CN106632146A - 一种二炔基化合物及其合成方法 - Google Patents

一种二炔基化合物及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106632146A
CN106632146A CN201510712933.8A CN201510712933A CN106632146A CN 106632146 A CN106632146 A CN 106632146A CN 201510712933 A CN201510712933 A CN 201510712933A CN 106632146 A CN106632146 A CN 106632146A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
salt
solution
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510712933.8A
Other languages
English (en)
Inventor
王勇
张雁
李迩娜
沙向阳
赵立文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Shenghe Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Original Assignee
Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510712933.8A priority Critical patent/CN106632146A/zh
Publication of CN106632146A publication Critical patent/CN106632146A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/36—Control of physical parameters of the fluid carrier in high pressure liquid systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及化合物3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)，其合成方法以及其作为参考标记的用途。本发明提供的化合物3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)或其盐可以作为对照杂质，应用于HPLC法分析式化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐中杂质的归属和定位。

Description

一种二炔基化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及化合物3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)，其合成方法以及其作为参考标记的用途。
背景技术
WO2014082578报道了下式A的化合物对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤，其化学名称为3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，
本发明的发明人在制备式A化合物的过程中发现，制备得到的式A化合物中会产生一种副产物，性质与式A化合物相似，难以分离，对式A化合物的质量造成很大影响，对式A化合物成药性、安全性和有效性带来严重隐患。因此，研究该副产物的性质，对其进行检测控制具有重大的意义。
发明内容
本发明的第一个目的是提供式C所示的化合物或其盐，化学名称为3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)，
本发明的发明人研究式A化合物的副产物时发现，大部分副产物可以通过重结晶分离纯化手段有效的除去，使其含量在0.1％以下，但有一个特定副产物C，难以通过重结晶分离纯化手段有效的去除，对副产物C进行鉴定、合成，确定其去除控制方法，对控制式A化合物的质量意义重大。
式C化合物的盐可以是本发明的式C化合物与酸形成的任何盐，尤其是那些药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
本发明的第二个目的是提供作为副产物的式C的化合物或其盐的制备方法。所述方法包括如下路线和步骤：
路线I
a)式1的化合物在有机溶剂中，在催化剂催化下经偶联反应制得式B的化合物；和
b)式B的化合物在碱性溶剂中水解后，与式4的化合物缩合，得到式C的副产物。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯中的一种或几种。在一些优选的实施方案中，根据本发明的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的催化剂选自氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、氧化铜、硫酸铜、元素铜、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd、PdCl2、TiCl4、Ni-CuI、Pd(Ph3P)2Cl2-CuI、Pd-CuI、PdCl2-CuI、CuI-CuCl和Cu(OAc)2-CuCl2。在一些优选的实施方案中，根据本发明的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的催化剂选自氯化亚铜和碘化亚铜。在一些更优选的实施方案中，根据本发明的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的催化剂为碘化亚铜。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂。在一些优选的实施方案中，根据本发明的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式C化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。在另一些具体的实施方案中，根据本发明的式C化合物或其盐的制备方法，其中在步骤b)中加入吡啶活化反应。
在一些具体的实施方案中，本发明的式C化合物或其盐的制备方法包括以下步骤：
a)式1的化合物在选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种有机溶剂中，在氯化亚铜或碘化亚铜催化剂催化下经偶联反应制得式B的化合物；和
