FI80022C - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80022C
FI80022C FI832425A FI832425A FI80022C FI 80022 C FI80022 C FI 80022C FI 832425 A FI832425 A FI 832425A FI 832425 A FI832425 A FI 832425A FI 80022 C FI80022 C FI 80022C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
carbon
reaction
Prior art date
Application number
FI832425A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI832425A0 (fi
FI80022B (fi
FI832425L (fi
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Minoru Uchida
Makoto Komatsu
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57117312A external-priority patent/JPS597169A/ja
Priority claimed from JP57117311A external-priority patent/JPS597168A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI832425A0 publication Critical patent/FI832425A0/fi
Publication of FI832425L publication Critical patent/FI832425L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80022B publication Critical patent/FI80022B/fi
Publication of FI80022C publication Critical patent/FI80022C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1 80022
Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen karbo-styriilijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uuden karbostyrii-5 lijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on anti-peptinen vaikutus haavaan.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla uudella karbostyriilijohdannaisella ja sen suolalla on yleinen kaava (1): 10 COR1 2 3 G (A) -CH---- R4 ---"-N-"' SCI ^ 2 ^ ' R R1 20 jossa R^· on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi al- kenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyyli-alempi- alkyyliryhmä; 2 R on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä; 2 : : 3 R on hydroksyyli, aminoryhmä Ajossa voi olla substituentteina sykloalkyyli-alempi alkyyliryhmä (jossa voi olla substituentteina karboksiryhmä tai alempi alkok-30 sikarbonyyliryhmä sykloalkyylirenkaassa)J, alempi alkoksiryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkoksiryhmä, bent-soyyli-alempi alkoksiryhmä tai alempi alkanoyylioksi- 3 ’ alempi alkoksiryhmä; 4 R on fenyylisulfonyyliryhmä (jossa voi olla .. 35 substituentteina alempia alkyyliryhmiä tai halogeeniato- meja), fenyyli-alempi alkyyliryhmä (jossa voi olla subs- 2 80022 tituentteina halogeeniatomeja fenyylirenkaassa) tai ryh- 5 5 mä, jolla on kaava -COR Ajossa R on alempi alkyyliryh-mä (jossa voi olla substituentteina aminoryhmä tai fenyy-li-alempi alkoksikarbonyyliaminoryhmä), sykloalkyyliryhmä 5 (jossa voi olla substituenttina amino-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkoksikarbonyyliamino-alempi alkyyliryhmä sykloalkyylirenkaassa), fenyyliryhmä (jossa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä: halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, nitroryhmä, aminoryhmä ja 10 hydroksyyliryhmä, fenyylirenkaassa), fenyyli-alempi alkyyliryhmä (jossa voi olla substituentteina halogeeniatomeja fenyylirenkaassa) tai 5- tai 6-jäseninen tyydyttymätön heterosyklinen rengas, jossa on 1 tai 2 heteroatomia ryhmästä: typpiatomi, happiatomi ja rikkiatomi ja joka 15 rengas on furyyli-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä (jossa heterosyklisessä renkaassa voi olla substituentteina alempia alkyyliryhmiäO; R on vetyatomi; A on alempi alkyleeniryhmä; 20 n on 0 tai 1; hiili-hiilisidos, jota merkitään kaavalla -CH---C< kaavan: COR3 25 / -(A)nCHzzzC 4
NC
\r° mukaisessa sivuketjussa, merkitsee yksinkertaista tai kak-30 sinkertaista hiili-hiilisidosta; hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- tai 4-ase-mien välillä on yksinkertainen tai kaksoissidos; sivuketjun, jolla on kaava
^fP
35 COR3 3 80022 substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asema.
Tämän keksinnön mukaisella uudella karbostyriilijohdannaisella ja sen suolalla, jota esittää kaava (1), on 5 anti-peptisiä vaikutuksia haavaan, ja sitä voidaan käyttää hoitoaineena peptisten haavojen hoidossa ruoansulatusjärjestelmässä, kuten vatsassa ja pohjukaissuolessa olevien haavojen.
Tämän keksinnön mukaisella karbostyriilijohdannai-10 sella on erityisesti ehkäiseviä ja parantavia vaikutuksia kroonisten haavojen, kuten esimerkiksi kokeellisen etikka-hapon indusoiman haavan ja polttohaavojen hoidossa, ja vähemmän sekä myrkyllisiä että sivuvaikutuksia, näin ollen tämän keksinnön mukainen karbostyriilijohdannainen on hyö-15 dyllinen aine kroonisten haavojen hoidossa.
Tämän keksinnön mukaisella karbostyriilijohdannaisella on myös kasvattavia vaikutuksia endogeeniseen prosta-glandiiniin E2, ja näin ollen johdannainen on hyödyllinen profylaktisena ja hoitoaineena sairauksien hoidossa, jossa 20 kasvatetaan endogeenista prostaglandiinia E^. Esimerkiksi tämän keksinnön mukainen karbostyriilijohdannainen on hyödyllinen profylaktisena ja hoitoaineena peptisten haavojen hoidossa, jossa kasvatetaan endogeenista prostaglandiinia E2 vatsan limakalvolla.
25 US-patenttijulkaisussa 4 156 734 esitetään antihyper- tensiivisenä aineena käyttökelpoinen farmaseuttinen koostumus, joka sisältää aktiivisena aineena yhdistettä, jolla on yleinen kaava (a) R1 30 ,1 R3 - CH2 - C - C02R2 (a) nh2 3 jossa R voi selityksen mukaan olla mm. "4-metyyli-2(1H)-oksokinolin-6-yyli".
35 Esillä oleva patenttihakemus puolestaan kohdistuu menetelmään uusien kaavan (1) mukaisten karbostyriilijoh- 4 ρ η η n 9 dannaisten valmistamiseksi, joiden karbostyriilirenkaan 4-asemassa ei ole metyyliryhmäsubstituenttia, joten ko. uudet karbostyriilijohdannaiset ovat kemialliselta rakenteeltaan täysin erilaisia yhdisteitä kuin US-patenttijul-5 kaisussa 4 156 734 esitetyt yhdisteet.
Em. uudet karbostyriilijohdannaiset omaavat anti-peptisen vaikutuksen kaavaan, mitä ei olisi voinut ennustaa US-patenttijulkaisusta 4 156 734 tunnettujen antihyper-tensiivisten yhdisteiden perusteella.
10 US-patenttijulkaisussa 4 156 734 esitetyssä, anti- hypertensiivisenä aineena käyttökelpoisessa farmaseuttisessa koostumuksessa aktiivisena aineena käytetty yhdiste, jolla on em. yleinen kaava (a), on esitetty uutena yhdisteenä US-patenttijulkaisussa 4 065 572.
15 FI-patenttijulkaisusta 69 300 tunnetaan karbostyrii li johdannaisia , joilla on yleinen kaava
O (CH0)|j -CH(CH,) CON
20 2 d n \^r5 (r2) il
25 m R
jossa sivuketju, jolla on kaava f R4 30 -0(CH2)j) -CH(CH2)nCON^ ^R5 on liittynyt karbostyriilirunkoon happiatomin välityksellä, kun taas esillä olevan patenttihakemuksen mukaisesti val- 35 mistetuissa uusissa karbostyriilijohdannaisissa sivuketju, jolla on kaava 5 80022 -(A) -CH---C-COR3 n - - R4 N" ' 5 on liittynyt suoraan karbostyriilirunkoon,
Lisäksi ko. tunnettujen yhdisteiden sivuketjussa R4 oleva ryhmä -N . on liittynyt muuhun osaan ko. sivu- XR5 10 ketjua amidosidoksen välityksellä, kun taas uusien karbo- R4 styriilijohdannaisten sivuketjussa oleva ryhmä -N 1
R
on liittynyt muuhun osaan sivuketjua aminosidoksen välityk-15 sellä; aminosidos on täysin erilainen sidos kuin amido-sidos.
Uudet karbostyriilijohdannaiset omaavat prostaglandiinin tuotantoa lisäävän vaikutuksen, joten ne ovat melkoisen käyttökelpoisia estettäessä ja hoidettaessa 20 ruoansulatusjärjestelmän haavaumia, mitä ei olisi voinut ennustaa FI-patenttijulkaisusta 69 300 tunnettujen, haavaumia ehkäisevän vaikutuksen omaavien yhdisteiden perusteella .
FI-patenttihakemuksesta 801843 tunnetaan karbosty-25 riilijohdannainen, joilla on yleinen kaava R3 0-A-CON^" .
y^i
30 I
ja joissa, samoin kuin FI-patenttijulkaisusta 69 300 tunnetuissa yhdisteissä, sivuketju, jolla on kaava 35 6 80022 R3 -O-A-CON ' \r4 5 on liittynyt karbostyriilirunkoon happiatomin välityksellä, kun taas ko. uusissa karbostyriilijohdannaisissa sivu-ketju, jolla on kaava 10 3
-(A) -CH---C-COR
n — \ V
on liittynyt suoraan karbostyriilirunkoon. Lisäksi näissä-15 kin tunnetuissa yhdisteissä sivuketjussa oleva ryhmä ,,-R4 -N'^ on liittynyt amidosidoksella muuhun osaan ko.
R5 sivuketjua, kun taas ko. uusissa karbostyriilijohdannaisis-2 0 R4 sa sivuketjussa oleva ryhmä -N on liittynyt "R5 aminosidoksella muuhun osaan ko. sivuketjua.
Kuten jo edellä todettiin, omaavat uudet karbosty-25 riilijohdannaiset prostaglandiinin E^ tuotantoa lisäävän vaikutuksen, joten ne ovat melkoisen käyttökelpoisia estettäessä ja hoidettaessa ruoansulatusjärjestelmän haavaumia, mitä ei olisi voinut ennustaa FI-patenttihakemuksesta 801843 tunnettujen haavaumia ehkäisevän vaikutuksen omaa-30 vien yhdisteiden perusteella.
Alemmasta alkyyliryhmästä, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä suora- tai haaraketjui-nen alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobu-35 tyyli-, pentyyli- tai heksyyliryhmä.
7 80022
Alemmasta alkenyyliryhmästä, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä suora- tai haaraket-juinen alkenyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, kuten vinyyli-, allyyli-, 2-butenyyli-, 3-butenyyli-, 1-metyy-5 liallyyli-, 2-pentenyyli- tai 2-heksenyyliryhmä.
Alemmasta alkynyyliryhmästä, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä suora- tai haaraketjui-nen alkynyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, kuten ety-nyyli-, 2-propynyyli-, 2-butynyyli-, 3-butynyyli-, 10 l-metyyli-2-propynyyli-, 2-pentynyyli- tai 2-heksynyyli- ryhmä.
Alemmasta alkyleeniryhmästä, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä suoraketjuinen alkyleeniryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten mety-15 leeni-, etyleeni-, trimetyleeni-, metyylimetyleeni-, etyylimetyleeni-, tetrametyleeni-, pentametyleeni- tai heksametyleeniryhmä.
Fenyyli-alemmasta alkyyliryhmästä, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä fenyyli-20 alkyyliryhmä, jonka alkyyliosuus on suora- tai haara- ketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten bentsyyli-, 2-fenyylietyyli-, 1-fenyylietyyli-, 3-fe-nyylipropyyli-, 4-fenyylibutyyli-, 1,l-dimetyyli-2-fenyy-lietyyli-, 5-fenyylipentyyli-, 6-fenyyliheksyyli- tai 25 2-metyy1i-3-fenyy1ipropyy1i ryhmä.
Sykloalkyyliryhmästä, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia, kuten syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli- tai syklo-30 oktyyliryhmä.
Alemmasta aikoksiryhmästä, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä suora- tai haaraketjui-nen alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten metok-si-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, tert-35 butoksi-, pentyylioksi- tai heksyylioksiryhmä.
8 80022
Halogeeniatomista, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä fluori, kloori, bromi tai jodiatomi.
Fenyyli-alemmasta alkoksikarbonyyliaminoryhmästä, 5 joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä fenyylialkoksikarbonyyliaminoryhmä, jonka alkoksiosuus on suora- tai haaraketjuinen alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten bentsyylioksikarbonyyliamino-, 2-fenyyli-etoksikarbonyyliamino-, 1-fenyylietoksikarbonyyliamino-, 10 3-fenyylipropoksikarbonyyliamino-, 4-fenyylibutoksi- karbonyyliamino-, 1,1-dimetyyli-2-fenyylietoksikarbonyy-liamino-, 5-fenyylipentyylioksikarbonyyliamino-, 6-fenyy-liheksyylioksikarbonyyliamino- tai 2-metyyli-3-fenyyli-propoksikarbonyyliaminoryhmä.
15 Alemmasta a lkyy li ryhmästä (jossa voi olla substi- tuentteina aminoryhmä tai fenyyli-alempi alkoksikarbonyyli-aminoryhmä), joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä siinä tapauksessa, että alkyyliryhmällä ei ole substituenttia, yllämainittu alempi alkyyliryhmä, 20 kun taas siinä tapauksessa, että alkyyliryhmällä on subs-tituentteja, esimerkkinä voi olla suora- tai haaraketjui-nen alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia (jossa on fe-nyylialkoksikarbonyyliaminoryhmä, jossa aminoryhmässä tai alkoksiosuudessa on 1-6 hiiliatomia), kuten amino-25 metyyli-, 2-aminoetyyli-, 2- tai 3-aminopropyyli-, 1-me- tyyli-2-aminoetyyli-, 2-, 3- tai 4-aminobutyyli-, 1,1-di-metyyli-2-aminobutyyli-, 2- tai 3-aminopentyyli-, 4-ami-noheksyyli-, bentsyylioksikarbonyy1iaminometyyli-, 2-bent-syylioksikarbonyyliaminoetyyli-, 2-bentsyylioksikarbo-30 nyyliaminopropyyli-, 3-bentsyylioksikarbonyyliaminopro- pyyli, 4-bentsyylioksikarbonyyliaminobutyyli-, 3-bentsyy-oksiaminokarbonyylibutyyli-, 5-bentsyylioksikarbonyyli-aminopentyyli-, 6-bentsyylioksikarbonyyl.iaminoheksyyli-, 2-fenyylietoksikarbonyyliaminometyyli-, 1-fenyylietoksi-35 karbonyyliaminometyyli-, 2-(2-fenyylietoksikarbonyyli- 9 80022 amino)etyyli-, 3-(l-fenyylietoksikarbonyyliamino)propyy-li-, 2-(3-fenyylipropoksikarbonyyliamino)etyy]i-, 4 — (4 — fenyylibutoksikarbonyyliamino)butyyli-, 2-(5-fenyylipen-tyylioksikarbonyyliamino)etyyli-, 2-(6-fenyyliheksyyli-5 oksikarbonyyliamino)etyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(bentsyyli-oksikarbonyyliamino)etyyli- tai (1,l-dimetyyli-2-fenyyli-etoksikarbonyyliamino)-metyyliryhmä.
Fenyyliryhmästä (jolla voi olla 1-3 substituent-tia ryhmästä: halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, alem-10 pi alkoksiryhmä, nitroryhmä, aminoryhmä ja hydroksyyli-ryhmä fenyylirenkaassa), voi olla esimerkkinä fenyyli-ryhmä (jolla voi olla 1-3 substituenttia fenyylirenkaassa ryhmästä: halogeeniatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, 15 nitroryhmä, aminoryhmä ja hydroksyyliryhmä) kuten fenyy-li-, 2-, 3- tai 4-kloorifenyyli-, 2-, 3- tai 4-fluorife-nyyli, 2-, 3- tai 4-bromifenyyli-, 2-, 3- tai 4-jodife-nyyli, 3,5-dikloorifenyyli-, 2,6-dikloorifenyyli-, 3,4-dikloorifenyyli-, 3,4-difluorifenyyli-, 3,5-dibromi-20 fenyyli-, 2-, 3- tai 4-metyylifenyyli-, 2-, 3- tai 4-etyy-lifenyyli-, 4-propyylifenyyli-, 3-isopropyylifenyyli-, 2-butyylifenyyli, 4-heksyylifenyyli-, 3-pentyylifenyyli-, 4-tert-butyylifenyyli-, 3,4-dimetyylifenyyli-, 2,5-dime-tyylifenyyli-, 2-, 3- tai 4-metoksifenyyli-, 2-, 3- tai 25 4-etoksifenyyli-, 3-propoksifenyyli-, 4-isopropoksife- nyyli-, 3-butoksifenyyli-, 2-pentyoksifenyyli-, 4-tert-butoksifenyyli-, 4-heksyylioksifenyyli-, 3,4-dimetoksi-fenyyli-, 3,4-dietoksifenyyli-, 2,5-dimetoksifenyyli-, 2-, 3- tai 4-nitrofenyyli-, 2,4-dinitrofenyyli-, 2-, 30 3- tai 4-aminofenyyli-, 2,4-diaminofenyyli-, 3-metyyli-4- kloorifenyyli-, 2-kloori-6-metyylifenyyli-, 2-metoksi-3-kloorifenyyli-, 3,4,5-trimetoksifenyyli-, 3,4,5-trime-tyylifenyyli-, 3,4,5-trikloorifenyy1i, 2-, 3- tai 4-hydrok-sifenyyli-, 3,4-dihydroksifenyyli- tai 2,6-dihydroksi-35 fenyyliryhmä.
10 80022
Fenyyli-alemmasta alkyyliryhmästä (jolla voi olla substituentteina halogeeniatomeita fenyylirenkaassa), joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä siinä tapauksessa, että fenyylirenkaalla ei ole substi-^ tuenttia, yllä mainittu fenyyli-alempi alkyyliryhmä, kun taas siinä tapauksessa että fenyylirenkaalla on substitu-entteja, fenyyli-alkyy!iryhmä (fenyylirenkaaseen on subs-tituoitu 1-3 halogeeniatomia, ja alkyyliosuudessa on 1-6 hiiliatomia), kuten 2-, 3-, tai 4-klooribentsyyli-, 2-, 3-10 tai 4-fluoribentsyyli-, 2-, 3- tai 4-bromibentsyyli-, 2-, 3- tai 4-jodibentsyyli-, 3,5-diklooribentsyyli-, 2,6-diklooribentsyyli-, 3,4-diklooribentsyyli-, 3,4-di-fluoribentsyyli-, 3,5-dibromibentsyyli-, 3,4,5-trikloori-bentsyyli-, 2-(3-kloorifenyyli)etyyli-, 2-(3,4-dibromi-15 fenyyli)etyyli-, 2-(4-jodifenyyli)etyyli-, 1-(2-bromife- nyyli)etyyli-, l-(3,5-dikloorifenyyli)etyyli-, l-(4-kloo-rifenyyli)etyyli-, 3-(2-fluorifenyyli)propyyli-, 3-(3,4,5-trikloorifenyyli)propyyli-, 4-(4-kloorifenyyli)butyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(3-bromifenyyli)etyyli-, 5-(2,4-dikloo-20 rifenyyli)bentsyyli-, 5-(2-jodifenyyli)pentyyli-, 6—(4— fluorifenyyli)heksyyli-, 6-(2,6-dikloorifenyyli)heksyy-li-, tai 2-metyyli-3-(4-kloorifenyyli)propyyliryhmä.
Sykloalkyyliryhmästä (jolla voi olla substituentteina amino-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkok-25 si-karbonyyliamino-alempi alkyyliryhmä sykloalkyyliren- kaassa), joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä siinä tapauksessa, että sykloalkyyliryhmällä ei ole substituenttia, yllä mainittu sykloalkyyliryhmä, kun taas siinä tapauksessa, että sykloalkyyliryhmällä 30 on substituentteja, esimerkkinä voi olla substituoitu sykloalkyyliryhmä, jolla on sykloalkyyliosuudessa on 3-8 hiiliatomia (ja sykloalkyylirenkaassa on aminoalkyyli-ryhmä, jonka alkyyliosuudessa on 1-6 hiiliatomia, tai fenyyli-alempi alkoksikarbonyyliamino-alempi alkyyli-ryhmä, 35 jonka alkoksiosuudessa on 1-6 hiiliatomia ja alkyyliosuu- n 80022 dessa 1-6 hiiliatomia), kuten 3-aminoaminosyklopropyyli-, 3- (2-aminoetyyli)sykiobutyyli-, 4-(1-aminoetyyli)syklo-pentyyli-, 2-(3-aminopropyyli)sykloheksyyli-, 3-(4-amino-butyy1i)sykloheksyyli-, 4-aminometyy1isykloheksyyli-, 5 3-(5-aminopentyyli)sykloheptyyli-, 2-bentsyylioksikarbo- nyyliaminometyylisyklopropyyli-, 3-(2-bentsyylioksikarbo-nyyliaminoetyyli)syklobutyyli-, 3-(2-bentsyylioksikarbo-nyyliaminopropyyli)syklopentyyli-, 2-(3-bentsyylioksikarbo-nyyliaminopropyyli)syklopentyyli-, 3-(4-bentsyylioksi-10 karbonyyliaminobutyyli)sykloheksyyli-, 4-(3-bentsyyli- oksikarbonyyliaminobutyyli)sykloheksyyli-, 2-(5-bentsyy-lioksikarbonyyliaminopentyyli)sykloheksyyli-, 3-(6-bentsyylioksikarbonyyliaminoheksyyli)sykloheptyyli-, 4- (6-bentsyylioksikarbonyyliaminoheksyyli)sykloheptyyli-, 15 5-(2-fenyylietoksikarbonyyliaminometyyli)sykloheptyyli-, 4-(1-fenyylietoksikarbonyyliaminometyyli)-syklo-oktyy-li-, 2-£2-(2-fenyylietoksikarbonyyliamino)etyyli/syklo-oktyyli-, 2-/3-(1-fenyylietoksikarbonyyliamino)propyyli/-syklopropyyli-, 3-/2-(3-fenyylipropoksikarbonyyliamino)-20 etyyli,7syklobutyyli-, 3-/"4-(4-fenyylibutoksikarbonyyli-amino)butyyli^syklopentyyli-, 4-/2-(5-fenyylipentyyli-oksikarbonyyliamino)etyyli/heksyyli-, 2-/2-(6-fenyyli-heksyylioksikarbonyyliamino)etyyli/sykloheksyyli-, 3-/1,l-dimetyyli-2-(bentsyylioksikarbonyyliamino )etyyli]-25 sykloheksyyli-, 4-/1,l-dimetyyli-2-fenyylietoksikarbo-nyylilsykloheksyyli-, 2-bentsyylioksikarbonyylimetyyli-syklo-oktyyli-, 4-bentsyylioksikarbonyylimetyylisyklo-heksyyli- tai 3-(6-aminoheksyyli)syklo-oktyyliryhmä.
Alemmasta alkoksikarbonyyliryhmästä, joka on mai-30 nittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä suora- tai haaraketjuinen alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia alkoksiosuudessa, kuten metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyyli-, isopropoksikarbo-nyyli-, butoksikarbonyyli-, tert-butoksikarbonyyli-, pen-35 tyylioksikarbonyyli- tai heksyylioksikarbonyyliryhmä.
12 80022
Amino-alemmasta aikyyliryhmästä, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä suora- tai haara-ketjuinen alkyyliaminoryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia alkyyliosuudessa, kuten aminometyyli-, 2-aminoetyyli-, 5 1-aminoetyyli-, 3-aminopropyyli-, 4-aminobutyyli-, 1,l-dimetyyli-2-aminoetyyli-, 5-aminopentyyli-, 6-ami-noheksyyli- tai 2-metyyli-3-aminopropyyliryhmä.
Aminoryhmästä (jossa voi olla substituentteina sykloalkyyli-alempi alkyyliryhmä (jossa voi olla subs-10 tituenttina karboksiryhmä tai alempi alkoksikarbonyy- liryhmä sykloalkyylirenkaassa?, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä substituoitu-aminoryhmä (jolla on sykloalkyyli-alempi alkyyliryhmä, jossa alkyyliosuus on suora- tai haaraketjuinen alkylee-niryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja sykloalkyyliosuus on sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia (mainitussa sykloalkyylirenkaassa, karboksiryhmä tai alkoksikarbo-nyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia alkoksiosuudessa, voi olla substituoituna siihen)), kuten amino-, syklopropyy-20 limetyyliamino-, 2-syklobutyylietyyliamino-, 1-syklopen- tyylietyyliamino-, 3-sykloheksyylipropyyliamino-, 4-syk-loheptyylibutyyliamino-, 5-syklo-oktyylipentyyliamino-, 6-sykloheksyyliheksyyliamino-, sykloheksyylimetyyliamino-, : 2-metyyli-3-sykloheksyylipropyyliamino-, (2-karboksisyk- 25 lopropyyli)metyyliamino-, 2-(3-karboksisyklobutyyli)- etyyliamino-, 1-(3-karboksisyklopentyyli)etyyliamino-, 3-(2-karboksisyklopentyyli)propyyliamino-, 4-(3-karbok-sisykloheksyyli)butyyliamino-, 5-(4-karboksisykloheksyy-li)pentyyliamino-, 6-(2-karboksisykloheksyyli)heksyyli-30 amino-, (3-karboksisykloheptyyli)metyyliamino-, 2-(4- karboksisykloheptyyli)etyyliamino-, 1-(5-karboksisyklo-/ heptyyli)etyyliamino-, 3-(4-karboksisyklo-oktyyli)pro- pyyliamino-, 4-(2-karboksisyklo-oktyyli)butyyliamino-, (4 -karboksisykloheksyyli)metyyliamino-, 6-(2-metoksi-35 karbonyylisyklopropyyli)heksyyliamino-, 5-(3-etoksikarbo- 13 80022 nyy1isykiobutyyli)pentyyliamino-, 4-(3-propoksikarbonyy-lisyklopentyyli)butyyliamino-, 3-(4-metoksikarbonyylisyk-loheksyyli)propyyliamino-, 2-(2-n-butoksikarbonyylisyklo-heksyyli)etyyliamino-, 1-(3-heksyylioksikarbonyylisyklo-5 heksyyli)etyyliamino-, (3-etoksikarbonyylisykloheksyyli)- metyyliamino-, 2-metyyli-3-(2-propoksikarbonyylisyklo-heptyyli)propyyliaraino-, (5-metoksikarbonyylisyklo-oktyy-li)metyyliamino-, tai (4-metoksikarbonyylisykloheksyyli)-metyyliaminoryhmä.
10 Alemmasta alkoksikarbonyyli-alempi alkoksiryhmäs- tä, joka on mainittu tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä alkoksikarbonyylialkoksiryhmä, jossa alkoksiosuudet ovat suora- tai haaraketjuisia ja niissä on 1-6 hiili-atomia, kuten metoksikarbonyylimetoksi-, 2-metoksikarbo-15 nyylietoksi-, 1-metoksikarbonyylietoksi-, 3-metoksikar- bonyylipropoksi-, 4-metoksikarbonyylibutoksi-, 1,1-di-metyy1i-2-metoksikarbonyylietoksi-, 5-metoksikarbonyy1i-pentyylioksi-, 6-metoksikarbonyyliheksyylioksi-, 2-metyy-li-3-metoksikarbonyylipropoksi-, etoksikarbonyylimetoksi-, 20 3-etoksikarbonyylipropoksi-, 6-etoksikarbonyyliheksyyli- oksi-, 2-propoksikarbonyylietoksi-, 4-propoksikarbonyyli-butoksi-, 5-butoksikarbonyylipentyylioksi-, pentyylioksi-karbonyylimetoksi-, 1-pentyylioksikarbonyylietoksi-, 1,l-dimetyyli-2-heksyylioksikarbonyylietoksi- tai 3-hek-25 syylioksikarbonyylipropoksiryhmä.
Bentsoyyli-alempi alkoksiryhmästä, joka mainitaan tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä bentsoyylialkok-siryhmä, jossa alkoksiosuus on suora- tai haaraketjuinen alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten bentsoyyli-30 metoksi-, 2-bentsoyylietoksi-, 1-bentsoyylietoksi-, 3-bentsoyylipropoksi-, 4-bentsoyylibutoksi-, 1,1-dimetyy-li-2-bentsoyylietoksi-, 5-bentsoyylipentyylioksi-, 6-bent-soyyliheksyylioksi-, tai 2-metyyli-3-bentsoyylipropoksi-ryhmä.
