарата (фармакокинетической кривой) в плазме крови от времени и равен площади фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера, полученные в процессе проведения исследований по методикам, принятым в данной области. Сущность изобретения поясняется фигурами чертежей.
Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено любым путем в организм пациента в количестве, эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения по изобретению (или пролекарственную форму или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
При получении композиции, например в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Примеры фармацевтических композиций
Вещества, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для профилактики и/или лечения болезней человека или животных в виде следующих составов (под «Веществом» понимается активный ингредиент):
Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками. Таблетки (I)-(II) могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой с использованием, например, фталата ацетата целлюлозы. Аэрозольный состав (I) может быть использован в сочетании со стандартными диспенсерами; в качестве суспендирующего агента вместо триолеата сорбитана и соевого лецитина может быть использован моноолеат сорбитана, полуолеат сорбитана, полисорбат 80, олеат полиглицерина или олеиновая кислота.
Краткое описание чертежей
Таблица 2. Кристаллизация солей 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в масштабе 100 мг.
Таблица 3. Кристаллизация солей 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в масштабе 100 мг после добавления метилтретбутилового эфира.
Фиг. 1. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
А) образец - HAL-G-194-1 (полиморфная модификация I);
Б) образец - HAL-G-194-2 (полиморфная модификация II).
Фиг. 2. Фотография кристаллов образца свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-194-1, полиморфная модификация I), полученная методом поляризационной микроскопии.
Фиг. 3. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
А) образец - HAL-G-194-1 (полиморфная модификация I);
Б) образец - HAL-G-194-2 (полиморфная модификация II).
Фиг. 4. Кривая ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) образца свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-194-1, полиморфная модификация I).
Фиг. 5. Кривая ТГА (термогравиметрический анализ) образца свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-194-1, полиморфная модификация I).
Фиг. 6. Гигроскопичность образца свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (образец - HAL-G-194-1, полиморфная модификация I) по данным гравиметрического влагопоглощения.
Фиг. 7. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли хлороводородной кислоты и свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида
а) образец - HAL-G-194-1 (свободное основание, полиморфная модификация I);
б) образец - HAL-G-196-2 (полиморфная модификация I);.
в) образец - HAL-G-196-3 (полиморфная модификация II).
Фиг. 8. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца соли хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
А) образец - HAL-G-196-2 (полиморфная модификация I);
Б) образец - HAL-G-196-3 (полиморфная модификация II).
Фиг. 9. Кривая ТГА (термогравиметрический анализ) образца соли хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-2, полиморфная модификация I).
Фиг. 10. Кривая ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) образца соли хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
А) образец - HAL-G-196-2 (полиморфная модификация I);
Б) образец - HAL-G-194-3 (полиморфная модификация II).
Фиг. 11. Гигроскопичность образца соли хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-2, полиморфная модификация I) по данным гравиметрического влагопоглощения.
Фиг. 12. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли серной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-6).
Фиг. 13. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца соли серной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-6).
Фиг. 14. Кривая ДСК (образца соли серной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (образец - HAL-G-196-6).
Фиг. 15. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида
а) образец - HAL-G-196-7 (полиморфная модификация I);
б) образец - HAL-G-196-8 (полиморфная модификация II).
Фиг. 16. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
А) образец - HAL-G-196-7 (полиморфная модификация I);
Б) образец - HAL-G-196-8 (полиморфная модификация II).
Фиг. 17. Кривая ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) образца соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
А) образец - HAL-G-196-7 (полиморфная модификация I);
Б) образец - HAL-G-196-8 (полиморфная модификация II).
Фиг. 18. Кривая ТГА (термогравиметрический анализ) образца соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-7, полиморфная модификация I).
Фиг. 19. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли фосфорной кислоты и свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида
а) образец - HAL-G-196-13;
б) образец - HAL-G-198-3 (после десольватации HAL-G-196-13).
Фиг. 20. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца соли фосфорной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-13).
Фиг. 21. Кривая ДСК образца соли фосфорной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (образец - HAL-G-196-13).
Фиг. 22. Кривая ТГА образца соли фосфорной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (образец - HAL-G-196-13).
Фиг. 23. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли винной кислоты и свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида
а) образец - HAL-G-196-16;
б) образец - HAL-G-198-1 (после десольватации HAL-G-196-16).
Фиг. 24. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца соли винной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-16).
Фиг. 25. Кривая ДСК образца соли винной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (образец - HAL-G-196-16).
Фиг. 26. Кривая ТГА образца соли винной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (образец - HAL-G-196-16).
Фиг. 27. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
а) образец - HAL-G-196-19;
б) образец - HAL-G-196-20;
в) образец - HAL-G-196-21.
Фиг. 28. Фотография кристаллов образца соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-21), полученная методом поляризационной микроскопии.
Фиг. 29. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-19).
Фиг. 30. Кривая ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) образца соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-21).
Фиг. 31. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли 4-метилбензолсульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
а) образец - HAL-G-196-23;
б) образец - HAL-G-196-24.
Фиг. 32. Фотография кристаллов образца соли 4-метилбензолсульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-24), полученная методом поляризационной микроскопии.
Фиг. 33. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца соли 4-метилбензолсульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-24).
Фиг. 34. Кривая ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) образца соли 4-метилбензолсульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-24).
Фиг. 35. Гигроскопичность образца соли 4-метилбензолсульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (образец - HAL-G-196-24) по данным гравиметрического влагопоглощения.
Фиг. 36. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли яблочной кислоты и свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида
а) образец - HAL-G-196-25;
б) образец - HAL-G-198-26.
Фиг. 37. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца соли яблочной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-25).
Фиг. 38. Кривая ДСК образца соли яблочной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (образец - HAL-G-196-25).
Фиг. 39. Кривая ТГА образца соли яблочной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (образец - HAL-G-196-25).
Фиг. 40. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли фумаровой кислоты и свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида
а) образец - HAL-G-196-28;
б) образец - HAL-G-198-29.
Фиг. 41. Спектр ядерного магнитного резонанса 1Н образца соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-29).
Фиг. 42. Кривая ДСК образца соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида
А) образец - HAL-G-196-28;
Б) образец - HAL-G-198-29.
Фиг. 43. Кривая ТГА образца соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида
А) образец - HAL-G-196-28;
Б) образец - HAL-G-198-29.
Фиг. 44. Фотография кристаллов образца соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (образец - HAL-G-196-29), полученная методом поляризационной микроскопии.
Фиг. 45. Спектры ядерного магнитного резонанса 1Н и 13С образца соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (полиморфная модификация I):
А)1Н-ЯМР спектр (Bruker DRX500, 13400, 500,13 МГц, ДМСО-d6);
Б) 13С-ЯМР спектр (Bruker DRX500, 125,76 МГц, ДМСО-d6).
Фиг. 46. Спектры ядерного магнитного резонанса 1Н и 13С образца соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (полиморфная модификация II):
А) 1Н-ЯМР спектр (Bruker DRX500, 13, 500,13 МГц, ДМСО-d6);
Б) 13С-ЯМР спектр (Bruker DRX500, 13 125,76 МГц, ДМСО-d6).
Фиг. 47. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида
А) полиморфная модификация I;
Б) полиморфная модификация II.
Фиг. 48. Общий вид независимой части элементарной ячейки соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида
А) полиморфная модификация I;
Б) полиморфная модификация II.
Фиг. 49. Кинетика растворения свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида и полиморфных модификаций соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида.
Фиг. 50. Средние концентрации 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в плазме крови мышей линии C57BL/6 после однократного перорального введения. Для каждой временной точки средние значения определены на основе индивидуальных данных полученных от трех животных
А) пероральное введение свободного основания в дозе 50 мг/кг;
Б) пероральное введение соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация I) в дозе 59 мг/кг (50 мг/кг в пересчете на свободное основание).
Оптимизация солевой формы 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
Для получения солевой формы с наилучшими физическими свойствами были синтезированы разные солевые формы 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида. Основными целями оптимизации солевой формы было получение солевой формы 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, содержащей фармакологически приемлемый противоион (предпочтительно анион) и обладающей следующими характеристиками: кристалличность, высокая растворимость в воде (более 10 г/л) и постоянный состав. Кроме того, процесс получения солевой формы должен быть легко масштабируемым и протекать в малотоксичных органических растворителях.
Получение различных солевых форм 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида проводилось в органических растворителях, обладающих полярностью и низкой токсичностью (Классы 2 и 3). Противоионы выбирались исходя из фармакологической приемлемости и силы кислоты (pKa не выше 5,0). Требование к силе кислоты обусловлено тем, что протонируемый атом азота 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида представляет собой основание с pKa≈6,4.
На первом этапе проводилось исследование растворимости исходного основания в выбранных органических растворителях. Максимальный объем растворителя для данного испытания был выбран равным 1,25 мл на 1 мг основания из соображений дальнейшего масштабирования процесса. Результаты исследования растворимости исходного основания в выбранных органических растворителях приведены в таблице 1. Для дальнейших исследований были выбраны низкотоксичные (класс 3), низкокипящие (Ткипения<100°С) растворители обладающие высокой полярностью, и обеспечивающие растворимость не ниже 10 мг/мл.
На втором этапе исследования была предпринята попытка получения солей исходя из 100 мг основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида. Для этого этапа разработки отбирались такие пары растворитель/кислота, в которых происходило либо полное растворение образца в растворителе и выпадение осадка после прибавления кислоты, либо гомогенизация системы после прибавления кислоты и выпадение осадка после охлаждения системы до комнатной температуры. В большинстве случаев выпадение солей 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида происходило или непосредственно после добавления кислоты или после охлаждения раствора (см. таблицу 2). В случаях, когда после охлаждения раствора не наблюдалось образование осадка для инициирования кристаллизации к растворам соответствующих солей был добавлен метил-трет-бутиловый эфир (см. таблицу 3).
