JP4758992B2 - キナゾリン誘導体と血小板血症の治療におけるその使用 - Google Patents

キナゾリン誘導体と血小板血症の治療におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4758992B2
JP4758992B2 JP2007525069A JP2007525069A JP4758992B2 JP 4758992 B2 JP4758992 B2 JP 4758992B2 JP 2007525069 A JP2007525069 A JP 2007525069A JP 2007525069 A JP2007525069 A JP 2007525069A JP 4758992 B2 JP4758992 B2 JP 4758992B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
thrombocythemia
alkyl
compound according
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007525069A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008509162A (ja
Inventor
フランクリン，リチャード
Original Assignee
シア ホールディングス，アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シア ホールディングス，アーゲー filed Critical シア ホールディングス，アーゲー
Publication of JP2008509162A publication Critical patent/JP2008509162A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4758992B2 publication Critical patent/JP4758992B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、血小板血症を治療するために有用な化合物に関する。本発明はまた、血小板数を低減させるために有用な化合物に関する。
血小板血症は、血小板の増加又は異常な産生を伴う慢性疾患である。血小板は血液凝固に関係しているため、それらの異常な産生は、患者の消化管出血、心臓麻痺と心臓拍動の危険性が増加するという結果を伴う、血栓の不適切な産生又は出血を招く可能性がある。
アナグレライドは、本態性血小板血症や種々のほかの骨髄増殖症候群の治療に用いられるキナゾリン誘導ホスホジエステラーゼ阻害薬である。アナグレライドは、米国とカナダで本態性血小板血症の治療のために１９９７年に承認され発売された。１９９８年の１２月に、米国食品医薬品局は、特に、真性赤血球増加症（ＰＶ）と慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む、骨髄増殖症候群に従属的な血小板血症を有する患者の治療のために、アナグレライドの拡大ラベルを承認した。
本発明により包含される化合物は、３−ヒドロキシアナグレライドである。これは、アナグレライドの代謝産物である（例えば、米国公開第２００４０２０９９０７号として公開された米国特許出願第１０／７６２，５６６号を参照）。
アナグレライドの様々な代謝産物は、文献中で検討されている：Erusalimsky et al. (2002) Is the platelet lowering activity of anagrelidemediated by its major metabolite 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline(RL603)? Exp Hematol. 30:625-7；Lane et al. (2001) Anagrelidemetabolite induces thrombocytopenia in mice by inhibiting megakaryocyte maturation without inducing platelet aggregation. Exp Hematol. 29:1417-241；及びGaver et al. (1981) Disposition of anagrelide, an inhibitor of platelet aggregation. Clin PharmacolTher. 29:381-6。
本発明の目的の一つは、血小板血症を治療するために用いられる可能性のあるアナグレライドに関連する化合物を提供することである。
一実施形態において、本発明は、
Figure 0004758992
Figure 0004758992
Figure 0004758992
 である化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
Figure 0004758992
 又は
Figure 0004758992
 であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣基であり；及び
ＸとＹは独立してＨ又はハロゲンである。
上記化合物について好ましくは、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
式（Ｉ）から式(III）の化合物は、血小板血症の治療と血小板数の低減に有用である。式（Ｉ）から式(III）の化合物は、少なくとも１つのほかの治療剤と組み合わせて用いることができる。
本発明はまた、式（Ｉ）から式(III）の化合物のいずれかと薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とからなる医薬製剤を提供する。
さらなる実施例において、血小板血症の治療用の薬剤を製造するための、式（Ｉ）から式(III）の化合物の使用法が提供される。
以下の実施例３でより十分に説明されるように、ＴＰＯ誘導巨核球系（ＭＫ）成熟におけるアナグレライドと化合物番号１の効果を比較する用量反応グラフである。 以下の実施例３でより十分に説明されるように、アナグレライドと化合物番号１による巨核細胞形成の選択的阻害を比較するグラフである。
特に定義されない限り、ここで用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここで引用される、すべての刊行物、特許出願、特許、その他の参考文献は、それらの全体が引用されて組み込まれる。抵触の場合は、定義を含む本明細書は規制されるだろう。さらに、材料、方法、例は、単に説明的なものであって、限定することを意図しているものではない。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、以下の実施形態におけるものを、独立して又は組み合わせて、包含している。
一実施形態において、本発明は、
Figure 0004758992
Figure 0004758992
Figure 0004758992
 の式の化合物、その平衡化した形態、その薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩を提供し、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒ２は、
Figure 0004758992
 又は
Figure 0004758992
 であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシル模倣（hydroxymimetic）基であり；及び
ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである。
好ましい実施形態は、ベンジル環の５位と６位にＸとＹの置換基を含む。
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
一実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ又はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨである。