35 14 80022
Alemmasta alkanoyylioksi-alempi alkoksiryhmästä, joka mainitaan tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä alkanoyylioksialkoksiryhmä, jossa alkoksiosuus on suora-tai haaraketjuinen alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, 5 ja alkanoyylioksiosuus on suora- tai haaraketjuinen alka- noyylioksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten asetyy-lioksimetoksi-, 2-asetyylioksietoksi-, 1-asetyylioksietok-si-, 3-asetyylioksipropoksi-, 4-asetyylioksibutoksi-, 1,l-dimetyyli-2-asetyylioksietoksi-, 5-asetyylioksipen-10 tyylioksi-, 6-asetyylioksiheksyylioksi-, 2-metyyli-3- asetyylioksipropoksi-, propionyylioksimetoksi-, 3-propio-nyylioksipropoksi-, 6-propionyylioksiheksyylioksi-, 2- butyryylioksietoksi-, 4-butyryylioksibutoksi-, 5-pen-tanoyylioksipentyylioksi-, pentanoyylioksimetoksi-, 15 tert-butyylikarbonyylioksimetoksi-, 2-(tert-butyylikarbo- nyylioksi)etoksi-, 1-(tert-butyylikarbonyylioksi)etoksi-, 3- (tert-butyylikarbonyylioksi)propoksi-, 4-(tert-butyy-likarbonyylioksi)butoksi-, 1,l-dimetyyli-2-(tert-butyy-1ikarbonyy1ioks i)etoksi-, heksanoyy1ioksimetoksi-, 20 3-heksanoyylioksipropoksi- tai 6-(tert-butyylikarbonyyli oksi )-heksyylioksiryhmä.
Alemmasta alkanoyyliryhmästä, joka mainitaan tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä suora- tai haara-ketjuinen alkanoyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ku-25 ten formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, pentanoyyli-, tert-butyylikarbonyyli-tai heksanoyyliryhmä.
Fenyylisulfonyyliryhmästä (jolla voi olla substi-tuentteina alempia alkyyliryhmiä tai halogeeniatomeita), 30 joka mainitaan tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä fenyylisulfonyyliryhmä (jolla voi olla substituentteina alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia tai halogeeniatomeita) , kuten fenyylisulfonyyli-, 4-metyylifenyylisul-fonyyli-, 3-metyylifenyylisulfonyyli-, 2-metyylifenyyli-35 sulfonyyli-, 2-etyylifenyylisulfonyyli-, 3-etyylifenyy- is 80022 lisulfonyyli-, 4-etyylifenyylisulfonyyli-, 3-isopropyyli-fenyylisulfonyyli-, 4-heksyylifenyylisulfonyyli-, 2-n-butyylifenyylisulfonyyli-, 4-pentyylifenyylisulfonyyli-, 2-, 3- tai 4-kloorifenyylisulfonyyli-, 2-, 3- tai 4-bro-5 mifenyylisulfonyyli-, 2-, 3- tai 4-jodifenyylisulfonyy-li- tai 2-, 3- tai 4-fluorifenyylisulfonyyliryhmä.
Halogeeniatomista, joka mainitaan tässä julkaisussa, voi olla esimerkkinä fluoriatomi, klooriatomi, bromiatomi tai jodiatomi.
10 5- tai 6-jäsenisenä tyydyttymättömänä heterosykli- senä renkaana, jossa on 1 tai 2 heteroatomia ryhmästä: typpiatomi, happiatomi ja rikkiatomi ja joka on furyyli-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä (jossa heterosyklisessä renkaassa voi olla substituenttina alempia alkyyliryhmiä), 15 joka mainitaan tässä julkaisussa, voi olla esimerkiksi pyridyyli-, 2-metyylipyridyyli-, 3-etyylipyridyyli-, 4-bu-tyylipyridyyli-, tiatsolyyli-, 4-metyylitiatsolyyli-, 2- etyylitiatsolyyli-, 5-propyylitiatsolyyli-, furyyli-, 3- metyylifuryyli- ja 2-etyylifuryyliryhmät.
20 Uusiin kaavan (1) mukaisiin karbostyriilijohdannai siin kuuluvat myös niiden optiset isomeerit.
Tämän keksinnön mukaisia karbostyriilijohdannaisia voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan (1) 25 mukaisten karbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata esimerkiksi reaktioprosessikaava-I:llä.
16 80022 /Reaktioprosessi-kaava-l/
COR3" /COOR6 yCOOH
((A)"'ch^ch\„coR5 /(A)r' r2 h R2 r! R5^ (In) R (2) * / (lo) κ /d4 ' y
Hydrolyysi / κ ”Λ
Amidisidok- κ (5) sen ntuodos- · taminen ^,COOH ^COOH ^COR3 (A)n-CH2CH-NHCOR5 (A)n~CH2CH-NH2 ^(A)n-CH2CH-NHCOR5 0 Asylointi r2 R2 R2(lb)Rl R5-COOH (la) \ (lm) (3' i\ Asylointi
Esteröinti esteröinti Amidisidoksen\ R^-COOH
r3 ’-oh (4) ^muodostaminen \ (3) (
(4)" /COOR3' -COOR3' /C0R
ζ~ (A)n-CH2CH-NHCOR5 ^(A) n-CH2CI^NH2 ^ (Α^η^2^Η"ΝΗ2 R2 !x ^^_Rr ^ r2 il (Id) r5-cooh (1c) dA) r4’-X r4'-x \f ^ J COOR3' (5) V COR3" (A)n-CH2CH-NHR4 '^ (A)n-CH2CH-NHR4’ X 11° X i ° dp) (lq) 17 80022 . 12 5 jossa R , R , R , A, n ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välissä oleva hiili-hiilisidos ovat samoja kuin 3' aiemmin on määritetty; R on alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä, bentsoyyli- 5 alempi alkyyliryhmä tai alempi alkanoyylioksi-alempi 4' alkyyliryhmä; R on fenyylisulfonyyliryhmä (jolla voi olla substituentteina alempia alkyyliryhmiä), alempi alkyyliryhmä tai fenyvli-alempi alkyyliryhmä (jolla voi olla fenvyiirenkaassa substituentteina halo-
6 Q
10 geeniatomeita) ; R ja R ovat kumpikin alemoia ai-· 7 kyyliryhmiä vastaavasti; R on alempi alkanoyyliryhmä, 3 " R on aminoryhmä (jolla voi olla substituenttina sykloalkyyli-alempi alkyyliryhmä (jolla voi olla substituenttina karboksiryhmä tai alempi alkoksikarbonyyli-15 ryhmä sykloalkyylirenkaassa)); ja X on halogeeniatomi.
Näin ollen haluttua karbostyriilijohdannaista voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan (2) mukaista yhdistettä, ja haluttaessa saatu tuote voidaan asyloida, alkyloida, amidoida, esteröidä tai käsitellä näiden 20 prosessien yhdistelmällä.
Reaktio kaavan (la) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka yhdiste on yksi tämän keksinnön mukaisista halutuista yhdisteistä, hydrolysoimalla kaavan (2) mukaista yhdistettä, voidaan suorittaa sopivan hydrolysointi-25 katalyytin läsnäollessa, esim. vetyhalogenidihapon, ku ten vetykloridihappo tai vetybromidihappo; mineraali-hapon, kuten rikkihappo tai fosforihappo; epäorgaanisen alkaalisen yhdisteen, esim. alkaliraetallihydroksidin kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, alkaalisen 30 metallikarbonaatin tai vetykarbonaatin, kuten natrium- karbonaatti, kaliumkarbonaatti tai natriumvetykarbonaat-ti, sopivan liuottimen läsnäollessa tai puuttuessa (esim. veden tai veden ja alemman alkoholin, kuten metanolin tai etanolin, seoksen) 50-150°C lämpötilassa, edullises- 35 ti 70-100°C lämpötilassa, 3-24 tunnin ajan.
is 80022
Kaavan (la), (le) tai (li,) mukainen yhdiste voidaan asyloida käyttämällä kaavan (3) mukaista karbok-syylihappoa, jolloin saadaan vastaavaa haluttua kaavan (Ib), (Id) tai (lm) mukaista yhdistettä, mainittu asy-5 lointi voidaan suorittaa tavallisella amidisidoksen muodostamisreaktiolla. Tässä kohden mainittu kaavan (3) mukainen karboksyylihappo voi olla aktivoitu karboksyylihappo.
Amidisidoksen muodostamisreaktio voidaan suorit-10 taa käyttämällä tavallisia amidisidoksen muodostamis- reaktion reaktio-olosuhteita. Voidaan käyttää esimerkiksi (a) sekoitettua happoanhydridimenetelmää, jossa karboksyylihapon (3) annetaan reagoida alkyylihalogeeni-karboksyylihapon kanssa, jolloin saadaan happoanhydridi-15 sekoitus, ja sitten mainitun happoanhydridisekoituksen annetaan reagoida yhdisteen (la), (le) tai (1 1) kanssa; (b) aktivoitu esteri-menetelmää tai aktivoitu amidimene-telmää, jossa karboksyylihappo (3) muunnetaan aktivoiduksi esteriksi, esim. p-nitrofenyyliesteriksi, N-hydrok-20 sisukkinimidiesteriksi tai 1-hydroksibentsotriatsolies- teriksi; tai aktivoiduksi amidiksi, esim. bentsoksatso-lin-2-tioniksi, ja sitten annetaan mainitun aktivoidun esterin tai aktivoidun amidin reagoida kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen kanssa; (e) karbodi-25 imidimenetelmää, jossa karboksyylihappo (3) kondensoidaan poistamalla vettä yleisen kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen kanssa vettä poistavan aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatso-lin läsnäollessa; (d) karboksyylihappohalogenidimenetel-30 mää, jossa karboksyylihappo (3) muunnetaan karboksyyli- happohalogenidiksi, sitten mainitun halogenidin annetaan reagoida yleisen kaavan (la), (le), tai (1 1) mukaisen yhdisteen kanssa; (e) muita menetelmiä, esim. menetelmää, jossa karboksyylihappo (3) muunnetaan karboksyyli-35 happoanhydridiksi käyttämällä esim. etikkahapon anhydridiä is 80022 vedenpoistoaineena, sitten mainitun karboksyylihappoan-hydridin annetaan reagoida yleisen kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen kanssa; tai menetelmää, jossa karboksyylihapon (3) esterin ja alemman alkoholin 5 annetaan reagoida yleisen kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen kanssa korkeassa paineessa ja lämpötilassa. Edelleen voidaan käyttää menetelmää, jossa karboksyylihappoa aktivoidaan fosforiyhdisteen, kuten trifenyylifosfiinin tai dietyylikloorifosfaatin kanssa, 10 ja sitten mainitun aktivoidun karboksyylihapon (3) anne taan reagoida yleisen kaavan (la), le) tai (11) mukaisen yhdisteen kanssa.
Happoanhydridisekoitus-menetelmässä käytetystä alkyylihalogeenikarboksyylihaposta voi olla esimerkki-15 nä metyyliklooriformaatti, metyylibromiformaatti, etyyli- klooriformaatti, etyylibromiformaatti tai isobutyylikloo-riformaatti.
Happoanhydridisekoitus valmistetaan tavanomaisella Schotten-Baumann-reaktiolla, mainitun happoanhydridi-20 sekoituksen annetaan reagoida erottamatta sitä reaktio- systeemistä yleisen kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (Ib), (Id), tai (lm) mukaista tämän keksinnön mukaista yhdistettä. Schotten-Baumann-reaktio suoritetaan yleensä 25 emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää myös mitä tahansa Schotten-Baumann-reak-tiossa tavallisesti käytettävää yhdistettä, esim. orgaanista emästä kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, dimetyylianiliini, N-metyylimorfOliini, 30 4-dimetyyliaminopyridiini, 1,5-diatsobisyklo/4,3,oj -
noneeni-5 (DBN) , 1,5-diatsabisyklo^5,4,0„7indekeeni-5 (DBU) tai 1,4-diatsebisyklo^2,2,2/oktaani (DABCO); epäorgaanista emäksistä yhdistettä, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti tai natriumvety-35 karbonaatti. Mainittu reaktio suoritetaan -20 - 100°C
20 80 02 2 lämpötilassa, edullisesti 0-50°C lämpötilassa, ja reaktioaika on n. 5 min - 10 tuntia, edullisesti 5 min. - 2 tuntia. Näin saadun happoanhydridisekoituksen reaktio yleisen kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen 5 kanssa suoritetaan n. -20 - 150°C lämpötilassa, edulli sesti 10 - 50°C lämpötilassa 5 min. - 10 tuntia, edullisesti n. 5 min. - 5 tuntia. Happoanhydridisekoitus-mene--elmä voidaan suorittaa ilman liuotinta, mutta yleensä se suoritetaan liuottimessa. Reaktiossa käytettävänä 10 liuottimena voidaan käyttää myös mitä tahansa happoanhydri- disekoitus-menetelmässä tavallisesti käytettävää liuotinta, erityisesti halogenoitua hiilivetyä, kuten mety-leenikloridi, kloroformi tai dikloorietaani; aromaattista hiilivetyä kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; 15 eetteriä, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dimetoksietaani; esteriä kuten metyyliasetaatti tai etyyliasetaatti; aproottista polaarista liuotinta, kuten di-metyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai heksametyyli-fosforyylitriamidi.
20 Reaktiota suoritettaessa karboksyylihapon (3) mää rän suhdetta alkyylihalogeenika boksyylihapon määrään ja yleisen kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen määrään ei ole erityisesti rajoitettu, ja yleisesti ainakin ekvimolaarista määrää kutakin näistä reagensseista 25 käytetään, edullisesti 1-2 -kertaista molaarista määrää alkyylihalogeenikarboksyylihappoa ja yleisen kaavan (la), (1c) tai (1 1) mukaista yhdistettä karboksyylihappoon (3) verrattuna käytetään.
Suoritettaessa yllämainittua (b):n mukaista akti-30 voitu esteri-menetelmää tai aktivoitu amidi-menetelmää käyttämällä esim. bentsoksatsoliini-2-tionamidia, reaktio voidaan suorittaa sopivassa inertissä liuottimessa, joka ei anna reaktiolle käänteistä vaikutusta, kuten samanlaista liuotinta kuin voidaan käyttää yllämainitussa happoan-35 hydridisekoitus-menetelmässä, tai muuta liuotinta, kuten 2i 80022 l-metyyli-2-pyrrolidonia, 0-150°C lämpötilassa, edullisesti 10-100°C lämpötilassa 0,5-75 tuntia. Yleisen kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen määrän suhde bentsoksatsoliini-2-tionamidin määrään on yleisesti vä-5 hintään ekvimolaarinen määrä, edullisesti ekvimolaari- sesta määrästä kaksinkertaiseen moolimäärään jälkimmäistä edelliseen nähden. Käytettäessä N-hydroksisukkinimidi-esteriä sopiv a emäksistä yhdistettä, esim. emäksistä yhdistettä, jota voidaan käyttää yllä mainitussa (d) karbok-10 syylihappohalogenidimenetelmässä, voidaan käyttää myös edullisesti reaktiossa.
Suoritettaessa yllämainittua (d) karboksyylihappo-halogenidimenetelmää karboksyylihapon (3) annetaan reagoida halogenointiaineen kanssa karboksyylihappohalogeni-15 din tuottamiseksi, sitten mainitun karboksyylihappohalo- genidin annetaan reagoida yleisen kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen kanssa, mainittua karboksyy-lihappohalogenidia voidaan käyttää erottamalla se tai erottamatta sitä reaktiosysteemistä. Mainitun karboksyy-20 lihappohalogenidin reaktio yleisen kaavan (la), (1c) tai (1 1) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa dehydrohalogenointiaineen läsnäollessa liuottimessa. De-hydrohalogenointiaineena voidaan esim. käyttää tavallista emäksistä yhdistettä, muuta kuin mitä käytetään 25 Schotten-Baumann-reaktiossa, natriumhydroksidia, kalium- hydroksidia, natriumhydridiä, kaliumhydridiä, hopeakar-bonaattia, alkalimetallialkoholaattia kuten natriummety-laattia tai natriumetylaattia. Kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen ylimäärää voidaan myös käyttää dehydro-30 halogenointiaineena. Liuottimena voidaan käyttää esim.
muuta kuin yllämainitussa Chotten-Baumann-reaktiossa käytettyä liuotinta, vettä; alkoholia, kuten metanolia, etanolia, propanolia, butanolia, 3-metoksi-l-butanolia, etyylisellosolvia tai metyylisellosolvia, pyridiiniä, ase-35 töniä; tai asetonitriiliä; tai liuotinsekoitusta, joka koostuu kahdesta tai useammasta yllämainituista liuottimista.
22 8 0 0 2 2
Kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen määrän suhde karboksyylihappohalogenidin määrään ei ole erityisesti rajoitettu ja voidaan valita laajalta alueelta, ja yleensä voidaan käyttää vähintään ekvimolaaris-5 ta määrää, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä kaksin kertaiseen moolimäärään jälkimmäistä edelliseen nähden. Reaktiolämpötila on yleisesti välillä -30 - 180°C, edullisesti välillä n. 0 - 150°C, ja yleisesti reaktio menee loppuun n. 5 min. - 30 tunnin aikana.
10 Karboksyylihappohalogenidi valmistetaan antamalla karboksyylihapon (3) reagoida halogenointiaineen kanssa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Liuottimena voidaan käyttää esim. mitä tahansa liuotinta, joka ei vaikuta reaktioon käänteisesti, esimerkiksi aromaattis-15 ta hiilivetyä kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä; halogenoitua hiilivetyä, kuten kloroformia, metyleeni-kloridia tai hiilitetrakloridia; eetteriä kuten dikksaa-nia, tetrahydrofuraania tai dietyylieetteriä; tai aproot-tista polaarista liuotinta kuten dimetyyliformamidia tai 20 dimetyylisulfoksidia. Halogenointiaineena voidaan käyt tää esim. tavallista halogenointiainetta, joka kykenee muuntamaan karboksyylihapon hydroksyyliryhmän, esim. tionyylikloridia, fosforioksikloridia, fosforioksibromi-dia, fosforipentakloridia tai fosforipentabromidia.
25 Karboksyylihapon (3) määrän suhde halogenointiaineen määrään ei ole erityisesti rajoitettu ja voidaan vali-a laajalta alueelta, siinä tapauksessa että reaktio suoritetaan liuottimen puuttuessa, jälkimmäistä käytetään suuri ylimäärä edelliseen verrattuna, kun taas liuotti-30 men läsnäollessa jälkimmäistä käytetään vähintään noin ekvimolaarinen, edullisesti 2-4-kertainen molaarinen määrä edelliseen verrattuna. Reaktiolämpötilaa ja reak-tioaikaa ei ole erityisesti rajoitettu, ja yleisesti reaktio suoritetaan n. huoneen lämpötilasta 100°C lämpöti-35 laan, edullisesti välillä 50-80°C 30 minuuttia - 6 tuntia.
23 80022
Yllämainitussa menetelmässä, jossa karboksyyli-happo (3) aktivoidaan fosforiyhdisteellä, kuten trife-nyylifosfiinilla tai dietyylikloorifosfaatilla, ja sitten mainitun aktivoidun karboksyylihapon (3) annetaan 5 reagoida kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen kanssa, reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi mitä tahansa liuotinta, joka ei vaikuta reaktioon käänteisesti, ja erityisesti halogenoitua hiilivetyä, kuten metyleenikloridia, 10 kloroformia tai dikloorietaania; aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä; eetteriä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai dimetoksi-etaania; esteriä kuten metyyliasetaattia tai etyyliasetaattia? aproottista polaarista liuotinta, kuten dime-15 tyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai heksametyyli- fosforyylitriamidia. Tässä reaktiossa kaavan (la), (le) tai (1 1) mukainen yhdiste per se voi toimia emäksisenä yhdisteenä, reaktio voidaan suorittaa edullisesti kun kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaista yhdistettä käyte-20 tään ylimäärin. Muuta emäksistä yhdistettä, esim. orgaa nista emäksistä yhdistettä kuten trietyyliamiinia, tri-metyyliamiinia, pyridiiniä, dimetyylianiliinia, N-metyy-limorfoliinia, 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 1,5-diatsabi-syklo^4,3,oTnoneeni-5:a (DBN), 1,5-diatsabisyklo/^,4,0/-25 undekeeni-5:a (DBU) tai 1,4-diatsabisyklo^2,2,27oktaania
(DABCO); epäorgaanista emäksistä yhdistettä kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumvetykarbo-naattia tai natriumvetykarbonaattia, voidaan esim. käyttää, mikäli se on välttämätöntä. Reaktio voidaan saavut-30 taa n. 0 - 150°C lämpötilassa, edullisesti n. 0 - 100°C
lämpötilassa, n. 1-30 tunnin aikana. Kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen määrän suhde fosforiyhdis-teen ja kaavan (3) mukaisen karboksyylihapon määrään on yleisesti vähintään ekvimolaarinen, edullisesti 1-3-ker-35 täinen molaarinen määrä jälkimmäistä edelliseen nähden.
24 8 0 0 2 2
Yllämainitussa reaktioprosessikaava-1:ssä kaavan (la), tai (Ib) mukainen yhdiste voidaan esteröidä alkoholin (4) kanssa, jolloin saadaan vastaavaa kaavan (le) tai (Id) mukaista yhdistettä.
5 Tämä esteröintireaktio voidaan suorittaa samanlai sissa reaktio-olosuhteissa kuin tavallinen esteröinti, esim. (i) dehydrokondensoimalla vettä poistavan aineen läsnäollessa liuottimessa; tai (ii) antamalla reagoida happaman tai emäksisen katalyytin läsnäollessa sopivassa 10 liuottimessa. Menetelmässä (i) käytettävästä liuottimesta voi olla esimerkkinä halogenoitu hiilivety, kuten mety-leenikloridi, klorofromi tai dikloorietaani; aromaattinen hiilivety kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; eetteri kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai di-15 metoksietaani; aproottinen polaarinen liuotin, kuten di- metyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai heksametyyli-fosforyylitriamidi.
Dehydratointiaineena voidaan käyttää esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidiä tai karbonyylidi-imidatso-20 lia.
Kaavan (la) tai (Ib) mukaisen yhdisteen määrän suhde kaavan (4) alkoholin määrään voi olla vähintään ekvimolaarinen määrä, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 1,5-kertaiseen molaariseen määrään jälkimmäistä 25 edelliseen verrattuna. Dehydratoivan aineen määrän suhde kaavan (la) tai (Ib) mukaisen yhdisteen määrään on vähintään ekvimolaarinen määrä, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 1,5-kertaiseen molaariseen määrään edellistä jälkimmäiseen nähden. Reaktiolämpötila on yleisesti 30 huoneen lämpötilasta 150°C lämpötilaan, edullisesti 50-100°C, ja reaktio menee yleisesti loppuun 1-10 tunnissa.
Menetelmässä (ii) käytettävänä happamana katalyyttinä voi olla esimerkiksi epäorgaaninen happo, kuten vety-35 kloridikaasu, väkevä rikkihappo, fosforihappo, polyfosfo- 25 80022 rihappo, booritrifluoridi tai perkloorihappo; orgaaninen happo kuten trifluorietikkahappo, trifluorimetaanisulfo-nihappo, naftaleenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai etaanisulfonihappo; happoan-5 hydridi kuten trikloorimetaanisulfonihappoanhydridi tai trifluorimetaanisulfonihappoanhydridi; tionyylikloridi; tai asetonidimetyyliasetaali.
Edelleen tässä keksinnössä voidaan katalyyttinä käyttää hapanta ioninvaihtohartsia. Emäksisenä katalyytit) tinä voi olla esim. mikä tahansa alalla tunnettu emäk sinen katalyytti, esim. epäorgaaninen emäksinen yhdiste, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kalium-vetykarbonaatti tai hopeakarbonaatti; alkoholaatti kuten 15 natriummetylaatti tai natriumetylaatti. Tämä reaktio voi daan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Reaktiossa käytettävänä liuottimena voi olla edullisesti mikä tahansa tavallisessa esteröintireaktios-sa käytettävä liuotin, erityisesti aromaattinen hiilive-20 ty kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenoitu hiilivety kuten dikloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi tai hiilitetrakloridi; eetteri kuten dietyylieet-teri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai etyleeniglykoli-monometyylieetteri. Edelleen reaktio voidaan edullisesti 25 suorittaa käyttämällä kuivausainetta, kuten vedetöntä kalsiumkloridia, vedetöntä kuparisulfaattia, vedetöntä kalsiumsulfaattia tai fosforipentoksidia. Kaavan (la) tai (Ib) mukaisen yhdisteen määrän suhde alkoholin (4) määrään ei ole erityisesti rajoitettu ja voidaan valita 30 laajalta alueelta, siinä tapauksessa, että liuotin puuttuu, alkoholia (4) käytetään suuri ylimäärä, kun taas liuottimen läsnäollessa käytetään ekvimolaarisesta määrästä 5-kertaiseen molaariseen määrään, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 2-kertaiseen molaariseen määrään 35 alkoholia (4) kaavan (la) tai (Ib) mukaiseen yhdistee- 26 80022 seen nähden. Reaktiolämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, ja yleisesti se on -20 - 200°C, edullisesti 0 - 150°C, ja reaktio menee yleisesti loppuun 1-20 tunnissa.
5 Yllämainitussa reaktioprosessikaava-1:ssä kaavan (la) mukainen yhdiste voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan (Ib), (le), (Id), (In), (1 1), tai (lm) mukaista yhdistettä samanlaisissa olosuhteissa kuin kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydrolysointi. Kaavan (la) tai (Ib) 10 mukaisen yhdisteen amidisidoksen muodostamisreaktio voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin kaavan (la), (le) tai (1 1) mukaisen yhdisteen amidisidoksen muodostamisreaktio.
Kaavan (la), (1 1) tai (le) mukaisen yhdisteen 15 reaktio kaavan (5) mukaisen yhdisteen kanssa menee lop puun liuottimen puuttuessa tai yleisesti inertin liuottimen läsnäollessa, yleisesti huoneen lämpötilasta 200°C lämpötilaan, edullisesti huoneen lämpötilasta 120°C lämpötilaan useista tunneista 24 tuntiin pituisena aika-20 na. Inerttinä liuottimena voidaan käyttää eetteriä, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania tai etyleeniglykolin dimetyylieetteriä; aromaattista hiilivetyä kuten bentsee-niä, tolueenia tai ksyleeniä; alempaa alkoholia, kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia; polaarista liuo-25 tinta kuten dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, heksametyylifosforyylitriamidia, asetonia tai asetonit-riiliä. Reaktio voidaan edullisesti suorittaa käyttäen emäksistä yhdistettä happamuudenpoistoaineena. Emäksisestä yhdisteestä voi olla esimerkkinä kaliumkarbonaatti, 30 natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi natriumvetykarbo- naatti, natriumamidi, natriumhydridi, tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini, tripropyyliamiini, pyridiini tai kinoliini. Edelleen reaktio voidaan suorittaa lisäämällä alkalimetallijodidia kuten kaliumjodidia tai natrium-35 jodidia reaktion nopeuttajaksi, mikäli se on välttämätön- 27 80022 tä. Kaavan (la), (1 1) tai (le) mukaisen yhdisteen mää rän suhde kaavan (5) mukaisen yhdisteen määrään ei ole erityisesti rajoitettu, ja voidaan valita laajalta alueelta, yleisesti käytetään ekvimolaarisesta määrästä 5 ylimäärään, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 5-ker- taiseen molaariseen määrään jälkimmäistä edelliseen nähden.
Samanlaisissa reaktio-olosuhteissa kuin käytetään yhdisteen (la), (le) tai (1 1) reaktiossa yhdisteen (5) 10 kanssa, voidaan yllämainittu yhdiste (le), (lp) tai (lq) sulfonyloida yleisen kaavan: COR3 V-(A) -CH CH ki l \ .
15 V 11 J R° (lr) R2 R1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 1 2 3 41 20 jossa R , R , R , R , A, n ja hiili-hiilisidos karbosty- riilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin aiem- O 1 min; ja R on fenyylisulfonyyliryhmä (jolla voi olla substituentteina alempia alkyyliryhmiä tai halogeeniato-meja).
25 Edelleen yleisen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden joukosta voidaan esittää yhdiste, jolla on fenyylisulfonyyliryhmä (jolla voi olla substituentteina alempia alkyyli- 4 ryhmiä tai halogeeniatomeja) R snä, ja jota edustaa yleinen kaava: 30 COR3 /-(A) -CH2CH ς ( n * 'N-COR5 (Is) 35 R2 R1 28 80022 jossa r\ R2, R^, R~*, R° , A, n ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin aiemmin on määritetty, samanlaisella menetelmällä ja samanlaisissa olosuhteissa kuin käytetään yhdisteen 5 (la) asyloinnissa yhdisteellä (3).
