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Verfahren zur Herstellung von neuen AJkyl-3-amino-S-chlor-6-X-pyrazinoaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 6-Stellung gegebenenfalls substituierten 3-Amino-5-chlorpyrazincarbonsäureestern.
Es wurde gefunden, dass ein Alkyl-3-amino-5-chlor-6-X-pyrazinoat aus einem Alkyl-3-amino- - 6-X-pyrazinoat-4-oxyd durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden kann. Diese Reaktion kann chemisch wie folgt dargestellt werden :
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In diesen Formeln bedeuten R einen niedrigen Alkylrest und X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen halogenähnlichen Rest, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Trifluormethyl, einen niedrig-Cycloalkylrest oder einen einkernigen Arylrest, der entweder substituiert oder unsubstituiert sein kann, wobei als Substituent vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, in Frage kommen.
Die durch die Formel II dargestellten Produkte sind wertvolle Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pyrazinoylguanidinen, Pyrazinamidoguanidinen und Pyrazinoylbenzamidinen, die diuretische und natriuretische Eigenschaften besitzen und bei der Behandlung von Ödemen, Hypertension und andern Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie auf diese Therapie ansprechen, wertvoll sind.
Ein typisches Beispiel für eine solche wertvolle diuretische Verbindung ist (3 - Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin, das hergestellt wird, indem Methyl- 3 amino-5, 6 -di- chlorpyrazinoat mit Dimethylamin zu Methyl- 3 - amino-5-dimethylamino - 6 -chlorpyrazinoat umgesetzt wird. Die letztere Verbindung wird dann mit Guanidin, vorzugsweise unter wasserfreien
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amino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin zu bilden.
Die Reaktion von Phosphoroxychlorid mit dem Alkylpyrazinoat-4-oxyd verläuft am günstigsten bei atmosphärischem Druck und bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 1050 C. Zweckmässigerweise wird die Reaktion unter Verwendung eines Überschusses an Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel und bei der Rückflusstemperatur vorgenommen. Die Reaktion verläuft recht rasch und ist gewöhnlich in etwa 1,'2 - 3 h beendet.
Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, doch können inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Hexan, Octan, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid od. dgl., ver-
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wendet werden. Das Phosphoroxychlorid wird gewöhnlich im Überschuss über die erforderliche theoretische Menge verwendet. Etwa 2 Mol Phosphoroxychlorid je 1 Mol des Esters der Pyrazincarbonsäure- - 4-oxyd haben sich als besonders wirksam erwiesen. Ein Überschuss an Phosphoroxychlorid kann als Lösungsmittel für die Reaktion dienen.
Das gewünschte Produkt kann gewöhnlich gewonnen werden, indem das Reaktionsgemisch abgekühlt wird, worauf sich das feste Produkt abscheidet. Das Rohprodukt kann dann durch Filtrieren gewonnen, gewaschen, getrocknet und erforderlichenfalls aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Die Alkylpyrazinoat-4-oxydverbindungen (I) können durch Umsetzung eines Alkyl-3-aminopyrazinoats mit m-Chlorperbenzoesäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Chloroform, und unter mässigem Erhitzen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beisp i e 1 1 : Methyl-3-amino-5, 6-dichlorpyrazinoat.
Stufe A : Herstellung von Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat-4-oxyd.
Eine Suspension von 3, 8 g (0, 02 Mol) Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat und 3, 4 g (0, 02 Mol) m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Chloroform wird bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten ist (15 min). Dann wird das Gemisch 1 h unter Rückfluss gehalten. Die beim Abkühlen abgeschiedene Festsubstanz wird durch Filtrieren gewonnen ; die Ausbeute beträgt 3, Og (75%). Nach Kristallisation aus Methanol schmilzt das Produkt bei 200 - 2020 C.
Analyse C6N303CI
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 35. <SEP> 40 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 97 <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 64"10 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 35,71 <SEP> 3,14 <SEP> 20, <SEP> 8210.
<tb>
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phoroxychlorid wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine Lösung erhalten ist (30 min). Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Produkt scheidet sich als kristalline Festsubstanz ab. Die Festsubstanz wird durch Filtrieren gewonnen, gut mit Benzol gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0, 7 g (420/0) Substanz vom F. = 228 - 2300 C.
(Ein Mischschmelzpunkt mit einer durch Chlorierung von Methyl-3-aminopyrazinoat mit Sulfurylchlorid erhaltenen Probe von Methyl-3-amino-5, 6-dichlor- pyrazinoat zeigt keine Depression ; F. = 228 - 2300 C.) Beispiel 2 : Methyl-3-amino-5-chlor-6-brompyrazinoat.
Stufe A : Herstellung von Methyl-3-amino-6-brompyrazinoat-4-oxyd.
Eine Lösung von 4, 6 g (0, 02 Mol) Methyl-3-amino-6-brompyrazinoat und 3, 4 g (0, 02 Mol) m-Chlorperbenzoesäure in 75 ml Chloroform wird 1 h unter Rückfluss gehalten und dann abgekühlt. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 5, 0 g (98%)
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:2, 0g (0, 008 Mol) Methyl-3-amino-6-brompyrazinoat-4-oxyd werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, 2, 0 ml Phosphoroxychlorid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 30 min kräftig gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Nach mehrstündigem Stehen scheiden sich aus der klaren Lösung rötliche Kristalle ab, die aus Acetonitril umkristallisiert werden. Man erhält 1, 5g (71 )) Me- thyl-3-amino-5-chlor-6-brompyrazinoat vom F. = 225 - 2280 C.
Beispiel 3 : Methyl-3-amino-5-chlor-6-cyclohexylpyrazinoat.
Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel l mit der Ausnahme, dass in Stufe A eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-6-cyclohexylpyrazinoat an Stelle des Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoats verwendet wird. Man erhält so Methyl-3-amino-6-cyclohexylpyrazinoat-4-oxyd. Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Stufe B in Methyl-3-amino-5-chlor-6-cyclohexylpyrazinoat übergeführt.
Bei s pie 1 4 : Methyl-3-amino-5-chlor- 6-phenylpyrazinoat.
Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit der Ausnahme, dass in Stufe A eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-6-phenylpyrazinoat an Stelle des Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoats verwendet wird. Es wird so Methyl-3-amino-6-phenylpyrazinoat-4-oxyd erhalten. Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Stufe B in Methyl-3-amino-5-chlor-6-phenylpyrazinoat übergeführt.
Beispiel5 :Methyl-3-amino-5-chlor-6-(prchlorphenyl)-pyrazinoat.
Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit der Ausnahme, dass in Stufe A eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-6- (p-chlorphenyl)-pyrazinoat an Stelle des Methyl-3-amino-6-chlor-
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(p-chlorphenyl)-pyrazinoat-4-oxyd.phenyl)-pyrazinoat übergeführt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Alkyl-3-amino-5-chlor-6-X-pyrazinoaten der allgemeinen Formel
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in welcher X ein Wasserstoff-oder Halogentaom oder einen Trifluormethyl-, niedrig-Cycloalkyl-oder einkernigen Arylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphoroxychlorid mit einem Alkyl-3-amino-6-X-pyrazinoat-4-oxyd der allgemeinen Formel
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in der X obgenannte Bedeutung hat, umsetzt.