DE3324034C2 - - Google Patents

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DE3324034C2
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) und deren Salze haben eine Wirkung gegen Geschwüre im Verdauungssystem und sind geeignet für die Behandlung von peptischen Geschwüren im Verdauungssystem wie Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrolderivate sind besonders geeignet zur Prophylaxe und zur Therapie von chronischen Geschwüren, z. B. von experimentell mittels Essigsäure induzierten Geschwüren und durch Verbrennung verursachten Geschwüren und weisen dabei eine niedrige Toxizität und geringe Nebenwirkung auf, so daß die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate besonders geeignet zur Behandlung von chronischen Magengeschwüren sind.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate bewirken auch eine Erhöhung von endogenem Prostaglandin E₂ und daher sind die Derivate für die Prophylaxe und Therapie für die Behandlung von Geschwüren geeignet, die durch eine Erhöhung von Prostaglandin E₂ geheilt werden können.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Carbostyrilderivate und deren Salze zur Verfügung zu stellen, die die allgemeine Formel (I) haben und eine Wirkung gegen Geschwüre der Verdauungsorgane aufweisen. Verbunden mit dieser Aufgabe ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung zu stellen sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Die hier erwähnten Niedrigalkylgruppen können geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen.
Niedrigalkenylgruppen können geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein wie Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl- oder 2-Hexenylgruppen.
Eine Phenyl-niedrigalkylgruppe ist eine Phenyl-alkylgruppe, in welcher der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie eine Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl- oder 2-Methyl-3-phenyl- propylgruppe.
Eine Cycloalkylgruppe ist beispielsweise eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl oder Cyclooctylgruppe.
Die Substitutionsstellung der Seitenkette der Formel
kann die 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung im Carbostyrilskelett sein.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate schließen auch deren optische Isomeren ein.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrolderivate können auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. nach einem Verfahren gemäß dem Reaktionsschema 1.
Darin haben R¹, R², R⁵, A, n und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung; R⁴′ ist eine Phenylsulfonylgruppe, die durch ein Chloratom in 4-Stellung substituiert ist; R⁶ und R⁸ bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe; R⁷ ist eine Niedrigalkanoylgruppe; R³′′ ist eine Aminogruppe, die durch den 4-α-Carboxycyclohexyl-1-β-methyl oder 4-α- Ethoxycarbonyl-cyclohexyl-1-β-methylrest substituiert ist, und X ist ein Halogenatom.
Die gewünschten Carbostyrilderivate kann man somit durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (2) herstellen, wobei man gewünschtenfalls das erhaltene Produkt acyliert, alkyliert, amidiert, verestert oder wobei man eine Kombination dieser Verfahren anwendet.
Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1a), durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (2) kann in Gegenwart eines geeigneten Hydrolysierungskatalysators durchgeführt werden, z. B. von einer Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, einer anorganischen Alkaliverbindung, z. B. Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, einem Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, und zwar in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Wasser oder einem Mischlösungsmittel aus Wasser mit einem Niedrigalkohol wie Methanol oder Ethanol). Die Umsetzung erfolgt bei 50 bis 150°C, vorzugsweise bei 70 bis 100°C während 3 bis 24 h.
Die Verbindung der Formel (1a) oder (1l) kann man unter Verwendung einer Carboxylsäure der Formel (3) acylieren unter Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel (1b) oder (1m), wobei man die Acylierung mittels einer üblichen Amidbindungsbildungsreaktion durchführt. Beispielsweise kann die Carboxylsäure der Formel (3) die aktivierte Carboxylsäure sein.
Die Amidbindungsbildungsreaktion kann man unter üblichen Amidbindungsbildungsreaktionen durchführen. Hierfür ist beispielsweise (a) die Mischsäureanhydridmethode geeignet, bei welcher man eine Carboxylsäure (3) mit einer Alkylhalogencarboxylsäure unter Erhalt eines Mischsäureanhydrids umsetzt und worauf man dann das Mischsäureanhydrid mit einer Verbindung (1a) oder (1l) umsetzt; (b) die Aktivestermethode oder die Aktivamidmethode, bei welcher man eine Carboxylsäure (3) in einen Aktivester überführt, z. B. in den p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester oder 1-Hydroxybenzotriazolester; oder in ein aktiviertes Amid, z. B. in Benzoxazolin- 2-thion, worauf man dann den Aktivester oder das aktivierte Amid mit einer Verbindung der Formel (1a), oder (1l) umsetzt; (c) der Carbodiimidmethode, bei welcher man eine Carboxylsäure (3) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol dehydrokondensiert; (d) der Carboxylsäurehalogenidmethode, bei welcher man eine Carbonsäure (3) in ein Carbonsäurehalogenid überführt und das Halogenid dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) umsetzt; (e) nach weiteren Methoden, z. B., bei welchen man eine Carbonsäure (3) in ein Carbonsäureanhydrid überführt, indem man Essigsäureanhydrid als Dehydratisierungsmittel verwendet, worauf man dann das Carbonsäureanhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) umsetzt oder einer Methode, bei der man einen Ester einer Carbonsäure (3) und einen Niedrigalkohol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) unter hohem Druck und bei hoher Temperatur umsetzt. Eine weitere Methode besteht darin, daß man eine Carbonsäure mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin oder Diethylchlorophosphat aktiviert und die aktivierte Carbonsäure (3) dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) umsetzt.
Die bei der Mischsäureanhydridmethode verwendete Alkylhalogencarbonsäure kann beispielsweise Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Ethylchloroformiat, Ethylbromoformiat oder Isobutylchloroformiat sein. Das Mischsäureanhydrid wird durch eine übliche Schotten-Baumann-Reaktion hergestellt, und das Mischsäureanhydrid wird dann ohne Abtrennung aus dem Reaktionssystem mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b) oder (1m) gemäß der Erfindung erhält. Die Schotten-Baumann- Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise organische Basen wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DNB), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO); eine geeignete anorganische basische Verbindung ist beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von -20 bis 100°C, vorzugsweise bei 0 bis 50°C durchgeführt und die Reaktionszeit beträgt etwa 5 min bis 10 h und vorzugsweise 5 min bis 2 h. Die Umsetzung des so erhaltenen Mischsäureanhydrids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) wird bei etwa -20 bis 150°C, vorzugsweise bei 10 bis 50°C während 5 min bis 10 h, vorzugsweise etwa 5 min bis 5 h durchgeführt. die Mischsäureanhydridmethode kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, jedoch wird sie im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind die üblicherweise bei dem Mischsäureanhydrid verwendeten, inbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan; Ester, wie Methylacetat oder Ethylacetat; oder aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid.
Bei der Durchführung der Umsetzung ist das Verhältnis der Menge der Carbonsäure (3) zu der Menge der Alkylhalogencarbonsäure und zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) nicht besonders beschränkt, aber im allgemeinen werden wenigstens äquimolare Mengen jeder dieser Reaktanten verwendet; vorzugsweise verwende man eine 1- bis 2fache molare Menge der Alkylhalogencarbonsäure und einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l), bezogen auf die Carbonsäure (3).
Bei der Durchführung der vorerwähnten Methode (b), d. h. der Aktivestermethode oder der Aktivamidmethode, z. B. unter Verwendung von Benzoxazolin-2-thionamid, kann die Umsetzung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt, wobei ein solches Lösungsmittel das gleiche sein kann wie bei der vorerwähnten Mischsäureanhydridmethode oder ein anderes Lösungsmittel, wie 1-Methyl-2-pyrrolidon. Die Umsetzung wird bei 0° bis 150°C, vorzugsweise bei 10 bis 100°C während 0,5 bis 75 h durchgeführt. Das Verhältnis der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) zur Menge des Benzoxazolin-2- thionamids ist im allgemeinen wenigstens äquimolar und vorzugsweise wird eine äquimolare bis 2fache molare Menge der letzteren in bezug auf die erstere verwendet. Bei Verwendung des N-Hydroxysuccinimidesters kann man auch eine geeignete basische Verbindung, z. B. eine basische Verbindung wie sie bei der vorerwähnten (d) Carbonsäurehalogenidmethode verwendet wird, anwenden, damit die Umsetzung vorteilhaft verläuft.
Bei der Durchführung der vorerwähnten Methode (d), der Carbonsäurehalogenidmethode, wird eine Carbonsäure (3) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt unter Erhalt eines Carbonsäurehalogenids, und das Carbonsäurehalogenid wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) umgesezt, wobei man das Carbonsäurehalogenid ohne Abtrennung oder nach Abtrennung aus dem Reaktionssystem verwenden kann. Die Umsetzung des Carbonsäurehalogenids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) oder (1l) kann in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein geeignetes Dehydrohalogenierungsmittel ist eine übliche basische Verbindung, so daß man im Gegensatz zu der basischen Verbindung, wie sie bei der Schotten- Baumann-Reaktion verwendet wird, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Silbercarbonat, ein Alkalialkoholat wie Natriummethylat oder Natriumethylat, verwenden kann. Eine Überschußmenge der Verbindung der Formel (1a) oder (1l) kann auch als Dehydrohalogenierungsmittel verwendet werden. Andere Lösungsmittel als die, die bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, sind geeignet, z. B. Wasser, ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3- Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve oder Methylcellosolve; Pyridin, Aceton oder Acetonitril oder Mischlösungsmittel aus zwei oder mehr der vorerwähnten Lösungsmittel. Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (1a) oder (1l) zu der Menge des Carbonsäurehalogenids ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, wobei im allgemeinen wenigstens äquimolare Mengen, vorzugsweise eine äquimolare bis zur 2fach molaren Menge der letzteren in bezug auf die erstere, verwendet wird. Die Umsetzungstemperatur beträgt im allgemeinen -30° bis 180°C und vorzugsweise etwa 0° bis 150°C, wobei die Umsetzung im allgemeinen nach 5 min bis 30 h vollständig verlaufen ist.
Das Carbonsäurehalogenid erhält man, indem man eine Carbonsäure (3) mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt. Ein geeignetes Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, kann verwendet werden, beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether oder ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Geeignete Halogenierungsmittel sind solche, die eine Hydroxylgruppe in der Carbonsäure umwandeln können, z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid. Das Verhältnis der Menge der Carbonsäure (3) zu der Menge des Halogenierungsmittels ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels verwendet, so wird letzteres in einem großen Überschuß zum ersteren verwendet, während man in Gegenwart eines Lösungsmittels die letztere im allgemeinen wenigstens einer etwa äquimolaren Menge, vorzugsweise in der 2- bis 4fachen molaren Menge zur ersteren anwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht besonders beschränkt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise 50 bis 80°C während 30 min bis 6 h durchgeführt.
Die vorerwähnte Methode, bei welcher eine Carbonsäure (3) mit einer Phosphorverbindung wie Triphenylphosphin oder Diethylchlorophosphat aktiviert wird, und worauf dann die aktivierte Carbonsäure (3) mit einer Verbindung der Formel (1a) oder (1l) umgesetzt wird, kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, kann verwendet werden, insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan; Ester, wie Methylacetat oder Ethylacetat; aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid.
Bei dieser Umsetzung kann eine Verbindung der Formel (1a) oder (1l) per se als basische Verbindung wirken und die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Überschuß der Verbindung der Formel (1a) oder (1l) durchgeführt. Erforderlichenfalls können andere basische Verbindungen, z. B. organische basische Verbindungen wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N- Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo- [4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) oder eine anorganische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 0 bis 150°C und vorzugsweise etwa 0 bis 100°C während 1 bis 30 h durchgeführt. Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (1a) oder (1l) zu der Menge der Phosphorverbindung und der Carbonsäure der Formel (3) ist im allgemeinen wenigstens äquimolar und vorzugsweise verwendet man die letztere in einer 1- bis 3fachen molaren Menge, bezogen auf die erstere, an.
Bei dem Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung der Formel (1a) hergestellt, indem man eine Verbindung der Formeln (ab), (1n), (1l) oder (1m) unter ähnlichen Bedingungen wie bei der Hydrolyse einer Verbindung der Formel (2) hydrolysiert. Die Amidbindungsbildungsreaktion einer Verbindung der Formel (1a) oder (1b) kann unter gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Amidbindungsbildungsreaktion einer Verbindung der Formel (1a) oder (1l).