一実施形態において、Ｘは、Ｈ又はハロゲンである。別の実施形態において、Ｘは、Ｈである。別の実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｙは、Ｈ又はＣｌである。別の実施形態において、Ｙは、Ｈである。別の実施形態において、Ｙは、Ｃｌである。
一実施形態において、治療される血小板血症は、骨髄増殖性の血液疾患を伴う。
一実施形態において、血小板血症は、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原因不明の骨髄化生（ＡＭＭ）、又は鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を伴う。
さらなる実施形態において、血小板血症は、ＥＴ、ＣＭＬ、ＰＶ、ＡＭＭ、又はＳＣＡが原因となって引き起こされたものである。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）から(III）の化合物は、患者の血小板数を低減するために使用可能である。
本発明の化合物としては、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミドである
Figure 0004758992
 と；Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド水化物である
Figure 0004758992
 と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
Figure 0004758992
 と；６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンである
Figure 0004758992
 と；６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オンである
Figure 0004758992
 が挙げられる。
本発明によれば、化合物は、十分に純粋な形態である。
本発明で用いられる用語「十分に純粋」は、標準的な分析方法により測定したときに、化合物が少なくとも８０％純粋であり、好ましくは少なくとも８５％純粋であり、より好ましくは少なくとも９０％純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも９５％純粋であり、最も好ましくは少なくとも９９％純粋であることを意味する。
いかなる理論に拘束されることなく（機構の理解は本発明の実施に必要ではなく、本発明は特定の機構に限定されない）、本発明者らは、本発明の化合物が平衡化した形態にあると考えている。本発明の化合物の平衡化した形態は、以下のように表現される：
Figure 0004758992
ここで用いられる用語「平衡化した形態」は、式（Ｉ）から（III）の化合物の互変体を含む。
本発明の化合物の平衡化した形態は、下記のようにも表現される。
Figure 0004758992
このすべての平衡化した形態は、本発明の範囲に含まれる。
この分野で通常の知識を有する者によって、化合物（Ｉ）から（III）が互変体又は光学異性体として存在してもよいことが理解されるだろう。この化合物のすべての平衡化した異性体と互変体は、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体又は鏡像異性体は、この分野でよく知られた方法、例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素分解、及びキラル助剤によって得ることができ、或いは、立体選択的に合成可能である。
ここで用いられる「ヒドロキシ模倣」は、ヒドルキシル（−ＯＨ）基に関係する化学的な官能基を表している。これは、水素結合の供与体又は受容体として振舞うことのできる官能基である。ヒドロキシ模倣基の例としては、限定されないがＮＨ２−とＳＨ−が挙げられる。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩もまた提供される。一般式（Ｉ）から（III）の化合物の用語「薬学的に許容可能な塩」に関して、それが意味するものは、薬学的に許容可能な無機及び有機の酸と塩基から誘導されたものである。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体、薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物とその薬学的に許容可能な酸付加塩を取得するときの中間体として有用かもしれない。
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、ＮＲ４（ここで、Ｒは、Ｃ１−４アルキル）塩が挙げられる。
本出願で用いられる用語「アルキル」は、置換されていない又は置換された（ハロゲン、ニトロ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシル、アミノ、又はＣＯＯＱ、ここで、ＱはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニルによって）直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素部分（例えば、イソプロピル、エチル、フルオロエチル又はシクロプロピル）を表す。アルキルという用語は、１つ以上の水素元素がハロゲン、より好ましくは、ハロゲンはフッ素によって置換されたアルキル（例えば、−ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３）をも含むことを意図している。
ここで用いられる用語「アルケニル」と「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和基（例えば、アリル）を含むアルキル（上記で定義した）を表す。
硫黄原子を含む場合、硫黄原子は、異なった酸化状態：Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であってもよい。このすべての酸化状態は、本発明の範囲内にある。
ここでハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
状態、疾患又は病気の「治療すること」又は「治療」は：
（１）状態、疾患又は病気で苦しませ又はかかりやすくする可能性があるが、状態、疾患又は病気の臨床症状又は潜在症状を未だに経験又は露呈していない、哺乳類に現れる状態、疾患又は病気の臨床症状の出現を予防又は遅延させること、
（２）状態、疾患又は病気を抑制すること、すなわち、病気の進展又はその再発（維持治療の場合）又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を停止、低減又は遅延させること、或いは、
（３）病気を緩和すること、すなわち、状態、疾患又は病気、又は少なくとも１つのその臨床症状又は潜在症状を後退させること、
を含む。
「治療的に効果的な量」は、状態、疾患又は病気を治療するために患者に投与されたときに、その治療を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療的に効果的な量」は、化合物、病気及とその重症度、及び治療される対象の年齢、体重、体調と感応性によって異なるだろう。
それが必要となる患者は、本発明の化合物の投与によって恩恵を受ける個体、例えば人間や他の哺乳類である。
治療される患者に対する恩恵は、統計的に有意であるか、少なくとも患者や医師に認知可能である。
