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Verfahren zur Darstellung von substituierten Piperido-octahydrophenanthrenen
Das einen Bestandteil des Opiums bildende Morphin (Formel I) ist infolge seiner biologischen Eigenschaften ein wertvolles Arzneimittel. In den durch Synthese gewonnenen, im aromatischen Kern substituierten Abkömmlingen des Piperidooctahydrophenanthrens (Formel II), insbesondere in den Oxyderivaten wurden Verbindungen gefunden, die sich durch morphinähnliche Wirkung auszeichnen.
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in der rormei i i bedeutet mindestens ein X (X, X', X", X"') Hydroxyl-oder Amino-Reste oder funktionelle Derivate dieser Radikale, während die anderen X entweder gleiche Bedeutung haben oder Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 11 wird ein Piperido-octahydrophenanthren der allgemeinen Formel III
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worin mindestens ein Y (Y, Y', Y", Y'") Wasserstoff, die anderen einen Wasserstoff-, Hydroxyl-, Amino-, einen funktio@@@ derivierten Hydroxyl-, Aino-oder einen j\lkylrest bedeuten, nitriert. Verwendet man als Ausgangsstoff ein im aromatischen Kern unsubstituiertes Piperido-octahydrophfjianthren (Y = Y'= Y"-Y"'= H), so entstehen @@@me@ander zwei Mononitro-
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Für die eine Verbindung ist die Stellung der Nitrogruppe in 3-Stellung bewiesen, bei der anderen ist die Stellung 2 oder 4 wahrscheinlich.
Die Nitrierung gelingt aber auch bei den im aromatischen Kern schon substituierten Abkömmlingen des Piperido-octahydrophenanthrens der allgemeinen Formel III, insofern mindestens ein Y (Y, Y', Y", Y''') Wasserstoff bedeutet.
Bei der Reduktion gehen die Nitroverbindungen in Aminoverbindungen über, die gegebenenfalls in funktionelle Derivate übergeführt werdei können. Durch Diazotieren und Verkochen erhâ1 man aus den Aminoverbindungen die entsprechenden gut kristallisierenden Oxyderivate des Piperido-octahydrophenanthrens, welche durch Acylierung oder Alkylierung in die entsprechenden Ester oder Äther übergehen. Alle Piperidooctahydrophenanthrene bilden mit Säuren Salze, die zum Teil leicht wasserlöslich sind.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gewinnt man Piperido-octahydrophenanthren- derivate, die im aromatischen Kern einen oder mehrere Substituenten tragen. Unter diesen Verbindungen haben sich diejenigen, welche eine Aminogruppe oder eine funktionell derivierte Aminogruppe tragen, als biologisch aktiv erwiesen.
Eine besonders ausgeprägte morphinähnliche Wirkung vermögen die im aromatischen Kern durch eine oder mehrere Oxygruppen, die ver- äthert oder verestert sein können, substituierten Piperido-octahydrophenanthren-Abkömmlingeaus- zuüben ; 1'-Methyl-piperido-[2', 3', 4' : 9,14, 13]-3oxy-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophenanthren und deren Ester und Äther können somit für therapeutische Zwecke verwendet werden. Die Verfahrenserzeugnisse bilden auch Zwischenprodukte für die Gewinnung weiterer pharmakologisch wertvoller Verbindungen.
Ausgangsstoffe der Formel III können gewonnen werden, indem man 1,3-Dioxy-5, 6,7, 8- Tetrahydro-isochinolin (U. Basu, Joum. Indian Chem. Soc. 8 [1931] S. 319) in die 1,3-Dichlor-
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verbindung überführt, mit Hilfe von katalytisch erregtem Wasserstoff daraus das 5,6, 7, 8-Tetra- hydro-isochinolin herstellt und dieses in Anlehnung an die für Isochinolin beschriebene Methode (M. Freund, Bode, B. 42 [1909] S. 1750) in die 1-Aralkyl-2-alkyl-1, 2,5, 6, 7,8-hexahydroisochinolin verwandelt ; durch katalytische Hydrierung werden daraus die Octahydroverbindungen gewonnen, welche beim Erwärmen mit PhosphorsäureinPiperido-octa-hydrophenanthrene (1'-Alkyl-piperido-[2',3',4':9, 14, 13]-5, 6,7, 8,9, 10,- -13,14-octahydrohenanthrene) übergehen.