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (1a) oder (1l) mit einer Verbindung der Formel (5) wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder im allgemeinen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 120°C, einige Stunden bis 24 h durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethylether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid, Aceton oder Acetonitril. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart einer basischen Verbindung als Säurebindungsmittel durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen sind beipielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin oder Chinolin. Weiterhin kann man die Umsetzung auch durch Zugabe eines Alkalÿodids with Kaliumjodid oder Natriumjodid oder von Hexamethylphosphoryltriamid erforderlichenfalls beschleunigen. Das Mengenverhältnis einer Verbindung der Formel (1a) oder (1l) zu der Menge einer Verbindung der Formel (5) ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, wobei im allgemeinen äquimolare Mengen bis zu einer Überschußmenge und vorzugsweise eine äquimolare bis zur 5fachen molaren Menge der letzteren in Bezug auf die erstere verwendet wird.
Unter gleichen Umsetzungsbedingungen wie sie bei der Umsetzung der Verbindungen (1a) oder (1l) mit der Verbindung (5) angewendet werden, kann man die vorerwähnte Verbindung (10) oder (1q) sulfonylisieren unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹, R², R³, R⁴′, A, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung haben.
Weiterhin kann man unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eine Verbindung mit einer Phenylsulfonylgruppe, die als Substituenten ein Chloratom in 4-Stellung aufweist, als R⁴ in eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹, R², R³, R⁵, A, n und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung haben, unter Bedingungen, die denen gleich sind, wie man sie bei der Acylierung der Verbindung (1a) mit der Verbindung (3) anwendet, überführen.
Die so erhaltene Verbindung (1r) kann in die Verbindung (10) überführt werden, indem man sie mit Wasser, einen Niedrigalkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder mit einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem Niedrigalkohol in Gegenwart einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei 60 bis 120°C während etwa 30 min bis 15 h behandelt.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch nach dem folgenden Reaktionsschema II erhalten werden.
Dabei haben R¹, R², R³′, R⁵, R³′′, R⁴′, X, A, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4- Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.
So wird eine Verbindung der Formel (6) mit einer Verbindung der Formel (7) umgesetzt, und das Zwischenprodukt wird dann hydrolysiert und das erhaltene Produkt wird dann weiter hydrolysiert, acyliert, verestert oder mit einer Kombination dieser Verfahren behandelt, um die gewünschten Carbostyrilderivate zu erhalten.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (6) mit einer Verbindung der Formel (7) kann in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Als bei dieser Umsetzung verwendete basische Verbindung sind beispielsweise organische Amine wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Piperidin, N-methylmorpholin oder 4-Dimethylaminopyridin; anorganische basische Verbindungen wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat; Alkalisalze von aliphatischen Fettsäuren wie Natriumacetat, Kaliumacetat oder Natriumpropionat oder Alkalialkoholate, wie Natriummethylat oder Natriumethylat, geeignet.
Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Cyclohexan, Ether, wie Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, Ester, wie Ethylacetat oder Methylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie auch Wasser, Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Pyridin.
Das Mengenverhältnis einer Verbindung der Formel (6) zu der Verbindung der Formel (7) soll wenigstens äquimolar sein, wobei vorzugsweise eine äquimolare bis 2fache Menge der letzteren in bezug auf die erstere verwendet wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 50 bis 200°C, vorzugsweise 80 bis 150°C während etwa 30 min bis 5 h durchgeführt.
Durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (6) mit einer Verbindung der Formel (7) wird ein Zwischenprodukt der folgenden Formel erhalten:
Darin haben R¹, R², R⁵, A, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung. Dieses Zwischenprodukt kann man leicht hydrolysieren, z. B., indem man es mit Wasser-Aceton unter Rückfluß behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (1b′) erhält. Die so erhaltene Verbindung (1b′) kann man leicht in eine Verbindung der Formel (1a′) überführen unter Anwendung von gleichen Bedingungen wie bei der Hydrolyse einer Verbindung der Formel (2) im obigen Reaktionsschema I.
Zusätzlich kann man eine Verbindung der Formel (1a′) und (1l′) in gleicher Weise wie dies für die Acylierungsreaktion im Formelschema I beschrieben wurde, acylieren unter Verwendung einer Verbindung der Formel (3), wobei man Verbindungen der Formel (1b′) bzw. (1m′) erhält.
Eine Verbindung der Formel (1b′) oder (1a′) kann in gleicher Weise wie für die Amidierungsreaktion im Formelschema I beschrieben, behandelt werden unter Erhalt einer Verbindung der Formel (1l′) bzw. (1n′).
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (1a′) oder (1l′) mit einer Verbindung der Formel (5) wird unter gleichen Bedingungen durchgeführt, wie bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (1a) oder (1l) mit einer Verbindung der Formel (5) im Reaktionsschema I.
Eine Verbindung der Formel (1l′), (1m′) oder (1n′) kann leicht zu einer Verbindung der Formel (1a′) hydrolysiert werden, wobei man solche Hydrolysereaktion anwendet, wie sie für die Formel (2) im Reaktionsschema I beschrieben werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (10′) oder (1q′) kann man in eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹, R², R³, R⁴′, A, n und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrolskelett die vorher angegebene Bedeutung haben, überführen, indem man eine Sulfonierung unter den gleichen Bedingungen durchführt wie bei der Umsetzung von (1a′) oder (1l′) mit einer Verbindung der Formel (5).
Die Verbindungen der Formel (1) kann man in eine Verbindung mit einer Phenylsulfonylgruppe (die als Substituenten Niedrigalkylgruppen oder Halogenatome enthalten kann) und wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung von
in der Seitenkette die Formel
als Doppelbindung vorliegt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹, R², R³, R⁵, A, n und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung haben, überführen, indem man unter Bedingungen acyliert, wie sie auch bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1a) mit der Verbindung der Formel (3) beschrieben wurden.
Die Verbindung der Formel (1r′) kann in eine Verbindung der Formel (10′) überführt werden unter gleichen Reaktionsbedingungen wie sie bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (1r) angewendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Einfachbindung in der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
in der Seitenkette der Formel
können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung, in welcher die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine Doppelbindung ist, reduziert, wie dies im nachfolgenden Formelbild 3 gezeigt wird.
Reaktionsschema 3
Darin haben R¹, R², R³, R⁴, A, n und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.
Die Reduktion wird im allgemeinen katalytisch in Gegenwart eines geeigneten Reduktionskatalysators durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind im allgemeinen Reduktionskatalysatoren, wie Platin, Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladiumkohle oder Raney-Nickel. Die Menge des verwendeten Katalysators beträgt im allgemeinen etwa die 0,2- bis 0,5fache Gewichtsmenge der Menge der Verbindung der Formel (1d). Die katalytische Reduktion wird in ein Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether beim Druck von 1 bis 10 bar, vorzugsweise 1 bis 3 bar, Wasserstoffgas bei -30°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und vorzugsweise bei 0°C bis etwa Raumtemperatur unter gutem Bewegen durchgeführt.
Eine Verbindung gemäß der Erfindung kann in eine andere Verbindung gemäß der Erfindung nach dem in den folgenden Reaktionsschema 4 bis 6 überführt werden.
Reaktionsschema 4
Darin haben R¹, R³, R⁴, A, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung und R²′ ist eine Niedrigalkoxygruppe.
Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1f) aus einer Verbindung der Formel (1e) wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (1e) in einer bromwasserstoffsauren Lösung bei 50° bis 150°C etwa 5 bis 10 h erwärmt.
Reaktionsschema 5
Darin haben R², R³, R⁴, A, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung, R¹′ ist eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe.
Die Alkylierungsreaktion einer Verbindung der Formel (1g) wird in Gegenwart einer basischen Verbindung wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, metallischem Kalium, metallischem Natrium, Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Diethylenglykoldimethylether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid oder ammonialkalisches Wasser oder eine Mischung dieser Lösungsmittel.
Als Alkylierungsmittel wird ein halogeniertes Alkyl der Formel R¹′-X (worin R¹′ die vorher angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet) verwendet, oder ein Dialkylsulfat mit Dimethylsulfat oder Diethylsulfat, ein Toluolsulfonat wie Benzyl-p-toluolsulfonat oder Methyl- p-toluolsulfonat. Das Mengenverhältnis des Alkylierungsmittels zu der Menge der Verbindung der Formel (1g) ist nicht besonders begrenzt und im allgemeinen verwendet man wengistens eine äquimolare Menge und vorzugsweise eine äquimolare bis 2fache molare Menge des ersteren, bezogen auf die letztere Verbindung. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa 0 bis 70°C, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt und ist im allgemeinen in 30 min bis 12 h beendet.
Reaktionsschema 6
Darin haben R¹, R², R³, R⁴, A und n die vorher angegebene Bedeutung.
Die Dehydrogenierung einer Verbindung der Formel (1i) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (1k) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydrogenierungsmittels durchgeführt. Geeignete Dehydrogenierungsmittel sind beispielsweise Benzochinone wie 2,3-Dichloro-5,6- dicyanobenzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlorobenzochinon (übliche Bezeichnung Chloranil). Halogenierungsmittel wie N-Bromosuccinimid, N-Chlorosuccinimid oder Brom, Dehydrogenierungskatalysatoren wie Selendioxid, Palladium-Kohle, Palladiumschwarz, Palladiumoxid oder Raney-Nickel. Das Mengenverhältnis des Dehydrogenierungsmittels ist nicht besonders begrenzt; im Falle der Verwendung eines Halogenierungsmittels verwendet man die 1- bis 5fache molare Menge und vorzugsweise 1- bis 2fache molare Menge des Halogenierungsmittels dann, bezogen auf die Verbindung (1i), und im Falle des Dehydrogenierungskatalysators wird im allgemeinen vorzugsweise eine Überschußmenge desselben angewendet. Im Falle eines anderen Typs des Dehydrogenierungsmittels werden im allgemeinen äquimolare Mengen bis eine Überschußmenge davon verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol oder Dimethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cumol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Alkohol wie Butanol, Amylalkohol oder Hexanol, polare protische Lösungsmittel, wie Essigsäure, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 300°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200°C durchgeführt und die Umsetzung verläuft vollständig in etwa 1 bis 40 h.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (1k) zu einer Verbindung der Formel (1i) wird im allgemeinen unter den Bedingungen einer üblichen katalytischen Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt. Geeignete Metallkatalysatoren sind beispielsweise Palladium, Palladiumkohle, Platin und Raney-Nickel. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan, Cyclohexan, Ethylacetat und Mischungen dieser Lösungsmittel.
Die katalytische Reduktion kann unter einem normalen Wasserstoffdruck oder unter erhöhtem Druck erfolgen, im allgemeinen unter Normalwasserstoffdruck bis zu einem Druck von 20 bar und insbesondere unter Normalwasserstoffdruck bis zu einem Druck von 10 bar, wobei die Temperatur 0 bis 150°C und vorzugsweise Raumtemperatur bis 100°C beträgt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen R² eine Hydroxylgruppe bedeutet, erhält man auch, indem man eine Verbindung, in welcher R² eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, mit einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure unter Erhitzen dealkyliert.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in welcher R² Hydroxylgruppen bedeutet, kann man auch erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in welcher R² eine Benzoyloxygruppe bedeutet (die durch Halogenatome substituiert sein kann) hydrolysiert. Die Hydrolyse kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer sauren oder basischen Verbindung erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Niedrigalkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kalziumhydroxid. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise 80° bis 120°C durchgeführt und ist in etwa 1 bis 15 h beendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen R² eine Methoxygruppe bedeutet, kann man erhalten, indem man die entsprechende Verbindung mit Hydroxylgruppen als R² alkyliert. Die bei der Alkylierungsreaktion verwendeten Alkylierungsmittel sind beispielsweise Methyljodid oder Dimethylsulfat. Auch andere Arten von Alkylierungsmitteln, wie Diazomethan, kann man verwenden.
Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, einem Ether, wie Diethylether oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Wasser, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid durchgeführt.
