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N-Substituierte-N'-pyrazolo#1,5-c# pyrimidin-amidine, Verfahren zu
ihrer Herstellung sowie ihre Verwendlmg als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung
betrifft neue W-substituierte-N'-pyrazolo#1,5-c# pyrimidin-amidine, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Hypnotica
und Tranquilizer.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß Pyrazolo #1,5-a#-pyrinidine,
die rein formal eine gewisse ÄhnlichReit mit den Pyrazolo#1,5-c# pyrimidinen aufweisen,
eine cancerostatische Wirkung zeigen #C.A. 58, 10214 a; Patent JA 2347 (21. Mai)
1962 7.
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Es wurde gefunden, daß die neuen N-substituierten-N'-pyrazolol-,5-c~7pyrimidin-amidine
der Formel I
in welcher R1 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl oder
für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Alkylmercapto mono-oder
disubstituiertes Aryl stehen, und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils
für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder die Rhodanidgruppe stehen oder gemeinsam für
eine Alkylengruppe stehen, und R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
Alkyl oder für gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto,
Alkylamino oder Carboxyalkyl mono- oder disubstituiertes Aryl stehen, und R6 und
R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkoxyalkyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, niederes
Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Alkylamino oder Carboxyalkyl mono-oder
disubstituiertes
Aryl stehen, oder gemeinsam für eine Alkylen- oder Alkenylenkette, die gegebenenfalls
durch niederes Alkyl substituiert ist und/oder als Kettenglied gegebenenfalls ein
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, stehen, und R5 und R6 gemeinsam
für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe stehen, wobei dann R7 zusätzlich
zu der oben angegebenen Bedeutung für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, niederes
Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto und Carboxyalkyl mono- oder disubstituiertes Aryl steht,
starke tranquillisierende und hypnotische Eigenschaften aufweisen.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man N-substituierte-N'-pyrazolo /1,5-c
7-pyrimidin-amidine der Formel (I) erhält, wenn man 7-Amino-pyrazoloZ 1,5-c 7pyrimidine
der Formel II
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Säureamiden
der Formel III
in welcher R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, in
Gegenwart von Vilsmeier reagentien umsetzt.
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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen N-substituierten-N'-pyrazolo#1,5-c#-pyrimidin-amidine
eine deutlich stärkere hypnotische und tranquillisierende Wirkung als die aüs dem
Stand der Technik bekannten, Barbiturate,-Glutarsäureimide und das 1,3-Propandiol-carbamat.
Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
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Verwendet man 7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo-#1,5-c#pyrimidin,
Dimethylformamid und POCl3 als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch
das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
In der Formel tI stehen R 1 und R4 vorzugsweise für Wasserstoff, geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder-für gegebenenfalls durch Halogen
wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder durch Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils
1 - 2 Kohlenstoffatomen mono-oder disubstituiertes Aryl, insbesondere für monosubstituiertes
Phenyl, und R2 und R³ vorzugsweise jeweils für Wasserstoff,- Halogen wie FIaor,
Chlor, Brom oder Jod, für die itro- oder Rhodanidgruppe oder gemeinsam für eine
geradkettige
oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 - 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 2 -
4 Kohlenstoffatomen, Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten 7-Amino-pyrazoloZ
1,5-c 7-pyrimidine der Formel II sind bekannt (deutsche Patentanmeldung Nr. P 2058
501.7 und P 2058 500.6). Sie werden hergestellt indem man 6-Alkyl-3-acyl-4-hydroxy-pyrone-2
oder ß-Triketone mit Aminoguanidin in Gegenwart von Säuren, wie z.B. HCl, bei Temperaturen
zwischen 800 und 1100C umsetzt. Oder sie können entsprechend den folgenden Beispielen
hergestellt werden.
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Beispiel 1
In eine Suspension von 16,2 g (0,1 Mol) 7-Amino-2,5-dimethyl-pyrazolo51,5-czpyrimidin
in 200 ml abs. Chloroform werden 16,0 g (0,2 Mol) Brom eingetropft. Dabei erwärmt
sich das Reaktionsgemisch bis auf 40°C. Nach fünf Stunden ist die Umsetzung beendet.