Als Ausgangsstoffe gemäss Formel III können ausserdem alle nach der vorliegenden Patentschrift
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der schon erwähnten Einschränkung, dass mindestens ein Y (Y, Y', Y", Y'") Wasserstoff bedeuten muss.
Beispiel l : Zu einer eisgekühlten Lösung von 241 Gew.-Teilen 1'-Methylpiperido-[2',3',- -4': 9,14, 13]-5, 6,7, 8,9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren in 500 Vol.-Teilen Eisessig wird unter Rühren und Kühlen unter +10 eine kalte Mischung aus 700 Vol.-Teilen Eisessig und 1200 Vol.-Teilen rauchender Salpetersäure von annähernd 100% Gehalt zugetropft. Das Zutropfen wird so reguliert, dass die Temperatur nie lber + 100 steigt. Nachdem alles eingetropft ist, wird 24 Stunden stehen gelassen, wobei die
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Nach 24 Stunden wird die auf 2000 Gew.-Teile Eis gegossene Lösung unter Rühren und Kühlung mit konzentriertem Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Das dabei ausfallende gelbe Öi wird in Benzol aufgenommen und von diesem durch Destillation wieder getrennt. Das jetzt im trockenem Zustand hinterbleibende Gemisch von zwei Nitroverbindungen (zirka 250 Gew.-Teile) wird in 250 Vol. - Teilen Aceton gelöst. Man giesst diese Lösung zu einer Lösung von 250 Gew.-Teilen Pikrinsäure in 1000 Vol.- Teilen Aceton.
Beim Stehen, rascher beim
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eines in Aceton sehr schwer löslichen Pikrates vom Schmelzpunkt 248-aus. Daraus gewinnt man durch Erwärmen mit Salzsäure, Ausziehen mit Äther, Einengen im Vakuum und Umlösen aus Wasser das 1'-Methyl-piperido-[2',3',4':9,- - 14, 13]-3-nitro-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophen-
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Gegenwart von Palladiumkohle (entsprechend 3#5 Gew.-Teilen Palladium) bei gewöhnlichem Druck. Der Wasserstoff wird unter Selbsterwärmung leicht aufgenommen. Die vom Katalysator getrennte Lösung wird mit Ammoniak schwach phenolphthaieinalkalisch gestellt, die ausfallende Aminoverbindung in Benzol aufgenommen, dieses abdestilliert und der Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umgelöst.
Das l'-Methyl-piperido- [2', 3', 4' : 9, 14, 13) -3-amim-5, - - 6, 7,8, 9,10, 13, 14-octahydrophenanthren schmilzt bei 114-115 o.
Das daraus durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid gewonnene 1'-Methyl-piperido-[2',3',- -4':9,14,13]-3-acetamino-5,6, 7,8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren kristallisiert als Hydrobromid mit Kristallwasser und schmilzt bei 113-116 .
Man löst 256 Gew.-Teile l'-Methyl-piperido- [2', 3', 4' : 9,14, 13]-3-amino-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14- oeta-hydrophenanthren in 2000 Vol.-Teilen 3 n Schwefelsäure und kühlt unter Rühren auf 0#5 . Durch langsames Eintropfen einer Lösung von 69 Gew. Teilen Natriumnitrit in 300 Vol.- Teilen Wasser wird'zotiert. Die kalte Diazolösung wird in du 11 : m Strahl unter Rühren zu einer auf 60#70 erwärmten Mischung von 1500 Vol.-Teilen konzentrierter Schwefelsäure
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Eis gegossen und mit zirka 20%igem Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt.