Кристалличность всех полученных образцов была изучена методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (с целью исследования кристалличности структуры). Дифрактограммы, были получены при 25°С (±5°С) и относительной влажности воздуха ≈70% на порошковом рентгеновском дифрактометре CubiX-Pro XRD (напряжение на аноде 45kV, ток 40mA), с детектором X'Celerator. Шаг съемки 0.02° 2θ, угловой диапазон 3-45° 2θ. Уточнение полученных дифрактограмм проводилось в программном пакете X'Pert HighScore Plus.
Исследования кристалличности образцов методом порошковой рентгеновской дифракции показали, что исследуемые образцы HAL-G-194-1, HAL-G-196-1, HAL-G-196-2, HAL-G-196-4, HAL-G-196-5, HAL-G-196-6, HAL-G-196-7, HAL-G-196-8, HAL-G-196-9, HAL-G-196-13, HAL-G-196-16, HAL-G-196-17, HAL-G-196-25, HAL-G-196-28, HAL-G-196-29, HAL-G-196-30, HAL-G-196-3, HAL-G-196-19, HAL-G-196-20, HAL-G-196-21, HAL-G-196-23, HAL-G-196-24, HAL-G-196-26, HAL-G-196-35 представляли собой индивидуальные кристаллические фазы или смеси фаз (см. таблицу 2 и 3). Исследование растворимости указанных образцов было проведено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (Хроматограммы были получены на приборе Agilent 1100 Series с колонкой Phenomenex Luna, 5 мкМ, 4.6×250 мм. Мобильная фаза (10 мМ KH2РO4 рН=3): ацетонитрил объемное соотношение 60:40. Скорость потока 1.0 мл/минуту. Детекция проводилась на длине волны 254 нм. Время анализа 16 минут). Образцы были так же исследованы методами: поляризационной микроскопии (Leica DMRB Polarized Microscope, разрешение 1600×1200) - для подтверждения кристалличности, ионной хроматографии - для подтверждения стехиометрического соотношения аниона и катиона, дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрии (ТГА) - для подтверждения состава и исследования температурной стабильности образцов; 1Н ЯМР (500 MHz Bruker AVANCE 500,13 МГц, растворитель ДМСО-d6) - для подтверждения структуры, оценки чистоты и содержания органических растворителей;
гравиметрического влагопоглощения - для оценки гигроскопичности. ДСК проводили на приборе Mettler 822е DSC. Измерительную систему калибровали согласно норме ISO 11357-1 по параметрам фазовых переходов стандартных веществ (С6Н12; Hg; бензойная кислота; Ga; KNO3; In; Sn; Bi; CsCl; чистота 99,99%). Систематическая ошибка температурной калибровки (определена по In) составляет 0,1°. Образцы тестировали в стандартных алюминиевых ячейках в потоке искусственного воздуха в интервале температур 30-300°С при скорости нагревания 10°/мин. ТГА измерения проводили на ТГА анализаторе Mettler 851е SDTA/TGA, Прибор калибровали по точкам плавления стандартных веществ (Ag; Al; Bi; In; Sn; чистота 99.99%). Погрешность определения массы не превышает 0,1% (определено по стандарту СаС2O4⋅2Н2O). Эксперимент проводили в стандартном открытом алюминиевом контейнере в потоке искусственного воздуха в интервале температур 30-150°С при скорости нагревания 10°/мин. Материал не подвергали механической обработке перед измерениями во избежание дегидратации.
Исследование физико-химических свойств свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида (полиморфная модификация I)
Образец HAL-G-194-1 свободного основания до данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 1) является индивидуальной кристаллической фазой, что было так же подтверждено поляризационной микроскопией (см. Фиг. 2). Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 3). Кажущаяся растворимость свободного основания в деионизированной воде была менее 1 мг/мл (см. таблицу 4).
Равновесная растворимость свободного основания в деионизированной воде составила примерно 2.3*10-4 мг/мл по данным ВЭЖХ анализа (см. таблицу 5)
Результаты тестирования образцов методами ДСК и ТГА представлены на Фиг. 4 и 7. ДСК анализ образца свободного основания показал, что образец не подвергается изменениям при нагревании до 198°С, плавление свободного основания происходит при 211°С (см. Фиг. 4). В ходе ТГА анализа не было обнаружено потери массы образца (см. Фиг. 5). Исследование гигроскопичности образца свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида показало, что при относительной влажности воздуха 90% образец адсорбирует менее трех массовых процентов воды (см. Фиг. 6). Содержание посторонних примесей остается постоянным при хранении образца в течение семи дней при температуре 60°С (см. таблицу 6).
Изучение стабильности полиморфной модификации свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида при суспендировании в среде растворителя (ацетон) в течение 6 дней, показало, что кристаллическая структура образца HAL-G-194-1 изменяется (см. Фиг. 1, таблица 7). Структура и чистота полученного образца была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 3).
Исследование физико-химических свойств соли хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация I)
Образец HAL-G-196-2 соли хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, полученный в среде тетрагидрофурана (ТГФ) по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 7) является индивидуальной кристаллической фазой. Та же кристаллическая фаза была обнаружена в образце соли хлороводородной кислоты и свободного основания, полученном в среде этанола (образец HAL-G-196-1). Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 8). Необходимо отметить, что 1Н ЯМР спектр образцов HAL-G-196-1 и HAL-G-196-2 содержит сигналы остаточных растворителей. Стехиометрическое соотношение аниона и катиона, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование моно-хлорида. В результате ДСК анализа (см. Фиг. 9) было обнаружено два эндотермических перехода - первый из них (Т=139°С) соответствует потере растворителя, а второй (Т=180°С) - плавлению образца. В ходе ТГА анализа было обнаружено уменьшение массы образца на 3.6%, что по-видимому, вызвано потерей остаточных количеств растворителя (см. Фиг. 10). В ходе исследования гигроскопичности образца было показано, что образец HAL-G-196-2 предположительно является дигидратом, т.к. десорбируют и сорбирует воду, в количестве соответствующем дигидрату (см. Фиг. 11). Дальнейшие исследования образца были признаны не целесообразными.
Исследование физико-химических свойств соли хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация II)
Образец HAL-G-196-3 соли хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, полученный в среде ацетона после добавления метил-трет-бутиллового эфира (МТБЭ) до данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 7) является индивидуальной кристаллической фазой отличной от кристаллической фазы образцов HAL-G-196-1 и HAL-G-196-2. Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 8). Стехиометрическое соотношение аниона и катиона, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование моно-хлорида. В результате ДСК анализа (см. Фиг. 9) было обнаружен один эндотермический переход (Т=190°С) соответствующей плавлению образца. В ходе ТГА анализа не было обнаружено потери массы образца. Кажущаяся растворимость образца HAL-G-196-3 в деионизированной воде составила около 3 мг/мл (см. таблицу 4). Равновесная растворимость соли хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация II) в деионизированной воде составила примерно 37,1 мг/мл по данным ВЭЖХ анализа (см. таблицу 5). В ходе исследования гигроскопичности образца было показано, что образец HAL-G-196-3 адсорбирует менее 8 массовых процентов воды при относительной влажности воздуха 90% (см. Фиг. 11). Содержание посторонних примесей остается постоянным при хранении образца в течение семи дней при температуре 60°С (см. таблицу 6). Изучение стабильности образца HAL-G-196-3 при суспендировании в среде растворителя (ацетон) в течение 6 дней, показало, что кристаллическая структура образца HAL-G-196-3 остается неизменной (см. таблицу 7). Таким образом, соль хлороводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида по своим физико-химических свойствам удовлетворяла целям, поставленным при оптимизации солевой формы.
Исследование физико-химических свойств соли серной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
Образец HAL-G-196-6 соли серной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида, полученный в среде ацетона по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 12) содержит смесь кристаллических фаз, т.к. диффузный характер пиков и невозможность установить и описать дифрактограммы с использованием отражений фазы с одной элементарной ячейкой свидетельствовали о наличии нескольких кристаллических фаз и возможно значительной доли аморфной фазы в исследуемом образце. Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 13). Необходимо отметить, что 1Н ЯМР спектр образца HAL-G-196-6 содержит сигналы остаточного растворителя. Стехиометрическое соотношение аниона и катиона, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование моно-сульфата. В результате ДСК анализа (см. Фиг. 14) был обнаружен единственный эндотермический переход, соответствующей, по видимому потере растворителя. Отсутствие явного эндотермического перехода, соответствующего плавлению вещества, свидетельствует о значительной доли аморфной фазы в исследуемом образце. Кажущаяся растворимость соли серной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида в деионизированной воде составила около 1 мг/мл (см. таблицу 4). Дальнейшие исследования образца были признаны не целесообразными ввиду низкой растворимости данной соли.
Исследование физико-химических свойств соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация I)
Образец HAL-G-196-7 соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида полученный кристаллизацией в среде этанола по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 15) является индивидуальной кристаллической фазой. Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 16). 1Н ЯМР спектр образца HAL-G-196-7 содержит сигналы остаточного растворителя. Стехиометрическое соотношение аниона и катиона, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование монобромида. В результате ДСК анализа (см. Фиг. 17) было обнаружено два эндотермических перехода - первый из них (Т=129°С) соответствует потере растворителя, а второй (Т=190°С) - плавлению образца. В ходе ТГА анализа было обнаружено уменьшение массы образца на 1.7%, что по-видимому, вызвано потерей остаточных количеств растворителя (см. Фиг. 18). Кажущаяся растворимость соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида в деионизированной воде составила около 5 мг/мл (см. таблицу 4). Исследование гигроскопичности образца показало, что при относительной влажности воздуха 90% образец адсорбирует более десяти массовых процентов воды и расплываются на воздухе. По этой причине дальнейшие исследования образца были признаны не целесообразными.