Der entstandene Niederschlag (Hydrobromid) wird abgesaugt, in ca. 200 ml-Methanol
gelöst und mit soviel Ammoniakwasser versetzt, bis die Lösung alkalisch reagiert.
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Das freie Amin fällt als farbloser, dicker Niederschlag aus, der abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert wird.
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7-Amino-2,5-dimethyl-3-brom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin Ausbeute : 20,4
g - 85 ffi d.Th.; Fp. l96-197°C(EtOH) Beispiel 2
Analog-Beispiel 60, jedoch zum Unterschied von diesem mit 32,0 g (0,4 Mol) Brom.
Das aus der Chloroformlösung ausgefallene Hydrobromid in Dioxan lösen und mit konz.
Ammoniak die Base freisetzen.
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7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dibrom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin Ausbeute
: 28 g = 87,5 0 d.Th.: Fp. 247 - 2480C (Zers.;EtOH) Beispiel 3
In ein Gemisch-von 97,2 g (0,6 Mol) 7-Amino-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin
und 121,2 g (1,2 Mol) Triäthylamin in 100 ml Chlcroform werden bei Raumtemperatur
85,2 g (2,4 Mol) Chlor eingeleitet.
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Man läßt über Nacht stehen und saugt dann den entstandenen Niederschlag
ab. Zur Beseitigung des Triäthylaminhydrochlorids wird dieser mit Wasser und anschließend
mit heißem Aethanol ausgerührt.
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Das auf diese Weise gewonnene Produkt ist für alle weiteren Umsetzungen
rein genug.
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7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolopl,5-cupyrimidin Ausbeute
: 79,5 g = 57,4 % d.Th.; Fp. 218 - 2200C Beispiel 4
16,2 g (0,1 Mol) 7-Amino-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin werden portionsweise
in 50 ml konz. H2SO4 eingetragen, wobei die Temperatur 300C nicht überschreiten
soll. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 50C abgekühlt wurde, läßt man 20 ml kann.
HN03 bei Temperaturen zwischen 50 und 10°C zutropfen und rührt anschliepend eine
halbe Stunde bei dieser Temperatur.
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Dann wird auf 6QO nl Eiswasser gegossen unc. mit ln NaOH alkalisch
gestellt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen.
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7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dinitro-pyrazolot1,5-capyrimidin Ausbeute
: 14,8 g (91,3 % d.Th.); Fp. 2670C (Zers.; Aethanol/ DMF) Beispiel 5
16,2 g (0,1 Mol) 7-Amino-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin und 30,4 g (0,4 Mol)
Ammoniumrhodanid werden in 500 ml Eisessig gelöst.
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Dazu tropft man bei 15 - 200C eine Lösung von 32 g (0,4 Mol) Brom
und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren.
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Nach beendeter Reaktion wird auf 800 ml Eiswasser gegossen und mit
Na0H neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser
gewaschen und aus Aethanol/ DMF umkristallisiert.
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7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dirhodano-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin Ausbeute
: 23,5 g (85,2 % d.Th.); Fp. 254 - 2550C
Beispiel 6
16,2 g (0,1 Mol) 7-Amino-2,5-dimethyl-pyrazolo#1,5-c#-pyrimidin werden in 300 ml
Chloroform gelöst. Dazu gibt man 76,2 g (0,6 Mol) Jod und erhitzt 4 - 5 Stunden
zum Rückfluß.
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Nach beendeter Reaktionszeit wird der Niederschlag abgesaugt und in
Alkohol gelöst. Durch Zugabe von 2 n NaOH erhalt man das 7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dijod-pyrazolo#pyrimidin
als kristallinen IMiederschlag , der durch Umkristallisation aus Aethanol/DMF gereinigt
werden kann.
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Ausbeute : 35,0 g (84,5 do d.Th.); Fp. 2450C (EtOH/DMF).
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Alle weiteren Ausgangsverbindungen mit anderen Resten in 2- und 5-Stellung
werden analog zu einem dieser fünf genannten Beispiele dargestellt.