Die ausgefallene basische Oxyverbindung wird genutscht, mit Wasser gewaschen und mit Brom- wasserstoffsäure in das Hydrobromid übergeführt. Dieses schmilzt nach dem Umlösen aus Wasser bei 193#195 . Das daraus durch Fällen mit Sodalösung erhaltene 1'-Methyl-piperido-[2',3',- - 4' : 9,14, 13]-3-oxy-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophenanthren schmilzt bei 251-253 o.
Durch Methylierung wird daraus l'-Met\yl- piperido- [2', 3', 4' : 9,14, 131-3-methoxy-5, 6, 7, 6"-,-
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mit Kristallwasser bei 155#159 .
Beispiel 2 : Die nach dem Abtrennen des Pikrates des 1'-Methyl-piperido-[2', 3', 4' : 9,14, 13]- 3-nitro-5, 6,7, 8,9, 10, 13, 14-octahydrophenanthrens in Beispiel 1 zurückbleibende Acetonlösung wird eingeengt, bis ein dicker Kristallbrei entstanden ist. Durch Nutschen und Waschen mit Aceton wird ein in Aceton relativ leicht lösliches Pikrat gewonnen, das bei 207-2090 schmilzt. Aus ihm wird durch Behandeln mit Salzsäure und Äther ein weiteres l'-Methyl-piperido- [2', 3', 4' : 9,- - 14, 13]-nitro-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydro-phenanthren-hydrochlorid erhalten. Es kann aus Alkohol, Äther oder Wasser umgelöst werden und schmilzt bei 265 .
Nach der Reduktion nach Beispiel 1 wird die Aminoverbindung als Base vom Schmelz-
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unter vorherigem Sintern.
Diazotiert und verkocht man die Aminoverbindung in Anlehnung an die Angaben des Beispiels 1, so erhält man ein 1'-Methyl-piperido- [2', 3', 4' : 9,14, 13]-oxy-5, 6,7, 8, 9, 10, 13, 14-octa-
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löslich in Alkohol und Äther. Es ist unlöslich in Sodalösung, dagegen löslich in Natronlauge. Das aus Wasser umgelöste Hydrobromid schmilzt bei 154-156'0.
Beispiel 3 : Man löst 298 Gew.-Teile des im Beispiel l beschriebenen l'-Methyl-piperido- [2', 3', 4' : 9, 14, 13]-3-acetamino-5, 6, 7,8, 9, 10, 13, 14octahydrophenanthrens in 600 Vol.-Teilen Eisessig und verrührt unter Kühlung in Eiswasser.
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essig getropft. Man reguliert das Einlaufen so, dass die Temperatur nie über 10 steigt. Hierauf lässt man ohne weitere Kühlung 24 Stunden stehen und engt im Vakuum ein, bis die überschüssige Salpetersäure und der Eisessig praktisch völlig entfernt sind. Der leicht gelb gefärbte Rückstand wird unter Rühren und Kühlen mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Die dabei ausfallende Nitrobase der Formel CHOgNg wird aus verdünntem Methanol umgelöst.
Sie schmilzt bei 160-162'.
343 Gew.-Teile 1'-Methyl-piperido-[2',3',4':9,- - 14, 13]-3-acetamino-2 (oder 4)-nitro-5, 6,7, 8,9, 10,-
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drei Stunden am Rückfluss gekocht. Das durch Einengen im Vakuum von der überschüssigen Bromwascerstonsäure befreite Hydrobromid wird in warmen Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle behandelt und hierauf mit 3 n-Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Das 1'-Methyl-piperido-[2',- -3',4': 9,14, 13]-3-amino-2 (oucr 4)-mtro-5, 6,7, 8,9,
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wird aus verdünntem Aceton oder verdünntem Methanol umgelöst. Es schmilzt bei 173-174 ù.
Es wird in Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Das aus BenzolPetroläther umgelöste 1'-Methyl-piperido-[2',3',- - 4' : 9, 14, 13]-2 (oder 4)-3-diamino-5, 6, 7, 8, 9, 10,- -13,14-octahydrophenanthren (C17H25N3) schmilzt bei 76-78 .
Die o-Stellung der beiden Aminogruppen kann dadurch bewiesen werden, dass man beim Kochen mit der theoretischen Menge Phenanthrenchinon mit praktisch quantitativer Ausbeute das entsprechende Pyrazinderivat (C31H29N3) vom Schmelzpunkt 258#260' erhält.
