DE3514843C2 - - Google Patents
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- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
Die Erfindung betrifft neue Iminothiazolidin
derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese
Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
In der ungarischen Patentschrift Nr. 1 64 034 wurden
2-Imino-1-(o-nitrophenyl)-imidazolidine beschrieben. Die
ungarische Patentschrift Nr. 1 64 035 betrifft die
Herstellung von 2-Imino-1-(o-amino-phenyl)-imidazolidin-
Derivaten. T. Huno und seine Mitarbeiter [Chem. Pharm.
Bull. (Tokyo) 14 (11), 4201-4209 (1966)] offenbarten
das am Phenylring unsubstituierte 2-Imino-3-phenyl-
thiazolidin und berichteten über die Strahlungsschutzwirkung
dieser Verbindung.
HU-1 57 659 beschreibt 2-Iminothiazolidinderivate,
die in 3-Stellung einen durch ein oder mehrere Reste der
Bedeutung Methyl, Ethyl, Halogen, Nitro substituierten
Phenylrest aufweisen und am C(4)- oder C(5)-Ringatom auch
noch einen Methyl- oder Ethylrest tragen können. Diese
Verbindungen weisen eine blutdrucksenkende Wirkung auf.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht
darin, neue Iminothiazolidinderivate zu schaffen, die
eine starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben
können.
Die obige Aufgabe wird gelöst durch 3-(2-Amino
phenyl)-2-imino-thiazolidinderivate der allgemeinen
Formel (I):
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon,
dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R Wasserstoff bedeutet,
X ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt, und
wenn R eine Methylgruppe bedeutet, X ein Chloratom ist.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze
der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit
anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden
(z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate bzw.
Acetate, Lactate, Fumarate, Maleate, Tartarate, Methan
sulfonate, Ethansulfonate).
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressive,
Antiparkinson, antiepileptische und spasmolytische
Eigenschaften.
Die Erfindung umfaßt sämtliche Enantiomere,
Diastereomere und racemische Formen der Verbindungen der
allgemeinen Formel I.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditions
salzen davon, indem man in an sich bekannter Weise
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin R und X die obige Bedeutung besitzen, reduziert; oder
- b) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II worin R und X die obige Bedeutung aufweisen, reduziert, und die erhaltene Verbindung einer sauren Zyklisierung unterwirft; oder
- c) ein Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI wobei R und X die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen, reduziert und die erhaltene Verbindung zyklisiert; oder
- d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wobei X die obige Bedeutung besitzt, die Aminogruppe schützt, und die so erhaltene Verbindung reduziert und anschließend mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII wobei Z eine austretende Gruppe bedeutet und R wie oben definiert ist, umsetzt und schließlich die Schutzgruppe entfernt; und ggf. eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Nach der Methode a) kann eine Verbindung der
allgemeinen Formel Ia vorzugsweise katalytisch hydriert
werden.
Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel
(z. B. niedere Alkanole, vorteilhaft Methanol oder
Ethanol) durchgeführt werden. Man kann vorzugsweise mit
Hilfe eines Edelmetallkatalysators - vorzugsweise
Palladium - arbeiten. Der Katalysator kann auf einen
Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann unter
einem Druck von 1-5 Atm. und bei erhöhter Temperatur oder
Raumtemperatur verwirklicht werden. Man kann vorzugsweise
bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten.
Das Reaktionsgemisch kann auf bekannte Weise aufgearbeitet
werden. Der Katalysator kann entfernt, das Filtrat eingeengt
oder mit einem Überschuß der zur Salzbildung
erforderlichen Säure bei einer niedrigen Temperatur
(etwa 0°C) gerührt werden. Das Produkt kann in Form der
freien Base oder eines kristallinen Salzes isoliert werden.