Исследование физико-химических свойств соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация II)
Образец HAL-G-196-8 соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, полученный кристаллизацией в среде тетрагидрофурана (ТГФ) до данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 15) является индивидуальной кристаллической фазой. Та же кристаллическая фаза была обнаружена в образце соли бромоводородной кислоты и свободного основания, полученном кристаллизацией из ацетона (образец HAL-G-196-9). Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 16). 1Н ЯМР спектр образцов HAL-G-196-8 и HAL-G-196-9 содержат сигналы остаточных растворителей. Стехиометрическое соотношение аниона и катиона в образцах HAL-G-196-8 и HAL-G-196-9, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование монобромида. В результате ДСК анализа (см. Фиг. 17) был обнаружен эндотермический переход (Т=224°С) соответствующий плавлению образца. В ходе ТГА анализа не было обнаружено потери массы образца. Кажущаяся растворимость соли бромоводородной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида в деионизированной воде составила менее 1 мг/мл (см. таблицу 4). Дальнейшие исследования образца были признаны не целесообразными ввиду низкой растворимости данной соли.
Исследование физико-химических свойств соли фосфорной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
Образец HAL-G-196-13 соли фосфорной_кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, полученный кристаллизацией в среде этанола по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 19) является индивидуальной кристаллической фазой. Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопией (см. Фиг. 20). 1Н ЯМР спектр образца HAL-G-196-13 содержит сигналы остаточного растворителя. Стехиометрическое соотношение аниона и катиона, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование дигидрофосфата. В результате ДСК анализа (см. Фиг. 21) было обнаружено два эндотермических перехода - первый из них (Т=131°С) соответствует потере растворителя, а второй (Т=235°С) - плавлению образца. В результате ТГА анализа было обнаружено уменьшение массы образца на 3%, что по-видимому, вызвано потерей остаточных количеств растворителя (см. Фиг. 22). По-видимому, образец HAL-G-196-13 является сольватом, содержащим этанол в кристаллической структуре, что было подтверждено данными порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 19). Дальнейшие исследования образца были признаны не целесообразными ввиду содержания растворителя в кристаллической структуре данной соли.
Исследование физико-химических свойств соли винной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
Образец HAL-G-196-16 соли винной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-М-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, полученный кристаллизацией в среде этанола по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 23) является индивидуальной кристаллической фазой. Та же кристаллическая фаза была обнаружена в образце соли винной кислоты и свободного основания, полученном кристаллизацией в среде ТГФ (образец HAL-G-196-17). Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 24). 1Н ЯМР спектр образцов HAL-G-196-8 и HAL-G-196-9 содержат сигналы остаточных растворителей. Стехиометрическое соотношение аниона и катиона в образцах HAL-G-196-16 и HAL-G-196-17, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование моно-тартрата для каждого из образцов. В результате ДСК анализа (см. Фиг. 25) был одни обнаружен эндотермический переход (Т=161°С) соответствующей потере растворителя и плавлению образца. В результате ТГА анализа образца HAL-G-196-16 было обнаружено уменьшение массы образца на 0,8% в температурном диапазоне 30-100°С и затем еще дополнительная потеря массы в 0,7% в температурном диапазоне 130-170°С, что по-видимому, вызвано частичным разложением образца (см. Фиг. 26). По-видимому, образец HAL-G-196-16 является сольватом, содержащим этанол в кристаллической структуре, что было подтверждено данными порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 23). Дальнейшие исследования образца были признаны не целесообразными ввиду содержания растворителя в кристаллической структуре данной соли.
Исследование физико-химических свойств соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
Образец HAL-G-196-21 соли метансульфокислоты кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, полученный кристаллизацией в среде ацетона по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 27) является индивидуальной кристаллической фазой, что было так же подтверждено поляризационной микроскопией (см. Фиг. 28). Та же кристаллическая фаза была обнаружена в образцах соли метансульфокислоты и свободного основания, полученном кристаллизацией в среде ТГФ (образец HAL-G-196-20) и этанола (образец HAL-G-196-19). Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 29). Стехиометрическое соотношение аниона и катиона в образцах HAL-G-196-19, HAL-G-196-20 и HAL-G-196-21, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование моно-мезилата для каждого из образцов. В результате ДСК анализа данных образцов (см. Фиг. 30) был обнаружен один эндотермический переход (Т=220°С) соответствующий плавлению образца. В ходе ТГА анализа не было обнаружено потери массы образца. Исследование гигроскопичности образца соли метансульфокислоты кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида показало, что при относительной влажности воздуха 90% образец адсорбирует менее двух массовых процентов воды. Кажущаяся растворимость свободного основания в деионизированной воде составила более 46 мг/мл (см. таблицу 4). Равновесная растворимость соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в деионизированной воде составила более 100 мг/мл по данным ВЭЖХ анализа (см. таблицу 5). Содержание посторонних примесей остается постоянным при хранении образца в течение семи дней при температуре 60°С (см. таблицу 6). Изучения стабильности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида под действием обработки растворителем (ацетоном) в течение 6 дней показало, что кристаллическая структура образца остается неизменной (см. таблица 7). Таким образом, соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида по своим физико-химических свойствам удовлетворяла целям, поставленным при оптимизации солевой формы.
Исследование физико-химических свойств соли 4-метилбензолсульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
Образец HAL-G-196-24 соли 4-метилбензолсульфокислоты кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, полученный кристаллизацией в среде ацетона по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 31) является индивидуальной кристаллической фазой, что было так же подтверждено поляризационной микроскопией (см. Фиг. 32). Та же кристаллическая фаза была обнаружена в образцах соли 4-метилбензолсульфокислоты и свободного основания, полученном кристаллизацией в среде ТГФ (образец HAL-G-196-23). Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 33). Стехиометрическое соотношение аниона и катиона в образцах HAL-G-196-23 и HAL-G-196-24, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование моно-тозилата для каждого из образцов. В результате ДСК анализа образца HAL-G-196-24 (см. Фиг. 34) был обнаружен одни эндотермический переход (Т=184°С) соответствующей плавлению образца. В результате ТГА анализа не было обнаружено потери массы образца. Исследование гигроскопичности образца показано, что при относительной влажности воздуха 90% образец HAL-G-196-24 адсорбирует менее четырех массовых процентов воды (см. Фиг. 35). Кажущаяся растворимость свободного основания в деионизированной воде составила менее 1 мг/мл (см. таблицу 4). Равновесная растворимость соли 4-метилбензолсульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в деионизированной воде составила 2,2 мг/мл по данным ВЭЖХ анализа (см. таблицу 5). Содержание посторонних примесей остается постоянным при хранении образца в течение семи дней при температуре 60°С (см. таблицу 6). Изучения стабильности соли 4-метилбензолсульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида под действием обработки растворителем (ацетоном) в течение 6 дней показало, что кристаллическая структура образца остается неизменной (см. таблица 7). Таким образом, соль 4-метилбензолсульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида по своим физико-химических свойствам удовлетворяла целям, поставленным при оптимизации солевой формы.
Исследование физико-химических свойств соли яблочной кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
Образец HAL-G-196-25 соли яблочной_кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида, полученный кристаллизацией в среде этанола по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 36) является индивидуальной кристаллической фазой. Та же кристаллическая фаза была обнаружена в образцах соли яблочной кислоты и свободного основания, полученном кристаллизацией в среде ТГФ (образец HAL-G-196-26). Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 37). Стехиометрическое соотношение аниона и катиона в образцах HAL-G-196-19, HAL-G-196-25 и HAL-G-196-26, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование моно-малата для каждого из образцов. 1Н ЯМР спектр образца HAL-G-196-25 содержит сигналы остаточного растворителя. В результате ДСК анализа (см. Фиг. 38) было обнаружено два эндотермических перехода - первый из них (Т=128°С) соответствует потере растворителя и плавлению образца, а второй (Т=205°С) - последующему разложению образца. В результате ТГА анализа было обнаружено уменьшение массы образца на 2% в температурном диапазоне 80-130°С, что по-видимому, вызвано потерей остаточных количеств растворителя при плавлении соли (см. Фиг. 39). Последующая потеря массы по-видимому связана с разложением расплавленного образца. На основании проведенных исследований было сделано предположение, что образец HAL-G-196-25 представляет собой сольват. Дальнейшие исследования образца были признаны не целесообразными ввиду содержания растворителя в кристаллической структуре данной соли.
Исследование физико-химических свойств соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (монофумарат)
Образец HAL-G-196-28 соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида полученный в среде этанола по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 40) является индивидуальной кристаллической фазой. Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 41). Стехиометрическое соотношение аниона и катиона в образце HAL-G-196-28, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование моно-фумарата. 1Н ЯМР спектр образца HAL-G-196-28 содержит остаточные сигналы растворителя. В результате ДСК анализа (см. Фиг. 42) был обнаружен один эндотермический переход (Т=148°С) соответствующий потере растворителя и плавлению соли, которое возможно сопровождается частичным разложением образца. В результате ТГА анализа было обнаружено уменьшение массы образца на 3,5% в температурном диапазоне 95-170°С, что по-видимому, вызвано потерей остаточных количеств растворителя при плавлении соли (см. Фиг. 43). На основании проведенных исследований было сделано предположение, что образец HAL-G-196-28 представляет собой сольват. Дальнейшие исследования образца были признаны не целесообразными ввиду содержания растворителя в кристаллической структуре данной соли.