Beispiel 4 : Aus dem im Beispiel 2 beschriebenen l'-Methyl-piperido-[2', 3', 4' : 9,14, 13]- 2 (oder 4)-acetamino-5, 6,7, 8,9, 10, 13, 14- octahydrophenanthren erhält man bei der Behandlung nach Beispiel 3 folgende Verbindungen : l'-Methylpiperido- [2', 3', 4' : 9,14, 13]-2 (oder 4)-acetamino- 3-nitro-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophenanthren (C19H25O3N3); Schmelzpunkt nach dem Umlösen
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Umlösen aus verdünntem Aceton 110-112.
Aus dieser Amino-nitro-Verbindung erhält man bei der katalytischen Hydrierung das 1'-Methyl-piperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 13] - 2 (oder 4)- 3-diamino-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophen- anthren, das sich mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Kondensationsprodukt mit Phenanthrenchinon identisch erwies.
Beispiel 5 : Man vermischt eine eisgekühlte Lösung von 257 Gew.-Teilen 1'-Methyl-piperido- [2', 3', 4' : 9,14, 13]-3-oxy-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octa- hydrophenanthren in 1250 Vol.-Teilen Eisessig mit einer ebenfalls eisgekühlten Lösung von 220 Gew.-Teilen Salpetersäure von 65% und 1250 Vol.-Teilen Eisessig. Die sich nur leicht erwärmende und langsam gelbbraun färbende Lösung wird zunächst 30 @@@uten in Eiswasser imd dann vier Stunden Li Zimmertemperatur stehen gelassen und hie, auf durch Einengen im Vakuum vcs ? Eisessig befreit. Der braun gefärbte Rückstand wird auf Eis gegossen und mit 3 n-
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Lösung gebrach , dte Lësung mit Kohle behandelt und darauf in Vakuum eingeengt.
Dabei fällt das in Wasser ziemlich schwer lösliche Hydrobromid des 1'-Methyl-piperido-[2', 3', 4' : 9,14, 13]-3-oxy- 2 (oder 4)-nitro-5, 6, 7,8, 9,10, 13, 14- octahydrophen-
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aus warmen Wasser oder Alkoholäther umgelöst werden. Es schmilzt bei zu
Bei der katalytischen Hydrierung geht es in die
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[2', 3', 4' : 9,14, 13]-3-oxy-5, 6,7, 8,9, 10, 13, 14-octahydrophenanthrens mit überschüssiger 100% figer Salpetersäure treten zwei Nitrogruppen in den aromatischen Kern ein.
Aus dem l'-Methyl-piperido- [2', 3', 4' : 9,14, 13]- 2 (oder 4)-oxy-5, 6,7, 8,9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren erhält man bei analoger Behandlung mit der berechneten Menge 650 iger Salpetersäure ein Dinitroprodukt, dessen Hydrobromid
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soziiert, sich aber aus Methanoläther umlösen lässt und bei 350'noch nicht geschmolzen ist.
Bei der Reduktion mit Wasserstoff und Palladiumkohle in Methanol wird die entsprechende Diamino-oxy-Verbindung erhalten, welche als Trihydrobromid (Ct, HON3Br3. 3H, 0) bei 242-245 U schmilzt.
Beispiel 6 : 200 Gew.-Teile des im Beispiel 1 beschriebenen 1'-Methyl-piperido-[2', 3', 4' : 9, 14,- - 13]-3-methoxy-5, 6,7, 8,9, 10, 13, 14-octahydrophen-
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kühlung und Rühren werden 160 Vol.-Teile Salpetersäure (d = 14) innert zirka 15 Minuter zulaufen gelassen. Nachdem alle Salpetersäure zugefügt ist, erwärmt man die Lösung auf 40 v wobei sie sich gelb und dann braun färbt. Nacl 30 Minuten wird auf Eis gegossen und mi Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Der etwa ! klebrige Niederschlag wird genutscht und ir Methanol gelöst.
