DE2709720A1 - N-substituierte 2-arylamino-imidazoline-(2), verfahren zu deren herstellung und neue hydroxylamine als zwischenprodukte - Google Patents
N-substituierte 2-arylamino-imidazoline-(2), verfahren zu deren herstellung und neue hydroxylamine als zwischenprodukteInfo
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Description
- N-substituierte 2-Arylamino-imidazoline-(2),
- Verfahren zu deren Herstellung und neue Hydroxylamine als Zwischenprodukte Gegenstand der Erfindung sind neue N-substituierte 2-Arylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel (I), in der R1 Wasserstoff, eine niedere unverzweigte oder verzweigte Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Alkyloxyalkyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet und R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
- Ferner betrifft die Erfindung neue substituierte Hydroxylamine der allgemeinen Formel (II), NH2-CH2-CH2-NHO-R1 (II) in der R1 eine niedere unverzweigte oder verzweigte Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Alkoxyalkyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet.
- Die erfindungsgemäßen neuen substituierten 2-Arylaminoimidazoline-(2) (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine blutdrucksenkende Wirkung aus und können daher zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden.
- Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Pillen oder Tabletten, verwendet werden.
- Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man substltuierte Hydroxylamine der Formel (II) NH2-CH2-CH2-NH0-R1 (II) in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat Jedoch nicht Wasserstoff ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellen, umsetzt, daß man, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeuten soll, die erhaltenen 2-Arylamino-imidazoline-(2), in denen R1 die Benzylgruppe bedeutet, der Hydrogenolyse oder Hydrolyse unterwirft sowie gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
- Die Umsetzung der neuen Hydroxylamine (II) mit Verbindungen der Formel (III) unter Ringschlußbildung erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 10 und 600 C. Als Lösungsmittel können protische, aprotische oder Gemische beider Arten verwendet werden. Bedeutet X und/oder Y ein Halogenatom, so ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels vorteilhaft.
- Verbindungen der Formel (I) in denen R1 Wasserstoff bedeutet, werden entweder durch Hydrogenolyse der entsprechenden Benzylverbindungen mit einem Edelmetallkatalysator, z.B. Pd/C in alkoholischer Lösung, hergestellt oder durch Hydrolyse mit HBr in Eisessig.
- Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel (II) können, wie im folgenden Schema gezeigt, hergestellt werden: R1 hat hierin die oben angegebene Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff.
- Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens umfaßt folgende Stufen: a) Reaktion des Aziridinyl-phosphonsäure-diphenyleste (1V), der in an sich bekannter Weise hergestellt werden kann (W.D.
- Stephens et al., J. Chem. Eng. Data 8, 625 (1963)), mit einem entsprechend substituierten Hydroxylamin R1-0-NH2 bei Temperaturen zwischen 100 und 1300 C zu den Phosporsäureesteramiden (V).
- b) Hydrolyse der Verbindungen (V) mit 2 n äthanolisch/wäßriger Salzsäure bei Temperaturen von 50 bis 1000 C zu den Hydroxylaminen (II).
- Die Verbindungen (III) leiten sich von den entsprechend substituierten Anilinen ab und sind nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich. Beispielsweise lassen sich die Isocyaniddichloride der Formel (III) herstellen durch Umsetzung des entsprechenden Anilins mit Ameisensäure/ Acetanhydrid bei Raumtemperatur oder nur mit Ameisensäure bei etwa 1100 C zum Formanilid und anschließende Reaktion mit einem Thionylchlorid/Sulfurylchlorid-Gemisch bei Temperaturen von 20 - 600 C. Ein anderer Syntheseweg führt über die Isothiocyanate, die wiederum ausgehend von den entsprechend substituierten Anilinen durch Umsetzung mit Thiophosgen in Ather unter Zusatz von Calciumcarbonat bei Raumtemperatur hergestellt und anschließend durch Chlorierung mit Chlorgas in Tetrachlorkohlenstoff bei 0 bis 106 C in (II) überführt werden.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
- Beispiel 1 1-Benzyloxy-2-(2,6-dichlorphenylamnino)-imidazolin-(2) 14,0 g (0,06 Mol) Benzyloxy-äthylendiamin-dihydrochlorid und 14,2 g (0,06 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-isocyaniddichlorid werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, auf +5 bis 100 C gekühlt und 9,6 g (0,24 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser zugetropft. Die Reaktionslösung wird anschließend 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit Chloroform/Wasser extrahiert. Der CHCl-Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 17,1 g vom Fp. 104-6° C.
- Analog Beispiel 1 wurden die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen Nr. 2 bis 7 synthetisiert. Tabelle 1 Beispiel R¹ R² R³ R4 Fp.°C IR-Daten Nr.
- 2 CH3 2-Cl 6-Cl H 224-6 # HCl 1680 C-N; 2700-3400 (breit) Amin-HCl, 1000, 1065, 1240 N-O-C 3 n-C3H7 2-Cl 6-Cl H 53-6 1680 C=N; 3210 NH; 1000, 1060, 1095 N-O-C 4 CH2CH2OH 2-Cl 6-Cl H 127-31 1680 C=N; 1070 OH; 3400 (breit) NH und OH 5 CH2CH2C6H5 2-Cl 6-Cl H 80-2 1680 C=N, 3190 NH; 1010, 1060 N-O-C 6 CH2C6H5 2-CH3 6-CH3 H Öl 1650 C=N; 3400 NH 7 CH2C6H5 2-Cl 3-Cl H 196-8 HCl + 1670 C=N; 2200-3300 (breit) 0,5H2O Amin-HCl; 910, 940, 965, 1040 N-O-C Beispiel 8 1-Hydroxy-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) 44,9 g 1-Benzyloxy-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) (Beispiel 1) werden in 400 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Pd/C (10 %) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert, eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Man extrahiert mit 1 n NaOH, neutralisiert die alkalische Phase mit Salzsäure und engt ein. Nach Umkristallisation aus i-Propanol/Essigester erhält man 16,5 g des Hydrochlorids der Verbindung.
