AT273965B

AT273965B - Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazolyl-Sulfanilamiden

Info

Publication number: AT273965B
Application number: AT933167A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-11-04
Filing date: 1967-10-16
Publication date: 1969-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazolyl-Sulfanilamiden
Es ist bekannt, dass Sulfanilamide, besonders solche, die am Nl-Atom ein aromatisch-heterocyclisches Radikal tragen, wertvolle antibakterielle Eigenschaften aufweisen. In manchen Fällen sind diese Sulfanilamide jedoch zu toxisch. Es sind schon verschiedene Abwandlungen, wie die Einführung von Alkanoylgruppen, z. B. Acetyl, in die N-und N*-Stellung der Sulfanilamide zwecks Verbesserung der Eigenschaften vorgeschlagen worden. Keine dieser Modifikationen konnte jedoch bis heute eine wesentliche Verringerung der Toxizität herbeiführen, ohne gleichzeitig die antibakterielle Aktivität zu beeinträchtigen.

Es wurde nun gefunden, dass die Toxizität von Nl-Isoxazolylsulfanilamiden ohne wesentliche Beeinträchtigung der antibakteriellen Aktivität reduziert werden kann, wenn man in die N-und/oder N - Stellung eine Niederalkoxyacetylgruppe einführt. Die so substituierten Sulfanilamide sind neu und entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
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worin R und Rl niederes Alkylen, R2 und R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Halogen bedeuten und m und n = 0 oder 1 sind, jedoch wenigstens m oder n = l ist.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene, in denen die Isoxazolylgruppe entweder 3-Isoxazolyl oder 5-Isoxazolyl ist und durch wenigstens eine niedere Alkylgruppe, besonders Methyl, substituiert ist. Verbindungen mit einer 5-Methyl-3-isoxazolyl-oder einer 3, 4-Dimethyl-5-isoxazolylgruppe sind besonders bevorzugt ; desgleichen Verbindungen, in denen R und RI eine niedere Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet und m = 0 und n = l ist.

Mit "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" werden im vorliegenden Zusammenhang geradkettige und verzweigte Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1-6 C-Atomen bezeichnet, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, tert.-Butoxy. Methyl und Methoxy sind bevorzugt.

Mit "niederes Alkylen" werden geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 1-10 C-Atomen bezeichnet, wie Methylen, Äthylen, Isopropylen, Trimethylen, Tetramethylen, Decamethylen. Geradkettige Alkylengruppen sind bevorzugt.

Unter "Halogen" soll Chlor, Brom und Jod verstanden werden.
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfanflamid der allgemeinen Formel
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worin R und R3 die obige Bedeutung besitzen, oder ein Salz davon, mit einer Niederalkoxyessigsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen umsetzt.

Die Umsetzung des Sulfanilamids II mit einer Niederalkoxyessigsäure kann unter Normalbedingungen in Gegenwart von N. NI-Dicyclohexylcarbodiimid und einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt werden.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man ein reaktionsfähiges Derivat der Niederalkoxyessigsäure, vorzugsweise das Anhydrid, als Acylierungsmittel verwendet. So können z. B. NINiederalkoxyacetyl-derivate durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise des Natriumsalzes, eines Sulfanilamids II mit einem Niederalkoxyacetanhydrid erhalten werden. Die Verfahrensbedingungen sind nicht besonders kritisch, obwohl im wesentlichen wasserfreie Bedingungen bevorzugt werden. Es können zwar erhöhte Temperaturen zur Anwendung kommen, doch empfiehlt es sich normalerweise, die Reaktion bei niedem Temperaturen, d. h. unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 15 C durchzuführen. Ferner wird die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt.

Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin, Trialkylamine (wie Triäthylamin) sowie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallacylate, besonders Acetate, wie Natriumacetat. Im allgemeinen empfiehlt es sich, die Reaktionsteilnehmer und die organische Base in äquimolaren Verhältnissen einzusetzen ; doch ist dies nicht unbedingt erforderlich. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines Ketons, wie Aceton oder Methyläthylketon, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol oder Xylol, eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, wie Chloroform, vorgenommen werden. Die Verwendung eines solchen Lösungsmittels ist jedoch nicht nötig, wenn die organische Base unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist.