Auf Zusatz von Äther fällt da : l'-Methyl-piperido- [2', 3', 4' : 9, 14, 13]-3-methoxy dinitro-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophenanthrei
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Beispiel 7 : 51 Gew.-Teile l'-Äthyl-piperido- [2', 3', 4' : 9,14, 13]-5, 6,7, 8,9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren vom Siedepunkt 0-2/126-128 (hergestellt durch Umsetzung des 5,6, 7, 8-Tetrahydro- isochinolin-bromäthylats mit Benzylmagnesiumchlorid, Hydrierung des Reaktionsproduktes zum 1-Benzy !-2-äthyl-1, 2,3, 4,5, 6,7, 8-octahydro-isochinolin, Siedepunkt 0-08/106 , Schmelzpunkt Hydrobromid 173 , Schmelzpunkt Hydrochlorid 198-200 und Ringschluss mit 100% iger Phosphorsäure bei 150 ) werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen in 100 Vol.- Teilen Eisessig gelöst und mit 240 Vol.-Teilen rauchender Salpetersäure in 140 Vol.-Teilen Eisessig nitriert.
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen
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Man löst 3ú Gew.-Teile dieser Nitroverbindung in 150 Vol.-Teilen Wasser und hydriert in Gegenwart von Palladiumkohle (entsprechend 0, 35 Gew. -Teilen Palladium). Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 1, erhält man die 3-Aminoverbindung als zähes Öl, welches bei 0, 05 mm 140' des : illiert.
20#6 Gew.-Teile 1'-Äthyl-piperido-[2', 3', 4' : 9,- - 14, 13]-3-amino-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophenanthren werden, wie in Beispiel 1, diazotiert und durch Verkochen in die 3-Oxyverbindung übergeführt. Das Hydrobromid kristallisiert aus Wasser mit Kristallwasser und schmilzt bei 153-154 D. Aus Alkoholäther wird es kristallwasserfrei gewonnen und schmilzt so bei 268 bis 269'.
Das Pikrat der in Dioxan leicht löslichen Nitroverbindung, welches durch Abdestillieren des Dioxans isoliert wird, schmilzt bei 214 ü. Daraus wird auf analoge Weise das Hydrochlorid
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Beispiel 8 : l'-Methyl-piperido-[2', 3', 4' : 9, 14,- - 131-1, 4-dimethyl-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophenanthren (Schmelzpunkt des Hydrobromids 269-270'), welches aus 2, 5-Dimethylbenzyl-magnesium-chlorid und 5,6, 7, 8-Tetra- hydro-isochinolin-brommethylat, anschliessender Hydrierung und Erwärmen mit Phosphorsäure hergestellt wurde, wird in Anlehnung an das Beispiel l mit Salpetersäure in Eisessig nitriert.
Das über das Pikrat, Schmelzpunkt 238-240 , gereinigte Chlorhydrat der Nitroverbindung schmilzt nach Umlösen aus Wasser bei 228 bis 230 und enthält Kristallwasser. Daraus wird in wässeriger Lösung mit Palladiumkohle und Wasserstoff die Aminoverbindung hergestellt, diese diazotiert und zu der entsprechenden Oxyverbindung verkocht. Das Hydrobromid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Alkoholwasser den Schmelzpunkt 3P -3150 und ist schwer löslich in Wasser, A'Aceton, unlöslich in Äther.
PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Darstellung von substituierten
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k nmzeichn < -,, dass man Piperido-octahydrophenanthrene der allgemeinen Formel
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worin mindestens ein Y (Y, Y', Y", Y"') Wasserstoff, die anderen Wasserstoff-, Hydroxyl-, Amil a- oder einen funktionell derivierten Hydroxy Amino-oder einen Alkylrest bedeuten, nitriert, die erhaltenen Nitroverbindungen in Aminoverbindungen bzw. funktionelle Derivate derselben überführt, gegebenenfalls die erhaltenen Amine diazotiert, verkocht und die dabei gewonnenen Hydroxylverbindungen gegebenenfalls in funktionelle Derivate überführt.