Näin valmistettua yhdistettä (lr) voidaan saattaa yhdisteeksi (lo) käsittelemällä vedessä, alemmassa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa tai iso-propanolissa, tai liuotinsekoituksessa, joka koostuu 10 vedestä ja alemmasta alkoholista, mineraalihapon, kuten rikkihapon, vetykloridihapon tai vetybromidihapon läsnäollessa huoneen lämpötilasta 150°C:een lämpötilassa, edullisesti 60-120°C lämpötilassa, noin 30 minuutista 15 tuntiin.
15 Tämän keksinnön mukaista yhdistettä voidaan val mistaa myös seuraavassa reaktioprosessikaavassa-II esitetyillä menetelmillä.
29 80022 /Reaktioprosessikaava-lf? COR3" /-(A)n-CHO /— (A)n-CH=c( 5
Γ f NHCOR
.COOH -r1 R2 n ,R.
© H_C^ 5 (6) s (ln } XNHCOR (7) S'
Hydrolyysi s' Amidisidoksen muodosta W »X Ikinen COOR3'
.COR3" /COOH Ah) -CH=X
s·-(A) -CH=C^ 4, (A)n-CH< ( “ NNHC0R5
Γ n ^NHR4 ( NHCOR5V
^? 0 R3 ' -OH j O
J h (4)_ *2 ^lq') r! (lb1) Esteröinti (ld.j A Hydrolyysi | Asylointi Asylointi n4' γ I R5COOH (3) RSCOOH (3) (5) ,, ΛΛΛΙΙ COOR^ _UO -ch=c^0B .-(A)n-CHX (A)n-CH=< Λ n nnh2 ( NH2 ( NH2 ^ C^XTin ^ -. r3'-OH W3
Rr\ ° . . . r2 Li „<1U kl R Amidisidoksen Esteröinti (lc') muodostuminen ^
Asylointi R5-COOH (3) R4'-X (5) R4 -X (5) ! I 3·
COR3" /00011 /C00R
/ _—CH=C /—(A) —CH—C
^rr\W4' C
«! 10 0 R R1 R
(lm') Uo') tip') 30 80022 1 2 3' 5 3" 4' jossa R , R , R , R , R , R , X, A, n ja hiili-hiili-sidos karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on määritetty aiemmin.
Näinollen yhdisteen, jonka kaava on (6), annetaan 5 reagoida kaavan (7) mukaisen yhdisteen kanssa, sitten muodostunut välituote hydrolysoidaan, edelleen saatava tuote hydrolysoidaan, asyloidaan, esteröidään tai käsitellään prosessilla, joka on näiden reaktioiden kombinaatio, jolloin saadaan haluttu karbostyriilijohdannainen.
10 Kaavan (6) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (7) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa emäksisen yhdisteen läsnäollessa sopivassa liuottimessa. Reaktiossa voidaan käyttää emäksisenä yhdisteenä orgaanista amiinia, kuten trietyyliamiinia, trimetyyliamiinia, pyri-15 diiniä, piperidiiniä, N-metyylimorfoliinia tai 4-dime- tyyliaminopyridiiniä; eäporgaanista emäksistä yhdistettä, kuten kaliumhydroksidia, natriumhydroksidia, natrium-hydridiä, natriumamidia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia tai kaliumvetykarbo-20 naattia; alifaattisen rasvahapon alkalimetallisuolaa, kuten natriumasetaattia, kaliumasetaattia tai natrium-propionaattia; alkalimetallialkoholaattia kuten natrium-metylaattia tai natriumetylaattia.
Reaktiossa voidaan käyttää liuottimena alkoholia, 25 kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia; hiilivetyä kuten heksaania tai sykloheksaania; eetteriä kuten di-etyleeniglykolidimetyylieetteriä, dioksaania, tetra-hydrofuraania tai dietyylieetteriä; esteriä kuten etyyliasetaattia, tai metyyliasetaattia; aromaattista hiili-30 vetyä kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä; sekä vettä, etikkahappoa, etikkahapon anhydridiä ja pyridii-niä.
Kaavan (6) mukaisen yhdisteen määrän suhde kaavan (7) mukaisen yhdisteen määrään on vähintään ekvimo-35 laarinen määrä, edullisesti ekvimolaarisesta 2-kertaiseen molaariseen määrään jälkimmäistä edelliseen nähden. Reak- 3i 80022 tio suoritetaan yleisesti 50-200°C lämpötilassa, edullisesti 80-150°C lämpötilassa n. 30 min - 5 tuntia.
Kaavan (6) mukaisen yhdisteen reaktiolla kaavan (7) mukaisen yhdisteen kanssa saadaan välituote, jonka 5 kaava on seuraavanlainen: 0 v\ V-q /-(A)n-CH=/
f TT
10 2 ' 1
K R
12 5 /"jossa R , R , R , A, n ja hiili-hiilisidos karbostyrii-15 lirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on mää ritetty aiemmin/.Tämä välituote voidaan helposti hydrolysoida esimerkiksi refluksoimalla sitä vesi-asetoni-seok-sessa, jolloin saadaan kaavan (Ib') mukainen yhdiste.
Näin saatu kaavan db') mukainen yhdiste voidaan helpos-20 ti muuntaa kaavan (lä) mukaiseksi yhdisteeksi samanlai sissa olosuhteissa kuin kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydrolyysi yllämainitussa reaktioprosessikaava-I:ssä.
Edelleen kaavan {Ib') tai (la’) mukainen yhdiste voidaan myös esteröidä samanlaisella menetelmällä kuin 25 on kuvattu esteröintireaktiossa yllämainitussa reaktiopro sessikaava-I :ssä, käyttämällä kaavan (4) mukaista yhdistettä vastaavan kaavan (Id') tai (le') mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, vastaavasti.
Lisäksi kaavan (la')/ (le') tai (11) mukainen yhdis-30 te voidaan myös asyloida samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu asylointireaktiossa yllämainitussa reaktioprosessikaava-I : ssä käyttämällä kaavan (3) mukaista yhdistettä vastaavan kaavan (Ib')/ (Id') tai (lm') mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, vastaavasti.
35 Kaavan (Ib') tai (la1) mukaista yhdistettä voidaan käsitellä samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu amidointireaktiossa yllämainitussa reaktioprosessikaava-I: ssä kaavan (11') tai (In') mukaisen yhdisteen valmista- 32 80022 miseksi, vastaavasti.
Kaavan (la1)/ (11) tai (le1) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (5) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin on kuvattu 5 kaavan (la), (21) tai (le) mukaisen yhdisteen reaktiossa kaavan (5) mukaisen yhdisteen kanssa yllämainitussa reak-tioprosessikaava-I:ssä.
Edelleen kaavan (le1)» (Id1), (11'), (lm') tai (In') mukainen yhdiste voidaan hydrolysoida helposti, 10 kaavan (la') mukaiseksi yhdisteeksi, samanlaisella mene telmällä ja samanlaisissa olosuhteissa kuin kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydrolyysireaktiossa reaktioprosessi-kaava-I:ssä.
Yleisen kaavan (lo')/ (lp') tai (lq1) mukainen 15 yhdiste voidaan tuoda mukaan yhdisteeseen, jonka yleinen kaava on: C0R-* ---(A) -CH~CH Li
/ n ^N-R
( \ n * 20 V f |L_ j R° ^ΐΑίίΛο dr') / R1 1 2 3 4' o' jossa R , R , R , R , R , A, n 3a hiili-hiilisidos 25 karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välissä ovat samoja kuin on määritetty aiemmin, sulfoloimalla samanlaisissa olosuhteissa kuin on käytetty (la'):n, (lc'):n tai (11):n reaktiossa kaavan (5) mukaisen yhdisteen kanssa.
Yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä ne, jois-30 sa on fenyylisulfonyyliryhmä (jolla voi olla substituent- teina alempia alkyyliryhmiä tai halogeeniatomeja) tai joilla hiili-hiilisidos -CH---C< kaavan
_(A) ch™c^C0R
^N-R4
35 R
sivuketjussa on kaksoissidos, voidaan saattaa yleisen 33 80022 kaavan: , , COR3 -(A,n"CH=c':j-C0R5 5 h0' VVV (13<) R2 R1 mukaiseksi yhdisteeksi kanssa, 10 jossa R^, R^, R^, R^, R° , A, n ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on määritetty aiemmin, asyloimalla samanlaisissa olosuhteissa kuin on käytetty yleisen kaavan (la) mukaisen yhdisteen reaktiossa kaavan (3) mukaisen yhdisteen 15 kanssa.
Kaavan (lr') mukainen yhdiste voidaan saattaa kaavan (lo') mukaiseksi yhdisteeksi samanlaisissa reaktio-olosuhteissa kuin on käytetty yleisen kaavan (lr) mukaisen yhdisteen reaktiossa.
20 Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä ne, joilla on yksinkertainen sidos hiilisidoksessa -CH---C< 3 kaavan -CH---Cv-C0R sivuketjussa,
NHR
voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa yhdistettä, 25 jossa hiili-hiilisidos on kaksoissidos, kuten esitetään seuraavassa reaktioprosessikaava-III:ssa.
COR3 cor3 /-(A)n-CH=C, k f— (A)n-CH2CHxN,^
V R° ^ VI il _ Ί R
r2 R1 (1·) H2 R1 (1") 35 34 80022 ^ 1 2 3 4 jossa R , R , R , R , R4, A, n ja hiili-hiilisidos kar-bostyriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on aiemmin määritetty.
Pelkistysreaktio suoritetaan yleisesti katalyyt-5 tisenä pelkistyksenä sopivan pelkistyskatalyytin läsnä ollessa. Katalyyttinä voidaan käyttää tavallisia katalyyttejä, esim. platinaa, platinaoksidia, palladiummus-taa, palladiumhiiltä tai Raney-nikkeliä. Käytettävä kata-lyyttimäärä on yleisesti välillä 0,2 0,5 kertaa yhdis- 10 teen (l1) paino.
Katalyyttinen pelkistys suoritetaan liuottimessa, esim. vedessä, metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, tetrahydrofuraanissa, tai dietyylieetterissä 1-10-ker-taisessa ilmakehän paineessa vetykaasua, edullisesti 15 1-3 ilmakehän paineessa, -30°C lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti 0°C - n. huoneen lämpötilaan, hyvin sekoittaen.
Edelleen tämän keksinnön mukainen yhdiste voidaan muuntaa toiseksi tämän keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi 20 seuraavilla reaktioprosessikaavoilla-IV - VI.
COR3 COR3 /-(A) -CH — C A s-(A) -CH = . .
f n . "N-.R4 ' n "M4 » v v o i * i / * 1
YC R HO R
(1e) df) 1 3 4 30 jossa R°, R , R , R , A, n ja hiili-hiilisidos karbo- styriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin 2 1 on määritetty aiemmin, ja R on alempi alkoksiryhmä.
Reaktio kaavan (lf) mukaisen yhdisteen saamiseksi kaavan (le) mukaisesta yhdisteestä suoritetaan käsittele-35 mällä kaavan (le) mukaista yhdistettä vetybromidihappo- liuoksessa 50-150°C lämpötilassa n. 5 - 10 tuntia.
35 80022 ^Reaktioprosessikaava-y7 COR3 ^CR3 (A)n-CH = °sH.H4 r~ (A)""°H “ V.** 5 lippl y v T^Aj, aine Jk^ n A0 R2 H o2 II'
dg) R dh) S
0 2 3 4 10 jossa R , R , R , R , A, n ja hiili-hiilisidos karbo- styriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on määritetty aiemmin; on alempialkyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä.
15 Kaavan (lg) mukaisen yhdisteen alkylointireaktio suoritetaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa, kuten nat-riumhydridi, kaliumhydridi, kaliummetalli, natrium-metalli, natriumamidi, kaliumamidi, natriumhydroksidi, kalium-hydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, nat-20 riumvetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti, sopivassa liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää esim. eetteriä, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, dietyylieetteriä tai dietyleeniglykolidimetyylieetteriä; aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä 25 tai klooribentseeniä; polaarista liuotinta, kuten dimetyy- liformamidia, dimetyylisulfoksidia, heksametyylifosforyy-litriamidia tai ammoniakkivettä; tai näiden liuottimien seosta.
Alkylointiaineena voidaan käyttää halogenoitua 1' 11 30 alkyyliä, jonka kaava on R - X (jossa R on sama kuin on aiemmin määritetty; X on halogeeniatomi); dialkyyli-sulfaattia kuten dimetyylisulfaattia tai dietyylisulfaat-tia; tolueenisulfonaattia kuten bentsyyli p-tolueenisul-fonaattia tai metyyli p-tolueenisulfonaattia. Alkyloin-35 tiaineen määrän suhde kaavan (lg) mukaisen yhdisteen mää rään ei ole erityisesti rajoitettu, ja yleisesti käytetään vähintään ekvimolaarista määrää, edullisesti ekvimolaari-sesta määrästä 2-kertaiseen molaariseen määrään edel- 36 80022 listä jälkimmäiseen nähden. Reaktio suoritetaan yleisesti n. 0 - 70°C lämpötilassa, edullisesti 0°C - huoneen lämpötilaan, ja yleisesti se menee loppuun 30 minuutista 12 tuntiin pituisena aikana.
^reaktioprosessikaava-Vl7 /C°R3 TOR3 G-(A) -CH,-CH-N-R4 ,--(A) -CHo-CFT .
Λ ” 2 \° “ '»-R4 —^ Sr° dehvdraus ^ R2 I . . n2 I t K R1 pelkistys K r! (li) (lk) 12 3 4 15 jossa R , R , R , R , A, ja n ovat samoja kuin on määritetty aiemmin.
Kaavan (li) mukaisen yhdisteen dehydraus kaavan (lk) mukaisen yhdisteen saamiseksi suoritetaan sopivassa liuottimessa dehydrausaineen läsnäollessa. Dehydraus-20 aineena käytetään esimerkiksi bentsokinonia, kuten 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsokinonia tai 2,3,5,6-tet-raklooribentsokinonia (tavallinen nimi on kloraniili); halogenointiainetta kuten N-bromisukkinimidiä, N-kloori-sukkinimidiä tai bromia; dehydrauskatalyyttiä kuten 25 seleenidioksidia, palladium-hiiltä, palladiummustaa, palladiumoksidia tai Raney-nikkeliä; dehydrausaineen määrän suhdetta ei ole erityisesti rajoitettu, siinä tapauksessa että käytetään halogenointiainetta, käytetään 1-5-kertainen molaarinen määrä, edullisesti 1-2-kertai-30 nen molaarinen määrä halogenointiainetta yhdisteeseen (li) nähden; siinä tapauksessa, että käytetään dehydrauskatalyyttiä, yleisesti sitä käytetään edullisesti ylimäärin; muun tyyppisiä dehydrausaineita käytettäessä käytetään yleisesti ekvimolaarisesta määrästä ylimäärään 35 kyseistä ainetta. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi 37 80022 eetteriä kuten dioksaania tetrahydrofuraania, metoksi-etanolia tai dimetoksitaania; aromaattista hiilivetyä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä tai kumeenia; halogenoitua hiilivetyä kuten dikloorietaania, dikloori-5 metaania, kloroformia tai hiilitetrakloridia; alkoholia kuten butanolia, amyylialkoholia tai heksanolia; polaarista proottista liuotinta kuten etikkahappoa; aproot-tista polaarista liuotinta kuten dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai heksametyylifosforyylitriami-10 dia. Reaktio suoritetaan yleisesti huoneen lämpötilas ta - 300°C lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilasta - 200°C lämpötilassa, ja reaktio menee loppuun n. 1 -40 tunnissa.
Edelleen kaavan (lk) mukaisen yhdisteen pelkistys 15 kaavan (li) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi suorite taan tavanomaisissa katalyyttisen pelkistyksen olosuhteissa sopivassa liuottimessa, metallisen katalyytin läsnäollessa. Katalyyttinä voidaan käyttää metallista katalyyttiä kuten esim. palladiumia, palladiumhiiltä, plati-20 naa ja Raney-nikkeliä. Liuottimena voidaan käyttää esim.
vettä, metanolia, etanolia, isopropanolia, dioksaania, tetrahydrofuraania, heksaania, sykloheksaania, etyyliasetaattia, ja näiden liuottimien sekoitusta.
Katalyyttinen pelkistys voidaan suorittaa normaa- 25 lissa vedyn paineessa tai tavallisesti normaalia vedyn- 2 painetta alemmasta paineesta - 20 kg/cm paineessa, 2 edullisesti normaalista vedyn paineesta - 10 kg/cm paineessa, 0 - 150°C lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilasta - 100°C lämpötilassa.
30 Yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä niitä, 2 joilla R on hydroksyyliryhmä, voidaan valmistaa myös 2 dealkyloimalla yhdistettä, jossa R on alempi alkoksi-ryhmä, vetybromidihapon vesiliuoksessa ja lämmittäen.
Edelleen yhdistettä, jonka yleinen kaava on (1), 35 jolla R on hydroksyyliryhmä, voidaan valmistaa myös hydrolysoimalla yleisen kaavan (1) mukaista yhdistettä.
2 38 8 0 0 2 2 jossa R on bentsyylioksiryhmä (jolla voi olla substituentteina halogeeniatomeja). Hydrolyysi voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa hapon tai emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää 5 esim. vettä; alempaa alkoholia kuten metanolia, eta nolia tai isopropanolia; eettereitä kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania; tai näiden liuottimien seosta.
Happona voidaan käyttää esimerkiksi mineraali-happoja, kuten vetykloridihappoa, vetybromidihappoa tai 10 rikkihappoa. Emäksisinä yhdisteinä voidaan käyttää esim.
metallihydroksidia kuten natriumhydroksidia, kalium-hydroksidia tai kalsiumhydroksidia. Reaktio suoritetaan yleisesti huoneen lämpötilasta - 150°C lämpötilassa, edullisesti 80-120°C lämpötilassa, ja se menee loppuun 15 yleisesti 1-15 tunnissa.
Yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä niitä, 2 joilla R on alempi alkoksiryhmä, voidaan valmistaa al- 2 kyloimalla vastaavaa yhdistettä, jolla R on hydroksyy-liryhmä. Alkylointiaineena voidaan käyttää alkylointi-20 reaktiossa esimerkiksi alempaa alkyylihalogenidia kuten metyylijodidia, etyylikloridia ja tert-butyylibromidia; dimetyylisulfaattia ja dietyylisulfaattia. Edelleen voidaan käyttää muuntyyppisiä alkylointiaineita kuten di-atsometaania.
25 Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, esim.
ketonissa, kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa; eetterissä kuten dietyylieetterissä tai dioksaanissa; aromaattisessa hiilivedyssä kuten bentseenissä, tolu-eenissa tai ksyleenissä; vedessä; pyridiinissä; dimetyy-30 liformamidissa; dimetyylisulfoksidissa tai heksametyy- lifosforyylitriamidissa.
Alkylointi voidaan suorittaa myös käyttämällä emäksistä yhdistettä, jota käytetään seuraavassa asyloin-tireaktiossa. Edelleen alkylointi voidaan suorittaa 35 käyttämällä katalyyttinä hopeaoksidia. Reaktio suorite- 39 8 0 0 2 2 taan 0°C - käytetyn liuottimen kiehumispisteen lämpötilassa. Alkylointiaineen määrän suhde kaavan (1) mukai- 2 sen yhdisteen määrään, jossa yhdisteessä R on hydrok-syyliryhmä, on tavallisesti 1-3-kertainen molaarinen 5 määrä. Reaktio menee yleisesti loppuun 1-15 tunnissa.
Yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä niitä, joissa on bentsyylioksiryhmä (jolla voi olla substitu-entteina halogeeniatomeja), voidaan valmistaa asyloimal-la, so. bentsoyloimalla vastaavaa yhdistettä, jossa 10 r on hydroksyyliryhmä. Bentsoylointiaineena voidaan käyttää esimerkiksi bentsoyylihalogenidia, kuten p-kloo-ribentsoyylikloridia ja bentsoyylikloridia; bentsoehapon anhydridiä ja bentsoehappoa. Käytettäessä happoanhydridiä tai happohalogenidia asylointiaineena asylointireaktio 15 suoritetaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksise nä yhdisteenä voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallia, kuten natriummetallia tai kalium-metallia; alkalimetal-lihydroksidia, -karbonaattia tai -vetykarbonaattia; aromaattista amiinia kuten pyridiiniä tai piperidiiniä.
20 Reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta, tavallisesti sopivassa liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää esim. ketoneja, kuten asetonia ja metyylietyyliketonia; eettereitä kuten dietyyli-eetteriä ja dioksaania; aromaattisia hiilivetyjä kuten 25 bentseeniä, tolueenia ja ksyleeniä, vettä ja pyridiiniä.
Käytetyn asylointiaineen määrän suhde lähtöaineen määrään on vähintään ekvimolaarinen määrä, ja yleisesti ekvimolaarisesta määrästä suureen ylimäärään edellistä jälkimmäiseen nähden. Reaktio suoritetaan 0-150°C lämpö-30 tilassa, ja yleisesti 0-80°C lämpötilassa. Reaktio menee loppuun 0,5 - 10 tunnissa. Käytettäessä asylointiaineena happoa, kuten bentsoehappoa, reaktiosysteemiin lisätään edullisesti mineraalihappoa kuten rikkihappoa tai vety-kloridihappoa? sulfonihappoa kuten p-tolueenisulfoni-35 happoa, bentseenisulfonihappoa tai etaanisulfonihappoa, 40 80022 ja reaktiosysteemin lämpötila pidetään 50-120°C lämpötilassa.
Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, joiden yleinen kaava on (1), ne, joilla R1 on vetyatomi ja 5 joilla on myös kaksinkertainen hiili-hiilisidos karbo- styriilirungon 3- ja 4-aseman välillä, voivat olla lak-taami-la iimi-tautomeerisinä muotoina, kuten seuraavas-sa yhtälössä esitetään: 10 COR3 / COR3
-(A,n-CH_CW
15 R2 H H2 jossa R°, R^, R^, R^, A ja n ovat samoja kuin aiemmin on määritetty.
Yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä ne 20 yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, voivat helposti muo dostaa suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emäksien kanssa. Sellaisia emäksiä ovat esim. epäorgaaniset emäkset, esim. metalliset hydroksidit kuten natriumhydroksi-di, kaliumhydroksidi ja kalsiumhydroksidi; alkalimetal-25 likarbonaatit ja -vetykarbonaatit, kuten natriumkarbo naatti ja natriumvetykarbonaatti; alkalimetallialkoho-laatit, kuten natriummetylaatti ja kaliumetylaatti.
Vaihtoehtoisesti yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä ne, joilla on emäksinen ryhmä, voivat hel-30 posti muodostaa suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Sellaisiin happoihin kuuluvat epäorgaaniset hapot, esim. rikkihappo, typpihappo, vetykloridi-happo, vetybromidihappo; orgaaniset hapot, esim. etikka-happo, p-tolueenisulfonihappo, etaanisulfonihappo, oksaa-35 lihappo, maleiinihappo, sukkinihappo ja bentsoehappo.
4i 80022
Yllä olevilla menetelmillä saadut tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan helposti eristää ja puhdistaa reaktiosysteemistä tavallisilla erotustekniikoilla kuten tislaamalla, uudelleenkiteyttämällä, pyl-5 väskromatografiällä, preparatiivisella ohutkerroskroma- tografialla ja liuotinuutolla.
Yleisen kaavan (2) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena yllämainitussa reaktioprosessikaa-va-I:ssä, on uusi yhdiste, ja Sitä voidaan valmistaa 10 menetelmällä, jota esitetään seuraavassa reaktioproses- sikaava-VII:ssä.
^Reaktioprosessikaava-VIl/ CCOR5 X5 -(A) -OH X 6 /-(A)n-0H -O^HHR7 f /'3°* ( CCOR8 V r il Ί CH-SHR' V t 11 '
MrHr I XroCR8 (9) Γ *1 r2(2, ;1 20 (8) (2) 1 2 6 7 8 jossa R , R , R , R , R , A, n ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välissä ovat samoja kuin on aiemmin määritetty, ja X on halogeeniatomi.
25 Yleisen kaavan (2) mukaista yhdistettä valmiste taan antamalla yleisen kaavan (8) mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, emäksisen yhdisteen läsnäollessa, huoneen lämpötilasta - 200°C 30 lämpötilassa, edullisesti 60 - 120°C, 1-24 tuntia.
Inerttinä liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi eet-tereitä, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, etyleeni-glykolia, dimetyylieetteriä ja dietyylieetteriä; aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia ja ksy-35 leeniä; alempia alkoholeja kuten metanolia, etanolia ja 42 80022 isopropanolia; polaarisia liuottimia kuten dimetyyliform-amidia ja dimetyylisulfoksidia. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää epäorgaanisia emäksisiä yhdisteitä kuten kalsiumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbo-5 naattia, natriumvetykarbonaattia, natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, natriumamidia, natriumhydridiä, kalium-hydridiä, natriummetylaattia ja natriumetylaattia; ter-tiäärisiä amiineita kuten trietyyliamiinia, tripropyyli-amiinia, pyridiiniä ja kinoliinia; ja muita emäksisiä 10 yhdisteitä laajalta alueelta.
Yllämainittu reaktio voidaan suorittaa lisäämällä reaktion nopeuttajaksi alkalimetallijodidia kuten kalium-jodidia tai natriumjodidia.
Kaavan (8) mukaisen yhdisteen määrän suhde yhdis-15 teen (9) määrään ei ole erityisesti rajoitettu, ja taval lisesti käytetään ekvimolaarisesta määrästä suureen ylimäärään, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 5-kertai-seen molaariseen määrään, edullisemmin ekvimolaarisesta- määrästä 1,2-kertaiseen molaariseen määrään jälkim-20 mäistä edelliseen nähden.
Yleisen kaavan (2) mukaista muun tyyppistä yhdistettä voidaan valmistaa yhdisteestä (2) seuraavien reak-tioprosessikaavojen-VIII-IX mukaan. ^Reaktioprosessikaava-VIII^ 25 CCOR6 COOR6 .-(A) -CH„-C-NHR7 /-(A) -CH--C-NHR7 / n 2 \ Q f n λ \ q
( C0CR ( C0CR ^———rj— Alkylointiaine L, r- I
30 ^0 -s * R2 H R2 *1'
(2a) (2b) R
2 β 7 8 i jossa R , R , R , R , R , A, n ja hilli-hiilisidos karbo-35 styriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on 43 8 0 0 2 2 määritetty aiemmin.
Yllä mainitussa reaktioprosessikaava-VIII:ssa yhdisteen (2a) reaktio alkylointiaineen kanssa voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin on mainittu 5 yhdisteen (lg) reaktiossa alkylointiaineen kanssa reak- tioprosessikaava-V:ssä.
^Reaktioprosessikaava-ix/ COOR6
10 x (A)-CH -C^NHR7 ✓-(A)n-CH2-C-!IHR
COOK8 ( 4 11 Pelkistys ^2 15 R (2c) R <«> ' 1 2 6 7 8 jossa R , R , R , R , R , A, n ja hiili-hiilisidos karbo-styriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin 20 on aiemmin määritetty.
Reaktioprosessikaava-IX:ssä oleva dehydraus ja pelkistys voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin yhdisteen (li) dehydraus ja yhdisteen (lk) pelkistys reaktioprosessikaava-VI:ssa.
25 Joitakin yleisen kaavan (5) mukaisia yhdisteitä, joita käytetään lähtöaineena reaktioprosessikaava-II:ssa tunnetaan ja edelleen osa on uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa menetelmällä, joka esitetään seuraavas-sa reaktioprosessikaava-X:ssä.
30 ^Reaktioprosessikaava-x7 ^ '“3 nrY^ coT PV"0 rV^r ° 2 44 80022 jossa R on sama kuin on aiemmin määritetty.
Yllämainitussa reaktioprosessikaava-X:ssä reaktio, jossa saadaan yhdistettä (11) syklisoimalla yhdistettä (10), voidaan suorittaa Ν,Ν-substituoidun formamidin ja 5 happokatalyytin (jota kutsutaan yleisesti Vilsmeier- reagenssiksi) läsnäollessa, sopivassa liuottimessa tai ilman liuotinta. Käytettävästä Ν,Ν-substituoidusta form-amidista on esimerkkinä Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-di-etyyliformamidi, N-etyyli-N-metyyliformamidi ja N-metyy-10 li-N-fenyyliformamidi. Happokatalyyttinä voidaan käyttää esimerkiksi fosforioksikloridia, tionyylikloridia ja fosgeenia. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi halo-genoituja hiilivetyjä kuten kloroformia, 1,2-dikloori-etaania ja 1,2-dikloorietyleeniä; aromaattisia hiilive-15 tyjä kuten klooribentseeniä ja 1,2-diklooribentseeniä.
