DE2363351A1 - Neue 2-carboalkoxyaminobenzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

DlpWng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DIpl.-Ing. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

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PaIo Alto, California 94 304 /USA

Neue 2-Carboalkoxyaminobenzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, anthelminthiseh wirksame Benzimidazol-2-carbamat-])erivate, deren Benzolring in 5(6)-Stellung substituiert ist.

Es sind bereits anthelminthiseh wirksame Benzimidazol-2-carbamat-Derivate bekannt, die in 5(6)-Stellung entweder unsubstituiert oder durch andere Substituenten als die nachstehend be-.sehriebenen substituiert sindj siehe z.B. die ITSA-Patentschriften 3 480 642, 3 573 321, 3 574 845, 3 578 676 und 3 595 870.

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ORIGINAL INSPECTED

Verwandte fungicide Verbindungen werden in den USA-Patentschriften 2 933 504- und 3 010 968 beschrieben.

Die erf indungsgemäss en Benziinidazol-2-carbamat-Derivate mit substituiertem Benzolring können durch die folgernde Formel dargestellt werden:

In dieser Formel ist R eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4

1 ρ ρ ς

Kohlenstoffatomen tmd R eine Gruppe -SOR , -SOgR , -SClT, -SR ,

-OR⁵ oder M¹ (GH₂)_nMR⁷; hierbei steht s M und M¹ jeweils für 0

* 7

0, S, S oder S; R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 0 0

Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe; η für 1 bis 4j R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkynylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- oder Arylgruppe; und Br für eine niedrige Alkenyl-, niedrige Alkynyl- oder Aralkylgruppe. Die R -Substituierung ist in 5(6)-Stellung.

Der Wasserstoff an dem Stickstoffatom in 1-Stellung kann durch Substituenten ersetzt werden, die die anthelminthischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Grundverbindung nicht beein-

' -~ " - 409828/1099

trächtigen, einschliesslich der N-Alkylearbamoyl-, N,N-Dialkylcar"bamoyl-, N-Alkoxycarbonylcarbamoyl-, Cyan-, Triehlormethylthio-, Alkylthio-, Phenylthio-, Mtrophenylthio-, Alkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, Alkoxyearbonylalkylcarbonyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Benzyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyearbonylalkyl-, Carboxyalkyl- und Hydroxygruppen, der üblichen Ester und Äther derselben etc.

Unter der Bezeichnung "niedrige Alkylgruppe" sind sowohl geradwie auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit insgesamt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen; dies umfasst die primären, sekundären und tertiären Alkylgruppen. Typische niedrige Alkylgruppen sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl-, n-Hexylgruppen und dgl. Die Bezeichnung "Cycloalkylgruppe" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 7

Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppen und dgl. Unter "niedrige Alkenylgruppe" ist eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zu verstehen, wobei jedoch die Doppelbindung nicht an den oC-Kohl ens toff atomen sein darf. Typische Alkenylgruppen sind z.B. 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenylgruppen und dgl. Eine "niedrige Alkyny!gruppe" ist eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die jjrdoeh nicht an dem

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o<-Kohlenstoffatom sein darf. Beispiele für Alkynylgruppen sind 2-Prppynyl-, 2-Butynyl-, 3-Butynylgruppen und dgl. Eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe des R -Restes kann gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, z.B. Thiocyanatogruppen; Alkpxygruppen, wie Methoxygruppen; Arylgruppen, wie Pheny!gruppen; Aroylgruppen, wie Benzoylgruppen; Hydroxygruppen; Cycloalkylgruppen; Halogengruppen; Cyangruppen; oder Nitrogruppen. Die Bezeichnung "Alkoxygruppe" steht für eine Gruppe der Formel RO-, wobei R eine der oben beschriebenen niedrigen Alkylgruppen ist. Typische Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, tert.-Butoxygruppen und dgl. Unter "Halogengruppen" sind Jod-, Brom-, Chlor- und Fluorgruppen zu verstehen. Die Bezeichnung "Arylgruppe" bezieht sich auf eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie z.B. eine Phenylgruppe. Eine "Aralkylgruppe" ist eine aryl-substituierte Alkylgruppe, wie z.B. eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe. Unter einer "Aroylgruppe" ist eine Gruppe der Formel R¹O- zu verstehen, wobei R¹ für

eine Arylgruppe steht. Die Aryl- oder Aralkylgruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sein, wie z.B. mit niedrigen Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Nitro-, Cyan-, Thiocyanate-» Isothiocyanate-, Trifluormethyl-, Alkylthio-p Alkyisulfinyl, Alkylsulfonyl, Acyl- oder Acylaminoresten, wobei der Aeyl-Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder mit Resten -SO₂NR⁵R⁴ oder -N(R^)SO₂R⁴, wobei R⁵ und R⁴ jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen. Unter "Alkylthiogruppe", "Alkylsulfinyl-

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gruppe" und Alkylsulfonylgruppe" sind Gruppen der Formeln

0
ES-, RS- bezw. RS- zu verstehen, bei denen R für eine der oben 0 0

beschriebenen niedrigen Alkylgruppen (1-6 Kohlenstoffatome) steht. Die Bezeichnung "Acylgruppe" umfasst aus Carbonsäuren gewonnene Acylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetyl-, Fropionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoylgruppen und dgl.

Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre nicht-toxischen, mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze zeigen eine Breitband-Wirkung gegenüber

und Menschen
Parasiten von Säugetieren^ einschliesslich reifer und unreifer parasitärer Formen, wie z.B. Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Kematodirns vnä. Stronglyoides_s insbesondere gegenüber Hematospiroides dubius_s Hymenolepis Hana, Sy.phacia obvelata und/oder Aspiculüris tetraptera. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine hohe Wirksamkeit gegenüber verschiedenen he 1minthisehen Infektionen des Verdauungstraktes bei Nutzvieh und gleichzeitig eine geringe systemische Toxizität für das Gast-Tier.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ausserdem gute antifungale Mittel und eignen sich insbesondere als systemische Fungicide zur Bekämpfung des Pilzbefalls von Nutzpflanzen.

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Bestimmte erfindungsgemässe Verbindungen besitzen nicht nur die genannten anthelminthischen und antifungalen Eigenschaften, sondern eignen sich auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer erfindungsgemässer Verbindungen. So können z.B. die 5(β)-SuIfiny!verbindungen hergestellt und dann als Ausgangsmaterialien für die entsprechenden 5(6)-SuIfonylverbindungen verwendet werden.

Besitzt die Verbindung einen basischen Teil, so sind unter der Bezeichnung "nicht-toxische Salze" die pharmazeutisch brauchbaren Salze der erfindungsgemässen Verbindungen zu verstehen j durch die die antifungalen ©der anthelminthischen Eigenschaften der (Jrmaveröindiangen nicht beeinträchtigt werden, wie ZoBo die normalerweise für diesen Zweck verwendeten Salze. Solche nicht-toxischen Salze sind z.B. die Salze anorganischer Säuren, wie Schwefel-, SuIfon™, Sulfainin-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure und dgl., sowie die Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Weinstein-, Bernstein-, Malein-, Benzoesäure und dgl. Besitzt die Verbindung einen sauren Rest, so umfassen die nicht—toxischen Salze die Kation-Salze, wie z.B. die Salze won Hatrium, Kalium, Ammonium und dgl.

In welcher Menge die Verbindung verabreicht wird, hängt von der jeweils verwendeten Verbindung und von dem Gewicht des zu behandelnden Tieres ab«, Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis etwa 5 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behan-

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delnden Tieres. Der Wirkstoff kann dem Tier verabreicht werden, indem man ihn entweder mit dem lutter des Tieres, z.B. mit einer Puttermischung, vermischt oder ihn mit einem nicht-toxischen Träger zu einem anthelminthischen Präparat verarbeitet. Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den Wirkstoff sein, wie z.B. eine Gelatine-Kapsel, oder auch ein bekanntes Trägermaterial für Medikamente dieser Art, wie z.B. Maisstärke, Terra alba, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin oder dgl. Beispiele für geeignete flüssige Träger sind Erdnussöl, Sesamöl und Y/asser.

Soll das Medikament nicht mit dem Futter vermischt werden, so kann es in den verschiedensten pharmazeutischen Pormen angewendet werden* Wird ein fester Träger gewählt, so kann die Verbindung als Tablette oder Kapsel eingegeben werden. Bei flüssigen Trägern kann das Medikament in Porm einer weichen Gelatine-Kapsel oder als flüssige Suspension verabreicht werden.

Im allgemeinen können die erfindungsgemässen Verbindungen aus Benzol-Ausgangsverbindungen hergestellt werden, die Nitro- und Amino- oder Acylamino-Substituenten (z.B. Acetamido-Substituenten) an benachbarten Stellen des Benzolkerns (z.B. in 1~ und 2-Stellung) sowie den gewünschten Rest H (oder einen Rest, der zu dem gewünschten Rest R umgesetzt werden kann) in. 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns aufweisen (d.h. an der Stelle, die bei der herzustellenden Benz-.midazolverbindung die 5- oder 6-Stellung ist). Die Nitrogruppe wird zu einer Amino-

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gruppe reduziert, um ein Benzolderivat zu erhalten, das Aminogruppen in 1- und 2-Stellung aufweist. Die Diaminoverbindung wird dann mit einem 1,3-Bis-(alkoxycart>onyl)-S-alkylisοthioharnstoff zu dem entsprechenden 5(6)-substituierten Benzimidazol-2-carba·- mat-Derivat umgesetzt.

Der funktionale Rest in 4- oder 5-Stellung des Benzol-Ausgangsmaterials kann z.B. die Thiocyanatogruppe sein, die während der Bildung des übrigen Benzimidazol-2-carbamats unverändert in ihrer Stellung belassen oder mittels bekannter Reaktionen in eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe umgewandelt werden kann, die dann in bekannter Weise zu einer Alkyl- oder Arylsulfinyl- oder Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe umgesetzt wird. Der funk-'tionale Rest in 4- oder 5-Stellung kann auch eine Chlorgruppe sein, die mit einem substituierten oder nicht-substituierten Arylmereaptan zu der entsprechenden Arylthioverbindung umgesetzt wird, die wiederum z.B. in eine Arylsulfinylverbindung umgewandelt werden kann. Diese Thiocyanate- und Chlor-Ausgangsmaterialien etc. sind bereits bekannt.

Die nachstehende Reaktionsfolge erläutert diese Verfahrensstufen, die insbesondere zur Herstellung der 5(6)-Alkylsulfinyl-, 5(6)-Alkylsulfonyl- und 5(6)-Thiocyanato-benzimidazol-2-earbamate dienen: ' ·

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NO,

NC

(D

NHAc

NO,

(2)

-♦ NCS

H,

(A) (4¹)

(B) (C)

(3)

NCS

C-NCOOR J

(D)

NO

-NH,

^r2+O

H /ΟΛ

NCOOR - <-i°2 · Z

(J) (D

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Bei diesen Reaktionen steht Z — je nach verwendeten Reaktionsteilnehmern und/oder Äeaktionsbedingungen — für 0

ο 2 ?

R-S- oder R -S-, wobei R die obengenannte Bedeutung besitzt 0 0

und insbesondere für einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

Die nachstehende Seaktionsfolge eignet sich besonders zur Herstellung von substituierten oder nicht-substituierten 5(6)-Arylthio-j 5(6)-Arylsulfinyl- und 5{6)-Arylsulfonyl-benzimidazol-2-earbamatens

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(9) ^H2 R²M

NO,

(10)

-» R²M.

(K)

(12)

NH,

NH,

(M)

(ID

-NCOOR

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Hierbei besitzt R die obengenannte Bedeutung und steht insbe-

sondere für eine Arylgruppe; Z steht für R -S-

⁰ i

2 t 0

oder R -S-, und M ist entweder 0 oder S*

Ein geeignetes Ausgangsmaterial für die erste Reaktionsfolge ist 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol (Verbindung A), das gemäss dem Verfahren von P. Challenger und A₀T₀ Peters aus "J. Chem. Soc, 1364" (1928) hergestellt werden kann. Ausgangsmaterialien für die anderen Reaktionsfolgen sind z.B. 1-Aiaino~ 2-nitro-4-thiocyanatobenzol, 2-Amino-4~chloro-1-nitrobenzol_s 2-Acetamido-4-chloro-1-nitrobenzol, 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol und'1-Amino-4-hydroxy-2~nitrobenzol.

Die in den Stufen 1,6 und 14 dargestellte Umwandlung einer Acylaminogruppe, z.B„ einer Acetamidogruppe, in eine Aminogruppe kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung, die die Acylaminogruppe enthält, mit einer starken Säure, z.B. Salzsäure, oder einer starken Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in wässrigem Methanol bei etwa 20° bis etwa 100° etwa 1/4 Stunde bis etwa 24 Stunden behandelt. Ob mit einer starken Säure oder einer starken Base gearbeitet wird, hängt von dem Substituenten in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns ab; bei einem Thiocyanato-Substituenten muss z.B. starke Säure verwendet werden, wenn dieser Substituent beibehalten werden soll. Pur andere genann-

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te Substituenten wird im allgemeinen eine starke Base verwendet, das erforderliche Material für einen bestimmten Substituenten oder eine bestimmte Verbindung kann jedoch durch Routine-Versuche ermittelt werden oder ergibt sich aus der Art und der chemischen Stabilität der gewählten Verbindung.

Die"in den Stufen 2, 7, 10 und 15 dargestellte Reduzierung der Hitrogruppe zu einer Aminogruppe kann mittels verschiedener Verfahren erfolgen; so kann die iTitrogruppe z*B. unter Verwendung von Wasserstoff über einem Palladium/Holzkohle-Katalysator katalytisch reduziert werden. Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei einer Temperatur zwischen etwa, 0° und 35 _s im allgemeinen bei Zimmertemperatur, und dauert etwa 1/2 Stunde bis etwa 2 Stunden* Andere geeignete inerte Lösungsmittel sind Äthylacetaty Essigsäure und Äthanol. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für Verbindungen, die in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns einen Arylsulfinyl- oder Arylsulfonyl-Substituenten enthalten.