Nach der Methode b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird der Ausgangsstoff der allgemeinen
Formel II vorzugsweise katalytisch hydriert. Als Katalysator
können Edelmetallkatalysatore - vorzugsweise Palladium -
dienen. Der Katalysator kann auf einen Träger (z. B. Kohle)
aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel - vorteilhaft niedere
Alkanole, insbesondere Methanol oder Ethanol - vollzogen
werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von etwa
1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter
Temperatur durchgeführt werden. Man kann besonders
vorteilhaft bei Raumtemperatur unter einem atmosphärischen
Druck arbeiten.
Nach Entfernung des Katalysators wird das Filtrat
mit einem Überschuß einer geeigneten Säure behandelt.
Als Säure können vorteilhaft Salzsäure oder Ethansulfon
säure dienen. Die Säure kann in einem kleinen Überschuß
zugegeben werden. Der Ringschluß kann vorteilhaft bei
niedriger Temperatur - bei etwa 0°C - vollzogen werden.
Die Reaktionszeit beträgt einige Stunden. Das gewünschte
Produkt kann in Form eines kristallinen Salzes isoliert
werden. Die Hydrierung des Ausgangsstoffes der
allgemeinen Formel II und der Ringschluß können auch in
einem Verfahrensschritt verwirklicht werden.
Nach der Methode c) wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel VI vorzugsweise katalytisch hydriert.
Als Katalysator können Edelmetallkatalysatoren - vorzugsweise
Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen
Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem
geeigneten Lösungsmittel (wie niedere Alkohole oder Wasser,
insbesondere Methanol oder Ethanol) durchgeführt werden.
Die Reduktion kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei
Raumtemperatur oder Erwärmen vollzogen werden. Man kann
vorteilhaft bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck
arbeiten. Nach Beendigung der Hydrierung wird der
Katalysator entfernt und das Filtrat am Siedepunkt des
Lösungsmittels erwärmt. Die Reduktion und der Ringschluß
können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden.
Nach der Methode d) des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird die Aminogruppe einer Verbindung der
allgemeinen Formel VII geschützt. Die Schutzgruppe W kann
z. B. eine niedere Alkoxycarbonylgruppe - vorteilhaft tert.
Butoxycarbonyl - sein. Die tert. Butoxycarbonylgruppe
kann z. B. so eingeführt werden, daß man die Verbindung
der allgemeinen Formel VII mit tert. Butylazidoformiat
umsetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel
(z. B. wäßriges Dioxan oder Tetrahydrofuran) in Gegenwart
einer Base (z. B. Triethylamin) bei Raumtemperatur durchgeführt
werden. Die Nitrogruppe der so erhaltenen Verbindung
wird reduziert. Die Reduktion kann
vorzugsweise durch katalytische Hydrierung durchgeführt
werden. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatoren
- vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann
auf einen inerten Träger (z. B. Kohle) aufgebracht werden.
Die Hydrierung kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und
bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur
vollzogen werden. Man kann vorzugsweise bei Raumtemperatur
und atmosphärischem Druck arbeiten. Nach Entfernung des
Katalysators wird das Filtrat eingeengt und das Produkt
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt.
Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur (etwa 100-150°C)
in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kommen hochsiedende
organische Lösungsmittel (z. B. Butanol) in
Betracht. Die Reaktion nimmt einige Stunden in Anspruch.
Schließlich wird die Schutzgruppe nach an sich
bekannten Methoden entfernt. Die Alkoxycarbonyl-Schutzgruppe
kann z. B. durch Behandlung mit wäßriger oder
alkoholischer Salzsäure oder Trifluoressigsäure abgespaltet
werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder
unter Erwärmen durchgeführt werden. Die obigen Vorgänge
können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt
werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I können in ihre mit anorganischen oder organischen
Säuren gebildeten Salze überführt oder aus ihren Salzen
freigesetzt werden. Die Salzbildung und Freisetzung der
Base können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt
werden. Zur Herstellung der Salze I wird eine Verbindung
der allgemeinen Formel I in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen oder leicht
überschüssigen Menge der entsprechenden Säure umgesetzt.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt bzw. können nach
an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die
Herstellung der Ausgangsstoffe wird in den Beispielen
ausführlich offenbart.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressive,
Antiparkinson, antiepileptische und spasmolytische
Eigenschaften, welche mit einer mittelmäßigen
analgetischen Wirkung verbunden sind. Die Wirksamkeit der
Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Hilfe der
nachstehenden Testversuche nachgewiesen.
