AT394555B - Verfahren zur herstellung neuer iminothiazolidinderivate - Google Patents
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Description
AT 394 555 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Iminothiazolidinderivate mit pharmakologischer Wirkung.
In der ungarischen Patentschrift Nr. 164 034 wurden 2-Imino-l-(o-nitrophenyl)-imidazolidine beschrieben. Die ungarische Patentschrift Nr. 164 035 betrifft die Herstellung von 2-Imino-l-(o-amino-phenyl)-imidazolidin-Derivaten. T. Huno und seine Mitarbeiter [Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14 (11),4201-4209 (1966)] offenbarten das am Phenylring unsubstituierte 2-Imino-3-phenyl-thiazoIidin und berichteten über die Strahlungsschutzwirkung dieser Veibindung.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel I
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon (worin 1 9 R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen; R^ Nitro oder Amino ist; n 0,1 oder 2 bedeutet und R niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, niederes Alkoxy, Caiboxy oder niederes Alkoxy-carbonyl ist).
Unter dem Ausdruck „niederes Alkyl“ sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobuty 1 usw.). Der Ausdruck „Halogenatom“ umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Unter dem Ausdruck „Halogenalkyl“ sind mono-, di- oder trihalogenierte Alkylgruppen zu verstehen (z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Chloräthyl, Dichlormethyl und insbesondere Trifluormethyl). Der Ausdruck „niederes Alkoxy“ bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isobutoxy usw.). Die niedere Alkoxycarbonylgruppe kann z. B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl sein und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate bzw. Acetate, Lactate, Fumarate, Maleate, Tartarate, Methansulfonate, Äthansulfonate usw.).
Eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dar (worin Rj, R2, R und n die obige Bedeutung haben). Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind jene Derivate, in welchen die -2-
AT 394 555 B
Nitrogruppe in Stellung 2 des Phenylringes an die Verknüpfungsstelle des Thiazolidinringes gebunden ist.
In der allgemeinen Formel Ia stehen R j und R2 vorteilhaft für Wasserstoff, n ist vorteilhaft 0 oder 1 und R bedeutet vorteilhaft Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Amino.
Eine andere Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
“HO /R/n
Ob) und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dar (worin Rj, R2, R und n die obige Bedeutung haben).
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind jene Derivate, in welchen die Aminogruppe in Stellung 2 des Phenylringes an die Verknüpfungsstelle des Thiazolidinringes gebunden ist.
In der allgemeinen Formel Ib stehen R j und R2 vorteilhaft für Wasserstoff oder Methyl, n ist vorzugsweise 0 oder 1 und R bedeutet vorzugsweise Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Methyl.
Das 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-2-imino-thiazolidin und dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze besitzen besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften.
Weitere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate: 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-2-imino-5-methyl-thiazolidin,3-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-2-imino-thiazolidinund pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressante, antiparkinson, antiepileptische und spasmolytische Eigenschaften.
Die Erfindung umfaßt die Herstellung sämtlicher Enantiomere, Diastereomere und racemische Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Rj Nitro ist - d. h. von V erbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin Rj, R2, R und n die obige Bedeutung haben - aj) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel Π
in Gegenwart einer Säure cyclisiert; oder -3- (III)
AT 394 555 B
zj) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
(IVa) oder mit deren Tautomerem der allgemeinen Formel IVb
(IVb) umsetzt; oder
a^) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
mit Thiohamstoff umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI -4-
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cyclisiert; oder
a^) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII R 1
SCN umsetzt; oder
a$) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
nitriert; oder -5-
AT 394 555 B
mit Bromcyan umsetzt; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Amino ist - d. h. von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin Rj, R2, R und n die obige Bedeutung haben - bj) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia reduziert; oder b2) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II reduziert und die erhaltene Verbindung einer sauren Cycli-sation unterwirft; oder b^) ein Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI reduziert und die erhaltene Verbindung cyclisiert; oder
b^) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII die Aminogruppe schützt, die so erhaltene Verbindung der allgen : ,en Formel X o2n
/R/ (X) n
reduziert, die erhaltene Verbindung mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII
(VIII) umsetzt und schließlich die W Schutzgruppe entfernt; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt (in welchen Formeln -6-
AT 394 555 B r1, R^, R und n die obige Bedeutung haben; Z eine austretende Gruppe bedeutet; R^ niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet und W eine Schutzgruppe ist).
Nach der Methode a j) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer Säure cyclisiert. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren protischen Lösungsmittel (z. B. Methanol oder Äthanol) bei erhöhter Temperatur- vorzugsweise bei 60-100 °C, insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches - durchgefühlt Als Säure kann vorteilhaft Chlorwasserstoff dienen (auch gasförmiges HCl). Andere Säuren können ebenfalls eingesetzt werden. Das gewünschte Produkt kann aus der Lösung nach bekannten Methoden (z. B. Kühlung oder Eindampfen oder Zugabe eines Lösungsmittels, wie Äther) vorzugsweise in Form eines kristallinen Salzes isoliert werden.
Nach der Methode a^ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa oder deren tautomeren Form der allgemeinen Formel IVb umgesetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel (z. B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bei einer 100 °C nicht überschreitenden Temperatur vollzogen. Das Reaktionsgemisch wird so lange erwärmt bis der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel ΠΙ nicht mehr anwesend ist. Das Reaktionsgemisch wird in bekannter Weise aufgearbeitet. Das Gemisch wird z. B. mit Wasser verdünnt und mit einem mit Wasser nicht vermischbaren Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Produkt entweder in Form der freien Base oder als ein geeignetes Salz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid usw.) in kristalliner Form isoliert
Nach der Methode a%) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit Thiohamstoff in einem protischen dipolaren Lösungsmittel (vorzugsweise Methanol oder Äthanol) bei erhöhter Temperatur - vorzugsweise bei 60-100 °C, insbesondere am Siedepunkt - umgesetzt Die Reaktion nimmt einige Stunden in Anspruch. Wenn kein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel V mehr anwesend ist wird das Lösungsmittel entfernt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VI cyclisiert Der Ringschluß kann vorteilhaft durch Erwärmen mit einer Säure - vorzugsweise Essigsäure - vollzogen werden. Als Ausgangsstoff können vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, in welchen Z ein Halogenatom (z. B. Chlor oder Brom) oder eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe (z. B. Mesyloxy) oder Arylsulfonyloxygruppe (z. B. p-Toluolsulfonyloxy) bedeutet
Nach der Methode a^) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII und VIII vorteilhaft in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel (z. B. Butanol) oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels in der Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 100 und 150 °C, man kann vorzugsweise am Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten. Es wird direkt ein Produkt der allgemeinen Formel (1) erhalten, daß in Form eines kristallinen Salzes isoliert werden kann. Als Ausgangsstoff können vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwendet werden, in welchen Z Halogen (wie Chlor oder Brom) bedeutet
Nach der Methode a^) des erfmdungsgemäßen Verfahrens wird die Nitrierung vorzugsweise mit Salpetersäure durchgeführt. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IX wird in einem geeigneten Lösungsmittel (vorteilhaft halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform) gelöst und bei einer Temperatur von 0-20 °C mit Salpetersäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in bekannter Weise aufgearbeitet. Die überschüssige Salpetersäure wird entfernt (z. B. durch Behandlung mit kaltem Wasser), das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.
Nach der Verfahrensvariante ag) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XI mit Bromcyan umgesetzt, wobei direkt ein Produkt der allgemeinen Formel (I) erhalten wird. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan) unter Erwärmen (vorzugsweise am Siedepunkt des Lösungsmittel) durchgeführt. Das Bromcyan kann vorteilhaft in einem Überschuß eingesetzt werden.
Nach der Methode bj) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia vorzugsweise katalytisch hydriert werden.
Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. niedere Alkanole, vorteilhaft Methanol oder Äthanol) durchgeführt werden. Man kann vorzugsweise mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators - vorzugsweise Palladium - arbeiten. Der Katalysator kann auf einen Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei erhöhter Temperatur oder Raumtemperatur verwirklicht werden. Man kann vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Das Reaktionsgemisch kann auf bekannte Weise aufgearbeitet werden. Der Katalysator kann entfernt, das Filtrat eingeengt oder mit einem Überschuß der zur -7-
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Salzbildung erforderlichen Säure bei einer niedrigen Temperatur (etwa 0 °C) gerührt werden. Das Produkt kann in Form der freien Base oder eines kristallinen Salzes isoliert werden.