Исследование физико-химических свойств соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (геми-фумарат)
Образец HAL-G-196-29 соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида полученный кристаллизацией в среде ТГФ по данным порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 40) является индивидуальной кристаллической фазой, что было так же подтверждено поляризационной микроскопией (см. Фиг. 44). Та же кристаллическая фаза была обнаружена в образцах соли фумаровой кислоты и свободного основания, полученном кристаллизацией в среде ацетона (образец HAL-G-196-30). Структура соединения была подтверждена методом 1Н ЯМР спектроскопии (см. Фиг. 41). Стехиометрическое соотношение аниона и катиона в образцах HAL-G-196-29 и HAL-G-196-30, определенное методом ионной хроматографии, подтверждает образование геми-фумарата. В результате ДСК анализа образца HAL-G-196-29 (см. Фиг. 42) был обнаружен одни эндотермический переход (Т=244°С) соответствующей плавлению образца. В результате ТГА анализа было обнаружено уменьшение массы образца примерно на 1%, что по-видимому, вызвано потерей остаточных количеств растворителя (см. Фиг. 43). Исследование гигроскопичности образца соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида показано, что при относительной влажности воздуха 90% образец адсорбирует менее четырех массовых процентов воды. Кажущаяся растворимость соли фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в деионизированной воде составила менее 1 мг/мл (см. таблицу 4). Равновесная растворимость соли фумаровой и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в деионизированной воде составила 7.4×10-3 мг/мл по данным ВЭЖХ анализа (см. таблицу 5). Содержание посторонних примесей остается постоянным при хранении образца в течение семи дней при температуре 60°С (см. таблицу 6). Изучения стабильности соли фумаровой и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида под действием обработки растворителем (ацетоном) в течение 6 дней показало, что кристаллическая структура образца остается неизменной (см. таблица 7). Таким образом, соль фумаровой кислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида по своим физико-химических свойствам удовлетворяла целям, поставленным при оптимизации солевой формы.
Результаты оптимизация солевой формы 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил) бензамида
Таким образом, в ходе проведенных исследований по оптимизации солевой формы 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида было изучено более 50 образцов различных солевых форм, содержащих 12 противоионов и полученных с использованием 4 различных растворителей. На основании проведенных исследований было показано, что соли четырех кислот (хлороводородной кислоты, метансульфокислоты, 4-метилбензолсульфокислоты и фумаровой кислоты) обладают благоприятными физико-химическими свойствами т.е. обладают кристалличностью, высокой растворимостью в воде по сравнению со свободным основанием, а также высокой чистотой при получении и температурной стабильностью. Кроме того, данные соли могут быть получены в малотоксичных органических растворителях, по легко масштабируемой методике и содержат фармакологически приемлемый анион.
Однако указанные соли существенно различаются по растворимости в воде: например, растворимость соли фумаровой кислоты (7.4×10-3 мг/мл) сопоставима с растворимостью свободного основания (2.3×10-4 мг/мл); растворимость солей 4-метилбензолсульфокислоты (2.4 мг/мл), хлороводородной кислоты (37,1 мг/мл) и метансульфокислоты (более 100 мг/мл) более чем в 10000 раз превосходит растворимость 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в форме свободного основания. При этом только соль метансульфокислоты может быть получена кристаллизацией из ацетона или этанола без добавления метилтретбутилового эфира или дополнительного охлаждения раствора ниже комнатной температуры.
Таким образом, на основании проведенного исследования было установлено, что предпочтительной кристаллической солевой формой 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, которая может быть получена в малотоксичных органических растворителях, по легко масштабируемой методике и содержащей фармакологически приемлемый анион, обладающей кристалличностью, высокой растворимостью в воде, является соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида.
Получение и характеризация полиморфных модификаций соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
Примеры:
С целью дальнейшего изучения соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида была разработана методика ее получения. В ходе разработки методики было обнаружено, что соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида может существовать в двух полиморфных модификациях. Обнаруженные нами различия в образовании этих фаз сводятся к тому, что в некоторых случаях получения мезилата 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в ацетоне, не происходит самопроизвольного образования осадка. В результате соль выкристаллизовывается из более концентрированного раствора. Однако нужно заметить, что в этом случае так же может образовываться смесь фаз или любая индивидуальная фаза. Обе полиморфные модификации были подвергнуты анализу методом порошковой рентгеновской дифрактометрии с целью исследования кристалличности структуры. Дифрактограммы образцов соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида были получены при 25°С (±5°С) и относительной влажности воздуха ≈70% на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance в геометрии Брэгг-Брентано (напряжение на аноде 40kV, ток 40mA), оснащенным никелевым фильтром (излучение CuKα1, длина волны = 1,5406 ) и позиционно-чувствительным детектором LynxEye, шаг съемки 0.02° 2θ, угловой диапазон 4-65° 2θ. Уточнение полученных дифрактограмм проводилось в программном пакете Bruker TOPAS5.
Синтез 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилФенил)бензамида
К перемешиваемому раствору ацетиленового производного (43,6 г, 0,105 моль) и 3-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (19,8 г, 0.1 моль) в 350 мл безводного, дегазированного ДМФА прибавляют 14,6 мл (0,105 моль) безводного, дегазированного триэтиламина, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (11,5 г, 0,01 моль, 10% (мольн.)) и йодида меди (I) (1,9 г, 0,01 моль, 10 мольн.)). Реакционную смесь повторно дегазируют и перемешивают в атмосфере аргона при 80°С в течение 12 часов. Растворитель частично удаляют в вакууме (при температуре 50-60°С) до объема реакционной смеси около 200 мл. К реакционной смеси прибавляют 10% раствор гидроксида натрия (400 мл) и разбавляют водой до 3-4 литров. Осадок отфильтровывают, промывают водой (5×200 мл), растворяют в 2 л 20% этанола в дихлорметане, прибавляют сульфат натрия, силикагель и активированный уголь. Полученную смесь перемешивают 30 минут и фильтруют через слой целита. Дихлорметан удаляют в вакууме, к остатку прибавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат, растворяют в этаноле и обрабатывают модифицированным силикагелем в течение 12 часов при 60°С (трижды). Этанол удаляют в вакууме и сушат. Выход: ~50%
Синтез соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)6ензамида (полиморфная модификация I)
Суспензию 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метил-пиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (53,2 г, 0,10 моль) в ацетоне (1050 мл, из расчета 20 мл на грамм) нагревают до кипения и при энергичном перемешивании кипятят 10 минут. Затем прибавляют одной порцией, не прекращая нагревания и перемешивания, свежеприготовленный (непосредственно перед прибавлением) раствор метансульфокислоты (10,1 г, 0,105 моль) в 200 мл этанола (количество этанола рассчитывается так, чтобы полученный раствор имел концентрацию 0,5 моль/литр). Реакционную смесь кипятят в течение 15 минут, после чего охлаждают до 20°С со скоростью приблизительно 10°С/час, после чего оставляют на 12 часов при температуре +10°С для кристаллизации и созревания осадка. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре ацетоном (3×150 мл) и сушат в шкафу при температуре 60°С до постоянной массы. Выход: 85-90%
Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, DMSO-d6): 2.36-2.45 (м, 1Н, Нпиперазин), 2.41 (с, 3Н, Me), 2.67 (с, 3Н, Me), 2.86 (с, 3Н, Me), 2.94 (д, J=11.2 Гц, 1Н, Нпиперазин), 3.08 (т, J=10.7 Гц, 1Н, Нпиперазин), 2.94 (д, J=10.7 Гц, 1Н, Нпиперазин), 4.06 (с, 2Н, СН2(бензил)), 7.24 (т, J=6.8 Гц, 1Н, Н(аром.)), 7.53-7.63 (м, 2Н, Н(аром.)), 7.73 (д, J=8.6 Гц, 1Н, Н(аром.)), 7.96 (д, J=9.2 Гц, 1Н, Н(аром.)), 8.03 (дд, J1=8.6 Гц, J2=1.6 Гц, 1Н, Н(аром.)), 8.12 (д, J=8.6 Гц, 1Н, Н(аром.)), 8.25 (с, 1Н, Н(аром.)), 8.40 (с, 1Н, Н(аром.)), 8.65 (д, J=6.8 1Н, Н(аром.)), 10.60 (с, 1Н, NHамид)
Масс-спектр, m/z: 533,2263
Спектры ЯМР 1Н и 13С соли метансульфокислоты и основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация I) приведены на Фиг. 45.
Синтез соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-ипэтинип)-4-метип-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация II)
Суспензию 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метил-пиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (17,73 г, 0,033 моль) в 350 мл ацетона нагревают до кипения и при энергичном перемешивании кипятят 10 минут. Затем прибавляют одной порцией, не прекращая нагревания и перемешивания, свежеприготовленный (непосредственно перед прибавлением) раствор метансульфокислоты (3,36 г, 0,035 моль) в 70 мл этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 15 минут, после чего охлаждают до 20°С, при этом образования осадка не происходит. Раствор упаривают при пониженном давлении до половины начального объема и оставляют на сутки при температуре 20-25°С. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре ацетоном (3×150 мл) и сушат в шкафу при температуре 45°С до постоянной массы. Выход: 85-90%
Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, DMSO-d6): 2.35-2.43 (м, 1Н, Нпиперазин), 2.41 (с, 3Н, Me), 2.66 (с, 3Н, Me), 2.87 (с, 3Н, Me), 2.95 (д, J=11.3 Гц, 1Н, Нпиперазин), 3.10 (т, J=10.5 Гц, 1Н, Нпиперазин), 2.94 (д, J=10.5 Гц, 1Н, Нпиперазин), 4.05 (с, 2Н, СН2(бензил)), 7.26 (т, J=6.9 Гц, 1Н, Н(аром.)), 7.52-7.61 (м, 2Н, Н(аром.)), 7.73 (д, J=8.6 Гц, 1Н, Н(аром.)), 7.96 (д, J=9.1 Гц, 1Н, Н(аром.)), 8.03 (дд, J1=8.6 Гц, J2=1.6 Гц, 1Н, Н(аром.)), 8.12 (д, J=8.6 Гц, 1Н, Н(аром.)), 8.27 (с, 1Н, Н(аром.)), 8.41 (с, 1Н, Н(аром.)), 8.65 (д, J=6.9 1Н, Н(аром.)), 10.62 (с, 1Н, NHамид)
Масс-спектр, m/z: 533,2268
Спектры ЯМР 1Н и 13С соли метансульфокислоты и основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация I) приведены на Фиг. 46.
Исследование кристалличности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация I)
Образец соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация I) представляет собой индивидуальную кристаллическую фазу со следующими параметрами элементарной ячейки: а=51,46±0,05 ; b=7,81±0,05 и с=7,63±0,05 , β=108,9±0,1°, V=2898,9±0,5 . Пространственная группа P21/n. Объем независимой части отвечал одной формульной единице (см. Фиг. 47А). Положения и интенсивности характеристических, визуально различимых пиков в дебаеграмме образца представлены в таблице 8. Общий вид независимой части элементарной ячейки соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в полиморфной модификации I представлена на Фиг. 48а.
