DE1110651B - Verfahren zur Herstellung von Diaza-phenthiazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Diaza-phenthiazinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Diaza-phenthiazinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Diaza-phenthiazinen der allgemeinen Formeln in welchen R und R1 Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste und R2 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl Alkoxy- oder Aryloxyrest bedeuten, und von ihren quartären Ammoniumsalzen.
- Die Diaza-phenthiazine werden erhalten, indem man entweder a) substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formeln in welchen X eine Aminogruppe und Y ein Halogenatom oder X ein Halogenatom und Y eine Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart katalytisch wirkender Metalle, wie Kupfer, und basischer Mittel erhitzt oder b) substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formeln in welchen A eine Nitrogruppe und B eine Acylaminogruppe A oder eine Acylaminogruppe und B eine Nitrogruppe bedeutet, in Gegenwart basischer Mittel erhitzt und anschließend aus den so erhaltenen 10-Acyl-diazaphenthiazinen die Acylgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet oder c) substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formeln in welchen C eine Merkaptogruppe und D ein Halogenatom oder C ein Halogenatom und D eine Merkaptogruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel, eines Katalysators, wie Kupfer oder Kupferl-halogenid, und eines Lösungsmittels erhitzt oder d) substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formeln in Gegenwart von Katalysatoren, wie Jod oder Aluminiumchlorid, bei höheren Temperaturen mit elementarem Schwefel oder Schwefelhalogeniden behandelt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Diaza-phenthiazine in an sich bekannter Weise in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.
- Mit Ausnahme der Verfahrensweise d) führt man die Reaktionen vorzugsweise bei Anwesenheit geeigneter Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, bei deren Siedetemperatur durch.
- Die erfindungsgemäße Ringschlußreaktion entsprechend der Verfahrensweise a) kann unter intermediärer Umlagerung erfolgen, wobei es vermutlich zu einer Aufspaltung der Bindung zwischen Schwefelatom und Pyrimidinring kommt. In anderen Fällen erfolgt die Umsetzung ohne Umlagerung. Schließlich hat sich gezeigt, daß bei der Ringschlußreaktion nur ein Teil des Ausgangsmaterials eine Umlagerung eingehen kann.
- Die Verfahrensweise b) wird nach der in Journal of the Chemical Society, London, 1935, S. 181, von W. J. Evans und S. Smiles beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt, wobei eine Molekülumlagerung stattfindet, so daß aus den Derivaten des 4-Thiophenyl-pyrimidins Verbindungen der FormelII und aus den Derivaten des 5-Thiophenyl-pyrimidins Verbindungen der Formel 1 entstehen.
- Zur Überführung der Diaza-phenthiazine in ihre quartären Ammoniumsalze werden erstere z. B. mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten behandelt.
- Die als Ausgangsverbindungen benötigten substituierten Pyrimidine lassen sich auf verschiedenen Wegen herstellen. Beispielsweise sind die Phenylmerkapto-pyrimidine durch Umsetzung entsprechend substituierter Thiophenole mit Halogenpyrimidinen in Anwesenheit stark basischer Mittel durch Erhitzen in organischen Lösungsmitteln erhältlich, wobei man zur Beschleunigung der Reaktion Kupferpulver zusetzen kann. Die Herstellung der Phenylaminopyrimidine gelingt auf ähnliche Weise durch Umsetzung entsprechend substituierter Aniline mit Halogenpynmidinen.
- Die neuen Verbindungen können als Polymerisationsbeschleuniger und Vulkanisierhilfsmittel verwendet werden. Wegen ihrer antimikrobiellen und antiphlogistischen Eigenschaften sind sie auch zur Verwendung als Arzneimittel geeignet. Gegenüber dem Trichophytie verursachenden Fadenpilz Trichophyton gypseum besitzen die Verfahrensprodukte, wie im Röhrchenverdünnungstest nachgewiesen wurde, eine verbesserte Wirksamkeit, welche diejenige bekannter Fungicide, wie 5-Bromsalicyl-4'-chloranilid und p-Oxybenzoesäuremethylester, bei gleicher Konzentration erheblich übertrifft. Ferner sind die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte für weitere Arzneimittelsynthesen geeignet.
- Beispiel 1 155 Teile 2,6 - Dimethyl- 4 - (2' - amino - phenyl) - mercapto-5-brom-pyrimidin, hergestellt aus 2-Aminothiophenol und 2,6 - Dimethyl - 4 - chlor - 5 - brom - pyrimidin, werden mit 42 Teilen frisch geglühtem Kaliumcarbonat und 6 Teilen Kupferpulver 5 Stunden in 750 Teilen Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt.