Die Toxizität wird an männlichen und weiblichen
weißen Mäusen (CFLP Stamm, Körpergewicht 18-22 g)
bestimmt. Für jede Dosis werden je 6 Tiere eingesetzt. Die
Testverbindungen werden oral in einem Volumen von
20 ml/kg verabreicht. Die Tiere werden nach der
Verabreichung 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere erhalten
Leitungswasser und einen standardisierten Mäusenährstoff ad
libitum. Die Toxizitäten werden nach der Methode von
Litchfield-Wilcoxon ermittelt.
Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit
verschiedenen Dosen der Testverbindung oral behandelt.
Die Kontrollgruppe erhält eine entsprechende orale Menge
des Trägers. Nach 30 Minuten wird eine i. p. Dose von
50 mg/kg Tetrabenazin verabreicht. Die Tiere mit Ptosis
werden in jeder Gruppe nach 20, 60, 90 und 120 Minuten
gezählt.
Auswertung der Ergebnisse: Ein durchschnittlicher
Ptosis-Wert wird auf Grund sämtlicher Messungen bei jeder
Gruppe berechnet, und die Abweichung von der Kontrollgruppe
(Hemmung) wird in % ausgedrückt. Auf Grund dieser Angaben
werden die ED₅₀-Werte berechnet.
Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit
6 mg/kg Reserpin s. c. behandelt. Die Dosis der Testverbindung
wird nach 60 Minuten verabreicht. Die Kontrollgruppe
enthält nur Träger. Die Tiere mit Ptosis werden in
jeder Gruppe nach 60 und 120 Minuten gezählt. Die
Ergebnisse werden wie bei dem vorherigen Ptosis-Test Nr. 2
ausgewertet und ermittelt.
Der Versuch wird nach der Methode von Quinton
durchgeführt. Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden
mit der entsprechenden Dosis der Testverbindung bzw. dem
Träger behandelt. Eine sublethale Yohimbin-Dosis wird nach
einer Stunde in einem Volumen von 20 ml/kg i. p.
verabreicht. Die verwendeten Tiere werden nach 1 bzw. 24
Stunde(n) gezählt.
Der Testversuch wird an weißen Mäusen nach der
Methode von Stone durchgeführt. Eine Stunde nach der
oralen Behandlung werden 1,4 mg/kg Nikotin i. v.
verabreicht. Die gebildeten Krämpfe und die Lethalität
werden in der behandelten und Kontrollgruppe registriert.
Der Versuch wird nach der modifizierten Methode
von Banzinger und Hane an weißen Mäusen durchgeführt.
Für jede Dosis werden aus 6 Tieren bestehende Gruppen
eingesetzt. Durch Verabreichung einer 125 mg/kg i. P. Dosis
von Pentetrazol wird Streckkrampf von Hinterextremitäten
hervorgerufen. Die oralen Dosen der Testverbindung werden
eine Stunde vor der Pentetrazolverabreichung eingegeben.
Die Versuche werden nach der Methode von Swinyard
an weißen Mäusen (Körpergewicht 25 g) durchgeführt. Durch
corneale Elektroden werden elektrische Stromschläge gegeben
(50 Hz, 45 mA, 0,4 Sek.). Als Kriterien der antikonvulsiven
Wirkung wird die vollständige Hemmung des Streckkrampfes
von Hinterextremitäten betrachtet. Die Testverbindung bzw.
der Träger für die Kontrollgruppe werden eine Stunde
vor dem Elektroschock oral verabreicht.