Ν,Ν-substituoidun formamidin ja happokatalyytin määrän suhde yleisen kaavan (10) mukaisen yhdisteen määrään voi tavallisesti olla suuri ylimäärä, edullisesti 2-5-kertainen molaarinen määrä edellistä ja 5-10-kertainen 20 molaarinen määrä jälkimmäistä yhdisteeseen (10) nähden.
Reaktiolämpötila voi olla tavallisesti 0-150°C, edullisesti n. 50-100°C, ja reaktio menee loppuu 3-24 tunnissa.
Reaktiossa, jossa saadaan yhdistettä (6a) yhdis-25 teestä (11), lämmitetään yhdistettä (11) vetyhalogenidi- hapon kuten vetykloridihapon tai vetybromidihapon; epäorgaanisen hapon kuten rikkihapon tai fosforihapon; alkalimetallihydroksidin kuten kaliumhydroksidin tai nat-riumhydroksidin; tai epäorgaanisen alkaalisen yhdisteen 30 kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai kalium- vetykarbonaatin; tai orgaanisen hapon kuten etikkahapon läsnäollessa 50-150°C, edullisesti 70-120°C lämpötilassa n. 0,5-24 tuntia.
Yhdistettä (8), jota käytetään lähtöaineena reak-35 tioprosessikaava-VII:ssa, voidaan valmistaa reaktiopro- 45 80022 sessikaava-XI:n mukaan seuraavasti: ^Reaktioprosessikaava-Xl/ C(A)n-COOH v-(A)n-COOR9 R9-OH (13) \_ 2Z I 0 " Ri Γ
R2 P1 ' R R
(12) R (14)
Pelkistys / i Pelkistys
* (A)n-CH2OH >—(A) n-CH2~X
m Halogenointi ^ \ p \ 0 (15) (8) 1 2 jossa R , R , A, n ja hiili-hiilisidos karbostyriili-rungon 3- ja 4-asemien välillä ovat samoja kuin on mää- 9 20 ritetty aiemmin; R on alempi alkyyliryhmä tai ryhmä jonka kaava on Ϊ] ; X on halogeeniatomi.
Yllä mainitussa reaktioprosessikaava-XI:ssa yhdisteen (12) reaktio yhdisteen (13) kanssa voidaan suorittaa aivan samanlaisissa olosuhteissa kuin yhdisteen (la) 25 tai (Ib) esteröintireaktio yhdisteen (4) kanssa reaktio- prosessikaava-I:ssä.
Esteröinnistä saatava yhdiste (14) voidaan johtaa vastaavaksi yhdisteeksi (15) pelkistämällä yhdistettä (14). Yhdistettä (15) voidaan valmistaa edelleen myös 30 suoraan pelkistämällä yhdistettä (12). Nämä pelkistykset voidaan suorittaa käyttämällä tavallista hydraus-pel-kistysainetta. Hydraus-pelkistysaineena voidaan käyttää esimerkiksi natriumboorihydridiä, litiumalumiinihydridiä ja diboraania. Hydraus-pelkistysaineen määrä on tavalli-35 sesti vähintään ekvimolaarinen määrä, edullisesti ekvi- 46 80022 molaarisesta määrästä 3-kertaiseen molaariseen määrään yhdisteen (12) tai (14 määrään nähden. Jos käytetään litiumalumiinihydridiä hydraus-pelkistysaineena, käytetään edullisesti samanpainoista määrää pelkistysainetta 5 ja yhdistettä (12) tai (14). Pelkistys suoritetaan taval lisesti sopivassa liuottimessa kuten vedessä; alemmassa alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa tai isopro-panolissa; eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, di-etyylieetterissä tai diglyymissä, n. -60 - 50°C lämpöti-10 lassa, edullisesti -30 - huoneen lämpötilassa, n. 10 min.
- 5 tuntia. Jos käytetään litiumalumiinihydridiä tai di-boraania pelkistysaineena, voidaan edullisesti käyttää vedetöntä liuotinta kuten dietyylieetteriä, tetrahydro-furaania tai diglyymiä.
15 Yhdisteen (15) halogenointireaktio yhdisteen (8) valmistamiseksi voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, joita käytetään tavallisessa halogenointireaktiossa, esim. antamalla yhdisteen (15) reagoida halogenointiai-neen kanssa inertissä liuottimessa tai ilman liuotinta.
20 Halogenointiaineena voidaan käyttää esimerkiksi vetyhalogenidihappoja kuten vetykloridihappoa tai vety-bromidihappoa; N,N-dietyyli-l,2,2,-trikloorivinyyliami-dia, fosforipentakloridia, fosforipentabromidia, fosfo-rioksikloridia tai tionyylikloridia. Inerttinä liuotti-25 mena voidaan käyttää esim. eetteriä kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania; halogenoitua hiilivetyä kuten kloroformia, metyleenikloridia tai hiilitetrakloridia. Yhdisteen (15) määrän suhde halogenointiaineen määrään voi olla vähintään ekvimolaarinen määrä, tavallisesti 30 suuri ylimäärä jälkimmäistä edelliseen nähden. Reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilasta - n. 150°C, edullisesti huoneen lämpötilasta - 80°C lämpötilaan n. 1 - 6 tunnin ajan.
Joitakin karboksyylihappoyhdisteitä (12) ja nii-35 den esteriyhdisteitä (14), joita käytetään lähtöaineina 47 80022 yllämainitussa reaktioprosessikaava-XI:ssä, sisältävät uusia yhdisteitä, ja näitä uusia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka esitetään seuraavissa reaktioprosessikaavoissa-XII-XVI.
5 ^Reaktioprosessikaava-XIl/ r^v-030 .coca10 PCr 5=^’ CCC.
in n2 H2 H
(16) 07) (19a) jossa R2 on sama kuin on aiemmin määritetty; R10 on alemman alkyyliryhmän vetyatomi.
Yllämainitussa reaktioprosessikaava-XII:ssa nitroin ryhmän pelkistys yhdisteessä (16) suoritetaan olosuh teissa, joita käytetään tavallisessa nitroryhmän pelkistyksessä, esimerkiksi (a) menetelmällä, jossa käytetään katalyyttisen pelkistyksen katalyyttiä sopivassa iner-tissä liuottimessa tai (b) menetelmällä, jossa käytetään 20 metallin tai metallisuolan ja hapon, tai metallin tai metallisuolan ja alkalimetallihydroksidin, sulfidin tai ammoniumsuolan seosta pelkistävänä aineena, inertissä liuottimessa.
Jos käytetään menetelmää (a) ja käytetään kata-25 lyyttistä pelkistystä, liuottimena voidaan käyttää esim.
vettä; etikkahappoa; alkoholeja kuten metanolia, etanolia, isopropanolia, butanolia ja etyleeniglykolia; eettereitä kuten dietyylieetteriä, dimetyylieetteriä, tetrahydro-furaania, dioksaania, monoglyymiä ja diglyymiä; hiili-30 vetyjä kuten heksaania ja sykloheksaania; estereitä ku ten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia, ja aproottisia liuottimia kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Katalyyttisen pelkistyksen katalyytteinä voivat olla esim. palladium, palladiummusta, palladiumhiili, platina, platinaoksidi, 35 kuparikromiitti ja Raney-nikkeli.
Katalyytin määrän suhde yhdisteen (16) määrään voi 48 80022 olla 0,02 - 1,00 -kertainen määrä (painosta) edellistä jälkimmäisestä. Reaktio suoritetaan tavallisesti -20 -150°C lämpötilassa, edullisesti 0°C - huoneen lämpötilassa, vedyn paineessa, joka on 1-10 ilmakehää, n. 30 5 min. - 10 tuntia.
Jos käytetään menetelmää (b), pelkistysaineena voidaan käyttää raudan, sinkin, tinan tai stannikloridin yhdistelmää mineraalihapon kanssa, kuten vetykloridihapon tai rikkihapon kanssa; tai raudan, ferrosulfaatin, sinkin 10 tai tinan kombinaatiota alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin, sulfidin kuten ammoniumsulfidin, ammoniakkiveden tai ammoniumsuolan kuten ammoniumklori-din kanssa. Inerttinä liuottimena voidaan käyttää esim. vettä, etikkahappoa, metanolia, etanolia ja dioksaania.
15 Reaktiolämpötila ja reaktioaika voidaan valita käytet tävän katalyytin tyypin mukaisesti, esim. käytettäessä ferrosulfaatin ja ammoniakkiveden yhdistelmää, pelkistys suoritetaan edullisesti n. 50 - 150°C lämpötilassa 30 min. - 10 tuntia. Käytettävä pelkistysainemäärä 20 on yleensä vähintään noin ekvimolaarinen määrä, edul lisesti ekvimolaarisesta määrästä 5-kertaiseen molaari-seen määrään yhdisteen (16) määrään nähden.
Yhdisteen (17) reaktio yhdisteen (18) kanssa voidaan suorittaa emäksisen yhdisteen läsnäollessa sopivas-25 sa liuottimessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää esim. epäorgaanista emäksistä yhdistettä, kuten natrium-hydroksidia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumvetykarbonaattia, natriumhydridiä, natriummetylaat-tia tai natriumetylaattia; tai amiinia kuten trietyyli-30 amiinia, pyridiiniä, *»<.-pikoliinia, N,N-dimetyylianilii- nia, N-metyylimorfoliinia, piperidiiniä tai pyrrolidiinia. Liuottimena voidaan käyttää esim. eetteriä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, glyymiä tai diglyymiä; aromaattista hiilivetyä kuten tolueenia tai ksyleeniä; alempaa 35 alkoholia kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia; polaarista liuotinta kuten dimetyylisulfoksidia tai dime- 49 80022 metyyliformamidia. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilasta - 150°C lämpötilassa, edullisesti 60-120°C lämpötilassa n. 1 - 24 tuntia. Yhdisteen (17) määrän suhde yhdisteen (18) määrään ei ole erityisesti rajoitettu, 5 ja tavallisesti käytetään ekvimolaarisesta määrästä suureen ylimäärään, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 5-kertaiseen molaariseen määrään jälkimmäistä edelliseen nähden.
^Reaktioprosessikaava-XIIl7 10
COOH
/H oi o 15 r2 r2 '0Rn «2 (20) (20a) (12a) 2 11 jossa R on sama kuin on aiemmin määritetty; ja R on 20 alempi alkyyliryhmä.
Yllämainitussa reaktioprosessikaava-XIII:ssa esitetty reaktio suoritetaan antamalla yhdisteen (20) reagoida asylointiaineen kanssa, jota edustaa yleinen kaava R^COX1 tai (RICOKO (jossa R11 on sama kuin on ' 1 ^ 25 aiemmin määritetty; X on halogeeniatomi), sitten saatua yhdistettä (20a) hydrolysoidaan yhdisteen (12a) valmistamiseksi. Yhdisteen (20) reaktio asylointiaineen kanssa, jota edustaa kaava R^COX* tai (R^CO^O, suoritetaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa tai ilman sitä. Emäksi-30 senä yhdisteenä voidaan käyttää eim. alkalimetalleita ku ten natrium-metallia ja kalium-metallia; näiden alkali-metallien hydroksideja, karbonaatteja ja vetykarbonaat-teja; ja aromaattisia amiineita kuten pyridiiniä ja pipe-ridiiniä. Reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa tai 35 ilman sitä. Liuottimena voidaan käyttää esim. ketoneita 50 80022 kuten asetonia ja metyylietyyliketonia; eettereitä kuten dietyylieetteriä ja dioksaania; aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia ja ksyleeniä; vettä; ja pyridiiniä.
5 Yleisellä kaavalla R11C0X1 tai (R^CO^O esite tyn asylointiaineen määrän suhde yleisellä kaavalla (20) esitetyn yhdisteen määrään on vähintään ekvimolaarinen määrä edellistä jälkimmäiseen nähden, ja tavallisesti ekvimolaarisesta määrästä suureen ylimäärään edellistä 10 jälkimmäiseen nähden. Reaktio suoritetaan 0-200°C läm pötilassa, yleisesti se voidaan suorittaa 0-150°C lämpötilassa.
Reaktio menee loppuun 0,5 - 10 tunnissa.
Yhdisteen (20a) hydrolyysireaktio suoritetaan 15 vesiliuoksessa hydrolyysikatalyytin läsnäollessa, esim.
alkalimetallihydroksidin, kuten kaliumhydroksidin ja natriumhydroksidin; alkalimetalliyhdisteiden kuten natrium-karbonaatin, kaliumkarbonaatin ja natriumvetykarbonaatin läsnäollessa, 50-150°C, edullisesti 70-100°C lämpötilas-20 sa 0,5-10 tunnin ajan.
^Reaktioprosessikaava-XIv7
O
Il ' 0 G<A)n-c-CH2X ,-(A) n-COCHR12 · ΗΧ0 H-R12 (22) \ [^y^] J I R2 Jl
R R1 R
(21) <23> 30 Hydrolyysi R9-0H (13) --(A)n-COOH S (A)n-COOR9 9®, 9».
p2 11 R1
R R1 (12c) R
(12b).
si 80022 12 9 jossa R , R , R , A, n, X ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välissä ovat samoja kuin on määritetty aikai-12 semmin; R on aromaattinen amiinijäännös.
Yllämainitussa reaktioprosessikaava-XIV:ssä yhdis-5 teen (21) reaktio aromaattisen amiinin (22) kanssa suori tetaan ilman liuotinta tai sopivan liuottimen läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa inerttiä liuotinta, joka ei vaikuta reaktioon käänteisesti, esim. halogenoitua hiilivetyä kuten kloroformia, metyleeniklo-10 ridia, dikloorimetaania tai hiilitetrakloridia; eetteriä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania tai dimetoksietaania; alkoholia kuten metanolia, etanolia, isopropanolia tai butanolia; esteriä kuten metyyli-asetaattia, etyyliasetaattia; aproottista polaarista liuo-15 tinta kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksi- dia tai heksametyylifosforyylitriamidia. Aromaattisena amiinina voidaan käyttää esim. pyridiiniä tai kinoliinia. Käytetty aromaattisen amiinin määrä on vähintään ekvimo-laarinen määrä, edullisesti suuri ylimäärä yhdisteen 20 (21) määrään nähden. Reaktio suoritetaan 50-200°C lämpö tilassa, edullisesti 70-150°C lämpötilassa 3-10 tuntia.
Näin saadun yhdisteen (23) hydrolyysi suoritetaan vedessä epäorgaanisen emäksisen yhdisteen, kuten natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa huoneen 25 lämpötilasta - 150°C lämpötilassa 1-10 tunnin ajan.
Yhdisteen (23) esteröinti yhdisteen (13) kanssa suoritetaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Liuottimena voidaan käyttää esim. halogenoitua hiilivetyä kuten metyleeniklo-30 ridia, kloroformia tai dikloorietaania; aromaattista hiilivetyä kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä; eetteriä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania tai dimetoksietaania; tai aproottista polaarista liuotinta kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, dimetyyli-35 sulfoksidia tai heksametyylifosforyylitriamidia. Emäksi- 52 80022 senä katalyyttina voidaan käyttää esim. orgaanista emäksistä yhdistettä kuten trietyyliamiinia, trimetyyliamii-nia, pyridiiniä, dimetyylianiliinia, N-metyylimorfolii-nia, 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 1,5-diatsabisyklo^4,3,0,7“ 5 noneeni-5:a (DBN), 1,5-diatsabisyklo^"5,4 , Q/undekeeni-5 : a (DBU) tai 1,4-diatsabisyklo^2,2,2,/okteenia (DABCO) tai epäorgaanista emäksistä yhdistettä kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia tai kaliumvetykarbonaattia.
10 Emäksisen yhdisteen määrän suhde yhdisteen (23) määrään voi olla vähintään ekvimolaarinen, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 1,5 -kertaiseen molaariseen määrään edellistä jälkimmäiseen nähden. Yhdisteen (13) määrän suhde yhdisteen (23) määrään voi olla vähintään 15 ekvimolaarinen määrä, edullisesti suuri ylimäärä edel listä jälkimmäiseen nähden. Reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilasta - 150°C lämpötilassa, edullisesti n. 50 - 100°C lämpötilassa, yleensä 30 min. - 10 tuntia.
20 ^Reaktioprosessikaava-X\£? CH0CH_COOR10 ^ CH CH COOR10
σ2 2 ^Y>H2CH2COOR
X'CH2COX (25) .tai JL I) (x*ch2co)2 x'ch2co^^ (24) -3— (27) CH_CH_COOR10 30 /22 mtraus -( -, - 0,.0, «jCCX0 / HOOC H 0 H00c n?A\ (28) (12d) 35 53 80022 jossa R10 ja X ovat samoja kuin aiemmin on määritetty, X' on vetyatomi tai halogeeniatomi.
Yllämainitussa reaktioprosessikaava XV:ssä yhdisteen (24) reaktiota yhdisteen (25) tai (26) kanssa 5 kutsutaan Friedel-Crafts-reaktioksi, ja se suoritetaan yleisesti sopivassa liuottimessa Lewis-hapon läsnäollessa. Liuottimena voidaan edullisesti käyttää mitä tahansa tämäntyyppisessä reaktiossa käytettävää liuotinta, ja esimerkkeinä ovat hiilidisulfidi, nitrobentseeni, kloo-10 ribentseeni, dikloorimetaani, dikloorietaani, trikloori- etaani ja hiilitetrakloridi. Lewis-happona voidaan käyttää mitä tahansa Lewis-happoa jota käytetään tämäntyyppisissä reaktioissa, ja esimerkkeinä ovat alumiini-kloridi, sinkkikloridi, rautakloridi, tinakloridi, boori-15 tribromidi, booritrifluoridi ja väkevä rikkihappo. Lewis- hapon määrä voi olla mikä tahansa, ja tavallisesti se on 2-6 kertainen molaarinen määrä, edullisesti 3-4-kertai-nen molaarinen määrä yhdisteen (24) määrään nähden.
Yhdisteen (25) tai (26) määrän sude yhdisteen (24) mää-20 rään nähden on yleensä vähintään ekvimolaarinen määrä, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 3-kertaiseen molaa-riseen määrään edellistä jälkimmäiseen nähden. Reaktio-lämpötila on tavallisesti -50 - 120°C, edullisesti 0 - 70°C, ja reaktioaika riippuu katalyyttityypistä ja reaktioläm-25 pötilasta ja on tavallisesti 30 min. - 24 tuntia.
Näin saadun yhdisteen (27) nitraus suoritetaan samanlaisissa olosuhteissa kuin käytetään tavallisessa aromaattisen hiilivedyn nitrauksessa, esim.käyttämällä nitrausainetta, sopivan inertin liuottimen läsnäollessa 30 tai ilman sitä. Inerttinä liuottimena voi olla esim.
etikkahappo, etikkahapon anhydridi ja väkevä rikkihappo. Nitrausaineena voidaan käyttää esimerkiksi savuavaa typpihappoa, väkevää typpihappoa, happoseosta, joka koostuu typpihaposta ja muusta haposta (esimerkiksi rikkiha-35 posta, savuavasta rikkihaposta, fosforihaposta tai etik- 54 80022 kahapon anhydridistä, alkalimetallinitraatin, kuten kaliumnitraatin tai natriumnitraatin seosta mineraaliha-pon kuten rikkihapon kanssa. Nitrausaineen määrä on ek-vimolaarinen tai suurempi, ja tavallisesti suuri ylimää-5 rä yhdisteen (27) määrään nähden. Reaktio suoritetaan edullisesti -10°C lämpötilasta huoneen lämpötilaan 5 min.
- 4 tuntia. Näin saatu yhdiste (28) pelkistetään ja syk-lisoidaan sitten yhdisteeksi (12d). Tämä reaktio suoritetaan samanlaisissa olosuhteissa kuin yhdisteen (16) pel-10 kistysreaktio reaktioprosessikaava-XI:ssa. Jos tämä pel kistys suoritetaan (a) käyttäen katalyyttistä pelkistystä, reaktiolämpötila on edullisesti 0-50°C, ja reaktio suoritetaan edullisesti emäksisen yhdisteen kuten natrium-hydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa. Jos 15 reaktio suoritetaan (b) menetelmällä, jossa käytetään metallin tai metallisuolan seosta hapon kanssa, reaktio suoritetaan tavallisesti -50 - 100°C lämpötilassa 0,5 -10 tuntia. Jos esimerkiksi stannokloridin ja vetyklori-dihapon seosta käytetään pelkistysaineena, pelkistys 20 voidaan edullisesti suorittaa n. -20 - 50°C lämpötilassa.
Käytettävä pelkistävän aineen määrä on vähintään ekvi-molaarinen määrä, tavallisesti ekvimolaarisesta määrästä 3-kertaiseen molaariseen määrään lähtöaineeseen verrattuna. Yllämainitun reaktion mukaan yhdisteen (28) nitro-25 ryhmä pelkistetään ja samaan aikaan suoritetaan yhdis teen (28) syklisointi, jolloin saadaan yhdistettä (12d).
On huomattava, että jos käytetään menetelmää (a) ja käytetään katalyyttiä, on joitakin tapauksia, joissa karbonyy-liryhmä pelkistyy metyleeniryhmäksi, ja reaktio-olosuh-30 teet voidaan sopivasti valita siten, että kyseinen haital linen karbonyyliryhmän konversio vältetään.
55 8 0 0 2 2 ^Reaktioprosessikaava-XVl7
COOR10 COORlO
I °r11 5 R11-OCH=CHCOX (30^) |^j ^
LscJ-NH2 Nx\ ζ R2 H ° (29) COOR10 (31) 10
----> [. 11 I
/ HO
R2 15 ll9b> jossa R2, R10, R11 ja X ovat samoja kuin on aiemmin määritetty.
Yllämainitussa reaktioprosessikaava-xvi:ssa yhdisteen (29) reaktio yhdisteen (30) kanssa suoritetaan 20 yleisesti dehydrohalogenointiaineen läsnäollessa, sopi van liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Dehydrohalo-genointiaineena käytetään yleisesti emäksistä yhdistettä, esim. orgaanista emäksistä yhdistettä kuten trietyyli-amiinia, trimetyyliamiinia, pyridiiniä, dimetyylianilii-25 nia, N-metyylimorfoliinia, 4-dimetyyliaminopyridiiniä, l,5-diatsabisyklo/*4,3,Q7noneeni-5:a (DBN) , 1,5-diatsa-bisyklo^5,4,o/indekeeni-5:a (DBU) tai 1,4-diatsabisyklo-£2,2,2)oktaania (DABC0); alkalimetalliyhdistettä kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumvetykar-30 bonaattia, natriumvetykarbonaattia, natriumhydroksi- dia, kaliumhydroksidia, natriumhydridiä, kaliumhydridiä; hopeakarbonaattia; alkalimetallialkoholaattia kuten nat-riummetylaattia tai natriumetylaattia. Yhdistettä (30) voidaan myös käyttää dehydrohalogenointiaineena, kun sitä 35 käytetään suuria ylimääriä.
5.6 80022
Liuottimena voidaan käyttää esim. halogenoitua hiilivetyä kuten metyleenikloridia, kloroformia tai di-kloorietaania; aromaattista hiilivetyä kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä; eetteriä kuten dietyylieette-5 riä, tetrahydrofuraania tai dimetoksietaania; esteriä kuten metyyliasetaattia tai etyyliasetaattia; aproottis-ta polaarista liuotinta kuten dimetyyliformamidia, dime-tyylisulfoksidia tai heksametyylifosforyy1itriamidia; pyridiiniä, asetonia, asetonitriiliä, edelleen alkoholia 10 kuten metanolia, etanolia, propanolia, butanolia, 3-me- toksi-l-butanolia, etyylisellosolvia tai metyylisello-solvia; tai liuotinseosta, joka koostuu kahdesta tai useammasta liuottimesta.
Yhdisteen (29) määrän suhde yhdisteen (30) määrään 15 ei ole erityisesti rajoitettu ja voidaan valita laajalta alueelta, yleisesti vähintään ekvimolaarinen määrä, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 5-kertaiseen molaari-seen määrään jälkimmäistä käytetään edelliseen nähden. Reaktio suoritetaan yleisesti -30 - 180°C, edullisesti 20 n. 0 - 150°C lämpötilassa, 5 min. - 30 tuntia.
Yhdisteen (31) syklisointireaktio suoritetaan sopivan liuottimen läsnäollessa tai puuttuessa hapon läsnäollessa. Käytettävälle hapolle ei ole erityistä rajoitusta, yleisesti voidaan käyttää tavallista orgaanista 25 tai epäorgaanista happoa, esimerkiksi vetykloridihappoa, vetybromidihappoa, rikkihappoa; Lewis-happoa kuten alu-miinikloridia, booritrifluoridia tai titaanitetrakloridia; orgaanista happoa kuten muurahaishappoa, etikkahappoa, etaanisulfonihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa. Näistä 30 hapoista epäorgaanista happoa kuten vetykloridihappoa, vetybromidihappoa tai rikkihappoa käytetään edullisesti. Käytetyn hapon määrää ei ole erityisesti rajoitettu, ja yleisesti käytetään ekvivalenttia painomäärää, edullisesti 10-50 kertaista painomäärää happoa yhdisteen 35 (31) painoon verrattuna.
Liuottimena voidaan käyttää tavallista inerttiä 57 80G22 liuotinta, esimerkiksi vettä, alkoholia kuten metanolia, etanolia tai propanolia; eetteriä kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania; aromaattista hiilivetyä kuten bent-seeniä, tolueenia tai ksyleeniä; halogenoitua hiilivetyä 5 kuten metyleenikloridia, kloroformia tai hiilitetraklo- ridia, aproottista polaarista liuotinta kuten asetonia, dimetyylisulfooksidia, dimetyyliformamidia tai heksame-tyylifosforyylitriamidia. Näistä liuottimista alempia alkoholeja, eettereitä, vesiliukoisia liuottimia, kuten 10 asetonia, dimetyylisulfoksidia, dimetyyliformamidia ja heksametyylifosforyylitriamidia käytetään edullisesti.
Mainittu reaktio suoritetaan yleisesti 0-100°C lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilasta - 60°C lämpötilassa, yleisesti 5 minuutista 6 tuntiin.
15 Yhdisteet (19a), (19b), (12a) (12d) voidaan myös saattaa yhdisteiksi (19) ja (12) vastaavasti alkylointi-menetelmällä, kuten esitetään reaktioprosessikaava-V:ssä ja dehydrausreaktio- tai pelkistysmenetelmällä, kuten esitetään reaktioprosessikaavoissa -VI ja -IX.
20 Yhdistettä (15) välituotteena ja yhdistettä (8) reaktioprosessikaava-XI:ssa ja yhdistettä (21) reaktio-prosessikaava-XIV:n lähtöaineena voidaan valmistaa vastaavasti reaktioprosessikaavojen XVII-XXI mukaan. ^Reaktioprosessikaava-XVIl7 25 X'CH2C=0 X’CH2COX (25} 30 I „1
R1 (X’CH^COi^O (26) R
(32) -^ + Ula) 35 X'CH,C H1
2 II
0 (21b) 58 80022 jossa R1, X, X' ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on aiemmin määritetty.
Yhdisteen (32) reaktio yhdisteen (25) tai (26) 5 kanssa voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin esitetään yhdisteen (24) reaktiossa yhdisteen (25) tai (26) kanssa reaktioprosessikaava-XV:ssä. Reaktio suoritetaan yleisesti 20-120°C, edullisesti 40-70°C lämpötilassa, ja reaktioaika on yleisesti 30 min. - 24 10 tuntia ja riippuu lähtöaineiden ja katalyytin tyyppistä.
^Reaktioprosessikaava-XVIII^
/-(A)n-COOR12' y—(A)n-CHO ^-(A)n-CH2OH
J 1,1 R2 Rl (34) (15) 20 1 2 jossa R , R , A, n ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on mää- 12 ' ritetty aiemmin; ja R on vetyatomi, alempi alkyyliryh-mä tai ryhmä, jonka kaava on: Q—.
25 V
Reaktio yhdisteen (6) valmistamiseksi pelkistämällä yhdistettä (34) suoritetaan samanlaisissa olosuhteissa kuin on käytetty yhdisteen (15) valmistamiseksi pelkistämällä yhdistettä (12) reaktioprosessikaava-XI:ssä, 30 ja samanlaisissa olosuhteissa kuin on käytetty yhdis teen (1") valmistamiseksi pelkistämällä katalyyttisesti yhdistettä (1') reaktioprosessikaava-III:ssa.
