DE834246C - Verfahren zur Darstellung von substituierten Piperidooctahydrophenanthrenen - Google Patents

Verfahren zur Darstellung von substituierten Piperidooctahydrophenanthrenen

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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

  • Verfahren zur Darstellung von substituierten PiperidooctahydropÜenänthrenen Das einen Bestandteil des Opiums bildende Morphin (Formel I) ist infolge seiner biologischen Eigenschaften ein wertvolles Arzneimittel. In den durch Synthese gewonnenen, im aromatischen Kern substituierten Abkömmlingen des Piperidooctahydrophenanthrens (Formel II), insbesondere in den Oxyderivaten, wurden Verbindungen gefunden, die sich durch morphinähnliche Wirkung auszeichnen. In der Formel (II) bedeutet mindestens ein X (X, X', X", X"') eine Oxygruppe oder funktionelle Derivate dieses Restes, während die anderen X entweder gleiche Bedeutung haben oder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) wird ein Piperidooctahydrophenanthren der allgemeinen Formel (I11) worin mindestens ein Y (Y, Y', Y", Y"') ein Wasserstoffatom, die anderen ein Wasserstoffatom, eine Oxy- oder Aminogruppe bzw. ein funktionelles Derivat einer Oxy- oder Aminogruppe oder einen Alkylrest bedeuten, zunächst nitriert. Verwendet man als Ausgangsstoff ein im aromatischen Kern unsubstituiertes Piperidooctahydrophenanthren (Y = Y ' = Y " = Y"' = H), so entstehen nebeneinander zwei Mononitroverbindungen, die leicht durch die verschiedene Löslichkeit ihrer Pikrate getrennt werden können. Für die eine Verbindung ist die Stellung der Nitrogruppe in 3-Stellung bewiesen, bei der anderen ist die Stellung 2 oder 4 wahrscheinlich. Die @V'itrierung gelingt aber auch bei den im aromatischen Kern schon substituierten Abkömmlingen des Piperidooctahvdrophenanthrens der allgemeinen Formel (III), sofern mindestens ein Y (Y, Y', Y", Y"') ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Bei der Reduktion gehen die Nitroverbindungen in ' Aminoverbindungen über, die in funktionelle Derivate übergeführt werden können. Durch Diazotierung und Verkochen erhält man aus den Aminoverbindungen die entsprechenden gut kristallisierenden Oxyderivate des Piperidooctahydrophenanthrens, welche durch Acylierung oder Alkylierung in die entsprechenden Ester oder Äther übergehen. Alle Piperi<looctahydi-0phenanthrene bilden mit Säuren Salze, die zum Teil leicht wasserlöslich sind.
  • Mach <lern vorstehend beschriebenen Verfahren gewinnt man Piperidooctahydrophenanthrenderivate, die im aromatischen Kern einen oder mehrere Substituenten der angegebenen Art tragen. Eine besonders ausgeprägte morphinähnliche Wirkung vermögen die im aromatischen Kern durch eine oder mehrere Oxygruppen, die veräthert oder verestert sein können, substituierten Piperidooctahydrophenanthrenabkömmlinge auszuüben; i'-Nfetliylpiperido-`2', 3', 4' : 9, 14, i3@-3-cix@"-5. 6, 7, 8, 9, 1o, 13, r4-octahydrophenanthren und seine Ester und Äther können somit für therapeutische Zwecke verwendet werden. Die Verfahrenserzeugnisse bilden auch Zwischenprodukte für die Gewinnung weiterer pharmakologisch wertvoller Verbindungen.