治療に用いるために必要とされる本発明の化合物の量は、選択された個々の化合物によってのみ異なるのではなく、投与の経路、治療を要する病気の性状、患者の年齢と状態によっても異なり、最終的には主治医や獣医の判断によることが理解されるであろう。しかしながら、通常、適切な投与量は、１日につき約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、好ましくは、１日につき約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、１日につき約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、最も望ましくは、１日につき約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。さらなる実施形態においては、その範囲は１日につき約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、及び１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
望ましい投与量は、好都合に単回投与で与えられてもよく、又は分割投与として適切な間隔をおいて、例えば、１日に２回、３回、４回又はそれ以上で投与されてもよい。その化合物が経皮又は徐放性製剤で投与される場合は、その化合物は１日に１回又はそれ以下で投与されてもよい。
その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、又は最も好都合には０．１〜５ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与される。よりさらなる実施形態において、その化合物は、例えば、活性成分を単位剤形ごとに１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、又はより好ましくは５０〜７００ｍｇ含有する単位剤形で、好都合に投与可能である。
理想的にはその活性成分は、約０．０１〜約５μＭ、約０．０１〜約１μＭ、約０．０１〜約７５μＭ、約２〜約５０μＭ、又は約３〜約３０μＭの活性化合物の最高血漿濃度を達成するために投与されるべきである。例えば、活性成分の０．１〜５％溶液を、状況に応じて生理食塩水溶液で、静脈注射することによって、又は、約０．１〜約５ｍｇ又は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む丸薬として経口投与することによって、これを達成することができる。望ましい血中濃度は、約０．０００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／時間、又は約０．０００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。さらなる実施形態において、望ましい血中濃度は、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間の活性成分を供給する連続注入によって、又は約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続注入によって、維持することができる。
治療に用いるために、本発明の化合物は未加工の化学薬品として投与可能ではあるが、医薬製剤中に活性成分を与えるのが好ましい。本発明はしたがって、さらに、式（Ｉ）から式（III）の化合物、又はその平衡化した形態と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容可能な担体と、及び、付加的に他の医薬及び／又は予防薬の成分からなる医薬製剤を提供する。担体は、製剤の他の成分と相性がよく、その受容者に有毒でない、という意味で、「許容可能」でなければならない。
医薬製剤としては、経口、直腸、鼻、局所（頬と舌下を含む）、経皮、膣、又は非経口（筋肉、皮下及び静脈を含む）の投与に適したもの、又は、吸息や吸入による投与に適した形態のものが挙げられる。その製剤は、必要に応じて、好都合なように別個の投薬単位で与えられてもよく、薬学の分野でよく知られたいずれの方法によって調製されてもよい。すべての方法は、活性化合物を液体担体又は微細に分割された固体担体又は両方と結合させるステップと、そして、必要な場合は、その製品を望ましい剤形に成形するステップを備えている。
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル、カシェ剤、又は錠剤（それぞれ規定量の活性成分を含む）などの別個の単位として；粉剤、又は顆粒として；又は、溶液、懸濁液、又は乳濁液として、好都合なように提供することができる。活性成分は、丸薬、舐剤、又はペーストとしても提供することができる。経口投与のための錠剤とカプセルは、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、又は湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、この分野でよく知られた方法を用いてコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は、使用前に水や他の適切な媒体とともに構成される乾燥製品であってもよい。この液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水溶性媒体（食用油を含む）、防腐剤などの従来の添加剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、静脈内ボーラス、又は連続注入などの注射）のために製剤されてもよく、アンプル剤、予め充填された注射器、小体積注入の単位投薬形態、又は、防腐剤が添加された複数投薬容器で提供されてもよい。その組成は、油性又は水性の媒体中の、懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調剤用の薬剤を含んでいてもよい。その代わりに、その活性成分は、無菌固体の無菌分離によって、又は、液体からの凍結乾燥によって得られ、使用前に、適切な媒体、例えば、無菌であって発熱物質を含まない水とともに構成されるための、粉末の形態であってもよい。
表皮に局所的に投与するために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮パッチとして製剤されてもよい。その経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、又はｔ−アネトールなどの浸透促進剤を含んでいてもよい。軟膏とクリームは、例えば、適切な増粘剤、及び／又はゲル化剤を添加した、水性又は油性の基剤をとともに製剤されてもよい。ローションは、水性又は油性の基剤を用いて製剤されてもよく、一般には、１つ又はそれ以上の乳化剤、増粘剤、着色剤も含むであろう。
口内の局所投与に適した製剤としては、風味を付けた基剤、通常はショ糖とアカシア、又はトラガカント、に活性成分を備えたトローチ剤；ゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアカシアなどの不活性な基剤に活性成分を備えた錠剤；及び適切な液体担体に活性成分を備えた洗口剤が挙げられる。
直腸の投与に適した担体が個体の医薬製剤は、最も好ましくは、単位投薬座薬として提供される。適切な担体としては、ココアバターやこの分野で通常用いられる他の材料が挙げられ、座薬は、活性化合部を、その後に型の中で冷却され成形される、軟化又は融解した担体とともに混合することによって、都合よく形成することができる。
膣の投与に適した製剤は、活性成分に加えて、この分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレーとして提供することができる。
経鼻投与のために、本発明の化合物は、液体スプレー又は分散性の粉末として、又は滴剤の形態で用いることができる。滴剤は、一つ以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁化剤も備えた、水溶性又は非水溶性の基剤とともに製剤することができる。液体スプレーは、好都合なことに加圧型包装から供給される。
吸入による投与のために、本発明の化合物は、吸入器、噴霧器、又は加圧型包装、又はエアゾールスプレーを供給する他の便利な手段から、都合よく供給される。加圧型包装は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなど、適切な高圧ガスを含んでいてもよい。加圧されたエアゾールの場合、投薬単位は測定量を供給するためのバルブを備えることによって、決定することができる。