- Die erkaltete Reaktionslösung wird filtriert und der Rückstand mit Äthanol gründlich gewaschen. Das Filtrat wird mit Kohle entfärbt, im Vakuum weitgehend eingeengt und dann unter Rühren mit viel Wasser versetzt. Nach 12stündigem Stehenlassen wird das Rohprodukt abgesaugt und bei 45"C im Vakuum getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Benzol, wobei man lange gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 184"C erhält; Ausbeute: 74 g (65 0/o).
- Beispiel 2 172 Teile 2,6-Dimethyl-5-brom-4-(4'-chlor-2'-aminophenyl)-mercapto-pyrimidin, hergestellt aus 4-Chlor-2-amino-thiophenol und 2,6-Dimethyl-4-chlor-5-brompyrimidin, werden mit 42 Teilen frisch geglühtem Kaliumcarbonat und 6 Teilen Kupferpulver in 750 Teilen Dimethylformamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erkaltete Reaktionslösung wird filtriert und der Rückstand mit Äthanol gründlich gewaschen. Die mit Entfärbungskohle behandelten vereinigten Filtrate werden weitgehend eingeengt und mit viel Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzol oder Methanol umkristallisiert, wobei das 1,3-Dimethyl-6-chlor-2,4-diaza-phenthiazin in gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 178"C erhalten wird; Ausbeute: 94g (71 °/0).
- Beispiel 3 Geht man bei der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise von 165 Teilen 2-Methyl-4-(4'-chlor-2'-amino-phenyl)-mercapto-5-brom-pyrimidin, hergestellt aus 4-Chlor-2-amino-thiophenol und 2-Methyl-4-chlor-5-brom-pyrimidin, aus, so erhält man nach Umkristallisieren aus Benzol oder Äthanol das 3-Methyl-6-chlor-2,4-diaza-phenthiazin in Form gelber Nädelchen; F. 258"C; Ausbeute: 81 g (650/o).
- Beispiel 4 Geht man von 148 Teilen 2-Methyl-4-(2'-aminophenyl)-mercapto-5-brom-pyrimidin, hergestellt aus 2-Amino-thiophenol und 2-Methyl-4-chlor-5-brompyrimidin, aus, kocht 2 1/2 Stunden am Rückflußkühler und arbeitet sonst unter gleichen Bedingungen wie im Beispiel 2, so erhält man nach Umkristallisieren aus Äthanol oder Benzol das 3-Methyl-2,4-diazaphenthiazin in gelben Nädelchen; F. 221° C; Ausbeute: 39 g (36 0/o).
- Beispiel 5 148 Teile 4-Methyl- 5-brom-6-(2'-amino-phenyl)-mercapto-pyrimidin, hergestellt aus 2-Amino-thiophenolund4-Methyl-5-brom-6-chlor-pyrimidin, werden mit 42 Teilen frisch gekühltem Kaliumcarbonat und 6 Teilen Kupferpulver in 750 Teilen Dimethylformamid 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erkaltete Reaktionslösung wird filtriert und der Rückstand mehrmals mit Äthanol extrahiert. Die mit Entfärbungskohle behandelten vereinigten Filtrate werden weitgehend eingeengt. Durch wiederholtes Umkristallisieren des Rückstandes in Äthanol erhält man l-Methyl-2,4-diaza-phenthiazin in goldgelben flachen Nadeln; F. 204°C; Ausbeute: 16 g (150/o) Beispiel 6 155 Teile 2,6 - Dimethyl - 4 - (2' - mercapto - phenyl)-amino-5-brom-pyrimidin, hergestellt durch Umsetzung von 2-Amino-thiophenol mit 2,6-Dimethyl-4-chlor-5-brom-pyrimidin in saurer Lösung (vgl. C. K. Banks, Journ. amer. chem. soc., 66, S. 1127 bis 1131 [1944]), werden mit 69 Teilen frisch geglühtem Kaliumcarbonat unter starkem Rühren 750 Teilen Dimethylformamid innerhalb von 3 Stunden bis zum Siedepunkt erhitzt.
- Die erkaltete Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthanol unter Zusatz von Entfärbungskohle reines 1,3 - Dimethyl - 2,4 - diaza - phenthiazin in Form langer gelber Nadeln; F. 183 bis 184°C; Ausbeute: 66,5 g (580/o).
