AT412873B - Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid Download PDFInfo
- Publication number
- AT412873B AT412873B AT0027304A AT2732004A AT412873B AT 412873 B AT412873 B AT 412873B AT 0027304 A AT0027304 A AT 0027304A AT 2732004 A AT2732004 A AT 2732004A AT 412873 B AT412873 B AT 412873B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- compound
- dichloro
- hydrochloride
- dichlorobenzaldehyde
- reacting
- Prior art date
Links
- ULNVBRUIKLYGDF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-methylphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(C)C=C1 ULNVBRUIKLYGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 229960003555 anagrelide hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 title description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 title description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 title 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- -1 quinazoline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDFDRMZYAXQLRT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1C#N RDFDRMZYAXQLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- WIYQPLPGNFOLGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1C=O WIYQPLPGNFOLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- WIUXAEGOQJQTJY-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3,4-dichloroaniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=C(N)C=CC(Cl)=C1Cl WIUXAEGOQJQTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 abstract description 4
- TVWRQCIPWUCNMI-UHFFFAOYSA-N anagrelide hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 TVWRQCIPWUCNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYMBKSPMCKFIGN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dichlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1C#N RYMBKSPMCKFIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BGKIECJVXXHLDP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl BGKIECJVXXHLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELSTMZJPQYYOB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-(chloromethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1CCl ZELSTMZJPQYYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIZYIDMRRKTXEE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZIZYIDMRRKTXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLKCPXYBLCEKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl GWLKCPXYBLCEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- PLLYNUUCBINGLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-5,6-dichloro-4h-quinazolin-3-yl)acetate Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=N)N(CC(=O)OCC)CC2=C1Cl PLLYNUUCBINGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXKCDDOGWWCMAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-amino-2,3-dichlorophenyl)methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=C(N)C=CC(Cl)=C1Cl GXKCDDOGWWCMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Anagrelid Hydrochlorid. Anagrelid wird in der Medizin als thrombozytensenkender Wirkstoff eingesetzt. Es sind verschiedene Verfahren zu dessen Herstellung bekannt. In der US 4,146,718 A ist ein Verfahren zur Herstellung von Anagrelid beschrieben, bei dem 1,2,3-Trichlorbenzol als Ausgangsmaterial verwendet wird. Dieses wird zum 1,2,3-Trichlor-4nitrobenzol nitriert und mit CuCN zum 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril umgesetzt. Anschliessend wird die Nitrilgruppe reduziert und das Amin mit Bromessigsäureethylester zum Glycin umgesetzt. Durch Ringschluss wird eine Iminochinazolinverbindung gebildet, die danach zum Anagrelid cycloalkyliert wird. Die EP 0 994 114 B beschreibt ein alternatives Verfahren, bei dem anstelle von 2,3-Dichlor-6nitrobenzonitril ein 2,3-Dichlor-6-nitrobenzylhalogenid als Zwischenprodukt eingesetzt wird. Dieses wird durch Nitrierung von 2,3-Dichlortoluol zum 2,3-Dichlor-6-nitrotoluol und radikalische Umsetzung mit einem Halogen erhalten. Die Schritte nach der Reaktion des 2,3-Dichlor-6-nitrobenzylhalogenid zum Glycin erfolgen in der gleichen Weise wie in der US 4,146,718 A. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Anagrelid ist in der WO 02/08228 A geoffenbart. Gemäss diesem Verfahren wird als Zwischenprodukt ebenfalls ein 2,3-Dichlor-6-nitrobenzylhalogenid, nämlich 2,3-Dichlor-6-nitrobenzylchlorid, eingesetzt, welches jedoch im Gegensatz zur EP 0 994 114 B aus 2,3,-Dichlorbenzaldehyd mittels Nitrierung und Reduktion der Aldehydgruppe erzeugt wird. Die weiteren Schritte erfolgen über dieselben Zwischenprodukte wie in den oben beschriebenen Verfahren. Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Anagrelid Hydrochlorid bereitzustellen, welches ermöglicht, eine kostengünstige und handels- übliche Verbindung als Ausgangsprodukt einzusetzen und die Verwendung toxischer Reagenzien, insbesondere CuCN, möglichst zu vermeiden. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch ein Verfahren der eingangs genannten Art, welches die folgenden Schritte umfasst: a) Nitrieren einer Verbindung I EMI1.1 um eine Verbindung 11 zu bilden; EMI1.2 b) Umsetzen der Verbindung II mit Hydroxylamin HCI und Essigsäureanhydrid unter Erhitzen, um eine verbindung III zu bilden; EMI1.3 <Desc/Clms Page number 2> c) Reduzieren der Nitrogruppe der Verbindung III, um eine Verbindung IV zu bilden; EMI2.1 d) Reduzieren der Nitrilgruppe der Verbindung IV, um eine Verbindung V zu bilden; EMI2.2 e) Umsetzen der Verbindung V i) mit Bromessigsäureethylester, CH3CN, Triethylamin; und ii) mit BrCN, um eine Verbindung VII zu bilden EMI2.3 f) Umsetzen der Verbindung VII unter Cycloalkylierungsbedingungen, um eine Verbindung VIII zu bilden; EMI2.4 g) Umsetzen der Verbindung VIII mit HCI, um Anagrelid Hydrochlorid zu bilden. Erfindungsgemäss wird das z. B. gegenüber Trichlornitrobenzol der US 4,146,718 A günstigere Ausgangsprodukt 2,3,-Dichlorbenzaldehyd eingesetzt. Ausserdem wird gemäss der Erfindung vorteilhaft die Verwendung des bei der Herstellung des Zwischenprodukts 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril gemäss US 4,146,718 A eingesetzten toxischen Reagens CuCN vermieden. Es wurde herausgefunden, dass die Einführung der Nitrilgruppe auch durch Umsetzung mit Hydroxylamin HCI und Essigsäureanhydrid unter Erhitzen in guter Ausbeute möglich ist. Gegenüber dem Verfahren der WO 02/08228 A, welches ebenfalls von Dichlorbenzaldehyd ausgeht, unterscheidet sich das erfindungsgemässe Verfahren insbesondere durch die Schritte b) bis e)i). Eine Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitrilgruppe der Verbindung 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril mit LiAIH4 und HCI durchgeführt wird, was <Desc/Clms Page number 3> in besseren Qualitäten und Ausbeuten als denen einer katalytischen Hydrierung resultiert. Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden zur Herstellung des Zwischenprodukts 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril Hydroxylamin HCI und 2,3-Dichlor-6-nitrobenzaldehyd in Pyridin gelöst, wird dieser Lösung Essigsäureanhydrid langsam bei einer Temperatur s 80 C zugegeben und wird die Reaktionsmischung danach auf etwa 922 C erhitzt. In einer anderen Ausgestaltung des erfindungsgemässen Verfahrens umfasst der Schritt e)i) weiters eine Umsetzung mit HCI, um eine Verbindung VI zu bilden. EMI3.1 Die Verbindung VI wird dann gemäss Schritt e)ii) mit BrCN zur Verbindung VII umgesetzt. Die Erfindung wird anhand des nachfolgenden Beispiels näher erläutert. Beispiel: Schritt a): 2,3-Dichlor-6-nitrobenzaldehyd (Verbindung II) 2,3-Dichlorbenzaldehyd (Verbindung I) wird in Schwefelsäure (95-97%) aufgelöst und auf 4- 6 C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Mischung aus Schwefelsäure (95-97%) und Salpetersäure (65%) als Nitrierungsreagens unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 4 und 8 C hinzugetropft. Danach wird die hellgelbe Suspension 30 min in einem Eisbad gerührt. Die Suspension wird langsam in ein Eiswasser gegeben und 30 min gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 35-40 C getrocknet. Anschliessend wird das Rohprodukt in 2-Propanol umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute : 47% Schritt b): 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril (Verbindung IM) 2,3-Dichlor-6-nitrobenzaldehyd und Hydroxylamin HCI werden in Pyridin aufgelöst. Nach vollständiger Auflösung wird Essigsäureanhydrid zugetropft. Während der Zugabe wird die Reaktionstemperatur unter 755 C gehalten. Danach wird die Reaktionsmischung auf 922 C erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das Pyridin wird abdestilliert und der Rückstand in kaltes Wasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute : 92%. Schritt c): 2,3-Dichlor-6-aminobenzonitril (Verbindung IV) 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril wird mittels katalytischer Hydrierung mit H2 (Fe-Katalysator, Es- sigsäure, 90-95 C) zu 2,3-Dichlor-6-aminobenzonitril reduziert. Ausbeute : 70-72% Schritt d): 2,3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid (Verbindung V) Eine Etherlösung von 2,3-Dichlor-6-aminobenzonitril wird portionsweise zu einer Suspension von LiAIH4 in Ether bei 25-30 C zugegeben. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 30-34 C gehalten. Dann wird die Temperatur auf 20 C gesenkt und Wasser wird sehr langsam zur Reaktionsmischung hinzugetropft. Nach der vollständigen Zerlegung wird die Etherphase abgetrennt. Die Wasserphase wird zusätzlich mit Ether extrahiert. Die kombinierte Etherlösung wird evaporiert, zum Rückstand wird Isopropanol hinzugefügt und durch Zugabe von mit Hydrogenchlorid gesättigtem Isopropanol wird 2,3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid aus- gefällt. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute : 70% Schritt e): (2-Amino-5,6-dichlor-4H-chinazolin-3-yl)essigsäureethylester (Verbindung VII) Eine Mischung aus 2,3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid und Triethylamin in Acetonitril wird zum Sieden erhitzt (etwa 76 C). Zu dieser wird langsam Ethylbromacetat in Acetonitril hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei der erhöhten Temperatur gehalten. Nach vollständiger Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekühlt, Triethylaminhydrochlorid und Triethylaminhydrobromid werden abfiltriert, Acetonitril wird unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat behandelt und filtriert. Danach wird Ethylacetat abdestilliert, der Destillationsrückstand wird in Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung von N-(6-Amino-2,3-dichlorbenzyl)glycinethylester wird filtriert und zu dieser eine Lösung von BrCN in Methanol hinzugefügt. Das <Desc/Clms Page number 4> Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten. Nach vollständiger Reaktion wird bis 2-5 C abgekühlt, der gebildete Feststoff abfiltriert und bei erhöhter Temperatur getrocknet. Ausbeute : 75% Schritt f): 6,7-Dichlor-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on (Verbindung VIII) (2-Amino-5,6-dichlor-4H-chinazolin-3-yl)ethylacetat wird unter Rühren in Ethanol suspendiert. Zu dieser Suspension wird rasch eine Natriumbicarbonatlösung (pH 8-9) gegossen und die weisse Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird rasch Natriumhydroxid (pH 10-11) in die Suspension gegossen, diese wird eine Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 4-8 C gerührt. Das feste Rohprodukt wird abfiltriert und durch 30-minütiges Rühren in destilliertem Wasser bei Raumtemperatur salzfrei gemacht. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 35-40 C getrocknet. Ausbeute : 80% Schritt g): Anagrelid Hydrochlorid Das fein zermahlene Anagrelid wird in der 40-fachen Menge Methanol suspendiert. Unter ständigem Rühren wird 5-6 N Salzsäure zugegeben. Das ausgefällte Anagrelid Hydrochlorid wird in einem Wasserbad auf Rückfluss erhitzt. Unter Rühren wird Methanol zugesetzt und die Mischung 10 min lang refluxiert. Die heisse Mutterlauge wird filtriert und das Filtrat unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden dann 1,5 Stunden in einem Eis/Salz-Bad gerührt, abfiltriert und 3x mit kaltem Methanol gewaschen. Ausbeute : 70% PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dichlor-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on Hydrochlorid (Anagrelid Hydrochlorid), umfassend die folgenden Schritte : a) Nitrieren einer Verbindung I EMI4.1 um eine Verbindung 11 zu bilden; EMI4.2 b) Umsetzen der Verbindung II mit Hydroxylamin HCI und Essigsäureanhydrid unter Erhitzen, um eine Verbindung III zu bilden; EMI4.3 **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (4)