あるいは、吸息又は吸引により投与するために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成、例えば、この化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態で供給可能である。この粉末組成は単位投薬形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ、又は、例えば、ゼラチン又はブリスター包装で与えることができ、そこから粉末を、吸入器を用いて投与することができる。
要求される場合は、上述の製剤は、活性成分の持続した放出を与えるために適合させることができる。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）から式(III）の化合物の少なくとも１つと、アナグレライド、ヒドロキシ尿素、Ｐ３２、ブスルファン、アスピリン、クロピドグレル、α−インターフェロン、チクロピジン、及びジピリダモールから選ばれるさらなる治療薬の少なくとも１つを含む、血小板血症の治療に有用な組み合わせが提供される。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）から式(III）の化合物の少なくとも１つと、アナグレライド、ヒドロキシ尿素、ブスルファン、α−インターフェロンから選ばれるさらなる治療薬の少なくとも１つを含む、血小板血症の治療に有用な組み合わせが提供される。
上で言及した組み合わせを、医薬製剤の形態で使用するために好都合に与えることができ；そして、このため、薬学的に許容可能な担体とともに上で明示されたような組み合わせからなる医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
この組み合わせの個々の成分は、連続して、又は同時に、個々の医薬製剤で、又は混合した医薬製剤で、投与することができる。
式（Ｉ）から式(III）の化合物、又はその平衡化した形態が第二の治療薬との組み合わせで用いられるとき、それぞれの化合物の投薬量は、化合物が単独で使用されるときと同じであっても異なっていてもよい。適切な投薬量は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。
本発明の化合物と第二の治療薬の間の比率は、この分野で通常の知識を有する者によって容易に正しく評価されるだろう。例えば、本発明の化合物：第二の治療薬を、約１：５０００〜約１：５００、約１：５００〜約１：１００、約１：１〜約１：５０、約１：１〜約１：３０、約１：１〜約１：２０、約１：１〜約１：１５、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：３で使用してもよい。
さらなる治療薬が添加された場合は、比率はそれ相応に調整されるだろう。
米国仮出願第６０／５９８，４３２号（２００４年８月４日出願）、及びここに同時に出願されたその仮出願ではない出願は、両方とも末梢動脈障害の治療とホスホジエステラーゼIIIの阻害のためにこの文書の化合物を対象にしているが、その全体が言及されることによってここに組み込まれる。
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明するために提供されるものであり、範囲を限定するものと判断されるべきではない。
本発明の化合物番号１の合成
２７１のｍ／ｚ値を有する化合物番号１の、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソアセトアミド（１）を合成した。化合物番号１は、その水化物（２）としても存在することができる。
Figure 0004758992
化合物番号１の合成
Figure 0004758992
この要求されたアルデヒド（１）へのアプローチは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）型カップリングアプローチを用いた、２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン（Ａ）とグリオキサル酸水化物（Ｂ）の反応を必要とした。
（Ａ）とグリオキサル酸（Ｂ）のカップリングは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われた。製品（Ａ）は、この分野で知られた方法によって得られる（例えば、米国特許第６，１９４，４２０号、２００１年２月２７日発行、を参照）。少量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えて製品（Ａ）の溶解を助けた。これらの試薬をジクロロメタン溶媒中で混合すると、沈殿物が生じた。この沈殿物を濾別し、溶媒を蒸発させた。この粗製反応混合物をＬＣ−ＭＳによって分析したところ、９０％の出発物質と、７％の質量数が２７１の物質が示された。
この反応は、１５０ｍｇスケールで実施した。この反応中に生成した沈殿物（１７０ｍｇ）を集め、濾液の内容物と同様に分析した。ＬＣ-ＭＳ分析によると、沈殿物は２つの主要な成分、製品（Ａ）（ピーク面積２５％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積６６％）から構成されていた；しかし、同じ物質のＮＭＲ分析により、主成分は、実際は、カップリング試薬ＤＣＣが反応した形である、ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）であることが示された。ＨＰＬＣによってこの物質の精製を試みたところ、ＤＣＵは除去された（ＮＭＲ分析により測定）が、（Ａ）（ピーク面積１８％）と質量数が２７１の物質（ピーク面積７３％）の混合物が得られた。しかし、生成物を含んだ唯一の芳香族のピークがＮＭＲスペクトルに見られた。
化合物番号１の精製は、逆相クロマトグラフィーを用いることによって成功した。水からメタノールの勾配溶媒により、３つの明確な画分が得られた：はじめに（Ａ）、２番目に質量数が２７１の物質、そして、最後にＤＣＵ（ＮＭＲとＨＰＬＣ分析により測定）。
上で示したように、化合物番号１は化合物番号３と化合物番号４の平衡化した形態である。したがって、上述したように、この実施例の条件下では、化合物は相互変換しており、化合物番号３と化合物番号４（ともに３−ヒドロキシアナグレライドとして知られている）も存在しているものと思われる。
化合物番号１の別の合成法
ステップ１
［スキーム１：出発物質（ＲＬ６０３）］
Figure 0004758992
２．２当量の水素化ナトリウムと１．１当量の２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを用いることによって、ＲＬ６０３は、確実に穏やかによい収率でアシル化されて、生成物Ｂ（スキーム１）が得られる。水素化ナトリウムとともにＴＨＦ中で、５０℃で３０分、不活性雰囲気下で加熱することによって、ＲＬ６０３のアニオンを生成させた。つぎに、混合物を室温まで冷却し、エステルを加え、反応は３日間撹拌した。蛍光性の酸化された不純物の生成を防ぐために、生成物の迅速な精製と処理が望まれる。精製は、通常の水抽出とシリカのクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／６０〜５０％ガソリンで溶出）によって行った。
［スキーム２：２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルの合成］
Figure 0004758992
２，３−イソプロピリデングリセリン酸エチルを準備した。１，２：５，６−ジ−イソプロピリデン−マンニトールを、過ヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸テトラ−ブチルアンモニウムのいずれかで処理し、つづいて過マンガン酸カリウムで処理し、粗製イソプロピリデン−グリセリン酸カリウムを得たが、これはエタノールから再結晶によって精製できる。これをＤＭＦ中で、好ましくはヨードエタン又はジエチル硫酸（後者を使用すると生成物の回収が難しくなる）で処理し、エチルエステルを生成させた（スキーム２）。必要に応じてこのエステルを蒸留した。