- Beispiel 7 141 Teile 4-(2'-Mercapto- phenyl)- amino-5-brompyrimidin, hergestellt durch Umsetzung von 2,2'-Diamino-diphenyl-disulfid mit 4-Chlor-5-brom-pyrimidin in saurer Lösung und anschließender Reduktion des Disulfids, werden mit 42 Teilen frisch geglühtem Kaliumcarbonat in einer Stickstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren in 750 Teilen Dimethylformamid innerhalb einer Stunde zum Sieden erhitzt und eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht. Die filtrierte Reaktionslösung wird im Vakuum zurTrockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und durch Filtration über Aluminiumoxyd von Verunreinigungen befreit. Das durch Einengen des Filtrats erhaltene Rohprodukt liefert nach Umkristallisation aus Äthanol reines 2,4-Diaza-phenthiazin in Form feiner zitronengelber Nädelchen; F. 181 bis 182"C; Ausbeute: 42 g (420/o).
- Beispiel 8 141 Teile 4-(2'-Amino-phenyl) -mercapto-5-brompyrimidin, hergestellt aus 2-Amino-thiophenol und 4-Chlor-5-brom-pyrimidin, werden mit 69 Teilen frisch geglühtem Kaliumcarbonat in einer Stickstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren in 750 Teilen Dimethylformamid innerhalb einer Stunde auf 120 bis 130"C Ölbadtemperatur erhitzt und die Ölbadtemperatur innerhalb von weiteren 4 Stunden langsam auf 160"C gesteigert. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung filtriert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Dabei kristallisieren zwei isomere Diazaphenthiazine aus, die durch fraktionierte Kristallisation rein erhalten werden können.
- Substanz A (wenig löslich in Äthanol): rötlichbraune Kristalle; F. 185 bis 186"C; Ausbeute: 7,7 g (7,70/o).
- Substanz B (leicht löslich in Äthanol): feine zitronengelbe Nädelchen; F. 182"C; Ausbeute: 12,7 g (12,70/o).
- Substanz B ist mit dem im Beispiel 7 erhaltenen 2,4-Diaza-phenthiazin identisch, mit dem es keine Mischschmelzpunktsdepressionen gibt. Es bildet die Hauptmenge des Reaktionsproduktes und entsteht durch Umlagerung.
- Substanz A wird in geringerer Menge erhalten: wahrscheinlich handelt es sich um das isomere 1,3-Diaza-phenthiazin. Die Mischschmelzpunktsprobe beider Substanzen ergibt eine Depression von 20 bis 300 C.
- Beispiel 9 5 N -CH, s N N H CH, 155 Teile 2,6-Dimethyl-4- (2' - brom-phenyl) -mercapto-5-amino-pyrimidin, hergestellt durch Umsetzung von 2-Brom-thiophenol mit 2,6-Dimethyl-4-chlor-5-nitro-pyrimidin und nachfolgender katalytischer Hydrierung in Methanol über Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck, werden mit 42 Teilen frisch geglühtem Kaliumcarbonat und 6 Teilen Kupferpulver in 750 Teilen Dimethylformamid 9 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erkaltete Reaktionslösung wird filtriert und der Rückstand mit Äthanol gründlich gewaschen. Die mit Entfärbungskohle behandelten vereinigten Filtrate ergeben nach Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Athanol-Wasser unter Zusatz von Aktivkohle reines 2,4-Dimethyl-1,3-diaza-phenthiazin in Form gelber, derber Nadeln ergibt; F. 1845C; Ausbeute: 71 g (62°/o).
- Beispiel 10 5 N -CH3 Cl- N N CH3 CH3 172 Teile 2,6-Dimethyl-4-(2'-brom-4'-chlor-phenyl)-mercapto-5-amino-pyrimidin, hergestellt durch Umsetzung von 2-Brom-4-chlor-thiophenol mit 2,6-Dimethyl-4-chlor-5-nitro-pyrimidin und nachfolgender katalytischer Hydrierung in Methanol über Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck, werden mit 42 Teilen frisch geglühtem Kaliumcarbonat und 6 Teilen Kupferpulver 5 Stunden in 750 Teilen Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt.
- Die erkaltete Reaktionslösung wird filtriert und der Rückstand mit Äthanol gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, über Aluminiumoxyd filtriert und bis zur Kristallisation eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2,4-Dimethyl-6-chlor- 1 ,3-diaza-phenthiazin in gelben, verfilzten Nädelchen; F. 215 bis 217"C; Ausbeute: 73 g (550/o).