Bin weiteres geeignetes Reduktionsverfahren besteht darin, dass man die, eine Nitrogruppe enthaltende Verbindung etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden mit Eisenpulver und einem Eisen-II-SaIg₅ wie Z..B. Eis en-11-sulfat oder Eisen-II-chlorid, in wässrigem Methanol bei Rückfluss unter neutralen Bedingungen behandelt ο Ebenfalls geeignete Reaktionsmedien sind Essigsäure oder konzentrierte Salzsäure, bzw. ein anderes geeignetes Metall

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vie z.B. Zink. Zweckmässigerweise wird das Eisenpulver in einzelnen Teilmengen (nicht alles auf einmal) zugegeben, und die Reaktiqnsteilnehmer sowie die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, um sicherzustellen, dass nicht z.B. die SuI-finylverbindungen zu entsprechenden Thioverbindungen reduziert werden. Dieses Yerfahren eignet sich für Materialien, die einen Arylthio- oder Arylsulfonyl-Substituenten aufweisen.

Ein geeignetes Yerfahren zur Reduzierung von Verbindungen mit Thiocyanate- oder Arylthio-Substituenten besteht darin, dass man diese Yerbindungen etwa 1/2 Stunde Ms etwa 6 Stunden mit Zinn-Xl-chlorid in konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen zwischen etwa —20 und etwa 100 , meis^ bei etwa Zimmertemperatur ₉ behandelt. Es sollte mit einem Überschuss an Zinn-II-chlorid gearbeitet werden, im allgemeinen mit etwa 5 Gew.-Teilen pro Gewichts-Einheit der Ausgangsverbindung.

Die Reduktion kann auch 10 Hinuten bis 6 Stunden unter Verwendung von.liatriumdithionit (Uatriumhydrosulfit) in basischem, wässrigem Methanol bei Rückfluss durchgeführt werden.

Die oben als Yerbindungen C_s I₉ M und R dargestellten Diaminoverb indungen wer den. _s z<,B. durch die Reaktionsstuf en 3_S Q₉ 11 bezWo 16₉ in die entsprechenden Benzimiöazol-2-carbamate umgewandelt ₉ indem man die Diaminoverbindung mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff, z.B. 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1 _s3~Bis-(äthoxy-

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carbonyl)-S-methylisothioharnstoff, in einem wässrigen alkoholischen Madium, z.B. wässrigem Methanol oder wässrigem Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums etwa 1/2 Stunde bis etwa 6 Stunden umsetzt. Das Reaktionsmedium wird vorzugsweise bis zu einem pH-Wert von etwa 4 bis 6 angesäuert, indem man eine ausreichende Menge (etwa 1 bis 2 Mol) an z.B. Essigsäure zugibt. Es werden etwa 1 bis 2 Mol, im allgemeinen etwa 1,1 Mol, des Isothioharnstoff pro Mol der Diaminoverbindung benötigt.

Die in Stufe 4' dargestellte Umwandlung der Thiocyanatogruppe des 1-Acetamido-^-nitro^-thiocyanatobenzol-Ausgangsmaterials in eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe unter gleichzeitiger Umwandlung der Acetamidogruppe in eine Aminogruppe kann durchgeführt werden, indem man die Thiocyanatoverbindung (z.B. Verbindung A) mit einem Alky!halogenid, einem Gycloalky!halogenid oder einem aktivierten Arylhalogenid in Dimethylformamid oder einem alkoholischen Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxyd, latriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, behandelt. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 10° bis etwa 50°, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, und dauert etwa 1/4 Stunde bis etwa 12 Stunden, wobei die Haupt-Reaktionsteilnehmer im wesentlichen in einem molaren Verhältnis angewendet werden. Enthält der Halogenid-Reaktionsteilnehiaer einen anderen Kohlenwasserstoffrest als das alkoholische Reaktionsmedium, so wird die

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Reaktion vorzugsweise in Isopropanol oder Dimethylformamid durchgeführt. Gegebenenfalls kann die !Ehiooyanatogruppe auch gemäss Stufe 4 ohne Änderung der Aeetamidogruppe. in die Alkylthio- oder Ärylthiogruppe umgewandelt werden; zu diesem Zwecke wird das i-Acetamido-S-nitro-^-thiocyanatobenzol-Ausgangsmaterial bei Zimmertemperatur etwa 1/4 Stunde bis etwa 2 Stunden mit Natriumborhydrid in Dimethylformamid und anschliessend unter den o'ben genannten Bedingungen mit einem der erwähnten Halogenid-Reaktionsteilnehmer behandelt.

Die in Stufen 4" und 12 dargestellte Umwandlung einer Aminogruppe in eine Acylaminogruppe, wie z.B. eine Aeetamidogruppe, erfolgt zweckmässigerweise durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, z.B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in einem inerten organischen Reaktionsmedium, das die behandelte Verbindung löst oder so eingestellt wird, dass es sie löst. Geeignete organische Reaktionsmedien sind z.B. Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Pyridin; Aceton in Anwesenheit von Base, wie Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat; oder Pyridin allein. Essigsäureanhydrid kann als Acylierungsmittel und auch als Reaktionsmedium verwendet werden. In diesem Falle wird das Essigsäureanhydrid in grossem Überschuss eingesetzt, im allgemeinen in einer Menge, die ausreicht, um die umzusetzende Verbindung zu lösen. Es kann auchnach der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion gearbeitet werden. Bei dieser Reaktion v/ird die jeweilige Verbindung in einer wässrigen Base gelöst; ein Über-

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schuss an Essigsäureanhydrid wird zugesetzt und das ausgefällte Produkt durch. Filtration gesammelt. Wird bei diesen Reaktionen Essigsäureanhydrid verwendet, so kann es in Kombination mit einem sauren Katalysator, wie z.B_e Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eingesetzt werden. Diese Reaktionen werden im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa -30° und etwa Zimmertemperatur unter Verwendung eines leichten Überschusses (etwa 1,5 bis 2 Mol) an Acylierungsmittel durchgeführt und dauern etwa 1/4 Stunde bis etwa 24 Stunden»

Die in den Stufen 5₉ 13 und 13" dargestellte Umwandlung der Alkylthio- oder AryltMogruppe in die entsprechende SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe oder die Umwandlung der Sulfinylgruppe in die Sulfonylgruppe erfolgt zweefcmässigerweise diirch Behandlung mit einer Persäure _s wie g„J3o Peressigsäure_B Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure, in einem inerten lösungsmittel für die zu behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methylenchlorid oder Chloroform. Ist die zu behandelnde Verbindung in dem gewünschten Reaktionsuedium nicht löslich, so wird ein Co-Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure oder Methanol₉ in einer Menge zugesetzt, die zur Lösung der Verbindung ausreicht» Die Reaktion wird bei einer Temperatur τοη etwa -30° bis etwa Zimmertemperatur durchgeführt und dauert etwa 1/2 Stunde bis etwa β Stunden. Soll die Alkylthio- oder Arylthiogruppe in die entsprechende Sulfinylgruppe umgewandelt werden, so wird mit molaren Mengen gearbeitet, und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, damit

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die !Reaktion nicht weiter als erwünscht fortschreitet» Soll die Alkylthio» oder Arylthiogruppe in die entsprechende Sulfonylgruppe bezw* die Sulfinylgruppe im die entsprechende SuIfönylgruppe umgewandelt werden, so wird ein Überschuss an Persäure 3 g_oB_e 2 MeI Persäure pro Mol der zu "behandelnden Verbindung , angewendet, und die Reaktiomsfeedingiangen müssen dann nicht so sorgfältig überwacht weräerio Die genannten Umwandlungen können auch erzielt wurden, indem nail die. jweilige Verbindung etwa 1/2 Stunde bis etwa 12 Stianäen "bei einer Temperatur zwisehea etwa =20° und etwa 50® Bit Perjodat in wässrigem Methanol oder wässrigem Acetonitril, !heiiandelt·

Wird als Ausgsaigsraaterial 2>=-Amino=>4"=-s!il.or~l—nitrobenzol (d.h. Verbindung K) ©der 2=-Acetamido=4-~clälor-1-iiitrobenzol verwendet, so kann dieses gemäss Reaktionsstufe 9 in die entsprechende substituierte oder nicht-substitisierte 4-Phenylthi over bindung umgewandelt werden^ indem man es mit einem geeigneten Arylmercaptan, wie Phenylmercaptan, p-CIilorplieny!mercaptan oder p-Methoxyphenylmercaptan, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid j Äthanol oder Metlianolg in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base_s wie KaliBÄydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat j Matriumkydroxfd oder ifatriumhydrid _s umsetzt ο Diese Reaktion erfolgt z?ieckmässigerweise bei einer Temperatur von etwa 20° bis etwa 150° {u.„h._a bis etwa Rückflusstemperatnr des Lösungsmittels) und dauert etwa 1/2 Stunde bis etwa 6 Stunden, wobei das Mercaptan in, einem leichten Überschuss (1₉5 bis 2 Mol) angewendet wird. Die Reaktionsstufe

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17 kann in gleicher Weise durchgeführt werden wie die oben 'beschriebene Stufe 9j vorzugsweise erfolgt die Seaktion jedoch in Dimethylformamid, wobei z.B. 2-Acetamido-4-ehlor-1-nitrobenzol (d.h. Verbindung T) als Ausgangsmaterial dient. Das 2~Amino-4-chlor-1-nitrobenzol-Ausgangsmaterial kann atich in die entsprechende 4-Arylsulfonylverbindung umgewandelt werden, indem man das Chlor durch ein Metallarylsulfinat, z.B. Hatriumbenzolsulfinat, ersetzt. Dieser Austausch wird im allgemeinen in einem inerten, polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton oder Dimethylsulfoxyd, bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und dauert etwa 1/2 Stunde bis etwa 6 Stunden, wobei im wesentlichen ein.molares Verhältnis von Ausgangsmaterial und Metallsulfinat angewendet wird.

Verbindungen, die den Substituenten -0Ir oder -0(CHg)_nMET in 5(6)-Stellung aufweisen, können hergestellt werden, indem man 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol mit einem niedrigen Alkenylhalogenid (z.B. 1-Bromprop-2-en), einem niedrigen Alkynylhalogenid (z.B. 1-Bromprop-2-yn), einem Aralkylhalogenid (z.B. Benzylbromid), einem Halogenalkylarylather (z.B. 2-Bromäthylphenylather), einem Halogenalkylalkylsulfid (z.B. Chlorme thylme thy Isulf id) oder einem Halogenalkylalkyläther (z.B. Chlormethylmethyläther) etc. umsetzt und dann gegebenenfalls weitere der oben aufgeführten Reaktionsstufen durchführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Verbindungen, die in

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/ J D O J 5

7"

5(6)-Stellung den Substituenten -S(CH₂)J₁MR' aufweisen, werden hergestellt, indem man 1 -Acetamido=2-nitro-4-thiocyanatobenzol etwa .1/4 Stunde bis etwa 2. Stunden, bei Zimmertemperatur mit Natriumborhydrid in Dimethylformamid behandelt«, anschliessend mit einem Halogenalkylalkylsulfid (z.B. Chlormethylmethylsulfid), einem Halogenalkylalkyläther (s_oB_a Chlormethylmethyläther), einem Halogenalkylarylsulfid (z.B. Chlorine thyl-p-chlorphenylsulfid) etc ο behandelt und gegebenenfalls weitere, oben angeführte Reaktionsstufen durchführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten,, Die Thio-Brüeken in den Substituenten -M' können durch die oben beschriebenen Stufen in die entsprechenden SuIfinyl- und/oder Sulfonyl=Brücken umgewandelt werden.

Wenn nicht anders angegeben^ werden in allen beschriebenen Verfahrensstufen die ^eiligen Zwischenprodukte vorzugsweise von der Reaktionsmischung getrennt und gereinigt, bevor sie als Ausgangsmaterialien für die nächste Stufe des Verfahrens verwendet werden. Diese Abtrennung und Reinigung erfolgt in bekannter Weise. Typische Trennverfahren sind z.B. Filtrieren,, Extrahieren und Abdampfen, und typische Reinigungsverfahren sind z.B. Kristallisation sowie Dünnschicht- oder Kolonnen-Chromatographie» Die für die einzelnen Stufen optimalen Trenn- und Isolierungsverfahren köuien vom Fachmann durch Routine-Versuche leicht ermittelt werden,.

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ORIGINAL !NSf¹ECTED

Die erfindungsgemässen Verbindungen, können hergestellt werden, indem man ein geeignetes Ausgangsmaterial, z.B. eines, der oben aufgeführten Ausgangsmaterialien, wählt und dann entsprechende Verfahrensstufen, wie z.B. die oben beschriebenen Stufen, durchführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Anhand der vorliegenden Beschreibung kann der Fachmann selbst solche Verbindungen herstellen, die zwar in den Rahmen dieser Erfindung fallen, aber nicht besonders erwähnt wurden.

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen, die durch die obige Strukturformel dargestellt werden können, sind: 5(6)-Äthylsulfinyl-2-earbomethoxyaminobenzimidazöl; 5(6)-n-Propylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) -n-Butylsulf inyl-2-earbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5 (6)-p-Fluorphenylsulfinyl~2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Naphth-2·-ylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Methylthiomethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Methoxymethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Methoxymethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Methylthiomethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Methoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Methylsulfinylmethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-Trifluormethylmethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Prop-2-en-1-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;

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5(6) -(Prop-2-en-1 -ylsulfinyl) -2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) -(Prop-2-yn-1 -ylthio) -2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) - (Prop-2-yn-1 -ylsulf inyl) -2-eärbomethoxyaminobenzimidazol^-.

Diese Verbindungen werden besonders beYorzugt, da sie eine starke Wirksamkeit gegenüber den oben aufgeführten Helminthen besitzen.

