DE3514843C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Iminothiazolidin­ derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

In der ungarischen Patentschrift Nr. 1 64 034 wurden 2-Imino-1-(o-nitrophenyl)-imidazolidine beschrieben. Die ungarische Patentschrift Nr. 1 64 035 betrifft die Herstellung von 2-Imino-1-(o-amino-phenyl)-imidazolidin- Derivaten. T. Huno und seine Mitarbeiter [Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14 (11), 4201-4209 (1966)] offenbarten das am Phenylring unsubstituierte 2-Imino-3-phenyl- thiazolidin und berichteten über die Strahlungsschutzwirkung dieser Verbindung.

HU-1 57 659 beschreibt 2-Iminothiazolidinderivate, die in 3-Stellung einen durch ein oder mehrere Reste der Bedeutung Methyl, Ethyl, Halogen, Nitro substituierten Phenylrest aufweisen und am C(4)- oder C(5)-Ringatom auch noch einen Methyl- oder Ethylrest tragen können. Diese Verbindungen weisen eine blutdrucksenkende Wirkung auf.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Iminothiazolidinderivate zu schaffen, die eine starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben können.

Die obige Aufgabe wird gelöst durch 3-(2-Amino­ phenyl)-2-imino-thiazolidinderivate der allgemeinen Formel (I):

und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R Wasserstoff bedeutet, X ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt, und wenn R eine Methylgruppe bedeutet, X ein Chloratom ist.

Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate bzw. Acetate, Lactate, Fumarate, Maleate, Tartarate, Methan­ sulfonate, Ethansulfonate).

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressive, Antiparkinson, antiepileptische und spasmolytische Eigenschaften.

Die Erfindung umfaßt sämtliche Enantiomere, Diastereomere und racemische Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditions­ salzen davon, indem man in an sich bekannter Weise

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin R und X die obige Bedeutung besitzen, reduziert; oder
• b) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II worin R und X die obige Bedeutung aufweisen, reduziert, und die erhaltene Verbindung einer sauren Zyklisierung unterwirft; oder
• c) ein Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI wobei R und X die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen, reduziert und die erhaltene Verbindung zyklisiert; oder
• d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wobei X die obige Bedeutung besitzt, die Aminogruppe schützt, und die so erhaltene Verbindung reduziert und anschließend mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII wobei Z eine austretende Gruppe bedeutet und R wie oben definiert ist, umsetzt und schließlich die Schutzgruppe entfernt; und ggf. eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.

Nach der Methode a) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia vorzugsweise katalytisch hydriert werden.

Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. niedere Alkanole, vorteilhaft Methanol oder Ethanol) durchgeführt werden. Man kann vorzugsweise mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators - vorzugsweise Palladium - arbeiten. Der Katalysator kann auf einen Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei erhöhter Temperatur oder Raumtemperatur verwirklicht werden. Man kann vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Das Reaktionsgemisch kann auf bekannte Weise aufgearbeitet werden. Der Katalysator kann entfernt, das Filtrat eingeengt oder mit einem Überschuß der zur Salzbildung erforderlichen Säure bei einer niedrigen Temperatur (etwa 0°C) gerührt werden. Das Produkt kann in Form der freien Base oder eines kristallinen Salzes isoliert werden.

Nach der Methode b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II vorzugsweise katalytisch hydriert. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatore - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen Träger (z. B. Kohle) aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel - vorteilhaft niedere Alkanole, insbesondere Methanol oder Ethanol - vollzogen werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von etwa 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Man kann besonders vorteilhaft bei Raumtemperatur unter einem atmosphärischen Druck arbeiten.

Nach Entfernung des Katalysators wird das Filtrat mit einem Überschuß einer geeigneten Säure behandelt. Als Säure können vorteilhaft Salzsäure oder Ethansulfon­ säure dienen. Die Säure kann in einem kleinen Überschuß zugegeben werden. Der Ringschluß kann vorteilhaft bei niedriger Temperatur - bei etwa 0°C - vollzogen werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Stunden. Das gewünschte Produkt kann in Form eines kristallinen Salzes isoliert werden. Die Hydrierung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II und der Ringschluß können auch in einem Verfahrensschritt verwirklicht werden.

Nach der Methode c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI vorzugsweise katalytisch hydriert. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatoren - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel (wie niedere Alkohole oder Wasser, insbesondere Methanol oder Ethanol) durchgeführt werden. Die Reduktion kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder Erwärmen vollzogen werden. Man kann vorteilhaft bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator entfernt und das Filtrat am Siedepunkt des Lösungsmittels erwärmt. Die Reduktion und der Ringschluß können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden.