ステップ２
［スキーム３：化合物Ｂの化合物Ｃへの加水分解］
Figure 0004758992
アセタール−アシル化ＲＬ６０３誘導体Ｂを、水：ＴＨＦの５０：５０混合液中で、０．１Ｍ ＨＣｌで一晩処理したところ、ＲＬ６０３と求められるジオールＣのほぼ等量の混合物が得られた（スキーム３）。５：３の水：トリフルオロ酢酸を１時間使用すると、非常にきれいに選択的に、求められるジオール（Ｃ）が得られ、溶媒の除去以外、精製は必要ない。
ステップ３
［化合物（Ｃ）の化合物番号１への変換及びＨＰＬＣ］
メタノール水又はアセトン中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いることによって、ジオール（Ｃ）を化合物番号１へ変換した。ジオールは、溶解性が低い。ＲＬ６０３へ戻る加水分解と、化合物番号１の異性体と思われるものの生成が確認された（この化合物番号１の異性体（iso-化合物番号１）は、ジオール（Ｃ）の過ヨウ素酸塩分裂から生成した中間体のアルデヒドの環閉鎖の別モードに由来していると思われる）。
化合物番号１と化合物番号１の異性体（化合物番号５の互変体）の異性化を下記に示す：
Figure 0004758992
臍帯血ＣＤ３４＋細胞由来の分化した巨核球の培地における化合物番号１の評価
材料と方法
［薬品］化合物番号１を室温に保った。保存溶液（１０ｍＭ）をＤＭＳＯ又はＰＢＳ ｐＨ５．０で、示されるように作成した。細胞懸濁液に加える前に、保存溶液を培地中で速やかに希釈した。
細胞培養と巨核球系分化の分析
［細胞培養と投薬計画］臍帯血ＣＤ３４＋細胞を米国バイオホイットタッカー（Biowhittacker）から購入し、又は標準的な実験室の手順を用いた免疫磁気分離（immunomagneticselection）によって新たに分離した。細胞を２４ウェルの組織培養プレートに、０．１５×１０６細胞／ｍｌの密度で播種し、１２〜１４日間、４０ｎｇ／ｍｌのＴＰＯと、アナグレライド、化合物番号１、又は担体（ＤＭＳＯ）を含むイスコブ変法ダルベッコ培地（Iscove's modified Dulbecco's medium）（Mathur A, Hong Y, Martin JF, Erusalimsky JD (2001) Megakaryocytic differentiation is accompanied by a reduction in cell migratory potential. Br J Haematol 112:459 中で説明されている）で培養した。
［細胞計数］細胞密度を、シスメックスＣＤＡ−５００パーティクルアナライザー（Sysmex CDA-500 Particle Analyzer）を用いて測定した。
［巨核球系分化の分析］ＣＤ６１の発現（巨核球系分化のマーカー）を抗ＧＰIIIａ抗体を用いたフローサイトメトリーによって定量化した。細胞直径を、シスメックスＣＤＡ−５００パーティクルアナライザーを用いて測定した。
結果
［ＣＤ３４造血前駆細胞のＴＰＯ誘導巨核球系成熟に関する化合物番号１の評価］
血漿含有培地においてトロンボポイエチン（ＴＰＯ）を用いて成長させたＣＤ３４＋細胞の巨核球系成熟におけるアナグレライドと化合物番号１の効果を、培地中のＧＰIIIa陽性細胞の百分率を記録することによって、評価した。アナグレライドと化合物番号１は、３０ｍＭの低い濃度で、このプロセスの有意な阻害作用を引き起こした（それぞれコントロールに対し、アナグレライドと化合物番号１について、２８％と２０％の阻害作用、Ｐ＝０．００４と０．００５）。巨核球系成熟に対する活性に関し、アナグレライドと化合物番号１を詳細に比較したところ（図１）、投薬量の効果を考慮した場合に、その２つの化合物の間に有意な差異は見られなかった（化合物番号１対アナグレライドの分散分析（ＡＮＯＶＡ）によりＰ＝０．３８）。実際に、２つの化合物は等しい効力を持っており、ＩＣ５０は１１０〜１３０ｎＭであり、１μＭにおいて最大効力を有していた。図１の結果は、並行して実施された未処理のサンプルと相対的に示されている。表示されているように、値は、２〜４回の独立した実験の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示している。それぞれの実験は、異なった提供者に由来する細胞で行った。
［インビトロの巨核球形成（megakaryocytopoiesis）における化合物番号１の全体的な効果］
表１は、アナグレライドと化合物番号１が、最終細胞密度、ＧＰIIIａ活性細胞の割合、この抗原の発現の相対レベル、細胞のサイズ（後者は細胞成熟とＤＮＡ量の両方の関数である）などの幾らかの巨核球分化パラメータにわたって、十分な類似した抑制作用を有していることを示している。
これらの培地中のアナグレライドと化合物番号１の抑制作用が巨核球系統に選択的であるか否かを判断するために、非巨核球系細胞の成長について、これらの成分の効果を評価した。１２日のコントロール培地において、この細胞（ＣＤ６１−）は全集団の２０〜３０％を示している。図２に、巨核球の特徴を発現する細胞の最終的な数の減少のはっきりとした対比が表されているように、アナグレライドも化合物番号１も非巨核球系細胞の成長を抑制しなかった。
Figure 0004758992
ＣＤ３４＋細胞を、材料と方法で説明したように、ＴＰＯを追加した血漿含有培地中で、示された化合物（１．０μＭ）の存在下、又は非存在下で１２日間培養した。図２の結果は、未処理のサンプルと相対的に示されている。値は、異なった提供者に由来する細胞で行なわれた、表示された回数の独立した実験の平均値±ＳＥを示している。コントロールに対して、＊はＰ＜０．０５；＊＊はＰ＜０．０１。
６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン（化合物番号３）の合成
Figure 0004758992
試薬と条件：
ステップ（ｉ）：ＫＭｎＯ４、ＫＯＨ、水、室温、４時間、濾過及び蒸発、ついでＤＭＦ、ヨウ化エチル、室温、一晩、水抽出（aqueous work-up）、全体で収率５６％。
ステップ（ii）：２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン、
Figure 0004758992
ＮａＨ、ＴＨＦ，５０℃、３０分、ついで室温、４８時間、水抽出及びカラムクロマトグラフィー、収率５０％。
ステップ（iii）：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、水、室温、１時間、蒸発、凍結乾燥及びエーテルとともに粉砕、収率１００％。
ステップ（iv）：ＮａＩＯ４、ｐＨ５．１緩衝液、アセトン、１０℃、２０分、蒸発、凍結乾燥及びカラムクロマトグラフィー、収率３１％。
精製
生成物のクロマトグラフによる分離（異性体である化合物番号５（６，７−ジクロロ−１−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−２−オン）からの分離）を、圧縮空気圧力下のガラスカラム中の順相シリカで、０〜１０％メタノール／１００〜９０％酢酸エチルの勾配で溶出して、実施した。画分を、数滴の濃縮アンモニアを含むＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で溶出するＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって分析した。
分析データ：
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，：７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５８＋４．４７（２Ｈ，ＡＢシステム，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１３０．００， １２９．４９， １２５．３２， １２０．４１， １１３．０５， ８１．２９， ４１．８９（弱いサンプル、いくつかのシグナルは決定されなかった。）
赤外分光分析
ＩＲ（ニート）：１６４３，１５６３，１４７１ｃｍ−１.