Die antiperistaltische Wirkung wird nach der
Methode von Stickney und Mitarbeiter an weißen Mäusen
(Körpergewicht 20-25 g) bestimmt. Die Dosen der Testverbindung
werden 60 Minuten vor Eingabe einer Kohlen
suspension oral verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten im
selben Zeitpunkt eine physiologische Natriumchloridlösung
bzw. einen anderen Träger. Die Tiere werden 20 Minuten
nach Eingabe der Kohlensuspension getötet und die Länge
des ganzen Dünndarmes und der mit Kohle gefüllten Strecke
wird gemessen. Die auf die Kontrolle bezogene prozentuelle
Hemmung wird ermittelt. Als positive Wirkung werden jene
Fälle betrachtet, in welchen die mit Kohle gefüllte
Strecke 50% der gesamten Dünndarmlänge nicht übertrifft.
Mit Hilfe der so transformierten Angaben werden ED₅₀-Werte
berechnet.
Der Versuch wird nach der modifizierten Methode
von Newbould an weißen Mäusen durchgeführt. Eine
0,75%ige Essigsäurelösung wird in einem Volumen von
20 ml/kg i. p. verabreicht, und die charakteristischen
"Writhing-Reaktionen" werden bei der behandelten und bei den
Kontrollgruppen ermittelt. Die auf die Kontrollgruppe
bezogenen prozentuellen Hemmungen werden angegeben.
Es werden die folgenden Testverbindungen
verwendet:
- 1 = 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-2-imino-thiazolidin- dihydrochlorid,
- 2 = 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-2-imino-thiazolidindiethansulfonat,
- 3 = 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-5-methyl-2-iminothiazolidin-ethansulfonat-,
- 4 = 3-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-2-imino-thiazolidin.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen I-IX
zusammengefaßt.
Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen
Formel I liegt im Bereich von etwa 0,25-15 mg/kg.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin
pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Salze davon
enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können oral,
rektal oder parenteral verabreicht werden. Der Wirkstoff
kann in fester (z. B. Tabletten, Kapseln, Drag´es usw.),
halbfester (z. B. Salben) oder flüssiger (z. B. Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen) Form fertiggestellt werden. Die
pharmazeutischen Präparate können geeignete inerte, feste
oder flüssige, anorganische oder organische pharmazeutische
Träger enthalten (z. B. Stärke, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat,
Magnesiumcarbonat, Talk, Wasser, Polyethylen
glykol). In den Präparaten können auch übliche
pharmazeutische Hilfsstoffe (z. B. Stabilisierungs-, Netzmittel,
Salze zur Änderung des osmotischen Druckes, Puffer)
anwesend sein.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate
kann nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen
Industrie durchgeführt werden.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung
sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen.
Einer Lösung von 16 g (70 Millimole) 4-Chlor-N-
(2-hydroxy-2-methyl-ethyl)-2-nitro-anilin und 50 ml
wasserfreiem Pyridin werden bei 0°C 11,4 g (17 ml,
100 Millimole) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben, worauf
die Lösung 3 Stunden lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch
wird in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen,
filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 14 g der
im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%.
Das orangerote Kristallpulver schmilzt bei 106-108°C
(Ethanol).
Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₃ClN₂O₅S [308,8]
gerechnet:
Cl 11,49%, N 9,07%, S 10,40%;
gefunden:
Cl 11,52%, N 9,25%, S 10,52%.
gerechnet:
Cl 11,49%, N 9,07%, S 10,40%;
gefunden:
Cl 11,52%, N 9,25%, S 10,52%.
Einer Lösung von 21,7 g (0,1 Mol) 2-(4-Chlor-2-
nitro-anilino)-ethanol und 60 ml Pyridin werden unter
Eiskühlung und Rühren bei einer Temperatur unter 5°C
16,3 g (10,8 ml, 0,14 Mol) Methansulfonsäurechlorid
tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird
die Lösung unter Kühlung eine weitere Stunde lang gerührt
und in 400 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedene
gelbe kristalline Substanz wird abfiltriert, mit eiskaltem
Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus
500 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 22 g der im
Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75%.