Исследование кристалличности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация II)
Исследования кристалличности образца соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (полиморфная модификация II) методом порошковой порошковой рентгеновской дифракции показали, что образец представляет собой индивидуальную кристаллическую фазу со следующими параметрами элементарной ячейки: а=13,77±0,05 ; b=8,09±0,05 и с=30,83±0,05 , В=117.8±0,1, V=3036,36±0,5 и пространственной группой P21/c (см. Фиг. 47Б). Положения и интенсивности характеристических, визуально различимых пиков в дебаеграмме образца соли представлены в таблице 9. Общий вид независимой части элементарной ячейки соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в полиморфной модификации II представлена на Фиг. 48б.
Исследование кинетики растворения свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида и полиморфных модификаций соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[1,4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида
В ходе дальнейшего изучения свойств полиморфных модификаций соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида была исследована кинетика растворения свободного основания и двух синтезированных полиморфных модификаций солевой формы. Исследование кинетики растворения проводили на аппарате «Вращающаяся корзинка» объем среды растворения - 700 мл, температура - 37±1°С. Скорость вращения лопастных мешалок - 100 об/мин. Скорость растворения исследуемого образца рассчитывали как среднее из шести повторов. В качестве среды растворения для полиморфных модификаций соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида использовали дистиллированную воду, а для свободного основания раствор 12,2 мл метансульфокислоты в 500 мл воды. Для растворения использовались навески содержащие 100 мг 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида или 118 мг соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (100 мг в пересчете на свободное основание). Через 780 минут (13 часов) после начала эксперимента было проведено измерение рН полученных растворов. Раствор полученный при растворении свободного основания имел более кислый рН (4,02) по сравнению с растворами полученными при растворении полиморфных модификаций соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (5,04 - для полиморфной модификации I и 4,95 - для полиморфной модификации II).
Результаты исследования кинетики растворения приведены на Фиг. 49. Как видно из приведенных данных 95% 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, содержащегося в образцах соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамид переходит в раствор менее чем за 1 минуту, а полное растворение соли происходит менее чем за 4 минуты. В то же время при растворении свободного основание за 780 минут (13 часов) не удалось добиться 90% растворения свободного основания в растворе содержащем 12,2 мл метансульфокислоты.
Таким образом, на основании проведенных исследований по синтезу и определению кристаллической структуры соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида было показано, что данное соединение может существовать как минимум в двух полиморфных модификациях, каждая из которых может быть получена в малотоксичных органических растворителях, по легко масштабируемой методике и содержит фармакологически приемлемый анион, обладает кристалличностью, высокой растворимостью в воде. Химическая структура катиона в обоих полиморфных модификациях совпадает и соответствует катиону 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида, оба соединения представляют собой соли метансульфокислоты и содержат протонированную форму 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида и мезилат-анион. Протонирование 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метил-пиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в обеих полиморфных модификациях идет по атому азота пиперазинового цикла, несущего на себе метильную группу. Обе полиморфные модификации не содержат молекул растворителя. Отличия в строении полиморфных модификаций наблюдаются главным образом во взаимном расположении ароматического гетероцикла относительно остальной молекулы (см. Фиг. 48).
Исследование фармакокинетических характеристик свободного основания и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида
Для анализа применимости солевой формы 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в качестве лекарственного препарата было проведено исследование ее фармакокинетических параметров. Поскольку полиморфные модификации соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида обладают значительно лучшей кинетикой растворения по сравнению со свободным основанием, можно ожидать, что фармакокинетические параметры свободного основания и соли будут существенно различаться. Максимальная (Сmax) и средняя (AUCt/t) концентрации вещества в плазме крови животных для большинства соединений коррелирует с растворимостью солевой формы, использованной для введения вещества экспериментальным животным; а время достижения максимальная концентрация вещества (Тmax) в плазме крови, как правило, находится в обратной зависимости от скорости растворения использованных солевых форм. Таким образом, на основании изучения физико-химических свойств можно было бы ожидать, что максимальная (Сmax) и средняя (AUCt/t) концентрации 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в плазме крови животных будут выше, а время достижения максимальная концентрация (Тmax) - ниже, при введении животным соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида по сравнению с введением свободного основания.
Была изучена фармакокинетика 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида после однократного перорального введения свободного основания в дозе 50 мг/кг и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (полиморфная модификация I) в дозе 59 мг/кг (50 мг/кг в пересчете на свободное основание) мышам линии C57BL/6 в дозе 50 мг/кг. Результаты исследования приведены на Фиг. 50 и в таблицах 10 и 11.
В результате исследования фармакокинетики неожиданно оказалось, что при введении свободного основания максимальная концентрации 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (Сmax=1490 нг/мл) в плазме крови животных более чем на треть превышает максимальную концентрацию (Сmax=1099 нг/мл), обнаруженную после введения солевой формы. Более того, не смотря на существенное превосходство солевой формы над свободным основанием по скорости растворения, время достижения максимальной концентрации (Тmax) для солевой формы в два раза выше чем для свободного основания. Важно подчеркнуть, что не смотря на меньшую максимальную концентрацию 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в плазме крови после перорального введения солевой формы, введение солевой формы обеспечивает несколько большие значения средней (AUCt/t) концентрации вещества.
Таким образом в результате исследования фармакокинетических параметров свободного основания и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида неожиданно оказалось, что их фармакокинетические профили существенно различаются. Указанные различия фармакокинетических параметров, по-видимому, не могут быть надежно предсказаны исходя из данных оптимизации солевой формы на основе существующего уровня техники. При этом указанные различия потенциально могут изменить терапевтическую эффективность, безопасность применения и/или другие свойства лекарственного кандидата. Для дальнейшей оценки пригодности разработанной солевой формы 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида были проведены исследования острой токсичности и эффективности свободного основания и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида.
Исследование безопасности свободного основания и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в экспериментах по изучению острой токсичности соединений.
С целью исследования безопасности применения свободного основания и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида были проведены исследования острой токсичности указанных веществ.
Исследование острой токсичности свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида и его соли с метансульфокислотой проводили с использованием самцов мышей линии CD-1 возрастом 2-3 месяца. Для исследования каждой дозы препарата использовались группы по 6 животных. В исследование были включены аналогичные по численности группы контрольных животных, которым вводили эквивалентные объемы растворителя - 0,5% водного раствора метилцеллюлозы. Период последующего наблюдения составлял 28 суток. Анализ показателя выживаемости экспериментальных мышей позволил провести пробит-анализ и установить летальные дозы исследуемых препаратов. Результаты исследования острой токсичности и рассчитанные полулетальные дозы для свободного основания и соли метансульфокислоты приведены в таблице 12.
Как видно из приведенных данных полулетальные дозы (ЛД50 - .дозы, вызывающие гибель половины животных испытуемой группы) для соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида примерно в двое превосходят полулетальные дозы для свободного основания. Аналогичный, но более выраженный эффект наблюдается для доз, вызывающих гибель 90% животных из испытуемой группы (см. таблицу 12). Введение 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида, как в виде свободного основания, так и в виде солевой формы вызывало схожие признаки интоксикации животных: одышка, гиподинамия, взъерошенная шерсть, диарея, вздутие живота, у некоторых животных - очаговая аллопеция; однако при введении вещества в виде соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида доза, не приводящая к развитию наблюдаемых эффектов была в два раза выше.
Таким образом, в результате исследования безопасности применения свободного основания и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида неожиданно оказалось, что применение солевой формы характеризуется существенно большей безопасностью применения, что выражается в увеличении дозы 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (в пересчете на свободное основание), которая при введении в организм экспериментальных животных не вызывает наблюдаемых эффектов, а так же почти в двукратном увеличении полулетальной дозы солевой формы по сравнению со свободным основанием. Благоприятный профиль безопасности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида делает данную солевую форму более перспективным лекарственным кандидатом по сравнению с свободным основанием.
Исследование эффективности свободного основания и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в модели BCR/ABL-индуцированного хронического миелолейкоза.
С целью оценки эффективности применения свободного основания и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) были выполнены исследования активности соединений в модели BCR/ABL-индуцированного ХМЛ-подобного заболевания у мышей. В исследовании использовали мышей линии C57BL/6N, получивших сублетальную дозу радиации с внутривенной трансплантацией донорских Sca1+ клеток костного мозга, экспрессирующих р185-Т315IВСR/ABL за счет ретровирусной трансдукции. Лечение начинали на 11 день после трансплантации клеток экспрессирующих р185-Т315IBCR/ABL.
Была изучена эффективность терапии 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамидом при пероральном введении в виде свободного основания и соли метансульфокислоты. Результаты изучения влияния перорального введения свободного основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (в дозе 50 мг/кг), соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида (в дозах 8,5; 21; 34 и 50 мг/кг в пересчете на свободное основание) на среднюю продолжительность жизни экспериментальных животных приведены в таблице 13.
Как видно из приведенных данных, введение 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида, как в форме свободного основания, так и в виде солевой формы, приводит к увеличению средней продолжительности жизни животных. При этом при введении соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида наблюдается выраженная зависимость средней продолжительности жизни мышей от дозы солевой формы. Введение соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в дозе 40 мг/кг (34 мг/кг в пересчете на свободное основание) оказывает такой же терапевтический эффект, как и введение 50 мг/кг свободного основания. Введение соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в дозе 59 мг/кг (50 мг/кг в пересчете на свободное основание) обеспечивает почти двукратное увеличение продолжительности жизни животных по сравнению с контрольной группой. По данному показателю эффективность солевой формы превосходит эффективность свободного основания.