- c) Reduzieren der Nitrogruppe der Verbindung III, um eine Verbindung IV zu bilden; <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 d) Reduzieren der Nitrilgruppe der Verbindung IV, um eine Verbindung V zu bilden; EMI5.2 e) Umsetzen der Verbindung V i) mit Bromessigsäureethylester, CH3CN, Triethylamin; und ii) mit BrCN, um eine Verbindung VII zu bilden EMI5.3 f) Umsetzen der Verbindung VII unter Cycloalkylierungsbedingungen, um eine Verbindung VIII zu bilden; EMI5.4 g) Umsetzen der Verbindung VIII mit HCI, um Anagrelid Hydrochlorid zu bilden.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in Schritt (d) mit LiAIH4 und HCI durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass gemäss Schritt (b) Hydroxylamin HCI und die Verbindung II in Pyridin gelöst werden, dieser Lösung Essigsäu- reanhydrid langsam bei einer Temperatur s 80 C zugegeben und die Reaktionsmischung danach auf 922 C erhitzt wird.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt e) i) weiters eine Umsetzung mit HCI umfasst, um eine Verbindung VI zu bilden, welche Umsetzung nach der Reaktion mit Bromessigsäureethylester, CH3CN und Triethylamin durchgeführt wird. EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6>
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0027304A AT412873B (de) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid |
| PCT/AT2005/000032 WO2005080398A1 (de) | 2004-02-20 | 2005-02-03 | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0027304A AT412873B (de) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA2732004A ATA2732004A (de) | 2005-01-15 |
| AT412873B true AT412873B (de) | 2005-08-25 |
Family
ID=33569153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0027304A AT412873B (de) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT412873B (de) |
| WO (1) | WO2005080398A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| CN111072575A (zh) * | 2019-12-28 | 2020-04-28 | 深圳市祥根生物科技有限公司 | 一种阿那格雷杂质c的制备方法 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| AR064106A1 (es) | 2006-12-05 | 2009-03-11 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolina sustituida utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos hiper-proliferativos asociados con la angiogenesis |
| CN101463035A (zh) * | 2007-12-19 | 2009-06-24 | 华生制药私人有限公司 | 生产盐酸阿那格雷一水合物的改进方法 |
| CN102757434B (zh) * | 2012-08-07 | 2014-06-04 | 黑龙江天宏药业股份有限公司 | 一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法 |
| CN103254197A (zh) * | 2013-05-29 | 2013-08-21 | 黑龙江大学 | 一种盐酸阿那格雷的制备方法 |
| CN107903269B (zh) * | 2017-11-16 | 2021-05-04 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法 |
| CN110590680B (zh) * | 2019-09-20 | 2023-05-16 | 深圳市祥根生物医药有限公司 | 一种阿那格雷开环甲酯化杂质的制备方法 |
| CN117586268A (zh) * | 2023-12-04 | 2024-02-23 | 黑龙江天宏药业股份有限公司 | 一种盐酸阿那格雷回收精制方法 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| US4146718A (en) * | 1978-04-10 | 1979-03-27 | Bristol-Myers Company | Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides |
| US4208521A (en) * | 1978-07-31 | 1980-06-17 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones |
| HU206496B (en) * | 1991-05-22 | 1992-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 2,3-dichloro-6-nitro-benzonitril |
| HU207713B (en) * | 1991-05-22 | 1993-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 2,3-dichloro-6-amino-benzene derivatives |
| US5391737A (en) * | 1991-05-22 | 1995-02-21 | Egis Gyogyszergyar | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one |
| EP0514917B1 (de) * | 1991-05-22 | 1996-12-27 | Egis Gyogyszergyar | Prozess und 2-(Cyanoimino)-Quinazlin-Zwischenprodukte zur Herstellung von 6,7-Di(Chloro)-1,5-Di(Hydro)-Imidazo-[2,1-b]Quinazolin-2[3H]-on sowie Prozess zur Darstellung der 2-(Cyanoimino)Quinazolin |
| EP0778258A2 (de) * | 1995-12-04 | 1997-06-11 | Roberts Laboratories Inc. | Verfahren zur Herstellung von Ethyl-n-(2,3-Dichloro-6-Nitrobenzyl)Glycin |
| HU213619B (en) * | 1992-04-10 | 1997-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing quinolinyl acetic acid esters |
| WO2002008228A2 (en) * | 2000-07-26 | 2002-01-31 | Shire Us Inc | Method for the manufacture of anagrelide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030114673A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-06-19 | Lang Philip C. | 2-amino-5,6-dihalo-3,4-dihydroquinazolines with blood platelet reducing properties |
-
2004
- 2004-02-20 AT AT0027304A patent/AT412873B/de not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-03 WO PCT/AT2005/000032 patent/WO2005080398A1/de not_active Ceased
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| US4146718A (en) * | 1978-04-10 | 1979-03-27 | Bristol-Myers Company | Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides |
| US4208521A (en) * | 1978-07-31 | 1980-06-17 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones |
| HU206496B (en) * | 1991-05-22 | 1992-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 2,3-dichloro-6-nitro-benzonitril |