Yhdisteen (6) pelkistämiseen yhdisteen (15) valmistamiseksi voidaan käyttää erilaisia menetelmiä, esim.
35 pelkistysmenetelmää, jossa käytetään hydrauspelkistys- 59 80022 ainetta, voidaan edullisesti käyttää. Hydridiä, litium-alumiini tri-tert-butoksialumiinihydridiä, di-isobutyyli-alumiinihydridiä, (1,1-dimetyyli-1-di-isopropyy1 imetyyli )boorihydridiä ja natriumboorihydridiä.
5 Hydrauspelkistysaineen määrä on yleisesti ekvi valentti painomäärä yhdisteen (6) määrään verrattuna. Pelkistysreaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, esim. dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai diglyymis-sä, -60 - 50°C lämpötilassa, edullisesti -30° - huoneen 10 lämpötilassa. Reaktio menee loppuun kymmenestä minuutis ta 5 tuntiin pituisena aikana.
^Reaktioprosessikaava-XIX^
CH2-(A)n-CH2X
15 ^ (A) nCH-X .. _ (A) -CH X
pj- - £xx- pcx„
2 H 2 R2 H
R1 R1 (35) (36) (8b) 20 jossa R , A, n ja X ovat samoja kuin on aiemmin määritetty.
Yhdisteen (35) syklisointireaktio suoritetaan sa-25 manlaisissa olosuhteissa kuin käytetään yhdisteen (10) syk- lisointireaktiossa, joka esitetään reaktioprosessikaa-va-X:ssä. Edelleen reaktio yhdisteen (8b) valmistamiseksi yhdisteestä (36) suoritetaan samanlaisissa olosuhteissa kuin käytetään reaktiossa yhdisteen (6a) valmista-30 miseksi yhdisteestä (11) reaktioprosessikaava-X:ssä.
60 80022 ^keaktioprosessikaava-X^7 ch3 ch2x jH2x 5 ,^Γτ2 rtc''H—f^T^l UAn \ ^Λ» \ C H ° r2 r2 (37) (38) (8c) 10 2 jossa R ja X ovat samoja kuin on määritetty aiemmin.
Yllämainitussa reaktioprosessikaavassa yhdisteen (37) halogenointireaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa käsittelemällä yhdistettä (37) halogenointi-aineella. Halogenointiaineena voidaan käyttää esimerkiksi halogeenimolekyylejä kuten klooria ja bromia; N-halo-geenisukkinimidejä, kuten N-kloorisukkinimidiä ja N-bro-misukkinimidiä; sulfuryylikloridia; kuparihalogenideja 20 kuten kuparikloridia ja kuparibromidia. Liuottimena voi daan käyttää esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä kuten dikloorimetaania, dikloorietaania, kloroformia ja hiili-tetrakloridia; eettereitä kuten dietyylieetteriä, tetra-hydrofuraania ja dioksaania; ja etikkahappoa.
25 Halogenointiaineen määrän suhde yhdisteen (37) mää rään on ekvimolaarisesta määrästä suureen ylimäärään, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 1,2-kertaiseen mo-laariseen määrään edellistä. Reaktio suoritetaan yleisesti 0°C lämpötilasta - n. liuottimen kiehumispistee- 30 seen, edullisesti huoneen lämpötilasta - 40°C lämpötilas sa. Reaktio menee yleisesti loppuun 1-10 tunnissa. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä reaktion initiaat-torina peroksidia kuten bentsoyyliperoksidia tai vetyperoksidia.
35 Reaktio yhdisteen (8c) valmistamiseksi syklisoi- 61 80022 maila (38) voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa kon-densointiaineen läsnäollessa. Kondensointiaineena voidaan käyttää esimerkiksi Lewis-happoja kuten fosfori-pentoksidia, vetyfluoridia, rikkihappoa, polyfosforihappo-5 ja alumiinikloridia ja sinkkikloridia. Liuottimena voi daan käyttää esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä kuten kloroformia, dikloorimetaania ja 1,2-dikloorietaania; eettereitä kuten dietyylieetteriä ja dioksaania; aromaattisia hiilivetyjä kuten nitrobentseeniä ja klooribent-10 seeniä. Yhdisteen (38) määrän suhde kondensointiaineen määrään ei ole erityisesti rajoitettu, ja yleisesti käytetään ekvimolaarisesta määrästä 10-kertaiseen molaariseen määrään, edullisesti 3-6 -kertaista molaarista määrää jälkimmäistä edelliseen nähden. Reaktio suoritetaan ylei-15 sesti 50-250°C, edullisesti 70-200°C lämpötilassa 20 min.
- n. 6 tuntia.
^Reaktioprosessikaava-XXl7 G(A)n-CH2X --(A)n-CH2OR13
r13-oh (39) V
" t4, / I r2 r! R2 R (40)
25 ^-(A)n-CH2OH
R2 [l 30 Λ (15) 1 2 jossa R , R , X ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat kuten on aiemmin määritetty; 13 ja R on alempi alkanoyyliryhmä.
35
Yllämainitussa reaktioprosessikaavassa yhdisteen 62 80022 (8) reaktio yhdisteen (39) kanssa suoritetaan edullisesti käyttämällä emäksistä yhdistettä dehydrohalogenoin-tiaineena, sopivassa liuottimessa, huoneen lämpötilasta - 200°C lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilas-5 ta - 150°C lämpötilassa useista tunneista 15 tuntiin.
Liuottimena voidaan käyttää esim. alempia alkoholeja kuten metanolia, etanolia ja isopropanolia; eettereitä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja dietyleeniglykoli-10 dimetyylieetteriä; aromaattisia hiilivetyjä kuten bent- seeniä, tolueenia ja ksyleeniä; ketoneita kuten asetonia ja metyylietyyliketonia; polaarisia liuottimia kuten di-metyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, heksametyylifos-foryylitriamidia ja etikkahapon anhydridiä. Emäksisinä 15 yhdisteinä voidaan käyttää esimerkiksi epäorgaanisia emäksisiä yhdisteitä kuten natriumhydroksidia, kalium-hydroksidia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumvetykarbonaattia, ja hopeakarbonaattia; alkalimetalleita kuten natriumia 20 ja kaliumia; natriumamidia; natriumhydridiä; aikaiime- tallialkoholaatteja kuten natriummetylaattia, natrium-etylaattia ja kaliumetylaattia, tertiäärisiä amiineita kuten trietyyliamiinia, tripropyyliamiinia, pyridiiniä, kinoliinia, Ν,Ν-dimetyylianiliinia ja N-metyylimorfo-25 liinia.
Yllämainitussa reaktiossa voidaan käyttää alkali-metalli jodidia kuten kaliumjodidia tai natriumjodidia reaktion nopeuttajana.
Yhdisteen (8) määrän suhde yhdisteen (39) määrään 30 ei ole erityisesti rajoitettu, ja yleisesti käytetään vähintään ekvimolaarista määrää, edullisesti 1-5-kertais-ta molaarista määrää jälkimmäistä edelliseen verrattuna.
Näin saatua yhdistettä (40) hydrolysoidaan yhdisteen (15) valmistamiseksi. Mainittu hydrolyysireaktio 35 suoritetaan vetyhalogenidihapon, kuten vetykloridihapon 63 80C22 tai vetybromidihapon; mineraalihapon kuten rikkihapon tai fosforihapon; alkalimetallihydroksidin kuten natrium-hydroksidin, alkalimetallikarbonaatin kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin; alkalimetallivetykarbonaatin 5 kuten natriumvetykarbonaatin, yleisesti 50-l50°C, edul lisesti 70-100°C lämpötilassa 3-24 tuntia lämmittäen.
Yhdisteet (15) ja (8) voidaan myös muuntaa toisentyyppisiksi kaavojen (15) ja (8) mukaisiksi yhdisteiksi N-alkylointiprosessin mukaan, jota esitetään 10 reaktioprosessikaava-V:ssä ja -Villissä, ja dehydraus- prosessilla ja pelkistysprosessilla kuten esitetään reaktioprosessikaavoissa -VI ja -IX.
Yleisen kaavan (12) mukainen yhdiste reaktiopro-sessikaava-XI:ssä voidaan valmistaa myös esimerkiksi 15 seuraavan reaktioprosessikaava-XXII:n mukaisella mene telmällä.
^Reaktioprosessikaava-XXIl) r-{A,n'-X _ CW4 (A,n.-c„'C00R'4 20 ( 2 XCOOR14 (42) 7^P° * R2 Rl R2 ^ ,41> (43, ^ MCN (44) hydrolyysi ^
/-(A) ,-CN
rz^t2C00H
/ I 0 30 R2 R1 R2 I, (45) R1 hydrolyysi (12e) •f
^-(A)n,-COOH
« (12f) 64 80G22 1 2 jossa R , R , A, X ja hiili-hiilisidos karbostyriilirun- gon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on aiemmin 14 määritetty; R on alempi alkyyliryhmä; n' on 1.
Yleisen kaavan (41) mukaisen yhdisteen reaktio 5 yleisen kaavan (43) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin on käytetty yleisen kaavan (8) mukaisen yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen kanssa.
Yleisen kaavan (43) mukaisen yhdisteen hydrolyy-10 si voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin on käytetty yleisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydro-lyysissä.
Yleisen kaavan (41) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (44) mukaisen metallisyanidin kanssa 15 suoritetaan sopivassa liuottimessa. Yleisen kaavan (44) mukaisena metallisyanidina voidaan käyttää esimerkiksi kaliumsyanidia, natriumsyanidia, hopeasyanidia, kupari-syanidia, ja kalsiumsyanidia. Liuottimena voidaan käyttää esim. vettä; alempia alkoholeja kuten metanolia, 20 etanolia ja isopropanolia; ja liuosseosta, jossa on vettä näiden alkoholien kanssa. Yleisen kaavan (44) mukaisen metallisyanidin määränä käytetään vähintään ekvimolaarista määrää, edullisesti 1-1,5-kertaista molaa-rista määrää yleisen kaavan (41) mukaisen yhdisteen mää-25 rään verrattuna. Reaktio suoritetaan yleisesti huoneen lämpötilasta -150°C lämpötilassa, edullisesti n. 50 -120°C lämpötilassa 30 min. - 10 tuntia.
Yleisen kaavan (45) mukaisen yhdisteen hydrolyy-si voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin 30 käytetään yleisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydro- lyysissä.
Tämän keksinnön karbostyriilijohdannaisten mukaista yhdistettä voidaan myös valmistaa menetelmällä, jota esitetään seuraavassa reaktioprosessikaava-XXIIIrssa.
35 6 E> p ^ λ λ λ
C υ 'J
^Reaktioprosessikaava-XXIIl^’ X' 14 ^_(A) -x v. ! .C00R14 ( n I .COOR14 / \l?)n'~CXrn 14 5 ( CHC 14 (
n-C-ί— 1 XCOR (46) V--J- I
N \ ^ tC^· N λ / I 0 / ! 0 2 Rl R Rl R^ (41) (47) 10 x.
I COOH
/-(A) ,-CHCOOH ^- (A) -C< ., ( /R° ( ^ N\ o
Hydrolyysi V f - '^1 nh-R4 ’ V_J———ί— j R
^ "Ns (49) N -L
r2 ii R2 1/ R R1 (48) (lo) 20 jossa R°, R1, R2, R4', R14, A, η', X' ja hiili-hiilisi- dos karbostyriilirungon 3- ja 4-aseman välillä ovat samoja kuin on aiemmin määritetty.
Yleisen kaavan (41) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (46) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan 25 suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin käytetään ylei sen kaavan (8) mukaisen yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen kanssa.
Yleisen kaavan (47) mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin käyte-30 tään yleisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydrolyysissä.
Yleisen kaavan (48) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (49) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa sopivan liuottimen läsnäollessa tai puuttuessa, emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Liuottimena voi-35 daan käyttää esimerkiksi eettereitä kuten dioksaania, „ 80022 66 tetrahydrofuraania, etyleeniglykolidimetyylieetteriä ja dietyylieetteriä; aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia ja ksyleeniä; alempia alkoholeja kuten metanolia, etanolia ja isopropanolia; polaarisia 5 liuottimia kuten dimetyylisulfoksidia, dimetyyliformami- dia, heksametyylifosforyylitriamidia ja asetonia. Käytettäviin emäksisiin yhdisteisiin kuuluvat epäorgaaniset emäksiset yhdisteet kuten kaliumkarbonaatti, natrium-karbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumvetykarbonaat-10 ti, kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, natriumamidi ja natriumhydridi; orgaaniset emäksiset yhdisteet kuten trietyyliamiini, tripropyyliamiini, pyridiini ja kinoihini .
Reaktio suoritetaan yleisesti huoneen lämpötilas-15 ta - 200°C, edullisesti huoneen lämpötilasta - 150°C
lämpötilassa 1-30 tuntia.
Reaktiota voidaan edullisesti edistää lisäämällä alkalimetallijodidia kuten kaliumjodidia tai natriumjo-didia; tai heksametyylifosforyylitriamidia reaktion 20 kiihdyttäjänä.
Yleisen kaavan (49) mukaisen yhdisteen määrä voi olla yleisesti ekvimolaarisesta määrästä suureen ylimäärään, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 5-ker-taiseen molaariseen määrään yleisen kaavan (48) mukaiseen 25 määrään verrattuna.
Suorittamalla hiilen lukumäärää kasvattavia reaktioita yllämainitussa reaktiokaava-XI: ssä ^”(12) tai (14)—>(15)—>(8)^7 ja reaktioprosessikaava-XXII:ssa ^(41)—>(43)—> (12e) tai (41)—>(45)—>(12f)^ toistu-30 vasti useita kertoja, voidaan valmistaa haluttua karbo- styriilijohdannaista, jota esittää yleinen kaava:
,-(A)n.-X
/ h (41) R2 1 2 G7 ÖÖÖ22 jossa R , R , A, n', X ja hiili-hiilisidos karbostyrii-lirungon 3- ja 4-asemien välillä ovat samoja kuin on määritetty aiemmin, ja jolla on ennalta päätetty määrä hiiliatomeja.
5 Tämän keksinnön mukaiset karbostyriilijohdannaiset ovat hyödyllisiä antipeptisinä haavalääkkeinä.
Farmakologinen koe (1) testattava yhdiste 1. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-3-yyli)- 10 propionihappo 2. 2-bentsoyyliamino-3-(2-kinolon-3-yyli)propionihappo 3. 2-sykloheksyylikarbonyyliamino-3-(2-kinolon-3-yyli)-propionihappo 4. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(l-metyyli-2-kinolon-3- 15 yyli)propionihappo 5. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)-propionihappo 6. 2-bentsoyyliamino-3-(2-kinolon-4-yyli)propionihappo 7. 2-bentsoyyliamino-3-(l-metyyli-2-kinolon-4-yyli)pro- 20 pionihappo 8. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(l-allyyli-2-kinolon-4-yyli)propionihappo 9. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(l-propargyyli-2-kinolon- 4-yyli)propionihappo 25 10. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(l-bentsyyli-2-kinolon- 4-yyli)propionihappo 11. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(l-n-butyyli-2-kinolon-4-yyli)propionihappo 12. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(8-hydroksi-2-kinolon- 30 5-yyli)propionihappo 13. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(8-metoksi-2-kinolon-5-yyli)propionihappo 14. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(8-metyyli-2-kinolon-4-yyli)propionihappo 35 15. 4-^"2-(4-ot-karboksisykloheksyyli-l-y^ -metyyliaminokarbo- nyyli)-2-(4-klooribentsoyyliamino)etyyli/karbostyriili 68 80022 16. 4-^2- (4-ofc-etoksikarbonyylisykloheksyyli-l-^ -metyy-liaminokarbonyyli)-2-(4-klooribentsoyyliamino)etyyli7 ~ karbostyriili 17. 2- (4-«L-aminometyylisykloheksyylikarbonyyliamino) -3- 5 (2-kinolon-4-yyli)propionihappo 18. 2-(3-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)-propionihappo 19. 2-(2-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)-propionihappo 10 20. 2-(2,4-diklooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)- propionihappo 21. 2-(4-metoksibentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-3-yyli)-propionihappo 22. 2-(3,4,5-trimetoksibentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4- 15 yyli)propionihappo 23. 2-(2,4-dimetyylibentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)-propionihappo 24. 2-(4-nitrobentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)pro-pionihappo 20 25. 2-(4-aminobentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)pro pionihappo 26. 2-(4-hydroksibentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)-propionihappo 27. 2-(4-klooribentsyylikarbonyyliamino)-3-(2-kinolon-4- 25 yyli)propionihappo 28. 2-bentsyylikarbonyyliamino-3-(2-kinolon-4-yyli)propionihappo 29 . 2-( 2-furoyyliamino) -3-(2-kinolon-4-yyli)propionihappo 30. 2-(3-pyridyylikarbonyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)- 30 propionihappo 31. 2-(4-metyyli-tioatsol-5-yylikarbonyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)propionihappo 32. 2-(4-metyylibentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)pro-pionihappo 35 33. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-3-yyli)- akryylihappo 69 80022 34. 2-sykloheksyylikarbonyyliamino-3-(l-etyyli-2-kinolon- 4-yyli)propionihappo 35. 2-bentsoyyliamino-3-(l-metyyli-2-kinolon-4-yyli)-propionihappo 5 36. 2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-3-(2-kinolon-4- yyli)propionihappo 37. 2-(syklopropyylikarbonyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yy]i)-propionihappo 38. 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(3,4-dihydro-2-kinolon- 10 3-yyli)propionihappo 39. 2-(2-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-6-yyli)propionihappo
Referenssiyhdiste:
Sukralfaatti = sukroosivetysulfaatin emäksinen 15 alumiinisuola (annettu annostuksena 1,000 mg) kg/kutakin, kahdesti päivässä, 9 päivää) (2) Kokeen menetelmä
Eetterillä nukutettu rotta leikattiin, ja vatsa otettiin ulos. Mikroruiskulla injektoitiin 15 ml 30 % 20 etikkahappoa serosan puolelta paries anterior ventriculin haaran ja pyloruksen eteisen submucosakalvolle. Haaraan injektoitua annosta puristettiin joitakin sekunteja injektoidun nesteen vuotamisen estämiseksi. Venterin leikattu osa ommeltiin, ja rottaa pidettiin paastolla 25 yön yli, ja sitten kokeiltavaa ainetta annettiin suun kautta 10 mg/kg/kutakin kahdesti päivässä s.o. aamuin ja illoin, 9 päivän ajan. 4 tunnin kuluttua viimeisen lääkeannoksen antamisesta rotta tapettiin collumin dislokaatiolla, ja vatsa poistettiin rotasta ja fiksoi-30 tiin injektoimalla 10 ml 1 % formaliiniliuosta. Vatsa leikattiin suurta flexuralinjaa pitkin, ja vatsan haavautunut alue (tämän jälkeen sitä nimitetään haavautu-misindeksiksi) mitattiin käyttämällä ortoskooppista mikroskooppia (suurennus; xlO), ja koeyhdisteen parannus-35 suhde laskettiin seuraavasta kaavasta; 70 8 0 0 2 2
Ireferenssiryhmän _ Koeyhdisteryhmän j ^parannussuhde^ = Lhaavautumis indeksi, iiaavautumisindeksij [referenssiryhmän ~[ j_haavautumis indeksi] 5 (referenssiryhmän rotalle annettiin vettä tai 0,5 % karboksimetyyliselluloosan vesiliuosta)
Kokeen tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Koeyhdiste Parannussuhde Koeyhdiste Parannussuhde l o no.__(JM__no____[%J____ 1 38,5 21 28,5 2 28,0 22 13,5 3 25,0 23 15,0 4 38,4 24 21,3 15 5 38,5 25 24,8 5 28,1 26 21,0 7 33,0 27 25,2 8 16,8 28 17,8 9 27,6 29 23,2 20 10 13,7 30 17,6 11 22,3 31 20,0 12 17,7 32 22,3 13 18,2 33 18,7 14 28,3 34 23,6 25 15 16,5 35 19,6 16 13,4 36 18,1 17 22,1 37 28,9 18 25,3 38 41,3 19 12,4 39 24,8 30 20 22,3 Referenssiyhdiste sukralfaatti 29,0 71 80022
Kaavan (1) mukaisia karbostyriilijohdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisten seosten yleisinä valmisteina, yhdessä tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Esimerkkejä farmaseuttisesti 5 hyväksyttävistä kantaja-aineista, joita käytetään riippuen farmaseuttisten seosten halutusta muodosta ovat lai-mentimet tai täyteaineet, kuten fillerit, laimentimet, sitoja-aineet, kostuvat aineet, disintegrointiaineet, pinta-aktiiviset aineet ja voiteluaineet.
10 Annostusyksikkömuodoille ei tehdä mitään erityis tä rajoitusta, ja seoksille voidaan valita mikä tahansa yksikkömuoto mukaanlukien tabletit, pillerit, jauheet, liuokset, suspensiot, emulsiot, rakeet, kapselit, peräpuikot ja injektiot (liuokset, suspensiot tms.) 15 Tablettien muovaamiseksi voidaan käyttää myös kantaja-aineita, joita käytetään alalla laajalti, esim. täyteaineita kuten laktoosia, sukroosia, natriumkloridia, glukoosia, ureaa, tärkkelystä, kalsiumkarbonaattia, kaoliinia, kiteistä selluloosaa, piihappoa t.m.s.; sitoja-20 aineita kuten vettä, etanolia, propanolia, yksinkertaisia siirappeja, glukoosiliuosta, tärkkelysliuosta, gela-tiiniliuosta, karboksimetyyliselluloosaa, sellakkaa, me-tyyliselluloosaa, kalsiumfosfaattia ja polyvinyylipyrroli-donia; desintegrointiaineita kuten kuivattua tärkkelystä, 35 natriumalginaattia, agar-agar-jauhetta, laminalia- jauhetta, natriumvetykarbonaattia, kalsiumkarbonaattia, polyoksietyleenisorbitaanirasvahappojen estereitä, natriumlauryyylisulfaattia, steariinihapon monoglyse-ridiä, tärkkelystä ja laktoosia, desintegroinnin es-30 täjiä kuten sukroosia, steariinia, kookosvoita ja hyd-rattuja öljyjä, absorption nopeuttajia kuten kvater-naarisia ammoniumemäksiä ja natriumlauryylisulfaattia; kasteluaineita kuten glyseriiniä ja tärkkelystä; ad-sorbointiaineita kuten tärkkelystä, laktoosia, kaolii-35 nia, bentoniittia, ja kolloidista piihappoa; ja voiteluaineita kuten puhdistettua talkkia, steariinihapposuo- 72 80022 loja, boorihappojauhetta ja polyetyleeniglykoleja.
Tabletteja valmistettaessa niitä voidaan edelleen päällystää tavallisella päällystemateriaalilla, jolloin saadaan sokerilla päällystettyjä, gelatiinikalvolla 5 päällystettyjä, enteerisillä päällyksillä päällystettyjä kalvolla päällystettyjä tabletteja tai kaksikerroksisia tabletteja sekä monikerrostabletteja.
Pillerien muovaamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa alalla tunnettua ja laajalti käytettyä kantaja-10 ainetta, esim. täyteaineita kuten glukoosia, laktoosia, tärkkelystä, kookosvoita, hydrattuja kasvisöljyjä, kaoliinia ja talkkia; sitoja-aineita kuten arabikumi-jauhetta, traganttikumijauhetta, gelatiinia ja etanolia; desintegrointiaineita kuten laminariaa ja agar-agaria.
15 Peräpuikkojen muovaamiseksi voidaan käyttää myös alalla tunnettuja ja laajalti käytettyjä kantaja-aineita, esimerkiksi polyetyleeniglykoleja, kookosvoita, korkeampia alkoholeja, korkeampien alkoholien estereitä, gelatiinia, puolisyntetisoituja glyseridejä.
20 Injektiovalmisteiden valmistamiseksi liuokset ja suspensiot steriloidaan ja ne ovat edullisesti veren kanssa isotoonisia. Valmistettaessa injektiovalmisteita liuoksina, emulsioina ja suspensioina, voidaan käyttää myös mitä tahansa ja laajalti alalla käytettyä kantaja-25 ainetta, esim. vettä, etyylialkoholia, propyleeniglyko-lia, etoksyloitua isostearyylialkoholia, polyoksyloitua isostearyylialkoholia ja polyoksietyleenisorbitaaniras-vahapon estereitä. Näissä tapauksissa voidaan lisätä sopivia määriä natriumkloridia, glukoosia tai glyserii-30 niä haluttuihin injektiovalmiseisiin, jotta niistä saataisiin isotoonisia.
Edelleen voidaan lisätä myös tavallisia liuottimia, puskureita, analgeesiaineita, edelleen väriaineita, antiseptisia aineita, hajusteita, mausteita, makeuttajia, 35 ja muita lääkkeitä voidaan myös lisätä haluttuihin valmisteisiin, mikäli se on välttämätöntä.
73 80022
Esimerkki kalvolla päällystetyistä tableteista 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-3-yyli)-propionihappo 150 g
Avicel (mikrokiteisen selluloosan kauppa- 5 nimi, tuottaja Asahi Chemical Industries,
Ltd) 40 g
Maissitärkkelys 30 g
Magnesiumstearaatti 2 g hydroksipropyylimetyyliselluloosa 10 g
Polyetyleeniglykoli-6000 3 g
Risiiniöljy 40 g
Metanoli 40 g 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-3-yyli)-propionihappoa,Avicelia, maissitärkkelystä ja magnesium-stearaattia sekoitettiin yhteen ja jauhettiin, ja puris-15 tettiin sitten tableteiksi työkalulla, jonka halkaisija oli 10 mm. Saadut tabletit päällystettiin kalvopäällys-tysaineena, joka koostui hydroksipropyylimetyyliselluloo-sasta, polyetyleeniglykoli-6000:sta, risiiniöljystä ja metanolista, jolloin saatiin valmistetuksi kalvolla pääl-20 lystettyjä tabletteja.
Esimerkki päällystetyistä tableteista 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon- 4-yyli)propionihappo 150 g sitruunahappo 1,0 g 25 laktoosi 33,5 g dikalsiumfosfaatti 70,0 g
Pluronic F-68 30,0 g natriumlauryylisulfaatti 15,0 g polyvinyylipyrrolidoni 15,0 g 30 polyetyleeniglykoli (carbowax 1500) 4,5 g polyetyleeniglykoli (carbowax 6000) 45,0 g maissitärkkelys 30,0 g kuiva natriumlauryylisulfaatti 3,0 g kuiva magnesiumstearaatti 3,0 g 35 etanoli q.s.
74 80022 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)propioni-happoa, sitruunahappoa, laktoosia, dikalsiumfosfaattia, Pluronic F-68 ja natriumlauryylisulfaattia sekoitettiin yhdessä, ja saatu seos seulottiin seulan no. 60 läpi, 5 sitten seulottu seos märkägranuloitiin alkoholiliuoksel-la, jossa oli polyvinyylipyrrolidonia, Carbowax-l500 ja -6000. Granuloitu tuote tehtiin kokkaremaiseksi tahnaksi lisäämällä tarvittaessa etanolia. Siihen lisättiin maissitärkkelystä ja seosta sekoitettiin hyvin, kunnes 10 muodostui yhtenäisiä rakeita. Rakeet seulottiin no. 1 seulan läpi, ja pantiin hyllylle kuivumaan uuniin 100°C lämpötilaan 12-14 tunniksi. Kuivat rakeet seulottiin no. 16 seulan läpi, seulottuihin rakeisiin lisättiin kuivaa natriumlauryylisulfaattia ja kuivaa magnesium-15 stearaattia, ja sitten koko seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin halutun muotoiseksi käyttäen tablettikonet-ta, jolloin saatiin tabletteja päällystettyjen tablettien ytimiksi. Ydinosat käsiteltiin lakalla, ja edelleen käsitelty pinta päällystettiin talkilla pinnan suojelemiseksi 20 kosteudelta. Sitten ydinosien käsitelty pinta päällystettiin primaarisella päällystyskerroksella, ja päällystettiin edelleen lakalla, jotta saatiin sopiva määrä kerroksia suun kautta annettavien päällystettyjen tablettien valmistamiseksi. Jotta päällystettyjen ydinosien muoto 25 saatiin täytelliseksi ja pinta sileäksi, päällystetyt tabletit päällystettiin edelleen primaarisilla päällystys-kerroksilla ja tasoittavilla päällystyskerroksilla. Päällystetyt tabletit päällystettiin väriaineella, kunnes saavutettiin sopiva pintaväri. Kun päällystetyt tabletit 30 olivat kuivia, niiden pinta kiillotettiin, jotta niille saataisiin tasainen kiilto.