Nach der Methode d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VII geschützt. Die Schutzgruppe W kann z. B. eine niedere Alkoxycarbonylgruppe - vorteilhaft tert. Butoxycarbonyl - sein. Die tert. Butoxycarbonylgruppe kann z. B. so eingeführt werden, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit tert. Butylazidoformiat umsetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (z. B. wäßriges Dioxan oder Tetrahydrofuran) in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Nitrogruppe der so erhaltenen Verbindung wird reduziert. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatoren - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen inerten Träger (z. B. Kohle) aufgebracht werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur vollzogen werden. Man kann vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Nach Entfernung des Katalysators wird das Filtrat eingeengt und das Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur (etwa 100-150°C) in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kommen hochsiedende organische Lösungsmittel (z. B. Butanol) in Betracht. Die Reaktion nimmt einige Stunden in Anspruch. Schließlich wird die Schutzgruppe nach an sich bekannten Methoden entfernt. Die Alkoxycarbonyl-Schutzgruppe kann z. B. durch Behandlung mit wäßriger oder alkoholischer Salzsäure oder Trifluoressigsäure abgespaltet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Die obigen Vorgänge können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze überführt oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Die Salzbildung und Freisetzung der Base können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Zur Herstellung der Salze I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen oder leicht überschüssigen Menge der entsprechenden Säure umgesetzt.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt bzw. können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird in den Beispielen ausführlich offenbart.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressive, Antiparkinson, antiepileptische und spasmolytische Eigenschaften, welche mit einer mittelmäßigen analgetischen Wirkung verbunden sind. Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Hilfe der nachstehenden Testversuche nachgewiesen.

Testmethoden 1) Akute Toxizität an Mäusen

Die Toxizität wird an männlichen und weiblichen weißen Mäusen (CFLP Stamm, Körpergewicht 18-22 g) bestimmt. Für jede Dosis werden je 6 Tiere eingesetzt. Die Testverbindungen werden oral in einem Volumen von 20 ml/kg verabreicht. Die Tiere werden nach der Verabreichung 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere erhalten Leitungswasser und einen standardisierten Mäusenährstoff ad libitum. Die Toxizitäten werden nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon ermittelt.

2) Tetrabenazin Ptosis Antagonismus an Mäusen

Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit verschiedenen Dosen der Testverbindung oral behandelt. Die Kontrollgruppe erhält eine entsprechende orale Menge des Trägers. Nach 30 Minuten wird eine i. p. Dose von 50 mg/kg Tetrabenazin verabreicht. Die Tiere mit Ptosis werden in jeder Gruppe nach 20, 60, 90 und 120 Minuten gezählt.

Auswertung der Ergebnisse: Ein durchschnittlicher Ptosis-Wert wird auf Grund sämtlicher Messungen bei jeder Gruppe berechnet, und die Abweichung von der Kontrollgruppe (Hemmung) wird in % ausgedrückt. Auf Grund dieser Angaben werden die ED₅₀-Werte berechnet.

3) Reserpin Ptosis Antagonismus an Mäusen

Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit 6 mg/kg Reserpin s. c. behandelt. Die Dosis der Testverbindung wird nach 60 Minuten verabreicht. Die Kontrollgruppe enthält nur Träger. Die Tiere mit Ptosis werden in jeder Gruppe nach 60 und 120 Minuten gezählt. Die Ergebnisse werden wie bei dem vorherigen Ptosis-Test Nr. 2 ausgewertet und ermittelt.

4) Yohimbin Toxizität an Mäusen

Der Versuch wird nach der Methode von Quinton durchgeführt. Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit der entsprechenden Dosis der Testverbindung bzw. dem Träger behandelt. Eine sublethale Yohimbin-Dosis wird nach einer Stunde in einem Volumen von 20 ml/kg i. p. verabreicht. Die verwendeten Tiere werden nach 1 bzw. 24 Stunde(n) gezählt.

5) Hemmung des Nikotinkrampfes

Der Testversuch wird an weißen Mäusen nach der Methode von Stone durchgeführt. Eine Stunde nach der oralen Behandlung werden 1,4 mg/kg Nikotin i. v. verabreicht. Die gebildeten Krämpfe und die Lethalität werden in der behandelten und Kontrollgruppe registriert.

6) Hemmung des Pentetrazolkrampfes

Der Versuch wird nach der modifizierten Methode von Banzinger und Hane an weißen Mäusen durchgeführt. Für jede Dosis werden aus 6 Tieren bestehende Gruppen eingesetzt. Durch Verabreichung einer 125 mg/kg i. P. Dosis von Pentetrazol wird Streckkrampf von Hinterextremitäten hervorgerufen. Die oralen Dosen der Testverbindung werden eine Stunde vor der Pentetrazolverabreichung eingegeben.