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Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren 7-Amino-PYrazoloil,S-c)pyrimidine
seien genannt 7-Amino-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diphenyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-5-isopropyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-5-phenyl-2-methyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-diäthyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dipropyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diisopropyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dibutyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diisobutyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-di-tert.-butyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diphenyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dibrom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diäthyl-3,4-dibrom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dipropyl-3,4-dibrom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diisopropyl-3,4-dibrom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dibutyl-3,4-dibrom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diisobutyl-3,4-dibrom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-di-tert.-butyl-3,4-dibrom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diphenyl-3,4-dibrom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dimethyl-3-chlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diäthyl-3-chlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dipropyl-3-chlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-dibutyl-3-chlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-diphenyl-3-chlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-dimethyl-3-brom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-diäthyl-3-brom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-dipropyl-3-brom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dibutyl-3-brom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diphenyl-3-brom-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-di-(2'-chlorphenyl)-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin 7-Amino-2,5-di-(4'-chlorphenyl)-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
7-Amino-2,5-di-(2'-methylphenyl)-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
7-Amino-2,5-di-(2',6'-dimethylphenyl)-3,4-dichlor-pyrazolo-[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-di-(4'-methoxyphenyl)-3,4-dichlor-pyrazolo-[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-di-(2'-nitrophenyl)-3,4-dichlor-pyrazolotl,5-c3-pyrimidin
7-Amino-5-äthyl-2-mthyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-5-propyl-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
7-Amino-5-isopropyl-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin 7-Amino-5-butyl-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[l,5-czpyrimidin
7-Amino-5-isobutyl-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin 7-Amino-5-tert.-butyl-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
7-Amino-5-phenyl-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin 7-Amino-5-pyridyl-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[l,5-c3-pyrimidin
7-Amino-5-imidazolyl-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin 7-Amino-5-pyrazolyl-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
7-Amino-5-(2'-chlorphenyl)-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo-[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-5-(4'-chlorphenyl)-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo-[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-5-(2',4'-dichlorphenyl)-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-5-(2>-methylphenyl)-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazolo-£1,
5-c3pyrimidin
7-Amino-5-(2',6'-dimethylphenyl)-2-methyl-3,4-dichlor-pyrazoloC1,5-clpyrimidin
7-Amino-5-( 4' -methoxyphenyl) -2-methyl-3' 4-dichlor-pyrazolo-[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-trimethylen-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diäthyl-3,4-trimethylen-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dipropyl-3,4-trimethylen-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diisopropyl-3,4-trimethylen-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
7-Amino-2,5-dibutyl-3,4-trimethylen-pyrazolo[l,5-czpyrimidln 7-Amino-2,5-dihenyl-j,4-trimethylen-pyrazolol
1,5-cipyrimidin 7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-tetramethylen-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-diäthyl-3,4-tetramethylen-pyrazolo[l,5-czpyrimidin 7-Amino-2,5-dipropyl-3,4-tetramethylen-pyrazolo[l,5-c3-pyrimidin
7-Amino-2,5-diisopropyl-3,4-tetramethylen-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin 7-Amino-2,5-dibutyl-3,4-tetramethylen-pyrazoloUl,5-c]-pyrimidin
7-Amino-2,5-diphenyl-3,4-tetramethylen-pyrazolo[l,5-c3-pyrimidin 7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dimethylen-pyrazoloCl,5-czpyrimidin
7-Amino-2,5-diNthyl-3,4-dimethylen-pyrazoloCl,5-czpyrimidin 7-Amino-2,5-dipropyl-3,4-dimethylen-pyrazoloCl,5-czpyrimidin
7-Amino-2,5-diisopropyl-3,4-dimethylen-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin 7-Amino-2,5-dibutyl-3,4-dimethylen-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-diphenyl-3,4-dimethylen-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