Die Alkylierung kann man auch Durchführung unter Verwendung einer basischen Verbindung, wie sie bei der vorerwähnten Acylierungsreaktion verwendet wird. ebenso kann man die Alkylierung auch unter Verwendung von Silberoxid als Katalysator durchführen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das Mengenverhältnis des Alkylierungsmittels zu der Menge der Verbindung der Formel (1) mit einer Hydroxylgruppe als R² beträgt im allgemeinen das 1- bis 3fache der molaren Menge. Die Umsetzung ist im allgemeinen in 1 bis 15 h beendet.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (1), bei denen R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, und bei denen die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Doppelbindung ist, können auch als Lactam-Lactim-tautomere Form vorliegen gemäß folgender Gleichung:
worin R², R³, R⁴, A und n die vorher angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine saure Gruppe enthalten, können in Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen überführt werden. Zu solchen Basen gehören anorganische Basen, wie Metallhydroxide, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kalziumhydroxid, Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat und Kaliumethylat.
Alternativ könen auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit basischen Gruppen leicht Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden. Geeignete Säuren sind anorganische Säure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Benzoesäure.
Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen kann man leicht aus den Reaktionssystemen durch übliche Trennmethoden, wie Destillation, Umkristallisierung, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und Lösungsmittelextraktion isolieren und reinigen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (2), die als Ausgangsverbindung in dem Reaktionsverfahren I verwendet wird, ist eine neue Verbindung, die nach dem folgenden Reaktionsschema 7 erhältlich ist:
Reaktionsschema 7
Darin haben R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, A, n und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung und X ist ein Halogenatom.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (2) erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung bei Raumtemperatur bis 200°C und vorzugsweise bei 60°C bis 120°C während 1 bis 24 h.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und Diethylether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise anorganische basische Verbindungen wie Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethylat und Natriumethylat. Auch organische basische Verbindungen sind geeignet, wie tertiäre Amine, z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin und Chinolin sowie weitere basische Verbindungen.
Die vorerwähnte Umsetzung kann man durchführen, indem man ein Alkalÿodid, wie Kaliumjodid oder Natriumjodid, als Reaktionsbeschleuniger zufügt.
Das Mengenverhältnis der Verbindung (8) zur Verbindung (9) ist nicht besonders beschränkt. Im allgemeinen verwendet man äquimolare Mengen oder einen großen Überschuß, vorzugsweise eine äquimolare bis 5fach molare Menge und insbesondere eine äquimolare bis 1,2fach molare Menge der letzteren in bezug auf die erstere.
Verbindungen eines anderen Typs der allgemeinen Formel (2) kann man aus der Verbindung (2) nach einem der folgenden Reaktionsschemen 8 und 9 erhalten:
Reaktionsschema 8
Darin haben R², R⁶, R⁷, R⁸, R¹, A, n und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.
Beim obigen Reaktionsverfahren 8 kann man die Umsetzung der Verbindung (2a) mit einem Alkylierungsmittel unter gleichen Bedingungen, wie sie für die Umsetzung der Verbindung (1g) mit einem Alkylierungsmittel nach dem Reaktionsschema 5 beschrieben wurden, durchführen.
Reaktionsschema 9
Darin haben R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, A, n und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.
Die Dehydrogenierung und Reduktion beim Reaktionsverfahren 9 kann in gleicher Weise durchgeführt werden und unter gleichen Bedingungen wie die Dehydrogenierung der Verbindung (1i) und die Reduktion der Verbindung (1k) im Reaktionsschema 6.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (5), die als Ausgangsmaterial beim Reaktionsschema 2 verwendet werden, sind bekannte und andere sind neue Verbindungen, wobei die neuen Verbindungen nach dem im Reaktionsschema 10 gezeigten Verfahren erhältlich sind.
Reaktionsschema 10
worin R² die vorher angegebene Bedeutung hat.
Im Reaktionsschema 10 erfolgt die Umsetzung unter Erhalt einer Verbindung (11), indem man die Verbindung (10) zyklisiert, und zwar in Gegenwart von N,N-substituiertem Formamid und einem sauren Katalysator (den man im allgemeinen als Vilsmeier-Reagens bezeichnet) in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Ein geeignetes N,N- substituiertes Formamid ist N,N-Dimethylformamid, N,N- Diethylformamid, N-Ethyl-N-methylformamid und N-Methyl- N-phenylformamid. Geeignete saure Katalysatoren sind beispielsweise Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und Phosgen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan und 1,2-Dichlorethylen sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und 1,2-Dichlorbenzol. Das Mengenverhältnis des N,N-substituierten Formamids und des Säurekatalysators in bezug auf die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (10) ist so, daß im allgemeinen ein großer Überschuß, vorzugsweise eine 2- bis 5fach molare Menge der ersteren und eine 5- bis 10fach molare Menge der letzteren der Verbindung (10) gegenüberstehen.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei 0 bis 150°C und vorzugsweise 50° bis 100°C, und die Umsetzung ist nach etwa 3 bis 24 h beendet.
Die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (6a) aus der Verbindung (11) wird durchgeführt, indem man die Verbindung (11) in Gegenwart einer Halaogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, einem Alkalihydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid oder einer anorganischen alkalischen Verbindung, wie Natrium- und Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, auf eine Temperatur von 50° bis 150°C und vorzugsweise von 70° bis 120°C während 0,5 bis 24 h erwärmt.
Die als Ausgangsmaterial bei dem Reaktionsschema 7 verwendete Verbindung (8) kann man nach dem Verfahren des Reaktionsschemas wie folgt erhalten:
Reaktionsschema 11
Darin haben R¹, R², A, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung und R⁹ ist eine Niedrigalkylgruppe oder ein Gruppe der Formel
X bedeutet ein Halogenatom.
Im obigen Reaktionsschema 11 wird die Umsetzung der Verbindung (12) mit der Verbindung (13) unter ganz ähnlichen Bedingungen durchgeführt wie bei der Veresterungsreaktion der Verbindung (1a) oder (1b) mit der Verbindung (4) im Reaktionsschema.
Die so durch Veresterung erhaltene Verbindung (14) kann man aus der entsprechenden Verbindung (15) durch Reduzieren der Verbindung (14) erhalten. Weiterhin kann man die Verbindung (15) direkt durch Reduzieren der Verbindung (12) erhalten. Diese Reduktionen können unter Verwendung üblicher Hydrierungsreduktionsmittel durchgeführt werden. Geeignete Hydrierungsreduktionsmittel sind beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diboran. Die Menge des hydrierenden Reduktionsmittels ist im allgemeinen wenigstens äquimolar, und vorzugsweise wird eine äquimolare bis 3fach molare Menge, bezogen auf die Verbindung (12) oder (14), angewendet. Bei der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als hydrierendes Reduktionsmittel wird vorzugsweise die gleiche Gewichtsmenge des Reduktionsmittels in bezug auf die Menge der Verbindung (12) oder (14) angewendet. Die Reduktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Niedrigalkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Diglyme, bei -60° bis 50°C und vorzugsweise bei -30°C bis Raumtemperatur während etwa 10 min bis 5 h durchgeführt. Verwendet man Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel, so kann man vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme, verwenden.
Die Halogenierung der Verbindung (15) unter Erhalt der Verbindung (8) kann unter gleichen Reaktionsbedingungen erfolgen, wie sie bei der Halogenierung von beispielsweise der Verbindung (15) erfolgte unter Verwendung eines Halogenierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel.
Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, N,N-Diethyl-1,2,2-trichlorovinylamid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Das Mengenverhältnis zwischen der Verbindung (15) und dem Halogenierungsmittel soll wenigstens äquimolar sein, wobei im allgemeinen ein großer Überschuß der letzteren zur ersteren verwendet wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis etwa 150°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 80°C während 1 bis 6 h durchgeführt.
Einige Carbonsäureverbindungen (12) und deren Ester (14), die im obigen Reaktionsschema 11 als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind neue Verbindungen, und diese neuen Verbindungen kann man nach den folgenden Reaktionsschemata 12 bis 16 herstellen.
Reaktionsschema 12
worin R² die vorher angegebene Bedeutung hat und R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten.
Im obigen Reaktionsschema 12 wird die Reduktion der Nitrogruppe der Verbindung (16) unter Bedingungen durchgeführt, wie sie üblicherweise bei der Reduktion von Nitrogruppen vorliegen, z. B. (a) mittels eines katalytischen Reduktionskatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel oder (b) unter Verwendung einer Mischung aus einem Metall oder einem Metallsalz mit einer Säure oder einem Metall oder einem Metallsalz mit einem Alkalihydroxid, -sulfid oder einem Ammoniumsalz als Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel.
Wird die Methode (a), die katalytische Reduktion, durchgeführt, so sind geeignete Lösungsmittel beispielsweise Wasser, Essigsäure, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isospropanol, Butanol und Ethylenglykol, Ether wie Diethylether, Dimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglym und Diglym, Kohlenwasserstoffe wie Hexan und Cyclohexan, Ester wie Methylacetat, Ethylacetat sowie aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid. Geeignete Reduktionskatalysatoren sind beispielsweise Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raney-Nickel.
Das Mengenverhältnis des Katalysators zu der Menge der Verbindung (16) kann das 0,02- bis 1,00fache (auf das Gewicht bezogen) der Menge des ersteren zum letzteren betragen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -20° bis 150°C und vorzugsweise bei 0°C bis etwa Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 bar etwa 30 min bis 10 h durchgeführt. Bei Anwendung der Methode (b) kann man als Reduktionsmittel eine Kombination von Eisen, Zink, Zinn oder Zinnchlorid mit einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder eine Kombination von Eisen, Ferrosulfat, Zink oder Zinn mit einem Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid, einem Sulfid wie Ammoniumsulfid, wäßrigem Ammoniak oder einem Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid, verwenden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol und Dioxan. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängt von der Art des ausgewählten Katalysators ab und beträgt im Falle der Verwendung von Ferrosulfat mit wäßrigem Ammoniak 30 min bis 10 h bei einer vorzugsweisen Reaktionstemperatur von etwa 50° bis 150°C. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels ist im allgemeinen wenigstens äquimolar und vorzugsweise wird eine äquimolare bis 5fach molare Menge, bezogen auf die Verbindung (16) verwendet. Die Umsetzung der Verbindung (17) mit der Verbindung (18) kann in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Als basische Verbindung kann man anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Natriummethylat oder Natriumethylat verwenden oder organische Basen wie Amine, z. B. Triethylamin, Pyridin, α-Picolin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin. Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glyme oder Diglyme, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol, Niedrigalkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei 60° bis 120°C während etwa 1 bis 24 h durchgeführt. Das Verhältnis der Menge der Verbindung (17) zur Menge der Verbindung (18) ist nicht besonders beschränkt, und im allgemeinen wendet man äquimolare bis zu großem Überschuß Mengen, vorzugsweise eine äquimolare bis 5fach molare Menge der letzteren, bezogen auf die erstere, auf.
Reaktionsschema 13
Darin hat R² die vorher angegebene Bedeutung, und R¹¹ ist eine Niedrigalkylgruppe.
Die in Reaktionsschema 13 gezeigte Umsetzung führt man durch, indem man die Verbindung (20) mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R¹¹COX¹ oder (R¹¹CO)₂O [worin R¹¹ die vorher angegebene Bedeutung hat und X¹ ein Halogenatom bedeutet] umsetzt und dann die erhaltene Verbindung (20a) hydrolysiert unter Erhalt der Verbindung (12a). Die Umsetzung der Verbindung (20) mit dem Acylierungsmittel der Formel R¹¹COX¹ oder (R¹¹CO)₂O wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Alkalimetalle wie Natriummetall und Kaliummetall, Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate dieser Alkalimetalle sowie aromatische Amine wie Pyridin und Piperidin. Die Umsetzung wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ketone wie Aceton und Methylethylketon, Ether wie Diethylether und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol sowie Wasser und Pyridin.
Das Mengenverhältnis des Acylierungsmittels der allgemeinen Formel R¹¹COX¹ und (R¹¹CO)₂O zu der Verbindung der allgemeinen Formel (20) ist wenigstens äquimolar, wobei im allgemeinen ein großer äquimolarer Überschuß der ersteren, bezogen auf die letztere Verbindung verwendet wird. Die Umsetzung wird bei 0° bis 200°C und im allgemeinen bei 0° bis 150°C durchgeführt und ist in 0,5 bis 10 h beendet.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung (20a) wird in einer wäßrigen Lösung in Gegenwart eines Hydrolysierungskatalysators, z. B. einem Alkalihydroxid wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid oder von Alkaliverbindungen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat bei 50 bis 150°C und vorzugsweise 70° bis 100°C während etwa 0,5 bis 10 h durchgeführt.
Reaktionsschema 14
Darin haben R¹, R², R⁹, A, n, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung und R¹² ist ein aromatischer Aminrest.