Nach der Methode bdes erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II vorzugsweise katalytisch hydriert. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatoren - vorzugsweise Palladium -dienen. Der Katalysator kann auf einen Träger (z. B. Kohle) aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel - vorteilhaft niedere Alkanole, insbesondere Methanol oder Äthanol -vollzogen werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von etwa 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Man kann besonders vorteilhaft bei Raumtemperatur unter einem atmosphärischen Druck arbeiten.
Nach Entfernung des Katalysators wird das Filtrat mit einem Überschuß einer geeigneten Säure behandelt. Als Säure können vorteilhaft Salzsäure oder Äthansulfonsäure dienen. Die Säure kann in einem kleinen Überschuß zugegeben werden. Der Ringschluß kann vorteilhaft bei niedriger Temperatur - bei etwa 0 °C - vollzogen werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Stunden. Das gewünschte Produkt kann in Form eines kristallinen Salzes isoliert werden. Die Hydrierung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II und der Ringschluß können auch in einem Verfahrensschritt verwirklicht werden.
Nach der Methode bj) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI vorzugsweise katalytisch hydriert. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatoren - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel (wie niedere Alkohole oder Wasser, insbesondere Methanol oder Äthanol) durchgeführt werden. Die Reduktion kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder Erwärmen vollzogen werden. Man kann vorteilhaft bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator entfernt und das Filtrat am S iedepunkt des Lösungsmittels erwärmt. Die Reduktion und der Ringschluß können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden.
Nach der Methode b^) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VII geschützt. Die Schutzgruppe W kann z. B. eine niedere Alkoxycarbonylgruppe - vorteilhaft tert. Butoxycarbonyl - sein. Die tert. Butoxycarbonylgruppe kann z. B. so eingeführt werden, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit tert. Butylazidoformiat umsetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (z. B. wäßriges Dioxan oder Tetrahydrofuran) in Gegenwart einer Base (z. B. Triäthylamin) bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Nitrogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel X wird reduziert. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatoren - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen inerten Träger (z. B. Kohle) aufgebracht werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur vollzogen werden. Man kann vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Nach Entfernung des Katalysators wird das Filtrat eingeengt und das Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur (etwa 100-150 °C) in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kommen hochsiedende organische Lösungsmittel (z. B. Butanol) in Betracht. Die Reaktion nimmt einige Stunden in Anspruch. Schließlich wird die W Schutzgruppe nach an sich bekannten Methoden entfernt. Die Alkoxycarbonyl-Schutzgruppe kann z. B. durch Behandlung mit wäßriger oder alkoholischer Salzsäure oder Trifluoressigsäure abgespaltet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Die obigen Vorgänge können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze überführt oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Die Salzbildung und Freisetzung der Base können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Zur Herstellung der Salze wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen oder leicht überschüssigen Menge der entsprechenden Säure umgesetzt.
Diebei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt bzw. können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird in den Beispielen ausführlich offenbart.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XI können entweder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
-8- (XIII) (XII)
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
oder Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkalialkoholat hergestellt werden, (worin X Halogen, vorteilhaft Chlor ist).
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressante, antiparkinson, antiepileptische und spasmolytische Eigenschaften, welche mit einer mittelmäßigen analgetischen Wirkung verbunden sind.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beisniel 1
Herstellung des N-(2-BromäthyI)-4-methoxy-2-nitro-anilins
Zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Eiskühlung und Rühren 100 g (0,24 Mol) N-(2-Bromäthyl)-N-tosyl-4-methoxy-2-nitro-anilin [K. Lempert und Mitarbeiten Tetrahedron221212 (1983)] gegeben. Die Lösung wird 24 Stunden lang stehengelassen, auf 300 g Eis gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 97 %, F.: 53-55 °C (aus Methanol). Das erhaltene Produkt besteht aus einem roten Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel jBr^Oj (275,1) gerechnet: Br 29,05% N 10,18% gefunden: Br 29,19% N 10,21%.
Beisniel 2
Herstellung des 4-Chlor-N-(2-methyl-2-mesyloxy-äthyl)-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 16 g (70 Millimole) 4-Chlor-N-(2-hydroxy-2-methyl-äthyl)-2-nitro-anilin und 50 ml wasserfreiem Pyridin werden bei 0 °C 11,4 g (17 ml, 100 Millimole) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben, worauf die Lösung 3 Stunden lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %. Das orangerote Kristallpulver schmilzt bei 106-108 °C (Äthanol).
Analyse: auf die Formel CjqH^C^O^S (308,8) gerechnet: CI 11,49% N9,07% S 10,40% gefunden: CI 11,52% N9,25% S 10,52%
Beispiel 3
Herstellung des 4-Chlor-N-(2-Mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 21,7 g (0,1 Mol) 2-(4-Chlor-2-nitro-anilino-äthanol und 60 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren bei einer Temperatur unter 5 °C 16,3 g (10,8 ml, 0,14 Mol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung unter Kühlung eine weitere Stunde lang gerührt und in 400 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedene gelbe kristalline Substanz wird abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus 500 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 22 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75 %. F.: 108-109 °C (Methanol), gelbes Kristallpulver. -9-
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Analyse: auf die Formel CgH^CB^O^S (294,8) gerechnet: CI 12,04 % N9,50% S 10,88 % gefunden: CI 12,34 % N 9,30 % S 10,52 %. Dünnschichtchromatographie: Benzol/Aceton = 4/1
Rf= 0,8.
Beispiel 4
Herstellung des 4-Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 7,5 g (28 Millimole) 2-(4-Methyl-2-nitro-anilino)-äthanol [T. Matsukawa, K. Shirakawa: J. Pharm. Soc. Japan £3., 370 (1943); C. A. 4£2876 (1951)] und 23 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren bei einer Temperatur unter 5 °C 4,2 ml (54 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung bei dieser Temperatur4 Stunden lang gerührt und in 120 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen. Es werden 9,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93 %. F.: 65-67 °C (aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther), gelbes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel CjqH^^O^S (274,3) gerechnet: C 43,79 % H 5,14 % N 10,21 % S 11,69 % gefunden: C 43,78% H5,20% N9,88% S 11,62%.
Beispiel 5
Herstellung des 5-Chlor-N-(2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 21,7 g (0,1 Mol) 2-(5-Chlor-2-nitro-anilino)-äthanol und 60 ml Pyridin werden unter Eiskühlung bei einer Temperatur unter 5 °C 16,3 g (10,8 ml, 0,14 Mol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung eine weitere Stunde lang unter Kühlung gerührt und in eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit eiskaltem Wasser gründlich gewaschen. Es werden 29 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 98 %. Das zitronengelbe Kristallpulver schmilzt bei 181-182 °C (aus Methanol).
Analyse: auf die Formel C^HjjCI^O^S (294,8) gerechnet: CI 12,04 % N 9,50 % S 10,88 % gefunden: CI 11,71% N9,45% S 11,00%.
Beispiel 6
Herstellung des N-(2-Mesyloxyäthyl)-4-trifluormethyl-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 20 g (77 Millirnole) 2-(4-Trifluormethyl-2-nitro-anilino)-äthanol und 100 ml Pyridin werden bei 0 °C 12 ml (17,6 g 160 Millimoie) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch weitere 40 Stunden lang gerührt w'rd. Das Reaktionsgemisch wird in 1 Liter eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 19 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausl*eute75%. Das zitronengelbe Kristallpulver schmilzt bei 68-70°C (Älhylacetat-Petroläther).
Analyse: auf die Formel CjqH; (328,3) gerechnet: N 8,53 % S 9,76 % gefunden; N 8,56 % S 10,21 % Dünnschichtchromatographie; B inzol/Aceton = 4/1
Pf =0,65. -10-
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Beispiel 7
Herstellung des 2-Nitro-N-(2-mesyloxyäthyl)-anilins
Einer Lösung von 2,5 g (13 Millimole) 2-Nitro-N-(2-hydroxyäthyl)-anilin und 25 ml Pyridin werden bei 0 °C 2,3 g (1,6 ml, 20 Millimole) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gerührt und in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 3,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten Ausbeute 91 %. Die gelblich roten Kristalle schmelzen bei 86-87 °C (Äthanol).
Analyse: auf die Formel C^H^^OgS (260,3) gerechnet: C 41,53% H4,65% N 10,76% S 12,32% gefunden: C 41,76% H4,41% N 10,63% S 12,54%.
Beisniel 8
Herstellung des Methyl-4-[N-(mesyloxyäthyl)-amino]-3-nitro-benzoats 24 g (0,1 Mol) MethyM-[N-(2-hydroxyäthyl)-amino]-3-nitro-benzoat werden in 100 ml Pyridin gelöst, worauf der Lösung bei 0 °C 12,4 ml (17,6 g, 0,15 Mol) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben werden. DasReaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt und in 250 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 20,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %, F.: 109-111 °C (Methanol), braunrote Kristalle.