b)式B的化合物在选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的碱性溶剂中水解后，在选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺的缩合剂下并在吡啶活化下，与式4的化合物缩合，得到式C的副产物。
本发明的第三个目的是提供一种定位、定量式A化合物或其盐中作为副产物的式C化合物或其盐的HPLC方法。作为副产物的式C化合物或其盐可以作为对照杂质，应用于HPLC法分析式A化合物或其盐中杂质的归属和定位，可以用于式A化合物或其盐中作为副产物的式C化合物或其盐的定量分析以及用于式A化合物或其盐的质量分析。本发明的所述利用式C化合物或其盐分析式A化合物或其盐的HPLC方法包括以下步骤：
1)制备含有式C化合物或其盐和式A化合物或其盐的系统适应性溶液；
2)制备含有式A化合物或其盐的供试品溶液；和
3)使用步骤1)制得的系统适应性溶液和步骤2)制得的供试品溶液通过高效液相色谱法分离式A化合物或其盐和式C或其盐化合物，并确定式A化合物或其盐和式C化合物或其盐的位置和含量。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的利用式C化合物或其盐分析式A化合物或其盐的HPLC方法，其中步骤1)的所述的系统适应性溶液的制备方法包括：
I)精密称定式C化合物或其盐和式A化合物或其盐，分别用二甲基亚砜溶解，获得两份溶液；和
II)精密称定式A化合物或其盐，用醇溶解溶解，再加入步骤I)制得的两份溶液，之后再用醇溶液稀释，得到系统适应性溶液，优选地，所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇溶液，更优选地，所述醇溶液为甲醇溶液。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的利用式C化合物或其盐分析式A化合物或其盐的HPLC方法，其中步骤2)的供试品溶液通过将式A化合物或其盐加入醇溶液中溶解而制得，优选地，所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇溶液，更优选地，所述醇溶液为甲醇溶液。
在一些具体的实施方案中，所述的利用式C化合物或其盐分析式A化合物或其盐的HPLC方法包括以下步骤：
M1)精密称定式C化合物或其盐和式A化合物或其盐各10mg置20ml量瓶中，加DMSO溶解并稀释至刻度；
M2)精密称定式A化合物或其盐50mg置于50ml容量瓶中，先加少量甲醇溶解，再加入步骤M1)制得的两份溶液各1mL，甲醇稀释至刻度得到系统适应性溶液；
M3)称取20mg式A化合物或其盐的待测样品置20ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度得到供试品溶液；
M4)将步骤M2)制得的系统适应性溶液和步骤M3)制得的供试品溶液分别注入4.6×150mm，3.5μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱，以0.020mol/L醋酸铵缓冲液(用氨水调pH值7.0)为流动相A；以甲醇为流动相B，依据表1梯度洗脱样品；
表1
M5)使用紫外检测器在235nm波长处确定位置和含量。
本发明的第四个目的是提供本发明的式C化合物或其盐在式A化合物或其盐在质量分析中的用途。式A化合物的盐可以是式A化合物与酸形成的任何盐，尤其是那些药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
附图说明
图1是式A化合物与副产物式C化合物及其它杂质混合进样的HPLC图谱，其中26.482min为式A化合物，47.301min为副产物式C化合物。
具体实施方式
实施例13,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-二(4-甲基苯甲酰胺)
称取3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯5.22g于反应瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，分别加入CuI 0.76，哌啶1.28g，室温下反应72h后停止反应，将反应液降温至零度，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解后快速柱层析得标题化合物。
实施例23,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)
称取实施例1所得物1.73g于反应瓶中，加入20mL甲醇溶解，加入NaOH1.6g和水10mL，回流反应2h，停止反应，加入20ml水，将反应液降温至0℃，稀盐酸调节pH值至1-2，过滤，烘干得3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-二(4-甲基苯甲酸)。
称取制得的3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-二(4-甲基苯甲酸)1.27g于反应瓶中，加入10mL吡啶溶解，分别加入3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺2.18g，EDCI 1.69g，室温反应12h，停止反应，蒸除吡啶后向残留物中加入DMF6mL溶解，滴加至20ml饱和碳酸钾水溶液中，过滤，烘干，得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:10.53(s,2H),8.25(d,2H),8.20(d,2H),8.05(d,2H),7.98(d,2H),7.70(d,2H),7.52(d,2H),3.56(s,4H),2.53(s,6H),2.20-2.45(m,16H),2.16(s,6H)。
LC-MS m/z:[M/2+H]+＝415.2。
实施例33,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)的定位定量分析
精密称定副产物C和式A化合物各10mg置20ml量瓶中，加DMSO溶解并稀释至刻度。精密称定式A化合物50mg置于50ml容量瓶中，先加少量甲醇溶解，并加入上述两份溶液各1mL，甲醇稀释至刻度得到系统适应性溶液；
称取20mg式A化合物的待测样品置20ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度得到供试品溶液；
将系统适应性溶液和供试品溶液分别注入4.6×150mm，3.5μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱，以0.020mol/L醋酸铵缓冲液(用氨水调pH值7.0)为流动相A；以甲醇为流动相B，依据表1梯度洗脱样品；
表1
使用紫外检测器在235nm波长处确定位置和含量。