Esimerkki injektioseoksen valmistamiseksi 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(1-metyyli- 2-kinolon-3-yyli)propionihappo 5,0 g 35 polyetyleeniglykoli (molekyylipaino:4000) 0,3 g natriumkloridi 0,9 g 75 80022 polyoksietyleenisorbitaani mono-oleaatti 0,4 g natriununetabisulf iitti 0,1 g metyyliparabeeni 0,18 g propyyliparabeeni 0,02 g 5 tislattua vettä injektiota varten 100 ml
Yllämainitut metyyliparabeeni, propyyliparabeeni, natriununetabisulfiitti ja natriumkloridi liuotettiin puoleen yllämainitusta vesimäärästä 80°C lämpötilassa sekoittaen. Saatu liuos jäähdytettiin 40°C lämpötilaan, i0 ja keksinnön mukaista yhdistettä, polyetyleeniglykolia ja polyoksietyleenisorbitaani mono-oleaattia liuotettiin tässä järjestyksessä yllämainittuun liuokseen. Näin saatuun liuokseen lisättiin jäljellä oleva määrä tislattua vettä, jotta saatiin injektioseoksen tilavuus ennalta 15 määritettyyn suuruuteen, sitten se steriloitiin steri-lointisuodatuksella käyttäen sopivaa suodatinpaperia, jolloin saatiin injektiovalmiste.
Kaavan (1) mukaisten karbostyriilijohdannaisten määrä, jonka pitäisi sisältyä antipeptisen haavan lääk-20 keeseen, ei ole erityisesti rajoitettu, ja se voidaan sopivasti valita laajalta alueelta, ja yleisesti se on 1-70 %, edullisesti 5-50 % koko seoksen painosta.
Kaavan (1) mukaista yhdistettä sisältävää antipeptistä haavalääkettä voidaan käyttää erilaisina valmisteina riip-25 puen iästä, sukupuolesta, oireiden voimakkuudesta ja muista olosuhteista, ilman rajoituksia. Esimerkiksi tabletteja, pillereitä, liuoksia, suspensioita, emulsioita, rakeita ja kapseleita annetaan suun kautta; injektiovalmis-teita annetaan yksinään suonensisäisesti tai annetaan se-30 koitettuna tavallisiin injektion nesteensiirtoaineisiin kuten glukoosiliuoksiin ja aminohappoliuoksiin; mikäli välttämätöntä, injektiovalmisteet annetaan yksinkertaisesti lihakseen, intrakutaanisti, subkutaanisti tai intrape-ritonaalisesti; peräpuikot annetaan rektumiin.
35 Tämän antipeptisen haavalääkkeen annostus voi daan valita sopivasti käytön, potilaan iän, sukupuolen ja muiden tekijöiden mukaan, sekä oireiden mukaan, ja 76 80022 tavallisesti ne ovat farmaseuttisia seoksia, joissa on 0,6- 50 mg /kg ruumiinpainoa kohti päivässä yleisen kaavan (1) mukaista karbostyriilijohdannaista tai sen suolaa. Edelleen aktiivista aineosaa voi olla 10-1000 mg 5 annettavassa yksikkömuodossa.
Tätä keksintöä selvitetään spesifisemmin seuraa-villa esimerkeillä, joissa lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistus esitetään referenssiesimerkkeinä ja kohteena olevien yhdisteiden valmistus esitetään 10 esimerkkeinä.
Referenssiesimerkki 1 100 grammaa m-aminobentsoehappoa suspendoitiin 1 litraan eetteriä, sitten lisättiin 44,6 g ^-etoksi-akrylyylikloridia tipoittain liuokseen huoneen lämpöti-15 lassa sekoittaen. Tätä reaktioseosta pidettiin 40°C läm pötilassa 5 tuntia, sitten reaktioseokseen muodostunut sakka kerättiin suodattamalla. Kiteet pestiin vedellä kolme kertaa, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin meta-nolista, jolloin saatiin 60 g m-karboksi-N -(/> -etok-20 siakrylyyli)aniliinia värittöminä puuvillamaisina kiin teinä. Sulamispiste: 200,5 - 202,0°C.
Referenssiesimerkki 2
Seosta, jossa oli 50 g metyyli-3-fenyylipropio-naattia, 51,6 g klooriasetyylikloridia ja 250 ml dikloo-25 rimetaania, jäähdytettiin 0°C lämpötilaan. Seosta sekoitettiin 0 - 10°C lämpötilassa, ja 122 g alumiiniklo-ridia lisättiin asteittain seokseen. Sitten reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseok-sen annettiin seistä yön yli, sitten se kaadettiin seok-30 seen, jossa oli jäätä ja väkevää vetykloridihappoa, ja se uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, ja kloroformi poistettiin reaktio-seoksesta tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä isopropyylieetteriä ja muodostuneet kiteet 35 otettiin talteen suodattamalla, uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 53,4 g metyyli-3-(4-kloori- 77 80022 asetyylifenyyli)propionaattia, neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 90,0 - 92,0°C.
Referenssiesimerkki 3 36,26 grammaa metyyli-3-(4-klooriasetyylifenyy-5 li)propionaattia liuotettiin 300 ml:aan väkevää rikki happoa, sitten lisättiin tipoittain 20,9 g savuavaa typpihappoa (d=l,52) jäähdyttäen jäissä ja sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 3 tuntia, kaadettiin sitten jääveteen ja uutettiin 10 kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivat tiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografi-sesti, ja kiteytettiin sitten lisäämällä eetteriä. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, uudelleenki-15 teytettiin metanolista, jolloin saatiin 26,7 g metyyli- 3-(4-karboksi-2-nitrofenyyli)propionaattia vaalean kellertävinä prismamaisina kiteinä. Sulamispiste; 120,0 -122,0°C.
Referenssiesimerkki 4 20 Liuokseen, jossa oli 467 g klooriasetyyliklori- dia 400 mlrssa dikloorimetaania lisättiin 735 g alumii-nikloridia kolmessa osassa kukin alle 30°C lämpötilassa sekoittaen. Sitten lisättiin 200 g karbostyriiliä samassa lämpötilassa sekoittaen. Reaktioseosta refluk-25 soitiin 6 tuntia, sitten reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli jäätä ja väkevää vetykloridihappoa, ja muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet pestiin metanolilla, sitten kuumalla metanolilla, jolloin saatiin 153 g 6-klooriasetyylikarbostyriiliä. Emäliuos kon-30 sentroitiin kuiviin, ja saatu jäännös puhdistettiin sili- kageelikolonnilla kromatografisesti, sitten uudelleen-kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 35,41 g 8-kloo-riasetyylikarbostyriiliä vaaleankeltaisina kiteinä. Sulamispiste: 177,5-179,0°C.
35 78 8 0 0 2 2
Referenssiesimerkki 5 30 grammaa 8-klooriasetyylikarbostyriiliä sekoitettiin 300 ml:aan pyridiiniä ja tätä seosta lämmitettiin 80-90°C lämpötilassa 2,5 tuntia sekoittaen. Reaktioin seos jäähdytettiin jäällä, ja näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja uudel-leenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 40,85 g 8- (oirpyridiniumasetyyli) karbostyriilikloridia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 261,5-264°C 10 (hajoam.).
Referenssiesimerkki 6
Liuokseen, jossa oli 29,5 g metyyli m-aminobent-soaattia 300 ml:ssa dietyylieetteriä lisättiin 11,53 g ^-etoksiakryylihappokloridia tipoittain 17-27°C lämpö-15 tilassa sekoittaen. Kun lisäys oli saatu loppuun, reak- tioseosta sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 1 tunti, sitten näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Kiteet pestiin eetterillä, ja karkeat kiteet liuotettiin kloroformiin, sitten kloroformiliuos 20 pestiin 0,5 N vetykloridihapolla, natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella. Kloroformiliuos kuivattiin, ja sitten kloroformi poistettiin tislaamalla, ja näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelikolonnilla kromatografisesti, 25 uudelleenkiteytettiin sitten metanolista, jolloin saa tiin 13,63 g m-metoksikarbonyyli-N-(yf3-etoksiakryloyyli)-aniliinia värittöminä prismamaisina kiteinä. Sulamispiste: 108-110°C.
Referenssiesimerkki 7 30 (a) 60 grammaa 6-(«<rklooriasetyyli)karbostyriiliä suspendoitiin 0,5 kg:aan pyridiiniä, sitten tätä suspensiota sekoitettiin 80-90°C lämpötilassa 2 tuntia, ja sekoitettiin edelleen jäällä jäähdyttäen 1 tunti. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, uudelleenki-35 teytettiin metanolista, jolloin saatiin 70 g 6-(«irpyri- 79 80022 dinium)karbostyriiliklorididisemihydraattia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: yli 300°C.
(b) 69,7 grammaa 6-(otpyridiniumasetyyli)karbo-styriilikloridia ja 65 g natriumhydroksidia liuotet-5 tiin 0,6 litraan vettä, ja tätä liuosta sekoitettiin 60 - 70°C lämpötilassa 3 tuntia. Sitten reaktioseoksen pH säädettiin arvoon n. 2 lisäämällä väkevää vetykloridi-happoa. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, ja uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista, jolloin 10 saatiin 41,4 g 6-karboksikarbostyriiliä vaalean ruskeh tavana pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: yli 300°C. Referenssiesimerkki 8
Smalla menetelmällä kuin on kuvattu referenssi-esimerkissä 7 käyttäen sopivia lähtöaineita saatiin seu-15 raava yhdiste, 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriili vaalean kellertävä pulverimainen tuote (dimetyyliformamidista)
Sulamispiste: yli 300°C.
20 8-karboksikarbostyriili värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-klorofor- mista)
Sulamispiste: yli 320°C
NMR (dimetyylisulfoksidi) 6,57 (d, J = 9,5 25 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d,d, J = 8,0
Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,14 (d,d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H).
Referenssiesimerkki 9 10 grammaa 6-karboksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 30 ja 6,0 g N-hydroksisukkinimidiä suspendoitiin 200 ml:aan dioksaania. Sitten lisättiin liuosta, jossa oli 12,4 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 50 ml:ssa dioksaania, tipoittaan ja jäissä jäähdyttäen, sekoittaen. Reaktioseos-ta sekoitettiin edelleen 4 tuntia 90°C lämpötilassa.
35 Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseoksen annettiin seisoa jäähtymässä huoneen lämpötilassa, ja saostuneet so 80022 kiteet poistettiin suodattamalla/ sitten saatu suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uudelleenkiteytettiin dime tyyliformamidi-etanolista, jolloin saatiin 10,8 g sukkinimidi 3,4-dihydrokarbostyriili-6-karboksylaattia 5 värittöminä hiutalemaisina kiteinä. Sulamispiste: 234,5 - 236°C.
Referenssiesimerkki 10 8 grammaa m-karboksi-N-(/^-etoksiakryloyyli)-aniliinia lisättiin 80 ml saan väkevää rikkihappoa, seos-10 ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten 50°C lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jääve-teen ja saadun seoksen pH säädettiin välille 3-4 10 N natriumhydroksidin vesiliuoksella. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin dime-15 tyylitormamidista, jolloin saatiin 4,26 g 5-karboksi- karbostyriiliä vaalean kellertävänä pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: yli 320°C.
NMR (DMS0) 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,40 - 7,80 (m, 3H), 8,69 (d, J = 9,5 Hz, lH).
20 Referenssiesimerkki 11 5 grammaa metyyli 3-(4-karboksi-2-nitrofenyyli)-propionaattia, 8,87 ml 2,226 N natriumhydroksidin metano-liuosta, 100 ml metanolia ja 1 g 5 %-Pd-C (50 % vedessä), sekoitettiin hyvin yhdessä, ja tätä seosta pelkistettiin 25 katalyyttisesti normaalilämpötilassa ja normaalipainees sa. Sitten katalyytti poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla ja suodoksen pH säädettiin n. arvoon 1 lisäämällä väkevää vetykloridihappoa. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, 30 jolloin saatiin 3,62 g 7-karboksi-3,4-dihydrokarbostyrii- liä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: yli 320°C.
NMR (DMS0) 2,33 - 2,60 (m, 2 H), 2,77-3,05 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,53 (m, 2H), 35 10,5 (s, 1H).
81 80022
Referenssiesimerkki 12 10 grammaa m-metoksikarbonyyli-N-( /3-etoksiakry-loyyli)aniliinia lisättiin 100 ml:aan väkevää rikkihappoa vähitellen, ja tätä seosta sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa 2 tuntia, sitten 45°C lämpötilassa 4 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Näin saadut karkeat kiteet uudelleenkiteytettiin metanoli-klorofor-mista, jolloin saatiin 6,97 g 5-metoksikarbonyylikarbo-10 styriiliä. Sulamispiste 277,5-279°C.
Referenssiesimerkki 13 2 grammaa 5-karboksikarbostyriiliä suspendoi- tiin 30 ml:aan vettä, sitten lisättiin 10 N natriumhydrok- sidin vesiliuosta kiteiden liuottamiseksi. Tähän liuok- 15 seen lisättiin 500 mg 10 % platina-hiiltä, ja tätä seos- 2 ta pelkistettiin katalyyttisesti vetykaasulla 3-4 kg/cm paineessa 70°C lämpötilassa. Kun reaktio oli mennyt loppuun, katalyytti poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla, sitten suodoksen pH säädettiin n. arvoon 1 lisää-20 mällä väkevää vetykloridihappoa. Saostuneet kiteet kerät tiin suodattamalla, uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 820 mg 5-karboksi-3,4-dihydrokarbosty-riiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 309-311°C.
25 Referenssiesimerkki 14 2 grammaa 5-karboksikarbostyriiliä suspendoi-tiin 100 ml:aan metanolia, ja tämä suspensio kyllästettiin vetykloridikaasulla antamalla sen kuplia suspension läpi, sitten reaktioseosta refluksoitiin 3 tuntia. Reak-30 tioseos väkevöitiin puoleen tilavuuteensa, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet puhdistettiin silikageelikolonnilla kromatografisesti, ja uudelleenkiteytettiin metanolikloroformista, jolloin saatiin 230 mg 5-metoksikarbonyylikarbostyriiliä värittömänä pulverimai-35 sena tuotteena. Sulamispiste: 277,5-279°C.
82 8 0 0 2 2
Referenssiesimerkki 15 2 grammaa 8-(oi-pyridiniumasetyyli) karbostyrii-likloridia liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja 1,01 g:aan DBU (1,5-diatsabisyklo^5,4,0_/undekaani-5) ja refluksoi-5 tiin 1 tunti. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jään nökseen lisättiin vettä, kloroformia ja 1 N vetykloridi-happoa. Kloroformikerros pestiin vedellä, kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, 10 ja kuivattiin. Kloroformi poistettiin tislaamalla, näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelikolonnilla kroma-tografisesti, ja uudelleenkiteytettiin sitten metanolis-ta, jolloin saatiin 130 mg 8-metoksikarbonyylikarbosty-riiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispis-15 te: 140-142°C.
Referenssiesimerkki 16 34 grammaa 3-formyylikarbostyriiliä suspendoi-tiin 800 ml:aan metanolia, ja 7,4 g natriumboorihydridiä lisättiin vähitellen jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen.
20 Reaktioseosta sekoitettiin edelleen jäissä jäähdyttäen 3 tuntia. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 33,2 g 3-hydroksimetyylikarbostyriiliä värittömien prismamais-ten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 238-239,5°C.
25 Referenssiesimerkki 17 16 grammaa litiumalumiinihydridiä suspendoi-tiin 200 ml:aan kuivattua tetrahydrofuraania, sitten siihen lisättiin 16 g 3-metoksikarbonyylikarbostyriiliä huoneen lämpötilassa sekoittaen. Reaktioseosta sekoitet-30 tiin edelleen 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio- seoksessa oleva ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin lisäämällä tipoittain etyyliasetaattia. Edelleen vettä lisättiin reaktioseokseen, ja seos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös. Jäännökseen lisät-35 tiin laimeaa rikkihappoa ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, joi- 83 80022 loin saatiin 3,7 g 3-hydroksimetyylikarbostyriiliä värittöminä prismamaisinä kiteinä. Sulamispiste: 238-239,5°C. Referenssiesimerkit 18-23
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esi-5 merkeissä 16 ja 17, käyttäen sopivaa lähtöainetta val mistettiin taulukossa 1 esitetyt yhdisteet seuraavasti.
,-(A)n-CH2OH
10 ( rri
r N
ΐ 1(1 15 84 80022
CN
d δ
G CNI
<i il I . ^ -B m m m to ·> ·· ^ •H in in r- <n in CV o - r- <n -
tO Γ-' H rf rH <N H
•H — <T> I r- I l t" SCJrH in (N in in <h
(0 Ο I I » - I
H— VO Ή (N in H o 3 σι o r*« n~ cn r~
CO H r—1 (N I—i CN rH
0 Jj -H i G -H fO I Ή Ο -Η ·Η ·Η
H g -H -H Q «H C H H
-PO h -P -h G O O o O
o -P >,-P G S & +3 +3 g 3 0 >i (Ö 3 -P O O -P (3
•H tn 4-i G fo OH tn O H
PirtJ w -p to g >; o o :.3 «e w i h h i h -Η -H -H 3 ·Η 3 :td 3 :cö X! :<ö άά &ϋ su as s S Si3
B ^ g :ra S :<Ö x :ra ·Β :nJ -B j§ o -B
I SH« 1-3 |-3 »a Ja O (o O -H -P 10 -PtO -PtO -P <Ö m (0
Ό O G -H 4-> -H -P -H -P -H -P -H O ra -H
•H rH O -Httj -Hra -H CO -H 0) H -H tO
» ra :ra +> pe Hb H ·η h ·η ra > -h ^-H-H II |i g g II £gg
1 IS
Ό Ό Ό _ to -H to -H -H 10
-HtO Q 10 ö tO tO O
rH rH ·Π Ό · Hj · · 'O
Q ” S to ti ti in M jg tn 3 :td to o tn o o tn 3 I K H *H M ·Η 3 Λ* Ή a ssld s a s S s s s a s ? s f a | | | 1 tH H 10 H* > « >1 « >ΐ >ί »
s 3 δ §3 af-P-B
utu-H ^ r> H· cd h· «a· v0|sg S '51 3 m
K
O
o X s K X x vo H l * k s as as x
•H
en ·η en M
§ i
3¾00 ov O rH (N H
X, -3 ^ H ΓΗ ΓΗ es (N
ä tn « o 85 80022
Referenssiesimerkki 24 5 grammaan 3-hydroksimetyylikarbostyriiliä lisättiin 50 ml 47 % vetybromidihappoa, ja seosta sekoitettiin 70-80°C lämpötilassa 3 tuntia. Kun reaktioseos oli 5 jäähdytetty, saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 6 g 3-bromimetyylikarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 218,5-219°C (hajoaminen).
Referenssiesimerkki 25 10 3 grammaa 3-hydroksimetyylikarbostyriiliä suspen- doitiin 100 ml:aan kloroformia, sitten lisättiin liuosta, jossa oli 2 g tionyylikloridia 20 mlrssa kloroformia, tipoittain huoneen lämpötilassa sekoittaen. Reaktio-seoksesta sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 1 tun-15 ti. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, ja saatu jään nös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2,9 g 3-kloorimetyylikarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 204-205°C.
Referenssiesimerkki 26 20 2,8 grammaa 2-kloori-3-kloorimetyylikinoliinia liuotettiin 30 ml:aan etikkahappoa, ja liuosta refluk-soitiin 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2,1 g 3-kloorimetyy-25 likarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä.
Sulamispiste: 204-205°C.
Referenssiesimerkit 27-40
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu refe-renssiesimerkeissä 24-26, käyttäen sopivaa lähtöainetta 30 valmistettiin yhdisteitä, jotka esitetään taulukossa 2 seuraavasti.
,-<A)n-CH2X
'-
35 N
R2 |l 86 80 022
gC I II III
8 01 d m in ^ 0«! * «. , 3 CN O rr ID h£o '2 r 1 d 'Tin id σι § m
£ nU IN r-( CM CM r-l 0 ,H
3 o I, Il I I -n I
d <N 00 <N LO O <0 r-
Μ ή Γ0 in ID Oi £ N
03 <N HfM CM in ϋ in 0)
>t I
& Ig
8 -p -H -d ( -H
TB i 51 L· t x
§ si n u I I
|h a s3 as si I s Ό
U -H
i 8 s d +j “Jj 3 :(0 -H :(0 -H :(0 3 3 -h q ·* g ti 1-2 ‘g 43 1.2 -g .2 £ .2 1 £ β 3 S g 33 I g 33 g :8 i ? :8 I i :8
® ΦΜΜ P -Η P3-H ΐ §·Η S S -H Hjf3-H
3 ti ti »o ’g ti 8 ti 3 8 ti 98 ti 38 -S ti 8 2 133 ti iäti iäti iäti i i ti Iäti 01 o tn 3 I O 8 8 „313 ti 8 83 8 " 38 j 3 3 23 8 ^JL*irtW H tfl W jJ m
3 ΐ *· iS ·* § 9 S tj S
3 -H (0 ti O I -H -H | -H
d ti 3 8 8 3 8 I tiiti-iö ti -a i s * ^ « ^ > « g g g £ g S 3
X C -H
Λ,ΐΗ Λ S ·η a ro (n o* <· m ^ u p p Y_0) -H «g P <3 il § i I 01 01 (0 >-l p r-l M P b x! oa m u ta cQ ® ro
CM X
0 K X X * K
<D
m H * «X X K x * J*
H
tfl *H
Suf^ 00 O' O ι-H
u | cm m cm (n tn (n X 8 87 80022
(N
C (N| (M OI (N δ g 1 1 S δ δ S g 3 .¾ m — vo
Λ o g oo C) H o- o ·*· VO
.3 ° § o S I 2 o o- 2
drjOlOOJ (N ΙΠ r-H t T
J 0U i ^ i in Λ in
(55 0)--01 ,— H H
tn I < *i
1-5¾ ύ i! % i $ I
3 3 I öä i«sδ S £ § w 3
•rH
a io «m SS „3 «S 22 ·« .2 s t '5 2 'S g S 3 S t -3 Is 3 3 I ill lii i 1 li li li s 3 siä las li Its las las gas (ö tn -r-1 O .
as •i2mtn tn tn to tn in tn ω - ä! ! ! β I 1 il i I ?-s i i i | | | a a
1 3"3 1 1 8 8 8 II I
eS SAf § 3 3 f f II I
s s aT-π §*3· ry rl· oi ^ ΓΟ'ί* ^ M -P -P Tm -p -1¾¾ g dl-si i tn ai «o , U U U t—I rp Ρ £j y xo O P3 O O CQCQ o m οι B 1/1
KU -H K w te 01 E
OU oi S a a k p«
' ' V
\o co i 00 — ro
EC
'"k e a k a x o x a i
•H
CO -H CO
GS ^ —n in KO Γ^· CO 0\ O
II S m S «n « " ‘Is 88 80022
Referenssiesimerkki 41
Natriumetylaattia valmistettiin 1,5 g:sta natrium-metallia ja 150 ml:sta kuivaa etanolia, sitten lisättiin 12 g dietyyliasetamidimalonaattia ja seosta sekoi-5 tettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Tähän reaktioseok- seen lisättiin 12 g 4-bromimetyylikarbostyriiliä, sitten reaktioseosta refluksoitiin 2 tuntia. Etanoli poistettiin reaktioseoksesta ja näin saatuun jäännökseen lisättiin vettä kiteitten saostamiseksi. Kiteet kerättiin suodat-10 tamalla ja uudelleenkiteytettiin sitten etanolista, jol loin saatiin 13 g etyyli 2-asetamidi-2-karboetoksi-3-(2-kinolon-4-yyli)propionaattia värittöminä prismamaisina kiteinä. Sulamispiste: 224-226°C, (hajoaminen).
Referenssiesimerkit 42-59 15 Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu referenssiesimerkissä 41, käyttämällä sopivaa lähtöainetta, valmistettiin yhdisteitä, jotka esitetään taulukossa 3 seuraavasti.
. COOR6 /-(A) -CH2c£- COOR8
/ NHR
R2 R1 89 80022 __Ö
2 I I I I I I I I I I I I I
cn 0 cn
Eg £
3 8 i3iililS3aiS»SS
—I cn φφ'υφ'υφ'υφφφ · φ φ *H fO Ή -Η -Η -Η -Η -Η Ή Ή ·Η ‘H -fJ ·Η ·Η hi cncncncncncncncncncnwcncn K-^iroincncncncncncncncncncucncn 1 f-H ·Η -Η -Η ·Η *H ·Η Ή -Η -Η Ή 2 ·Η ·Η
•HdJr-jOQOQOQQQQQqQO
^ Jj ^ ^ || ^ ^ ^ ^ vd oo
05 ar- I
o o a; cn o o Ä Λ £3
U U 2 3 E
\|/ ^ ^ ^ U C (0 af^ -m 3 .. η -P £
|v« II
§s !.·§ S I cn jj
in ΙΑ in ΙΑ ΙΑ ΙΛ ΙΛ IA IA ITS IA CA CA
00 XKXXXXXSJ®® ® ® . *
(¾ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
O OOOOOOOOOOOO
KStAtAtAtAfAtA tAfA tA tA tA tA
9 r-xxKXWW*WWXKXK
2 «OOOOOOOOOOOOO
h ooooooooooooo rH 5oooooooooooo
6-1 IA IA IA IA IA IA IA IA IA IA JA IA IA
SJXXXXXXWWXKX^X^ CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM CM CM CM
“ooooooooooooo
aP tA
« «aoo«Kaa«a«a*V
4, <A
CM
^ ο Π O' Ή tA tA IA X III _ _ *. —
« | X X X X X o OTK X CA Ή- X o O CM CM CM CM XO
o X X X cm I
! o o o o C
III II
H
cn -H § "M
gacMro-^LDcot^cooio ι-ηαιγο·^ 4j ·η -cr cr H’^r rr <t in in in m m <u cn 05 Φ 90 80022 _J o H af*
0 I
$ I I I I I I I I (N I I I
H
£ I I il .. -m *γί -m ·γί s 5 5 5 a m — cm
·?ί σι rH
o^aicNinoomr^rom^om w ro I ooior^ioinrHiDin-H ι •p <NinCNiHCNfHr—IrHCNnJfH»—tin £ I ">1111111111 *-
jg ΟΟΟΓ^Η^ΡΙΟΗΐηΟΊ'ΓΟΓ^Η 'd fNCTiOCTiOr'lOinrHlOinOrH ^ CN rH (N ι-1 <N H rH r—I <N fN »H f-H fN
R
f £ Q
3 I 1 , I 0 <P -d
.2 3 -H -H S -H -H -H -H -H -H -H C -5 -H
, *Γΐ rl Η ·γ| H r—1 rH rH Η Η Η ·Η ·Η H
I |1 |Il11siiil||s
£ 1=1 1-1 SQ)Q)(D<UQ)<l)a)<UQ)i-qJ<U
m m I 31 a 3 3 a332
*3 a b S a s 23S
aJ -d -h x 43 -h m m M
ΐ 5 5 * ^ - J J S ·“««.« •HtOOflJnJ-dQQ-P (β -H -rl -H (ΰ ·η 3 -h -H to 3 3 -H co tn in I ^ ^ “ .2 ^ ^
R ^ 1 "d "d -<H §j ^ Φ 'd ·Η -Η -H
rtä!aaä|!|8a.äH.
1 |Ιϊ38Ιϊϊ|1ΙΐΙ
g -*j+J<04J+J-P(I)<D-H4J+)+J4J
s '3 '3 '3 '3 2 m g g g g § g $ g § 5? i> »>
-H
in -h tn β 3
(U M
MSj fNroTi-mior-ooinoiHfNroxi· d 'τ^τ'^'^ττί'^ΐ'^τ^ιηίηιηιηιη 0) in 02 a) 91 80022
CN
c S
C CN 04 & I I I S δ tn o _ 3 § tn s
Ij ffl w o) m cg m
d 2 Q Q Q Q Q
•H <p T3 T3 T3 Ό Ό *d JI ·Η -Η ·Η ·Η Ή jp^^J w a) cq ω to
i«, d 3 3 Ά Ά S
3 ?3 8 8 8 8 8 3<Vg f I I I § vo oo .