Analyse: auf die Formel C^H^I^C^S (318,3) gerechnet: C 41,50% H4,43% N8,80% S 10,07% gefunden: C 41,80% H4,61% N8,91% S 10,24%.
Beispiel 9
Herstellung des 2-Nitro-4-trifluormethyl-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins
Ein Gemisch von 10,4 g (30 Millimole) 4-Trifluormethyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilin, 6 g (60 Millimole) Kaliumrhodanid und 200 ml Äthanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 7,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85 %. F: 115-117 °C (Methanol), gelbe Nadelkristalle.
Analyse: auf die Formel CjQHgNgFgC^S (291,3) gerechnet: N 14,42 % S 11,01 % gefunden: N 14,38 % S 11,46 %.
Beispiel 10
Herstellung des 4-Methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins
Ein Gemisch von 5,5 g (20 Millimole) 4-Methoxy-2-nitro-N-(2-bromäthyl)-anilin, 3 g (30 Millimole) Kaliumrhodanid und 50 ml Äthanol wird unter Rühren 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es weiden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten Ausbeute 89 %, F.: 116-118 °C (Äthanol), orangerote Kristalle.
Analyse: auf die Formel CjgHjjNgOgS (253,3) gerechnet: C 47,41% H4,38% N 16,60% S 12,67% gefunden: C 47,51 % H4,10% N 16,75% S 12,62%. -11-
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Beispiel 11
Herstellung des 5-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins
Ein Gemisch von 10 g (34 Millimol) N-(2-Mesyloxyäthyl)-5-chlor-2-nitroanilin, 6,6 g (68 Millimole) Kaliumrhodanid und 200 ml Äthanol wird unter Rühren 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden heiß filtriert und dem warmen Filtrat werden etwa 200 ml Wasser zugegeben. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle Filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 8,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute, 92 %. Das gelbe Kristallpulver schmilzt bei 115-116 °C (Äthanol).
Analyse: auf die Formel C^HgClNgC^S (257,7) gerechnet: CI 13,77 % N 16,30% S 12,44% gefunden: CI 14,09% N 16,32 % S 19,79%. Dünnschichtchromatographie: Cyclohexan/EtoAc = 2/3
Rf=0,6
Beispiel 12
Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N-(2-lhiocyanatoäthyl)-anilins
Ein Gemisch von 5,9 g (20 Millimole) N-(2-Mesyloxyäthyl)-4-chlor-2-nitro-anilin, 4 g (41 Millimole) Kaliumrhodanid und 200 ml Äthanol wird unter Sieden 5 Stunden lang erhitzt. Die anorganischen Salze werden heiß abfiltriert und zu dem warmen Filtrat werden etwa 100 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 97 %, F.: 154-155 °C (Isopropanol), orangegelbes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C^HgN^ClC^S (257,7) gerechnet: C 41,94% H3,12% CI 13,77% N 16,30% S 12,44% gefunden: C 42,13% H3,07% CI 13,94% N 16,59 % S 12,65%. Dünnschichtchromatographie: Cyclohexan/EtoAc = 2/3
Rf=0,7
Beispiel 13
Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N-(2-methyl-2-thiocyanato-äthyl)-anilins
Ein Gemisch von 13 g (42 Millimole) 4-Chlor-N-(2-methyl-2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilin, 5,8 g (60 Millimole) Kaliumrhodanid und 60 ml Äthanol wird unter Rühren 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden heiß abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird mit Wasser verrieben, die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet Es werden 8,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 72 %. F.: 69-70 °C (Methanol), gelblich rote Kristalle.
Analyse: auf der Formel CJQHJQCIN3O2S (271,8) gerechnet: CI 13,06 % N 15,46 % S 11,80 % gefunden: CI 12,96 % N 15,61 % S 11,73 %.
Beispiel 14
Herstellung des 2-Nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins
Ein Gemisch von 2,6 g (10 Millimole) 2-Nitro-N-(2-mesyloxyäthyl)-anilin, 1,95 g (20 Millimole) Kaliumrhodanid und 40 ml Isopropanol wird 3 Stunden lang erhitzt Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt der Rückstand mit 20 ml Dichlormethan verrieben, filtriert und eingedampft. Dieser Vorgang wird wiederholt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten Ausbeute 85 %, F.: 112-113 °C (Äthanol). Gelblichrote Kristalle. -12-
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Analyse: auf die Formel CgHgNßC^S (223,3) gerechnet: C 48,42% H4,06% N 18,82% S 14,36% gefunden: C 48,52 % H4,13% N 18,80% S 14,56%.
Beisniel 15
Herstellung des Methyl-{3-Nitro-[N-(2-thiocyanatoäthyl)-amino]-benzoat}-s
Ein Gemisch von 9,6 g (30 Millimole) Methyl-{4-[N-(2-mesyloxyäthyl)-amino]-3-nitro-benzoat}, 5,8 g (60 Millimole) Kaliumrhodanid und 100 ml Methanol wird 18 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, die zurückgebliebenen Kristalle werden mit Wasser gründlich verrieben, filtriertund mit Wasser gewaschen. Es werden 6,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 79 %, F.: 102-103 °C (Methanol), gelblich rote Kristalle.
Analyse: auf die Formel C j jHj 1N3O4S (281,3) gerechnet: C 46,97% H3,94% N 14,94 % S 11,40% gefunden: C 46,72% H4,24% N 14,92% S 11,36%.
Beispiel 16
Herstellung des 4-Methyl-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins
Ein Gemisch von 9,5 g (35 Millimole) 4-Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilin 6,4 g (66 Millimole) Kaliumrhodamid und 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 140 °C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser vermischt und wieder abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91 %. F.: 123-125 °C (Dichlormethan-Äther).
Analyse: auf die Formel CjoHjjN^C^S (237,3) gerechnet: C 50,62% H4,67% N 17,71% S 13,51 % gefunden: C 50,42% H4,67% N 17,57 % S 13,33 %.
Beispiel 17
Herstellung des 2-Imino-3-(2-Amino-4-methoxy-phenyl)-thiazolidin-diäthansulfonats 2,5 g (10 Millimole) 4-Methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichloräthan in Gegenwart von 03 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, filtriert und das Filtrat mit 1,7 ml (2,2 g, 20 Millimole) Äthansulfonsäure eine Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 3,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70 %. Die erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen bei 187 °C (Äthanol).
Analyse: auf die Formel C14H25N3O7S3 (443,6) gerechnet: N 9,47 % S 21,69 % gefunden: N 9,49 % S 22,02 %.
Beisniel 18
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)-thiazolidin-dimethansulfonats 2,6 g (10 MUlimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichloräthan in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, filtriert und der Lösung werden 1,7 ml (2,2 g, 20 Millimole) Äthansulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird bei der obigen Temperatur eine Stunde lang gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden 3,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 78 %. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 162-164 °C -13-
AT 394 555 B (Methanol-Äther).
Analyse: auf die Formel C^^ßClN^OgSg (449,0) gerechnet: CI 7,90% N9,35% S 21,42% gefunden: CI 8,22% N9,14% S 21,20%
Dünnschichtchromatographie: MeOH
Rf=0,8
Beispiel 19
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-methoxy-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids 2,5 g (10 Millimole) 4-Methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol in Gegenwart von 0,5 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, der Katalysator abfiltriert das Filtrat mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Äthanol verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 61 %. F.: 198-200 °C (Zersetzung; aus einem Gemisch von Äthanol und Äther).
Analyse: auf die Formel CjgH^C^N^OS (296,2) gerechnet: CI 23,94 % N 14,18 % S 10,83 % gefunden: CI 24,38 % N 14,10 % S 11,04 % Dünnschichtchromatographie: Essigsäure
Rf= 0,6
Beispiel 20
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-methoxycarbonyl-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids 2,8 g (10 Millimole) Methyl-{3-nitro-4-[N-(2-thiocyanatoäthyl)-amino]benzoat) werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 1 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 2,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 74 %. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 163-164 °C (Zersetzung: aus Methanol-Äther).
Analyse: auf die Formel C^Hi^C^N-jC^S (324,2) gerechnet: CI 21,87% N 12,96% S 9,89% gefunden: CI 21,91% N 12,77 % S 10,24%.
Beispiel 21
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-methyl-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids 1,0 g (4,2 Millimole) 4-Methyl-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol in Gegenwart von 0,3 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, der Katalysator filtriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben, die Kristalle werden filtriert und mit ein wenig kaltem Äthylacetat gewaschen. Es werden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 68 %. F.: 178 °C (Methanol-Äthylacetat).