7-Amino-5-phenyl-2-methyl-3,4-dimethylen-pyrazolo[l,5-c3-pyrimidin 7-Amino-2-,5-dimethyl-3-nitro-pyrazoloEl,5-czpyrimidin
7-Amino-2,5-diäthyl-3-nitro-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diisopropyl-3-nitro-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dipropyl-3-nitro-pyrazoloCl,5-czpyrimidin 7-Amino-2, 5-diphenyl-3-nitro-pyrazoloC
1, 5-czpyrimidin 7-Amino-5-phenyl-2-methyl-3-nitro-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dinitro-pyrazoloCl,5-clpyrimidin
7-Amino-2,5-diäthyl-3,4-dinitro-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-dipropyl-3,4-dfnitro-pyrazoloC1,5-c)pyrimidin
7-Amino-2,5-diisopropyl-3,4-dinitro-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diphenyl-3,4-dinitro-pyrazolo51,5-czpyrimidin
7-Amino-2,5-diphenyl-3-rhodano-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diäthyl-3-rhodano-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dipropyl-3-rhodano-pyrazoloEl,5-czpyrimidin 7-Amino-2,5-diisopropyl-3-rhodano-pyrazolo[l,5-czpyrimidin
7-Amino-5-phenyl-2-methyl-3,4-dinitro-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-dimethyl-3-rhodano-pyrazolotl,5-czpyrimidin
7-Amino-2,5-dimethyl-3,4-dirhodano-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-5-phenyl-2-methyl-3-rhodano-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-5-phenyl-2-methyl-3,4-dirhodano-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diäthyl-3,4-dirhodano-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
7-Amino-2,5-dipropyl-3,4-dirhodano-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin 7-Amino-2,5-diisapropyl-3,4-dirhodano-pyrazoloil,5-c1-pyrimidin
7-Amino-2,5-diphenyl-3,4-dirhodano-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
Die
erfindungsgemäß verwendeteten Säureamide der Formel III sind ebenfalls bereits bekannt,
In der Formel III stehen R5 vorzugsweise für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls durch Nitro, Halogen wie
Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder durch Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Carboxyalkyl,
wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 - 2 Kohlenstoffatome enthalten, oder
durch Mono- oder Dialkylamingruppe ein- oder zweifach substituiertes Aryl, insbesondere
für monosubstituierte Phenyl und R6 und R7 die gleich oder verschieden sind, stehen
vorzugsweise jeweils für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1
- 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3
- 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 5 - 6 Kohlenstoffatomen oder für Alkoxyalkyl
mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls durch Nitro, Halogen wie Fluor,
Broms Jod, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Carboxyalkyl, mono-oder disubstituiertes
Aryl, insbesondere monosubstituiertes Phenyl, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen
dieser Substi tuenten jeweils 1 - 2 Kohlenstoffatomen enthalten.
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Oder sie stehen gemeinsam für eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit
3 - 6 Kohlenstoffatomen in der Kette die gegebenenfalls durch niederes Alkyl mit
1 - 2 Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach substituiert ist und/oder die durch Heteroatome
wie Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest
ein-oder mehrfach unterbrochen ist oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 - 2
Kohlenstoffatomen substituiertes Tetrahydropyridyl und
und R6 stehen
gemeinsam vorzugsweise für ein geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 3
- 5 Kohlenstoffatomen.
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Als Verdtinnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel
infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Eohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol
oder halogenhaltige Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid,
u.a.
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Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart von Vilsmeier Reagentien
wie POCl3. SOC12, COC12, (Cocl)2, (CH30)2S02, CH3-S02Cl oder CH3 -C6H4-S02C1 vorgenommen
bzw.
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es wird zunächst der Vilsmeier-Komplex mit dem Säureamid III gebildet
und dieser dann mit dem Ausgangsamin II umgesetzt.
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Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C vorzugsweise
zwischen 200 und 1000C und insbesondere zwischen 500 und 8O0C vorgenommen.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol 7-Amino-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin 1 Mol des Vilsmeier Reagenzes(POC13) und
1 - 2 Mol Säureamid ein. Der entstandene Komplex wird gegebenenfalls nach Abdekantieren
des inerten Lösungsmittels in Wasser gelöst oder suspendiert.
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Nach Zugabe von Basen wie Alkalihydroxyden, insbesondere Natriumhydroxyd
bis sur alkalischen Reaktion des Reaktionsgemisches erhält man die erfindungsgemäßen
Amidine.
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Bei der Darstellung der Halogen-, Nitro- bzw. Rhodanoderivate kann
entweder so verfahren werden, daß die Halogenierung, Nitrierung bzw Rhodanierung
am Amin der Formel II, also
vor der Umsetzung mit Säureamid/POCl3,
oder aber am Endprodukt der Formel I vorgenommen wird.