Weitere erfindungsgemässe Verbindungen sind; 5(6) -n-Hexylsulf inyl-2-carbome thosyarainobenzimidazol; 5(6) -Methylsulf onyl-2-GarbomethoxyaminobenziEiida3ol; 5(6) -Äthylsulf onyl-2-carbome thoxyaminobenzimiaazol; 5 (6)-n-Propylsulf onyl-2-carbomet3loxyaminobenziBlidazol; 5(6) —Isopropylsulfonyl-2-c arbomethoxyaminobenzimidazol;" 5(6) —n-Butylsulf onyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) -n-Hexylsulf onyl-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Phenylsulf onyl-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5 ( 6 ) -p-Chlorphenylsulf inyl-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -m-Chlorphenylsulf inyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) -p-Methylphenylsulf inyl-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5 (6)-p-Ittethoxyphenylsulf inyl-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -m-Methoxyphenylsulf inyl-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Cyanmethylsulf inyl-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Phenäthylthio-2-carbomethoxyaiainobenzimidazol; 5 (6 )-Phenäthylsulf inyl-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5 ( 6 )-Tr ichlorme thylme thylsulf inyl-2-carboiiietlioxyaminobenzimidazol;

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5(6) -Tribromme thy lme thylsulf inyl-2-carbome thQxyaminobenziniidazol;

5(6) -Trif luorme thylthiomethylthio-2-carboine thoxyaminobenzimidazol ;

5(6) -Trichlormethylthiome thylthio-2-carbome thoxyaminobenzimidazol;

5 (6) -Trifluorme thy lthiomethoxy-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Methoxyätliyltliio-2-carboine thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Me thoxyätiiylsTilf inyl-2-carbome thoxyaminobenzimidaaol ι 5(6) -Äthoxyäthyltliio-2-carbometlioxyaininobenziinidazol; 5(6) -Äthoxyätliylsulf inyl-2-carbome thoxyaminobensiinidazol; 5 ( 6)-Me thoxyätlioxy-2-carbomethoxy aminobenzimldazol ι 5(6) -Äthoxyäthoxy~2-carbomet]aoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Äthoxyme tb.ylthio-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Äthoxyme thylsulf inyl-2-carbome thoxy aminobenzimidazol; 5(6)-Methylthioäthylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; 5 (6 )-Methylsulf inyläthylthio-2-carboiiiethoxyaminobenziinidazol; 5(6) -Methylthioäthoxy-2-earbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Methylsulf inyläthoxy-2-carbome thoxyaminobenz imidazol j 5 ( 6) -Methylsulf inylmethylthio-2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Thioeyanatome thylsulf inyl-2-carbome thoxy aminobenzimidazol;

5(6)-(2,2,3,3-Tetraf luorprop-1 -ylsulf inyl) -2-carbome thoxyaminobenz imidaz ol;

5(6)-(2,2,3,3,3-Pentafluorprop-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazolι

5 (6 ) -Phenoxyäthoxy-2-carbomethoxy aminobenzimidazol;

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5(6)-Phenoxyäthyltbio~2~carbomethoxyaminobensimidazol;

5(6)-(p-Cblorpbenylthiomethyltbio)-2-carbometboxyaminobenz-

imidazol; _;

5(6)~Pbenylsulfinylrietbylthio-2-carbomethoxyaminobenz'imidazol; 5 (6 ) -(2 , 2-Dime tboxyätbyltbio) -2-carbome thoxyaminobenzimidazol; 5 (6) ~Metbyltbiometbyltbio-2~earbometboxyaminobenz±midazol; 5(6) -(ß-Hydroxypbenatbyltbio) -2~carbometboxyaminobenzimidazol; 5 (.6)-(ß-Hydr oxypbenäthylsulf inyl) =°2-carbometboxyaminobenzimidazol?

5(6)-Cyclopropylmethylsulfinyi~2-carbomethoxyaininobenzimidazol: 5(6) -Gyclopentylsulf inyl~2-carbometboxyaminoben.zimidazol; 5(6)-Gyclobexylsulfinyl-2-carbometboxyaniinobenzimidasols 5(6)-Benzylsulfinyl-2-carbometboxyaminobenzimidazol; 5(6)-p-Nitrophenylsulfinyl-2-carbometboxyaminobenzimidazol; 5(6)-p-Cyanpbenylsulfinyl=2-=carbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6)-(2-Gyanätbylsulfinyl)-2~carbometboxyaminobenzimidazol; 5(6)-p-Acetamidopbenylsulfinyl-2~carbomethoxyaminobenzimidaaol; 5 ( 6) -p-Sulf amoylpbenylsulf inyl~2-carbometboxyaniinobenziiaidazol; 5(6)-p-Sulfonylaminophenylsulfinyl-2-carbometboxyaminobenz~ imidazol;

5(6)-p-Methyltb,iopben.ylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenziiaidazol; 5(6)-p-Trifluormetbylphenylsulfi2iyl~2-carbomethoxyaminobenz~

imidazole
5(6)-^p-(n-Propylsulfinyl)-pbenylsulfinyl7-2-oarbomethoxyaminobenzimidazοΙι

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INSPECTED

5(6) -/ρ- (n-Butylsulf onyl) -phenylsulf inylJ-2-carbomethoxy-

aminobenzimidazol;
5(6) -Thiocyanato-2-phenylsulf inyl-2-carbomethoxyaiainobenzimidazol;

sowie die entsprechenden 2-Carbäthoxyamino-, 2-Carbopropoxyamino- und 2-Carbobutoxyamino-Yerbindungen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Herstellungsverfahren 1 . . .

Es wurden 175 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 1 1 Wasser auf 0° abgekühlt und mit 162,5 g Methylchlorformiat versetzt, worauf eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxyd in 750 ecm Wasser bei einer !Temperatur von 0° bis 5° zugegeben wurde. Das rohe Produkt wurde in Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wurde 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methy!isothioharnstoff erhalten.

In gleicher Weise wurden 1^-Bis-iäthoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1,5-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff erhalten, wenn man das Methylchlorformiat durch Äthylchlorformiat, Propylchlorformiat bezw. Butylchlorformiat ersetzte.

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Beispiel 1

Es.wurden 2 g 1-Amino-2-nitro-4-thioQyaiiatobenzol mit 6 ecm konzentrierter Salzsäure vermischt und auf etwa «40° abgekühlt. Eine Lösung von 12 g Zinn-II-chlorid in β ecm konzentrierter Salzsäure wurde tropfenweise zugegeben, und dann durfte sich die Mischung langsam auf Zimmertemperatur erwärmen» Nach 15 bis Minuten bei 15° bis 20° wurde das Produkt abfiltriert und mit 12 ecm 6H-Salzsäure gewaschen* Durch Behandlung mit 25 ecm gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung und Extraktion mit Chloroform wurde die freie Base erhalten. Die ümkristallisation aus Benzol lieferte 1,2-Biamino«4-thioeyanat©benzol»

Eine Lösung von 1j,3 g 1 ₉ 2-Diamino-4-tiiiocyanatobenso und 1,1 g 1 ,J-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-metiiylisothioharnstoff in 20 ecm Äthanol und 20 ecm Wasser wurde mit 0,5 ecm Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und filtriert«, Der Peststoff wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte 5(6)-Thiocyanato-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (S¹ = 270° unter Zersetzung).

Indem man,anstelle von 1 , 3-■Bis-(metlloxyearbonyl)-S-methylisothioharnsΐoff 1, 3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothiokarnstoff, 1,3-Bis-(Propoxyoarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis—(Butoxycarbonyl)-S-methylisotliioliarnstoff verwendete, wurde 5(6)-Thiocyanato~2-carbäthoxyaminobenzimidazol,

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5(6)-Thiocyanato-^-earbopropoxyaminobenzimidazol bezw. 5(6)-TMocyanato-2-earbobutoxyaminobenzimiaazol hergestellt.

Beispiel 2

Es wurden 5 g 1-Acetamido-2-nitro~4-thioeyanatobenzol in 70 ecm n-Prοpylalkohol, der 4,8 g Kaliumhydroxyd enthielt, mit 2,6 g n-Propylbroinid behandelt. Die Mischung wurde über Hacht bei 15° bis 20° gerührt, dann in Vfasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden unter einem Yakuum gestrippt, und das zurückbleibende rote Öl wurde in 25 ecm Essigsäureanhydrid gelöst. Einige Tropfen Schwefelsäure wurden zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei 20° bis 25° stehengelassen. Dann "wurde Hatriumaeetat zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und das rohe Produkt abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde 1-Acetamido-2-nitro-4-n-propylthiobenzol erhalten. (Dieses Zwischenprodukt kann auch unmittelbar durch Alkylierung von 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol mit n-Propylbromid in Dimethylformamid in Anwesenheit von Natriumborhydrid hergestellt werden.)

Nun wurden 3,81 g i-Acetamido^-nitro^-n-propylthiobenzol in 35 ecm Chloroform bei —20° bis -15° mit einer Lösung von 3,0 g 40 $iger Peressigsäure in 3 ecm Methanol behandelt. Die Mischung durfte sieh auf 20° erwärmen und wurde dann 4 Stunden bei 15° bis 25° gerührt, mit einer Katriumbisulfit-Lösung und

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einer Hatriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Durch Entfernung des Chloroforms wurde ein Gum erhalten, der 1 Stunde auf einem Wasserdampf-Bad mit 15 ecm 5N-Natriumhydroxyd behandelt wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, getrennt und von Lösungsmittel befreit. Der rohe Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und lieferte 1-Amino-2-nitro~4-npropylsulfinylbenzol.

Es wurden 1,14 g 1-Amino-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol in Anwesenheit von 1 g 5 'folgern palMisiertem Kohlenstoff bei 1 Atmosphäre Druck in 100 ecm Methanol hydriert, bis die theoretische Wasserstoff-Aufηahme beendet War. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das "Piltrat eingedampft. Der zurückbleibende Gum wurde mit 1,2 g 1,5~Bis-^3.ethoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 0,3 ecm Essigsäure in einer siedenden Mischung aus 10 ecm Äthanol und 10 ecm Wasser behandelt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und filtriert, und es wurde 5(6)-n-Propylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol aus Äthanol umkristallisiert.

Indem man das n-Propylbromid durch Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid, Butylbromid, Isobutylbromid, Pentylbromid, Hexylbromid, Cyclopropylbromid, Cyclopentylbromid und Cyclohexylbromid ersetzte, wurden die entsprechenden 1-Ainino-2-nitro-4~ alkylsulf inylbenzol-, 1 -Amim^-nitro^-cycloalkylsulf inylbenzol-, 5(6)-Alkylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol-

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und 5(6)-Gycloalkylsulfinyl-2-benzimidazol-Verbindungen hergestellt, einsehliesslich

5(6) -Me thylsulf inyl-2-earbomethoxyaminobenzimidazol; 5(6) -Ä thylsulf inyl-2-carbomethoxyaminobenziraidazol; 5(6)-Isopropylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; und 5(6)-n-Butylsulfinyl-2-carbomethoxyarainobenzimidazol« Durch Umsetzung der 1-Ainino-2-nitro-4-alkylsulfiny!benzol- und 1 -Ainino^-nitro^-cyeloalkylsulfinylbenzol-Yerbiiidungen mit 1,3-Bis-(methoxyoafbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(äthoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(Propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff wurden die entsprechenden 5(6)-Alkylsulfinyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazol- und 5(6)-Cycloalkylsulfinyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazol~Verbindungen erhalten, bei denen R für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe steht.

Beispiel 3

Es wurden 5 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol und 1,7 ecm Methyljodid zu einer Lösung von 4,8 g Kaliumhydroxyd in 70 ecm Äthanol gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Yiasser verdünnt. Durch Filtrieren wurde 1-Amino-2-nitro-4-methylthiobenzol gesammelt.

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Es wurden einige tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu einer lösung von 3,7 g 1-Amino-2-nitro-4-methylthiobenzol in 37 ecm Essigsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 1 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit einem leichten Überschuss an Natriumacetat behandelt und eingedampft. Wasser wurde zugesetzt und das 1-Acetamido-2-nitro-4-methylthiobenzol durch Filtrieren gesammelt.

Nun wurden 4*0 g 1-Acetamido-2--nitro-4-methylthiobenzol in 40 ecm Chloroform mit 12 ecm 40 ^iger Peressigsäure bei Zimmertemperatur behandelt. Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden stehengelassen, worauf das Produkt abfiltriert und mit Methanol gewaschen wurde; es wurde i-Acetamido-^-methylsulfonyl^—nitrobenzol erhalten.

Es wurden 4 g 1-Acetamido-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol 1 Stunde auf einem Wasserdampf-Bad mit 40 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt und das 1-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol durch Filtrieren gesammelt.

In Anwesenheit eines Raney-Nickelkatalysators wurden 2 g 1-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol in 200 ecm Methanol bei einem Druck von 4 Atmosphären mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert, wodurch 1,2-Diamino-4-methylsulfonylbenzol erhalten wurde.

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Sohliesslich wurden 0,5 g 1 ^-Diamino^-metliylsulfonylbenzol, 0*6 δ 1,3-Bis-(metlioxycarbonyl)-S-methylisotliioharnstoff und. 0,2 ecm Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluss in 10 ecm Äthanol und. 10 ecm Wasser erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wodurch 5(6)-Methylsulfonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F = etwa 270° unter Zersetzung) erhalten wurde.

Wurde das Methyljodid durch Äthyljodid, Propylbromid, Butylbromid, Pentylbromid, Hexylbromid, Cyclopentylbromid oder Cyclohexylbromid ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 1 ^-Diamino-^alkylthiobenzol-, 1,2-Diamino-4-cycloalkylthiobenzol-, 5(6)-Alkylsulfonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol- und 5(6)-Cycloalkylsulfonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol-Verbindungen.