質量分析
（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋，１００％），２１４（８６％），１９９（３４％）．
分子量決定
高分解能質量分析：計算値 ２７０．９９１５３２ 検出値 ２７０．９９２３７１
融点
融点：１７０℃（分解）

Claims (17)

  1. 十分に純粋な形態の式
    Figure 0004758992
    Figure 0004758992
    Figure 0004758992
    の化合物、その平衡化した形態、その化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその平衡化した形態の薬学的に許容可能な塩であって、
    ここで
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ６−１０アリールであり；
    Ｒ２は、
    Figure 0004758992
    又は
    Figure 0004758992
    であり；
    Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はＮＨ ２ であり；及び
    ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである化合物。
  2. 式
    Figure 0004758992
    である請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が
    Figure 0004758992
    である請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ１がＨ又はＣ１−６アルキルである請求項２記載の化合物。
  5. Ｒ１がＨである請求項２記載の化合物。
  6. ＸがＨ又はハロゲンである請求項２記載の化合物。
  7. ＹがＨ又はＣｌである請求項２記載の化合物。
  8. ＸがＣｌである請求項２記載の化合物。
  9. ＹがＣｌである請求項２記載の化合物。
  10. 化合物が
    Figure 0004758992
    Figure 0004758992
    Figure 0004758992
    Figure 0004758992
    又は
    Figure 0004758992
    である請求項１記載の化合物。
  11. 請求項１記載の化合物の治療的に効果的な量を含む血小板血症の治療用医薬組成物。
  12. 血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原因不明の骨髄化生（ＡＭＭ）、又は鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を伴う請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 請求項１０記載の化合物の治療的に効果的な量を含む血小板血症の治療用医薬組成物。
  14. 血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原因不明の骨髄化生（ＡＭＭ）、又は鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を伴う請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 請求項１記載の化合物の少なくとも１つと、アナグレライド、ヒドロキシ尿素、Ｐ３２、ブスルファン、アスピリン、クロピドグレル、α−インターフェロン、チクロピジン、及びジピリダモールから選ばれる治療薬の少なくとも１つを含む血小板血症の治療用医薬組成物。
  16. 式
    Figure 0004758992
     の十分に純粋な化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩であって、
    ここで、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、又はＣ ６−１０ アリールであり、
    Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、又はＯ−Ｃ １−６ アルキルであり、
    ＸとＹは独立して、Ｈ又はハロゲンである化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩。
  17. 請求項１６記載の化合物であって、ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、ＸはＣｌであり、ＹはＣｌであり、式
    Figure 0004758992
     である化合物。
JP2007525069A 2004-08-04 2005-08-04 キナゾリン誘導体と血小板血症の治療におけるその使用 Expired - Fee Related JP4758992B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59843704P 2004-08-04 2004-08-04
US60/598,437 2004-08-04
PCT/US2005/028086 WO2006017822A2 (en) 2004-08-04 2005-08-04 Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008509162A JP2008509162A (ja) 2008-03-27
JP4758992B2 true JP4758992B2 (ja) 2011-08-31

Family

ID=35839971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007525069A Expired - Fee Related JP4758992B2 (ja) 2004-08-04 2005-08-04 キナゾリン誘導体と血小板血症の治療におけるその使用

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7700608B2 (ja)
EP (1) EP1781296B1 (ja)
JP (1) JP4758992B2 (ja)
KR (1) KR100932328B1 (ja)
CN (1) CN101027060A (ja)
AT (1) ATE460166T1 (ja)
AU (1) AU2005271274B2 (ja)
BR (1) BRPI0513944A (ja)
CA (1) CA2574822C (ja)
CY (1) CY1110341T1 (ja)
DE (1) DE602005019890D1 (ja)
DK (1) DK1781296T3 (ja)
EA (1) EA015251B1 (ja)
ES (1) ES2343360T3 (ja)
HR (1) HRP20100324T1 (ja)
NO (1) NO20071019L (ja)
NZ (1) NZ553051A (ja)
PL (1) PL1781296T3 (ja)
PT (1) PT1781296E (ja)
RS (1) RS51376B (ja)
SI (1) SI1781296T1 (ja)
WO (1) WO2006017822A2 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2382547A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Stephen R. Hanson Methods and compositions for treating platelet-related disosders
GB0623749D0 (en) * 2006-11-28 2007-01-10 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0623750D0 (en) * 2006-11-28 2007-01-10 Shire Llc Substituted quinazolines
US8304420B2 (en) * 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US7910597B2 (en) * 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808967D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substitute quinazolines
GB0808952D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808947D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808968D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substitute quinazolines
GB0808944D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808950D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808953D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc substituted quinazolines
GB2462022B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof
GB201017783D0 (en) * 2010-10-21 2010-12-01 Shire Llc Process for the preparation of anagrelide and analogues thereof
WO2014089904A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Abbvie Inc. Triazinone compounds

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2862966A (en) 1958-12-02 archo
US2732403A (en) 1956-01-24 Chclj
US1947926A (en) 1934-02-20 Seed grain dressings and process of
US2256999A (en) 1939-03-08 1941-09-23 Du Pont Nitration of organic compounds
US2469695A (en) 1946-02-02 1949-05-10 Eastman Kodak Co Nitroaminobenzene ester compounds
US2608584A (en) 1947-03-19 1952-08-26 Nopco Chem Co Preparation of n-alkyl arylamines
US2883435A (en) 1956-10-10 1959-04-21 Gen Aniline & Film Corp Purification of 1,2-dichloro-4-nitrobenzene
US3313854A (en) 1961-11-20 1967-04-11 Universal Oil Prod Co Preparation of para-nitrodiphenylamines utilizing a copper oxide catalyst
JPS4719261U (ja) 1971-04-06 1972-11-04
US3932407A (en) 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
USRE31617E (en) 1972-02-04 1984-06-26 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
JPS49132019A (ja) 1973-02-26 1974-12-18
DE2400887A1 (de) 1974-01-09 1975-08-28 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von nitroderivaten aromatischer verbindungen