- Beispiel 11 186 Teile 2-Phenyl-4-methyl-5-brom-6-(2'-mercapto phenyl)-amino-pyrimidin, hergestellt aus 2-Aminothiophenol und 2-Phenyl-4-methyl-5-brom-6-chlorpyrimidin, werden mit 42 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat unter starkem Rühren in 750Teilen Dimethylformamid zu gelindem Sieden erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird das Gemisch mit Methanol-Trockeneis tiefgekühlt, das Reaktionsprodukt abgesaugt und mit ebenfalls mit in Methanol-Trockeneis tiefgekühltem Dimethylformamid gewaschen. Der getrocknete Filterrückstand wird in Benzol aufgenommen und nötigenfalls durch Filtration über Aluminiumoxyd von Verunreinigungen befreit. Das durch Einengen des Filtrats und Zugabe von Petroläther erhaltene Rohprodukt ergibt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol reines 1 -Methyl-3 -phenyl-2,4-diaza-phenthiazin in Form intensiv gelber Kristalle; F. 148,5 bis 150"C; Ausbeute: 75 g (52 0/o) Beispiel 12 186 Teile 2-Phenyl-4-methyl- 5-brom-6-(2'-aminophenyl)-mercapto-pyrimidin, hergestellt aus 2-Aminothiophenol und 2-Phenyl-4-methyl-5-brom-6-chlorpyrimidin, werden entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 11 mit 42 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 6 Teilen Kupferpulver zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Das aus Benzol-Petroläther erhaltene Rohprodukt ergibt nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol eine reine Substanz in Form intensiv gelber Kristalle; F. 149 bis 150"C; Ausbeute: 106 g (730/o).
- Das Reaktionsprodukt ist mit dem nach Beispiel 11 erhaltenen l-Methyl-3-phenyl-2,4-diaza-phenthiazin identisch und gibt mit diesem keine Mischschmelzpunktsdepression.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Diaza-phenthiazinen der allgemeinen Formeln in welchen R und R1 Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste und R2 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest bedeuten, und von ihren quartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formeln in welchen X eine Aminogruppe und Y ein Halogenatom oder X ein Halogenatom und Y eine Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart katalytisch wirkender Metalle und basischer Mittel erhitzt oder b) substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formeln in welchen A eine Nitrogruppe und B eine Acylaminogruppe oder A eine Acylaminogruppe und B eine Nitrogruppe bedeutet, in Gegenwart basischer Mittel erhitzt und anschließend aus den so erhaltenen 10-Acyl-diaza-phenthiazinen die Acylgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet oder c) substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formeln in welchen C eine Merkaptogruppe und D ein Halogenatom oder C ein Halogenatom und D eine Merkaptogruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel, eines Katalysators und eines Lösungsmittels erhitzt oder d) substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formeln in Gegenwart von Katalysatoren bei höheren Temperaturen mit elementarem Schwefel oder Schwefelhalogeniden behandelt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Diaza-phenthiazine in an sich bekannter Weise in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 964 050; britische Patentschrift Nr. 791 190; Journ. pharm. Soc. Japan, 1957, S.485 bis 490.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK36389A DE1110651B (de) | 1958-12-04 | 1958-12-04 | Verfahren zur Herstellung von Diaza-phenthiazinen |
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|---|---|---|---|
| DEK36389A DE1110651B (de) | 1958-12-04 | 1958-12-04 | Verfahren zur Herstellung von Diaza-phenthiazinen |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1110651B true DE1110651B (de) | 1961-07-13 |
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ID=7220669
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|---|---|---|---|
| DEK36389A Pending DE1110651B (de) | 1958-12-04 | 1958-12-04 | Verfahren zur Herstellung von Diaza-phenthiazinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1110651B (de) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3135746A (en) * | 1959-08-05 | 1964-06-02 | Ciba Geigy Corp | New 1-oxo-2:3-diaza-phenthiazines |
| US3152124A (en) * | 1960-08-12 | 1964-10-06 | Burroughs Wellcome Co | 1, 3-diazaphenothiazines |
| US3248393A (en) * | 1960-06-23 | 1966-04-26 | Burroughs Wellcome Co | 1, 3-diazaphenothiazines and method |
| DE4305080A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von Azaphenothiazinen |
| US11512262B2 (en) | 2017-03-17 | 2022-11-29 | University Of Ottawa | Azaphenothiazines and azaphenoxazines as antioxidants |
-
1958
- 1958-12-04 DE DEK36389A patent/DE1110651B/de active Pending
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