Wurden die so erhaltenen 1,2-Biaminoverbindungen nicht mit 1,3-Bis—(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff sondern mit 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff umgesetzt, so wurden die entsprechenden 5(6)-Alkylsulfonyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazole und 5(6)-Cycloalkylsulfonyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazole hergestellt, bei denen R für eine Äthyl-, Propyl- oder Butylferuppe steht.

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Beispiel 4

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30° wurden 5,85 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff mit 1,14 g Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15° bis 20° gerührt und dann bei 20° bis 25° mit 5 ecm Propargylbromid behandelt. Nach weiteren 3 Stunden wurde Y/asser zugegeben und das rohe Produkt mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroform-Lösung wurde durch eine Silicagel-Kolonne geleitet, um etwas polares Material zu entfernen. Aus dem Eluat vmrde reines 1-Amino-2-nitro-4-(prop-2-yn-i-ylthio)-benzol erhalten.

Es wurden 4,8 g 1-Amino-2-nitro-4~(prop-2-yn-1-ylthio)-benzol in 14 ecm konzentrierter Salzsäure bei 20° bis 30° mit einer Lösung von 24 g Zinn-II-chlorid in 14 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach etwa 30 Minuten wurde die Mischung mit einer gesättigten Lösung von Kaliumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform versetzt. Diese Mischung wurde filtriert, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 2-Diamino-4-·(p:rop-2-yn-1-ylthio)-

Nun wurden 4,0 g 1,2-Diamino-4-(prop-2-yn-1-ylthio)-benzol in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser 3 Stunden unter Rückfluss mit 4,9 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1,5 ecm Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt

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und das 5(6)-(Prop-2-yn-1-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol durch Filtrieren isoliert. Die Umkristallisation konnte aus Methanol-Chloroform erfolgen.

Es wurden 1,31 g 5(6)-(Propr2-yn-1-ylthio)-2-earbomethoxyaminobenzimidazol in einer Mischung aus 65 ecm Essigsäure und 65 ecm Chloroform gelöst. Bei -20° bis -15° wurde eine Lösung von 1,02 g m-Chlorperbenzoesäure in 20 ecm Chloroform zugegeben. Die Mischung durfte sich langsam auf 20 erwärmen und wurde 5 Stunden stehengelassen. Dann wurden die Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit einer Natriumbicarbonat-Lösung behandelt. Es wurde 5(6)-(Prop-2-yn-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol abfiltriert, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte..

Wurde das Propargylbromid durch 2-Propenylbromid, 2-Butenylbromid, 3-Butenylbromid, 2-Pentenylbromid, 2-Hexenylbromid, 2-Butynylbromid, 3-Butynylbromid, 2-Pentynylbromid oder 2-Hexynylbromid ersetzt, so lieferte das obige Verfahren die entsprechenden 5(6)-Alkenylthio-, 5(6)-Alkynylthio-, 5(6)-Alkenylsulfinyl- und 5(6)-Alkynylsulfinyl-2-earbomethoxyaminobenzimidazol-Verbindungen, einschliesslich 5(6)-(Prop-2-en-1-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und 5(6)-(Prop-2-en-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

Verwendete man die so erhaltenen 1,2-Diamino-4-alkenylthiobenzol- oder 1,2-Diamino-4-alkynylthiobenzol-Verbindungen und

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ersetzte den 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S~methy!isothioharnstoff durch 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-'niethylisothioharnstoff, 1,3-Bis~(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff.oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, so erhielt man die entsprechenden 5(6)-Alkenylthio-, 5(6)-Alkynylthio-, 5(6)-Alkenylsulfinyl- und 5(6)-Alkynylsulfinyl-2-carbalkoxyaminobenz~ imidazole, bei denen R für eine Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe steht.

Beispiel 5

Die 5(6)-Alkenylthio-2~carbalkoxyaminobenzimidazole und 5(6)-Alkynylthio-2-carbalkoxyaminobenzimidazole des Beispiels IV wurden mit 2 Mol einer Persäure, z.B. m-Ohlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, pro Mol Ausgangsmaterial behandelt, wobei das Verfahren des dritten Absatzes von Beispiel 3 oder des vierten Absatzes von Beispiel 4 (jedoch mit längerer Behandlungszeit) angewendet wurde; es wurden die entsprechenden 5(6)-Alkenylsulfonyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazole und 5(6)-Alkynylsulfonyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazole erhalten. Die 5(6)-Alkenylsulfonyl~ oder 5(6)-Alkynylsulfonyl-Verbindun- gen können auch in ähnlicher Weise aus den entsprechenden. 5(6)-Alkenylsulfinyl- oder 5(6)-Alkynylsulfinyl-Verbindungen des Beispiels 4 hergestellt werden.

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Beispiel 6

Es wurde 1,0 g i-Acetaniido^-nitro^-benzylthiobenzol (hergestellt gemäss Beispiel 9) 15 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad mit 2 ecm 5N-Natriumhydroxyd und 6 ecm Methanol behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das 1-Amino-2-nitro-4-benzylthiobenzol abfiltriert.

Dann wurden 0,9 g 1-Amino--2--nitro-4-benzylthiobenzol in 5 ecm konzentrierter Salzsäure sehr kurz auf dem Wasserdampf-Bad mit 4,5 g Zinn-II-ohlorid behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und die flüssigkeit von dem Gum abdekantiert, der dann mit 5 ecm kalter 6N-Salzsäure gewaschen wurde. Die Behandlung des Gums mit einer Kaliumbicarbonat-Lösung lieferte 1,2-Diamino-4-benzylthiobenzol, das durch Extraktion in Chloroform isoliert und durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt wurde. Gemäss dem Verfahren des dritten Absatzes von Beispiel 4 wurde 5(6)-Benzylthio-2-carbomethoxyaininobenzimidazol hergestellt.

Wurde anstelle von Benzylbromid (verwendet in Beispiel 9) p-Chlorbenzylbromid, p-Methylbenzylbromid oder p-Methoxybenzylbromid verwendet, so wurden die entsprechenden 1,2-Diamino-4-(substituierte-benzylthio)-benzol- und 5(6)-(substituierte-Benzylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol-Verbindungen erhalten. Setzte man die so erhaltenen 1,2-Diamino-(4-substituiertebenzylthio)-benzol-Yerbindungen nicht mit 1,3-Bis-(methoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff, sondern mit 1,3-Bis-(äth-

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oxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff um, so erhielt man die entsprechenden 5 (6)-(sul)stituierte-Benzylthio)-2-car'bal]coxy aminobenzimidazole, bei denen R für eine Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe steht.

Beispiel 7

Es wurden 2,37 g i-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff bei 20° bis 25° mit 0,38 g ITatriumborhydrid behandelt. Nach einer Stunde wurden 2,4 ecm Benzylbromid zugegeben, worauf man die Mischung 2 Stunden stehen liess, dann mit Wasser verdünnte, filtriert, mit Cyelohexan wusch und aus Methanol umkristallisierte; es. wurde 1-Acetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzol erhalten.

Nun wurden 2,42 g i-Aeetamido^-nitro^-benzylthiobenzol in 25 cem Chloroform bei -20° bis -15° mit 1,6 g 40 ^iger Peressigsäure in 2 ecm Methanol behandelt. Die Mischung durfte sich langsam auf Zimmertemperatür erwärmen, wurde 6 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann mit ITatriumbisulfit- und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und gestippt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte 1-Acetamido-2-nitro-4-benzylsulfiny!benzol.

Auf einem Wasserdampf-Bad wurden 2,14 g i-Acetamido^-nitro-^ benzylsulfinylbenzol 30 Minuten mit 4 ecm 5N-lTatriumhydroxyd

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und 12 ecm Methanol behandelt, mit Wasser verdünnt und filtriert; es wurde 1-Amino-2-nitro-4-benzylsulfinylbenzol erhalten.

Darauf wurden 1,8 g 1-Amino-2-nitro-4-benzylsulfinylbenzol in 120 ecm Methanol und 30 ecm Wasser 4 Stunden unter Rückfluss mit 1,8 g Eisenpulver und 0,9 g Eisen-II-sulfat behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Chloroform extrahiert und durch Eindampfen isoliert. Durch TJmkristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Benzol wurde 1,2-Diamino-4-benzylsulfiny!benzol erhalten. . -

Bun wurden 0,55 g 1 ^-Diamino^-benzylsulfinylbenzol, 0,44 g 1,3-Bis-(methoxyearbonyl)-S-methylisOthioharnstoff und 0,15 ecm Essigsäure in 20 ecm Äthanol und 20 ecm Wasser 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und filtriert; das rohe Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 5(6)-Benzylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (i¹ = 224,5°- 226°C)

Wurde das Benzylbromid durch p-Chlorbenzolbromid, p-Methylbenzylbromid oder p-Methoxybenzylbromid ersetzt, so wurden die entsprechenden 1,2-Diamino-4-(substituierte-benzylsulfinyl)-benzol- und 5(6)-(substituierte-Benzylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol-Verbindungen erhalten. Setzte man die so erhaltenen 1,2-Diamino-4-(substituierte-benzylsulfinyl)-benzole mit 1^-Bis-CäthoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-

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(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxyearbonyl)-S-niethylisothioharnstoff anstelle von'1,3-Bis-(methoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff tun, so wurden die entsprechenden 5(6)-(substituierte-Benzylsulfinyl)-2-carbalkoxyaminobenzimidazole hergestellt, bei denen R für eine Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe steht,

Beispiel 8

Das 1-Acetamido-2-nitro-4--benzylthiobenzol oder die 1-Acetamido-2-nitro-4-(substituierte-benzylthiobenzole) des Beispiels 6 wurden unter den Bedingungen des zweiten Absatzes von Beispiel 7»~;J^eä^ocn ffli"*" längeren Behandlungszeiten, mit einem Überschuss an Peressigsäure behandelt und lieferten 5(6)-Benzylsulfonyl-2-carbalkoxyaminobenziraidazol bezw. die entsprechenden 5(6)-(substituierte-benzylsulfonyl)-2-carbalkoxyaminobenzimidazole. Diese Verbindungen können auch aus dem 5(6)-Benzylsulfinyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazol oder dem entsprechenden 5(6)-(substituierte-Benzylsulfinyl)-2-carbalkoxyaminobenzimidazol des Beispiels 7 hergestellt werden.

Beispiel 9

Es wurden 5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol zu einer Lösung von Hatriumphenylmercaptid gegeben, das unter Stickstoff aus 2,53 g 57 tigern Natriumhydrid und 6,2 ecm Thiophenol in 20 ecm Dimethylformamid hergestellt worden war, wobei mit 10 ecm Di-

einmethyIformamid/gespült wurde. Die Mischung wurde unter einer

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Stickstoffdecke 3 Stunden bei 20° bis 30° gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das rohe Produkt wurde mit Wasser und Hexan gewaschen und aus Methanol umkristallisiert und lieferte 2-Amino-4-phenylthio-1-nitrobenzol.

Darauf wurden 6,0 g 2-Amino-4-phenylthio-1-nitrobenzol in 80 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und mit einigen Tropfen Schwefelsäure behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 20 bis 30° stehengelassen, dann mit etwas Katriumacetat versetzt und im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, filtriert und aus Methanol umkristallisiert und lieferte 2-Aeetamido-4-phenylthio-1-nitrobenzol. Dieses Material kann auch durch Umsetzung von 2-Acetaniido-4-ehlor-1- ■ nitrobenzol mit Natriumphenylmercaptid erhalten werden, die in ähnlicher »/eise durchgeführt wird wie oben für das freie Amin beschrieben.

Es wurden 7,0 g 2-Acetamido-4-phenylthio-1-nitrobenzol in 70 ecm Chloroform gelöst und bei -20° bis -15° mit einer Lösung von 5,0 g 40 $iger Peressigsäure in 10 ecm Methanol behandelt. Die Mischung durfte sich langsam auf 20° erwärmen und wurde 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zuerst mit einer Natriumbisulfit- und dann mit einer Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Gum aus 2-Aeetamido-4-phenylsulfinyl-1-nitrobenzol wurde 1 Stunde bei 20° bis 25° mit 20 ecm 5H-

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Katriumhydroxyd und 40 ecm Methanol behandelt. Dann wurde Y/asser zugesetzt und praktisch reines 2-Amino-4-phenylsulfinyl-1-nitrobenzol abfiltriert. Die ümkristallisation konnte mit Benzol erfolgen.

Nun wurden 5,4 g 2-Amino-4-phenylsulfinyl-1-nitrobenzol bei 1 Atmosphäre Druck in Anwesenheit von 5 g 5 /iigem palladisier-tem Kohlenstoff in 500 ecm Methanol hydriert, bis die theore-tisch Wasserstoff-Aufnahme stattgefunden hatte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das IPiltrat im Yakuum gestrippt. Der Rückstand wurde aus Methanol-Benzol umkristallisiert und lieferte 1,2-Diamino-4-phenylsulfinylbenzol.

Eine Mischung aus 5»5 g 1 j,2~Diamino-4-phenylsulfinylbenzol, 4,3 g 1^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff und 1,2 ecm Essigsäure in 100 ecm Äthanol und 100 ecm V/asser wurde 4 Stunden zum .Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und praktisch reines 5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Ümkristallisation erfolgte aus Methanol-Chloroform (P = 253° unter Zersetzung).

Wurde der 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff durch 1,3-Bis-(äthoxycar-bonyl)-S-methylisothioharnst off, 1,3-Bis-(propoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt, so wurden

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ORIGINAL INSPECTED

die entsprechenden 5(6)-Plienylsulfinyl-2-carbalkoxyamino'benzimidazole erhalten, bei denen R für eine Äthyl—, Propyl— oder Butylgruppe steht.

Wurde anstelle von "tfatriumphenylmercaptid liatrrumnaphth-2-ylmercaptid verwendet, so wurde 5(6)-]Japhth-2-ylsulfinyl-2-earbomethoxyaminobenzimidazol erhalten.