Im vorerwähnten Reaktionsschema 14 wird die Umsetzung der Verbindung (21) mit dem aromatischen Amin (22) in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind alle inerten Lösungsmittel, welche die Umsetzung nicht negativ beeinflussen, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol, ein Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, ein aprotisches polares Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid. Als aromatisches Amin kommen beispielsweise Pyridin oder Chinolin in Frage. Die Menge des aromatischen Amins ist wenigstens äquimolar, und vorzugsweise wird eine große Überschußmenge davon in bezug auf die Verbindung (21) verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 50° bis 200°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 70° bis 150°C während etwa 3 bis 10 h vorgenommen.
Die Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung (23) wird in Wasser in Gegenwart einer anorganischen basischen Verbindung wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einer Temperatur von 150°C während 1 bis 10 h durchgeführt.
Die Veresterung der Verbindung (23) mit der Verbindung (13) wird in Gegenwart einer basischen Verbindung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan oder aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid. Geeignete basische Katalysatoren sind beispielsweise organische basische Verbindungen wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo [4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO] oder eine anorganische basische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat.
Das Mengenverhältnis der basischen Verbindung zu der Verbindung (23) soll wenigstens äquimolar sein, und vorzugsweise wird eine äquimolare bis 1,5fach molare Menge der ersteren zur letzteren verwendet. Das Mengenverhältnis zwischen der Verbindung (13) und der Verbindung (23) soll wenigstens äquimolar sein, wobei vorzugsweise eine große Überschußmenge der ersteren, bezogen auf die letztere, verwendet wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei etwa 50° bis 100°C während etwa 30 min bis 10 h durchgeführt.
Reaktionsschema 15
Darin haben R¹⁰ und X die vorher angegebene Bedeutung, und X′ ist ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom.
Bei dem vorerwähnten Reaktionsschema 15 wird die Umsetzung der Verbindung (24) mit der Verbindung (25) oder (26) als Friedel-Crafts-Reaktion bezeichnet und wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis- Säure durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind alle solchen, wie sie bei dieser Reaktion angewendet werden, z. B. Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff. Geeignete Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und konzentrierte Schwefelsäure. Die Menge der verwendeten Lewis-Säure ist nicht besonders begrenzt, aber im allgemeinen wird etwa eine 2- bis 6fach molare Menge und vorzugsweise 3- bis 4fach molare Menge, bezogen auf die Verbindung (24), verwendet. Das Mengenverhältnis der Verbindung (25) oder (26) zu der Verbindung (24) soll im allgemeinen wenigstens äquimolar sein, wobei vorzugsweise eine äquimolare bis 3fach molare Menge der ersteren zur letzteren verwendet wird. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei -50° bis 120°C, vorzugsweise bei 0°bis 70°C , und die Reaktionszeit hängt von der Art des verwendeten Katalysators und der Reaktionstemperatur ab und liegt im allgemeinen bei 30 min bis 24 h.
Die Nitrierung der so erhaltenen Verbindung (27) wird unter gleichen Bedingungen wie bei einer üblichen Nitrierung von aromatischen Kohlenwasserstoffen durchgeführt, z. B. unter Verwendung eines Nitrierungsmittels, und zwar in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäure, Essigsäureanhydrid und konzentrierte Schwefelsäure. Geeignete Nitrierungsmittel sind beispielsweise rauchende Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, eine Mischsäure aus Salpetersäure und einer anderen Säure (z. B. Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), eine Mischung aus einem Alkalinitrat und Kaliumnitrat oder Natriumnitrat mit einer Mineralsäure wie Schwefelsäure. Die Menge des verwendeten Nitrierungsmittels soll äquimolar sein oder mehr betragen, und im allgemeinen wird eine große Überschußmenge, bezogen auf die Menge der Verbindung (27), verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei -10°C bis Raumtemperatur während 5 min bis 4 h durchgeführt. Die so erhaltene Verbindung (28) wird dann reduziert und cyclisiert und in die Verbindung (12d) überführt. Diese Umsetzung erfolgt unter gleichen Bedingungen wie bei der Reduktionsreaktion der Verbindung (16) im Reaktionsschema 11. Wird diese Reduktion durch (a) unter Verwendung einer katalytischen Reduktion durchgeführt, so beträgt die Reaktionstemperatur vorzugsweise 0° bis 50°C, wobei die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart einer basischen Verbindung wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid abläuft. Wird die Reduktion nach der Methode (b) unter Verwendung einer Mischung aus einem Metall oder einem Metallsalz mit einer Säure durchgeführt, so erfolgt die Umsetzung im allgemeinen bei -50° bis 100°C während 0,5 bis 10 h. Verwendet man beispielsweise eine Mischung aus Zinndichlorid mit Salzsäure als Reduktionsmittel, so kann die Reduktion vorteilhaft bei etwa -20° bis 50°C durchgeführt werden. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels soll wenigstens äquimolar sein, und im allgemeinen verwendet man eine äquimolare bis 3fach molare Menge, bezogen auf das Ausgangsmaterial. Bei der obigen Umsetzung wird die Nitrogruppe in der Verbindung (28) reduziert, und gleichzeitig läuft die Cyclisierung der Verbindung (28) unter Erhalt der Verbindung (12d) ab. Dabei bleibt festzuhalten, daß bei Durchführung der Methode (a) unter Verwendung eines Katalysators es Fälle geben kann, bei denen die Carbonylgruppe durch die Reduktion zu einer Methylengruppe reduziert wird, und die Reaktionsbedingungen muß man deshalb so sorgfältig auswählen, um jegliche unerwünschte Umwandlung der Carbonylgruppe zu vermeiden.
Reaktionsschema 16
worin R², R¹⁰, R¹¹ und X die vorher angegebene Bedeutung haben.
Nach dem Reaktionsschema 16 wird die Umsetzung der Verbindung (29) mit der Verbindung (30) im allgemeinen in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Dehydrohalogenierungsmittel sind im allgemeinen basische Verbindungen, z. B. organische Basen wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0] nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO] oder Alkaliverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Silbercarbonat, Alkalialkoholate wie Natriummethylat oder Natriumethylat. Die Verbindung (30) kann man auch als Dehydrohalogenierungsmittel verwenden, wenn man sie in großem Überschuß anwendet. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat, aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoryltriamid, Pyridin, Aceton, Acetonitril sowie auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1- butanol, Ethylcellosolve oder Methylcellosolve sowie auch Mischlösungsmittel aus zwei oder mehr der genannten Lösungsmittel.
Das Mengenverhältnis der Verbindung (29) zu der Verbindung (30) ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich ausgewählt werden. Im allgemeinen verwendet man wenigstens äquimolare Mengen und vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zur 5fach molaren Menge der letzteren, bezogen auf die erstere. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -30° bis 180°C, vorzugsweise bei 0° bis 150°C während 5 min bis 30 h durchgeführt.
Die Cyclisierungsreaktion der Verbindung (31) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die Säuren sind nicht besonders beschränkt, und im allgemeinen verwendet man übliche organische oder anorganische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder eine Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid oder Titantetrachlorid, oder eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Ethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Besonders bevorzugt werden als Säuren anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Menge der verwendeten Säure ist nicht besonders beschränkt, und im allgemeinen verwendet man äquimolare Gewichtsmengen, vorzugsweise die 10- bis 50fache Gewichtsmenge der Säure, bezogen auf die Verbindung (31).
Als Lösungsmittel kommen übliche inerte Lösungsmittel in Frage, z. B. Wasser oder Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol oder Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Auch aprotische polare Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoryltriamid kommen in Frage. Bevorzugt werden als Lösungsmittel Niedrigalkohole, Ether, wasserlösliche Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoryltriamid.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0° bis 100°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 60°C während etwa 5 min bis 6 h durchgeführt.
Die Verbindungen (19a), (19b), (12a) bis (12d) kann man in die Verbindungen (19) bzw. (12) überführen, indem man entsprechend dem im Reaktionsschema 5 gezeigten Alkilierungsverfahren arbeitet oder durch eine Dehydrogenierungsreaktion oder Reduktion gemäß den Reaktionsschemata 6 und 9.
Die Verbindung (15) als Zwischenprodukt und die Verbindung (8) im Reaktionsschema 11 und die Verbindung (21) als Ausgangsverbindung im Reaktionsschema 14 können nach den in den folgenden Reaktionsschemata 17 bis 21 beschriebenen Methoden erhalten werden.
Reaktionsschema 17
Darin haben R¹, X, X′ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.
Die Umsetzung der Verbindung (32) mit der Verbindung (25) oder (26) wird unter gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie im Reaktionsschema 15 für die Umsetzung der Verbindung (24) mit den Verbindungen (25) oder (26) gezeigt wurde. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 20° bis 120°C, vorzugsweise bei 40° bis 70°C durchgeführt, und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 min bis 24 h in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial und dem Katalysator.
Reaktionsschema 18
Darin haben R¹, R², A, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung, und R¹²′ ist ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
Die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (6) durch Reduktion der Verbindung (34) wird unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt wie die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (15) durch Reduktion der Verbindung (12) gemäß dem Reaktionsschema 11 und auch in gleicher Weise wie bei der Umsetzung, die man zur Herstellung der Verbindung (1″) durch katalytische Reduktion der Verbindung (1′) im Reaktionsschema 3 anwendete.
Zur Reduktion der Verbindung (6) in die Verbindung (15) kann man beispielsweise eine Reduktion unter Verwendung eines Hydrierungsreduktionsmittels anwenden. Geeignete Hydrierungsreduktionsmittel sind beispielsweise Natriumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, (1,1-Dimethyl-1-diisopropylmethyl) borhydrid und Natriumborhydrid.
Die Menge des Hydrierungsreaktionsmittels ist im allgemeinen äquivalent zu dem Gewicht der Menge der Verbindung (6). Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme bei -60° bis 50°C und vorzugsweise bei -30° bis Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung ist in 10 min bis 5 h beendet.
Reaktionsschema 19
Darin haben R², A, n und X die vorher angegebene Bedeutung.
Die Cyclisierungsreaktion der Verbindung (35) wird unter gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Cyclisierungsreaktion (10) im Reaktionsschema 10. Weiterhin wird die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (8b) aus der Verbindung (36) unter gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (6a) aus der Verbindung (11) im Reaktionsschema 10.
Reaktionsschema 20
Darin haben R² und X die vorher angegebene Bedeutung.
Beim obigen Reaktionsvefahren wird die Halogenierung der Verbindung (37) in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, indem man die Verbindung (37) mit einem Halogenierungsmittel behandelt. Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise Halogene wie Chlor und Brom, N-Halogensuccinimide wie N-Chlorosuccinimid und N-Bromosuccinimid, Sulfurylchlorid, Kupferhalogenide wie Kupferchlorid und Kupferbromid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan sowie Essigsäure.
Das Mengenverhältnis des Halogenierungsmittels zur Menge der Verbindung (37) ist äquimolar bis zu einem großen Überschuß, und vorzugsweise wendet man eine äquimolare bis zur 1,2fach molaren Menge der ersteren an. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0°C bis etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 40°C durchgeführt. Sie ist im allgemeinen nach 1 bis 10 h beendet. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung eines Peroxids wie Benzoylperoxid oder Wasserstoffperoxid als Reaktionsinitiator durchgeführt werden.
Die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung (8c) durch Cyclisieren der Verbindung (38) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgen. Geeignete Kondensationsmittel sind beispielswise Lewis-Säuren wie Phosphorpentoxid, Wasserstofffluorid, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid und Zinkchlorid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan, Ether wie Diethylether und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Nitrobenzol und Chlorbenzol. Das Mengenverhältnis der Verbindung (38) zur Menge des Kondensationsmittels ist nicht besonders beschränkt, und im allgemeinen wendet man äquimolare Mengen bis zu 10fach molaren Mengen und vorzugsweise 3- bis 6fach molare Mengen der letzteren, bezogen auf die ersteren, an. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 50° bis 250°C, vorzugsweise bei 70° bis 200°C während 20 min bis etwa 6 h durchgeführt.
Reaktionsschema 21
Darin haben R¹, R², X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung, und R¹³ ist eine Niedrigalkanoylgruppe.
Im obigen Reaktionsschema wird die Umsetzung der Verbindung (8) mit der Verbindung (39) vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150°C einige h bis zu 15 h durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Niedrigalkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykolmonomethylether und Diethylenglykoldimethylether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosporyltriamid und Essigsäureanhydrid. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise anorganische basische Verbindungen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbercarbonat sowie Alkalimetalle wie Natrium und Kalium; Natriumamid; Natriumhydrid; Alkalialkoholate wie Natriummethylat, Natriumethylat und Kaliumethylat sowie auch tertiäre Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N-Methylmorpholin.
Bei der obigen Umsetzung kann man ein Alkalÿodid wie Kaliumjodid oder Natriumjodid als Reaktionsbeschleuniger verwenden.
Das Mengenverhältnis der Verbindung (8) zur Menge der Verbindung (39) ist nicht besonders beschränkt, wobei man im allgemeinen wenigstens äquimolare Mengen und vorzugsweise 1- bis 5fach molare Mengen der letzteren, bezogen auf die erstere, anwendet.
Die so erhaltene Verbindung (40) wird zur Verbindung (15) hydrolysiert. Die Hydrolysierungsreaktion wird in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder eines Alkalihydroxids wie Natriumhydroxid oder eines Alkalicarbonats wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder eines Alkalihydrogencarbonats wie Natriumhydrogencarbonat im allgemeinen bei 50° bis 150°C und vorzugsweise bei 70° bis 100°C während 3 bis 24 h unter Erhitzen durchgeführt.
Die Verbindungen (15) und (8) kann man in andere Typen der Verbindungen der Formeln (15) und (8) überführen durch N-Alkylierungsverfahren gemäß den Reaktionsschemata 5 und 8 und Dehydrogenierungsverfahren und Reduktionsverfahren gemäß den Reaktionsschemata 6 und 9.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (12) im Reaktionsschema 11 kann auch beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema 22 erfolgen.
Reaktionsschema 22
Darin haben R¹, R², A, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung und R¹⁴ ist eine Niedrigalkylgruppe; n′ ist 1.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (41) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (42) kann unter gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (9).
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (43) kann unter gleichen Bedingungen erfolgen wie die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (2).
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (41) mit einem Metallcyanid der allgemeinen Formel (44) wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Metallcyanide der allgemeinen Formel (44) sind beispielsweise Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Silbercyanid, Kupfercyanid und Kalziumcyanid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Niedrigalkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol und Mischlösungsmittel aus Wasser mit diesen Alkoholen. Die Menge des verwendeten Metallcyanids der Formel (44) ist wenigstens äquimolar und vorzugsweise verwendet man die 1- bis 1,5fach molare Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (41). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur biis 150°C und vorzugsweise bei etwa 50° bis 120°C während 30 min bis 10 h durchgeführt.
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (45) kann unter gleichen Bedingungen erfolgen wie die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (2).
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate kann man auch nach dem folgenden Reaktionsschema 23 herstellen.
Reaktionsschema 23
Darin haben R², R¹, R², R⁴′, R¹⁴, A, n′, X′ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (41) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (46) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (9).
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (47) wird unter gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (2).
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (48) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (49) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und Diethylether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Niedrigalkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid und Aceton. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise anorganische Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumamid und Natriumhydrid sowie organische Basen wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin und Chinolin.
Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150°C während 1 bis 30 h durchgeführt.
Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Alkalÿodids wie Kaliumjodid oder Natriumjodid oder in Gegenwart von Hexamethylphosphoryltriamid als Reaktionsbeschleuniger ablaufen.
Die angewendete Menge der Verbindung der allgemeinen Formel 49 ist im allgemeinen äquimolar bis zu einem großen Überschuß und vorzugsweise äquimolar bis zur 5fach molaren Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (48).
Durch mehrfaches Wiederholen der die Anzahl der Kohlenstoffe erhöhenden Reaktionen bei den vorerwähnten Reaktionsschemen 11 [(12) oder (14) → (15) (8)] und 13 [(41) → (43) → (12e) oder (41) → (45) → (12f)] kann man die gewünschten Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (41), worin
worin R¹, R², A, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung haben, erhalten.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate sind als Mittel gegen Geschwüre im Verdauungstrakt geeignet, und sie sind in Form von pharmakologischen Zubereitungen, zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, verwendbar. Geeignete pharmazeutische Träger sind solche, die je nach der gewünschten Zusammensetzung anwendbar sind, wie Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Verdünner, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallsmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel.
Es bestehen keinerlei Beschränkungen hinsichtlich der Verabreichungsformen. Geeignete Verabreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und Injektionen (Lösungen oder Suspensionen).
Bei der Herstellung von Tabletten kann man Träger, wie sie auf diesem Gebiet üblicherweise Verwendung finden, verwenden.
Tabletten können weiterhin mit üblichen Überzügen beschichtet sein, z. B. mit Zuckerüberzügen oder mit Gelatinefilmen oder mit enterischen Überzügen, wobei die Tabletten auch mit Filmen oder in Form von Doppelschichttabletten oder als mehrschichtige Tabletten vorliegen können.
Für Pillen können die auf diesem Gebiet üblichen Träger verwendet werden. Für Suppositorien können die üblichen Träger verwendet werden wie Polyethylenglykole, Kokosnußbutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceride.
Für injizierbare Zubereitungen kann man Lösungen und Suspensionen sterilisieren und sie vorzugsweise isotonisch zu Blut einstellen. Bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen können alle bekannten Träger verwendet werden, wie Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxyisolierter Stearylalkohol und Polyoxyethylensorbitfettsäureester. Dazu kann man beispielsweise geeignete Mengen an Natriumchlorid, Glukose oder Glycerin geben, um die injizierbaren Zubereitungen isotonisch zu machen. Weiterhin können die üblichen Auflösungsmittel, Puffer, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Riechstoffe, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel den gewünschten Zubereitungen erforderlichenfalls zugegeben werden.
Die Menge der Carbostyrilderivate, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln zur Behandlung von Geschwüren im Verdauungstrakt vorliegen, ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, im allgemeinen beträgt die Menge 1 bis 70% und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Mittel gegen Geschwüre im Verdauungstrakt können in den jeweiligen Zubereitungen je nach Alter, Geschlecht und Art der Symptome und den weiteren Bedingungen angewendet werden. Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln werden oral verabreicht und injizierbare Zubereitungen werden intravenös einzeln oder zusammen mit üblichen Transfusionen wie Glukoselösungen oder Aminosäurelösungen verabreicht und erforderlichenfalls kann man die injizierbaren Zubereitungen einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreichen. Suppositorien werden rektal verabreicht.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, dem Geschlecht, dem Zustand des Patienten und der Art der Symptome, wobei im allgemeinen Arzneimittel enthaltend 0,6 bis 50 mg/kg je Körpergewicht/Tag des Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1) oder dessen Salz davon verwendet werden. Der aktive Bestandteil kann in dem Arzneimittel in Mengen von 10 bis 1000 mg pro Dosierungseinheit vorliegen.
Bei Verabreichung therapeutischer Dosierungen am Warmblüter wurden keine toxischen Syndrome festgestellt.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert, in denen auch die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen in Referenzbeispielen und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Beispielen gezeigt wird.
Referenzbeispiel 1
100 g m-Aminobenzoesäure wurden in 1 l Ether suspendiert und dazu wurden tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren 44,6 g β-Ethoxyacryloylchlorid gegeben. Die Mischung wurde 5 h bei 40°C gehalten, und dann wurde der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Die Kristalle wurden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 60 g m-Carboxy-N-(β-ethoxyacryloyl)anilin als farblose baumwollähnliche Kristalle erhielt (F. 200,5 bis 202,0°C).
Referenzbeispiel 2
Eine Mischung aus 50 g Methyl-3-phenylpropionat, 51,6 g Chloroacetylchlorid und 250 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt. Die Mischung wurde bei 0° bis 10°C gerührt und dazu wurden allmählich 122 g Aluminiumchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung ließ man über Nacht stehen und goß sie dann in eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure und extrahierte dann mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Isopropylether kristallisiert und die gebildeten Kristalle abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 53,4 g Methyl-3-(4-chloroacetylphenyl)propionat mit dem F. 90,0° bis 92,0°C in Form von nadelförmigen Kristallen erhielt.
Referenzbeispiel 3
36,26 g Methyl-3-(4-chloroacetylphenyl)propionat wurden in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurde unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise 20,9 g rauchende Salpetersäure (d=1,52) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und dann durch Zugabe von Ether kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 26,7 g Methyl-3-(4-carboxy-2-nitrophenyl)propionat in Form von hellgelben prismaähnlichen Kristallen erhielt. F. 120,0° bis 122,0°C.
Referenzbeispiel 4
Zu einer Lösung aus 467 g Chloroacetylchlorid in 400 ml Dichloromethan wurden 735 g Aluminiumchlorid unter Rühren bei einer Temperatur unter 30°C zugegeben, wobei man jeweils 1/3 der Menge zugab. Dann wurden 200 g Carbostyril unter Rühren bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluß behandelt und dann zu einer Mischung aus Eis und Salzsäure gegossen, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Methanol und dann mit heißem Methanol gewaschen, wobei man 153 g 6-Chloroacetylcarbostyril erhielt. Die Mutterlauge wurde zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 35,41 g 8-Chloroacetylcarbostyril in Form von hellgelben Kristallen, F. 177,5° bis 179,0°C, erhielt.
Referenzbeispiel 5
30 g 8-Chloroacetylcarbostyril wurden mit 300 ml Pyridin vermischt und die Mischung wurde 22,5 h unter Rühren auf 800 bis 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 40,85 g 8-(α-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen, Schmelzpunkt F. 261,5°C bis 264,0°C (Zersetzung), erhielt.
Referenzbeispiel 6
Zu einer Lösung aus 29,5 g Methyl-m-aminobenzoat in 300 ml Diethylether wurden 11,53 g β-Ethoxyacrylsäurechlorid tropfenweise unter Rühren bei 17° bis 27°C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weiter bei Raumtemperatur während 1 h gerührt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden mit Ether gewaschen, und die rohen Kristalle wurden in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wurde mit 0,5 N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Dann wurde die Chloroformlösung getrocknet und das Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 13,63 g m-Methoxycarbonyl-N-(β-ethoxyacryloyl)anilin in Form von farblosen prismaähnlichen Kristallen, F. 108° bis 110°C, erhielt.
Referenzbeispiel 7
(a) 60 g 6-(α-Chloroacetyl)carbostyril wurden in 0,5 kg Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 2 h bei einer Temperatur von 80° bis 90°C gerührt und dann eine weitere Stunde unter Eiskühlung. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 70 g 6-(α-Pyridiniumcarbostyrilchloridsemihydriat als farblose nadelförmige Kristalle, F.: mehr als 300°C, erhielt.
(b) 69,7 g 6-(α-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchorid und 65 g Natriumhydroxid wurden in 0,6 l Wasser gelöst und die Lösung wurde 3 h bei 60°C bis 70°C gerührt. Der pH der Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa 2 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 41,4 g 6-Carboxycarbostyril in Form eines hellbraunen pulverigen Produktes erhielt, das oberhalb 300°C schmilzt.
Referenzbeispiel 8
In gleicher Weise wie im Referenzbeispiel 7 beschrieben erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien:
6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril
Hellgelbes pulveriges Produkt (aus Dimethylformamid)
Schmelzpunkt: über 300°C
8-Carboxycarbostyril
Farblose nadelförmige Kristalle (aus Methanolchloroform)
Schmelzpunkt: über 320°C
NMR (Dimethylsulfoxid) 6,57 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,25 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, d, J=8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, d, J=8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H).
Referenzbeispiel 9
10 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril und 6,0 g N-Hydroxysuccinimid wurden in 200 ml Dioxan suspendiert. Dazu wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung aus 12,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 h bei 90°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung ließ man die Reaktionsmischung zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen und entfernte die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde aus Dimethylformamid-ethanol umkristallisiert, wobei man 10,8 g Succinimid-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylat in Form von farblosen flockigen Kristallen erhielt. F.: 234,5° bis 236°C.
Referenzbeispiel 10
8 g m-Carboxy-N-(β-ethoxyacryloyl)anilin wurden zu 80 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben und die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur und dann 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und der pH der Mischung wurde mit einer 10 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und das Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 4,26 g 5-Carboxycarbostyril als hellgelbes Pulverprodukt erhielt. F.: oberhalb 320°C.
NMR (DMSO) 6,58 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,40-7,80 (m, 3 H), 8,69, (d, J=9,5 Hz, 1 H).
Referenzbeispiel 11
5 g Methyl-3-(4-carboxy-2-nitrophenyl)propionat, 8,87 ml einer 2,226 N-Natriumhydroxid-methanolischen Lösung, 100 ml Methanol und 1 g 5% Pd-C (50% in Wasser) wurden gut miteinander vermischt, und die Mischung wurde katalytisch bei Raumtemperatur unter normalem Druck reduziert. Dann wurde der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und der pH des Filtrats auf etwa pH 1 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,62 gg 7-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadelförmige Kristalle erhielt. F.: oberhalb 320°C.
NMR (DMSO) 2,33-2,60 (m, 2 H), 2,77-3,05 (m, 2 H), 7,21 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,38-7,53 (m, 2 H), 10,15 (s, 1 H).
Referenzbeispiel 12
10 g m-Methoxycarbonyl-N-(β-ethoxyacryloyl)anilin wurden zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure allmählich zugegeben, und die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur und dann 4 h bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Methanol-chloroform umkristallisiert, wobei man 6,97 g 5-Methoxycarbonylcarbostyril erhielt.
F.: 277,5° bis 279,0°C.
Referenzbeispiel 13
2 g 5-Carboxycarbostyril wurden in 30 ml Wasser suspendiert und dazu wurde zum Auflösen der Kristalle eine wäßrige 10 N Natriumhydroxidlösung gegeben. Zu dieser Lösung wurden 500 mg 10% Platinkohle gegeben und die Mischung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3 bis 4 bar bei 70°C katalytisch reduziert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und der pH des Filtrats wurde auf pH 1 durch Zugabe von Salzsäure eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 820 mg 5-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril als farblose nadelförmige Kristalle, F.: 309° bis 311°C, erhielt.
Referenzbeispiel 14
2 g 5-Carboxycarbostyril wurde in 100 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde durch Einblasen von Chlorwasserstoff gesättigt, und dann wurde das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des Ursprungsvolumen konzentriert, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 230 mg 5-Methoxycarbonylcarbostyril in Form eines farblosen pulverförmigen Produktes erhielt.
F.: 277,5° bis 279°C.
Referenzbeispiel 15
2 g 8-(α-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid wurden in 20 ml Methanol und 1,01 g DBU (1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecan-5) gelöst und 1 h unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne konzentriert und zu dem Rückstand wurde Wass 58848 00070 552 001000280000000200012000285915873700040 0002003324034 00004 58729er, Chloroform und 1 N Salzsäure gegeben. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde kieselgelsäulenchromatographisch gereinigt und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 130 mg 8-Methoxycarbonylcarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen, F.: 140° bis 142°C, erhielt.
Referenzbeispiel 16
34 g 3-Formylcarbostyril wurden in 800 ml Methanol suspendiert und dazu wurden allmählich unter Eiskühlung und unter Rühren 7,4 g Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde weiter unter Eiskühlung 3 h gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 33,2 g 3-Hydroxymethylcarbostyril in Form von farblosen prismenähnlichen Kristallen erhielt.
F.: 238° bis 239,5°C.
Referenzbeispiel 17
1
16 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und dazu wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 16 g 3-Methoxycarbonylcarbostyril gegeben. Die Mischung wurde weitere 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von Ethylacetat zersetzt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und dieses wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt. Zu dem Rückstand wurde verdünnte Schwefelsäure gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und das Methanol umkristallisiert, wobei man 3,7 g 3-Hydroxymethylcarbostyril in Form von farblosen prismenähnlichen Kristallen erhielt.
F.: 238° bis 239,5°C.
Referenzbeispiele 18 bis 23
Auf gleiche Weise wie in den Referenzbeispielen 16 und 17 beschrieben erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in Tabelle I gezeigten Verbindungen
Tabelle I
Referenzbeispiel 24
Zu 5 g 3-Hydroxymethylcarbostyril wurden 50 ml 47%ige Bromwasserstoffsäure gegeben und die Mischung wurde 3 h bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Methanol umkristallisiert, wobei man 6 g 3-Bromoethylcarbostyril als farblose nadelförmige Kristalle, F. 218,5° bis 219°C (Zersetzung), erhielt.
Referenzbeispiel 25
3 g 3-Hydroxymethylcarbostyril wurden in 100 ml Chloroform suspendiert und dazu wurde eine Lösung, enthaltend 2 g Thionylchlorid, in 20 ml Chloroform tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,0 g 3-Chloromethylcarbostyril als farblose nadelförmige Kristalle, F. 204° bis 205°C, erhielt.
Referenzbeispiel 26
2,8 g 2-Chloro-3-chloromethylchinolin wurden in 30 ml Essigsäure gelöst, und die Lösung wurde 2 h unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,1 g 3-Chloromethylcarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen, F. 204° bis 205°C, erhielt.
Referenzbeispiele 27 bis 40
Nachdem in den Referenzbeispielen 24 bis 26 beschriebenen Verfahren erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in der Tabelle II gezeigten Verbindungen.
Referenzbeispiel 41
Natriumethylat wurde aus 1,5 g metallischem Natrium und 150 ml trockenem Ethanol hergestellt. Dazu wurden 12 g Diethylacetamidmalunat gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 12 g 4-Bromomethylcarbostyril gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden rückflußbehandelt. Das Ethanol wurde entfernt und zum Rückstand wurde Wasser zum Ausfallen der Kristalle gegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 13 g Ethyl-2-acetamido-2-carboethoxy-3-(2-chinolon-4-yl)-propionat als farblose prismenähnliche Kristalle erhielt. F.: 224° bis 226°C (Zersetzung).
Referenzbeispiele 42 bis 59
Nach dem gleichen Verfahren wie im Referenzbeispiel 41 erhielt man, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen.
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Referenzbeispiel 60
5,6 g Ethyl-2-acetamido-2-carboethoxy-3-(2-chinolon-3-yl)-propionat wurden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und dazu wurden 0,8 g 50%iges öliges Natriumhydrid bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Dann wurden zum Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4,5 g Methyljodid zugetropft und es wurde 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zu Wasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol-Wasser erhielt man 3,5 g Ethyl-2-acetamido-2-carboethoxy-3- (1-methyl-2-chinolon-3-yl)propionat in Form von farblosen flockenähnlichen Kristallen.
F. 190,5° bis 192°C.
Auf gleiche Weise wie im Referenzbeispiel 60 wurden die Verbindungen der Referenzbeispiele 46 bis 49, 52, 53 und 58 hergestellt.
Referenzbeispiel 61
1,9 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und dazu wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 1,9 g 3-Carboxycarbostyril geggeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann weiterhin bei Raumtemperatur kontinuierlich über Nacht gerührt. Der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von Ethylacetat zerstört. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und nach dem Abdestillieren von Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 0,5 g 3-Hydroxymethylcarbostyril als farblose prismenähnliche Kristalle.
F. 238° bis 239,5°C.
Nach dem gleichen Verfahren wie im Referenzbeispiel 61 erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindung der Referenzbeispiele 18 bis 23.
Referenzbeispiel 62
30 g Acetoacetanilid wurden in 30 ml Chloroform gelöst und dann wurde eine Lösung aus 27 g Brom in 30 ml Chloroform tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung der Bromzugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum erhaltenen Rückstand wurden 70 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren gegeben. Die Zugabe erfolgte während der Gefäßinhalt auf 70 bis 75°C gehalten wurde und das gesamte Gemisch wurde 30 Minuten bei 95°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Chloroform behielt man 20 g 4-Bromomethylcarbostyril als farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 265-266°C.
Nach dem Verfahren von Referenzbeispiel 62 erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 24, 25, 27 bis 29 und 31 bis 40.
Referenzbeispiel 63
2,2 g 3-Chloromethyl-6-methoxycarbostyril wurden in 20 ml Essigsäureanhydrid gelöst und dazu wurden 12 g Calciumacetat gegeben und es wurde 3 Stunden bei 60° bis 70°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefallene Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 2 g 3-Acetoxymethyl-6-methoxycarbostyril als farblose prismenähnliche Kristalle.
F.: 166° bis 168°C erhielt.
Referenzbeispiel 64
2 g 3-Acetoxymethylcarbostyril wurden in 30 ml Methanol, enthaltend 0,6 g Natriumhydroxid, gelöst. Die Mischung wurde 3 Stunden rückflußbehandelt. Nach dem Abdestillieren des Methanols wurde zum Rückstand Wasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 1,3 g 3-Hydroxymethyl- 6-methoxycarbostyril in Form von hellgelben nadelförmigen Kristallen.
F.: 196° bis 197°C.
Nach dem Verfahren des Referenzbeispiels 64 erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen 16 und 19 bis 23.
Referenzbeispiel 65
(a) In einen Vierhalskolben wurden 175 ml Wasser, 10,5 g Ferrosulfatheptahydrat 0,5 ml konzentrierte Salzsäure und 6 g o-Nitrobenzaldehyd vorgelegt und der Kolben wurde auf einem Wasserbad bei 90°C erwärmt. In die Mischung im Kolben wurden 25 ml konzentrierte wäßriger Ammoniak auf einmal unter Rühren zugegeben und weitere 30 ml wäßriger Ammoniak wurden 3mal in Abständen von 2 Minuten zugegeben. Nachdem die Zugabe des wäßrigen Ammoniaks beendet war, wurde das Reaktionsgemisch unmittelbar darauf einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat in einer Menge 2500 ml wurde getrennt in zwei Fraktionen gesammelt. Das erste Destillat wurde abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die erhaltene Mutterlauge aus dem ersten Destillat wurde mit dem zweiten Destillat kombiniert und diese Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Ether extrahiert. Das Etherextrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und der Ether wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit den Kristallen aus dem ersten Destillat vereint und die Mischung wurde getroccknet, wobei man 2,9 g o-Aminobenzaldehyd als gelbe flockenähnliche Kristalle, F.: 38° bis 39°C, erhielt.
(b) 2 g Malonsäure wurden in 15 ml Pyridin gelöst und dazu wurden 1,2 g o-Aminobenzaldehyd und 2 ml Piperidin gegeben und die Mischung wurde 5 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu wäßriger Salzsäure gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Chloroform erhielt man 1,2 g 3-Carboxycarbostyril als farblose nadelförmige Kristalle. F.: oberhalb 300°C.
Referenzbeispiel 66
Zu 60 g Isatin wurden 140 ml Essigsäureanhydrid gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und mit Ether gewaschen, wobei man 58 g N-Acetylisatin erhielt.
Zu einer Lösung aus 30 g Natriumhydroxid in 1,5 Litern Wasser wurden 58 g des oben erwähnen N-Acetylisatins gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde rückflußbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde etwas abgekühlt und dann wurde Aktivkohle zugegeben und dann erfolgte 30 Minuten Rückflußbehandlung. Die Aktivkohle wurde aus der noch heißen Mischung abfiltriert und die Mutterlauge wurde abgekühlt und dazu wurde 6N-Salzsäure gegeben bis der pH den Wert von 3 bis 4 erreicht hatte. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 45 g 4-Carboxycarbostyril, F: oberhalb 300°C, erhielt.
Referenzbeispiel 67
(a) Unter Eisbildung und Rühren wurden 322 ml Phosphoroxychlorid tropfenweise zu 96 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Bei der gleichen Temperatur wurden 67,5 g Acetanilid zugegeben und die Mischung wurde 18,5 Stunden bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben beim Umkristallisieren aus Ethylacetat 55,2 g 2-Chloro-3-formylcarbostyril als gelbliche nadelförmige Kristalle, F.: 149° bis 151°C.
(b) Zu 37 g 2-Chloro-3-formylquinolin wurden 600 ml 4N-Salzsäure gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde rückflußbehandelt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 34 g 3-Formylcarbostyril als hellgelbe nadelförmige Kristalle erhielt.
F.: 308° bis 309°C.
(c) 2,7 g 3-Formylcarbostyril wurden 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und dazu wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 0,8 g öliges Natriumhydrid gegeben. Anschließend wurden tropfenweise bei Raumtemperatur während 3 Stunden 4,5 g Methyliodid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,7 g 1-Methyl-3-formylcarbostyril als gelb-braune nadelförmige Kristalle erhielt.
F.: 211° bis 214°C.