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Als neue Wirkstoffe seien im Einzelnen genannt: Beispiel Name Nr:
2 7-#Dimethylamino-methylenimino#-2-methyl-5-phenylpyrazolo#1,5-c#pyrimidin 4 7-#1'-Methylpyrrolidinyliden-2'-imino#-s-methyl-5-phenyl-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin
8 7-#Dimethylemino-methylenimino#-2,5-dimethyl-3-brom-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin 13
7-#Dimethylaminomethylenimino#-2-methyl-5-isopropyl-3-brom-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin
14 7-#Dimethylamino-methylenimino#-2,5-dimethyl-3-chlor-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin
16 7-#Dimethylamino-methylenimino#-2,5-diäthyl-3,4-dibrom-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin
17 7-#Dimethylemino-methylenimino#-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin
20 7-#Dipropylamino-methylenimino#-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin
23 7-#De(3'-methoxypropyl)amino-methylenimino#-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo#1,5-c#-pyrimidin
29 7-#Pyrolidino-methylenimino#-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin
Beispiel
Name Nr: 32 7-[2',6'-Dimethylpyrrolidino-methylenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
33 7-[2',2'-Dimethylpyrrolidino-methylenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
34 7-[Piperidino-methylenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
35 7-[4',4'-Dimethylpiperidino-methylenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]-pyrimidin
39 7-[4'-Methyl-1',2',5',6'-tetrahydropyridinomethylenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo-[1,5-c]pyrimidin
40 7-[Hexamethylenimino-methylenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
41 7-[Morpholino-methylenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
42 7-[Dimethylamino-äthylidenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
43 7-[Butylamino-äthylidenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
44 7-[Piperidino-äthylidenimino]-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
Beispiel
Name Nr: 46 7-#N'-Methylpiperazino-methylenimino#-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin
47 7-#Dimethylamino-propylidenimino#2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo#1,5-c#pyrimidin
51 7-#1'-Methylpyrrolidinyliden-2'-imino#-2,5-dimethyl-3,4-dichlor-pyrazolo gl,5-c
apyrimidin 52 7-#Dimethylamino-methylenamino#-2,5-dimethyl-3,4-brom-pyrzolo-#1,5-c#pyrimidin
Die neuen Wirkstoffe weisen starke zentral-dämpfende Wirkungen auf. Im Einzelnen
wirken sie schlafproduzierend (hypnotisch), in hohen Dosen narkotisch und darüberhinaus
haben sie noch tranquillisierende Eigenschaften. Es können somit Zustände mit Ubererregbarkeit
des Zentralnervensystems sowie neurotische Verhaltens störungen verhindert oder
günstig beeinflußt werden. Als Anwendungsbereich kommen Mensch und Tier in Frage.
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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
Ubergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe,
Aerosole, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel.
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Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer
Konzentration von etwa 015 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein,
d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu
erreichen.
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Als zumischbare Wirkstoffe sind: zentral- und/oder peripherwirksame
Pharmaka, geeignet, die Erkrankungen und/oder funktionelle Störungen, die im Zusammenhang
oder gleichzeitig mit den obengenannten psychischen Störungen auftreten, gUnstig
beeinflussen.
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Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken
der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organistche Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel
verwendet werden können.
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Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische
organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionenen), pflanzliche Öle
(z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B.
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Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B.
natürlicheGesteinsmehle(z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle(z.
B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker);
Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester,
Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel
(z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon)
und Gleitmittel (z. B. Mhgnesiumstearat. Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat)*
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder rektal.
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Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat
und Dicalciumphosphat zusammen
mit verschiedenen Zuschlagstoffen,
wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin
können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für
orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten
Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesseren oder Farbstoffen versetzt werden.
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Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe
unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen Mengen von etwa
0,1 bis 50 mg/kg vorzugsweise etwa 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung
wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
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Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und.zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres
bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem
Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen
Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im
Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere
Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist
der gleiche Dosierungsv spielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die
obigen Ausführungen.
