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Verfahren zur Herstellung von P-Oximen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ss -Oximen der allgemeinen Formel
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worin Ri Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, CyanoderAlkylthio,R Wasser- stoff oder Halogen und R8 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein neues Chinazolinderivat der allgemeinen Formel
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worin R, R und Rg die obige Bedeutung besitzen, und R3 und R4 je Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Azacycloalkyl-alkyl oder zusammengenommen Alkylen, Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza- - alkylen, bedeuten, der sauren Hydrolyse unterwirft.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck"Alkyl" (allein oder in Kombinationen wie "Alkoxy") bezieht sich auf sowohl geradkettige als auch verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffe mit
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1 -7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Isopropyl. Der Ausdruck Halogen, Halogenid bezieht sich auf alle vier Halogene" d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck Halogenalkyl umfasst Alkylgruppen. bei welchen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Falls mehr als ein Halogenatom vorhanden ist, können es die gleichen oder verschiedene Halogenatome sein.
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tuierte und auch mono-und disubstituierte Aminoalkylgruppen, vorzugsweise Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppen.
Der Ausdruck Azacycloalkyl-alkyl umfasst gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Ringe, vorzugsweise 5-oder 6-gliedrige Ringe, wie z. B. Piperidino, welche zum Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Chinazolin-Ringes über eine Alkylgruppe gebunden sind. Der Alkylenrest für R und R4 zusammengenommen umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel II einen Cycloalkylrest bilden, z. B.
Cyclohexyl. Ähnlich bedeutet der Rest Aza-alkylen für R und R. zusammengenommen eine Gruppe, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel II einen gesättigten, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bildet, wie Piperidin, z. B. ein 4-Piperidino-Radikal, wie die Gruppe I-Methyl-4-piperidino. Die N-Alkyl-aza-alkylen-Gruppe für R und R. zusammengenommen, bedeutet einen gesättigten, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring, welcher einen Alkylsubstituenten am Aza- - stickstoffatom trägt, z. B. ein N. 3-Dialkyl-piperidin oder ein N-Alkyl-piperidin.
Die saure Hydrolyse wird zweckmässig bei Raumtemperatur, unterhalb Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, in Gegenwart von Wasser durchgeführt (die Temperatur soll jedoch nicht so hoch sein, dass das B -Oxim zerstört wird). Die Hydrolyse kann erwünschtenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, bzw. in Dioxan, Tetrahydro-
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h.-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd erhält.
2-Aminobenzophenon-oxime bilden zwei sterische Formen. Die a-Isomeren sind Oxime, bei welchen sich die Hydroxylgruppe in syn-Stellung zur Aminogruppe befindet, während sich bei den ss-Isomeren die Hydroxylgruppe in anti-Stellung zur Aminogruppe befindet. Nur die ss-Oxime geben die
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Möglichkeit, a-Oxime von Aminobenzophenonen in einfacher Weise in die entsprechende ss -Konfigu- ration überzuführen. da die neuen Chinazolinderivate der allgemeinen Formel I leicht dadurch erhalten werden können, dass man ein mindestens teilweise in a-Form vorliegendes Oxim der allgemeinen Formel
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worin R und R" dasselbe wie oben bedeuten, umsetzt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in C angegeben. Wenn von einem Oxim "unbestimmter Konfiguration" gesprochen wird, so wird ein
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haltene weisse Material wird abfiltriert und in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, filtriert und der Filterrückstand nach Entfernen vom Filter und neuerlichem Suspendieren mit 100 ml Wasser gewaschen. Das erhaltene schwach gelbe Reaktionsprodukt
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wird aus Benzol umkristallisiert und liefert ein farbloses Material, welches in 100 ml Äther gelöst und mit 50 ml lomiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wird. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und liefert 2-Amino-5-chlor-benzophenon-8-oxim in Form von weissen Plättchen vom Fp. 129-132, 50 C.
Das genannte Chinazolin-3-oxyd kann wie folgt erhalten werden :
Eine Mischung von 10 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon-a-oxim, 100 ml Aceton und 0, 5 g fein gemahlenem Kupfersulfatpentahydrat wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Es beginnt bald ein gelbes Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt abfiltriert. Man suspendiert dann in 75 ml Wasser, filtriert und wäscht mit Wasser zur Entfernung des Kupfersulfats. Man erhält 6-Chlor-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin- -3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Fp. 200 -2200 C.
B eis pie 1 2 : 10 g 1, 2-Dihydro-2, 2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd werden fein gemahlen und mit 250 ml 3n-Salzsäure versetzt. Man rührt die Suspension 1 h und 20 min, filtriert sodann das feste Material ab und suspendiert in 150 ml Wasser. Die Suspension wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, filtriert, mit Wasser gewaschen und entsprechend den Angaben im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man 2-Amino-benzophenon-ss-oxim vom Fp. 123-1290 C erhält.
Das genannte Chinazolin-3-oxyd kann wie folgt erhalten werden :
Eine Mischung von 454 g 2-Aminobenzophenonoxim unbestimmter Konfiguration, 6 1 Aceton und 30 g fein gepulvertem Kupfersulfatpentahydrat wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der schwach gelbe Niederschlag abfiltriert, der nach
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gelbe Prismen vom Fp. 206 - 2080 C liefert.
Beispiel 3 : 5, 0 g l, 2-Dihydro-2, 2-dimethyl-6-nitro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd werden in 100 ml siedendem Äthanol gelöst. Man versetzt mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und hält die Reaktionsmischung 5 min bei Rückflusstemperatur. Anschliessend versetzt man mit 100 ml kaltem Wasser und lässt 1/2 h stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhält man 2-Amino-5-nitro-benzophenon-ss-oxim vom Fp. 200 - 2060 C.
Das genannte Chinazolin-3-oxyd kann wie folgt erhalten werden :
Eine Mischung von 191, 7 g 2-Amino-5-nitro-benzophenonoxim unbestimmter Konfiguration, 3 l Aceton und 4g fein gepulvertem Kupfersulfatpentahydrat wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 11 eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser zur Entfernung des Kupfersulfat gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man
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temperatur gerührt. Man filtriert den Niederschlag ab und suspendiert in 100 ml Wasser. Da das Reaktionsprodukt nach Zusatz von Natriumcarbonat nicht sofort kristallisiert, versetzt man mit 75 ml Methylenchlorid. Die wässerige Phase wird durch festes Natriumcarbonat alkalisch gestellt.
Man trennt die Phasen und engt die Methylenchloridlösung nach Trocknen über Natriumsulfat ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, das aus Benzol/Hexan kristallisiert 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon-6-oxim liefert.
Das Produkt ist ein nicht ganz weisses Material vom Fp. 113-1160 C (Sinterung bei 1100 C).
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dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus 2-Propanol um, wobei man 1, 2 - Dihydro -2, 2 -dimethyl-4-phenyl-6 -trifluormethyl-
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- 3 - oxyd-3-oxyd wird 11/2 h mit 50 ml 3n-Salzsäure gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird sodann mit festem Natriumcarbonat in Gegenwart einer kleinen Menge Methylenchlorid zur Kristallisationsverbesserung neutralisiert. Das Methylenchlorid wird abgedampft und der gelbe Niederschlag filtriert und aus Benzol/Hexan umkristallisiert.
Man erhält 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ss-oxim vom Fp. 129 -1320 C.
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Beispiel 6 : Eine Mischung von 5 g 6-Chlor-2, 2-bis- (chlormethyl) -l, 2-dihydro-4-phenyl-chin- azolin-3-oxyd, 25 ml Dioxan und 4ml 7n-methanolischer Salzsäure wird 40 min zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt und über Nacht stehen gelassen. Der
Niederschlag wird abfiltriert und im Wasser suspendiert. Die Suspension wird sodann mit festem Nai triumcarbonat neutralisiert, der Niederschlag abfiltriert und aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Man erhält 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ss-oxim vom Fp. 124-131 C.
Beispiel 7 : Eine Mischung von 5, 0 g 6-Chlor-1,2-dihydro-1,2,2-trimethyl-4-phenyl-chinazo- lin-3-oxyd und 25 ml 3n-Salzsäure wird 3 min auf einem Dampfbad erhitzt. Es bildet sich ein rotes Öl ; sodann verfestigt sich die Reaktionsmischung zu einer orange gefärbten Masse. Diese wird nach Kühlung der Reaktionsmischung abgetrennt und zu 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und
100 ml Äther zugesetzt. Die Ätherschicht wird mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen der Ätherlösung erhaltene Rückstand wird aus
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Das genannte Chinazolin-3-oxyd kann wie folgt erhalten werden :
EineMischungvon10g5-Chlor-2-methylamino-benzophenon-oxim (MischungderStereoisomeren), 0,1 g Kupfersulfatpentahydrat, 100 ml Aceton und 100 ml Chloroform wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt, wobei man das Destillat durch einen Soxhlet-Extraktor leitet, welcher wasserfreies Natriumsulfat enthält. Das Kupfersulfat wird abfiltriert, und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Petroläther und aus Äthanol/
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gelben Stäbchen vom Fp. 115 - 1160 C.
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