In diesem Falle kann überschüssige Base als Reaktionsmedium verwendet werden.

Die N4-Alkoxyacetyl-derivate können als Nebenprodukte der eben beschriebenen Ausführungsform erhalten werden. Überdies können sie durch Isomerisierung aus den NI-Alkoxyacetylderivaten entstehen.

Diese Isomerisierung kann leicht bei höheren Temperaturen vorgenommen werden, z. B. zwischen etwa 50 und 100 C oder höher, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, und Wasser. Aus diesen Gründen werden niedrige Temperaturen und praktisch wasserfreie Bedingungen bevorzugt, wenn NIAlkoxyacetyl-derivate gewünscht werden. Die N-und N -Monoalkoxyacetyl-derivate können leicht auf Grund ihrer Löslichkeit in Alkali unterschieden werden. Das Nl-Derivat ist unlöslich in Alkali, das N4-Derivat jedoch löslich.

Eine bevorzugte Arbeitsweise für die direkte Herstellung von N4-Alkoxyacetyl-derivaten besteht darin, dass man das freie Sulfanilamid II mit einem Niederalkoxyacetanhydrid umsetzt. Obwohl die Reaktionsbedingungen nicht besonders beschränkt sind, werden im allgemeinen Temperaturen zwischen etwa 10 und 40 C, vorzugsweise Raumtemperatur, angewendet. Im allgemeinen wird man äquimolare Mengen verwenden. Vorzugsweise arbeitet man unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines der oben erwähnten organischen Lösungsmittel.

N, N -Bis (alkoxyacetyl)-derivate können unter ähnlichen Bedingungen erhalten werden wie die Monoalkoxy-derivate, mit dem Unterschied jedoch, dass überschüssiges Alkoxyacetanhydrid verwendet
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und hernach den N4-Substituenten einzuführen.

Die Niederalkoxyacetanhydride können leicht im Sinne des nachfolgenden Schemas dadurch erhalten werden, dass man ein Alkalimetallalkoxyd, vorzugsweise ein Natriumalkoxyd, mit Chloressigsäure umsetzt und die erhaltene Alkoxyessigsäure mit Acetanhydrid reagieren lässt :
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Die einzelnen Schritte können auf an sich bekannte Art ausgeführt werden, z. B. wie folgt :
Kleine Stücke von Natriummetall werden zum gewünschten Alkohol (HROH) zugegeben und das Gemisch wird dann unter Rückfluss gehalten, bis alles in Lösung gegangen ist. Dann wird eine Lösung von Chloressigsäure im gewählten Alkohol tropfenweise unter Rühren bei erhöhter Temperatur zugefügt, wobei das Reaktionsgemisch 1-3 h unter Rückfluss gehalten wird. Nach Entfernung des Alkohols und Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure, z.

B. mit Schwefelsäure, angesäuert, vorzugsweise nach Zugabe von genügend Wasser, um Kristallisation von Salzen zu vermeiden. Die erhaltene Alkoxyessigsäure wird auf bekannte Weise isoliert, z. B. durch Extraktion mit Äther, Trocknen der Extrakte über Natriumsulfat, Einengen unter reduziertem Druck und Destillation. Eine vorzugsweise äquimolare

Mischung der erhaltenen Alkoxyessigsäure mit Acetanhydrid wird kurz zumRückfluss erhitzte. B. 10-40 min, und dann langsam destilliert, um die Essigsäure zu entfernen. Gewünschtenfalls kann der das Alkoxyacetanhydrid enthaltende Rückstand redestilliert werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 24, 3 g Methoxyacetanhydrid werden unter Rühren im Verlaufe von 10 min zu einem
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Das resultierende Gemisch wird 20 min bei 5-10'gerührt. Nach Filtration wird das feste Produkt zweimal mit je 200 ml kaltem Wasser gewaschen und dann in 84 ml warmem Acetonitril gelöst. Nach Filtration der Lösung und Kristallisation in einem Eisbad erhält man NI-Methoxyacetyl-Nl- (3, 4-dimethyl-5-isoxa- zolyl)-sulfänilamid vom Schmelzpunkt 161-165 o. Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 168-169 .