  • Ausgangsstoffe der Formel (III) können ge«#onnen werden, indem man i, 3-Dioxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin (L". Basu, Journal of the Indian Chemical Societv, 8, 1931, S. 319) in die ",3-Dichlorverbindung überführt, mit Hilfe von katalytisch erregtem Wasserstoff daraus das 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolin herstellt und dieses in Anlehnung an die für Isochinolin beschriebene Methode (M. Freund, Bode, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 42, 1909 S. 1750) in die r-Aralkyl-2-alk@l-i, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydroisochinoline verwandelt; durch katalytische Hydrierung werden daraus die ()ctaliN-droverbindungen gewonnen, welche beim Erwärmen mit Phosphorsäure in Piperidooctahy(Irophenanthrene (r'-Alkylpiperido-=2', 3', 4' : 9, 14, i3)-5, 6, 7, 8, 9, 1o, r3, r4-octahydrophenanthrene) übergehen. Als Ausgangsstoffe gemäß Formel (III) können außerdem alle nach der vorliegenden Anmeldung durch Nitrierung und nachträgliche Abwandlung <ler Nitrogruppe gewonnenen Piperidooctaliydrophenantlirenabkömmlinge verwendet werden mit der schon erwähnten Einschränkung, daß mindestens (,in Y (Y, Y', Y", Y"') Wasserstoff bedeuten muß. Beispiel i Zu einer eisgekühlten Lösung VOn 241 Gewichtsteilen r'-hfethylpiperido-,2', 3', 4' : c), 14, r3]-5, 6, 7, 8, 9, 1o, 13, r4-octahydrophenanthren in 5oo Volumteilen Eisessig wird unter Rühren und Kühlen unter 1o° eine kalte Mischung aus 70o Volumteilen Eisessig und 1200 VOllimtellen rauchender Salpetersäure von annähernd ioo";'" Gehalt zugetropft. Das Zutropfen wird so reguliert, daß die Temperatur nie über + io' steigt. Nachdem alles eingetropft ist, wird 24 Stunden stehengelassen, wobei die Lösung langsam Zimmertemperatur annimmt.
  • Nach 24 Stunden wird die auf 2000 Gewichtsteile Eis gegossene Lösung unter Rühren und Kühlung mit konzentriertem Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Das dabei ausfallende gelbe Öl wird in Benzol aufgenommen und von diesem durch Destillation wieder getrennt. Das jetzt in trockenem Zustand hinterbleibende Genfisch von zwei Nitroverbindungen (etwa 25o Gewichtsteile) wird in 250V0111111-teilen Aceton gelöst. Man gießt diese Lösung zu einer Lösung von 25o Gewichtsteilen Pikrinsäure in iooo Volumteilen Aceton. Beim Stehen, rascher beim Animpfen, kristallisieren etwa 25o Gewichtsteile eines in Aceton sehr schwer löslichen Pikrates vom Schmelzpunkt 2q8° aus. Daraus gewinnt man durch Erwärmen mit Salzsäure, Ausziehen mit Äther, Einengen im Vakuum und L'mlösen aus Wasser das i'-Methylpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, r31-3-nitro-5, 6, 7, 8, 9, 1o, 13, r4-octahydrophenantlirenlivdrochlorid. Es schmilzt bei 268°.
  • Man löst 35o Gewichtsteile dieses Nitrokörpers in i5oo Volumteilen Wasser und reduziert in Gegenwart von Palladiumkohle, entsprechend 3,5 Gewichtsteilen Palladium, bei gewöhnlichem Druck. Der Wasserstoff wird unter Selbsterwärmung leicht aufgenommen. Die vom Katalysator ;getrennte Lösung wird mit Ammoniak schwach phcno@lplithaleinalkalisch gestellt, die ausfallende Amin o@%-erbindting in Benzol aufgenommen, dieses abdestilliert und der Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umgelöst. Das i'-Jlethylpiperido--2', 3', 4' : 9, 14, i3]-3-amin o-5, 6, 7, 8, 9, io, 13, r4-octahydrophenanthren schmilzt bei 114 bis 1i5°.