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So sind beispielsweise die Verfahrensprodukte Nr: 2, 8, 16, 29, 32-34,
35, 39, 40, 42 und 52 den Vergleichssubstanzen (Handelsprodukten) Cyclobarbital-Ca
und Glutethimide hinsichtlich ihrer hypnotischen Wirksamkeit überlegen. Die Verfahrensprodukte
13, 14, 17, 20, 23, 31, 41, 43, 44, 46, 47, 51 sind sowohl hinsichtlich ihrer hypnotischen
Wirksamkeit den Vergleichssubstanzen Cyclobarbital-Ca und Glutethimide als auch
hinsichtlich ihrer tranquillisierenden Wirksamkeit der Vergleichssubstanz Meprobamat
überlegen, wie die folgende Tabelle zeigt.
| Hypnotis che Wirkung Tranquillisierende |
| Wirkung |
| Substanz Hemmung der Orien- Hemmung des Ab- |
| tierungsmotilität wehrverhaltens der |
| der Maus *) Maus |
| DE50 mg/kg p.o. DE50 mg/kg p.o. |
| 1) Vergleichssub- |
| stanzen: |
| Cyclobarbital-Ca 92,9 |
| Glutethimide 129 |
| Meprobamat 103,8 |
| 2) Verfahrenspro- |
| dukte |
| Beispiel Nr: |
| 2 65,6 >100 |
| 8 43,5 >100 |
| 13 48,2 94,3 |
| 14 11,6 48,6 |
| 16 34,0 >200 |
| 17 10,7 12,6 |
| 20 7,6 50,0 |
| 23 15,8 32,0 |
| 29 49,1 |
| 31 23,1 84,2 |
| 32 40,9 >100 |
| 33 14,0 >100 |
| 34 12,6 ,100 |
| 35 36,0 >100 |
| 39 46,1 >100 |
| 40 25,0 |
| 41 25,Q 94,2 |
| 42 51,6 >100 |
| 43 10,4 12,9 |
| 44 19,4 45,8 |
| 46 21,2 31,0 |
| 47 29,9 62,8 |
| 52 8,9 39,4 |
| 53 15,0 15,3 |
*) Methode: Jeweils sechs Mäuse, die in einem zwölfstündigen Licht-Dunkel-Wechsel
leben, erhalten kurz vor Beginn der morgendlichen Lichtperiode eine Dosis der Prüfsubstanz
oral oder parenteral und werden anschließend in einem beleuchteten Raum zu je 3
Tieren in einen Plastikkäfig (19 x 9 x 13 cm) gesetzt. 5 Minuten nach Applikation
beginnt die Beobachtung. Es wird über eine Dauer von insgesamt 25 Minuten alle 5
Minuten registriert, wieviele der drei- eingesetzten ivIäusewährend der jeweils
vergangenen 5 Minuten keine Orientierungsmotilität gezeigt haben. Jedes motilitätsgehemmte
Tier während einer 5-Minuten-Periode wird mit einem Punkt bewertet. Somit können
von einem Kollektiv von sechs Mäusen während der Gesamtbeobachtungszeit von 30 Minuten
maximal 5 x 6 = 30 Punkte erreicht werden, falls alle sechs Tiere während der gesamten
30 Minuten keine Orientierungsmotilität zeigen. Die DE50 ist diejenige Dosis, bei
der von einem Kollektiv nach Applikation der Prüfsubstanz 15 Punkte erreicht werden.
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**) Methode siehe lEDESCHI,R, E. et al. J. Pharmacol.exp.
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Ther., 125, 28, (1959).
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Herstellungsbeispiele: Beispiel 1
Zu einer Lösung von 36,4 g (0,5 Mol) Dimethylformamid in 100 ml abs. Benzol tropft
man 38,2 g (0,25 Mol) POCl3 -gelöst in 100 ml Benzol - so ein, daß die Temperatur
250C nicht übersteigt. Man läßt über Nacht stehen. Dann wird eine Suspension von
40,5 g (0,25 Mol) 7-Amino-2,5-dimethyl-pyrazoloil,5-clpyrimidin in 200 ml Benzol
zugegeben (leicht exotherme Reaktion) und das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 800C
erhitzt.
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Nach beendeter Reaktionszeit haben sich zwei Schichten gebildet. Die
obere Schicht wird verworfen und die Unterphase zweimal mit wenig Benzol gewaschen
bzw. digeriert.
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Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Bei Zugabe von NaOH erhält man
das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
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Umkristallisieren aus Benzol.
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7-r Dimethylamlnomethylenimino3-2,5-dimethyl-pyrazolo-El,5-czpyrimidin.
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Ausbeute (nach Umkristallisieren) : 39,0 = 71 96 d. Th.