Claims (10)

1.一种具有下式C结构的化合物或其盐：
2.权利要求1所述的化合物或其盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)式1的化合物在有机溶剂中，在催化剂催化下经偶联反应制得式B的化合物；和
b)式B的化合物在碱性溶剂中水解后，与式4的化合物缩合，得到作为副产物的式C化合物。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯中的一种或几种，优选地，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中所述的催化剂选自氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、氧化铜、硫酸铜、元素铜、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd、PdCl2、TiCl4、Ni-CuI、Pd(Ph3P)2Cl2-CuI、Pd-CuI、PdCl2-CuI、CuI-CuCl和Cu(OAc)2-CuCl2，优选地，所述的含铜催化剂选自氯化亚铜和碘化亚铜，更优选地，所述的含铜催化剂为碘化亚铜。
5.根据权利要求2所述的化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂，优选地，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
6.根据权利要求2所述的化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中所述的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺，并加入吡啶活化。
7.一种分析化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺样品或其盐的方法，所述方法包括：
1)制备含有权利要求1所述的化合物或其盐和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐的系统适应性溶液；
2)制备含有3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐的供试品溶液；和
3)使用步骤1)制得的系统适应性溶液和步骤2)制得的供试品溶液通过高效液相色谱法分离3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐和权利要求1所述的化合物或其盐，并确定3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐和权利要求1所述的化合物或其盐的位置和含量。
8.根据权利要求7的方法，其中所述的系统适应性溶液的制备方法包括：
I)精密称定权利要求1所述的化合物或其盐和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐，分别用二甲基亚砜溶解，获得两份溶液；和
II)精密称定3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐，用醇溶解溶解，再加入步骤I)制得的两份溶液，之后再用醇溶液稀释，得到系统适应性溶液，优选地，所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇溶液，更优选地，所述醇溶液为甲醇溶液。
9.根据权利要求7的方法，其中步骤2)的供试品溶液通过将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐加入醇溶液中溶解而制得，优选地，所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇溶液，更优选地，所述醇溶液为甲醇溶液。
10.根据权利要求1的化合物或其盐在化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或其盐的质量分析中的用途。
CN201510712933.8A 2015-10-28 2015-10-28 一种二炔基化合物及其合成方法 Pending CN106632146A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510712933.8A CN106632146A (zh) 2015-10-28 2015-10-28 一种二炔基化合物及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510712933.8A CN106632146A (zh) 2015-10-28 2015-10-28 一种二炔基化合物及其合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106632146A true CN106632146A (zh) 2017-05-10

Family

ID=58816153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510712933.8A Pending CN106632146A (zh) 2015-10-28 2015-10-28 一种二炔基化合物及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106632146A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008130323A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 8-piperazine-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2014082578A1 (zh) * 2012-11-28 2014-06-05 南京圣和药业有限公司 杂芳基炔烃化合物及其应用
CN104557939A (zh) * 2013-10-23 2015-04-29 南京圣和药业股份有限公司 吡咯并吡嗪化合物的盐酸盐及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008130323A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 8-piperazine-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2014082578A1 (zh) * 2012-11-28 2014-06-05 南京圣和药业有限公司 杂芳基炔烃化合物及其应用
CN103848829A (zh) * 2012-11-28 2014-06-11 南京圣和药业有限公司 杂芳基炔烃化合物及其应用
CN104557939A (zh) * 2013-10-23 2015-04-29 南京圣和药业股份有限公司 吡咯并吡嗪化合物的盐酸盐及其应用
CN104557940A (zh) * 2013-10-23 2015-04-29 南京圣和药业股份有限公司 Bcr-abl激酶抑制剂及其应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
廖明霞 等: "氨基酸酰胺类化合物的合成", 《氨基酸和生物资源》 *
杨光富 主编: "《有机合成》", 30 November 2010, 华东理工大学出版社 *
盛国柱 等: "酰胺官能团构建方法研究新进展", 《有机化学》 *
邢其毅 等: "《基础有机化学》", 30 June 2005, 高等教育出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2958903B1 (en) Vortioxetine manufacturing process
CA2558051C (en) Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
CN111763170B (zh) 氟马替尼中间体的制备方法
CN106366022A (zh) 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用
TW201806951A (zh) 新化合物及方法
Wu et al. Directing group assists in transition metal‐catalyzed site‐selective C‐H bond activation/transformations
Larsen et al. Palladium-catalyzed monoamination of dihalogenated benzenes
CN104725325B (zh) 一种2‑(1‑苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法
CN104311493B (zh) 嘧菌酯的合成方法
CN106632146A (zh) 一种二炔基化合物及其合成方法
Wang et al. Cationic organotin cluster [t‐Bu2Sn (OH)(H2O)] 22+ 2OTf−‐catalyzed one‐pot three‐component syntheses of 5‐substituted 1H‐tetrazoles and 2, 4, 6‐triarylpyridines in water
CN113248507A (zh) 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法
CN104326923B (zh) 一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法
JP2022515070A (ja) アミド誘導体の不純物及びその使用
CZ306732B6 (cs) Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu
WO2020034945A1 (zh) 一种环己烷衍生物的制备方法
CN113402502B (zh) 一种parp抑制剂中间体制备的物料组合体系
US10000470B1 (en) Method for preparing nilotinib
CN103172564B (zh) 阿立哌唑的制备方法
WO2020034946A1 (zh) 一种制备环己烷衍生物的方法
CN105884673B (zh) 一种吲哚衍生物的合成方法
CN110818676A (zh) 一种环己烷衍生物的晶型
CN104341410A (zh) 一种达沙替尼新晶型及其制备方法
WO2023236877A1 (zh) 苯并[c]色满化合物的可药用盐、其多晶型及用途
CN105367569B (zh) 一种化合物及其作为利奥西呱中间体的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200327

Address after: No.99 Yunliang Hexi Road, Qilin science and Technology Innovation Park, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant after: Nanjing Shenghe pharmaceutical research and Development Co.,Ltd.

Address before: 210038 No. 9 Zhong Hui Road, Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant before: NANJING SANHOME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170510