  • Das daraus durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid gewonnene i'-.Nletli'\-ll>ipei-ido-@2', 3', 4' : 9, 14, r3]-3-acetylamino-5, 6, 7, 8,`9, r0, 13, r4-octahydrophenanthren kristallisiert alsHydi-obi-omidmit Kristallwasser und schmilzt bei i i, bis 116 . Man löst 256 Gewichtsteile i'-Methylpiperido-@2', 3', 4' : 9, 14. 13]-3-amino-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenaiithren in 2000 Volumteilen 3n-Schwefelsäure und kühlt unter Rühren auf o bis 5°. Durch langsames Eintropfen einer Lösung von 69 Gewichtsteilen Natriumnitrit in 300 Volumteilen Wasser wird diazotiert. Die kalte Diazolösung wird in dünnem Strahl unter Rühren zu einer auf 6o bis 7o° erwärmten Mischung von 1500 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure und 1500 Volumteilen Wasser zulaufen gelassen. Stickstoff entweicht sofort. Nach Beendigung des Einlaufens wird noch eine halbe Stunde erwärmt, wobei man die Temperatur langsam auf 8o° steigert. Hierauf wird abgekühlt, auf Eis gegossen und mit etwa 2o°;'oigem Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die ausgefallene basische Oxyverbindung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und mit Bromwasserstoffsäure in das Hydrobromid übergeführt. Dieses schmilzt nach dem Umlösen aus Wasser bei 193 bis 195°. Das daraus durch Fällen mit Sodalösung erhaltene i'-Methylpiperido-2', 3', 4' : 9. 14, i3]-3-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren schmilzt bei 251 bis 253'.
  • Durch @lethylierung wird daraus i'-Methylpiperido-@2', 3', 4' : 9, 14, i3]-3-methoxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren gewonnen, das bei 81 bis 83° schmilzt; sein Hydrobrorriid schmilzt bei 9i bis 93°. Das Hydrobromid der entsprechenden 3-Acetoxyverbindung schmilzt bei 21o bis 212°, mit Kristallwasser bei 155 bis 159. Beispiel 2 Die nach dem Abtrennen des Pikrates des i'-'_b,fethylliiperido-'2', 3', 4' : 9, 14, 13]-3-nitro-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydroplienantlirens in Beispiel i zurückbleibende Acetonlösung wird eingeengt, bis ein dicker Kristallbrei entstanden ist. Durch Nutschen und Waschen mit Aceton wird ein in Aceton relativ leicht lösliches Pikrat gewonnen, das bei 207 bis 2o9° schmilzt. Aus ihm wird durch Behandeln mit Salzsäure und Äther ein weiteres i'-Methylpiperido-,i2', 3', 4' : 9, 14, 13]-x-nitro-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthrenhydrochlorid erhalten. Es kann aus Alkohol, Äther oder Wasser umgelöst werden und schmilzt bei 265°.
  • Nach der Reduktion nach Beispiel i wird die Aminoverbindung als Base vom Schmelzpunkt 135 bis 137" gewonnen. Das daraus hergestellte Acetylderivat schmilzt bei 134 bis 135' unter vorherigem Sintern.
  • Diazotiert und verkocht man die Aminoverbindung in Anlehnung; an die Angaben des Beispiels i, so erhält man ein i'-Metliylpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 13]-x-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 1o, 13, 14-octahydrophenanthren vom Schmelzpunkt 93 bis 95". Es ist schwer löslich in Wasser, ziemlich schwer löslich in Alkohol und Äther. Es ist unlöslich in Sodalösung, dagegen löslich in Natronlauge. Das aus Wasser umgelöste Hydrobromid schmilzt bei 154 bis 156°, Beispiel 3 blan löst 298 Gewichtsteile des im Beispiel i beschriebenen i'-Nfeth@,lpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 13]-3-acetylamino-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthrens in 6ooVolumteilenEisessig und verrührt unter Kühlung in Eiswasser. Dazu wird eine Lösung von i5oo Volumteilen ioo°/oiger Salpetersäure in goo Volumteile Eisessig getropft. Man reguliert das Einlaufen so, daß die Temperatur nicht über io° steigt. Hierauf läßt man ohne weitere Kühlung 24 Stunden stehen und engt im Vakuum ein, bis die überschüssige Salpetersäure und der Eisessig praktisch völlig entfernt sind. Der leicht gelb gefärbte Rückstand wird unter Rühren und Kühlen mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Die dabei ausfallende Nitrobase der Formel Crn H2503 N3 wird aus verdünntem Methanol umgelöst. Sie schmilzt bei 16o bis 162°.