JPS5752352B2 (ja) 1974-02-28 1982-11-06
US3983120A (en) 1974-11-06 1976-09-28 Bristol-Myers Company Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US3983119A (en) 1974-11-06 1976-09-28 Bristol-Myers Company Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US3988340A (en) 1975-01-23 1976-10-26 Bristol-Myers Company 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones
JPS5251379A (en) 1975-10-24 1977-04-25 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation 3,4-dihydro-2(1h)-quinazoline derivates
JPS5291885A (en) 1976-01-23 1977-08-02 Sumitomo Chem Co Ltd 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinone derivatives
NL7807507A (nl) 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
US4146718A (en) 1978-04-10 1979-03-27 Bristol-Myers Company Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides
US4208521A (en) 1978-07-31 1980-06-17 Bristol-Myers Company Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones
CA1131631A (en) 1979-06-20 1982-09-14 Madhukar S. Chodnekar Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
ZW16481A1 (en) 1980-08-15 1982-03-10 Hoffmann La Roche Novel imidazoquinazoline derivatives
EP0054180A3 (de) 1980-12-16 1982-12-01 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines Imidazochinazolinonderivates
US4357330A (en) 1981-07-30 1982-11-02 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions
US4444777A (en) 1981-07-30 1984-04-24 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions of anagrelide and sulfinpyrazone
US4455311A (en) 1981-08-28 1984-06-19 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system
JPS6028979A (ja) 1983-07-14 1985-02-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン類化合物
IL74349A (en) 1984-02-15 1988-07-31 Syntex Inc (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkylamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4783467A (en) 1985-06-05 1988-11-08 Pfizer Inc. Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents
GB8514708D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Unilever Plc Enzymatic detergent composition
US4837239A (en) 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
JP2688760B2 (ja) 1988-04-06 1997-12-10 日本農薬株式会社 イミド類の製造法
US5869473A (en) * 1988-08-02 1999-02-09 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US4847276A (en) 1988-09-06 1989-07-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione
GB8824496D0 (en) 1988-10-19 1988-11-23 Beecham Group Plc Process
US5171583A (en) * 1988-10-21 1992-12-15 The Regents Of The University Of California Treatment of osteoporosis using potassium bicarbonate
US5696239A (en) * 1988-10-31 1997-12-09 The Dow Chemical Company Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof
US5342604A (en) * 1988-10-31 1994-08-30 The Dow Chemical Company Complexes possessing ortho ligating functionality
NZ234186A (en) 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
MX21452A (es) 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
US5043327A (en) 1989-07-18 1991-08-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use
JPH05271200A (ja) 1991-05-22 1993-10-19 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar ６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２〔３Ｈ〕−オンの製造方法
US5391737A (en) 1991-05-22 1995-02-21 Egis Gyogyszergyar Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one
US5230897A (en) 1991-10-31 1993-07-27 G. D. Searle & Co. Transdermal pentamidine
AU3071492A (en) 1991-11-15 1993-06-15 University Of Pennsylvania Suppression of megakaryocytopoiesis by neutrophil activating peptide-2
US5306709A (en) 1991-11-15 1994-04-26 The University Of Pennsylvania Suppression of megakaryocytopoiesis by macrophage inflammatory proteins
EP0546697A1 (en) 1991-11-27 1993-06-16 AT&T Corp. Process for the bromination of deactivated toluenes in the benzylic position
CA2117351C (en) * 1992-01-13 1998-03-03 Julian Belknap Lo Preparation of tablets of increased strength
US6024975A (en) 1992-04-08 2000-02-15 Americare International Diagnostics, Inc. Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2128199C (en) * 1994-07-15 1997-02-04 Bernard Charles Sherman Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9506126D0 (en) * 1995-03-25 1995-05-10 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical composition and method
CA2171073A1 (en) 1995-12-04 1997-06-05 Philip C. Lang Process for the preparation of ethyl-n-(2,3 dichloro-6- nitrobenzyl) glycine
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
JP2001500865A (ja) 1996-09-13 2001-01-23 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 避妊の非ホルモン法
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US5874437A (en) 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5902825A (en) * 1997-01-07 1999-05-11 Mitreoak, Ltd. Composition and method for the palliation of pain associated with diseases of the bone and bone joints
AU9621598A (en) 1997-10-20 1999-05-10 Novo Nordisk A/S Luteinising hormone antagonists useful for treatment of estrogen deficiencies, or as a contraceptive
US6037346A (en) 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US20040014761A1 (en) 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6156753A (en) 1997-10-28 2000-12-05 Vivus, Inc. Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
GB9802088D0 (en) 1998-01-30 1998-03-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical products
US20010014352A1 (en) * 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
CH693625A5 (it) 1999-02-18 2003-11-28 Inpharma Sa Composizioni farmaceutiche contenenti composti ad attività promotrice di assorbimento di principi attivi.