Таким образом, в результате исследования эффективности применения свободного основания и соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида неожиданно оказалось, что применение солевой формы характеризуется большей эффективностью применения, что выражается в достоверно большей средней продолжительности жизни животных в группе, получавшей солевую форму препарата, по сравнению с группой, получавшей эквивалентную дозу свободного основания. Таким образом, более высокая эффективность соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида делают данную солевую форму более перспективным лекарственным кандидатом по сравнению с свободным основанием.
Исследование биологической активности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида.
Биологическая активность соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида, а также ее кристаллических форм, являющихся предметом настоящего изобретения, была изучена в разных экспериментах.
Исследование влияния соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида на ферментативную активность киназ человека.
Соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в наномолярном диапазоне концентраций ингибирует тирозинкиназу Bcr-Abl, включая клинически важные мутантные формы этого фермента. Результаты экспериментов по ингибированию киназ Bcr-Abl суммированы в Таблице 14. Концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) Bcr-Abl дикого типа для соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида составляла 0,49-3,1 нМ (по результатам 3-х независимых экспериментов). IC50 Bcr-Abl с мутацией T315I составила 0,78-21 нМ (по результатам 3-х независимых экспериментов).
В концентрации 100 нМ соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида значимо (ингибирование более чем на 50%) ингибировала активность следующих тирозинкиназ человека из 337 протестированных: ABL1, ABL2/ARG, BLK, DDR1, DDR2, ЕРНА2, ЕРНА8, ЕРНВ2, FGR, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, НСK, KDR/VEGFR2, LCK, LYN, LYN В, Р38а/МАРK14, PDGFRa, PDGFRb, RAF1, RET, RIPK3, ZAK/MLTK. При этом более чем на 90% ингибировалась активность следующих киназ ABL1, ABL2/ARG, DDR1, DDR2, FMS, FRK/PTK5, LCK, LYN, LYN В, PDGFRa, RET.
Исследование цитотоксичности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида относительно различных опухолевых клеточных линий
Соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида проявляет цитотоксичность в отношении незрелых лимфоидных клеток в модели Ph+ ХМЛ и Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), включая клетки с мутацией T315I. Так в эксперименте препарат проявлял цитотоксичность в отношении клеток человеческих опухолей линий K562 (IC50 8нМ), KCL-22 (IC50 9нМ), BV-173 (IC50 5нМ), представляющие собой модель Ph+ ХМЛ, а также Tom-1 (IC50 5нМ), SupB15 (IC50 50нМ), представляющие собой модель Ph+ ОЛЛ.
Также соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида проявляла цитотоксичность в отношении модельных опухолевых клеточных линий, полученных ретровирусной трансдукцией мышиной гематопоэтической линии BaF3 геном BCR-ABL или его мутантными формами [1]: BaF3/BCR-ABL (IC50 5нМ), BaF3/BCR-ABL Y253F (IC50 25нМ), BaF3/BCR-ABL Е255K (IC50 25нМ), BaF3/BCR-ABL F317L (IC50 250нМ), BaF3/BCR-ABL T315I (IC50 75нМ).
Также соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида проявляла цитотоксичность в отношении опухолевых клеточных линий человека, включая, но не ограничиваясь, линии острого лимфобластного лейкоза (CCRF-CEM), рака груди (MDA-MB-468), рака яичников (SKOV-3), лимфом (SR, EL4).
Исследование эффективности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в ксенографтной модели хронического лейкоза
В исследовании с ксенографтной моделью на бестимусных мышах с подкожным вживлением клеток линии K562 оценивали эффекты введения соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в дозах 25 и 40 мг/кг (21 и 34 мг/кг в пересчете на свободное основание соответственно) в день на размеры опухоли. Терапия начиналась по достижении объема опухоли 500 мм3, длительность терапии составляла 14 дней, а длительность наблюдения - 240 дней. Введение препарата в дозе 25 мг/кг в день привело к уменьшению размера опухоли до не измеряемого уровня с последующим ростом опухоли после 35 дня наблюдения. Введение препарата в дозе 40 мг/кг привела к исчезновению опухоли без рецидива на протяжении всех 240 дней наблюдения за мышами.
Исследование эффективности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в модели острого лейкоза
В исследовании эффективности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в модели острого лейкоза для индукции патологии были использованы клетки костного мозга, полученные от мышей линии C57BL/6N с индуцированным острым лейкозом. Клетки были введены в хвостовую вену животных, получивших сублетальную дозу радиации. Терапия была начата спустя 5 дней после индукции патологии и продолжалось в течение двух недель. В результате исследования было показано, что введение препарата в дозе 40 мг/кг (34 мг/кг в пересчете на свободное основание) приводит к увеличению средней продолжительности жизни животных более чем на 25% по сравнению с контрольной группой, не получавшей терапию.
Исследование эффективности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в модели солидных опухолей кишечника
В исследовании эффективности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в модели солидных опухолей кишечника для индукции патологии были использованы клетки линии НСТ116. Клетки в количестве 200 мкл (2.5×107 клеток/мл) были введены подкожно в правый бок самок бестимусных мышей (SCID). По достижении опухолью объема 200 мм3 мыши были рандомизированы по объему опухоли и разделены на контрольную и терапевтическую группу. Введение соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в дозе 25 мг/кг (21 мг/кг в пересчете на свободное основание) было начато на следующий день после рандомизации и продолжалось в течение 20 дней. Для определения эффективности ингибирования роста опухоли по окончании лечения (20 дней) рассчитывалось отношение среднего объема для терапевтической/контрольной групп (%Т/С). В результате исследования было показано, что введение препарата в дозе 25 мг/кг приводит к практически полной остановки роста опухоли (Т/С<35%)
Исследование эффективности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в модели немелкоклеточного рака легкого
Для исследований использовались самцы бестимусных мышей. Клетки А549 в количестве 1×107 вводились в составе 0.2 мл раствора Матригеля (BD Pharmingen) в левую ногу мыши под кетамин-ксилазиновой анестезией. Через неделю после введения клеток мыши были разделены на терапевтическую и контрольную группу и рандомизированы по размеру опухоли. Введение соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в дозе 25 мг/кг (21 мг/кг в пересчете на свободное основание) было начато на следующий день после рандомизации и продолжалось в течение 20 дней. Для определения эффективности ингибирования роста опухоли по окончании лечения рассчитывалось отношение среднего объема для терапевтической/контрольной групп (%Т/С). В результате исследования было показано, что введение препарата в дозе 25 мг/кг приводит к практически полной остановки роста опухоли (Т/С<35%)
Углубленное исследование Фармакокинетики соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-триФторметил-Фенил)бензамида
В процессе изучения фармакокинетики соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида у крыс и собак было установлено, что препарат обладает высокой биодоступностью при пероральном введении: биодоступность у собак F=45,9% - 66,1% в диапазоне доз от 2 до 22 мг/кг (от 2 до 19 мг/кг в пересчете на свободное основание), у крыс F=13,8% - 59,5% в диапазоне доз от 5 до 80 мг/кг (от 4,2 до 68 мг/кг в пересчете на свободное основание).
Всасывание соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида при пероральном введении мышам в диапазоне доз от 5 до 50 мг/кг проходило, достигая соответствующих максимальных концентраций от 82 нг/мл до 1099 нг/мл за 2-4 ч. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) при этом линейно менялась во всем диапазоне доз от 5 мг/кг до 50 мг/кг от 372 нг*ч/мл до 12104 нг*ч/мл. Всасывание препарата при пероральном введении в форме мезилата крысам в диапазоне доз от 5 до 80 мг/кг проходило, достигая соответствующих максимальных концентраций от 72 нг/мл до 1250 нг/мл за 2,3-5,3 ч. AUC при этом линейно менялась во всем диапазоне доз от 5 мг/кг до 80 мг/кг от 430 нг*ч/мл до 21124 нг*ч/мл. 3-(1,2,4-Триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида относительно медленно всасывается из ЖКТ после введения соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида собакам в диапазоне доз от 2 до 45 мг/кг, достигая максимальной концентрации в диапазоне от 31,8 до 224 нг/мл через 3-8,5 часов. AUC при этом линейно менялась в диапазоне доз от 2 мг/кг до 22 мг/кг от 420 нг*ч/мл до 5480 нг*ч/мл, и не менялась при дальнейшем повышении дозы до 45 мг/кг (5173 нг*ч/мл).
3-(1,2,4-Триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамид достаточно медленно выводится из системного кровотока; периоды полувыведения составляют у собак около 7 часов, около 3 ч для крыс и мышей. Клиренс при внутривенном пути введения является довольно высоким - 2,12 л/час/кг для собак, 1,61 л/час/кг для крыс. Большой кажущийся объем распределения (Vd=14,1 л/кг для собак, 6,16 л/кг для крыс) свидетельствует об интенсивном распределении препарата по тканям.
Исследование распределения препарата по тканям в крысах выявило высокие концентрации соединения в легких (примерно 71-кратное превышение экспозиции в сравнении с плазмой крови), селезенке (45-кратное превышение), почках (34-кратное превышение), костном мозге (27-кратное превышение), печени (21-кратное превышение). Экспозиция 3-(1,2,4-Триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в головном мозге составила примерно 20% от экспозиции в плазме крови.
Метаболизм 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида происходит с участием изоформы цитохрома Р450 CYP3A4 и без участия изоформ цитохрома Р450: CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, как показали исследования на ферментных препаратах цитохромов. Исследование метаболизма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида в гепатоцитах крыс, собак и человека выявило образование схожих профилей метаболитов, среди которых были идентифицированы два конъюгата с глутатионом, N-дезметил-производное, N-оксид. В плазме крови крыс и собак был идентифицирован также продукт гидролиза 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида по амидной связи, являющийся карбоновой кислотой. Количественное определение указанных метаболитов в плазме крови животных оказало, что площадь под кривой концентрация-время во всех случаях не превышает 10% от экспозиции основного вещества.
Исследования безопасности соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида
Препарат 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамид (в форме мезилата) прошел обширные доклинические исследования оценки безопасности, в том числе действие препарата на ионный канал hERG, токсичность препарата после однократного и повторного введения, исследование аллергенности и иммунотоксичности.