Beispiel 2 : 48, 6 g Methoxyacetanhydrid werden im Verlaufe von 45 min unter Rühren zu einer Suspension von 82, 5 g des Natriumsalzes von Nl- (5-Methyl-3-isoxazolyl) -sulfanilamid in 230 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dabei mit Eis gekühlt, um die Temperatur bei 3-4 zu halten.

Das Reaktionsgemisch wird noch 2, 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die resultierende gelatinöse Mischung in 2 1 kaltes Wasser gegossen. Zum Waschen verwendet man zusätzliche 600 m1 kaltes Wasser. Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag, welcher nach 20 min Rühren fest wird. Unter Einhaltung einer Temperatur unter 10'fügt man 50 ml einer 10% igen Natriumhydroxydiösung zu, um das PH der Lösung auf ungefähr 10 einzustellen. Nach Filtration des Reaktionsgemisches, Waschen mit
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das Produkt bei 171-1720.

Beispiel 3 : 57, 0 g Äthoxyacetanhydrid werden unter Rühren zu einer Mischung von 82, 5 g des Natriumsalzes von N1-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid in 300 ml Pyridin gegeben. Durch Kühlung mit Eis wird die Reaktionstemperatur bei 4-5'gehalten. Das Gemisch wird 1, 5 h weiter gerührt, dann in 3 1 kaltes Wasser gegossen und noch 30 min gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wird in 280 ml warmem Aceton gelöst. Nach Filtration gibt man 40 ml Wasser zu, um die Kristallisation anzuregen. Diese wird durch Kühlen mit Eis vervollständigt. Das erhaltene N1-Äthoxyacetyl-N1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid schmilzt bei 174-176 .

Beispiel 4 : 43, 6 g n-Propoxyacetanhydrid werden unter Rühren im Verlaufe von 15 min tropfenweise zu einer Mischung von 55, 0 g des Natriumsalzes von N1-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid und 300 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionstemperatur wird dabei durch Eiskühlung bei 2-4'gehalten. Das Gemisch wird 2 h weiter gerührt und dann in eine Mischung von kaltem Wasser (1800 ml) und Aceton (200 ml) gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach zwei Umkristallisationen aus Acetonitril erhält man N1-n-Propoxyacetyl-N1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid vom Schmelzpunkt 141-143 o.

Beispiel 5 : Auf entsprechende Art erhält man durch Umsetzung von 49, 2 g tert.-Butoxyacetanhydrid mit 55, 0 g des Natriumsalzes von N1-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid das N-tert.-Butoxyacetyl-N- (5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid vom Schmelzpunkt 99-101 (Zersetzung).

Beispiel 6 : Auf entsprechende Art erhält man durch Umsetzung von 35, 8 g n-Octoxyacetanhydrid mit 27, 5 g des Natriumsalzes von N1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid das Nl-n-Octoxyacetyl-Nl- (5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid vom Schmelzpunkt 95-97 .

Beispiel 7 : 9, 73 g Methoxyacetanhydrid werden im Verlaufe von 5 min unter Rühren zu einer unter 30 gehaltenen Lösung von 15, 2 g Nl- (5-Methyl-3-isoxazolyl) -sulfanilamid in 60 ml Aceton zugefügt.

Nach Abklingen der Reaktion wird der Rührer abgestellt und das Reaktionsgemisch 4 h stehen gelassen, während welcher Zeit Kristallisation eintritt. Das erhaltene Gemisch wird unter Kühlen in Eis 20 min gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit eiskaltem Aceton gewaschen und dann aus Methanol kristallisiert. Man erhält so N4-Methoxyacetyl-N1-(5-methyl-3-isoxazoly)-sulfanilamid vom Schmelzpunkt 171-1730.

Beispiel 8 : 11, 4 g Äthoxyacetanhydrid werden im Verlaufe von 5 min unter Rühren zu einer unter 300 gehaltenen Lösung von 15, 2 g Nl- (5-Methyl-3-isoxazolyl) -sulfanilamid in 60 ml Aceton zugefügt.

Nach ungefähr 10 min beginnt die Ausscheidung eines Niederschlags. Das Gemisch wird 3 h weiter gerührt, 30 min in Eis abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen wird mit eiskaltem Aceton gewaschen. Das rohe Produkt wird dann in 300 ml warmem Aceton gelöst. Nach Zugabe eines gleichen Volumens Wasser beginnt die Kristallisation. Das so erhaltene N4-Äthoxyacetyl-N1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid schmilzt bei 178-180 .

Beispiel 9 : Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man aus 9, 70 g n-Propoxyacetanhydrid und 11, 3 g Nl- (5-Methyl-3-isoxazolyl) -sulfanilamid das N4-n-Propoxyacetyl-Nl- (5-methyl- 3-isoxazolyl) -sulfanilamid vom Schmelzpunkt 188-189 o.

Beispiel 10 : Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man aus 14, 4 g tert.-Butoxyacetanhydrid und 14, 8 g Nl- (5-Methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid das N4-tert.-Butoxyacetyl-N1-(5-methyl-

3-isoxazolyl)-sulfanilamid vom Schmelzpunkt 144-145 o.

Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 10, 0 g von N1-Methoxyacetyl-N1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid in 60 ml Aceton (auf ähnliche Weise hergestellt wie im Beispiel 2 beschrieben) gibt man 10, 0 g Methoxyacetanhydrid. Man lässt das Reaktionsgemisch 4 h stehen und gibt dann 120 ml Petroläther (Siedepunkt 30-60 ), zu worauf ?, N4-Bis(methoxyacetyl)-N1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid
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12 : Nach dem im Beispiel 11 beschriebenen Verfahren setzt man 8, 5 g NAktivität, eine wesentlich geringere Toxizität, verglichen mit der unsubstituierten Verbindung und dem NI-Acetylderivat, auf. Von besonderem Interesse sind die N1-Äthoxy- und N1-Propoxyacetylderivate sowie die N-Methoxy-und N -Äthoxyacetyl-derivate, welche praktisch untoxisch sind.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazolyl-Sulfanilamiden der allgemeinen Formel
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worin R und RI unabhängig voneinander niederes Alkylen, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Halogen bedeuten und m und n = 0 oder 1 sind, jedoch wenigstens m oder n = 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfanilamid der allgemeinen Formel
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worin R und R3 die obige Bedeutung besitzen, oder ein Salz davon, mit einer Niederalkoxyessigsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt, welche Umsetzung man für den Fall n = m = l gegebenenfalls zweistufig unter Isolierung des Monoacylierungsprodukts vornimmt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten ausgeht, in welchen die Isoxazolylgruppe eine 3- oder 5- Isoxazolylgruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten ausgeht, in welchen die Isoxazolylgruppe die 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe ist. EMI4.4 salz eines Sulfanilamids der allgemeinen Formel (II) mit einem Niederalkoxyacetanhydrid umsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei niedrigen Temperaturen durchführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein freies Sulfanilamid der allgemeinen Formel (II) mit einem Niederalkoxyacetanhydrid umsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten ausgeht, in welchen die Alkoxygruppe des Acylierungsmittels Methoxy ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten ausgeht, in welchen die Alkoxygruppe des Acylierungsmittels Äthoxy ist.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten ausgeht, in welchen die Alkoxygruppe des Acylierungsmittels n-Propoxy ist.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten ausgeht, in welchen die Alkoxygruppe des Acylierungsmittels eine tert.-Butoxygruppe ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten ausgeht, in welchen die Alkoxygruppe des Acylierungsmittels n-Octoxy ist.