7) Maximale Elektroschockhemmung

Die Versuche werden nach der Methode von Swinyard an weißen Mäusen (Körpergewicht 25 g) durchgeführt. Durch corneale Elektroden werden elektrische Stromschläge gegeben (50 Hz, 45 mA, 0,4 Sek.). Als Kriterien der antikonvulsiven Wirkung wird die vollständige Hemmung des Streckkrampfes von Hinterextremitäten betrachtet. Die Testverbindung bzw. der Träger für die Kontrollgruppe werden eine Stunde vor dem Elektroschock oral verabreicht.

8) Antiperistaltische Wirkung an Mäusen

Die antiperistaltische Wirkung wird nach der Methode von Stickney und Mitarbeiter an weißen Mäusen (Körpergewicht 20-25 g) bestimmt. Die Dosen der Testverbindung werden 60 Minuten vor Eingabe einer Kohlen­ suspension oral verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten im selben Zeitpunkt eine physiologische Natriumchloridlösung bzw. einen anderen Träger. Die Tiere werden 20 Minuten nach Eingabe der Kohlensuspension getötet und die Länge des ganzen Dünndarmes und der mit Kohle gefüllten Strecke wird gemessen. Die auf die Kontrolle bezogene prozentuelle Hemmung wird ermittelt. Als positive Wirkung werden jene Fälle betrachtet, in welchen die mit Kohle gefüllte Strecke 50% der gesamten Dünndarmlänge nicht übertrifft. Mit Hilfe der so transformierten Angaben werden ED₅₀-Werte berechnet.

9) Analgetische Wirkung an Mäusen (Writhing Test)

Der Versuch wird nach der modifizierten Methode von Newbould an weißen Mäusen durchgeführt. Eine 0,75%ige Essigsäurelösung wird in einem Volumen von 20 ml/kg i. p. verabreicht, und die charakteristischen "Writhing-Reaktionen" werden bei der behandelten und bei den Kontrollgruppen ermittelt. Die auf die Kontrollgruppe bezogenen prozentuellen Hemmungen werden angegeben.

Es werden die folgenden Testverbindungen verwendet:

• 1 = 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-2-imino-thiazolidin- dihydrochlorid,
• 2 = 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-2-imino-thiazolidindiethansulfonat,
• 3 = 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-5-methyl-2-iminothiazolidin-ethansulfonat-,
• 4 = 3-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-2-imino-thiazolidin.

Die Ergebnisse werden in den Tabellen I-IX zusammengefaßt.

Tabelle I

Tabelle II

Tabelle III

Tabelle IV

Tabelle V

Tabelle VI

Tabelle VII

Tabelle VIII

Tabelle IX

Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt im Bereich von etwa 0,25-15 mg/kg.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Salze davon enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Der Wirkstoff kann in fester (z. B. Tabletten, Kapseln, Drag´es usw.), halbfester (z. B. Salben) oder flüssiger (z. B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen) Form fertiggestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können geeignete inerte, feste oder flüssige, anorganische oder organische pharmazeutische Träger enthalten (z. B. Stärke, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Talk, Wasser, Polyethylen­ glykol). In den Präparaten können auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe (z. B. Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes, Puffer) anwesend sein.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie durchgeführt werden.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen.

Beispiel 1 Herstellung des 4-Chlor-N-(2-methyl-2-mesyloxy- ethyl)-2-nitro-anilins

Einer Lösung von 16 g (70 Millimole) 4-Chlor-N- (2-hydroxy-2-methyl-ethyl)-2-nitro-anilin und 50 ml wasserfreiem Pyridin werden bei 0°C 11,4 g (17 ml, 100 Millimole) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben, worauf die Lösung 3 Stunden lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%. Das orangerote Kristallpulver schmilzt bei 106-108°C (Ethanol).

Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₃ClN₂O₅S [308,8]
gerechnet:
Cl 11,49%, N 9,07%, S 10,40%;
gefunden:
Cl 11,52%, N 9,25%, S 10,52%.

Beispiel 2 Herstellung des 4-Chlor-N-(2-Mesyloxyethyl)-2- nitro-anilins

Einer Lösung von 21,7 g (0,1 Mol) 2-(4-Chlor-2- nitro-anilino)-ethanol und 60 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren bei einer Temperatur unter 5°C 16,3 g (10,8 ml, 0,14 Mol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung unter Kühlung eine weitere Stunde lang gerührt und in 400 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedene gelbe kristalline Substanz wird abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus 500 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 22 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75%. F.: 108-109°C (Methanol), gelbes Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel C₉H₁₁ClN₂O₅S [294,8]
gerechnet:
Cl 12,04%, N 9,50%, S 10,88%;
gefunden:
Cl 12,34%, N 9,30%, S 10,52%.