Препарат 3-(1,2,4-Триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамид (0,1-10 μМ) в форме мезилата ингибировал калиевый канал hERG со значением IC50 равным 7,8 μМ.
Результаты проведенных исследований острой токсичности показали, что величина ЛД10 соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида для мышей равна 800 мг/кг (678 мг/кг в пересчете на свободное основание) а для крыс равна 2000 мг/кг (1695 мг/кг в пересчете на свободное основание). МПД препарата при однократном введении собакам составила 45 мг/кг (38 мг/кг в пересчете на свободное основание).
МПД соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида для крыс при ежедневном внутрижелудочном введении в течение 28 дней по результатам 2 отдельных исследований составила 50-73 мг/кг (42-62 мг/кг в пересчете на свободное основание), что соответствовало Сmax 661±289 нг/мл и AUC24 8596±2209 нг*ч/мл в день 28 (для дозы 50 мг/кг).
Для выявления аллергизирующих свойств были использованы следующие методики: оценка анафилактогенной активности на моделях общей системной анафилаксии и активной кожной анафилаксии в морских свинках; оценка реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) и реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на морских свинках при эпикутанном и конъюнктивальном нанесении препарата; оценка реакции ГЗТ на мышах; изучение реакции воспаления на конканавалин А на мышах; определение количества эозинофилов в крови, оценка влияния на фагоцитарную активность нейтрофилов (НСТ-тест), постановка реакции специфического лизиса лейкоцитов (РСЛЛ). на модели реакции ГЗТ у морских свинок при внутрикожном введении препарата. В ходе исследований было показано, что соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида не проявляет аллергенной активностью в указанных моделях.
В ходе исследований иммунотоксического действия соли метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида было показано, что однократное внутрижелудочное введение препарата мышам не влияло на уровень гемагглютининов и гемолизинов в крови у животных в сравнении с контрольными группами. Курсовое внутрижелудочное введение (в течение 21 дня) препарата мышам не влияло на уровень гемагглютининов и гемолизинов в крови мышей, не оказывало действия на реакцию гиперчувствительности замедленного типа, не влияло на формирование реакции розеткообразования и не изменяло фагоцитарной активности нейтрофилов, выделенных из крови. Таким образом проведенные исследования показали, что соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида не оказывает иммунотоксического действия.
Результаты исследований генотоксичности в теста Эймса, в тесте соматического мозаицизма Drosophila melanogaster и в тест-системе тесте учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей показали, что соль метансульфокислоты и 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамида не обладает генотоксичными свойствами во всех использованных моделях и дозах (концентрациях).
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (43)
1. Соль метансульфокислоты и основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида.
2. Соль по п. 1, представляющая собой мономезилат 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида.
3. Кристаллическая соль мономезилата 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида.
4. Соль по п. 3, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, такой как изображено на фигуре 27, и полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения.
5. Соль по п. 3, где соль характеризуется ДСК кривой, имеющей эндотермический переход при 220°С.
6. Соль по п. 3, где соль мономезилата 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида представляет собой полиморфную модификацию I.
7. Соль по п. 3 или 6, где соль характеризуется кристаллической решеткой с пространственной группой Р21/n.
10. Соль по п. 3 или 6, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум один, два, три или четыре пика с относительной интенсивностью примерно 20% или выше, при углах дифракции (2θ), выбранных из 16.9; 17.2; 18.7 и/или 20.8.
11. Соль по п. 10, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей пики при углах дифракции (2θ) 16.9; 17.2; 18.7 и 20.8; каждый с относительной интенсивностью примерно 20% или выше.
12. Соль по п. 3 или 6, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей пик при угле дифракции (2θ) 18.7 как имеющий максимальную относительную интенсивность.
13. Соль по п. 3 или 6, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум от трех до тридцати пяти пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из: 3.6; 7.2; 11.4; 11.8; 12.5; 13.4; 14.5; 16.2; 16.5; 16.9; 17.2; 17.4; 17.8; 18.1; 18.4; 18.7; 20.8; 21.4; 22.7; 22.8; 23.0; 23.2; 23.4; 24.1; 24.5; 25.4; 25.9; 26.0; 26.2; 26.7; 27.1; 28.4; 33.0; 33.3 и 36.7.
14. Соль по п. 13, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей следующие пики при углах дифракции (2θ) в качестве характеристических: 3.6; 7.2; 11.4; 11.8; 12.5; 13.4; 14.5; 16.2; 16.5; 16.9; 17.2; 17.4; 17.8; 18.1; 18.4; 18.7; 20.8; 21.4; 22.7; 22.8; 23.0; 23.2; 23.4; 24.1; 24.5; 25.4; 25.9; 26.0; 26.2; 26.7; 27.1; 28.4; 33.0; 33.3 и 36.7.
15. Соль по п. 3 или 6, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум три, четыре, пять, шесть семь, восемь или девять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из: 11.8; 14.5; 16.2; 16.9; 17.2; 17.4; 18.7; 20.8 и 23.0.
16. Соль по п. 15, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей следующие пики при углах дифракции (2θ) в качестве характеристических: 11.8; 14.5; 16.2; 16.9; 17.2; 17.4; 18.7; 20.8 и 23.0.
17. Соль по п. 3 или 6, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум три, четыре, пять или шесть пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из: 14.5; 16.9; 17.2; 17.4; 18.7 и 20.8.
18. Соль по п. 17, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей следующие пики при углах дифракции (2θ) в качестве характеристических: 14.5; 16.9; 17.2; 17.4; 18.7 и 20.8.
19. Соль по п. 3 или 6, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, такой как изображено на фигуре 47А, и полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения.
20. Соль по п. 3 или 6, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей следующий набор пиков:
21. Соль по п. 3, где соль мономезилата 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида представляет собой полиморфную модификацию II.
22. Соль по п. 3 или 21, где соль характеризуется моноклинной кристаллической решеткой с пространственной группой Р21/с.
25. Соль по п. 3 или 21, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум один, два, три, четыре, пять, шесть или семь пиков с относительной интенсивностью примерно 20% или выше при углах дифракции (2θ), выбранных из: 17.4; 17.6; 19.4; 19.7; 21.2; 22.0 и 22.6.
26. Соль по п. 25, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей пик при угле дифракции (2θ) 21.2 как имеющий максимальную относительную интенсивность.
27. Соль по п. 3 или 21, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум от трех до тридцати шести пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из: 7.1; 7.3; 11.6; 11.8; 12.7; 12.9; 13.1; 14.2; 14.6; 16.9; 17.2; 17.4; 17.6; 18.1; 18.3; 19.4; 19.7; 20.8; 21.2; 21.6; 22.0; 22.5; 22.6; 23.2; 23.4; 23.8; 24.9; 25.1; 25.6; 25.9; 26.1; 26.6; 28.3; 28.8; 29.6 и 30.1.
28. Соль по п. 27, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей следующие пики при углах дифракции (2θ) в качестве характеристических: 7.1; 7.3; 11.6; 11.8; 12.7; 12.9; 13.1; 14.2; 14.6; 16.9; 17.2; 17.4; 17.6; 18.1; 18.3; 19.4; 19.7; 20.8; 21.2; 21.6; 22.0; 22.5; 22.6; 23.2; 23.4; 23.8; 24.9; 25.1; 25.6; 25.9; 26.1; 26.6; 28.3; 28.8; 29.6 и 30.1.
29. Соль по п. 3 или 21, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум три, четыре, пять, шесть, семь или восемь пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из: 17.4; 17.6; 19.4; 19.7; 21.2; 22.0; 22.6 и 25.9.
30. Соль по п. 29, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум три из следующих пиков при углах дифракции (2θ) в качестве характеристических: 17.4; 17.6; 19.4; 19.7; 21.2; 22.0; 22.6 и 25.9.
31. Соль по п. 3 или 21, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум три, четыре пять или шесть пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из: 17.4; 17.6; 19.7; 21.2; 22.0 и 22.6.
32. Соль по п. 31, где соль характеризуется картиной порошковой рентгеновской дифракции, полученной при 25±5°С с использованием CuKα1 излучения и содержащей как минимум три из следующих пиков при углах дифракции (2θ) в качестве характеристических: 17.4; 17.6; 19.7; 21.2; 22.0 и 22.6.
33. Способ получения кристаллической соли 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида мономезилата, включающий:
(1) проведение реакции между 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамидом и метансульфокислотой с образованием соли 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида мономезилата; и
(2) охлаждение раствора соли 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида мономезилата в смеси ацетон : этанол примерном в соотношении 5:1 v/v до температуры примерно 10°С для получения кристаллической соли.
34. Способ получения кристаллической соли 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида мономезилата, включающий:
(1) проведение реакции между 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамидом и метансульфокислотой с образованием соли 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида мономезилата; и
(2) концентрирование раствора соли 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида мономезилата в смеси ацетон : этанол в примерном соотношении 5:1 v/v и последующее охлаждение раствора до 20-25°С для получения кристаллической соли.
35. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении Bcr-Abl киназы или ее мутантных форм и содержащая в эффективном количестве соль по любому из пп. 1-6 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
36. Способ лечения онкологического заболевания, опосредованного активностью Bcr-Abl киназы или ее мутантных форм, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту эффективного количества соли по любому из пп. 1-6.
37. Способ по п. 36, характеризующийся тем, что онкологическое заболевание представляет собой хронический лейкоз, острый лейкоз, рак легкого или солидную опухоль кишечника.