Analyse: auf die Formel CjqH^C^NjS (280,2) gerechnet: C 42,86% Η 5,40% CI 25,30% N 15,00% S 11,44% gefunden: C 42,52% H5,77% CI 24,78% N 14,90% S 11,21 %. -14-
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Rf = 0,65 1:19 = 5% wäßriger NaCl: EtOH
Beispiel 22
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids 4 g (16 Millimol) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in 100 ml Dioxan in Gegenwart von 1 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck (Badtemperatur unter 40 °C) eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird mit ein wenig Äthanol verrieben, filtriert und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 3,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 76 %. F.: 185-186 °C. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 185-186 °C (Zersetzung; aus einem Gemisch von Methanol und Äther).
Analyse: auf die Formel C^H j 2CI3N3S (300,6) gerechnet: CI 35,38% N 13,97 % S 10,66%. gefunden: CI 35,26 % N 14,03 % Sil ,02 %.
Beisniel 23
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-5-chlorphenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids 4 g (16 Millimole) 5-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in 80 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 1 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung auf 0 °C gekühlt der Katalysator abfiltriert das Filtrat mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt (Badtemperatur unter 40 °C). Das zurückgebliebene Öl wird mit ein wenig Äthanol verrieben, die Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 3,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67 %. F.: 184-185 °C (Zersetzung, Methanol-Äther). Farbloses Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel QjH^C^N^S (300 6) gerechnet: CI 35,38% N13 97% S 10,66% gefunden: CI 35,31% N 13,75% S 10,82%. Dünnschichtchromatographie: Benzol/MeOH = 1/1
Rf=0,4
Beispiel 24
HersteUungdesImino-3-(2-Amino-4-trifluormethyl-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids 10,5 g (36 Millimol) 2-Nitro-4-trifluormethyl-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 2 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Kühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Aceton verrieben, filtriert undmit Aceton gewaschen. Es werden 10,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87 %. F.: 171-172 °C (Zersetzung, Methanol-Äther).
Analyse: auf die Formel C jQH^C^FßN^S (334,2) gerechnet: CI 21,22% N 12,57% S9,59% gefunden: CI 20,78% N 12,63% S9,40%.
Beispiel 25
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids 6,7 g (30 Millimole) 2-Nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in 150 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 2 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter -15-
AT 394 555 B Kühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 6,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81 %. F.: 178-179 °C (Methanol-Äther). Farbloses Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel CgH^C^N^S (266,2) gerechnet: CI 26,63% N 15,78 % S 12,04 % gefunden: CI 26,50% N 15,65 % S 12,44 %. Dünnschichtchromatographie: Benzol/MeOH = 2/1
Rf=0,3.
Beispiel 26
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)-5-methyl-thiazolidin-dihydrochlorids 2,7 g (10 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-methyl-2-thiocyanato-äthyl)-anilin werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 1 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Aceton verrieben und kristallisiert Es werden in Form von farblosen Kristallen 2,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67 %. F.: 172-174 °C (Zersetzung, Methanol-Aceton).
Analyse: auf die Formel CjqH^C^NjS (314,7) gerechnet: C 38,17% H4,48% N 13,35 % S 10,19% gefunden: C 38,52% H4,19% N 13,53 % S 9,71%.
Beispiel 27
Herstellung des 2-Imino-3-(4-amino-phenyl)-thiazolidins 1,1 g (5 Millimole) 2-Imino-3-(4-nitro-phenyl)-thiazolidin werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 0,8 g eines 10 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt Der kristalline Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert. Es werden 0,68 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70 %. F.: 148 °C (Isopropanol-Petroläther), farblose Kristalle.
Analyse: auf die Formel CgHj (193,3) gerechnet: C 55,93 % H5,74% N 21,74% gefunden: C 56,13% H5,83% N21,62%. Dünnschichtchromatographie: EtOH/Dioxan/cc.NH^OH = 3/6/1
Rf= 0,6.
Beispiel 28
Herstellung des 2-Imino-3-(2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Lösung von 4,0 g (18 Millimole) 2-Nitro-N-(2-thiocyanato-äthyl)-anilin und 50 ml Äthanol wird unter Sieden 30 Minuten lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 3,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 83 %. F.: 286 °C (Zersetzung, Äthanol-Äther).
Analyse: auf die Formel C^HjoCIN^C^S (259,8) gerechnet: CI 13,66% N 16,17% S 12,34% gefunden: CI 13,54 % N 16,23 % S 12,04 %. -16-
AT 394 555 B
Freisetzung der Base: 1,3 g (5 Millimole) des obigen Hydrochlorids werden in 30 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 9 alkalisiert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther kristallisiert. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 1,0 g des 2-Imino-3-(2-nitro-phenyl)-thiazolidins erhalten, Ausbeute 90 %, F.: 127 °C.
Beispiel 29
Herstellung des 2-Imino-3-(2-nitro-phenyl)-thiazolidins
Eine Lösung von 0,8 g (8 Millimole) 2-Amino-thiazol, 0,56 g (4 Millimole) o-Fluor-nitrobenzol und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird bei 80 °C 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird in 50 ml Wasser gegossen, dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 46 %. F.: 127 °C (Äthylacetat-Petroläther). Gelbes Kristallpulver.
Die so erhaltene Substanz ist mit der nach Beispiel 28 hergestellten Base auf Grund von Schmelzpunkt, IR und Dünnschichtchromatographie identisch. Dünnschichtchromatographie: Toluol/Äthylacetat 1:1
Rf=0,12.
Beispiel 30
Herstellung des 2-Imino-3-(4-methyl-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids 2,0 g (8,4 Millimole) 4-Methyl-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in 50 ml Äthanol unter Chlorwasserstoffgaseinleitung eine Stunde lang zum Sieden erhitzt Das anfangs heterogene Reaktionsgemisch wird am Ende der Umsetzung homogen. Die Lösung wird auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft und abgekühlt Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit ein wenig Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 78 %. Das gelbe Kristallpulver schmilzt bei 287-289 °C.
Freisetzung der Base: 1 g des obigen Hydrochlorids wird mit einem Gemisch von 20 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und 25 ml Chloroform gründlich ausgeschüttelt Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Es werden 0,78 g des 2-Imino-3-(4-methyl-2-nitro-phenyl)-thiazolidins erhalten, Ausbeute 90 %. F.: 132-134 °C (Äther-Petroläther), gelbes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel CjqHj JN3O2S (237,3) gerechnet: C 50,62% H4,67% N 17,71% S 13,51 % gefunden: C 50,52% H4,59% N 17,89% S 13,69%.
Beispiel 31
Herstellung des 2-Imino-3-(4-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyI)-thiazolidins
Eine Lösung von 1 g (10 Millimole) 2-Amino-thiazol, 1 g (5 Millimole) Methyl-(4-fluor-3-nitro-benzoat) [G. C. Finger und C. W. Kruse: J. Am. Chem. Soc. 7&6034 (1956)] und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 90 °C eine Stunde lang gerührt, danach in 60 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit ein wenig Äthylacetat verrieben, getrocknet und mit Äther gewaschen. Es werden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 64 %. Das gelbe Kristallpulver schmilzt bei 156 °C (Äthylacetat-Petroläther). -17-
AT 394 555 B
Analyse: auf die Formel Cj jHj jN^O^S (281,3) gerechnet: C 46,97% H3,94% N 14,34 % S 11,40% gefunden: C 47,02% H4,16% N 14,07 % S 11,30%. Dünnschichtchromatographie: Toluol: Äthylacetat =1:1
Rf=0,25.
Beispiel 32
Herstellung des 2-Imino-3-(4-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids In ein Gemisch von 0,5 g (1,8 Millimole) Methyl-{3-nitro-4-[N-(2-thiocyanatoäthyl)-amino]-benzoat) und 10 ml wasserfreiem Methanol wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas unter Sieden eine Stunde lang eingeleitet. Die Lösung wird auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingedampft und durch Zugabe von Äther zur Kristallisierung gebracht Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71 %. F.: 242 °C (Zersetzung: Methanol-Äther).
Freisetzung der Base: 1 g des obigen Hydrochlorids wird miteinem Gemisch von 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung und 30 ml Dichlormethan gründlich ausgeschüttelt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Es werden 0,8 g des 2-Imino-3-(4-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyl)-thiazolidins erhalten. Ausbeute 80 %. F.: 156 °C.