F.: 108-109°C (Methanol), gelbes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C₉H₁₁ClN₂O₅S [294,8]
gerechnet:
Cl 12,04%, N 9,50%, S 10,88%;
gefunden:
Cl 12,34%, N 9,30%, S 10,52%.
gerechnet:
Cl 12,04%, N 9,50%, S 10,88%;
gefunden:
Cl 12,34%, N 9,30%, S 10,52%.
Dünnschichtchromatographie: Benzol/Aceton = 4/1 Rf=0,8.
Einer Lösung von 7,5 g (28 Millimole) 2-(4-
Methyl-2-nitro-anilino)-ethanol [T. Matsukawa,
K. Shirakawa: J. Pharm. Soc. Japan 63, 370 (1943);
C. A. 45 2876 (1951)] und 23 ml Pyridin werden unter Eiskühlung
und Rühren bei einer Temperatur unter 5°C 4,2 ml
(54 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise
zugegeben. Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Lösung
bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt und in 120 ml
eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden filtriert und mit ein wenig kaltem Wasser
gewaschen. Es werden 9,7 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten, Ausbeute 93%. F.: 65-67°C (aus
einem Gemisch von Dichlormethan und Ether), gelbes
Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₄N₂O₅S [274,3]
gerechnet:
C 43,79%, H 5,14 %, N 10,21%, S 11,69%;
gefunden:
Cl 43,78%, H 5,20%, N 9,88%, S 11,62%.
gerechnet:
C 43,79%, H 5,14 %, N 10,21%, S 11,69%;
gefunden:
Cl 43,78%, H 5,20%, N 9,88%, S 11,62%.
Ein Gemisch von 5,9 g (20 Millimole) N-(2-Mesyl-
oxyethyl)-4-chlor-2-nitro-anilin, 4 g (41 Millimole)
Kaliumrhodanid und 200 ml Ethanol wird unter Sieden
5 Stunden lang erhitzt. Die anorganischen Salze werden
heiß abfiltriert und zu dem warmen Filtrat werden etwa
100 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlung werden die
ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser
gründlich gewaschen. Es werden 5,0 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten, Ausbeute 97%, F.: 154-155°C
(Isopropanol), orangegelbes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C₉H₈N₃ClO₂S [257,7]
gerechnet:
C 41,94%, H 3,12%, Cl 13,77%, N 16,30%, S 12,44%;
gefunden:
C 42,13%, H 3,07%, Cl 13,94%, N 16,59%, S 12,65.
gerechnet:
C 41,94%, H 3,12%, Cl 13,77%, N 16,30%, S 12,44%;
gefunden:
C 42,13%, H 3,07%, Cl 13,94%, N 16,59%, S 12,65.
Dünnschichtchromatographie: Cyclohexan/EtOAc = 2/3,
Rf=0,7.
Ein Gemisch von 13 g (42 Millimole) 4-Chlor-N-
(2-methyl-2-mesyloxyethyl)-2-nitro-anilin, 5,8 g
(60 Millimole) Kaliumrhodanid und 60 ml Ethanol wird unter
Rühren 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen
anorganischen Salze werden heiß abfiltriert,
und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückgebliebene Öl wird mit Wasser verrieben, die
gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Wasser gründlich
gewaschen und getrocknet. Es werden 8,2 g der im Titel
genannten Verbindung enthalten, Ausbeute 72%.
F.: 69-70°C (Methanol), gelblich rote Kristalle.
Analyse: auf der Formel C₁₀H₁₀ClN₃O₂S [271,8]
gerechnet:
Cl 13,06%, N 15,46%, S 11,80%;
gefunden:
Cl 12,96%, N 15,61%, S 11,73%.
gerechnet:
Cl 13,06%, N 15,46%, S 11,80%;
gefunden:
Cl 12,96%, N 15,61%, S 11,73%.