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Fp. 144 - 1460 C (Benzol)
Beispiel 2
10,8 g (0,05 Mol) 7-[Dimethylaminomethylenimino]-2,5-dimethyl-pyrazolol,5-clpyrimidin
(Beispiel 1) und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst.
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Dazu gibt man tropfenweise 16,0 g (0,2 Mol) Brom, wobei die Temperatur
300C nicht überschreiten sollte. Man läßt einige Stunden bei Raumtemperatur nachrühren.
Die Chloroformlösung wird 3 mal mit Wasser ausgeschüttelt, über Na2SOs getrocknet
und im Vakuum eingeengt.
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7-r Dimethylaminomethylenimino1-2,5-dimethyl-3,4-dibrom-pyrazolotl,5-czpyrimidin.
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Ausbeute : 17,4 g = 92,5 % d.Th., Fp. 185 - 1870C (Essigester) Beispiel
3
In ein Gemisch von 11,5 g (0,05 Mol) 7-[Dimethyl-amino-äthylidenimino]-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
und 7,6 g (0,1 Mol) Ammoniumrhodanid in 125 ml Eisessig läßt man bei Raumtemperatur
und unter Rühren eine Lösung von 8 g (Ol Mol) Brom in 25 ml Eisessig eintropfen.
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Man Iäet eine Stunde weiterrühren und gießt anschlief3end das Reaktionsgemisch
in Eiswasser ein. Nach Alkalischstellen mit in NaOH wird der gebildete Niederschlag
abgesaugt und aus Isopropanol unkristallisiert.
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7-[Dimethylaminoäthylidenimino]-3,4-dirhodano-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidin
Ausbeute : 9 g (52,2% d.Th.); Fp. 1600C (Zers.) Alle weiteren Beispiele können nach
einem dieser Verfahren dargestellt werden, wobei die Halogenierung, Nitrierung bzw.
Rhodanierung entweder am Amidin (Beisp. 2 + 3) erfolgen kann oder aber am Ausgangsamin,
welches dann nach Beispiel 1 weiter umgesetzt wird.
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Die Mono-Substitution erfolgt in 3-Stellung und die Di-Substitution
in 3- und 4-Stellung des Pyrazol [1,5-c]pyrimidingerüsts.
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Tabelle 2 :
| Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp.°C |
| Nr. (umkrist.) |
| 2 CH3 H H C6H5 H CH3 CH3 223-224 |
| (Isopropanol) |
| 3 CH3 H H C3H7 H CH3 CH3 57 - 58 |
| (Ligroin) |
| 4 CH3 H H CH(CH3)2 H CH3 CH3 flüssig |
| 5 CH3 H H CH3 H CH3 C6H3 162 - 163 |
| (Essigester/ |
| Petroläther) |
| 6 CH3 H H CH3 H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 146 - 147 |
| (Cyclohexan) |
| Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp. °C |
| Nr. (umkrist.) |
| >260 |
| 7 *) CH3 H H C6H5 H -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (Isopropanol) |
| 170-171 |
| 8 CH3 H H C6H5 -CH2 -CH2 -CH2 CH3 (Cyclohexan) |
| >260 |
| 9 *) CH3 H H C6H5 CH2 CH3 CH3 (Isopropanol) |
| 110-111 |
| 10 CH3 H H CH3 CH3 CH3 CH3 (n-Hexan) |
| 78-79 |
| 11 CH3 H H CH3 SCH3 C2H5 C2H5 (n-Hexan) |
| 89 |
| 12 C2H5 -CH2 -CH2 -CH2 C2H5 H -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2- (n-Hexan) |
| 206-208 |
| 13 CH3 Br H CH3 H CH3 CH3 (Ligroin/Benzol) |
| 120-121 |
| 14 CH3 Br H CH(CH3)2 H CH3 CH3 (n-Hexan) |
| 119-120 |
| 15 CH3 Br H CH3 CH3 CH3 CH3 (n-Hexan) |
*) Liegen als Naphthalin-1,5-disulfonate vor.
| Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp.°C |
| Nr. (umkrist.) |
| 16 *) CH3 Cl H CH3 H CH3 CH3 263-264 |
| (Acetonitril) |
| 17 C2H5 Br Br C2H5 H CH3 CH3 101 |
| (n-Hexan) |
| 18 CH3 NO2 NO2 CH3 CH3 CH3 CH3 207-208 |
| (Isopropanol) |
| 19 CH3 J J CH3 H CH3 CH3 174-175 |
| (Essigester) |
| 20 CH3 Cl Cl CH3 H CH3 CH3 171-172 |
| (Benzol) |
| 21 CH3 Cl Cl C6H5 H CH3 CH3 175-176 |
| (EtOH) |
| 22 CH3 Cl Cl CH3 H C2H5 C2H5 128-129 |
| (Essigester) |
| 23 CH3 Cl Cl CH3 H C3H7 C3H7 103-104 |
| (n-Hexan) |
| 24 CH3 Cl Cl CH3 H C4H9 C4H9 74-75 |
| (n-Hexan) |
| 25 CH3 Cl Cl CH3 H CH3 C4H9 80-81 |
| (n-Hexan) |
| 26 CH3 Cl Cl CH3 H CH3 C6H5 203-204 |
| (Chromatographie) |
*) liegt als HCl-Salz vor.
| Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp.°C |
| Nr. (umkrist.) |
| 27 CH3 Cl Cl CH3 H CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2 140-141 |
| (n-Hexan) |
| 28 CH3 Cl Cl CH3 H C2H5 C6H11 119-120 |
| (n-Hexan) |
| 29 CH3 Cl Cl CH3 H -CH2-CH2-CH2-O-CH3-CH2-CH2-CH2-O-CH3 |
| 41 (Ligroin) |
| 30 CH3 Cl Cl CH3 H C2H3 C(CH3)3 130-131 |
| (Cyclohexan) |
| 31 CH3 Cl Cl CH3 H -CH2-CH2-CH2-CH2- 188-189 |
| (EtOH) |
| 32 CH3 Cl Cl CH3 H -CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)- 111 |
| (Chromatographie) |
| 33 CH3 Cl Cl CH3 H -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2- 158 |
| (Cyclohexan) |
| 34 CH3 Cl Cl CH3 H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 196 |
| (EtOH) |
| 35 CH3 Cl Cl CH3 H -CH2-CH2-C(CH3)2-CH2-CH2- 159 |
| (Isopropanol) |
| 36 CH3 Cl Cl CH3 H -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- 142 |
| (n-Hexan) |
| Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp.°C |
| Nr. (umkrist.) |
| 37 CH3 Cl Cl CH3 H -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2- 142 |
| (Cyclohexan) |
| 38 CH3 Cl Cl CH3 H -CH2-CH2-CH=CH-CH2 153-154 |
| (Cyclohexan) |
| 39 CH3 Cl Cl CH3 H -CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2- 164-165 |
| (Cyclohexan) |
| 40 CH3 Cl Cl CH3 H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 175-176 |
| (EtOH) |
| 41 CH3 Cl Cl CH3 H -CH2-CH2-O-CH2-CH2- 217-218 |
| (EtOH) |
| 42 CH3 Cl Cl CH3 H -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- 171-172 |
| (EtOH) |
| 43 CH3 Cl Cl CH3 CH3 CH3 CH3 134-135 |
| (Ligroin/ |
| Propanol) |
| 44 CH3 Cl Cl CH3 CH3 H C4H9 110 |
| (n-Hexan) |
| 45 CH3 Cl Cl CH3 CH3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 151-152 |
| (Cyclohexan) |
| 46 CH3 Cl Cl CH3 CH3 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 146 |
| (n-Hexan) |
| 47 CH3 Cl Cl CH3 C2H5 CH3 CH3 168-169 |
| (n-Hexan) |
| Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp.°C |
| Nr. (umkrist.) |
| 48 CH3 Cl Cl CH3 C2H5 C2H5 C2H5 81 |
| (n-Hexan) |
| 49 CH3 Cl Cl CH3 CH(CH3)2 CH3 CH3 176 |
| (n-Hexan) |
| 50 CH3 Cl Cl CH3 -CH2-O-CH3 C2H5 C2H5 102-103 |
| (Isopropanol) |
| 51 CH3 Cl Cl CH3 -CH2-CH2-CH2- CH3 177-178 |
| (EtOH) |