« ~r-~ I
00¾ W
o o 3 Λ (3 ο o z 1§
\i/ “ S
U SO
aT1 ό 3 ·. M 4J 43 §Tc |3 gST ‘Si Λ! -p ctj Xr\ \r\ Jr\ lr\ Jlt\
n co X X X X X
— « CM OJ OJ (M CM
OOOOO
m r, ro m m on rn 9 t-v, χ x x x x 2 02 00000
D OOOOO
ri 00000 1Λ \Λ ΙΛ ΙΑ \Λ vo x X X X X _
(X C\J <M CVJ CM CM
OOOOO
UN ro X X <N rH (MO
(¾ o o o x x
I I I
00 co \o
K X X X XX
•i
N
jy .§ m vo A' 00 σν gj oj m m m m in (X <u 1¾ 92 80022 I 1,111 du a tn tn m -H σι *.
a ο Η oo oo ro tn οί I o m co
•H <H tn (N fH rH
S I * I I I
(8 to (N h tO N
H oo σι o in oo
rH rH CN i—I iH
in i tn
S
| |
ϋ C -H -H -H -H -H
—I H H >H i—I iH
| J! ! I S I 1 V 3 -H dl φ m il gj to •ro ro | a »3335
Ju 4-5 Ή «H Ή ·Η ^ ‘51 JS $ $ $
P -H -H -H
H ^ Λ! M M
_ (0 (Ö <0 <0 ftJ -H -H *H -ri h tn tn tn tn Φ d d M y c a a a a I f! i i i rSi T* Τ' τ' ·Η Ή Ö I I I I i§ •r"t tn ή as
QJ M
jH 3) m to h oo m ^ .jjj tn m m in in 0) tn « 0) • 93 80022
Referenssiesimerkki 60 5,6 grammaa etyyli 2-asetmidi-2-karboetoksi-3-(2-kinolon-3-yyli)propionaattia liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania, sitten lisättiin 0,8 g 50 % öljyistä 5 natriumhydridiä huoneen lämpötilassa sekoittaen.
Sitten lisättiin 4,5 g metyylijodidia tipoittain reaktioseokseen huoneen lämpötilassa ja sekoitettiin 3 tuntia. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös kaadettiin veteen, 10 ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleen- kiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 3,5 g etyy-li-2-asetamidi-2-karboetoksi-3-(1-metyyli-2-kinolon-3-yyli)propionaattia värittöminä hiutalemaisina kiteinä. Sulamispiste 190,5 - 192°C.
15 Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu refe- renssiesimerkissä 60, valmistettiin referenssiesimerk-kien 46-49, 52, 53 ja 58 yhdisteet.
Referenssiesimerkki 61 1,9 grammaa litiumalumiinihydridiä suspendoitiin 20 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, sitten lisät tiin 1,9 g 3-karboksikarbostyriiliä huoneen lämpötilassa sekoittaen, ja reaktioseosta sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa jatkuvasti yön yli. Litiumalumiinihydridi-ylimäärä hajoitettiin lisäämällä tipoittain etyyliasetaat-25 tia. Sitten reaktioseos tehtiin happamaksi lisäämällä laimeaa rikkihappoa. Kun tetrahydrofuraani oli poistettu tislaamalla alipaineessa, saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,5 g 3-hydroksimetyylikarbostyriiliä värittö-30 minä prismamaisina kiteinä. Sulamispiste 238-239,5°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu referens-siesimerkissä 61, käyttäen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin referenssiesimerkkien 18-23 yhdisteet.
Referenssiesimerkki 62 35 30 grammaa asetoasetanilidia liuotettiin 30 ml:aan kloroformia, sitten lisättiin liuosta, jossa oli 27 g 94 80022 bromia 30 ml:ssa kloroformia, tipoittain huoneen lämpötilassa, sekoittaen. Kun bromin lisäys oli loppunut, reaktioseosta refluksoitiin 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, saatuun jäännökseen lisät-5 tiin 70 ml väkevää rikkihappoa sekoittaen. Lisäys suori tettiin pitämällä astian sisäpuoli 70-75°C lämpötilassa, sitten koko seosta sekoitettiin 95°C lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenki-10 teytettiin metanolikloroformista, jolloin saatiin 20 g 4-bromimetyylikarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste 265-266°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu referenssiesimerkissä 62, käyttäen sopivaa lähtöainet-15 ta, valmistettiin referenssiesimerkkien 24, 25, 27-29 ja 31-40 yhdisteet.
Referenssiesimerkki 63 2,2 grammaa 3-kloorimetyyli-6-metoksikarbostyrii-liä liuotettiin 20 ml:aan etikkahappoanhydridiä, sitten 20 lisättiin 12 g kaliumasetaattia ja seosta sekoitettiin 60-70°C lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin asetonista, ja saatiin 2 g 3-asetok-simetyyli-6-metoksikarbostyriiliä värittöminä prismamai-25 sinä kiteinä. Sulamispiste: 166-168°C.
Referenssiesimerkki 64 2 grammaa 3-asetoksimetyylikarbostyriiliä liuotettiin 30 ml:aan metanolia, jossa oli 0,6 g natriumhydrok-sidia, sitten seosta refluksoitiin 3 tuntia. Kun metano-30 li oli poistettu tislaamalla, näin saatuun jäännökseen lisättiin vettä ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin asetonista ja saatiin 1,3 g 3-hydroksimetyyli-6-metoksikarbostyriiliä vaalean kellertävien neulamaisten kiteiden muodossa.
35 Sulamispiste: 196-197°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu refe- 95 80022 renssiesimerkissä 64, käyttäen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin referenssiesimerkin 16 ja 19-23 yhdisteet.
Referenssiesimerkki 65 (a) Nelikaulaiseen pulloon pantiin 175 ml vettä, 5 10,5 g ferrosulfaatti heptahydraattia, 0,5 ml väkevää vetykloridihappoa ja 6 g o-nitrobentsaldehydiä, sitten pulloa lämmitettiin 90°C lämpötilassa vesihauteessa. Pullossa olevaan reaktioseokseen lisättiin 25 ml väkevää ammoniakkivettä yhdellä kertaa sekoittaen, edelleen li-10 sättiin 30 ml ammoniakkivettä kolme kertaa 2 minuutin välein. Kun ammoniakkiveden lisäys oli suoritettu, reaktioseokselle suoritettiin vesihöyrytislaus välittömästi. 250 ml tislettä otettiin talteen erikseen kaksi kertaa. Ensimmäinen tisle jäähdytettiin, ja saostuneet 15 kiteet kerättiin suodattamalla. Ensimmäisestä tisleestä saatu emäliuos yhdistettiin toiseen tisleeseen, ja tämä seos kyllästettiin natriumkloridilla, ja uutettiin sitten eetterillä. Sitten eetteriuute kuivattiin natrium-sulfaatilla, ja eetteri poistettiin tislaamalla. Näin 20 saatu jäännös yhdistettiin ensimmäisestä tisleestä saostuneisiin kiteisiin, ja seos kuivattiin, jolloin saatiin 2,9 g o-aminobentsaldehydiä kellertävinä hiutalemaisina kiteinä. Sulamispiste: 38-39°C.
(b) 2 grammaa malonihappoa liuotettiin 15 ml:aan 25 pyridiiniä, sitten lisättiin 1,2 g o-aminobentsaldehy diä ja 2 ml piperidiiniä, ja seosta sekoitettiin 90°C lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin vetykloridi-hapon vesiliuokseen, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin metanoli-kloroformis- 30 ta, jolloin saatiin 1,2 g 3-karboksikarbostyriiliä vä rittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: yli 300°C.
Referenssiesimerkki 66 60 grammaan isatiinia lisättiin 140 ml etikka-happoanhydridiä, ja seosta refluksoitiin 4 tuntia. Reak-35 tioseos jäähdytettiin, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 58 g ^96 80 022 N-asetyyli-isatiinia.
Liuokseen, jossa oli 30 g natriumhydroksidia 1,5 litrassa vettä, lisättiin 58 g yllämainittua N-asetyyli-isatiinia, ja seosta refluksoitiin 1 tunti. Sitten reak-5 tioseosta jäähdytettiin jonkin verran sitten lisättiin aktiivihiiltä ja refluksointia jatkettiin 30 minuuttia. Aktiivihiili poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla, kun seos oli kuumaa, ja emäliuos jäähdytettiin, sitten lisättiin 6 N vetykloridihappoa emäliuokseen pH:n säätä-10 miseksi välille 3-4. Saostuneet kiteet kerättiin suodat tamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin 45 g 4-karboksikarbostyriiliä. Sulamispiste: yli 300°C.
Referenssiesimerkki 67 (a) Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen lisät- 15 tiin 322 ml fosforioksikloridia tipoittain 96 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Samassa lämpötilassa lisättiin 67,5 g asetanilidia, ja seosta sekoitettiin 75°C lämpötilassa 18,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäihin, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivat-20 tiin. Uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 55,2 g 2-kloori-3-formyylikarbostyriiliä kellertävinä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste; 149-151°C.
(b) 37 grammaan 2-kloori-3-formyylikinoliinia lisättiin 600 ml 4 N vetykloridihappoa, ja seosta refluk- 25 soitiin 1 tunti. Kun reaktioseos oli jäähdytetty, siitä saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, uudelleenkiteytettiin etanoli-kloroformista, jolloin saatiin 34 g 3-formyylikarbostyriiliä vaaleankellertävinä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste 308 - 309°C.
30 (c) 2,7 grammaa 3-formyylikarbostyriiliä liuotet tiin 150 mlraan tetrahydrofuraania, sitten lisättiin 0,8 g öljymäistä 50 % natriumhydridiä huoneen lämpötilassa sekoittaen. Seuraavaksi lisättiin 4,5 g metyylijodidia tipoittain huoneen lämpötilassa 3 tunnissa. Reaktioseos 35 haihdutettiin alipaineessa, näin saatu jäännös kaadet- 97 80022 tiin veteen ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,7 g l-metyyli-3-formyylikarbostyriiliä keltaisen-ruskehtavina neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 211-214°C.
5 Referenssiesimerkki 68
Sekoittaen 0°C lämpötilassa 64,4 g fosforioksiklo-ridia lisättiin tipoittain 11,6 ml:aan N,N-dimetyyliform-amidia. Samassa lämpötilassa siihen lisättiin 18,4 g N-fenyyli-3-klooripropioniamidia, ja reaktioseosta sekoi-10 tettiin edelleen 75-80°C lämpötilassa 10 tuntia. Reaktio- seos kaadettiin jääveteen, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6,7 g 2-kloori-3-kloorimetyylikinoliinia värittöminä prismamaisina kiteinä. Sulamispiste: 116-118°C. 15 Referenssiesimerkki 69 17 grammaa 4-formyylikarbostyriiliä, 18 grammaa N-asetyyliglysiiniä, 7 g vedetöntä natriumasetaattia ja 100 ml etikkahappoanhydridiä lämmitettiin 110°C lämpötilassa liuoksen homogenisoimiseksi, edelleen liuosta 20 refluksoitiin 1,5 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytet ty, se kaadettiin kylmään veteen, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet pestiin kylmällä vedellä, uudelleenkiteytettiin sitten etanoli-kloroformista, jolloin saatiin 10 g 4-(1,2-dihydro-2-okso-4-kinolylideeni)-25 2-metyyli-5-oksatsoloni.1/2 hydraattia. Sulamispis te: 275-277°C (hajoaminen).
Referenssiesimerkit 70-71
Samanlaisella menetelmällä kuin kuvattiin refe-renssiesimerkissä 69, käyttäen sopivaa lähtöainetta, val-30 mistettiin yhdisteitä,joita esitetään taulukossa 4 seuraavasti. 3
COR
/-(A) _-CH zZSZ. 4
f n NHR
35 v 98 80022 <£
.¾ voO "T
ά ^ at °° g
ω 7 ° S S
•j I -m (N o 3 m <d I -r*>
iä <o jc, o (O
™ ™ w o £
^3 (N
CO
(ΰ Ή ·' i 3 il ^ <3 m (n m
H O EC G
Igli fl o -p λ: h -h Π _ <d -H I II <u —s H mi lal li |«sf is!
*d δΐί-^ SS-S
tn i 0 •h «d Ή i—I *n Ή to
^ -h tn O
_ -Hl C (/] ^ I f"ia -g g 1 s s|a S a
rH ·ΗΌ Sd ,¾ Q
g -rd -rl I :td (d to K tn ^ > >*; -¾ 3 d ,p^ Äs
-P -P Q) -H
gsg a-s s W (I) (Ö
rH
o ^ _ , ro “ Φ ro „
c-d K
«Π ® u u
-H
U) -rH
S3 S £ <D P ^ P <u
<D S
Hd -H
dj to K 0) 99 80022
Esimerkki 1 5 grammaan etyyli 2-asetmido-2-karboksi-3-(2-ki-nolon-4-yyli)-propionaattia lisättiin 150 ml 20 % vety-kloridihappoa, ja seosta refluksoitiin 9 tuntia. Reaktio-5 seos konsentroitiin alipaineessa, jäännös uudelleenki- teytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 3,2 g 2-ami-no-3-(2-kinolon-4-yyli)propionihappo vetykloridihydraat-tia värittöminä prismamaisina kiteinä. Sulamispiste: 220 -225°C (hajoaminen).
10 Esimerkki 2 1,6 grammaa 2-amino-3-(2-kinolon-3-yyli)propioni-happovetykloridia ja 2,4 g kaliumkarbonaattia liuotettiin 60 ml:aan asetonia 30 ml:11a vettä, sitten tähän seokseen lisättiin liuosta, jossa oli 1,2 g p-klooribent-15 soyylikloridia 10 ml:ssa asetonia, tipoittain jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Reaktio jatkui 2 tuntia jäissä jäähdytettynä. Kun asetoni oli poistettu tislaamalla, jäännökseen lisättiin vettä, jotta liukenemattomat aineet voitiin poistaa suodattamalla. Suodos tehtiin happamaksi 20 lisäämällä vetykloridihappoa, ja saostuneet kiteet kerät tiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 1,5 g 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-3-yyli)propionihappoa valkoisena pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 270-271,5°C (hajoaminen).
25 Esimerkki 3 1,5 grammaa 2-amino-2-(6-metoksi-2-kinolon-3-yyli)-propionihappovetykloridia liuotettiin liuokseen, jossa oli 0,8 g natriumhydroksidia 25 ml:ssa vettä, sitten jäissä jäähdyttäen lisättiin 1 g p-klooribentsoyyliklo-30 ridia tipoittain sekoittaen. Reaktio suoritettiin lisää mällä 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja p-klooribentso-yylikloridia sopivasti, kunnes lähtöaine oli kadonnut reaktioseoksesta, mikä tarkistetaan reaktioseosnäyttees-tä ohutkerroskromatografisesti. Kun reaktio oli mennyt 35 loppuun, reaktioseos tehtiin happamaksi vetykloridihapol- la, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet 100 80022 pestiin eetterillä ja uudelleenkiteytettiin metanoli-ve-destä jolloin saatiin 0,7 g 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(6-metoksi-2-kinolon-3-yyli)propionihappoa kellertävänä pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 234,5-236° 5 (hajoaminen).
Esimerkki 4 2 grammaa 2-amino-3-(6-hydroksi-2-kinolon-3-yyli)-propionihappovetykloridia suspendoitiin 50 ml:aan 1-me-tyyli-2-pyrrolidonia, sitten lisättiin 2,2 g 3-(4-kloo-10 ribentsoyyli)bentsoksatsoliini-2-tionia ja seosta sekoi tettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet liuotettiin 1 N natriumhydroksidin vesiliuokseen ja tehtiin happamaksi 10 % vetykloridihapol-15 la, sitten saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla.
Kiteet kuivattiin ja pestiin kloroformilla. Uudelleenkiteytettiin metanoli-vedestä, jolloin saatiin 1,5 g 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(6-hydroksi-2-kinolon-3-yyli)-propionihappoa vaalean kellertävänä pulverimaisena 20 tuotteena. Sulamispiste 223-227°C (hajoaminen).
Esimerkki 5 1,2 grammaa 2-amino-3-(2-kinolon-3-yyli)propionihappoa, 1,3 g DCC (disykloheksyylikarbodi-imidi) ja 1,0 g p-klooribentsoehappoa suspendoitiin 10 ml:ssa dioksaania, 25 ja suspensiota sekoitettiin 60-70°C lämpötilassa 5 tun tia. Kun reaktio oli mennyt loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla, sitten jäännökseen lisättiin eetteriä, ja saostuneet kiteet poistettiin suodattamalla. Suodos väke-vöitiin, ja saatu jäännös liuotettiin kloroformiin ja 30 pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesi- liuoksella. Kloroformikerros kuivattiin natriumsulfaa-tilla, ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 350 mg 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-3-yyli)-35 propionihappoa valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamis- ιοί 80 02 2 piste: 270-271,5°C (hajoam.).
Esimerkki 6 1,2 grammaa 2-amino-3-(2-kinolon-3-yyli)propioni-happoa ja 0,8 ml trietyyliamiinia suspendoitiin 10 ml:aan 5 tetrahydrofuraania, sitten lisättiin sekoittaen, huoneen lämpötilassa, liuosta, jossa oli 1,0 g dietyylikloorifos-faattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, tipoittain ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisättiin liuosta, jossa 10 oli 1,0 g p-klooribentsoehappoa 10 ml:ssa tetrahydro furaania, tipoittain, ja koko reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Kun reaktio oli mennyt loppuun, saostuneet kiteet pois-ettiin suodattamalla, suodos väkevöitiin ja jäännökseen kaadettiin kylläs-15 tettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, sitten uutet tiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedell- ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin 20 saatiin 0,9 g 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon- 3-yyli)propionihappoa valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 270-271,5°C (hajoaminen).
Esimerkki 7
Liuokseen, jossa oli 4,84 g p-klooribentsoehap-25 poa ja 4 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa dimetyyliformami- dia, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 3,87 g isobutyyliklooriformaattia 2 ml:ssa dimetyyliformami-dia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten lisättiin liuosta, jossa oli 6,03 g 30 2-amino-3-(2-kinolon-3-yyli)propionihappoa 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, tipoittain ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, edelleen sekoitusta jatkettiin 50-60°C lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä natriumkloridin vesi-35 liuosta, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä ja kui vattiin. Liuotin poistettiin tislaamalla ja saadut epäpuh- 102 80 022 taat kiteet uudelleenkiteytettiin etanolivedestä, jolloin saatiin 3,7 g 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon- 3-yyli)propionihappoa valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 270-271,5°C (hajoaminen).
5 Esimerkki 8 100 ml:aan etanolia lisättiin 1,66 g etyyli p-kloo-ribentsoaattia, 0,5 g natriumetylaattia ja 2,09 g 2-amino- 3-(2-kinolon-3-yyli)propionihappoa, ja koko seos pantiin autoklaaviin. Reaktio suoritettiin 110 ilmakehän painees-10 sa 140-150° lämpötilassa 6 tuntia. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 200 mlraan kloroformia, pestiin 1 % kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, laimealla ve-tykloridihapolla ja vedellä tässä järjestyksessä, sitten 15 kloroformikerros kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, jäännös uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 300 mg 2-(4-klooribentsoyyliamino) -3-(2-kinolon-3-yyli)propionihappoa valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 270-271,5°C 20 (hajoaminen).
Esimerkit 9-32
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 1, käyttämällä sopivaa lähtöainetta, valmistettiin yhdisteitä, jotka esitetään taulukossa 5 seuraa-25 vasti.
COOH
/
-(A) -CH-CH
n 2 \ ^ - 30 r2 ^ 1 R1· 103 80022 «j 3 3 3 S q 3 3 3 a 3 «
i 3 ! c I as * § Il a § I S
P -H 9 Q) +j (Ö 3 Π3 3 3 3 <5 -p -H -P
4JQJ-PC -h -p -h -p -p -p -h a: _
+5 -H d μ m 3 G _ G
C-PCäS-HC-HCCC-HffifOO
!i 31 1 Η I f li 11
I *S *rH ·Η (“H V-| Ή *n *r| *H *H *3 Ή M fö M
0ίΜ I M M M ^ 11-3 M 3 ‘f U :-H 3 3 3 3 3 H & 1 ä -gl Λ 3 °* '1 cl Λ J Λ Λ Λ .§ g 5 3 did -H Ch:0-P fd -P 3 3 3-P:Q -P Φ
^1 S 3:ö S-H-P Φ -P <U Φ Φ Ή d '<H K
„ t % 3 3 5 I I « | § | | | | I s
Ǥ S" " " " s I I
•H -H | rQ T5 T) ^ δ 1 tn en 3 cn-P 3 3 3 3 tn tn tn w ·η d 2 S OOOO3QQQQQ0QQ33 dp · τ3 Ό T3 T3 d d d d ,·, ,ί 'j ΐ3 ·Η ·Η -Η -Η -Ρ -Η ·3 ·Η ·Η ·Η -Η ·Η ·Η -Ρ -Ρ
dj-.rt tn tn tn tnp tn m tn tn tn tn 3 tn P P
f ^ 5 tn tn tn 3 Q) 3 3 3 3 3 3 3 3 φ Φ i ,* d -H -H -H -H M -H -H -H -H -H -H -H -H ,V ,¾ d.dido O O O G O Q Q O O O Q O g g d d 3 3 3 3 -P 3 3 3 3 3 3 3 3 ‘3 m o zi U 2 V i o o sT 3
V U
G 3 cr -3 LT) < 3 — 3 ^ 2 3 30 pm -r—i 3 h > jj m P 3 <y es * \ > i ω ! i
I cp K-N
^|κκοοκκκκκκκ|κκκ co m
j CM
| o K
tn n o I i . i to to a K m _ h- = dv1 ^ ^ K K K K CM O O Y K K —i — k
^i cp OO CM CM CM
° KKK
O O O
! iti
•H
^c^o-cMto^-LOvor-ωσ^ο^^^
mj 1— T-T— T— T— T— T— t— T
tn 1
Ml 104 8 0 0 2 2
<C I I I I I I I I I I I 1 I I I
, o o o
•H (M CM CN
gc PC K EC
CN Ν' o O O CN
\ \ <N CN CN \ tJ rH i—i ffi K K Ή
|·Η i—(i—I I—I }h ·—if—i I—li—lOi—li—li—I M rH ι—I
g y w y s y y w « a^y « y g y ö
W HH MH *-M HH *-M HM »-M M-4 M-4 M-l MH HH M-l t-M t-U
s g 131 Q) ·η> ·π ·η> -π -ο ·η\ -π -η» -π -ri -π ·π ·ν> -Ρ (ÖfOnj (Qrtiiöngrorq n3 fö (d α3 tn .¾ £.£.£ £·££ι£ΐ n Pj y ui cNLnmooooooi-ti—icyioocNino 2 ·Η r^fMO^onr^vor^tNvDovDcyiooi—i
2 g CNCNCNCOCNrHCNi—ICNiHCOCNCNCNCN
^ ra iii i i i i i i ι ι ι i -< H Γ-ιοοΓο-ΗΓ'-ίΛιηνοοονοτ-ΐΓ-οηαο a .5 r'H^fHror'Ln^OH'O'-iLncnooo
gH U) (Ί M (N >i CN i—t CN ι—I CN rH >i CN CN CN CN
U)
S -d -h 'd tJ
M o U <U Q)
G -P <U 4-> -P
δ . (u -p -H -p H 'S ? f f f
2 Q ·Η I -rl ·ιΗ -rl -H
^ 3 rH *H H H ι—I Ή rH *H rH rH Ή 3 -H O H r—I r—I Q H OH Q Q Ή 3r_l s Q 935259,.559 rac-rH-riggrocraCTH-Hqqc -PtocnMtnra-Pra-PrauiM-P-Pra
oj-Pcugj-P-PQi-Pai-PQJQiaicu+J
sa)>><ua)S<UE(U>>SB<i> S (TiOi—icNro-^rin^r-oocriOrHrHfo
*P ι—I ,—ti—ti—Ir-Hi—ii—ti—ti—I '—I CN CN CN CN
w 105 80 022 ^ Π π 333333333
s s I I I I I I I
f s Π ? s Π Π
SPPPPaDaJPP
3$SS$$8888 g - £££££££32 T3 3 ri Ή tn g 35 tntntncnincntntnw 3 S o O 5 5 5 ,3 ,Q ^ 3 r OO'dO'd'U'O'd'd e» .(W -.-I -Η -Η ·Η -Η -Η Ή ·Η -Η •f ^ "S in tn tn tn tn tn tn tn tn .1 « 3 tn tn tn tn tn tn tn tn tn
3 .£, 3 -H -H -H -H -H -H -H -rj -H
3 3 O O O O Q Q O O O
3 i 3 59 S 59 «9 * ® 59 59 j2 £xx£m£x£m Λ U 2 δ \ / 3 +j u o •n af 3 ~ V 3 en m < "§ oT ” „
le § S
p rO ·Π B! ή > a (3 pi P ai
£1 S I
•H
LO
r<~\ \tn
tn W K
Λ1 X O r-l C\J X
^χχοοουο
K I I I I I
CD VO CO CO vO ffi K
CT>
tn “V
-"•,ΚΟΧΧΧΧΧκκ
K CVI I
o C
I i
*rH
|] TttnvDC-®°ONO^| ^ C\JCMC\JC\inJc\JcOr»-)fr) tn ω 106 80 02 2 τ
(N
—F S <N
S lii lii I af1 S
U e i o
pH
m
HT
o I O O O O 00
n ΓΜ (N CM CM
g ^ f ψ f ^ C ro ro ro ro - L1 \ \ \ \ p- ^ (M (N OI rH tn
d Hr—l(Hi—IrHrH rH i—I S
S y y y y y y y y ci
pm PM PM pM PM PM PM PM
CM
^ 'e
VO
c· - K
Sr-, —· ^ y ^ ^ ' Pj -ro -h -h ·σι ·π cm -Λ .s 5 .3 0 ^ ~ ^ ο ·Η VO Ο ι—I 00 Η Ο Ο 00 οοιη Η ρ rrr^ro-p}· VD CM Ο σι
3 S CM ι—I CM CM CM CO CO CM I H
d γ-h ι ι ι ι ι ι 3 Η •'T 00 Oi VO O H -H VO o ίο ΓΛ M1 VO IN Vf VO rH rH ON O --.
HI CM ι—l CM CM CM >i >i CM m g r^
- K
ι I — CM
ώ H « ^ jj1 -ΗΛΟ >1 1 ^ $ p EC co 3 o ^ .
C Ή
Ö -H O O
m c h vo H Π H **H Ή H H Ή mm
H -U HHHHHHSi CO CM
(DO O Q Q Q 88ωΗ H
3'^ isis | | §» s ° ‘3rH SoQJOOQJd^ > ^ «o g ^ ID VO Γ' CO Oi O H CM +- H CM CM CM CM CM CM CO COCO '— 10 w 107 80022
Esimerkit 33-126
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkeissä 2 ja 5-8, käyttäen sopivia lähtöaineita, valmistettiin yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 6 seu-5 raavasti.
.COR3 /-(A) -CH —- CCj , / " ^NHR4 10 ^ QCXo r2 1 R1 108 80022
< ! I I I I I I I I
_cj
(_> v V V V V V V V
|I S B S S S S S S
! CN (N CS CN (N CN CN CN
9' i 9 9 ? 9 9 999 s = ! « ^ -rj T3
CO ~ ! (0 CO CO CO -H CO CO CO
η δ o O o o m Q ,2 h H CO Ό Ό Ό Ό ·, Ό Ό Ό H r0 ·Η ·Η ·Η Ή 4-ϊ ·Η ·Η ·Η
•Η I CQ U) W C0 Η WWW
cn cn cn ο cn cn cn I ,—ι ·Η ·Η ·Η ·Η ,i4 ·Η ·γΗ ·Η
Η·ηΐ| S 8 8 8 -Η 8 [Ο W
Η ι S § ^ I Ί I H I I
ΐπ > « λ: λ; λ; >ι αϊ α: μ 3 Ä9
•U 4J
Ο -Η _
Stig
-¾ "8 CO
ro τι· cn cn nj
5 K
o s O 2 \ / *
Y; -S
il υ
Π Ή K K I-H
I U 2 2 u
^_G ^v. I cn cn I
< m Γκ I f Tl Λ 'Ts "rs -j “>1 .. j s o" T T V h h V g 9 S oooooooo n -^l g cjuuuuuuu c 3i s | 8; * 1 ! 1 j p*^ pp W *»·* M»4 ^oii o o δ o δ δ δ δ ί 9 rs -j e
I M S *—· *** *** hC
!
j N
I „ -a *—ι | s ° «jKXSXKXSU * ! •h!