Beispiel 10

Eine Mischung aus 2,5 g 2-Aiaino-4~chlor-1-nitrobenzol, 3_r6 g p-Thioeresol, 4,2 g Kaliumcarbonat in 20 ecm Dimethylformamid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das rohe, aus Methanol umkristallisierte Produkt lieferte 2-Amino-4-(p-methylphenylthio)-1-nitrobenzol.

Es wurden 3,35 g 2-Aniino-4-(p-methylphenylthio)-1-nitrobenzol in 16 ecm konzentrierter Salzsäure und 16 ecm Essigsäure 1 Stunde auf einem Wasserdampf-Bad mit 16 g Zinn-II-chlorid behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit einem Überschuss an Kaliumbicarbonat behandelt und mit Chloroform gxtrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 1 , 2-Diamino-4-(p-πlethylphenylthiα)-benzol erhalten.

Es wurden 2,5 g 1,2-Diamino-4-(p-methylphenylthio)-benaol und 2,35 g 1^-Bis-CmethöxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff sowie 0,75 ecm Essigsäure in 50 ecm Wasser und 50 ecm Äthanol 3 Stun-

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' ". 236335 T

den zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wodurch. 5(6)—p-MethyIphenylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten wurde.

Dann wurden 1,88 g 5(6)-p-Methylphenylthio-2-carbomethoxyainino~ benziiaidazol in einer Mischung aus 150 ecm Essigsäure und 150 ecm Chloroform gelöst." Eine Lösung von 1,22 g m-Chlorperbenzoesäure in 20 ecm Chloroform wurde bei -15° bis -10 zugesetzt, worauf sich die Mischung langsam auf 20° bis 25 erwärmen durfte. Fach 6 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 20 bis 30° entfernt und der Rückstand mit Natriumbicarbonat-Lösung behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte 5(6)-p-Methylphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (P = 265°-267°)*

YAirde das p-Thiocresol durch p-Chlorphenylmercaptid, p-Methoxyphenylmercaptid oder p-Pluorphenylmercaptid ersetzt, so wurde 5(6)-p-Chlorphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenziinidazol, 5 ( 6) -p-Me thoxyphenylsulf inyl-2-carbomethoxyaminobenziiaidazol bezw. 5(6)-p-Pluorphenylsulfinyl-2-carboiaethoxyaininobenzimidazol erhalten.

Verwendete man eine der 1,2»-Diaminoverbindungen dieses Beispiels und ersetzte den 1,3-3is-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharn-

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stoff durch. 1 ^-Bis-Cäthoxyearbonyli-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)~S-methylisothiGharnstoff, so wurden die entsprechenden 5(6)-p-Methylphenylsulfinyl-, 5(6)-p-Chlorphenylsulfinyl-, SCö^p-Methoxyphenylsulfinyl- und 5(6}-p-Fluörphenylsulfinyl-2-carbalkoxyaminobenziroidazole hergestellt, bei denen R für eine Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe steht«

Beispiel 11

Es wurden 2,0 g 2-Amino-4-ehlor-1-nitrobenzol und 5,0 g Uatriumbenzolsulfinat in 20 ecm Dimethylformamid 3 Stunden zum Rüekfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit './asser •verdünnt und das Produkt abfiltriert; es wurde. 2-Amino-1-nitro-4-phenylsulfony!benzol erhalten.

Dann wurden 1,9 g 2-Amino-2-nitro-4-phenylsulfony!benzol 2 Stunden bei 4 Atmosphären Druck in Anwesenheit eines Raney-Mickelkatalysators in Methanol mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat im Vakuum gestrippt. Die Umkristallisation des Rückstandes lieferte 1,2-Diamino-4-phenylsulfonylbenzol..

Es wurden 0,75 g 1,2-Diamino-4-phenylsulfonylbenzol und 0,68 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff sowie 0,2 ecm Essigsäure in 10 ecm Äthanol und 10 ecm \7asser 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Produkt vrarde abfiltriert und liefer-

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te nach der Umkristallisation aus Methanol-Chloroform 5(6)-Plieiiylsulfonyl-2-car'bomethoxyaininobenzimidazol.

Wurde der 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff ■ durch 1 _s,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1, 3~ Bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff' oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt, so wurden die entsprechenden 5(6)-Phenylsulfonyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazole erhalten, bei denen R für eine Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe steht,

Beispiel 12

Die 5(6)-(p-substituierte-Phenylthio)-2-carbalkoxyaminobenzimidazole des Beispiels 10 wurden; gemäss dem Verfahren des Beispiels 10, jedoch mit längerer Behandlungsdauer, mit einem Überschuss an m-Chlorperbenzoesäure zu den entsprechenden 5(6)-(p-substituierte-Phenylsulfonyl)-2-carbalkoXyaminober±zimidazolen umgesetzt. Diese Verbindungen können in ähnlicher Weise auch aus den 5(6)-(p-substituierte-Phenylsulfinyl)-2~ carbalkoxyaminobenzimidazolen des Beispiel 10 hergestellt werden.

Beispiel 13

Es wurden 2,94 g 1-Acetamido-4-hydroxy-2■-nitrobenzol, 5₉13 g Benzylbromid und 4_S2 g wasserfreies Kaliumcarbonat über Nacht in Aceton unter Rühren sum Rückfluss erhitzt, zur Trockne eingedampft, im Vakuum von dem überschüssigen Benzylbromid befreit

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und mit Wasser versetzt; das Produkt wurde mit Bichlormethan extrahiert und lieferte 1-Acetamido-4-benzyloxy-2-nitro"benzol.

Das so erhaltene 1-Acetamido-4-'benzyloxy-2-nitro'benzor wurde mit Natriuinhydroxyd in Methanol behandelt, etwa 15 Minuten kurz auf einem Wasserdampf-Bad erwärmt, bis die Reaktion beendet war, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert; es wurde 1-Amino-4-benzyloxy-2-nitrobenzol erhalten.

Bei Zimmertemperatur wurden 2,44 g 1-Amino-4-benzyloxy-2-nitro~ benzol in 100 ecm Methanol und 100 ecm 20 /£ige Salzsäure mit 1,0 g Eisenpulver eingerührt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung in einen Überschuss an Ammoniumhydroxyd-Lösung gegossen, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, unter Stickstoff filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet, erneut filtriert und zur Trockne eingedampft; es wurde 1,2-Diamino-4-benzyloxybenzol erhalten.

¥un wurden 5 g 1 ,^-Diamino^-benzyloxybenzol, 5 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1,8 g Essigsäure in 50 ecm Äthanol und 50 ecm Wasser gelöst und 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das 5(6)-Benzyloxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol abfiltriert und mit Methanol gewaschen.

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Ersetzte man das Benzylbromid durch p-Chlorbenzylbromid, p-Methylbenzylbromid und p-Methoxybenzylbromid, so wurden die entsprechenden 1,2-Diamino-4-substituierte—benzyloxy-benzole und 5{6)-substituierte-Benzyloxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazole erhalten. Durch Umsetzung der so erhaltenen 1,2-Diamino-4-substituierte-benzyloxy-benzole mit ί ^-Bis^äthoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff, 1,3~Bis--(propoxycarbonyl)-S-rnethylisothioharnstoff odei' 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff anstelle von 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff wurden die entsprechenden 5{6)-substituierte-Benzyloxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazole hergestellt, bei denen Il für eine Äthyl-, Propyl- oder Buty!gruppe steht. .

Beispiel 14

Unter ähnlichen oder analogen Bedingungen wie in Beispiel 13 wurde 1-Acetainido-4-hydroxy~2-nitrobenzol mit den Alkenyl- oder Alkyny!halogeniden des Beispiels 3 behandelt und lieferte die entsprechenden 5(6)-Alkenyloxy-2-carbalkoxybenzimidazole bezw. die 5(6)—Alkynyloxy-2-carbalkoxybenzimidazole.

Beispiel 15

Es wurden 2,37 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid bei 20° bis 25° unter einer Stickstoffdecke mit 0,38 g Eatriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 1,6 ecm.ChIormethylmethylather zugegeben, und die Mischung wurde weitere 3 Stunden auf 20° bis 30° gehalten. Dann wurde

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Wasser zugesetzt und das Produkt abfiltriert. Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergab i-Acetamido^-nitro^-methoxymethylthiobenzol.

Es wurden 1,4 g 1-Acetamido-2-nitro-4-met3aoxyraet]iylthiobenzol etwa 15 Minuten in einem Yfasserdampf-Bad mit 3 ecm 53?-$atriumhydroxyd und 6 ecm Methanol behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum gestrippt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft und lieferten i-Amino-2—nitro-4-methoxymethylthiobenzol in Form eines roten kristallinen Feststoffs.

Nun wurden 1,3 g 1-Amino-2-nitro-4-methoxyinethylthiobenzol in 80 ecm Methanol und 20 ecm Yfasser 4 Stunden bei Rückfluss unter einer Stickstoffdecke mit 0,7 g Eisen-II-sulfat und 2,8 g Eisen (zugegeben in zwei Teilmengen) behandelt. Die Mischung wurde filtriert und im Yakuum gestrippt und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wurde 1,2 Diamino-4-methoxymethylthiobenzol erhalten.

Darauf wurden 0,85 g 1 ^-Diamino-^-methoxymethylthiobenzol und .1,0 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser unter Rückfluss mit 0,7 ecm Essigsäure behandelt. Hach 4 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und lieferte 5(6)-Methoxymethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol—Chloroform umkristallisiert wurden konnte (P = 200°-201,5°). y ä ö £. w s . α α .·?

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Ersetzte man den ChlorinethyImethyläther durch Chloräthylmethyläther, Chlorpropylmethyläther, ChIorbutyImethyläther, Chlormethylathylather, Chlorinethylpropyläther oder Chlormethylbutyläther, so wurden die entsprechenden 1,2-Diamino-4-alkoxyalkylthiobenzole und 5(6)-Allcoxyalkylthio-Z-carbomethoxyaminobenzimidazole erhalten. Yerwendete man anstelle von 1, 3-Bis-(metll-· oxycarbonyl)~S·-·methyli5othioharnstoff _? 1,3~Bis-(äthΌxycarbonyl)-S-methylisothioharnstof f , 1,3-Bis~(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis~(butoxycarbonyl)~S-methylisothioharnstoff , so wurden die entsprechenden 5(6)-Alkoxyalkylthio-2-carbalkoxyaminobenziiriidazole erhalten^ bei denen R für eine Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe steht,

Beispiel 16

Ss wurden 5»85 g 1-Amino~2-nitro~4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff bei 20° bis 25° mit 1,14 g ITatriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 10 ecm Methylthiomethylchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit .fässer verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroformlösung wurde durch eine Silicagel-Kolonne geleitet und dann zur Trockne eingedampft, wobei 1-Amino-2-nitro-4-methylthiomethylthiobenzol als roter Peststoff zurückblieb.

Nun wurden 2,5 g 1-Amino-2»nitro-4-methylthiomethylthiobenzol in 160 ecm Methanol und 40 ecm V/asser 5 Stunden unter "Rückfluss

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mit 1,25 g Eisen-II-sulfat und 5 g Eisen (letzteres wurde in 2 Teilmengen zugesetzt) behandelt. Die Mischung wurde filtriert, gestrippt und das zurückbleibende ölige 1,2~Diamino-4-methylthiomethylthiobenzol in Chloroform extrahiert, gewaschen, getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.

Dann wurden 1,8 g 1 _t2~DiajBino-4-methylthioraethylthiobenzol und "5 »9. g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S.methylisothioharnstoff sowie 0,8 ecm Essigsäure in 20 ecm Äthanol und 20 ecm V/asser 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das als Produkt erhaltene 5(6)-Methylthiomethylthio~2-carbomethoxyaminobenzimidazol wurde durch Umkristallisation aus Methanol-Chloroform gereinigt (F = 208°-2"10,5°).

Ersetzte man das Methylthiomethylchlorid durch Äthylthiomethy1-chlorid, Propy1thiomethylchlorid,' Butylthiomethylchlorid, Methylthioäthylchlorid, Methylthiopropylchlorid, Methylthiobutylchlorid, Äthylthioäthylchlorid oder Äthylthiopropylchlorid, so wurden die entsprechenden 1 ^-Diamino^-alkylthioalkylthiobenzole und 5(6)-Alkylthioalkylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazde hergestellt. Setzte man die so erhaltenen 1,2-Diamino-4~alkylthioälkylthiobenzole mit 1,3-Bis-(äthoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,^-Bis-ipropoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff anstelle von 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff um, so wurden die entsprechenden i>(6)-Alkylthioalkyl-

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thio-2-carbälkoxyaminobenzimidazole erhalten, bei denen R für eine Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe steht.

Beispiel 17

Es wurden 6 g 1-Acetamido-4-hydroxy-2~nitrobenzol in 200 ecm Aceton gegeben, die 25 g Kaliumcarbonat und 6 ecm Chlormethylmethylsulfid enthielten. Die Mischung wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und filtriert. Das Aceton wurde abgedampft, und es blieb 1-Acetamido-4-methylthiomethoxy~2-nitrobenzol in i?orm eines Gum zurück. Dieser Gum wurde durch Kolonnen-Chromatographie gereinigt.

Nun wurden 5*7 g 1-AcetaKiido-4-methylthiomethoxy-2-nitrobenzol zu einer Mischung aus 12 ecm 5F-NaOH und 60 ecm Methanol gegeben und 15 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad erhitzt. Die Mischung wurde in 500 ecm Wasser gegossen und mit tlethylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 1-Ämino-4-methylthiomethoxy-2-nitrobenzol als Gum erhalten wurde. Dieser Gum wurde in einer Mischung aus 5 ecm Essigsäure und 95 ecm Methanol gelöst. Dann wurden 8 g Eisenpulver zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen von Methanol und Essigsäure wurde der Rückstand mit 200, ecm heisseni Tetrahydrofuran extrahiert. Diese Lösung vrarde filtriert und das Tetrahydrofuran abgedampft, wodurch 1,2-Diamino-4-saethyltMomethoxybenzol als Gum erhalten wurde. Der Gum wurde durch Kolonnen-Chromatographie gereinigt.

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Anschliessend wurden*4,1 g 1^-Mamino^-methylthiomethoxybenzol, 5 g 1 ^-Bis-imethoxycarbony^-S-methylisothioharnstoff und 1 g Essigsäure in 50 ecm Äthanol und 50 ecm Wasser gelöst und 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, das 5(6) -Methylthiomethoxy-2-earbomethoxyaminobenzimidazol abfiltriert und mit Methanol gewq.sch.en. Me Umkristallisation erfolgte aus Methanol-Chloroform.

Ersetzte man das Chlormethylmethylsulfid durch ChloräthyImethylsulfid, Chlorpropylmethylsulfid, Chlorbutylraethylsulfid, Chlormethyläthylsulfid, Chlormethylpropylsulfid oder Chlormethylbutylsulfid, so wurden die entsprechenden 1,2-Biamino-4—alkylthioalkoxybenzole und 5(6)-Alkylthiοalkoxy-2-cärbomethoxyaminobewzimidasole hergestellt. Wurden die so erhaltenen 1,2-Diamino-4-alkjrlthioalkox3^benzole mit 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisοthioharnstoff, 1^-Bis-ipropoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff anstelle von 1,3-Bis—(methoxyearbonyl)-S-methylisothioharnstoff umgesetzt, so wurden die entsprechenden 5(6)-Alkylthioalkoxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazole erhalten, bei denen R für eine Äthyl-, Propyl— oder Butylgruppe steht.

Beispiel 18

Unter ähnlichen Bedingungen wiB in Beispiel 17 wurde 1-Acetamido-4-hydroxy-2--nitrobenzol mit Chlorme thy Ime thy lather, Chloräthylmethyläther, Chlorpropylmethyläther, Chlorbutylmethylather, Chlormethyläthyläther, Chlormethylpropylather, Chlormethylbutyl-

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äther, Chloräthyläthyläther.bezw. Chloräthylpropylather umgesetzt, wodurch die entsprechenden 5(6)-Alkoxyalkoxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazole, einschliesslich 5(6)-Methoxymethoxy-2~ carbalkoxyaminobenzimidazol, erhalten wurden.

Beispiel 19

Bs wurden 2,4 g 100 $iges Uatriumhydrid in 120 ecm 2-Methoxyäthanol gelöst und mit 12 g 2-lTitro-5-chloranilin versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das 2-B"itro- 5-(2-methoxyäthoxy)-anilin wurde durch Piltriereii gesammelt.

Eine Mischung aus 11 g 2-Eitro-5-(2-methoxyäthoxy)-anilin, 220 ecm Methanol, 460 ecm Wasser, 40 g Natriumcarbonat und 60 g Natriumhydrosulfit wurde 15 Minuten zum Eückfluss erhitzt, Die Lösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 1,2-Diamino-4-(2-methoxyäthoxy).-benzol als Öl erhalten, das ausreichend rein für die nächste Stufe war.

Eine Mischung aus 1,8 g 1,2-Diaisl»o-4-(2-methoxyäthoxy)-benzol, 2,2 g 1,5-Bis-{methoxyearbonyl)-^-methylisothioharnstoff_:, 0,8 ecm Essigsäure in 20 ecm ütha»ol und 20 ecm s/asser wurde 4 Stunden zum Eückfluss erhitzt, Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und lieferte 5iß)-(2-^ethoxyäthoxj)-2«-carboiiethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform werden konnte.

Beispiel 20

Eine Mischling aus 5 g 2-Nitro-5-chloranilin und 7» 5 g Natriumsulfidnionohydrat in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 150 com verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge unlöslicher Verunreinigungen zu entfernen. Das Piltrat wurde mit 2,5 ecm Essigsäure behandelt, und es wurde 2-Nitro-5-mercaptoanilin abfiltriert.

Eine Lösung von 3,4 g 2-l\fitro~5-mereaptoani-lin in 20 ecm Dimethylformamid wurde mit 0,5 g 100 tigern Natriumhydrid behandelt, worauf 2,2 g Chlormethyläthyläther zu der Lösung gegeben wurden. Nach 30 Minuten bei 20° bis 25° wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, Nach Entfernung des Chloroforms wurde 2-Nitro-5-(äthoxy'methylthio)-anilin in Form eines Öls erhalten.

Dieses Öl wurde 15 Minuten in einer siedenden Mischung aus 50 ecm Methanol, 50 ecm Wasser, 12 g Natriumcarbonat und 12'g Natriumhydrοsulfit behandelt.. Die Mischung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und sorgfältig mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 1,2-Diamino-4-äthoxymethylthiobenzol als Öl erhalten.

Eine Mischung aus 2,6 g dieses Öls, 2,6 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1 ecm Essigsäure wurde 4 Stunden mit 40 ecm, unter Rückfluss stehendem, 50 ^igem wäss-

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rigem Äthanol behandelt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und lieferte 5(6)-Äthoxymethylthio-2-earbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte.

Nun wurden 0,84 g 5(6)-Äthoxymethylthio-2-carbomethoxyarainobenzimidazol in einer Mischung aus 50 ecm Chloroform und 10 ecm Essigsäure gelöst. Me Lösung wurde bei -30° bis -20° mit einer Lösung von 0,62 g m-Chlorperbenzoesäure in 15 ecm Chloroform behandelt und durfte sich dann langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Each 15 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer verdünnten Kaliumbicarbonat-LÖsuhg behandelt. Das rohe 5(6)-Äthoxymethylsulfinyl-2-earbomethoxyaminobenziraidazol wurde abfiltriert und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert.

Beispiel 21

Eine Lösung von 2,37 g i-Acetainido^-nitro^-thiocyanatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid wurde unter Stickstoff bei 20° bis 30° mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 1,6 ecm Chlorine thy lme thy lather bei 20° bis 30° zugesetzt, und nach v/eiteren 3 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und filtriert. Das rohe i-Aeetamido^-nitro^-methoxymethylthiobenzol wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.

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Hun wurden 1,4 g i-Acetamido^-nitro^-methoxymethylthiobenzol in 6 ecm Methanol mit 3 ecm einer wässrigen SN-Natriumhydroxydlösung behandelt und 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Yfasser -verdünnt und mi"'; Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 2-lIitro-4-methoxymethylthioanilin in Form rötlicher Kristalle erhalten.

Dann'wurden 1,4 g dieser Anilinverbindung in einer Mischung aus 80 ecm Methanol und 20 ecm Wasser unter Rückfluss mit 1,4 g Eisenpulver und 0,7 g üsen-II-sulfat behandelt. Nach 2 Stunden wurden weitere 1,4 g Eisen zugesetzt. Nach weiteren 1 bis 2 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende 1,2-Diamino-4-methoxymethylthiobenzol wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.

Es wurden 1,7 g 1,2-Diamino-4-methoxymethylthiobenzol unter. Rückfluss in 50 ecm 50 ^igem wässrigen Äthanol 4 Stunden mit 2»0 g 1,^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff und 0,7 ecm Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und das 5(6)-Methoxymethylthio-2-earbomethoxyaininobenzimidazol abfiltriert. Die Umkristallisation konnte aus Methanol—Chloroform erfolgen.

Anschliessend wurden 0,53 g dieses Benzijaidazols in einer Mischung aus 50 ecm Chloroform und 50 ecm Essigsäure bei ~15° gelöst. Bei -15° bis -10° wurde eine Bösung von 0,41 g m-Chlor-

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perbenzoesäure in 10 ecm Chloroform zugegeben, worauf sich die Mischung auf 20° bis 25° erwärmen durfte. Nach 10 Stunden :hei. 20° bis 25° wurde das lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand sorgfältig mit -verdünnter Natriumbiearbonat-Lösung (bis zu einem pH-Wert * von etwa 7) behandelt. Das rohe Produ-kt wurde abfiltriert und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert,. und es wurde 5(6)-Methoxyniet.hylsulfinyl—2-carbomethoxyamino-: behzimidazol erhalten.

Beispiel 22 · ■ .

Eine Mischung aus 4 g 4-Hydroxy-6-nitroacetanilid, 17 g Kaliumcarbonat und 4 g Chloi*me thy lme thy lather in 50 ecm Aceton wurde 4 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die heisse Mischung wurde mit 200 ecm he is sein Aceton verdünnt und dann . filtriert, !fach Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2-Nitro-4~ methoxymethoxyacetanilid als rotes Öl erhalten.

Es wurden 4,5 g 2~Nitro-4-methoxyiaethoxyacetanilid 1/2 Stunde mit 10 ecm einer 5H-lJatriumhydroxyd-Lösung und 60 ecm Methanol erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und mit Wasser verdünnt und das 2-liitro-4-methoxymethoxyanilin abfiltriert.

Sine Mischung aus 3,5'g 2-liitro-4-methoxymethoxyanilin, 1 g eines 5 $igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators und 120 ecm Methanol wurde unter Umweltbedingungen hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnähme wurde die Mischung filtriert und das 1,2-

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Diämino-4-methoxymethoxybenzol durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Nun wurden 3,0 g 1 ^-Diamino-^-methoxymethoxybenzol in 15 ecm Äthanol, 15 com Wasser und 0,5 ecm Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluss mit 3,0 g 1^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; es wurde 5 (6)-Methoxymethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten.

Beispiel 23

Eine Mischung aus 6 g 4-Hydroxy-6~nitroacetanilid, 25 g Kaliumcarbonat, 5g Chlordimethylsulfid und 200 ecm Aceton wurde 4 Stunden unter Stickstoff zum Hückfluss erhitzt. Die heisse Mischung wurde mit 300 ecm heissem Aceton verdünnt und filtriert. · Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das so erhaltene Öl auf Silicagel chromatographiert, wobei Chloroform als Eluierungsmittel diente. Aus dem lluat wurde reines 2-Hitro-4-methylthiomethoxyacetanilid gewonnen.

Es wurden 5,7 g 2-Hitro-4-methylthiomethoxyacetanilid mit 12 ecm 5N-Natriumhydroxyd-Lösung und 60 ecm Methanol behandelt und 1/2 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit V/asser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 2-Hitro-4-methylthiomethoxyanilin.

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. - 58 -

Nun wurden 4,5 g 2-Nitro-4-methylthiomethoxyanilin in 95 ecm Methanol und 5 ecm Essigsäure mit'8 g Eisenpulver behandelt und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Me heisse Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit heissem Tetrahydrofuran behandelt. Dann wurde die Mischung -filtriert und lieferte nach Abdampfen des Lösungsmitteln 1 ^-Diamino^-methylthiomethoxybenzol. .

Anschliessend wurden 3,9 g 1,2-Diamino-4~methylthiomethoxybenzol in 25 ecm Äthanol, 25 ecm Wasser und 0,6 ecm Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluss mit 5,0 g 1,3-Bis-(raethoxyearbonyl)-S-methy!isothioharnstoff behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert; nach der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran bestand das Produkt aus 5(6)-Methylthiomethoxy-2-carbomethoxyaminobenziiiiidazol.

Beispiel 24 ' '

Eine Mischung aus 2,5 g 4-Hydroxy-6-nitroacetanilid, 2,1 g 2-Bromäthyläthyläther und 3,6 g Kaliumcarbonat in 25 ecm Dimethylformamid wurde 16 Stunden unter Stickstoff auf 110° erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und mit Wasser verdünnt und das 4-(2-Äthoxyäthoxy)-2-nitroacetanilid durch Filtrieren isoliert.

Nun wurden¹ 2,3 g 4-(2-Äthoxyäthoxy)-2-nitroäcetanilid 1/2 Stunde mit 5 ecm 5N-Na.friumhydroxyd-Lösung und 30 ecm Methanol er-

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hitztj, Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt und 4^(2-Äthoxyäthoxy),-2-nitroanilin durch Filtrieren isoliert.

Eine Mischung aus 1,8 g 4-(2-Äthoxyäthoxy)-2-nitroanilin und 0,3 g 5 tigern Palladium-auf-Holzkohle-Kataljsator in 200 ecm Methanol wurde unter Umweltbedingungen hydriert. lachdem die Wasserstoff-Aufnähme beendet war, wurde die Mischung filtriert und aus dem FiI tr at durch Eindampfen 1,2-Diamino~4-(2-äthoxyäthoxy)-benzol isoliert. . -

Darauf wurden 1,6 g 1,2-I)iamino-4-(2-äthoxyäthoxy)-benzol in 12 ecm Äthanol,-12 ecm Wasser und 0,3 ecm.Essigsäure 4 Stunden bei Rückfluss mit 2 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff behandelt« Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; es "wurde 5(6)-(2-Äthoxyäthoxy)-2-carbomethoxyaminobenz— imidazol erhalten.

in ähnlicher Weise Bei Verwendung von 2-Bromäthylphenylather wurde/5(6)-(2-Phen-

oxyäthoxy)-2-carboraethoxyaminpbenzimidazol hergestellt.

Beispiel 25

Es wurden 6 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid bei einer Temperatur von nicht mehr als 30° unter Stickstoff mit 1,17 g Natriumborhydrid in 10 ecm Dimethylformamid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei' 15° bis 20° gerührt und dann bei 20° bis 25° mit 5 g 2-Bromäthyläthyl-

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äther behandelt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden auf 100° erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, und nach dem Trocknen der Chloroform-Lösung mit Natriumsulfat wurde durch Eindampfen der lösung 1-Amino-2-nitro-4-(2-äthoxyäthyl-thio)-benzol gewonnen.

Nun wurden 6,4 g 2-Amino-2-nitro-4-(2-äthoxyäthyl-thio)-benzol in 100 ecm Methanol und 50 cem Wasser bei Bückflussbedingungen unter Stickstoff mit 1.6 ecm Natriumdithionit und 14 g natriumcarbonat behandelt. 13s wurde eine weitere 1/2 Stunde erhitzt und dann das Methanol aus. der Mischung abgedampft. Die Mischung wurde mit 100 ecm Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das 1,2-Diamino-4-(2-äthoxyäthylthio)-benzol durch Eindampfen der Lösung gewonnen.