Ein Gemisch von 9,5 g (35 Millimole) 4-Methyl-N-
(2-mesyloxyethyl)-2-nitro-anilin, 6,4 g (66 Millimole)
Kaliumrhodamid und 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird
bei 140°C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser vermischt und wieder
abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert,
mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 7,5 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten, Ausbeute 91%. F.: 123-125°C (Dichlormethan-
Ether).
Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₁N₃O₂S [237,3]
gerechnet:
C 50,62%, H 4,67%, N 17,71%, S 13,51%;
gefunden:
C 50,42%, H 4,67%, N 17,57%, S 13,33.
gerechnet:
C 50,62%, H 4,67%, N 17,71%, S 13,51%;
gefunden:
C 50,42%, H 4,67%, N 17,57%, S 13,33.
2,6 g (10 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thio-
cyanatoethyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml
Methanol und 50 ml Dichlorethan in Gegenwart von 0,3 g
eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Die Lösung
wird auf 0°C gekühlt, filtriert und der Lösung werden
1,7 ml (2,2 g, 20 Millimole) Ethansulfonsäure zugegeben.
Die Lösung wird bei der obigen Temperatur eine Stunde lang
gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol
und Ether umkristallisiert. Es werden 3,5 g der im Titel
genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 78%. Die farblosen
Kristalle schmelzen bei 162-164°C (Methanol-Ether).
Analyse: auf die Formel C₁₃H₂₃ClN₃O₆S₃ [449,0]
gerechnet:
Cl 7,90%, N 9,35%, S 21,42%;
gefunden:
Cl 8,22%, N 9,14%, S 21,20%.
gerechnet:
Cl 7,90%, N 9,35%, S 21,42%;
gefunden:
Cl 8,22%, N 9,14%, S 21,20%.
Dünnschichtchromatographie: MeOH Rf=0,8.
1,0 g (4,2 Millimole) 4-Methyl-2-nitro-N-(2-thio-
cyanatoethyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml
Dichlormethan und 50 ml Methanol in Gegenwart von 0,3 g
eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert.
Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, der Katalysator
filtriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wird mit Ethylacetat verrieben, die Kristalle werden
filtriert und mit ein wenig kaltem Ethylacetat gewaschen.
Es werden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten, Ausbeute 68%. F.: 178°C (Methanol-Ethylacetat).
Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₅Cl₂N₃S [280,2]
gerechnet:
C 42,86%, H 5,40%, Cl 25,30%, N 15,00%, S 11,44%.
gefunden:
C 42,52%, H 5,77%, Cl 24,78‰, N 14,90%, S 11,21%.
gerechnet:
C 42,86%, H 5,40%, Cl 25,30%, N 15,00%, S 11,44%.
gefunden:
C 42,52%, H 5,77%, Cl 24,78‰, N 14,90%, S 11,21%.
Rf=0,65 1 : 19 = 5% wäßriger NaCl : EtOH.
4 g (16 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thio-
cyanatoethyl)-anilin werden in 100 ml Dioxan in Gegenwart
von 1 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators
hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, der
Katalysator abfiltriert, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas
gesättigt und unter vermindertem Druck
(Badtemperatur unter 40°C) eingedampft. Das zurückgebliebene
Öl wird mit ein wenig Ethanol verrieben,
filtriert und nacheinander mit Ethanol und Ether gewaschen.
Es werden 3,7 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten, Ausbeute 76%. F.: 185-186°C. Das farblose
Kristallpulver schmilzt bei 185-186°C (Zersetzung; aus
einem Gemisch von Methanol und Ether).
Analyse: auf die Formel C₉H₁₂Cl₃N₃S [300,6]
gerechnet:
Cl 35,38%, N 13,97%, S 10,66%;
gefunden:
Cl 35,26%, N 14,03%, S 11,02%.
gerechnet:
Cl 35,38%, N 13,97%, S 10,66%;
gefunden:
Cl 35,26%, N 14,03%, S 11,02%.