- Fp. ab 2550 C Zers.
- Beispiel 9 1-Hydroxy-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) 3 g 1-Benzyloxy-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) (Beispiel 1) werden in 25 ml HBr-Eisessig 4 Stdn. zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen der Essigsäure wird mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Eindampfen trennt man durch Aufnehmen in Äthanol das NaCl ab und kristallisiert aus i-Propanol/Essigester um.
- Fp. ab 2500 C Z.
- Beispiel 10 o-Benzyl-N-(2-aminoäthyl)-hydroxylamin a) 10,0 g (0,039 Mol) 1-Aziridinyl-phosphonsäure-diphenylester und 9,6 g (0,078 Mol) 0-8enzylhydroxylamin werden 3 Stdn.
- auf 1300 C erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Benzylhydroxylamin im Vakuum abdestilliert. Das O-Benzyl-N-[2-(diphenyloxyphosphorylamino)-äthylj -hydroxylamin entsteht in quantitativer Ausbeute als viskoses Öl.
- b) Zur Hydrolyse des Phosphorsäureester-amids werden 15 g des Öls aus Stufe (a) mit 100 ml 2 n äthanol./wäßr. HCl 30 Min.
- zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 7,3 g (83 %) O-Benzyl-N-(2-aminoäthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid.
- Fp. 152-60 0.
- Analog Beispiel 10 wurden die folgenden neuen Hydroxylamine hergestellt: R1 -O-NH-CH2CH2-NH2 Beispiel Nr. R1 Fp. 0 11 CH3 138-40 (2 HBr) 12 CH2CH20H 110-2 (2 HCl + H20) 13 C6H5CH2CH2 148-50 (2 HCl) 14 CH3CH2CH2 130-35 (1,5 HCl)
Claims (6)
- Patentansprüche 1) N-substituierte 2-Arylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I, in der R1 Wasserstoff, eine niedere unverzweigte oder verzweigte Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Alkyloxyalkyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet und R2, R) und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2) Verfahren zur Berstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß neue substituierte Hydroxylamine der Formel (II) NH2-CH2-CH2-NHO-R1 (II) in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat jedoch nicht Wasserstoff ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellen, umsetzt, daß man, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeuten soll, die erhaltenen 2-Arylamino-imidazoline-(2), in denen R1 die Benzylgruppe bedeutet, der Hydrogenolyse oder Hydrolyse unterwirft sowie gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
- 3) Pharmazeutisches Praparat, im wesentlichen bestehend aus einem N-substituierten 2-Arylamino-imidazolin-(2) oder dessen Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
- 4) Substituierte Hydroxylamine der allgemeinen Formel (II) NH2-CH2-CH2-NHO-R1 (11) in der R eine niedere unverzweigte oder verzweigte Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Alkoxyalkyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet.
- 5) Verfahren zur Herstellung der substituierten Hydroxylamine (II) nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Aziridinyl-phosphonsäure-diphenylester der Formel (IV) lit einen substituierten Hydroxylamin R1-O-NH2, in dem R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat jedoch nicht Wasserstoff ist, zun Phosphorsäureester-amid (V) umsetzt und anschließend zu (II) hydrolysiert.
- 6) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 4 als Zwischenprodukte für die Herstellung der N-substituierten 2-Arylaminoisidazoline-(2) (I) nach Anspruch 1.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19772709720 DE2709720A1 (de) | 1977-03-05 | 1977-03-05 | N-substituierte 2-arylamino-imidazoline-(2), verfahren zu deren herstellung und neue hydroxylamine als zwischenprodukte |
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| DE19772709720 DE2709720A1 (de) | 1977-03-05 | 1977-03-05 | N-substituierte 2-arylamino-imidazoline-(2), verfahren zu deren herstellung und neue hydroxylamine als zwischenprodukte |
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| DE2709720A1 true DE2709720A1 (de) | 1978-09-07 |
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ID=6002907
Family Applications (1)
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| DE19772709720 Withdrawn DE2709720A1 (de) | 1977-03-05 | 1977-03-05 | N-substituierte 2-arylamino-imidazoline-(2), verfahren zu deren herstellung und neue hydroxylamine als zwischenprodukte |
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| Country | Link |
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| DE (1) | DE2709720A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2407919A1 (fr) * | 1977-11-07 | 1979-06-01 | Hoffmann La Roche | Nouveaux derives de 2-imino-imidazolidine, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| US4366160A (en) | 1980-09-10 | 1982-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| US5284851A (en) * | 1991-04-12 | 1994-02-08 | Basf Aktiengesellschaft | 1-alkoxy-1,3-diazacycloalkane derivatives and their use as pesticides |
-
1977
- 1977-03-05 DE DE19772709720 patent/DE2709720A1/de not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2407919A1 (fr) * | 1977-11-07 | 1979-06-01 | Hoffmann La Roche | Nouveaux derives de 2-imino-imidazolidine, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| US4244957A (en) | 1977-11-07 | 1981-01-13 | Hoffman-La Roche Inc. | 2-Imino-imidazolidine derivatives |
| US4355033A (en) | 1977-11-07 | 1982-10-19 | Hoffman-La Roche Inc. | 2-Imino-imidazolidine derivatives |
| US4366160A (en) | 1980-09-10 | 1982-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| US5284851A (en) * | 1991-04-12 | 1994-02-08 | Basf Aktiengesellschaft | 1-alkoxy-1,3-diazacycloalkane derivatives and their use as pesticides |
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