Es wurden 4,8 g 1,2-Diamino-4-(2-äthoxyäthylthio)-benzol in 25 ecm Äthanol, 25 ecm Wasser und 1 ecm Essigsäure 4 Stunden bei Rückfluss mit 7,5 g 1 ,^-Bis-Cmethoxycarbonyli-S-methylisothioharnstoff behandelt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; es wurde 5(6)-(2-Äthoxyäthylthio)-2—carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten.

Bei Yerv/endung von 2-Bromäthylmethyläther lieferte das oben besehriebene Yerfahren 5 C 6)-(2-Methoxyäthylthiο}-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

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Beispiel 26

Es wurden 4,4 g i-Amino^-nitro^-thiocyanatobenzol in 10 com Dimethylformamid unter Stickstoff bei einer Temperatur von nicht mehr als 30° mit 0,85 g Fatriumborhydrid in 10 ecm Dimethylformamid behandelt. Die Mischung wurde -1. Stunde bei 15° bis 20° gerührt und dann bei 20° bis 25° mit 5 g 1,1,1-Trifluor-2-brom« äthan behandelt. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden auf 100° erhitzt, abgekühlt und mit Y/asser verdünnt. Dann wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert und die Chloroform-Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung wurde 2-Nitro-4-(2,2,2-trifluoräthylthio)-anilin erhalten.

Hun wurden 4,1 g 2-Nitro-4-(2,2,2-trifluoräthylthio)-anilin in 60 ecm Methanol und 12 ecm Y/asser unter Rückfluss mit 1,25 g Eisen-II-sulfat und 3,3 g Eisenpulver behandelt. Nach 2 Stunden wurden 1,25 g Sisen-II-sulfat und 3,3 g Eisenpulver zugesetzt, worauf das Erhitzen weitere 4 Stunden fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde in 600 ecm heisses Tetrahydrofuran gegossen und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates wurde 1,2-Diamino-4-(2,2,2-trifluoräthylthio)—benzol erhalten.

Darauf wurden 3,4 g 1,2-Diamino-4-*(2,2,2-trJfLuoräthylthio)-r benzol in 17 ecm Äthanol, 17 ecm Wasser und 1 ecm Essigsäure 4 Stunden bei Rückfluss mit 3,5 g 1^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff behandelt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert; die Umkristallisation aus Methanol-Chloro-

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form lieferte 5 (6) - (2,2,2-Trifluoräthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol .

Es wurden 1,2 g 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthylthio)-2-carbomethoxy~ aminobenzimidazol in 480 ecm Chloroform, 120 ecm Methanol und 2 ecm Essigsäure bei 0° mit 0,75 g 85 folger m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und.dann mit gesättigter Hatriumbiearbonatlösung und Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methanol.wurde 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten. Wurde das Verfahren mit dem 5(6)-Methylthiomethoxy— 2-carbomethoxyaminobenzimidazol des Beispiels 23 wiederholt, so wurde 5(6)-Me.thylsulfinylmethoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten.

Beispiel 27

Es wurden 1,8 g 5(6)-(2-Äthoxyäthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol des Beispiels 25 in 200 ecm Chloroform und 1 ecm Essigsäure bei 15° mit 1,55 g 30 %iger Peressigsäure in Essigsäure-Lösung behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Die Umkristallisation aus Methanol-Chloroform lieferte 5(6)-(2-Äthoxyäthylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

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Wurde dieses Verfahren -unter Terwendung des 5(6)-(2-Me-tlioxyätliyH;hio5-2-carbo]net3aoxyaiHinoT3enE;Iraiäazols aus Beispiel 20 wiederholt, so wurde 5{6)-'(2-Metnoxyät33.ylsulfinyl)—2-carboiaetii-' .pxyaminobenz imidazo! erhalten.

Beispiel 28

Es wurden 5 g i-Amino-S-nitro^-thiocyanato'benzol in 20 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff mit 0,97 g Natriumborhydrid in 2Ö ecm Dimethylformamid auf eine Temperatur von nicht mehr als 30° erhitzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15° bis ."20° gerührt und dann mit 6 g 1—Jod-2,2,3,3-*te traf luorpropan behandelt. Dann wurde die Mischung 4 Stunden auf 100° erhitzt, abgekühlt und mit Wasser Yerdünnt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und durch Abdampfen des Chloroforms wurde ein rotes Öl erhalten. Die Chromatographie auf Silicagel lieferte 2«Nitro-4-(2,2,3,3"tetrafluorpropylthio5-anilin,

Hun wurden 4 g 2-Hitro-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)-anilin mit 24 g Zinn-II-öhlorid in 25 ecm konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde 1/2 Stunde gerührt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1,2-Diamino-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)-benzol. ■

Darauf wurden 3,5 g 1,2-Diamino-4-(2,2,3,3-tet_rafluorpropylthi.o)-benzol in 20 ecm Äthanol, 20 ecm Wasser und 0,8 ecm Essig-

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säure 4 Stunden unter Rückfluss mit £,5 g 1-,3-Bis-: bonyl)-S-metnylisothioharnstoff, behandelt« Pie Mischung wurde ■ abgekühlt, filtriert und das Produkt aus Methanol urakr.istallisiert, wodurch 5(6)-^,2,3_!2-Tetrafluorpropylthio)-2-carbometh-Qxyaminobenziiniidazol erhalten wurde.

Anschliessend wurden 10 g 5(6)-(2,2,3,3-'fetrafluorpropylthio)-2-oarboraetho3cyaminobenziiiiidazol, gelöst in 10 ecm !Essigsäure, bei 20° jnit 0,8 g 30 /oiger Peressigsäure in Sssigsäurelösung behandelt. Die lösung wurde 1/2 Stunde gerührt und mit 150 ecm Wasser verdünnt. Die Mischung wurde filtriert und der !Feststoff aus Methanol umkrigtallisiert, wodurch 5(6)-(2,2,3,3-Tetrafluorpropylsulfinyl)«2"Carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten wurde. ■ · ■ .

Beispiel 29

Das. Yerfahren des Beispiels 28 wurde wiederholt, wobei jedoch (a) i-Jod-'Sj^Sj^iS-'Pen.tafluorpropan, (b) die Eisenpulver-Eeduzierungsstufe des Beispiels 23 (mit 100 ecm Methanol, 10 ecm Essigsäure und 10 g Eisenpulver) und Cc) 4,1 g 1,2-Diaraino«4-(2,2,3_J3,3*-pentafluorpropylthio)-benzpl, 5 g 1,3-Bis-(aethoxycarbonyl)«S«methylisothioharnstoff, 30 ecm üthanol, 30 ecm Wasser und 1 com Essigsäure in der Benzimidazol^Bildungsstufe angewendet wurden; auf diese ?/eise wurden 5(6)^(2,2,3,3,3-Pentafluo2?propylthio)-'2'-aarbomethoxyaminobenziroidazol und 5 (6)«(2,2,313,3-3?entaf luorpropylsulf inyl) -2-carbpme thoxyaminohergestellt«

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Beispiel 30

Eine Mischung aus 6,0 kg 1-Amino-2-nitro-4-chlor"benzpl und 7,2 kg Kaliumcarbonat in 25 1 Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 4>0 kg Thiophenol behandelt. Die Mischung wurde' 2 Stunden gerührt, abgekühlt und mit" HO 1 3iswasser verdünnt. Dann wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und das 1-Amino-2-nitro-5-phenylthiobenzol durch Filtrieren isoliert.

Hun wurden 4,5 kg.1-Amino-2-nitro-5-phenylthipbenzol in 60 1 Methanol und 30 1 V/asser bei Rückfluss unter Stickstoff mit 8,0 kg Ifatriumdithionit und 2,0 kg Natriumcarbonat behandelt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden erhitzt und das Methanol abdestilliert. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Die DichlormethanlÖsung wurde filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und lieferte nach dem Eindampfen 1_f 2-Diamino-4-phenylthiobenzol.

Es wurden 3,25 kg T,2-Diamino-4-phenylthiobenzol in 45 1 Äthanol, 45 1 Wasser und 2 1 Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluss mit 4,3 kg 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und das 5(6)-Phenylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol durch Filtrieren isoliert.

Darauf wurden 3,26 kg 5(6)-Phenylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol in 30 1 Essigsäure mit 2,70 kg 30 $>iger Peressigsäure in Essigsäurelösung behandelt. Die Lösung wurde 1:Stunde gerührt

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und mit 300 1 Wasser verdünnt. Das 5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol wurde durch Filtrieren isoliert.

Beispiel 51

Es wurde ein Pulver der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbometh-

oxyaininobenzimidazol 30 fi

Carbowax 6000 40 <?a

Myrj 52 /Polyoxyl-(40)-stearat;
hergestellt·von der Atlas
Chemical Co. J 30 ^cß>

Ein flüssiges Heilmittel für Tiere wurde hergestellt, indem man 28,3 g dieses Pulvers mit 1,1 1 Wasser vermischte. Dieses Heilmittel wurde dem zu behandelnden Tier in geeigneten Teilmengen verabreicht, wobei die jeweiligen Teilmengen unter anderem von der Grosse des Tieres und der Häufigkeit der Terabreiehung abhingen. ·

Beispiel 32

Es wurden 5 g 1 -Amino^-nitro^-thxocyanatobenzol im 10 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff bei Temperaturen von höchstens 30° mit 0,97 g Hatriumborhydrid in 10 ecm Dimethylformamid behandelt.· Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15° bis 20° gerührt und dann bei 20° bis 25° mit 4_f5 g 3-Propionitril behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 100° erhitzt, abgekühlt und mit '.Yasser verdünnt. Dann wurde die Mischung mit

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und die Ohloroformlösung über Natriumsulfat getroelfcngt. Durch lindampfen der kosung wurde 1-Amino-

erhalten«

Nun wurden 2,5 g 1«amiiiO'»'2«niti'o--4''(2-cyanätixyltliio)--'beiigol in JO ecm Methanol und 6 ecm Wasser unter Hüekflussbedingungen mit 2,5 i Eisen-^J!«sulfat und 3,3 g lisejjpulirer beiiandelt« Nach 2 Stunden wurden v/eitere 1,25 g Bisen-Il-sulfat und 5,3 g

, und das Erhitzen wurde 4 Stunden fortge-. Die MisoJiung wurde in 600 com heisses Tetrahydrofuran gegossen und filtriert. Aus dem filtrat wurde durch Eindampfen 1,2«-DiarainQ«4-(2''OyanäthylthiQ5>-T3enzol gewonnen.

Darauf wurden 1,9 g der obigen Biaminoyerbindung in 10 ecm Äthanol, 10 com Wasser und 1 ecm Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluss mit 2,1 g 1,3"BiS^(roethQxycarbonyl)^3«methylisothiO'-harnstoff behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisierti es wurde 5 (6)·(2-Oyanäthylthio 5-a-carboiaethoxyaminobenziiöidaiisol erhalten,

SchliessliQh wurden i,g g 5(ß)«(2«GyanäthylthiQ^2-carbometh«

in 400 ecm Chloroform, 100 ecm Methanol

und 2 ecm Essigsäure bei 0° ©it Q,S§ g 8§ feiger ια-Ghlorperbenzoesäure behandelt« Die lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit gesättigter Hatriumbioarbonatlosung und Wasser extra»

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hiert. Die Chloroformlösung wurde über Bariumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch. Umkristallisation aus Methanol wurde 5(6)- (2-Cyanäthyisulf inyl) -2-carbomethoxyaminobenzimldazol erhalten. ■-"""- -

Beispiel 33

Es wurden 4,4 g i-Amino^-nitro^-thiocyanatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff "bei einer Temperatur von höchstens 50 mit 0,85 g Natriumborhydrid in 10 ecm Dimethylformamid behandelt. Die Mischung v/urde 1 Stunde "bei 15° bis 20° gerührt und dann bei 20° bis 25° mit 5 g" Chloracetonitril behandelt« Die Mischung wurde über ITacht bei Zimmertemperatur behandelt und dann in Wasser gegossen. Durch Filtrieren und Umkrist al !isation aus Methanol wurde t-Amino-2-nitro—4-cyanmethylthiobenzol erhalten. .

Nun wurden 4,1 g i-Amino^-nitro^-eyanmethylthiobenzol in 60 ecm Methanol und 12 ecm Y/asser unter Hückfluss mit 1,25 g Eisen-II-sulfat und 3,3 g Eisenpulber behandelt. Nach zwei Stunden wurden weitere 1,25 g Eisen-II-sulfat und 3,3 g Eisenpulver zugegeben, und das Erhitzen wurde 4 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde in 600 ecm heisses Tetrahydrofuran gegossen und filtriert. Aus dem Piltrat wurde durch Eindampfen 1,2-Diamino-4-cyaTmethylthiobenzol gewonnen.

Es wurden 3,4 g 1,2—Diamino-4-oyanmethy^hiobenzol in 17 ecm Äthanol, 17 ecm, Wasser und 1 ecm Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluss mit 3,5. g 1,^-Bis-imethoxyearbonylJ-S-methylisothioharnstoff "behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkr-istallisiert; es wurde 5(65-Oyanmethylthio~2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten. .-. , ·

Anschliessend v/urden 1,2 g 5(65-Cyanmethylthio-2-earbomethoxy~ aminobenzimidazol in 480 ecm Chloroform, 120 ecm Methanol und 2 ecm Essigsäure bei 0° mit 0,75 g 85 ^iger m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit gesättigter,Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde 5(6)-Cyanmethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten.

