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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalazonen sowie ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von am Amid-Stickstoff basisch substituierten Phthalazonen der allgemeinen Formel
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In dieser Formel bedeuten R 1 einen gegebenenfalls im Kern substituierten Aryl- oder Arylalkylrest,
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niedrigmolekulare Alkylreste, die auch zu einem heterocyclischen Ring geschlossen sein können.
Verbindungen dieser Art stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch histaminalytische, spasmolytische und lokalanaesthetische Wirksamkeit auszeichnen, insbesondere besitzen sie eine ausserordentlich starke, spezifische und langandauernde Antihistaminwirkung.
Die Verbindungen werden durch Umsetzung der Alkaliverbindungen von Phthalazonen der allgemeinen Formel
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mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel
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wobei R,R,R undR die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Halogen steht, erhalten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phthalazone und Halogena1kylamine sind bekannt.
Es ist bekannt, dass man solche Verbindungen durch Kondensation von in 4-Stellung substituierten
Phthalazonen, wie 4-Phenylphthalazon, 4-Benzylphthalazon, wobei diese Substituenten im Kern ge- gebenenfalls substituiert sein können, mit basisch substituierten Alkylhalogeniden in mit Wasser nicht mischbaren, trockenen, unpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol, unter Verwendung von äquimolaren Mengen eines Alkalimetalles oder Alkaliamids als Kondensationsmittel bei Siedetem- peratur des Lösungsmittels herstellen kann.
Es istweiterhin bekannt, dass man das Phthalazon mittels wässeriger oder alkoholischer Ätzalkalien zunächst in sein Alkalisalz überführen kann ; dieses muss dann aber isoliert und getrocknet werden, bevor es zur Kondensation mit basischen Alkylhalogeniden in einem der genannten Lösungsmittel suspendiert wird, da die Kondensation in Toluol unter Verwendung von Alkalimetallen oder Alkaliamiden als Kon- densationsmittel die völlige Abwesenheit von Wasser erfordert. Es ist ferner vorgeschlagen worden, die
Kondensation in absolutem Alkohol mit Alkalialkoholat als Kondensationsmittel durchzuführen, wobei verhältnismässig grosse Mengen absoluten Alkohols als Lösungsmittel angewendet werden müssen.
Die genannten Verfahren haben den Nachteil, dass sie brennbare organische Lösungsmittel verwen- den, die aufgearbeitet und wasserfrei eingesetzt werden müssen, dass sie die nicht ungefährliche Hand- habung von Alkalimetallen oder Alkaliamiden einschliessen, dass sie ferner zum Teil höhere Tempera- turen, lange Reaktionszeiten und eine verhältnismässig umständliche Aufarbeitung des Reaktionspro- duktes erfordern. Zudem stösst ihre Übertragung in den technischen Massstab auf erhebliche Schwierig- keiten.
Zweck der Erfindung ist die Beseitigung der bei der technischen Einführung des Verfahrens festge- stellten Mängel, wie die Beseitigung der Gefahrenmomente und die Umgehung der umständlichen Auf- arbeitung der Reaktionsprodukte und der anfallenden Lösungsmittel.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der genannten
Verbindungen zu finden, das die aufgezeigten Nachteile nicht aufweist.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man am Amid-Stickstoff basisch substituierte Phtha- lazone der eingangs beschriebenen Form in sehr einfacher Weise bei wenig erhöhter Temperatur mit mindestens ebenso guten Ausbeuten herstellen kann, wenn man unter bestimmten Bedingungen an Stelle organischer Lösungsmittel Wasser verwendet. Dieser Lösungsweg war nicht vorauszusehen, da es bekannt ist, dass freie Dialkylaminoalkylhalogenide, wie sie bei dem neuen Verfahren intermediär auftreten, in polaren Lösungsmitteln, insbesondere im Wasser, äusserst leicht und schnell dimerisieren und sich da- durch der weiteren Umsetzung entziehen.
Es war daher nicht zu erwarten, dass bei den angewendeten Reaktionsbedingungen fast ausschliesslich die Kondensation zu den basisch substituierten Phthalazonen eintritt und die Konkurrenzreaktion der Dimerisierung der Dialkylaminoalkylhalogenide praktisch ver- mieden wird. Erfindungsgemäss wird so verfahren, dass man eine konzentrierte wässerige Lösung von Ätzalkali unter Rühren mit einem in 4-Stellung substituierten Phthalazon im Mol-Verhältnis von mindestens 4 1 vermischt, nur wenig erwärmt und nach Entfernung der Heizung eine konzentrierte wässe- rige Lösung, z. B. eines Dia1kylaminoalkylchloridhydrochlorids so. zulaufen lässt, dass die erforderliche Reaktionstemperatur von 50 bis 700C, vorzugsweise 600c, von selbst aufrecht erhalten bleibt.
Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschliessend noch zirka 1 h bei 600C nachgerührt. Die auskristallisierte Base kann nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur einfach durch Absaugen des Reaktionsproduktes in ausgezeichneter Ausbeute von über 900/0 der Theorie isoliert werden.
Gegenüber dem Stand der Technik weist das neue Verfahren eine Reihe von Vorteilen auf. Es werden organische Lösungsmittel eingespart und die nicht ungefährliche Handhabung von Alkaliamiden bzw. Alkalimetallen vermieden. Ferner ergibt sich eine Einsparung an Energie. Ein besonderer Vorteil ist die Einsatzmöglichkeit von leicht wasserlöslichen Salzen der Dialkylaminoalkylchloride, z. B. der Hydrochloride, wie sie bei der Herstellung aus den entsprechenden Aminoalkoholen ohne weitere Aufbereitung anfallen, die ausserdem im Gegensatz zu den freien Verbindungen praktisch ungiftig und unbegrenzt haltbar sind. Zwar lässt sich z.
B. ein Dialkylaminoa1kylhalogenid auch bei der Kondensation in einem wasserfreien aromatischen Kohlenwasserstoff bei Verwendung einer entsprechenden zusätzlichen Menge von Alkaliamid oder Alkalimetall als Salz einer Halogenwasserstoffsäure verwenden, es kommt jedoch bei dieser Verfahrensweise nach Zufügen des Salzes des Dialkylaminoalkylhalogenids beim Erwärmen zu einer technisch schwer kontrollierbaren spontanen Reaktion, ausserdem sinken die Ausbeuten ganz erheblich, u. zw. um etwa ein Drittel, ab. Schliesslich ist als weiterer Vorteil auch eine Verkürzung der Arbeitszeit festzustellen, da eine Reihe von Arbeitsgängen bei dem vereinfachten
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Herstellungsverfahren in Fortfall kommt, z.
B. bei der einfacheren Aufarbeitung des Kondensationsproduktes sowie durch Fortfall der Aufarbeitung der Lösungsmittel. Das Verfahren lässt sich auch im technischen Massstab ohne Schwierigkeiten durchführen.