Die so erhaltene Base ist auf Grund von Schmelzpunkt, IR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie mit dem nach Beispiel 31 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 33
Herstellung des 2-Imino-3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenyl)-thiazolidins
Eine Lösung von 1,04 g (5 Millimole) l-Fluor-2-nitro-4-trifluoimethylbenzol [G. C. Finger und C. W. Kruse: J. Am. Chem. Soc. 7&, 6034 (1965)], 1 g (lOMillimole) 2-Amino-thiazol und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird eine Stunde lang bei 90 °C stehengelassen, wonach das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser gegossen, dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird mit ein wenig Äthylacetat verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 35 %. F.: 153 °C. (Dünnschichtchromatographie: Toluol-Äthylacetat = 1:1,
Rf=0,3).
Beispiel 34
Herstellung des 2-Imino-3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids In eine Lösung von 5 g (17 Millimole) 2-Nitro-4-trifluormethy l-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin und 30 ml Äthanol wird eine Stunde lang unter Sieden wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleilet. Am Ende der Reaktion beginnt die Ausscheidung von Kristallen. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81 %. Das blaßgelbe Kristallpulver schmilzt bei 295 °C (Zersetzung, Äthanol).
Analyse: auf die Formel C jqH^CIF^N^C^S (327,8) gerechnet CI 10,83 % N 12,82 % S 9,78 % gefunden: CI 10,98 % N 12,78 % S 9,57. -18-
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Beispiel 35
Herstellung des 2-Imino-3-(4-Methoxy-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Suspension von 2,5 g(10 Millimole)4-Methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin und 60 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden eine Stunde lang wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 2,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73 %. Das gelblich weiße Kristallpulver schmilzt bei288-290 °C (Dimethylformamid-Äther).
Analyse: auf die Formel CjpH^ClNßOjS (289,8) gerechnet: CI 12,25 % N 14,50 % S 11,06 % gefunden: CI 12,43 % N 14,23 % S 10,91 %.
Die Base wird aus dem obigen Salz mit einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. F.: 108-110 °C (Äthylacetat-Petroläther). Rotes Kristallpulver.
Beispiel 36
Herstellung des 2-Imino-3-(4-methoxy-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids
Ein Gemisch von 3 g (20 Millimole) 4-Methoxy-2-nitro-anilin und 3,5 g (21 Millimole) 2-Bromäthyl-rhodanid wird in einem Ölbad (Temperatur 140 °C) 4 Stunden lang gerührt. Die Schmelze wird innerhalb von etwa 3 Stunden kristallin. Die erhaltenen Kristalle werden mit Äther verrieben, getrocknet und mit Äther gewaschen. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75 %. F.: 290 °C (Dimethylformamid-Äther). Rotes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel CjQH^BrN^OßS (334,2) gerechnet: Br 23,91% N 12,57 % S9,59% gefunden: Br 23,86% N 12,42% S9,45%.
Die Base wird aus dem obigen Salz mit einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. Das rote Kristallpulver schmilzt bei 108-110 °C (Äthylacetat-Petroläther).
Auf Grund des Schmelzpunktes sind die nach den Beispielen 35 und 36 hergestellten Basen identisch.
Beispiel 37
Herstellung des 2-Imino-3-(4-chlor-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Suspension von 5,15 g (20 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin und 50 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden eine Stunde lang wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Farbe der Kristallmasse schlägt von orangengelb in hellgelb über. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 5,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93 %. F.: 295-296 °C (Zersetzung; Äthanol).
Analyse: auf die Formel C^HgC^NjC^S (295,0) gerechnet: CI 24,04% N 14,24 % S 10,87% gefunden: CI 24,08% N 13,88 % S 10,61 %.
Beispiel 38
Herstellung des 2-Imino-3-(5-chlor-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Suspension von 11,5g (45 Millimol) 5-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin und 100 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden 30 Minuten lang wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines blaßgelben Kristallpulvcrs 11 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83 %. F.: 279-281 °C (Zersetzung, Methanol Äther). -19-
AT 394 555 B
Analyse: auf die Formel C9H9CI2N3O2S (295,0) gerechnet: CI 24,04% N 14,24 % S 10,87% gefunden: CI 23,92% N 14,43 % S 11,20%.
Beispiel 39
Herstellung des 2-Imino-3-(4-nitro-phenyl)-thiazolidins
Eine Lösung von 0,8 g (8 Millimole) 2-Amino-thiazolidin, 0,56 g (4 Millimole) l-Fluor-4-nitro-benzol und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden lang bei 80 °C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert und mit Petroläther gewaschen. Es werden 0,35 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 40 %. F.: 166 °C (Äthylacetat-Petroläther).
Beispiel 40
Herstellung des 2-Imino-3-(4-nitro-phenyl)-thiazolidins
Zu 2 ml rauchender Salpetersäure (spez. Gewicht 1,52) wird eine Lösung von 1,8 g (10 Millimole) 3-Phenyl-2-imino-thiazolidin und 30 ml Chloroform innerhalb von 30 Minuten bei 0 °C tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wird auf 50 g Eis gegossen. Nach Schmelzen des Eises werden die Phasen voneinander getrennt, die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformphasen werden dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther kristallisiert. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 1,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67 %. F.: 166 °C (Äthylacetat-Petroläther).
Analyse: auf die Formel C9H9N3O2S (223,2) gerechnet: C 48,39 % H 4,03 % N 18,82 % S 14,37 % gefunden: C 48,59% H4,26% N 18,67 % S 14,41 %.
Auf Grund von Schmelzpunkt, IR und Dünnschichtchromatographie ist das Produkt mit der nach Beispiel 39 hergestellten Verbindung identisch. Dünnschichtchromatographie: Toluol-Äthylacetat = 1:1,
Rf = 0 25.
Beispiel 41
Herstellung des 2-Imino-3-(4-methoxycarbonyl-2,6-dinitro-phenyl)-thiazolidins Ein Gemisch von 13 g (50 Millimole) Methyl-(4-chlor-2,6-dinitro-benzoat), 10,2 g (100 Millimole) 2-Amino-thiazolidin und 200 ml wasserfreiem Dichlormethan wird so lang gerührt, bis kein Ausgangsstoff mehr anwesend ist (Dünnschichtchromatographie: Pt troläther/Äthylacetat -2:1, etwa 3 Stunden). Die Lösung wird dreimal mit je 25 ml Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben filtriert, und mit Äther geraschen. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 14,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90 %. F.: 138 °C (Äthylacetat-Petroläther).
Analyse: auf die Formel C^H^ys^OgS (326,3) gerechnet: C 40,49% H3,09% N 17,17 % S 9,83% gefunden: C 40,21% H3,21% N 16,98 % S 10,14 %. -20-
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Beispiel 42
Herstellung des 3-Phenyl-2-imino-thiazoüdin-hydiobromids
Ein Gemisch von 19,5 g (0,12 Mol) 2-Bromäthyl-rhodanid, 11 ml (0,12 Mol) Anilin und 30 ml Butanol wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen. Es werden in Form von farblosen Nadelkristallen 26 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85 %. F.: 219 °C (Äthanol).
Analyse: auf die Formel C^Hj jBr^S (259,2) gerechnet: C 41,71% H4,27% N 10,81% S 12,37% gefunden: C41,69% H4,47% N 10,84% S 12,46%.
Beispiel 43
Herstellung des 2-Imino-3-(3-hydroxy-4-carboxy-phenyl)-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 15,3 g (0,1 Mol) 4-Amino-2-hydroxy-benzoesäure, 18,5 g (0,11 Mol) 2-Bromäthyl-rhodanid, 8,0 ml (0,1 Mol) Pyridin und 140 ml n-Butanol wird 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Äthanol verrieben, filtriert, mit ein wenig Äthanol und Aceton gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 14,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 44 %. F.: 237-239 °C (Methanol-Aceton).
Analyse: auf die Formel CjoHuBr^O^S (319,2) gerechnet C37,63% H3,47% Br 25,03% N8,78% S 10,05% gefunden: 0 37,87% H3,51% Br 25,14% N8,51% S 10,40% Dünnschichtchromatographie: 2:18 = 5% wäßriges NaCl-Äthanol
Rf=0,7.
Beispiel 44
Herstellung des 2-Imino-3-(2-methoxy-phenyl)-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 12,3 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-anilin, 16,6 g (0,1 Mol) 2-Bromäthyl-rhodanid und 75 ml n-Butanol wird 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen weiden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit ein wenig Äthanol und Aceton gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 20,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71 %. F.: 243-245 °C (Methanol-Aceton).
Analyse: auf die Formel CiQH^Br^OS (289,2) gerechnet: C41,53% H4,53% Br 27,63% N9,69% S 11,09% gefunden: 041,77% H4,35% Br 27,41% N9,82% S 11,40%. Dünnschichtchromatographie: 1:19 = 5 % wäßriges NaCl-Äthanol
Rf=0,6
Beispiel 45
Herstellung des 2-Imino-3-(4-chlor-phenyl)-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 5 g (40 Millimole) 4-Chlor-anilin 6,7 g (40 Millimole) 2-Bromäthyl-rhodanid und 15 ml n-Butanol wird eine Stunde langzum Sieden erhitzt Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 9,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81 %. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 300 °C (Zersetzung; Äthanol-Äther).
Analyse: auf die Formel C^H^qBiCU^S (293,6) N 9,54 % N 9,66 %. gerechnet C 36,81 % H 3,43 % gefunden: 0 36,76% H3,63%
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Die Base schmilzt bei 74-76 °C.
Beispiel 46
Herstellung des 2-Imino-3-(4-brom-phenyl)-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 8,6 g (50 Millimole) 4-Brom-anilin, 8,3 g (50 Millimole) 2-Bromäthyl-rhodanid und 30 ml n-Butanol wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkiihlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 82 %. F.: 306 °C (Zersetzung; Methanol-Äther).
Analyse: auf die Formel C^HjQBr^S (338,1) gerechnet: C 31,97% H2,98% N8,28% gefunden: C 31,79% H2,97% N8,08%.
Die Base wird aus dem obigen Hydrobromid mit einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. F.: 58-60 °C (Benzol-Petroläther).
Beispiel 47
Herstellung des 2-Imino-3-(4-methoxy-phenyl)-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 6,15 g (50 Millimole) 4-Methoxy-anilin, 8,3 g (50 Millimole) 2-Bromäthyl-rhodanid und 15 ml n-Butanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 12 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83 %. F.: 274 °C (Methanol-Äther).
Analyse: auf die Formel CjgHjßBr^OS (289,2) gerechnet: C 41,52% H4,53% N9,68% S 11,09% gefunden: C 41,67 % H 4,27 % N 9,39 % Sil ,36 %.
Die Base wird aus dem obigen Hydrobromid mit einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt F.: 116 °C (Äthylacetat).
Beispiel 48
Herstellung des 2-Imino-3-(4-chlor-3-trifluormethyI-phenyl)-thiazolidin-hydrobromids Ein Gemisch von 1,95 g (10 Millimole) 4-Chlor-3-trifluormethyl-anilin, 1,7 g (10 Millimole) 2-Bromäthyl-rhodanid und 20 ml n-Butanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzL Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der kristalline Rückstand mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71 %. F.: 328-330 °C (Zersetzung; Äthanol-Äther), farbloses Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C^H^BrClF^^S (349,8) gerechnet: Br 22,85% N8,01% S9,17% gefunden: Br 22,48% N7,73% S8,64%.
Beispiel 49
Herstellung des 4-Chlor-N-(l-äthyl-2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 12,2 g (50 Millimole) N-(l-Äthyl-2-hydroxyäthyl)-4-chlor-2-nitro-anilin und 20 ml wasserfreiem Pyridin werden bei 0 °C 6,3 g (4,2 ml, 55 Millimole) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gerührt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form eines roten Kristallpulvers 10,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63 %. F.: 91-93 °C (Äthanol). -22-
AT 394 555 B
Analyse: auf die Formel Cj jH^CL^O^S (322.8) gerechnet: CI 10,99 % N 8,68 % gefunden: CI 10,62 % N 8,47 %. 5
Beispiel 50
Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N-(l-äthyl-2-thiocyanatoäthyl)-anilins
Ein Gemisch von 6,5 g (20 Millimole) 4-Chlor-N-(l-äthyl-2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilin, 2,9 g (30 Millimole) 10 Kaliumrhodanid und 100 ml Äthanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form eines gelblich roten Kristallpulvers 4,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 84 %. F.: 126-128 °C (Methanol). 15 Analyse: auf die Formel CjjH^CIN-jC^S (285,8) gerechnet: CI 12,42% N 14,70 % S 11,22% gefunden: CI 12,10% N 14,53 % S 11,25%. 20
Beispiel 51
Herstellung des 4-Äthyl-2-imino-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids 8,6 g (30 Millimol) 4-Chlor-2-nitro-N-(l-äthyl-2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol in Gegenwart von 1 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der 25 Katalysator wird filtriert, die Lösung bei 0 °C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden 4,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63 %. F.: 123-125 °C (Methanol-Äther).
Analyse: auf die Formel CjjHjgCloNjS (328,7) 30 gerechnet: C 40,19% H4,90% N 12,78% S 9,76% gefunden: C 39,94% H4,71% N 13,03% S 10,13%. 35 Beispiel 52
Herstellung des 2-Imino-5-methyl-3-(4-chlor-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids IneineSuspensionvonl2g(44Millimole)4-Chlor-2-nitro-N-(2-methyl-2-thiocyanato-äthyl)-anilin und 150 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden 2 Stunden lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach 30 Minuten wird eine homogene Lösung gebildet und eine Kristallausscheidung beginnt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen 40 Kristalle filtriert und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Es werden in Form eines hellgelben Kristallpulvers 11,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 85 %. F.: 281-283 °C (Äthanol).
Analyse: auf die FormelCjQHj jC^NjC^S (308,3) 45 gerechnet: C 38,96% H3,59% S 10,40% gefunden: C 38,75% H3,30% S 10,72%.
Beisniel 53
Herstellung des 2-Imino-5-methyl-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)-thiazolidin-diäthansulfonats 5 g (18 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N-(2-methyl-2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 50 ml Chloroform in Gegenwart von 0,5 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird bei 0 °C filtriert und nach Zugabe von 3,13 ml (4,23 g, 38 Millimole) Äthansulfonsäure bei dieser Temperatur stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Nadelkristallen 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 35 %. F.: 141-143 °C (Methanol-Äther). -23-
AT 394 555 B
Analyse: auf die Formel C^H^ClNjO^Sß (462,0) gerechnet: C 36,39% H5,23% CI 7,67% S 20,82% gefunden: C 36,28 % H5,36% CI 7,86% S 20,80%.
Beispiel 54
Herstellung des N-(l-Äthyl-2-hydroxyäthyl)-4-chlor-2-nitro-anilins
Ein Gemisch von 38,4 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlor-nitro-benzol, 20 ml (0,22 Millimol) (±)-2-Amino-l-butanol und 100 ml Pyridin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Wasser kristallisiert, filtriert, getrocknet und aus ein wenig Äther kristallisiert. Es werden in Form von orange roten Nadelkristallen 36 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73 %. F.: 45 °C (Äther).
Analyse: auf die Formel ^20^13^^2¾ (244,7) gerechnet: C 49,07% H5,35% N 11,44% gefunden: C 49,11% H5,32% N 11,55%.
Beispiel 55
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids 2,6 g (10 Millimole) 2-Imino-3-(4-chlor-2-nitro-phenyl)-thiazolidin und 11,3 g (50 Millimole) Zinn(II)chlorid-dihydrat werden in Äthanol unter Rühren in einem inerten Gas bei 70 °C erhitzt. Die Umsetzung verläuft binnen etwa 30 Minuten und kann durch die Änderung der Farbe der Lösung gefolgt werden. Das Gemisch wird in etwa 200 ml Wasser gegossen, worauf der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt und das Gemisch mit einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf den pH Wert von 9 alkalisiert wird. Die Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird in salzsaurem Methanol gelöst und aus Äther kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Kristallen 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 40 %. F.: 185-186 °C (Zersetzung, Methanol-Äther).
Beispiel 56
Herstellung des 2-Imino-3-(4-nitro-phenyl)-thiazolidins
Ein Gemisch von 1 g (3,8 Millimole) l-(4-Nitrophenyl)-thiohamstoff [G. H. Dyson, Η. I. George: J. Chem. Soc. 125.1703-7 (1924)] 10 ml Dibromäthan und 10 ml Dimethylformamid wird bei 140 °C 2 Stunden lang gerührt Die Lösung wird abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung als Hydrobromid erhalten. Ausbeute 35 %. F.: 276-278 °C (Äthanol-Äther). Die aus dem obigen Kristallpulver freigesetzte Base schmilzt bei 166 °C (Äthylacetat-Petroläther). Ausbeute 0,27 g, 95 %.
Beispiel 57
Herstellung des 3-(4-Nitro-phenyl)-2-imino-thiazolidins a) N-(2-Mesyloxyäthyl)-4-nitro-anilin
Einer Lösung von 3,6 g (20 Millimole) N-(2-Hydroxyäthyl)-4-nitro-anilin [Farbwerke Hoechst A. G., belgische Patentschrift Nr. 639 251; C. A. £2., 4427d (1965)] und 11 ml Pyridin werden bei 0 °C 1,86 ml (24 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form von rotbraunen Kristallen 3,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %. F.: 136-138 °C. (Äthylacetat).
Analyse: auf die Formel C^H^^O^S gerechnet: C 41,53 % H 4,65 % N 10,76 % S 12,32 % gefunden: C 41,31% H4,54% N 10,49 % S 12,41 %. 24
AT 394 555 B b) S-[2-(4-nitro-anilino)-äthyl]-isothiuroniuin-mesylat
Ein Gemisch von 2,0 g (8 Millimole) N-(2-Mesyloxyäthyl)-4-nitro-anilin, 1,2 g (16 Millimole) Thiohamstoff und 20 ml Äthanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der Lösung werden 30 ml Äthylacetat zugegeben. Nach Abkiihlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Es werden in Form von 5 gelben Kristallen 2,2 g der im Titel genannten Veibindung erhalten, Ausbeute 85 %. F.: 169-171 °C (Methanol-Äthylacetat).
Analyse: auf die Formel CiQHjg^O^ 10 gerechnet: C 35,71% H4,79% N 16,66% S 19,06% gefunden: C 35,67 % H4,61% N 16,80% S 19,02%. c) 1,0 g (3 Millimole) S-[2-(4-nitro-anilino)-äthyl]-isothiuronium-mesylat werden in 50 ml destilliertem Wasser unter eineminerten Gas lOStundenlangzum Sieden erhitzLNach Abkühlungwerden der Lösung 5gNatriumcarbonat 15 zugegeben, worauf das Gemisch je dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die organischen Extrakte weiden vereinigt, eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. (Äthylacetat-Hexan =1: l,Rf=0,25). Es werden 80 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 12 %. F.: 165-166 °C (Äthylacetat-Petroläther). 20
Beispiel 58
Herstellung des 2-Imino-3-(2-chlor-6-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids a) Einer Lösung von 19,5 g (0,09 Mol) 2-(2-Chlor-6-nitro-anilino)-äthanol und 60 ml Pyridin werden unter 25 Eiskühlung bei einer Temperatur unter 5 °C 9,7 ml (0,12 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 2 Stunden lang gerührt und in 300 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgeschiedene rote Öl wird abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 21,0 g eines roten Öls erhalten, Ausbeute 93 %. 30
Analyse: auf die Formel C^Hj jCINjO^S gerechnet: N 9,51 % S 10,88 % gefunden: N9,28% S 11,19%. 35 b) Ein Gemisch von 25 g (0,1 Mol) des nach dem Absatz a) hergestellten 2-Chlor-N-(2-mesyloxyäthyl)-6-nitro-anilins, 16 g (0,16 Mol) Kaliumrhodanid und 300 ml Äthanol wird unter Rühren 12 Stunden lang erhitzt. Der große Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 500 ml Wasser gegossen. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 20,5 g des 2-Chlor- 40 6-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins erhalten, Ausbeute 79,5 %. F.: 92-94 °C (Äthanol), ein orange rotes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel CgHgClNßC^S 45 gerechnet: CI 13,77 % N 16,30 % S 12,40 % gefunden: CI 13,88% N 16,51% S 12,87%. c) In eine Suspension von 3 g (11,7 Millimole) 2-Chlor-6-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin und 50 ml Äthanol werden unter Sieden bis Sättigung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck 50 eingeengt, der kristalline Rückstand mit Äther verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines blaßgelben Kristallpulvers 2,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 84 %. F.: 279-280 °C (Äthanol-Äther).
Analyse: auf die Formel C^H^C^NßC^S gerechnet: CI 24,04% N 14,24 % S 10,87% gefunden: CI 23,57% N 14,17 % S 10,98%. -25
AT 394 555 B
Beispiel 59
Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-6-chlor-phenyl)-thiazolidin-äthansulfonats 2,95 g (11,7 Millimole) 2-Chlor-6-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichlormethan in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, filtriert und nach Zugabe von 2,5 ml (3,3 g, 30 Millimole) Äthansulfonsäure bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden in Form von farblosen Kristallen 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63 %. F.: 168-170 °C (Methanol-Äther).
Analyse: auf die Formel C^HjgClNjOjS gerechnet: CI 10,47% N 12,39 % S 18,88% gefunden: CI 10,12% N 12,40% S 19,11%.
Beispiel 60
Herstellung des 2-Chlor-4-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins a) Einer Lösung von 7,1 g (33 Millimole) 2-(2-Chlor-4-nitro-anilino)-äthanol und 20 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 3,6 ml (44 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird eine Stunde langgerührt und in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgeschiedene kristalline 2-Chlor-N-(2-mesyloxyäthyl)-4-nitro-anilin wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 7,0 g, 72 %. Die gelben Kristalle schmelzen bei 114-115 °C (Äthanol).
Analyse: auf die Formel CgHj jCB^O^S gerechnet: CI 12,04 % N 9,51 % S 10,88 % gefunden: CI 11,89% N9,72% S 10,54%. b) Ein Gemisch von 7 g (23,7 Millimole) 2-Chlor-N-(2-mesyloxyäthyl)-4-nitro-anilin, 3,7 g (38 Millimole) Kaliumrhodanid und 150 ml Äthanol wird unter Rühren 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird in 150 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 6,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 98 %. F.: 148-150 °C (Dimethylformamid).
Analyse: auf die Formel C^HgClNgC^S gerechnet: CI 13,77 % S 12,40 % gefunden: CI 13,54 % S 12,12 %.
Beispiel 61
Herstellung des 2-Imino-3-(2-chlor-4-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Suspension von 6 g (23,4 Millimole) 2-Chlor-4-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin und 100 ml Äthanol wird innerhalb von etwa einer Stunde Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 5,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82 %. F.: 194-196 °C (Äthanol).
Analyse: auf die Formel C^H^C^NgC^S gerechnet: CI 24,04 % N 14,24 % S 10,87 % gefunden: CI 24,27% N 14,30 % S 11,02%. -26-
AT 394 555 B
Beispiel 62
Herstellung des 2,4,6-Trinitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins a) 6g(22Millimole)N-(2-Hydroxyälhyl)-2,4,6-trinitroaniIin[K.F.Waldtötter:Rec.Tiav.Chim.52,1294(1938)] werden in 18 ml Pyridin gelöst, worauf 2,4 ml (31 Millimole) Methansulfonsäurechlorid unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt und in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen. Es werden in Form von orange gelben Kristallen 5,5 g des N-(2-Mesyloxyäthyl)-2,4,6-trinitro-anilins erhalten, Ausbeute 71 %. F.: 121-123 °C (Äthylacetat).
Analyse: auf die Formel C^H^qN^O^S gerechnet: C 30,86% H2,88% N 16,00% S9,15% gefunden: C 30,90% H2,71% N 15,92% S9,21%. b) Ein Gemisch von 5 g (14 Millimole) N-(2-Mesyloxyäthyl)-2,4,6-trinitro-anilin, 4 g (40 Millimole) Kalium-rhodanid und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird anderthalb Stunden lang bei 110 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eiskaltes Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden in Form von orange roten Kristallen 3,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87 %. F.: 124-126 °C (Äthylacetat).
Analyse: auf die Formel CgHyNgOgS gerechnet C 34,51 % H2,25% N 22,36% S 10,24% gefunden: C 34,34 % H2,50% N 21,94% S 10,35%.
Beispiel 63
Herstellung des 2-Imino-3-(2,4,6-trinitro-phenyl)-thiazolidins 1,2 g (3,8 Millimole) 2,4,6-trinitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilin werden in 120 ml wasserfreiem Äthanol 5 S tunden lang unter Chlorwasserstoffeinleitung zum S ieden erhitzt Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 30 ml Äthylacetat 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt und warm filtriert. Der unlösliche Teil wird mit einem Gemisch von 30 ml Äthylacetat und 20 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Es werden 84 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 7 %. F.: 160-162 °C (Äthylacetat).
Beispiel 64
Herstellung des 2-Imino-3-(2,4,6-trinitro-phenyl)-thiazolidins
Einer Lösung von 11,5 g (113 Millimole) 2-Amino-thiazolidin in 225 ml wasserfreiem Äthylacetat wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 12,5 g (50 Millimole) 2,4,6-Trinitro-chlor-benzol und 150 ml wasserfreiem Äthylacetat tropfenweise zugegeben. Dem Rektionsgemisch werden nach 2 Stunden 600 ml Äthylacetat und 800 ml einer 10 %-igen Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 13,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 88 %. F.: 160-162 °C (Äthylacetat).