Dünnschichtchromatographie: Benzol/Aceton = 4/1 R_f=0,8.

Beispiel 3 Herstellung des 4-Methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-2- nitro-anilins

Einer Lösung von 7,5 g (28 Millimole) 2-(4- Methyl-2-nitro-anilino)-ethanol [T. Matsukawa, K. Shirakawa: J. Pharm. Soc. Japan 63, 370 (1943); C. A. 45 2876 (1951)] und 23 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren bei einer Temperatur unter 5°C 4,2 ml (54 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Lösung bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt und in 120 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen. Es werden 9,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93%. F.: 65-67°C (aus einem Gemisch von Dichlormethan und Ether), gelbes Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₄N₂O₅S [274,3]
gerechnet:
C 43,79%, H 5,14 %, N 10,21%, S 11,69%;
gefunden:
Cl 43,78%, H 5,20%, N  9,88%, S 11,62%.

Beispiel 4 Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanato- ethyl)-anilins

Ein Gemisch von 5,9 g (20 Millimole) N-(2-Mesyl- oxyethyl)-4-chlor-2-nitro-anilin, 4 g (41 Millimole) Kaliumrhodanid und 200 ml Ethanol wird unter Sieden 5 Stunden lang erhitzt. Die anorganischen Salze werden heiß abfiltriert und zu dem warmen Filtrat werden etwa 100 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 97%, F.: 154-155°C (Isopropanol), orangegelbes Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel C₉H₈N₃ClO₂S [257,7]
gerechnet:
C 41,94%, H 3,12%, Cl 13,77%, N 16,30%, S 12,44%;
gefunden:
C 42,13%, H 3,07%, Cl 13,94%, N 16,59%, S 12,65.

Dünnschichtchromatographie: Cyclohexan/EtOAc = 2/3, R_f=0,7.

Beispiel 5 Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N-(2-methyl-2- thiocyanato-ethyl)-anilins

Ein Gemisch von 13 g (42 Millimole) 4-Chlor-N- (2-methyl-2-mesyloxyethyl)-2-nitro-anilin, 5,8 g (60 Millimole) Kaliumrhodanid und 60 ml Ethanol wird unter Rühren 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden heiß abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird mit Wasser verrieben, die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Es werden 8,2 g der im Titel genannten Verbindung enthalten, Ausbeute 72%. F.: 69-70°C (Methanol), gelblich rote Kristalle.

Analyse: auf der Formel C₁₀H₁₀ClN₃O₂S [271,8]
gerechnet:
Cl 13,06%, N 15,46%, S 11,80%;
gefunden:
Cl 12,96%, N 15,61%, S 11,73%.

Beispiel 6 Herstellung des 4-Methyl-2-nitro-N-(2-thiocyanato- ethyl)-anilins

Ein Gemisch von 9,5 g (35 Millimole) 4-Methyl-N- (2-mesyloxyethyl)-2-nitro-anilin, 6,4 g (66 Millimole) Kaliumrhodamid und 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 140°C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser vermischt und wieder abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91%. F.: 123-125°C (Dichlormethan- Ether).

Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₁N₃O₂S [237,3]
gerechnet:
C 50,62%, H 4,67%, N 17,71%, S 13,51%;
gefunden:
C 50,42%, H 4,67%, N 17,57%, S 13,33.

Beispiel 7 Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)- thiazolidin-dimethansulfonats

2,6 g (10 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thio- cyanatoethyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichlorethan in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, filtriert und der Lösung werden 1,7 ml (2,2 g, 20 Millimole) Ethansulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird bei der obigen Temperatur eine Stunde lang gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Ether umkristallisiert. Es werden 3,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 78%. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 162-164°C (Methanol-Ether).

Analyse: auf die Formel C₁₃H₂₃ClN₃O₆S₃ [449,0]
gerechnet:
Cl 7,90%, N 9,35%, S 21,42%;
gefunden:
Cl 8,22%, N 9,14%, S 21,20%.

Dünnschichtchromatographie: MeOH R_f=0,8.

Beispiel 8 Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-methyl- phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids

1,0 g (4,2 Millimole) 4-Methyl-2-nitro-N-(2-thio- cyanatoethyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol in Gegenwart von 0,3 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, der Katalysator filtriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verrieben, die Kristalle werden filtriert und mit ein wenig kaltem Ethylacetat gewaschen. Es werden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 68%. F.: 178°C (Methanol-Ethylacetat).

Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₅Cl₂N₃S [280,2]
gerechnet:
C 42,86%, H 5,40%, Cl 25,30%, N 15,00%, S 11,44%.
gefunden:
C 42,52%, H 5,77%, Cl 24,78‰, N 14,90%, S 11,21%.

R_f=0,65 1 : 19 = 5% wäßriger NaCl : EtOH.

Beispiel 9 Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)- thiazolidin-dihydrochlorids

4 g (16 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thio- cyanatoethyl)-anilin werden in 100 ml Dioxan in Gegenwart von 1 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck (Badtemperatur unter 40°C) eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird mit ein wenig Ethanol verrieben, filtriert und nacheinander mit Ethanol und Ether gewaschen. Es werden 3,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 76%. F.: 185-186°C. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 185-186°C (Zersetzung; aus einem Gemisch von Methanol und Ether).

Analyse: auf die Formel C₉H₁₂Cl₃N₃S [300,6]
gerechnet:
Cl 35,38%, N 13,97%, S 10,66%;
gefunden:
Cl 35,26%, N 14,03%, S 11,02%.

Beispiel 10 Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-chlor- phenyl)-5-methyl-thiazolidin-dihydrochlorids

2,7 g (10 Millimeter) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-methyl- 2-thiocyanato-ethyl)-anilin werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 1 g eines 5%igen Palladium-Kohle- Katalysators hydriert. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Aceton verrieben und kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Kristallen 2,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67%. F.: 172-174°C (Zersetzung, Methanol-Aceton).

Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₄Cl₃N₃S [314,7]
gerechnet:
C 38,17%, H 4,48%, N 13,35%, S 10,19%;
gefunden:
C 38,52%, H 4,19%, N 13,53%, S  9,71%.

Beispiel 11 Herstellung des 2-Imino-5-methyl-3-(2-amino-4- chlor-phenyl)-thiazolidin-diethansulfonats

5 g (18 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-methyl- 2-thiocyanatoethyl)-anilin werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 50 ml Chloroform in Gegenwart von 0,5 g eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Die Lösung wird bei 0°C filtriert und nach Zugabe von 3,13 ml (4,23 g, 38 Millimole) Ethansulfonsäure bei dieser Temperatur stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Ether kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Nadelkristallen 3 g der im Titel genannten Verbindungen erhalten, Ausbeute 35%. F.: 141-143°C (Methanol-Ether).

Analyse: auf die Formel C₁₄H₂₄ClN₃O₆S₃ [462,0]
gerechnet:
C 36,39%, H 5,23%, Cl 7,67%, S 20,82%;
gefunden:
C 36,28%, H 5,36%, Cl 7,86%, S 20,80%.

Beispiel 12 Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)- thiazolidin-dihydrochlorids

2,6 g (10 Millimole) 2-Imino-3-(4-chlor-2-nitro- phenyl)-thiazolidin und 11,3 g (50 Millimole) Zinn(II)- chlorid-dihydrat werden in Ethanol unter Rühren in einem inerten Gas bei 70°C erhitzt. Die Umsetzung verläuft binnen etwa 30 Minuten und kann durch die Änderung der Farbe der Lösung verfolgt werden. Das Gemisch wird in etwa 200 ml Wasser gegossen, worauf der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt und das Gemisch mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf den pH-Wert von 9 alkalisiert wird. Die Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in salzsaurem Methanol gelöst und aus Ether kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Kristallen 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 40%. F.: 185-186°C (Zersetzung, Methanol-Ether).

Claims (3)

1. 3-(2-Aminophenyl)-2-imino-thiazolidinderivate der Formel (I): und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R Wasserstoff bedeutet, X ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt, und wenn R eine Methylgruppe bedeutet, X ein Chloratom ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin R und X die obige Bedeutung besitzen, reduziert; oder
• b) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II worin R und X die obige Bedeutung aufweisen, reduziert, und die erhaltene Verbindung einer sauren Zyklisierung unterwirft; oder
• c) ein Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI wobei R und X die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen, reduziert und die erhaltene Verbindung zyklisiert; oder
• d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wobei X die obige Bedeutung besitzt, die Aminogruppe schützt, und die so erhaltene Verbindung reduziert und anschließend mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII wobei Z eine austretende Gruppe bedeutet und R wie oben definiert ist, umsetzt und schließlich die Schutzgruppe entfernt; und ggf. eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon und geeignete inerte pharmazeutische Träger enthält.