Beispiel 34

Eine Mischung aus 5 g 2-Nitro-5-ehloranilin und 7»5 g Hatriumsulfidmonohydrat in 25 ecm Äthanol und 25 ecm V/asser wurde 1 Stunde zum Eückfluss erhitzt, mit Y/asser auf ein Gesamt-Yolumen von etwa 150 ecm verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge unlöslicher Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2,5 ecm Essigsäure; behandelt, und es wurde 2-Nitro-5-mercaptoanilin abfiltriert.

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Eine Lösung von 3,4 g 2-Nitro-5-mereaptoanilin in 20 ecm Dime thyIformamid wurde mit 0,5 g 100 /oigem Natriumhydrid behandelt, und dann wurden .2,2 g Chlormethylthiocyanat zu der Lösung gegeben.. Nach 30 Minuten bei 20° bis 25° wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms blieb T-Amino-2-nitro-5-(thiocyanatomethylthio)-benzol zurück. . . .

Diese Verbindung wurde 15 Minuten in einer siedenden Mischung' aus 50 ecm Methanol, 50 ecm v/asser, 12 g Natriumcarbonat und, 12 g Natriumhydrosulfit behandelt. Die Mischung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und. sorgfältig mit Chloroform extrahiert» Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 1,2-Diamino-4-(thiocyanatomethylthio)-benzol erhalten.

Eine Mischung aus 2,6 g der obigen Diaminoverbindung, 2,6 g· 1^-Bis-CmethoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff und 1 ecm Essigsäure wurde unter Rückfluss 4 Stunden mit 40 ecm 50 ^igem wässrigem Äthanol behandelt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und lieferte 5(6)-Thiocyanatömethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte.

Nun wurden 0,84 g 5(6)-Thiocyanatomethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol in einer Mischung aus 50 ecm Chloroform und 10 ecm Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde bei -30° bis -20° mit einer Lösung von 0,62 g m-Chlorperbenzoesäure in 15 ecm

4 09828/1099

U *7 ^ aw

Chloroform behandelt und dürft« sich dann/langsam auf Zimmertemperatur erwärmen» Naeh 15 Stunden wurde das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der .Rückstand mit verdünnter KaliumM-carbonatlosung behandelt, Das rohe 5(6)-3!hiocyanatomethylsulfinyl-S-carbomethoxyaiainobenziffiidaizol wurde abfiltriert und
aus Methanol-Öhloroform umkristallisiert#

Bei einigen der oben beschriebenen Beispiele wurden bestimmte Reaktionsfolgen allgemein auf die Herstellung ähnlicher und
verwandter Verbindungen ausgedehnt. Ss wird jedoch darauf hingewiesen ^ dass für alle Verbindungen, die durch Erweiterung
bestimmter Reaktionsfolgen hergestellt wurden, andere als die in den jeweiligen Beispielen genannten Lösungsmittel, Reaktionsmedien, Umkristäiiisierungsmedien, Reaktionszeiten, Temperaturen etc* erforderlich oder erwünscht sein können. Ausserdem hangt eine bestimmte Reaktionsfolge bezw. die Art, in der bestimmte Verbindungen hergestellt werden, unter anderem von der Verfügbarkeit der erforderlichen Ausgangsmaterialien oder der Einfachheit, mit der sich diese Ausgangsmaterialien herstellen lassen, sowie von ihrer Reaktionsfähigkeit ab. Solche Modifizierungen ergeben sich für den !Fachmann aus den jeweils gewählten Reaktionsteilnehmern und/oder der gewünschten herzustellenden Verbindimg,

Claims (2)

1. - .72 -

   Patentansprüche :

   [I/ Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden 3?ormel: ·

   (D

   in der S. für eine niedrige Alkylgruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen steht, R für eine Gruppe· -SOE², -SO₂R², -SClT,

   -SR⁵, -OR⁵ oder M¹CCH₂)^iR⁷ steht, wobei M und M* jeweils

   für 0, S, S oder S stehen; η für 1-4 steht; R eine niedri-

   0 0

   ge Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalky!gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyl- oder Arylgruppe, ist; R für ν eine niedrige Alkenyl-, niedrige Alkynyl- oder Aralkylgruppe steht; R für Hoder einen Substituenten steht, der die anthelminthischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindung nicht beeinträchtigt; und die E¹-Substituierung in 5(6).-Stellung istf dadurch gekennzeichnet, dass man:

   4 0982 87 T0 99

   " - 73 -

   (ΐ) ein 1,2-Diamino-4(5)-R -substituiertes-ben'z-ol rait einem 1,5-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisotnioharnstoff zu der Verbindung der Formel I umsetzt; oder

   (2) ein 1,2-Dianiino-4(5)-R -substituiertes-thiobenzol oder ein 1,2-I)iajnino-4(5)-substituiertes~R -substituiertes-thiobenzol mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S»alkylisothioharnstoff zu dem entsprechenden 5(6)-substituierten-Thio-2-carbalkoxyaminobenzimidazol umsetzt und dieses 5(6)-substituierte-Thio-2-carbalkoxyaminobenzimidazol zu dem entsprechenden 5(6)-substituierten-Sulfinyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazol und/oder 5(6)-substituierten-Sulfonyl-2-carbalkoxyaminobenzimidazol der Pormel I oxydiert; und gegebenenfalls

   (3) den N -V/asserstoff an dieser Verbindung der Formel I durch einen Substituenten ersetzt, der die anthelminthischen und/oder antifungalen Eigenschaften dieser Verbindung nicht beeinträchtigt.
2. 2. Verfahren.nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass '■·" man . - ■

   5(6)-Äthylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol _t 5(6)-n-Propylsulfinyl-2-earbomethoxyaminobenzimidazol, 5(6)-n-Butylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, (β)—Phenyls-ulf inyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol,

   -.. 40982 8/10 99

   5C6)-p-Fluorphenylsulfinyl-2-carbömetlioxyaminobenziinidazol, 5(6)-(Prop-2-en-1-yltMo)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol^ ' 5(65-(Prop-2-en-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyamlnobenzimidazol,

   5(6)-(Prop~2-yn-1-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5(6)-(Prop-2-yn-l-ylsulfinyl)-2-carboraeth.oxyaininobenzimid.-

   azol, . "

   5(6)-Metlioxyraethoxy-2-carbomethoxyarainobenziniiaazol, · 5(6)-Methoxymethyltliio-2-carbomet]ioxyarainobenzirnidazol, 5(6)-Methoxyraethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, 5(6)-Methylthiometlioxy-2-carbomet]aoxyaEiin.obenziinidazol, 5(6)-Methylsulfinylinetlioxy-2-Garbometh.oxyaminobenziraidazol, 5(6)-l¹rifluormetliylniethylsulfinyl-2-carbomethoxyaininobenziniidazol oder

   5(6)-Uaphth-2 ^l-ylsulfinyl-2-carbomethoxyaini"nobenziinidazol herstellt.

   409828/1099

   3* Verbindung der Formel*

   in der R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und. E¹ für eine Gruppe -SOH , -SO₂R , -SCH,

   -SR⁵, -OE⁵ oder M*-C-GHr,-)_HR⁷ steht, wobei M und H¹ jeweils

   0■' ^{d n}

   f 7

   für 0, S, S oder S stehen; Il für eine niedrige Alfcy!gruppe

   0 0

   'mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe steht;

   η für 1 bis 4 steht; E eine niedrige Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkynylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyl- oder Ary!gruppe ist; R für eine niedrige Alkenyl-, niedrige Alkynyl- oder eine Aralkylgruppe steht; und die H -Substituierung in 5(6)-Stellung ist; sowie ein pharmazeutisch brauchbares Salz dieser Verbindung.

   4. Verbindung nach' Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für -SOR² steht.

   5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für -SO₂E² steht',

   40982871099

   6. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, " dass. R¹ für -SCU steht. - ' ^; ,

   7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für -SR⁵ steht.

   8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass • R¹ für -OR⁵ steht.

   9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für -S(CHg)_nSH⁷ steht.

   10. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für -S(CHg)_nOH⁷ steht.

   11. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für-0(CHo)~OR⁷ steht.

   12* Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für -P(GHg)_nSR⁷ steht.

   13* Verbindung nach Anspruch 3* dadurch gekennzeiehnet, dass E¹ für -0(CHg5^SE⁷ steht.

   409828/1ÖÜ

   14. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   R¹ für -S(CH₀) OR⁷ steht.

   V ^{l n} . V-

   15. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass

   R für eine niedrige Alkylgruppe steht.

   16. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass

   R für eine niedrige Alkenylgruppe steht.

   17. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   R für eine niedrige Alkynylgruppe steht.

   18. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   R für eine Aralky!gruppe steht.

   19. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   2 -

   R für eine Arylgruppe steht.

   20. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   5
   R für eine niedrige Alkenylgruppe steht.

   21. Verbindung.nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   5
   R für eine niedrige Alkynylgruppe steht.

   22. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   5 ■

   R für eine Aralkylgruppe steht.

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   23. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R' für eine Methylgruppe steht. '"-.""

   24. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   die niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alky-

   2 7

   nylgruppe des Substituenten R- oder H' oder die niedrige

   Alkenyl- oder niedrige Alkyny!gruppe des Substituenten R

   durch einen oder mehrere Alkoxy-, Aryl-, Thiocyanato-,

   Aroyl-, Hydroxy.-» Cycloalkyl-, Halogen-, Cyan- oder Nitroreste substituiert ist,

   25» Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   2 5

   die Aralkylgruppe des' Substituenten R oder -R- oder die

   Arylgruppe des Substituenten R durch einen oder mehrere niedrige Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Nitro-, Cyan-, Thiocyanato-, Isothiocyanate-, Trifluormethyl-, Alkylthio-, . Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyl- oder Acylaminoreste, deren Acyl-Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufv/eist, odex

   durch Reste -SO₂IiR⁵R⁴ oder -N(R^)SO₂R⁴ substituiert ist,

   3 4

   wobei R und R unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.

   26. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 5(6)"-Methylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.

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   OBlQlIMAL iiMSPEGT£P

   27.Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5{6)-ÄtJiylsiilfiaayl-2-earboinetlioxyaminol5enzimidazol ist,

   28. Verbindung nach. Anspruch. 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 C 6.) -n-^Propylsulfinyl~2—carbomethoxyamino"benziiaidazol ist,

   29. Yerbinduiig nacla Anspruch. ^, dadurch, gekennzeichnet, dass sie 5{6)-Isopropylsulfinyl-2—carTDomethoxj^Tarainobe2iziinidazol ist.

   30. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5(6)—n-Butylsulfinyl-2-car'bomethoxyaniinobenziiaidazol ist.

   31.. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass "sie 5 (6 )-Phenylsulf inyl—2-carbomethoxyaininobenzimidazol
   ist. '

   32. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5{6)—p-Pluorphenylsulfinyl-2-carbomethoxyäminobenzimidazol ist.

   33« Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5C6)-{Prop~2-en-1-ylthio}-2-öarbomethoxyaminöbenzimidazol ist.

   ~ ^0982871099

   - Bö - .

   34. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet_# dass sie 5(6)-(i^>röp^2
   ist.

   35» Verbindung nach imsptueli 5, dadtiicfi gefceiiiiÄeichnet» dass . sie 5(6)^(5r^fop-2-yn^1^yltBio}-2-ear'boiiietiioxyariiinoiienz±micl-' azol ist.

   36·. TerMndttng nacii An-sp-rttcli 3» dadwrcli gekennzeiolinet, dass sie 5i6)-(Prop-2-yn-t--ylsiilfinyl)-'2--GarfeöEi:etlioxyaföirto·-'
   "feenzimidazo1 ist,

   37· .Verbindung nach Anspruch 3* dadtirch gekennzeichnet, dass sie 5(6)-MethOxymethO'Xy-2^ear-iDönietho^:xyarainobenziin;idazol ■ ist»

   38. Iferfeindung näeM Änspriich 3,- dadiiTch gekennzeichnet _f dass sie 5■( 6)-Methöxym:ethy/lthio-ⁱ-2—carbomethoxyarainobenziiiiidazol 1st.

   39. Verbindung nach .Än-spruch 3> dadurch gekennzeichnet _f dass sie 5(6)-^lethoxymethy.Isulfinyl-S'-cäÄomethoxyaninobenzifllidazöl ist.

   Verbindung, nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5(6)-Methylfhiomethylthio-2-carboraetho^:xyarninobenzimidazol ist.

   ORfGiNALfNSPECTED

   41« Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5(6)-Methylthiomethoxy-2-car'bomethoxyaminobenzimidazol ist.

   42. Verbindimg nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5(6)-Methylsulfinylmethoxy-2-carbonet.hoxyaiainobenzimidazol ist.

   43. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5(6)-Trifluormethylmethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.

   44. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5(6)-Naphth-2'-ylsulfinyl-2-carbomethoxyarainobenzimidazol ist.

   45. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wasserstoff an dem Stickstoffatom in 1-Stellung durch einen Substituenten ersetzt ist, der die anthelminthischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindung nicht beeinträchtigt.

   46. Heilmittel, enthaltend einen pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Träger und eine anthelininthiseh wirksame Menge einer Verbindung der nachstehenden Formel oder ein

   ' pharmazeutisch brauchbares Salz dieser Verbindung:

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   GfHQiNAL INSPECTED

   COOR

   in der R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen und R für eine Gruppe -SOR , -SO₂R , -SCN,

   -SH⁵,-OR⁵ oder Ι.Γ (CH₂)_niIR⁷ steht, wobei Ll und M' jeweils

   ' 0

   t "7

   für 0, S, S oder S stehen; Λ eine nieärige Alley !gruppe

   t 0

   mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen oder eine Arylgruppe ist;

   2
   η für 1 bis 4 steht; R eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe rnit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkynylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatonen oder eine
   Aralkyl- oder Arylgruppe ist.; R für eine niedrige Alkenyl-, niedrige Alkvnyl- oder Aralkylgruppe steht; und die R -Substituierung in 5(6)-Stellung ist.

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   ORIGINAL !NSfECTED