Analyse: auf die Formel C^HyNgOgS gerechnet: C 34,51% H2,25% N 22,36% S 10,23 % gefunden: C 34,35% H2,08% N 21,90% S 10,38%. -27-
AT 394 555 B
Beispiel 65
Herstellung des bis-[2-(4-Chlor-2-nitro-anilino)-äthyl]-disulfids a) Ein Gemisch von 3,8 g (20 Millimole) 2,5-Dichlor-nitro-benzol, 2,3 g (20 Millimole) 2-Amino-äthanthiol-hydrochlorid, 6 ml Triäthylamin und 25 ml Äthanol wird 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Es werden orangegelbe Kristalle erhalten, Ausbeute 3,2 g. F.: 187-188 °C (Dioxan).
Analyse: auf die Formel CjgHjgC^^O^ gerechnet: C 41,47% H3,48% S 13,84 % gefunden: C 41,53% H3,36% S 13,56%. b) 2,6 g (10 Millimole) des nach Absatz a) hergestellten 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins werden in einer Lösung von 0,3 g (13 Millimole) Natrium und 30 ml wasserfreiem Äthanol 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 86 %. F.: 187-188 °C (Dioxan oder Dimethylformamid).
Beispiel 66
Herstellung des 2-Imino-3-(4-chlor-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 1 g (2,2 Millimole) bis-[2-(4-Chlor-2-nitro-anilino)-äthyl]-disulfid, 0,8 g (7,5 Millimole) Bromcyan und 30 ml Dioxan wird 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Dioxan und Äther gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81 %. F.: 335-336 °C (Äthanol).
Beispiel 67
Herstellung des 4-Acetylamino-N-(2-thiocyanato-äthyl)-2-nitro-anilins a) Eine Lösung von 27,7 g (0,14 Mol) 4-Acetylamino-2-nitro-fluor-benzol (Swarts: Rec. Trav. Chim. 21,141), 17,8 ml (0,29 Mol) 2-Aminoäthanol und 300 ml n-Butanol wird 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 33 g des 4-Acetylamino-N-(2-hydroxyäthyl)-2-nitro-anilins erhalten, Ausbeute 98 %. Die gelben Kristalle schmelzen bei 186 °C (Nitromethan).
Analyse: auf die Formel CjQH|^Nß04 gerechnet: C 50,20 % H5,48% N 17,57% gefunden: C 49,92% H5,25% N 17,69 %. b) 33,5 g (0,13 Mol) 4-Acetylamino-N-(2-hydroxyäthyl)-2-nitroanilin werden in 200 ml Pyridin gelöst und der Lösung werden unter Eiskühlung 14,1 ml (0,18 Mol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gerührt, in 1,5 Liter eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und nacheinander mit Alkohol und Äther gewaschen. Es werden 41,4 g des 4-Acetylamino-N-(2-mesyloxyäthyI)-2-nitro-anilins erhalten, Ausbeute 93 %. Die gelben Kristalle schmelzen bei 166 °C (Dioxan).
Analyse: auf die Formel CjjHjgNßOgS gerechnet: N 13,24 % S 10,11 % gefunden: N 13,09 % S 10,37 %. c) Ein Gemisch von 41,4 g (0,13 Mol) 4-Acetylamino-N-(2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilin, 25,4 g (0,26 Mol) Kaliumrhodanid, 350 ml wasserfreiem Dioxan und 350 ml wasserfreiem Äthanol wird 14 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 33,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93 %. Die gelben Kristalle schmelzen bei 168 °C (Dioxan). -28-
Claims (17)
- AT 394 555 B Analyse: auf dieFormelCj gerechnet: gefunden: C 47,14% C 46,94% H 4,32 % H 4,58 % N 19,99 % N 20,20% S 11,44 % S 11,30%. Beispiel 68 Herstellung des 2-Imino-3*(4-amino-2-nitro-phenyl)-thiazolidms 1,4 g (5 Millimole) 4-Acetylamino-N-(2-isothiocyanatoäthyl)-2-nitro-anilin werden in einem Gemisch von 80 ml wasserfreiem Methanol und 20 ml Dioxan gelöst Die Lösung wird 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt, wobei wasserfreies ChlorwasserstofFgas eingeleitet wird. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in ein wenig Wasser gelöst und mit einer 5 %-igen Natriumcarbonatlösung bis pH 9 verdünnt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (50 g eines roten Öls) wird durch Chromatographie gereinigt. Die Verunreinigungen werden mit einer 10:1 Mischung von Dichlormethan und Aceton entfernt, und das gewünschte Produkt wird von der Säule mit Aceton abgelöst Es werden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %, F.: 138*139 °C (Äthylacetat). Analyse: auf die Formel CgHjQN^C^S gerechnet: C 45,37% H4,23% N 23,52% S 13,46% gefunden: C 45,56% H4,25% N 23,77% S 13,33 %. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Iminothiazolidinderivaten der allgemeinen Formel R3und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon (worin Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen; Rj Nitro oder Amino ist; n 0,1 oder 2 bedeutet und R niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl ist), dadurch gekennzeichnet, daß man -29- AT 394 555 B a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Nitro ist d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia(Ia) worin Rj, R2, R und n die obige Bedeutung haben -aj) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel IIin Gegenwart einer Säure cyclisiert; oder ^2) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIoder mit deren Tautomerem der allgemeinen Formel IVb -30- 5 AT394 555 B 10(IVb) umsetzt; oder a-j) eine Verbindung der allgemeinen Formel V 1520 25 mit Thiohamstoff umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI 3035 40 cyclisiert; oder 45 a^ eine Verbindung der allgemeinen Formel VII 50(VH) mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII -31- 55 (VIII) AT 394 555 B R 1SCN umsetzt; oder a^) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX(IX) nitriert; oder a^) ein Disulfid der allgemeinen Formel XI(XI) mit Bromcyan umsetzt; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Amino ist - d. h. von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, h2nNH(Ib) /R/n R 1 R 2 -32- AT 394 555 B worin R|, R2, R und n die obige Bedeutung haben - b j) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia reduziert; oder ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II reduziert und die erhaltene Verbindung einer sauren Cyclisation unterwirft; oder bj) ein Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI reduziert und die erhaltene Verbindung cyclisiert; oder b^ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII die Aminogruppe schützt, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X(X) reduziert, die erhaltene Verbindung mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII umsetzt und schließlich die W Schutzgruppe entfernt; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt (in welchen Formeln 1 9 R , R , R und n die obige Bedeutung haben, Z eine austretende Gruppe bedeutet; R^ niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet und W eine Schutzgruppe ist).
- 2. Verfahren nach der Methode a^) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ringschluß der Isothiocyanate der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Chlorwasserstoff durchführt.
- 3. Verfahren nach der Methode a2>des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel - vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd - durchführt.
- 4. Verfahren nach der Methode a-j)des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet, in welchen Z Halogen, niederes Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy - vorzugsweise Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy - bedeutet.
- 5. Verfahren nach der Methode a4)des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwendet, in welchen Z Halogen ist.
- 6. Verfahren nach der Methode a^)des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrierung mit Salpetersäure durchführt.
- 7. Verfahren nach der Methode bj)des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchführt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Palladiumkatalysator verwendet.
- 9. Verfahren nach der Methode b2)des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Isothiocyanat der allgemeinen Formel II katalytisch - vorzugsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators - reduziert -33- AT 394 555 B
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des Isothiocyanats der allgemeinen Formel II und den Ringschluß in einem Verfahrensschritt durchführt.
- 11. Verfahren nach der Methode b-j) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI katalytisch - vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium-Katalysators - hydriert.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion und den Ringschluß in einem Verfahrensschritt durchführt.
- 13. Verfahren nach der Methode b^) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminogruppe des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel VII mit einer Alkoxycarbonylgruppe - vorzugsweise tert. Butoxy-carbonylgruppe - schützt
- 14. Verfahren nach der Methode b^) des Anspruches 1 und Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch katalytische Hydrierung - vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium-Katalysators - durchführt.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Einführung der W Schutzgruppe, die Reduktion, die Umsetzung mit dem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII und die Abspaltung der W Schutzgruppe in einem Verfahrensschritt durchführt
- 16. Verfahren nach einer der Methoden bj bis b^ des Anspruches 1 und einem der Ansprüche 7 bis 15, zur Herstellung des 3-(2-Amino-4-chlorphenyl)-2-imino-thiazolidins und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet
- 17. Verfahren nach einer der Methoden bj bis b^) des Anspruches 1 und einem der Ansprüche 7 bis 15, zur Herstellungvon3-(2-Amino4-chlorphenyl)-2-imino-5-methyl-thiazolidin,3-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-2-imino-thiazolidin und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet. -34-
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