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
DE19935209A1 (de) 1999-07-27 2001-02-08 Truss Michael C Verwendung von Substanzen, die den intrazellulären Gehalt von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöhen oder die Aktivität cAMP-bindender Proteine stimulieren, zur Behandlung von Erkrankungen der Harnblase
CA2382547A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Stephen R. Hanson Methods and compositions for treating platelet-related disosders
US6194420B1 (en) 1999-11-30 2001-02-27 Roberts Laboratories Inc. 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline, its method of making and using and pharmaceutical compositions thereof
US6160016A (en) * 1999-12-22 2000-12-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Phosphorus binder
US20020004065A1 (en) 2000-01-20 2002-01-10 David Kanios Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
US6388073B1 (en) 2000-07-26 2002-05-14 Shire Us Inc. Method for the manufacture of anagrelide
DE60120458T2 (de) * 2000-10-13 2007-01-11 Abbott Laboratories, Abbott Park Verfahren zur bestimmung der anfangsdosis von vitamin d verbindungen
DK1408949T3 (da) 2001-02-05 2008-04-28 Jallal Messadek Glycinbetain og dets brugområde for opfindelsen
US20030181461A1 (en) 2002-01-25 2003-09-25 Lautt Wilfred Wayne Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance
US20030235609A1 (en) 2002-01-25 2003-12-25 Lautt Wilfred Wayne Use of cholinesterase antagonists to treat insulin resistance
DE10301105B4 (de) 2003-01-09 2005-11-24 Chemisch-Pharmazeutisches Labor, Rolf Sachse Gmbh Verwendung von 2-Amino-2H-chinazolin-Derivaten zur Behandlung von myeloproliferativen Erkrankungen, Bluthochdruck und Bronchodilation
US20030114673A1 (en) 2002-05-29 2003-06-19 Lang Philip C. 2-amino-5,6-dihalo-3,4-dihydroquinazolines with blood platelet reducing properties
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
TW200412956A (en) * 2002-09-30 2004-08-01 Schering Corp Methods for treating disorders of calcium homeostasis
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
MXPA05004777A (es) 2002-11-06 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de padecimientos mieloproliferativos.
AU2003283165A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-15 Greenlight Power Technologies, Inc. Inspirated pressure control system
WO2004064841A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Shire Holdings Ag Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia
SI2172205T1 (sl) * 2003-08-26 2014-10-30 Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Limited Farmacevtska formulacija obsegajoča lantanove spojine
CA2538415A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Wilfred Wayne Lautt Use of antagonists of hepatic sympathetic nerve activity
AT412873B (de) 2004-02-20 2005-08-25 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid
WO2006007213A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-19 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006017822A3 (en) 2006-08-24
EP1781296A2 (en) 2007-05-09
PL1781296T3 (pl) 2010-08-31
KR100932328B1 (ko) 2009-12-16
WO2006017822A2 (en) 2006-02-16
CY1110341T1 (el) 2015-01-14
US20060052601A1 (en) 2006-03-09
US7700608B2 (en) 2010-04-20
AU2005271274A1 (en) 2006-02-16
KR20070038546A (ko) 2007-04-10
JP2008509162A (ja) 2008-03-27
SI1781296T1 (sl) 2010-09-30
EA015251B1 (ru) 2011-06-30
RS51376B (en) 2011-02-28
US20100093772A1 (en) 2010-04-15
ATE460166T1 (de) 2010-03-15
EA200700407A1 (ru) 2007-08-31
AU2005271274B2 (en) 2010-03-04
EP1781296B1 (en) 2010-03-10
DE602005019890D1 (de) 2010-04-22
CA2574822A1 (en) 2006-02-16
NZ553051A (en) 2009-12-24
CN101027060A (zh) 2007-08-29
CA2574822C (en) 2011-04-05
PT1781296E (pt) 2010-06-15
BRPI0513944A (pt) 2008-05-20
ES2343360T3 (es) 2010-07-29
HRP20100324T1 (hr) 2010-07-31
NO20071019L (no) 2007-05-03
EP1781296A4 (en) 2008-08-20
DK1781296T3 (da) 2010-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4758992B2 (ja) キナゾリン誘導体と血小板血症の治療におけるその使用
US7629462B2 (en) Tetrasubstituted pyrimidine compounds as chemical intermediates
US8513270B2 (en) Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
KR100806978B1 (ko) 1,5-이치환된-3,4-디히드로-1ｈ-피리미도[4,5-ｄ]피리미딘-2-온 화합물 및 ｃｓｂｐ/ｐ38 키나제 매개된 질환의치료시 이들의 용도
CN106220635B (zh) 作为parp抑制剂的稠合的四环或五环的二氢二氮杂*并咔唑酮
TW470744B (en) Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
JP4758993B2 (ja) 末梢動脈疾患の治療に有用であってホスホジエステラーゼ阻害薬として有用なキナゾリン誘導体
CN108707151A (zh) 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途
WO2015058661A1 (zh) Bcr-abl激酶抑制剂及其应用
JP2003528043A (ja) ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）キナゾリン−２−オン化合物
JP2003514899A (ja) ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
WO2015014283A1 (zh) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
JPH01501477A (ja) 抗葉酸剤
JPH07116188B2 (ja) 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
CN115873018B (zh) 苯并嘧啶和苯并三嗪类造血祖细胞激酶1降解剂及其应用
JPS63246378A (ja) ８−アザキサンチン類、その製法及び医薬組成物
CN103910718B (zh) 双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途
MX2007001562A (en) Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
CN115974855A (zh) Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途
CN115785107A (zh) 一种取代8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪类化合物、药物组合物及其用途
TW202345852A (zh) 稠雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202416971A (zh) 甲醯胺取代的雜三環類衍生物、其製備方法及其應用

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110310

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110516

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110603

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140610

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees