AT272353B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalazonen sowie ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalazonen sowie ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von am Amid-Stickstoff basisch substituierten Phthalazonen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 In dieser Formel bedeuten   R 1   einen gegebenenfalls im Kern substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, 
 EMI1.2 
 niedrigmolekulare Alkylreste, die auch zu einem heterocyclischen Ring geschlossen sein können. 



   Verbindungen dieser Art stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch histaminalytische, spasmolytische und lokalanaesthetische Wirksamkeit auszeichnen, insbesondere besitzen sie eine ausserordentlich starke, spezifische und langandauernde Antihistaminwirkung. 



   Die Verbindungen werden durch Umsetzung der Alkaliverbindungen von Phthalazonen der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 

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 wobei   R,R,R undR   die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Halogen steht, erhalten. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phthalazone und   Halogena1kylamine   sind bekannt. 



   Es ist bekannt, dass man solche Verbindungen durch Kondensation von in 4-Stellung substituierten
Phthalazonen, wie 4-Phenylphthalazon, 4-Benzylphthalazon, wobei diese Substituenten im Kern ge- gebenenfalls substituiert sein können, mit basisch substituierten Alkylhalogeniden in mit Wasser nicht mischbaren, trockenen, unpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol, unter Verwendung von äquimolaren Mengen eines Alkalimetalles oder Alkaliamids als Kondensationsmittel bei Siedetem- peratur des Lösungsmittels herstellen kann. 



   Es istweiterhin bekannt, dass man das Phthalazon mittels wässeriger oder alkoholischer Ätzalkalien zunächst in sein Alkalisalz überführen kann ; dieses muss dann aber isoliert und getrocknet werden, bevor es zur Kondensation mit basischen Alkylhalogeniden in einem der genannten Lösungsmittel suspendiert wird, da die Kondensation in Toluol unter Verwendung von Alkalimetallen oder Alkaliamiden als Kon- densationsmittel die völlige Abwesenheit von Wasser erfordert. Es ist ferner vorgeschlagen worden, die
Kondensation in absolutem Alkohol mit Alkalialkoholat als Kondensationsmittel durchzuführen, wobei verhältnismässig grosse Mengen absoluten Alkohols als Lösungsmittel angewendet werden müssen. 



   Die genannten Verfahren haben den Nachteil, dass sie brennbare organische Lösungsmittel verwen- den, die aufgearbeitet und wasserfrei eingesetzt werden müssen, dass sie die nicht ungefährliche Hand- habung von Alkalimetallen oder Alkaliamiden einschliessen, dass sie ferner zum Teil höhere Tempera- turen, lange Reaktionszeiten und eine verhältnismässig umständliche Aufarbeitung des Reaktionspro- duktes erfordern. Zudem stösst ihre Übertragung in den technischen Massstab auf erhebliche Schwierig- keiten. 



   Zweck der Erfindung ist die Beseitigung der bei der technischen Einführung des Verfahrens festge- stellten Mängel, wie die Beseitigung der Gefahrenmomente und die Umgehung der umständlichen Auf- arbeitung der Reaktionsprodukte und der anfallenden Lösungsmittel. 



   Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der genannten
Verbindungen zu finden, das die aufgezeigten Nachteile nicht aufweist. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man am Amid-Stickstoff basisch substituierte Phtha- lazone der eingangs beschriebenen Form in sehr einfacher Weise bei wenig erhöhter Temperatur mit mindestens ebenso guten Ausbeuten herstellen kann, wenn man unter bestimmten Bedingungen an Stelle organischer Lösungsmittel Wasser verwendet. Dieser Lösungsweg war nicht vorauszusehen, da es bekannt ist, dass freie Dialkylaminoalkylhalogenide, wie sie bei dem neuen Verfahren intermediär auftreten, in polaren Lösungsmitteln, insbesondere im Wasser, äusserst leicht und schnell dimerisieren und sich da- durch der weiteren Umsetzung entziehen.

   Es war daher nicht zu erwarten, dass bei den angewendeten Reaktionsbedingungen fast ausschliesslich die Kondensation zu den basisch substituierten Phthalazonen eintritt und die Konkurrenzreaktion der Dimerisierung der Dialkylaminoalkylhalogenide praktisch ver- mieden wird. Erfindungsgemäss wird so verfahren, dass man eine konzentrierte wässerige Lösung von Ätzalkali unter Rühren mit einem in 4-Stellung substituierten Phthalazon im Mol-Verhältnis von mindestens   4   1 vermischt, nur wenig erwärmt und nach Entfernung der Heizung eine konzentrierte wässe-   rige Lösung, z. B. eines Dia1kylaminoalkylchloridhydrochlorids so. zulaufen lässt, dass die erforderliche Reaktionstemperatur von 50 bis 700C, vorzugsweise 600c, von selbst aufrecht erhalten bleibt.   



   Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschliessend noch zirka 1 h bei   600C   nachgerührt. Die auskristallisierte Base kann nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur einfach durch Absaugen des Reaktionsproduktes in ausgezeichneter Ausbeute von über   900/0   der Theorie isoliert werden. 



   Gegenüber dem Stand der Technik weist das neue Verfahren eine Reihe von Vorteilen auf. Es werden organische Lösungsmittel eingespart und die nicht ungefährliche Handhabung von Alkaliamiden bzw. Alkalimetallen vermieden. Ferner ergibt sich eine Einsparung an Energie. Ein besonderer Vorteil ist die Einsatzmöglichkeit von leicht wasserlöslichen Salzen der Dialkylaminoalkylchloride,   z. B.   der Hydrochloride, wie sie bei der Herstellung aus den entsprechenden Aminoalkoholen ohne weitere Aufbereitung anfallen, die ausserdem im Gegensatz zu den freien Verbindungen praktisch ungiftig und unbegrenzt haltbar sind. Zwar lässt sich z.

   B. ein   Dialkylaminoa1kylhalogenid   auch bei der Kondensation in einem wasserfreien aromatischen Kohlenwasserstoff bei Verwendung einer entsprechenden zusätzlichen Menge von Alkaliamid oder Alkalimetall als Salz einer Halogenwasserstoffsäure verwenden, es kommt jedoch bei dieser Verfahrensweise nach Zufügen des Salzes des Dialkylaminoalkylhalogenids beim Erwärmen zu einer technisch schwer kontrollierbaren spontanen Reaktion, ausserdem sinken die Ausbeuten ganz erheblich,   u. zw.   um etwa ein Drittel, ab. Schliesslich ist als weiterer Vorteil auch eine Verkürzung der Arbeitszeit festzustellen, da eine Reihe von Arbeitsgängen bei dem vereinfachten 

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 Herstellungsverfahren in Fortfall kommt,   z.

   B.   bei der einfacheren Aufarbeitung des Kondensationsproduktes sowie durch Fortfall der Aufarbeitung der Lösungsmittel. Das Verfahren   lässt   sich auch im technischen Massstab ohne Schwierigkeiten durchführen.

Claims (1)

1. B e i s p i e l: 354 g 4-Benzylphthalazon werden unter Rühren in 750 ml 40%ige Natronlauge eingetragen und dann auf 500C erwärmt. Nach Entfernung des Heizbades lässt man schnell etwa ein Drittel einer gegebenenfalls filtrierten Lösung von 303 g technischem Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid in 150 ml Wasser unter Rühren zulaufen und den Rest so zutropfen, dass sich die Reaktionstemperatur auf 600C hält, was etwa 20 min in Anspruch nimmt. Nach 15 min beginnt die Base sich abzuscheiden.

   Wenn die Temperatur nach zirka 20 min zu fallen beginnt, rührt man unter Wärmezuführung noch 1 h bei 600C nach, kühlt auf Raumtemperatur ab und verdünnt mit 300 ml Wasser. Man saugt die auskristallisierte Base ab und wäscht diese auf der Nutsche mit Wasser, bis das Waschwasser neutral abläuft. Die rohe, hellbraun gefärbte Base wird bei 750C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 420 g, d. s. 91, 2% der Theorie. Der Schmelzpunkt liegt bei 105 bis 1060C. Die Rohbase wird aus wässerigem Aceton umkristallisiert oder destilliert und die Hauptfraktion bei Kp o 208 bis 210 C abgenommen. Man erhält 406 g 2-(ss-Dimethylaminoäthyl)-4-benzylphthalazon-(1) vom Schmelzpunkt 107 bis 108 C dessen Hydrochlorid bei 178 C schmilzt.

   In analoger Weise erhält man aus 4-Benzylphthalazon und Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid das 2- (ss-Diäthyl-aminoäthyl)-4-benzylphthalazon- (1) vom Kp 0,1 0 1 208 bis 214 C, das Hydrochlorid schmilzt bei 142 bis 143 C.

   Aus 4-Benzylphthalazon und 1-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid erhält man das 2- (3-Di- EMI3.1

   -4-benzylphthalazon (1)PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalazonen der allgemeinen Formel EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 mit wasserlöslichen Salzen von tert.-Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin Hal für Halogen steht und R1, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben und gegebe- EMI4.2 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salze der tert.- Halogenalkylamine die Hydrochloride in wässeriger Lösung verwendet.