  • 343 Gewichtsteile i'-Methylpiperido-r2', 3', 4' : 9, 14, 13]-3-acetylamino-2(oder 4)-nitro-5, 6, 7, 8, 9, io, 13, 14-octahydrophenanthren werden mit 3400 VOlUmteilen 48°/oiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das durch Einengen im Vakuum von der überschüssigen Bromwasserstoffsäure befreite Hydrobromid wird in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle behandelt- und hierauf mit 3 n-Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Das i'-Methylpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 13]-3-amino-2 (oder4)-nitro-5, 6, 7, 8, 9; io, 13, 14-octahydrophenanthren (Cr7 H"02N3) wird aus verdünntem Aceton oder verdünntem Methanol umgelöst. Es schmilzt bei 173 bis 174°.
  • Es wird in Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle reduziert. Das aus Benzolpetroläther umgelöste i'-Methylpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 13]-2 (oder 4) -3-diamino-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydropherianthren (C1; H"N3) schmilzt bei 76 bis 78°.
  • Die o-Stellung der beiden Aminogruppen kann dadurch bewiesen werden, daß man beim Kochen mit der theoretischen Menge Phenanthrenchinon mit praktisch quantitativer Ausbeute das entsprechende Pyrazinderivat (C31H,N3) vom §chmelzpunkt 258 bis 26o° erhält.
  • Das i'-Methylpiperido-[2', 3', 4' :9,14,13]-2 (oder 4)-3-diamino-5, 6, 7, 8, 9, io, 13, 14-octahydrophenanthren wird durch Diazotieren und Verkochen in die entsprechende Dioxyverbindung übergeführt; die Base (Ci-H"02N) schmilzt bei 246 bis 247°, das Hydrobromid bei 248 bis 25o°.
    Beispiel 4
    Aus dem im Beispiel 2 beschriebenen i'-Methyl-
    piperido-_2', 3', 4': 9, 14, 13]-2 (oder 4)-acetylamino-5,
    6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren erhält man
    bei der Behandlung nach Beispiel 3 folgende Ver-
    bindungen: i'-Methylpiperido-[2', 3', 4': 9, 14,,13-]-2
    (oder 4)-acetylamino-3-nitro-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-
    octahydrophenanthren (C"H"03>Z3); Schmelzpunkt
    nach dem Umlösen aus verdünntem Methanol io6
    bis io9°.
    i'-Nfethylpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 13]-2 (oder 4)-
    amino-3-nitro-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophen-
    anthren (C1- H23 02N3 - H20) ; Schmelzpunkt nachdem
    Umlösen aus verdünntem Aceton iio bis 112°.
    Aus dieser Aminonitroverbindung erhält man bei
    der katalytischen Hydrierung das i'-Methylpiperido-
    @2', 3', 4' : 9, 14, 13]-2 (oder 4)-3-diamino-5, 6, 7, 8, 9,
    10, 13, 14-octahydrophenanthren, das sich mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Kondensationsprodukt mit Phenanthrenchinon identisch erwies.
  • Durch Diazotieren und Verkochen wird die Dioxvverbindung des Beispiels 3 gewonnen. Beispiel 5 51 Gewichtsteile i'-Äthylpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 13]-5.6, 7, 8, 9, 1o,13, i4-octahydrophenanthren vom Kp. g2 126 bis 128°, hergestellt durch Umsetzung des 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolinbromäthylats mit Benzylmagnesiumchlorid, Hydrierung des Reaktionsproduktes zum i-Benzyl-2-äthyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin, Kp.0,08 1o6', Schmelzpunkt des Hydrobromids 173°, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 198 bis 200°, und Ringschluß mit ioo0,ioiger Phosphorsäure bei 15o°, werden unter den im Beispiel i beschriebenen Bedingungen in ioo Volumteilen Eisessig gelöst und mit 240 Volumteilen rauchender Salpetersäure in 140 Volumteilen Eisessig nitriert. Nach der im Beispiel i beschriebenen Aufarbeitung werden 6o Gewichtsteile eines Gemisches von zwei Nitroverbindungen erhalten.