Referenzbeispiel 68
Unter Rühren wurden bei 0°C 64,4 ml Phosphoroxychlorid tropfenweise zu 11,6 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Bei der gleichen Temperatur wurden 18,4 g N-Phenyl-3-chloropropionamid zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses wurde 10 Stunden bei 75 bis 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 6,7 g 2-Chloro-3-Chloromethylchinolin in Form von farblosen prismenähnlichen Kristallen, F.: 116°-118°C.
Referenzbeispiel 69
17 g 4-Formylcarbostyril, 18 g N-Acetylglycin, 7 g wasserfreies Natriumacetat und 100 ml Essigsäureanhydrid wurden bei 110°C zu einer homogenen Lösung erhitzt und dann 1,5 Stunden rückflußbehandelt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden mit kaltem Wasser gewaschen und das Ethanolchloroform umkristallisiert, wobei man 10 g 4-(1,2- Dihydro-2-oxo-4-chinolyliden)-2-methyl-5-oxazolone-1/2-hydrat, F.: 275° bis 277°C (Zersetzung), erhielt.
Referenzbeispiel 70
Nach dem im Referenzbeispiel 69 beschriebenen Verfahren erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte die in Tabelle 4 gezeigte Verbindung.
Tabelle 4
Beispiel 1
1,6 g 2-Amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionsäurehydrochlorid und 2,4 g Kaliumcarbonat wurden in 60 ml Aceton mit 30 ml Wasser gelöst, und zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus 1 g p-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml Aceton tropfenweise unter Eiskühlung fortgesetzt. Nach dem Abdestillieren des Acetons wurde Wasser zum Rückstand gegeben und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei man beim Umkristallisieren aus Ethanol-Wasser 1,5 g 2-(4-Chorobenzoylamino)-3- (2-chinolon-3-yl)-propionsäure in Form eines weißen pulverförmigen Produktes erhielt.
F.: 270° bis 271,5°C (Zersetzung).
Beispiel 2
1,5 g 2-Amino-3-(6-methoxy-2-chinolon-3-yl)propionsäurehydrochlorid wurden in einer Lösung aus 0,8 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser gelöst, und dann wurde unter Eiskühlung tropfenweise und unter Rühren 1 g p-Chlorbenzoylchlorid zugegeben. Die Umsetzung erfolgte durch Zugabe von wäßrigen 1N-Natriumhydroxid und p-Chlorobenzoylchlorid, wobei man das Ende der Umsetzung feststellte, indem man eine Probe der Reaktionsmischung durch Dünnschichtchromatographie untersuchte bis die Ausgangsprodukte nicht mehr vorhanden waren. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen, aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,7 g 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(6- methoxy-2-chinolon-3-yl)propionsäure als gelbes pulverförmiges Produkt erhielt.
F.: 234,5 bis 236°C (Zersetzung).
Beispiel 3
2 g 2-Amino-3-(6-hydroxy-2-chinolon-3-yl)propionsäurehydrochlorid wurden in 50 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und dazu wurdeen 2,2 g 3-(4-Chlorobenzoyl)benzoxazolin- 2-thion gegeben, und dann wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden in einer wäßrigen 1N-Natriumhydroxidlösung gelöst und mit 10% Salzsäure angesäuert, und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert. Die Kristalle wurden getrocknet und mit Chloroform gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Methanol- Wasser erhielt man 1,5 g 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3- (6-hydroxy-2-chinolon-3-yl)propionsäure als hellgelbes pulverförmiges Produkt.
F.: 223°-227°C (Zersetzung).
Beispiel 4
1,2 g 2-Amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionsäure, 1,3 g DCC [Dicyclohexylcarbodiimid] und 1,0 g p-Chlorobenzoessäure wurden in 10 ml Dioxan suspendiert, und die Suspension wurde bei 60° bis 70°C 5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und zum Rückstand wurde Ether gegeben, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 350 mg 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionsäure in Form eines weißen pulverförmigen Produktes erhielt.
F.: 270° bis 271,5°C (Zersetzung).
Beispiel 5
1,2 g 2-Amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionsäure und 0,8 ml Triethylamin wurden in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und dann wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung aus 1,0 g Diethylchlorophosphat in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung aus 1,0 g p-Chlorobenzoesäure in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, und die gesamte Mischung wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde auf eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,9 g 2-(4-Chlorobenzoylamino)- 3-(2-chinolon-3-yl)propionsäure als weißes pulverförmiges Produkt erhielt.
F.: 270° bis 271,5°C (Zersetzung).
Beispiel 6
Zu einer Lösung aus 4,84 g p-Chlorbenzoesäure und 4 ml Triethylamin in 50 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung aus 3,87 g Isobutylchloroformiat in 2 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktonsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und dann wurde tropfenweise eine Lösung, enthaltend 6,03 g 2-Amino-3-(2-chinolon- 3-yl)propionsäure in 3 ml Dimethylformamid, zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 60 Minuten bei 50 bis 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine große Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gegossen, mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und die Rohkristalle wurden aus Ethanol- Wasser umkristallisiert, wobei man 3,7 g 2-(4-Chlorobenzoylamino)- 3-(2-chinolon-3-yl)propionsäure als weißes pulverförmiges Produkt erhielt.
F.: 270° bis 271,5°C (Zersetzung).
Beispiel 7
Zu 1200 ml Ethanol wureden 1,66 g Ethyl-p-chlorobenzoat, 0,5 g Natriumethylat und 2,09 g 2-Amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionsäure gegeben, und die Mischung wurde in einen Autoklaven gefüllt. Die Umsetzung erfolgte bei einem Druck von 110 bar bei 140 bis 150°C während 6 Stunden. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Choroform gelöst, mit einer 1%igen wäßrigen Calciumcarbonatlösung, einer verdünnten Salzsäure und dann mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen, und die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 300 mg 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2- chinolon-3-yl)propionsäure in Form eines weißen pulverförmigen Produktes erhielt.
F.: 270° bis 271°C (Zersetzung).
Beispiele 8 bis 64
Arbeitet man nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 4 bis 7, so erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in Tabelle 5 gezeigten Produkte.
Tabelle 5
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Beispiele 65 bis 120
Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 2, so erhält man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen.
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Beispiele 121-176
Arbeitet man nach dem Beispiel 3, so erhält man Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in Tabelle 7 gezeigten Verbindungen.
Tabelle 7 (Fortsetzung)
Tabelle 7 (Fortsetzung)
Tabelle 7 (Fortsetzung)
Tabelle 7 (Fortsetzung)
Tabelle 7 (Fortsetzung)
Beispiel 177
2,8 g 2-(4-Chlorobenzyol)-amino-3-(2-chinolon-3-yl)-propionsäure wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und zu dieser Lösung wurden 1 g 50%iges, öliges Natriumhydrid bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Unter Rühren und unter Eiskühlung wurden 1,5 g Methyljodid zu der Mischung gegeben und die Umsetzung wurde beendet und dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltrert und aus Ethanol kristallisiert, wobei man 0,5 g 2-(4-Chloro­ benzoyl)-amino-3-(1-methly-2-chinolon-3-yl)-propionsäure als weißes, pulverförmiges Produkte, F 246-247,5°C (Zersetzung), erhielt.
Nach dem Verfahren des Beispiels 177 erhält man unter Ver­ wendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 23-26, 45-47, 51-56 und 63.
Beispiel 178
1,8 g 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-2-chinolon-4-yl)propion­ säure wurden in 80 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,6 g Triethylamin gegeben. Unter Eiskühlung und unter Rühren wurden 0,8 g Isobutylchloroformiat zu der obigen Mischung gegeben. Unter den gleichen Temperatur­ bedingungen wurden 10 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung, enthaltend 0,4 g Ammoniak, tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch ge­ geben und dann wurde 3 h gerührt. Dann wurde N,N-dimethyl­ formamid abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 0,7 g 2-(4-Chlorobenzoyl-amino)-3-(2-chinolon-4-yl)- propionamid als hellgelbes, pulverförmiges Produkt, F: über 300°C.
Nach dem Verfahren des Beispiels 325 erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 48 und 49.
Beispiel 179
1,8 g 2-Amino-3-(2-chinolon-4-yl)-propionsäure-hydrochlorid wurden in einer Lösung, enthaltend 0,8 g Natriumhydroxid in Aceton, gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperaturen wurden 1,3 g p-Chlorobenzoylsulfonylchlorid zugegeben und die gesamte Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert, wobei man 1,6 g 2-[4-Chlorobenzolsulfonyl- amino-3-(2-chinolon-4-yl)l-propionsäure als weißes, pulver­ förmiges Produkt, F: 299-300°C (Zersetzung), erhielt.
Beispiel 180
Nach dem in Beispiel 179 beschriebenen Verfahren erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in Tabelle 8 gezeigte Verbindung
Tabelle 8 (Fortsetzung)
Beispiel 181
3,0 g 2-Amino-3-(1-ethyl-2-oxochinolin-4-yl)-propionsäure­ hydrochlorid und 5,5 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Aceton und 50 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,2 g p-Chlorobenzoylchlorid tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren gegeben und weiter 3 h gerührt. Aceton wurde von dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt, der so erhaltene Rest wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure an­ gesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert, dann werden die so erhaltenen Kristalle in 100 ml Methanol, welches 1 g Natriumhydroxid und 50 ml Wasser enthält, aufgelöst. Die Lösung wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und das ganze Gemisch im Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei man 2,4 g 2-(4-Chlorobenzoyl­ amino)-3-(1-ethyl-2-oxochinolin-4-yl)-propionsäure-hydrat als weißes pulverförmiges Propdukt, F 263-264,5°C erhielt.
NMR (Dimethylsulfoxid) δ 1,17 (3H, 5, J=7 Hz, 3,00-3,7 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=Hz), 4,50-5,80 (1H, m), 6,53 (1H, s), 7,10-8,00 (kH, m), 8,88 (1H, d, J=7,5 Hz).
Beispiel 182 (nachgereicht)
Unter Anwendung des in den Beispielen 1 und 4 bis 7 beschriebenen Verfahrens erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien folgende Verbindung:
2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-chinolon-6-yl)propion­ säure, F.: 275 bis 280°C (Zersetzung) in Form einer hellgelben pulverigen Substanz (umkristallisiert aus Dimethylformamid-Wasser).