| HU207713B (en) * | 1991-05-22 | 1993-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 2,3-dichloro-6-amino-benzene derivatives |
| US5391737A (en) * | 1991-05-22 | 1995-02-21 | Egis Gyogyszergyar | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one |
| EP0514917B1 (de) * | 1991-05-22 | 1996-12-27 | Egis Gyogyszergyar | Prozess und 2-(Cyanoimino)-Quinazlin-Zwischenprodukte zur Herstellung von 6,7-Di(Chloro)-1,5-Di(Hydro)-Imidazo-[2,1-b]Quinazolin-2[3H]-on sowie Prozess zur Darstellung der 2-(Cyanoimino)Quinazolin |
| HU213619B (en) * | 1992-04-10 | 1997-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing quinolinyl acetic acid esters |
| EP0778258A2 (de) * | 1995-12-04 | 1997-06-11 | Roberts Laboratories Inc. | Verfahren zur Herstellung von Ethyl-n-(2,3-Dichloro-6-Nitrobenzyl)Glycin |
| US5801245A (en) * | 1995-12-04 | 1998-09-01 | Roberts Laboratories Inc. | Process for the preparation of ethyl-N-(2,3 dichloro-6-nitrobenzyl) glycine |
| EP0994114A2 (de) * | 1995-12-04 | 2000-04-19 | Roberts Laboratories Inc. | Verfahren zur Herstellung von Imidazochinazolinon-Derivaten |
| WO2002008228A2 (en) * | 2000-07-26 | 2002-01-31 | Shire Us Inc | Method for the manufacture of anagrelide |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| G. LOCK, MONATSHEFTE FÜR CHEMIE, 90, 1959 * |
| HELVETICA CHIMIC ACTA, 69, 1987 * |
| J. PRAKT CHEMIE, 339, 1997 * |
| P.TRINKA, ET AL., J.PRAKT. CHEMIE, 338, 1996, Seiten 675-678 * |
| RESEARCH DISCLOSURE, 183, 1979 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| CN111072575A (zh) * | 2019-12-28 | 2020-04-28 | 深圳市祥根生物科技有限公司 | 一种阿那格雷杂质c的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005080398A1 (de) | 2005-09-01 |
| ATA2732004A (de) | 2005-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT412873B (de) | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid | |
| DE2265371B2 (de) | N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline | |
| CH616921A5 (de) | ||
| EP0271040A2 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel | |
| DE2062024A1 (de) | Tetrahydro-imidazo- und Tetrahydropyrimido- eckige Klammer auf 2,1-b eckige Klammer zu -chinazoline, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
| DE1812205C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyI-7-chlor-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen und H2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-S-phenyl-S-chlorindol-Zwischenprodukte | |
| DE3103372A1 (de) | Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE3784795T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 5,6-substituierten-2,4-chinazolindiaminen und zwischenprodukten. | |
| DE1955349C2 (de) | s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine | |
| DE2535930B2 (de) | Abietinsaeureamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2633992A1 (de) | Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2640616C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2-aiylglycinen | |
| CH507966A (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
| CH637958A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. | |
| DE2649855C2 (de) | Substituierte 5-Acetyl-4-hydroxy-3-phenylamino-2H-pyran-2,6(3H)-dione, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| CH638206A5 (en) | 5,6-Dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline derivatives and processes for their preparation | |
| DE2216925A1 (de) | Pyrazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1806106C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-5-pheny 1-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten | |
| AT344179B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten | |
| AT355581B (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrido- benzodiazepinone und ihrer salze | |
| CH632254A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. | |
| AT334379B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und deren salzen | |
| AT376417B (de) | Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminen und ihren salzen | |
| AT315847B (de) | Verfahren zur herstellung von 7-chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-on | |
| AT165073B (de) | Verfahren zur Darstellung substituierten Piperido-octahydrophenanthrenen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Change of the firm name or firm address |
Owner name: AOP ORPHAN PHARMACEUTICALS GMBH, AT Effective date: 20220125 |
|
| MK07 | Expiry |
Effective date: 20240220 |