  • Das Gemisch wird in 50 Volumteilen Dioxan gelöst und zu einer Lösung von 5o Gewichtsteilen Pikrinsäure in 150 Volumteilen Dioxan gegossen. Es scheiden sich 5o Gewichtsteile Pikrat vom Schmelzpunkt 252 bis 254° ab. Daraus gewinnt man durch Erwärmen mit Salzsäure, Ausziehen mit Äther, Einengen im Vakuum und Umlösen aus Alkohol das i'-Äthylpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 13]-3-nitro-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthrenhydrochlorid vom Schmelzpunkt 252 bis 253°.
  • Man löst 3o Gewichtsteile dieser Nitroverbindung in 15o Volumteilen Wasser und reduziert in Gegenwart von Palladiumkohle entsprechend 0,35 Gewichtsteilen Palladium. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel i, erhält man die 3-Aminoverbindung als zähes Öl, welches bei Kpo,o5 14o° destilliert.
  • 20,6 Gewichtsteile i'-Äthylpiperido-`2', 3', 4' : 9, 14, 13]-3-amino-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren werden, wie in Beispiel i, dianotiert und durch Verkochen in die 3-Oxyverbindung übergeführt. Das Hydrobromid kristallisiert aus Wasser mit Kristallwasser und schmilzt bei 153 bis 154°. Aus> Alkoholäther wird es kristallwasserfrei gewonnen und schmilzt so bei 268 bis 269'.
  • Das Pikrat der in Dioxan leicht löslichen Nitroverbindung, welches durch Abdestillieren des Dioxans isoliert wird, schmilzt bei 214°. Daraus wird auf analoge `''eise das Hydrochlorid der Nitroverbindung vom Schmelzpunkt 275 bis 277° und über die Aminoverbindung das i'-Äthylpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 13-] 2 (oder 4)-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthrenhvdrobromid vom Schmelzpunkt 277 bis 278' erhalten.
  • Beispiel 6 i'-Methylpiperido-[2', 3', 4' : 9, 14, 131-r, 4-dimethyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydroplienanthren (Schmelzpunkt des Hydrobromids 269 bis 270v), welches durch Umsetzung von 2, 5-Dimethvlbenzylmagnesiumchlorid mit 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolinbrommethylat, anschließende Hydrierung und Erwärmen mit Phosphorsäure hergestellt wurde, wird in Anlehnung an das Beispiel i mit Salpetersäure in Eisessig nitriert. Das über das Pikmt, Schmelzpunkt 238 bis 24o', gereinigte Chlorhydrat der Nitroverbindung schmilzt nach Umlösen aus Wasser bei 228 bis 230` und enthält Kristallwasser. Daraus wird in wässeriger Lösung mit Palladiumkohle und Wasserstoff die Aminoverbindung hergestellt, diese dianotiert und zu der entsprechenden Oxyverbindung verkocht. Das Hydrobromid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Alkoholwasse:- den Schmelzpunkt 313 bis 315v und ist schwer löslich in Wasser, Alkohol, Aceton, unlöslich in Äther.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von substituierten Piperidooctahydrophenanthrenen, dadurchgekennzeichnet, daß man Piperidooctahydrophenanthrene der allgemeinen Formel worin mindestens ein I" (1', I"', I-", 1 "') ein Wasserstoffatom, die anderen ein Wasserstoffatom, eine Oxy- oder Aminogruppe oder eine funktionell abgewandelte Oxy- oder Aminogruppe oder einen Alkylrest bedeuten. nitriert, die erhaltenen Nitroverbindungen in Aminoverbindungen überführt, die erhaltenen Amine dianotiert, verkocht und die dabei gewonnenen Hydroxylverbindungen gegebenenfalls in funktionelle Derivate überführt.
DEH510A 1947-01-30 1949-11-16 Verfahren zur Darstellung von substituierten Piperidooctahydrophenanthrenen Expired DE834246C (de)

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