Priority Applications (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016114904A RU2652992C2 (ru) | 2016-04-18 | 2016-04-18 | Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения |
EA201600487A EA032865B1 (ru) | 2016-04-18 | 2016-06-01 | НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИН-3-ИЛЭТИНИЛ)-4-МЕТИЛ-N-(4-((4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)МЕТИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)БЕНЗАМИДА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ |
AU2017254345A AU2017254345A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Novel Crystalline salt forms of 3-(1,2,4-Triazolo(4,3-a)Pyridine-3-Ylethynyl)-4-Methyl-n-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)Methyl)-3-Trifluoromethylphenyl)Benzamide for medical application |
CN201780003746.XA CN108473492B (zh) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | 用于医学应用的一种1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶的衍生物的新型结晶盐形式 |
CA3021306A CA3021306C (en) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Benzamide monomesylate salt for medical applications |
KR1020187008765A KR101929725B1 (ko) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | 의학적 적용을 위한 3-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드의 신규 결정질 염 형태 |
US16/094,790 US11225474B2 (en) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application |
PL17786237T PL3445763T3 (pl) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Nowe formy krystaliczne soli 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyn-3-yloetynylo)-4-metylo-n-(4-((4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo)-3-trifluorometylofenylo)benzamidu do zastosowań medycznych |
DK17786237.2T DK3445763T3 (da) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Hidtil ukendte krystallinske salteformer af 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluormethylphenyl)benzamid til medicinsk anvendelse |
EP17786237.2A EP3445763B1 (en) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Novel crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application |
PCT/RU2017/050025 WO2017184032A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Novel crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application |
ES17786237T ES2906048T3 (es) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Nuevas formas de sal cristalinas de 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-iletinil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-trifluorometilfenil)benzamida para aplicación médica |
JP2018522977A JP6463874B2 (ja) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | 医学的適用用の3−(1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミドの新規な結晶性塩形態 |
BR112018071498-4A BR112018071498A2 (pt) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | novas formas em sal cristalino de 3-(1,2,4-triazol [4,3-a]piridina-3-iletinil)-4-metil-n-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-3-trifluorometilfenil)benzamida para aplicação médica |
UAA201811310A UA124627C2 (uk) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПІРИДИН-3-IЛETИHIЛ)-4-METИЛ-N-(4-((4-METИЛПIПEPAЗИH-1-ІЛ)METИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНІЛ)БЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
IL262368A IL262368A (en) | 2016-04-18 | 2018-10-14 | Crystal structures of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylethylenyl)-4-methyl-n-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3 -trifluoromethylphenyl) benzamide for medical application |
HK18113742.4A HK1254731A1 (zh) | 2016-04-18 | 2018-10-26 | 用於醫學應用的3-(1,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基-n-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的新型結晶鹽形式 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016114904A RU2652992C2 (ru) | 2016-04-18 | 2016-04-18 | Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016114904A RU2016114904A (ru) | 2017-10-23 |
RU2652992C2 true RU2652992C2 (ru) | 2018-05-04 |
Family
ID=60116178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016114904A RU2652992C2 (ru) | 2016-04-18 | 2016-04-18 | Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11225474B2 (ru) |
EP (1) | EP3445763B1 (ru) |
JP (1) | JP6463874B2 (ru) |
KR (1) | KR101929725B1 (ru) |
CN (1) | CN108473492B (ru) |
AU (1) | AU2017254345A1 (ru) |
BR (1) | BR112018071498A2 (ru) |
CA (1) | CA3021306C (ru) |
DK (1) | DK3445763T3 (ru) |
EA (1) | EA032865B1 (ru) |
ES (1) | ES2906048T3 (ru) |
HK (1) | HK1254731A1 (ru) |
IL (1) | IL262368A (ru) |
PL (1) | PL3445763T3 (ru) |
RU (1) | RU2652992C2 (ru) |
UA (1) | UA124627C2 (ru) |
WO (1) | WO2017184032A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2652992C2 (ru) | 2016-04-18 | 2018-05-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения |
RU2664420C1 (ru) * | 2017-10-31 | 2018-08-17 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ |
CN112505131B (zh) * | 2020-11-11 | 2023-01-13 | 山东省计量科学研究院 | 一甲基砷溶液标准物质的定值及其量值溯源方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2477723C2 (ru) * | 2011-06-16 | 2013-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе |
EP2594567A1 (en) * | 2010-07-01 | 2013-05-22 | Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | Heterocyclic alkynyl benzene compounds and medical compositions and uses thereof |
WO2013170774A1 (zh) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | 上海医药集团股份有限公司 | 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物 |
WO2015108490A2 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Agency For Science, Technology And Research | Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2477772C2 (ru) | 2011-05-20 | 2013-03-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный технический университет" | Устройство для бестраншейной прокладки трубопроводов способом прокола |
CN103848829B (zh) * | 2012-11-28 | 2017-04-12 | 南京圣和药业股份有限公司 | 杂芳基炔烃化合物及其应用 |
CN104250253B (zh) * | 2014-09-12 | 2017-04-05 | 辽宁大学 | 取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 |
RU2652992C2 (ru) | 2016-04-18 | 2018-05-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения |
-
2016
- 2016-04-18 RU RU2016114904A patent/RU2652992C2/ru active
- 2016-06-01 EA EA201600487A patent/EA032865B1/ru unknown
-
2017
- 2017-04-18 JP JP2018522977A patent/JP6463874B2/ja active Active
- 2017-04-18 PL PL17786237T patent/PL3445763T3/pl unknown
- 2017-04-18 CA CA3021306A patent/CA3021306C/en active Active
- 2017-04-18 EP EP17786237.2A patent/EP3445763B1/en active Active
- 2017-04-18 BR BR112018071498-4A patent/BR112018071498A2/pt active Search and Examination
- 2017-04-18 US US16/094,790 patent/US11225474B2/en active Active
- 2017-04-18 KR KR1020187008765A patent/KR101929725B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-18 DK DK17786237.2T patent/DK3445763T3/da active
- 2017-04-18 UA UAA201811310A patent/UA124627C2/uk unknown
- 2017-04-18 ES ES17786237T patent/ES2906048T3/es active Active
- 2017-04-18 CN CN201780003746.XA patent/CN108473492B/zh active Active
- 2017-04-18 WO PCT/RU2017/050025 patent/WO2017184032A1/en active Application Filing
- 2017-04-18 AU AU2017254345A patent/AU2017254345A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-14 IL IL262368A patent/IL262368A/en unknown
- 2018-10-26 HK HK18113742.4A patent/HK1254731A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2594567A1 (en) * | 2010-07-01 | 2013-05-22 | Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | Heterocyclic alkynyl benzene compounds and medical compositions and uses thereof |
RU2477723C2 (ru) * | 2011-06-16 | 2013-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе |
WO2013170774A1 (zh) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | 上海医药集团股份有限公司 | 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物 |
WO2015108490A2 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Agency For Science, Technology And Research | Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
A. A. Mian et al. "PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation" Leukemia, vol.29, N5, 2015, 1104-1114. * |
A. A. Mian et al. "PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation" Leukemia, vol.29, N5, 2015, 1104-1114. EP 2594567 A1 (Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health) 22.05.2013. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017254345A1 (en) | 2018-11-22 |
CN108473492A (zh) | 2018-08-31 |
UA124627C2 (uk) | 2021-10-20 |
CA3021306A1 (en) | 2017-10-26 |
EP3445763A1 (en) | 2019-02-27 |
PL3445763T3 (pl) | 2022-02-28 |
IL262368A (en) | 2018-11-29 |
WO2017184032A1 (en) | 2017-10-26 |
US11225474B2 (en) | 2022-01-18 |
DK3445763T3 (da) | 2022-01-31 |
CN108473492B (zh) | 2020-01-07 |
US20200325131A1 (en) | 2020-10-15 |
HK1254731A1 (zh) | 2019-07-26 |
BR112018071498A2 (pt) | 2019-02-19 |
EP3445763B1 (en) | 2021-11-10 |
JP6463874B2 (ja) | 2019-02-06 |
EA032865B1 (ru) | 2019-07-31 |
EA201600487A1 (ru) | 2017-10-31 |
KR20180037289A (ko) | 2018-04-11 |
KR101929725B1 (ko) | 2018-12-14 |
RU2016114904A (ru) | 2017-10-23 |
JP2018530598A (ja) | 2018-10-18 |
CA3021306C (en) | 2023-05-16 |
EP3445763A4 (en) | 2019-12-04 |
ES2906048T3 (es) | 2022-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10988456B2 (en) | O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof | |
JP5094721B2 (ja) | N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体及びそれの調製のための工程 | |
EP3438094A1 (en) | Selective c-kit kinase inhibitor | |
JP5885012B2 (ja) | Kit阻害剤に対して獲得した抵抗性を有する癌の処置 | |
WO2004022538A1 (ja) | 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬 | |
TW201236684A (en) | Pharmaceutically acceptable salts of (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl]-3-[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide, preparation process and pharmaceutical use there of | |
JP2023175689A (ja) | 置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用 | |
KR20070073864A (ko) | 증식성 질환의 치료를 위한 src 키나제 억제제 및bcr-abl 억제제의 조합물 | |
RU2652992C2 (ru) | Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения | |
CN110563697A (zh) | 2-吡啶甲酰胺类化合物的制备及应用 | |
AU2015303724A1 (en) | Quinazoline derivative | |
CN107151233B (zh) | 含腙的嘧啶类衍生物及其用途 | |
KR20180123109A (ko) | Ras를 분해하는 이종원자고리화합물 및 이의 용도 | |
WO2021121146A1 (zh) | 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用 | |
CN110467616B (zh) | 含杂芳基取代哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的制备及应用 | |
TWI803541B (zh) | 對於蛋白激酶具抑制活性之噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物 | |
CN110407839B (zh) | 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用 | |
JP2019089822A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 | |
CN110753691A (zh) | 化合物 | |
CN109400604B (zh) | 2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及用途 | |
US20240199626A1 (en) | Compounds with improved cardiac safety for the treatment of cancer and neurodegenerative disorders | |
TWI841598B (zh) | 用於治療雌激素受體陽性乳癌之組合療法 | |
CN111138426B (zh) | 吲唑类激酶抑制剂及其用途 | |
TW202416984A (zh) | 化合物i或其鹽的固體形式 | |
CA3232101A1 (en) | Crystalline forms of quinazoline derivatives, preparation, composition and use thereof |