2,7 g (10 Millimeter) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-methyl-
2-thiocyanato-ethyl)-anilin werden in 50 ml Methanol in
Gegenwart von 1 g eines 5%igen Palladium-Kohle-
Katalysators hydriert. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt,
der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas
gesättigt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit wasserfreiem Aceton
verrieben und kristallisiert. Es werden in Form von
farblosen Kristallen 2,1 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten, Ausbeute 67%. F.: 172-174°C
(Zersetzung, Methanol-Aceton).
Analyse: auf die Formel C₁₀H₁₄Cl₃N₃S [314,7]
gerechnet:
C 38,17%, H 4,48%, N 13,35%, S 10,19%;
gefunden:
C 38,52%, H 4,19%, N 13,53%, S 9,71%.
gerechnet:
C 38,17%, H 4,48%, N 13,35%, S 10,19%;
gefunden:
C 38,52%, H 4,19%, N 13,53%, S 9,71%.
5 g (18 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-methyl-
2-thiocyanatoethyl)-anilin werden in einem Gemisch von
100 ml Methanol und 50 ml Chloroform in Gegenwart von
0,5 g eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Die
Lösung wird bei 0°C filtriert und nach Zugabe von 3,13 ml
(4,23 g, 38 Millimole) Ethansulfonsäure bei dieser
Temperatur stehengelassen. Die Lösung wird unter
vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem
Gemisch von Methanol und Ether kristallisiert. Es werden
in Form von farblosen Nadelkristallen 3 g der im Titel
genannten Verbindungen erhalten, Ausbeute 35%.
F.: 141-143°C (Methanol-Ether).
Analyse: auf die Formel C₁₄H₂₄ClN₃O₆S₃ [462,0]
gerechnet:
C 36,39%, H 5,23%, Cl 7,67%, S 20,82%;
gefunden:
C 36,28%, H 5,36%, Cl 7,86%, S 20,80%.
gerechnet:
C 36,39%, H 5,23%, Cl 7,67%, S 20,82%;
gefunden:
C 36,28%, H 5,36%, Cl 7,86%, S 20,80%.
2,6 g (10 Millimole) 2-Imino-3-(4-chlor-2-nitro-
phenyl)-thiazolidin und 11,3 g (50 Millimole) Zinn(II)-
chlorid-dihydrat werden in Ethanol unter Rühren in einem
inerten Gas bei 70°C erhitzt. Die Umsetzung verläuft
binnen etwa 30 Minuten und kann durch die Änderung der
Farbe der Lösung verfolgt werden. Das Gemisch wird in
etwa 200 ml Wasser gegossen, worauf der Alkohol unter
vermindertem Druck entfernt und das Gemisch mit einer
10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf den pH-Wert
von 9 alkalisiert wird. Die Lösung wird dreimal mit je
50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wird in salzsaurem Methanol gelöst und aus
Ether kristallisiert. Es werden in Form von farblosen
Kristallen 1,2 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten, Ausbeute 40%. F.: 185-186°C (Zersetzung,
Methanol-Ether).
Claims (3)
1. 3-(2-Aminophenyl)-2-imino-thiazolidinderivate
der Formel (I):
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze hiervon,
dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R Wasserstoff
bedeutet, X ein Chloratom oder eine Methylgruppe
darstellt, und wenn R eine Methylgruppe bedeutet, X ein
Chloratom ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und von
pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen hiervon,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin R und X die obige Bedeutung besitzen, reduziert; oder
- b) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II worin R und X die obige Bedeutung aufweisen, reduziert, und die erhaltene Verbindung einer sauren Zyklisierung unterwirft; oder
- c) ein Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI wobei R und X die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen, reduziert und die erhaltene Verbindung zyklisiert; oder
- d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wobei X die obige Bedeutung besitzt, die Aminogruppe schützt, und die so erhaltene Verbindung reduziert und anschließend mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII wobei Z eine austretende Gruppe bedeutet und R wie oben definiert ist, umsetzt und schließlich die Schutzgruppe entfernt; und ggf. eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff
mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz
hiervon und geeignete inerte pharmazeutische
Träger enthält.
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