Pharmakologischer Versuch I (1) Geprüfte Verbindungen
1. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-chinolon-3- yl)propionsäure (Beispiel 1)
2. 2-Benzoylamino-3-(2-chinolon-3-yl)propionsäure (Beispiel 9)
3. 2-Cyclohexylcarbonylamino-3-(2-chinolon-3- yl)propionsäure (Beispiel 8)
4. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1-methyl- 2-chinolon-3-yl)propionsäure (Beispiel 11)
5. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-chinolon-4- yl)propionsäure (Beispiel 14)
6. 2-Benzoylamino-3-(2-chinolon-4-yl)- propionsäure (Beispiel 13)
7. 2-Benzoylamino-3-(1-methyl-2-chinolon-4- yl)propionsäure (Beispiel 56)
8. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1-allyl-2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 25)
9. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1-benzyl-2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 26)
10. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1-n-butyl-2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 53)
11. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(8-hydroxy-2- chinolon-5-yl)propionsäure (Beispiel 29)
12. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(8-methoxy-2- chinolon-5-yl)propionsäure (Beispiel 28)
13. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(8-methyl-2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 39)
14. 4-[2-(4-α-Carboxycyclohexyl-1-β-methylamino­ carbonyl)-2-(4-α-chlorobenzoylamino)ethyl]- carbostyril (Beispiel 49)
15. 4-[2-(4-α-Ethoxycarbonylcyclohexyl-1-β- methylaminocarbonyl)-2-(4-chlorobenzoyl­ amino)ethyl]carbostyril (Beispiel 48)
16. 2-(4-α-Aminomethylcyclohexylcarbonylamino- 3-(2-chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 40)
17. 2-(3-Chlorobenzoylamino)-3-(2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 16)
18. 2-(2-Chhlorobenzoylamino)-3-(2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 17)
19. 2-(2,4-Dichlorobenzoylamino)-3-(2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 20)
20. 2-(4-Methoxybenzoylamino)-3-(2- chinolon-3-yl)propionsäure (Beispiel 12)
21. 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-3-2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 19)
22. 2-(4-Nitrobenzoylamino)-3-2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 21)
23. 2-(4-Aminobenzoylamino-3-(2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 22)
24. 2-(4-Hydroxybenzoylamino)-3-(2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 37)
25. 2-(4-Chlorobenzylcarbonylamino)-3-(2- chinolin-4-yl)propionsäure (Beispiel 44)
26. 2-Benzylcarbonylamino-3-(2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 38)
27. 2-(2-Furoylamino)-3-(2-chinolon-4- yl)propionsäure (Beispiel 43) 
28. 2-(2-(3-Pyridylcarbonylamino)-3-(2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 42)
29. 2-(4-Methyl-thioazol-5-ylcarbonylamino)- 3-(2-chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 41)
30. 2-(4-Methylbenzoylamino)-3-(2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 33)
31. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2- chinolon-3-yl)acrylsäure (Beispiel 50)
32. 2-Cyclohexylcarbonylamino-3-(1-ethyl-2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 51)
33. 2-Benzoylamino-3-(1-methyl-2- chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 56)
34. 2-(4-Chlorobenzenesulfonylamino)-3- (2-chinolon-4-yl)propionsäure (Beispiel 179)
35. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1-ethyl-2-chinolon- 4-yl)propionsäure (Beispiel 24)
36. 2-Benzoylamino-3-(1-ethyl-2-chinolon-4-yl)- propionsäure (Beispiel 47)
37. D,L-N-Acetyl-α-methyl-3-[4-methyl-2(1H)- oxochinolin-6-yl]alanin (Verbindung von Beispiel 36B von US-PS 40 65 572 und US-PS 41 56 734)
38. D,L-3-[4Methyl-2-(1H)-oxochinolin-6-yl]alanin (Verbindung von Beispiel 36C der US-PS 40 65 572 und US-PS 41 56 734)
39. 8-Methoxy-5-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl]carbostyril (Verbindung 11 aus JP-OS 55-85 520 (1989); C. A. 94, 20391× (1981))
40. N-methyl-N-cyclohexyl-5-[6-(3,4-dihydrocarbo­ styril)]-5-oxovalerylamid (Verbindung 3 der JP-OS 55-35 018))
41. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(3,4-dihydro-2-chinolon-3-yl- propionsäure (Beispiel 10)
42. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-chinolon-6-yl)propion­ säure (Beispiel 182)
Referenzverbindung:
Sucralfat = Sucrose-hydrogen-sulfat, basisches Aluminiumsalz
(Verabreicht in einer Dosis von 1000 mg/kg pro Verabreichung, zweimal am Tag, für 9 Tage)
(2) Testmethode
Unter einer Ethernarkose wurde der Bauch einer Ratte aufgeschnitten und der Magen herausgenommen. Mittels einer Mikrospritze wurden 15 ml 30%ige Essigsäure von der Serosaseite zu der submuküsen Membran an die Stelle, an welcher sich der Ventriculus Anterior und das Vestibulum des Pylotusteilen injiziert. Der Teil der Teilung, an welchem die Injektion erfolgt, wurde einige Sekunden unter Druck gehalten, um ein Ausfließen der injizierten Flüssigkeit zu vermeiden. Der indizierte Teil des Magens wurde zugenäht und die Ratten wurden über Nacht fastengelassen und dann wurde eine Testverbindung über Nacht in einer Menge von 10 mg/kg/je Verabredung, zweimal täglich, d. h. morgens und abends während 9 Tagen verabreicht. Vier Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die Ratten getötet und der Magen wurde herausoperiert und durch Einspritzen von 10 ml in einer 1%igen Formalin­ lösung fixiert. Der Magen wurde längs der großen Flexuralinie aufgeschnitten und die Ulcerations­ fläche des Magens (nachfolgend als Ulcerationsindex bezeichnet) wurde mittels eines orthoskopischen Mi­ kroskops mit 10facher Vergrößerung gemessen und die Heilwirkung der Testverbindung wurde wie folgt be­ rechnet:
(Die Ratten der Referenzgruppe erhielten Wasser oder eine 0,5%ige Carboxymethylzelluloselösung in Wasser).
Die Versuchergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt:
Testverbindung Nr.
Heilwirkung (%)
1
38,5
2 28,0
3 25,0
4 38,4
5 38,5
6 28,1
7 33,0
8 16,8
9 13,7
10 22,3
11 17,7
12 18,2
13 28,3
14 16,5
15 13,4
16 22,1
17 25,3
18 12,4
19 22,3
20 28,5
21 13,5
22 21,3
23 24,8
24 21,0
25 25,2
26 17,3
27 23,2
28 17,6
29 20,0
30 22,3
31 18,7
32 23,6
33 19,6
34 18,1
35 32,5
36 33,0
37 9
38 8
39 9,9
40 2,7
41 41,3
42 24,8
Referenzverbindung
Sucralfat 29,0
Pharmakologischer Test (Inhibierung von Ethanol-induzierten Magengeschwüren (1) Testmethode
Männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht 200-250 g) wurden als Versuchstiere verwendet. Die Ratten ließ man 24 Stunden fasten.
Die Testverbindung wurde in einer 0,5%gen Carboxymethylcelluloselösung in Wasser gelöst.
Die so hergestellte Suspension der Testverbindung wurde den Ratten in einer Menge von 100 mg/kg der Testverbindung oral verabreicht.
Nach der oralen Verabreichung der Testverbindung wurde ein Milliliter Ethanol den Ratten oral verabreicht. Eine Stunde danach wurden die Versuchstiere getötet und der Magen herausgenommen. Der Magen wurde in 10 ml einer 1%igen Formalinlösung eingelegt und locker fixiert. Die geschädigten Stellen (Läsionen) (mm²), die als Läsionsindex bezeichnet werden und die auf der Innenwandung des Magens festgestellt wurden, wurden gemessen.
Der Kontrollgruppe wurde lediglich eine wäßrige Lösung von 0,5%iger Carboxymethylcellulose ohne die Testverbindung oral verabreicht.
Der Inhibierungsgrad (%) der Testverbindungen wurde nach der folgenden Formel berechnet:
darin bedeutet (a) Läsionsindes der Kontrollgruppe (b) Läsionsindex der Testgruppe.
(2) Testverbindungen
 5. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propion­ säure (Beispiel 14)
14.  4-[2-(4-α-Carboxycyclohexyl-1-β-methylamino­ carbonyl)-2-(4-chlorobnezoylamino)ethyl]- carbostyril (Beispiel 49)
18. 2-(2-Chlorobenzoalamino)-3-(2-chinolon-4-yl) propionsäure (Beispiel 17)
21. 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-3-(2-chinolon- 4-yl)propionsäure (Beispiel 19)
43. 2-Benzoylamino-3-(1-ethyl-2-chinolon-4-yl)propion­ säure (Beispiel 47)
(3) Testergebnisse
Die Testergebnisse werden in der folgenden Tabelle gezeigt.
Testverbindungsnr.
Inhibierungsgrad (%)
5
94,7
14 73,5
18 45,9
21 13,6
43 39,9
Aus den obigen Daten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend geeignet sind, um Ethanol-induzierte Magengeschwüre zu heilen. Die vorliegende Methode ist eine weltweit angewendete Methode zur Bewertung der antiulcerativen Wirkung durch die Aktivität von endogenem Prostaglandin E₂.
Es wird allgemein angenommen, daß der Hauptgrund für die Ausbildung von Magengeschwüren in einem Ungleichgewicht der agressiven Faktoren und der defensiven Faktoren im Magen liegt. Die Verbindungen des Standes der Technik sind wirksam zum Heilen von Magengeschwüren, indem die die Sekretion der agressiven Faktoren, wie Magensäure und Pepsin, hindern.
Dagegen weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Aktivität auf, die Sekretion von endogenem Prostaglandin E₂ zu erhöhen, von dem man annimmt, daß es sowohl auf die agressiven Faktoren wie auf die defensiven Faktoren einwirkt.

Claims (7)

1. Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (1) worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Methylengruppe oder eine Methoxygruppe,
R³ eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe, die durch den 4-alpha-Carboxycyclohexyl-1-β-methyl- oder 4-alpha-Ethoxycarbonyl-cyclohexyl-1-β-methylrest substituiert ist
R⁴ eine Phenylsulfonylgruppe, die durch ein Chloratom in 4-Stellung substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -COR⁵, worin R⁵ eine Cycloalkylgruppe (die durch eine Amino-methylgruppe am Cycloalkylring substituiert sein kann), eine Phenylgruppe (die durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Chloratom oder einer Methoxygruppe, oder durch eine einzige Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder Methylgruppe jeweils am Phenylring substituiert sein kann), eine Benzylgruppe (die durch ein Chloratom am Phenylring substituiert sein kann), oder eine Furyl-, Pyridyl- oder 4-Methyl-thiazolylgruppe,
A eine Niedrigalkenylgruppe,
n 0 oder 1,
die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, die als angegeben ist in der Seitenkette der Formel eine Einfach- oder Doppelbindung
die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung, wobei die Substitutionsposition der Seitenkette der Formel die 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung im Carbostyrilskelett haben kann.
2. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)-propion­ säure.
3. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-1-methyl-2-chinolinon-3-yl)- propionsäure.
4. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1-ethyl-2-chinolon-4-yl)- propionsäure.
5. 2-Benzoylamino-3-(1-ethyl-2-chinolon-4-yl)-propion­ säure.
6. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel B-NH₂[worin B eine Gruppe der Formel bedeutet, (in welcher R¹, R², R³, A, n die Kohlenstoff-Kohlen­ stoffbindung in der Seitenkette und die Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung hat und die Substitutionsstellung der Seitenkette der Formel die 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung im Carbostyrilskelett ist), oder B gleich E ist (worin E einen 4-α-Carboxy­ cyclohexyl-1-β-methyl- oder 4-α-Ethoxycarbonyl-cyclo­ hexyl-1-β-methylrest bedeutet), mit einer Verbindung der allgemeinen FormelD-COOH[worin D ein Symbol von R⁵ ist oder eine Gruppe der Formel bedeutet, (worin R¹, R², R⁴, A, n die Kohlenstoff-Kohlenstoff­ bindung in der Seitenkette und die Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung haben und die Substitutionsstelle der Seitenkette der Formel die 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung im Carbostyril­ skelett ist)], umsetzt, mit dem Proviso, daß dann, wenn das Symbol B eine Gruppe der Formel bedeutet, D die Bedeutung von R⁵ hat; und alternativ, wenn das Symbol B die Bedeutung von E hat, D eine Gruppe der Formel bedeutet, oder daß man zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel [worin R¹, R², A, n die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der Seitenkette und die Kohlenstoff-Kohlenstoff­ bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbo­ styrilskelett die vorher angegebene Bedeutung haben und die Substitutionsstellung in der Seitenkette der Formel die 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung im Carbostyril­ skelett ist], in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R², A, n und die Kohlenstoff-, Kohlenstoff­ bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril­ skelett die vorher nicht angegebene Bedeutung haben, R eine Gruppe der Formel (worin R⁶ und R⁸ jeweils Niedrigalkylengruppen, R⁷ eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet) oder eine Gruppe der Formel ist,
(worin R³ und R⁴ die vorher angegebene Bedeutung haben mit dem Proviso, daß dann, wenn R³ eine Hydroxylgruppe ist, dann R⁴ nicht Wasserstoff bedeutet), und die Sub­ stitutionsstellung der Seitenkette der Formel -(A)n-R die 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung im Carbostyrilskelett ist, hydrolysiert, oder daß man zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel [worin R¹, R², R³, A, n die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der Seitenkette und die Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyril­ skelett die vorher angegebene Bedeutung hat, R4′ eine Phenylsulfonylgruppe, die durch ein Chloratom in 4-Stellung substituiert ist, bedeutet, und die Substitu­ tionsstellung der Seitenkette der Formel die 3-, 4-, 5- oder 5-Stellung im Carbostyril­ skelett ist], in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Fromel [worin R¹, R², R³, A, n die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in der Seitenkette und die Kohlenstoff- Kohlenstoffbildung zwischen der 3- und 4-Stellung im Car­ bostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung hat und die Substitutionsstellung der Seitenkette der Formel die 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung im Carbostyril­ skelett ist] mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR4′-X[wobei R4′ die vorher angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet] umsetzt, und ggf. die so erhaltene Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze überführt.
7. Arzneimittel, enthaltend ein Carbostyrilderivat gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
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