Ajirorrmvor^-ooiTio -qj rororororororo'r •S! cn ( w ί
^ I I I I I I I I
109 80022
^_C
\| B g g g g g § ^
I CM CM CN CM CM CM CM CM
V 99999999 03
Is 13 i 88888888 H (/1 ιτΐ rQ rQ T3 Ό Ό T) >0
•H ip -9 -Η ·Η ·Η -Η ·Η -Η -H
•HI rn CO 03 03 03 03 03 03 .£^•3 03 ω 03 03 03 q tn tn
•H * 3 '8 '8 ‘8 O o O O O
'di:5co to q q q q 5 5 — ro>^ ^ x x x & x c 5 §3
4-J -P 03 -H
^ to § -S § §
Hl *T 03 03 <Ö es £ o Ξ U 2 *
\ / N
« li =r ".
S-M U r-l H K 3 jH
-XV O U U 2 2 ^ 71 -;? - φ q ¢3 Φ f f Φ ςτ o e o o o o o o o o
UUCJCJCJUUO
3 3 a s
tH
m *T+ ^ oooooooo
CM
(S _ -r- T- —
-H
^ ^HCNmrrtnor^co en a! no 80022 o
1 (N
U ¥ § o o o rs IC CN <N (N \ 4? f T f Ί
j2 O (N 04 CN M
π fN\ \ \ m
§ I I I I I I I I IK,—Ιι—ΙγΗκΙ I
(Ti τι -r-ι -n jp -o -m jp -n ·ι—ι ·η x! ·π τ-ι ·ι—i ·ι—ι
'n - O
hr ρΗίη^ΤΓ^(Ν(ΝηΓ^Ή(ΝΟΧ>(Ν^-ΙΓ-'Γ^ “J rorH^om l σ^ίΠ'^'ΐηοοσ^Γ-'ΐπΓ^ιηχ)
•p (N(N(N(NlLDi—ICNrMCN(N(N(N(N(N(NCN
g i i i i - i ! i i i i i i i i i J3 oocNr-HLnrHoovxiTioooLnooxJLn g; (NrHXJLDocTiLn^^oooor-Lnt^-inx) 040)04(Ν(Ν.-Ι(Ν0404040404040]0]0) (0 3 1 | 11 i $ * - Il -y -p. -M Sh o o
ti O -PO) MM -M -H
11)¾ <tj+J 00 tn tn H ro+J fHr-t SUO) * t « Ϊ * * r r
^ Ö -H CQ I ·Η ·Η ·Η *H *H -H *H
_ SK rH fH *H Ä3 *H «H ·Η *H -H pH rH r—I rH rH r—1 | ijjtj T3|l||:li§||ilslsl g lä glsSfi!gsSSl88SSg
Eh 8 M +) :(0 :ιβ
-H -H -M +3 -M -H
(β d) 0) -M 0) -M
ε li -u dj -P a)
·ΗΟ)0)0)·ΗΟ)0)(1)0)-Μ<1)-Ρ·ΗΟ)α)4-Ι M4J-P4J>;-P-P-P4J^;^-H^-P-y-H
ä)QOQ_JQQQO-,S'*-S2'y ^4J4J4J-M+)-P-P-P-M+)n3-H-p4J(0
aCCC-MCCÖC-MCtfl-HÖCJtO
«ns ihi M S j M -H -H -H -H Jl P 3 H -H 'p Q)MMMMMMMMMMQ)>MM0)
2 ^ P 'i P -H ’i P P P -H 'i -M α 9 p -H
g c <ö<i)<D(i3+J<D<u<DQ>-pa5-pa)a)a)-p P 3333 m3h33m3m 333'm *S (U fiJ fd rä :fu (d <o (Ö <ö :ro π3 :n3 fd fl3 fö tfd w >>>>>>>>>>>>>>>>
-H
2 ro^Ln^r^ooo^OfHcsro^invor-oo a
<1 III I I I I I I I I I I
ill 80 022
__C
\ /
Vi V V V V V vvvvvvvvv
JJ BBSS B BBBBBBBBB
r? CM CM CM CM CM CMCMCMCMCNICMCMCMCM
V ^ (0 0 Ό C *H fljj co cotoco co 03(0(0¾¾¾¾¾¾ •J $ o ooo o ooooooooo ό 'ϋΌΌ'ΟΌΌΌ'αΌ 'G G *r( ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ή ·Η ·Η ·Η ·Η Ή *Η -Η G 1 ·η to (0(0 (0 co (0(0(0(0(0(0(0(00) Τ·^2Β to (0(0 to (0 (0(0(0(0(0(0(0(001 1, 2j -Η -Η -Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Η
li .R'i Ο ΟΟ Q Ο OOOOOOOOO
2j (0 (0(0¾ (0 ¾CO(flCO^OtOtOtOCO
n _ rt « g 0 g:
U 2 I
u I S
Il “I . , rt rt rtrtrtrtrtrtrtrt^ CG rt rt ^ ^ 4h 3
g -n G T . -P -P G φ -H
3. IS
I -H Ή ;
(0 -P
G
G
G eP tn sP tn ^n ,Ρ^,-ι ,Η (H «-< r-4 = ¢1 0isS^S ^«ΦΦΦΦΦΦΦί 0 T «H > ΑΗλοοοοοοοοο .* o o o o o R- §5uoouooo
-P rt O O o O o — u VJ W
G OS
*Γ">
VO
s 1 "* § 3 3 § § §3§§§ο333 h cm m —> -r· ^ es es es — *— PS — SK K S EC* —
CM
Ä -
O ES
in il or | m es ss li ^ m
«ES ES ES K a ^^ oo ^CM ^CM ^CM
, ooo
I I I
*H
2
Pm OrH <n ro rfinionoomoi-ttN
.3 •«t mm m tn Lnmmmintnvoioio
(0 W
112 80022 τ +
•H
Rl o o o o
£ CM (N (N <N
S t ϊ f t
m ^ (N (N (NOO
JS ^ ^ \ N (N (N
^ i—ti—Il li—Il I I li—llffitCI
— 'e <g 15_____-_ __ a ,cj "Π -Γ-» -Γ-» -m ·γ~ι *i i ·η *γί ·η fl “1 w ί m I .S .3 § ^Htn------- ^
n,(NOOiHC30Cr>OiH(NCTiOOLn(NrHO I
tn I ooioinooooo^^mmt^no o •H LD(N(N(N(N(NCN(N(Ni—li—1 (N (N CO ID 2*111111111111, * · »or-oor^oooor-^^or-io-d n< — or^ooinLnoor^o^rrrmror^nf-H n
-( CN(N(N(N(N(N(N(N(Ni-Ii-I(NCN >i * K
03 — m
•H N
en ® r~
-h -H -h -h -h (1) I II
tn tn tn tn tn >ii,-j § Π ! δ Λ ^ * — ^ T^iT ^ · ts 'O xj tn^-H 'rrtintnl oo -h tuotn OOOO (βωώΟοοοο </ > M-l (D M-iM-imn-1 -P > > M-l .—I ~ \q g I τΊ ^ *H Ή Ή ·Η <1) T I -H *»00 m ·ΗγΗΙ·Ηγ—iiHrHrH Ö) *r4 ·Η iH ^ I k 1 SI1 S|||l14111ii % $9 31531111 a a £331 ε * § 3 3 S'dSS'i'O'i'OOJaJQiSS'O κ » r* t Cn “
B
O o o
Br*
* oo n I
C I o
:ίΰ δ o I—I
33 3 3 33 :3 °* rC
•H 51 S Ή -ιΗ n
m +5 B d) <U
<Utl)<D<U<DQ}<D<D.P-H*H4-5<l)4-> * — -g.D.U4J.U4J4J4-l->-l.l4V4->-l.g-H —J tn dddddddd td > d * *·
•h in d -H -h ro I—I
f 1 8 8 1 8 8 e * I: tΛw ’9 ‘9 '9 '9 '9 ’9 ’9 'u 3 9 Ö 3 ^ 3 δ Π δ I δ δ P ftd c δ s o
rHrHrHi—I r-H r—1 r—I r-l JtQ !(d (1) JfQ ι-j ί<Ό CQ
I aalaaaal||*|s.s § 1 33333333 4-5 4-13+5 3+1 ^ 5 ^ »5 λ Ή *H »H -H Jki ·Η .
a>>>>>>>>>>>>>> g r4 + i
m o Oi—i(NroN,mor^oooor-icN
Β'ϋ' ιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιοιοο a \ / 113 8 O G 2 2 <111111111111111 u vvvvvvvvvvvvvvv I i i-H »t· mh Hh »«H *-th *—»—» Hr» »-r* *-r* >τ-* *τ* *r+ *·μ
I ÖÖDÖÖöDDDöDDööO
LI (NCNOJOJCNiNCNCNOJOJCNI (N (N (N OJ
ι-L, *-r» *T» *T* ►τ4 »Τ' ·χ· »-p* *Τ* *-Γ* *τ* ’Τ' *τ* *τ* m ä s | w e cntnSincniQintntntncncncncncn
i δ .2.3 tnQQQQQQQQQQOO
rHrt OTJ · TO ό T3 Ό Ό Ό ^ T3 TO T3 Ό TO
‘"""j nd -H *H 4-1 *r4 *H -r4 -H ·Η ·Η Ή -H Ή ·Η Ή ·Η j i intn&tncncntntncncnincncntnw X ^ ·Ό tnintutnintntncnintntnincncntn
I _ -H -H -H Λί -H -rH -H -H -rH -rH -H -M -H -H -H -H
J OOXOOQOOOOOOOOO
-ηγλ-η tnto-Hwtotomwwtnwcocntnu) 00 ,
05 K
O X
U 3 I
Λ / | ö U, 3 1
Il tn m
I lT\LT\VD
h1 ^ U ·π3
T +j 4J
C d) ·ιΗ
g | B
I *H Ή tn -u c 03 %
Π3 r~* pH rH
x o o o ~ X. 'X kkxxxxxxxxxx (Ο I Π Γ |] Γ Γ 0 Ls/ l^S> M iti +> "*000 ιΰ k o o o *ΓΊ
rH 00 siritriKKSXXXXXXXXX
3 i^OOOOOOOOOOOOOOO
6
tON fON
<-o o x o x _ _ „ P500XXXC0XXXXX~ — -
Il II
co co vo uo
CVJ
X
o X ^ il o \ y _ ί<Λ k\ tn X li
05; X X X X X X X X X x X O O T X
o O CM CM CM CM
o X X X
o o o
I I I
-H
3 |ΰ3ί££ £ £ w 114 80022 o o
CN (N
H tp tp
ft (N ^ O O O
?1 \ 'v. CN (N <N
£1 rH rd 33 a aa
Φ r-1 rd ι—I p r-1 i—I i—I ι—I id O i—li—I
1 1 1 · ööHeHöaaaaraa ^ -γ-ί τλ *n *m -m -m -n ό -m -n* *»-1 • 3 1133 3113333
In w •H ootNtNLnLnoooLDoooi-ii—ισ^ο ft oornr-cNcyiomcNr^eor^cN^o W COCdCNCNCNCNfOCNCNi—ICNi—I CN ι—I ΓΟ
•dl I I I I I I I I I I I
§ cr>-HHi-ioorn-Hr^oininvooo«O-'H ra CTir-iinr'i-ityit-irniNr^LnvoHvDiH " (N >1 (N (N N (N >iCNCNid(Ni—l(Ni—I >1 3
•H *H
tn tn f f I fell -a β § I I $ ä "" -H O O $ -P en
d m m <q m qJ
Ifl id M -H i Ϊ* -H -H
r\ SH e* c^1 ^ *H *H *r4 *H «H ·Η fH »H
9 9Η>ι>ιιΗΟ·Η rd r-l r-l O H O id
% J? I? o S g QQQSQsQ
I fgijjfillllifsfli g 3 in ru'o<uS^>><i>^ajSa>S<i>>
H
G
ω :ra :ra g α> -p -p e m m CD 3 Q) 'S :5 $ m
H -P -P <D -p -p -P -d -d <U -d Q <D -P
0 3 8 8 S j!*sh
dqc^mc-dctn^^cn^ G
"m P P -r^ S P i—I P -d rtj -d P
Φα)ωρ2α)3ωρ|ρρρρω i—I id i—I p> O) r-H rd -d £> J> id n <D 3 3 rl I 3 :<Ö S:n3 M H M) rl H 3 § ΐ n jaj aaa
0 G G G G-PG:QG :0 G
3 ra :Q :0 (0 ra :Q P :Q -P :0 ra -P ra ra :Q
m ω-ρρίφίδ-ΡΦ-Ρ-Ρ-ΡΦ-ΡΦΦ-Ρ .¾ »H ·Η *H *H »H ·Η *H *H ·Η «id ^ ·Η 1 11111 1111151
H
P co^in^r-oooNOfHCNicnTrm^r-* fjj vov^vDvDvovDVDr^r^r^r^r^r^r^r^ a 115 80 02 2 \ / <111111111 1 1 11 V vvv vvvvvy y y scic i B B B B 0 B 0 B B Bm Bm B„ v 999999 9 9 99 w
I g Q
» 1 O o 8 O
hI % % m. 8-8-8-8¾¾ ·§ § 3 3 •η T5 -¾ 'S ti m « m « m w g 8 8¾
^^·2 8"3§222«33 .8 -Η -Η -H
3*3 I s 1 1 ! § 1 I 1 1 i i 3aS I I f ! I I I 3 3 3 I 3 1 Ί« Is 8 s I \ / 8 0 U, ^ 6 I ui S ^4. ^J- jj ^ g minvoiTit^fOiA^-fo kn U -o3 T -p -p
C Q) -H
< ^ B !
I -Η -H
03 -P
c ΜΛ K"\ 5 K> S ΓΛ S _, K , fö 00 OOUO <-· , I *5s " 8 = * = f ΦΦ = ΦΦΓ Φφ' ?S Φ ί
-¾ OOOOOO^oO
+j 00 00 oo° u *n
3 „ _ S £ΰ S
H ^KKKWKKSKK Wft, « 0 O o g ^OOOOOOOOO WO ^ ^ 0 fCN ΙΛ hH H* ►—#
MM MM MM
OS O O E
rsi OO OOO — S3 S~ 03 I I S3 I I IEEE m .-.
co 00 co vo vo η«εεεεεεεεε sk ~ κ —
•H
Ippsssssss ss s ss 03 ω 116 80022 •r4 o
Ci og a f
>1 O CN O O O O
4-1 CN \ (N CM (N CM
^ SC H ^ tp Sp M
0 H C4 i—I (N r—ICN^ CO O
<3 ^ S B H I I ^ H" I I I CM K™ Λ -n -n U — <0 rd o_. '{? ^.c££ i—i (0 ·η ·η il -n -o ·γ~ι τ—i χ; -n -m Φ ro 55 id ro — ro ro ro ro ·— nl n) in in 4J ä ^ Λ Λ £ ΐ ί ί -d -TO < ^ to — m ^ w ίο n •h cm n * o r- ft otTiLnmcMr^-ovntr) oo σ. <n co cm
tn ID CM 00 tO I CMi—IOOO ΟΓΔΟΟΙ I
•H CN I CM OM ITI CM CM CM CM OM CM CM LT| LO
§ I O I I V I | I I III VV
ro htnn^^meo^o ix> oo .h m ή H tncrioatomcMOooo o t"- co o r--
^ CMCMCMCMCMCMCMCMOM CM (N OM CO CM
•H
tn f
SI *H
w T3 $ f Ti T3 Λ t .¾ l· il 3 -H -H ti 1 — 4-i 4-14-1 tntn -rH-Hrop v -h φ φ φφ en tn ro o M4. ΦΦ >> a) qj 4-j M-t q Tr li > > φ -h
O Φ -H -H -H ·Η Τ I tQ i—I
y Φ C r-t r-4 *H r-4 i—t -H ·Η *H ro Ή Ή *H
V i—I -rj O Q '—I Q QHr-HH-rii—I >< p—i rH
1 «9 -aBliiilli 6:1 1 -a § I
I 3d SSiiilgslifiiigsS
Φ φ -y t § 3 43
q S
3 3 S Jä ή o *h ro
ro Φ :tö Φ 3 ro S
^+4+1444-ΐεΦΦΦ(1) ΦΦΦ-Η 0 0 -H -H ·Η +1 41 ΐ +1 +5 4J 4-1 V4 qpOAiqqooQo ο o o φ "§5«,1ίί3333 3335
Si'^ w'ra'aCCSC e e e 8, S I -2 % a 11 I 8 1 8 Sää».
s ! 3 I s .¾ § s s i lii? oj § ^ ä ^ t 'h 4 y u m M » oi iä " ! 5J ΠΠ Π 5 3 Q 3 3 'fl ^ d d ä d »H r—i i—i 0 I ccSlM*·®·8·*· 3,3.8* E :q :o 4-) 3 ti q ro ro ro ro ro ro ό <3 J 434->4->4->φφφφΦφ Φ Φ φ Φ •O -r4-r4-r4-r4rHr-IÄÄÄ^ h qMUMrHroPSr-j.p P g h ro <a :ro ;ro :ro :ro φ ro ro ro ro ro rorororo >>>>,*:>>>> > >>>> -Ή
Φ OOCTiO.—ItNcO'tf'intOr'- COCTlOrH
E r~ r-oooooooooooDoooo oo oo σι σι tn
M
\ / 117 80022 c
^ I I I I I I I I I I I I I I
V| VVV V VVVVV VVVVV
I 0 0 0 0 00000 00000
J-.I CN CM CM CM M N N (M N CM (N CM CM CM
V 99 9 999999 99999 tn
H C
I! „ 8 B 8 88888 88888 !h 3 O fl O T3 Ό Ό t> Ό Ό T3 TO T3 TO 'Ö J p T3 -Η Ό ·Η -|H -Η ·Η · ·Η Ή Ή ·Η -r-l ·Η ·Η ΰ ' ·η m ·η tn tn tn mmm m m tn m m •V ^ 5 mm tn m cntn tntncn tn tn tn tn tn li m Zj tn -H tn -r4 -r4 -h -h -h -h -h Ή ·γΗ -h ·η 5-3 o § o s § 8 8 S g § g g § 8 3λ3 .a -S -js * S -s * * * * -g *g -g § no _
« S
O X
υ 3 i \ / | g, u, 3 ε i " 8 jO § 113 U ·η3
T 4-1 4J
^~· 8¾ rr tj· t3* n co ’a* ^ n oo < ? 3 ^ > 4-1 CM , , 1 -h -h "3 " tn 4-> g u o I - f Ϊ - i? i
ϊ PP^J?^sPPW - rPQ
| ^ 8 8 8 a S 888888 §Ng888
ΓΊ O O
~ O O * VD * * • · s ; .· ί o. n o „ _ = jä "«gig S §33gö£VVooo f t-t-t 0 δ *—ί ΗΓ-· M-« I·**
X X
1 I
fO\ § s s s xxxxkxxsxs- (X , oo ^ k> m tn _ f°> Jf* ^ O CM CM O ™ O O °
•H
| S? 5 S s s 2 S 2 s § s
CO
ω χιβ 80022 J O o o o •rf fN rs rs og ä T ΐ ΐ ΐ
CN ΓΜ (N O (N
>1 . \ \ \ cm \
-P I I I—I I—I H K I I I I | | I rH I
0 <3 'T? *ΓΊ -ΓΛ 9_ __ ^ λ H _
-Γ-Ι -o ·π -n jcJ ·η ·η -n -n ,C
dl <3 lö m β ι/l - <d nSrOLDtfl — ^ Λ Ä .C - X!
ui'-' ^ (M vo '— - (N ^ (N
d -n oo ro rr cg
& ΟΊ (tirO<r\t£>C\|<-\lrHCOOtT>LntNO(N
uir~ λ ia m oa ι ι .-t <n o σ\ o I co l •dog "(NCNCNLnLncMrsirotNminrviLn SI I I I ' ' I I II ^ I
5 co OiHooroo^oovo-HooroiHLno 'p t~~ (NvoCTioooonocNr-ia^o^r^tN Λ CN n<N(M(NfN(NrM(N>^CNCOCvjOJOg
H -H -H
•H M M tn tn ω a) ω Q) > > >
s »s | | | I
3 Ϊ I 111¾
•n Φ E Ή *H 0 fi H O -H -H
^ ti« cncn a o O <-h ca ω
» 3 S S g 55S ΐ S S
£j ·Η ·Η II r—I r—I rH *H | | 0 SW — H H Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η >ι ιΗ ·Η ·Η 1 II s. I III III f pill S 3 ·§ Jj ^Stiitututututijid-l^^tua) gH 3 rH rjj <y ω oi ai "8 8 8 8 3 p 3 3c | | jj |
Issiiaslsilss^si n H I S J 3 1 ? n 3 1 * 333333333-533 B, 3 λ C | C C ^5. C | | J jd | |
2 rotötötOtOtOrottJnjBnJnj-dtOP s cDtötötötötutDaiaicötötuttJai-P
* >>>>>!>>>>>>>,*>>
H
Ίθ O rH tN ΓΟ Tf Lfi <0 « cNro^fin^or^txitnooooooo
rj 0^ 0^ 0*> σ\ <T> 0> rH iH rH rH rH rH rH
\ / 119 80022
G
^ I li I I I I I I I I II
Ϊ! S δ, B„ B„ 8 8 8 8 8 B„ 8
V ? π H ? ? H ? ? H
03 $ g •Η Λ “] 5 01 01(0 030)0)0101030103 0¾ j I o o O OOQOÖOQQ Q 0 ns ^ ^-d ΌΌ'α'α'Ο'Ο'Ο'α Η Φ ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η *Η ·Η ·Η ·Η ·Η
‘d1.^ (/) COW WWWWWWWW WW
(0 0301 010303010)010101 03(0 '.rr-'~\ Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η -Η ·Η -Η ·Η ·Η -Η ·Η id-R'd ο ΟΟ OOQOQQQQ 0 0
ΚΓ0> X XX χχχχχχχχ XX
m _ ττ « α
8 2 I
Λ / 8 Jfl U 3 Ε
Il m 81 <«ί· Ίί- κν ^ί· ^ ^ *^· Tt· i1 § * Ο ·π 3 Τ_ -Μ 4-> .
£ ο ·Η
f 13 V
I ·Η ·Η λ.
03 4J
C «Η 5 <5 ο ο S 1 ο S Ο Ο Γ|) K 'f *f I ζ> φοΐφ f yqQW ΦΦ M o 0000*0000000 n O 0000*0000000 Φ o ^ 0 v .. =r g 1 § V o n
,3 rra EC ECKEGECECECKECEGOOOsO
ra «o oooooooooo oo
ra CM CM CM
^ K EC X
o o o o o o
^OtjK ECECECKKKECEGECK SK
. LT\ <T> fO ΙΓ\ KN
SSSSSKSSSKKS CM Ti- o CM O o o o c
♦H
^ r~ οοσΝθι-Η(ΝΜΊ·ιηνοΓ-- ooo}
m O OOr-li—lr—li-Hr-IrHi-HrH H H
£ .H rHp-li-lrH.Hr-lr-lr-(i-lrH i-Hr-l 03 w 120 8 0 0 2 2 'rf, o o o o o o
fT CM CM CM CM CM CM
MJ HH H-l HfH Hrt »TH M
C1 I *|* *·ρ Ύ J ro cn ^ es ro cn
^ H I I II r-| H H CN r—I I 1 I
0 <3 *ΓΊ fj -r~i -n J"j -n -n "S' S JS — •-flin (ewgin'-'(!!
(11 ,Ρ P r P P — P
ΪΜ — ovi —·
In 00 HM (Ji - O -
j N H O CMCM'sOCMOinC-CMC-O
Rchio i itnioocor-iincM
tf H 1Π N LCJtDCMLnCMCMCMLOCMCM
.31 - t - - I - III - Il S in o oo CMC''a,mcyi'd,'^>cMvor'
5 en oo m rHCMmcnr^oor^omiH
^r-HHCM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
] . ?
f I; i J 1 I
‘O S -H S Ή 6 rl H H -r| S
a 3 H Hiili ä
n Sat· I i-H 1 I ϊ i T
S mc <TJ -H -H *H «H >i ·Η *H ·Η ·Η Ή ·Η ·Η __j ,_j *rH ι—I r“l rl Η 5>ι rH r-j γ—I Ή rH Γ-ί r-f H ^^<uq)q) φφΙΙφφφφφφφ 5 -2 H 0) f M ??Η?Η$Π ρ (0 P ΡΡΡΡΡΡΡ-ΗΡΡ
-P -h S jJii-P-P-P-P-pS-P+J
§ M
ätlläiu^äl
EtÖMJflj p(0(0nJ(0n3n}-Hp(Ö 1 ei 4J οι φφφφφφφφφφ
! 3 S1 3333i3äiH
>>> >>>>>>>>>>
*H
b (Ö Ci OHCMm^tinvnr-OOCTi m O O O «Ηρ-Ιι-ΗγΗι—ΙτΗιΗιΗιΗ»Η g «H H H iHrHiHtHiHi—lr—IrHr-H»—ί
W
w v 121 80022
CM
δ
CM CM
s.....g g I ??????? $ c si H H i §8 3 S 3 3 3 3 3 33
wmiomcn cow οιωωϋΐω mto -Η -Η -Η -Η -Η -η -H
3"3 § § 8 8 8 88 SAS H P ä ! 3 co ^ _ « β
ο Μ (J 2 I
\ / | s 0 g s 1 m $ j* j± jt j* j* ** j* i1 B * U -ro 3 T -P 4-·
G <U -H
S 13 I ·Η Ή
CO 4J
i % $
rH fH r-H rH e-( i—) rH
O O O O O O O
1 66Ö6006 5 i lii I i £L ooooooo —· K ooooooo <£>
3 ^«MMKXKM
S5 ooooooo E-t I—i o
ro ifN
« s k II
Λ1 Γ-» Ä O CM ms, , OOOOTSX 05 I I I I O co vo Ό co υ Ό fH.
05 s3BaaxKffi ä
•rH
U O I—I (NCO^UOCD
n] CM CM CM CM CM CM CM
*H rH r—I r-H r—1 r~i (0
M
122 80022 1 ° g f
O I ΓΗ I I I II
a -n — Λ ^ Λ Λ H Λ rP ·η χ; -n ·ι-> τι ·γλ - s " ί j r- 3 0) 00 ^ — o —
ij iH CO
Tn (N ro in O ΓΟ rsj vc h ίο i σι oo o I οί
CL (M UO (N (N ro in (N
bf i »lii - i .Λ <h m •a' oo m <y> m a ιτ>Γ-ισ>Γ»οΓ»σ> g c-i ro cn (N ro <N <n
•H -H -H
tn tn ίο f f ?
H *H Ή *H
_ g 'q ^ Ό s « βi il ^ ί P i 1 e s >1 Ö M -H -W -H R 5
Ä a O O tn w tn o O
0 -P -H m a) ω a) m iH
£ λ; -h > > > -h -h
VO v I r—I I I | ιΗ iH
1 il Hillu e “ j t $
s I
(0
H C
| S
I 1 s n s s s
1 I ! § B § H
;§ « 1 I I I I
3 I Ϊ is I § Ϊ S f S U U U 1 u E raCtOttJnjititö m <ö a> a> a> a> <D cu 3 3¾¾¾¾¾¾ » ro fo fO ro fO f0 cd >>>>>>>
H
nl OrHfNrO^mvO
S N (M N (N (N (N N
•rl i—! i—I r-t ϊ—| i—I r“t f—t tn w 123 80022
Esimerkit 127-220
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 3, käyttämällä sopivaa lähtöainetta, valmistettiin yhdisteitä, jotka esitetään taulukossa 7 seuraa-5 vasti.
.COR3 /-(A) _-CH zZ^L CCT 4 / n XNHR4 v
10 -"3 i L
r2 1 Rx \ / 124 80022
Silli I I I I I I I I I I I I
IV V V V vvvvvv vvvvv I 3Λ ö a q,q, q, e, q, b, q, q,q, q, b„ q, v ???????????????? U) ä S 8 w s o •4§ a a a s ‘^55055«« ω ω w w a w Η ® ,β,Ώ,Ώ^ «55555 55555 5 -H ni 73 Ό Ό Τ3 · T3 ό T3 Ό Ό 'U'O'dO'Q Ό •Η Ψ -H -rl -H -H f* -H -H -rl -H -H -rl -rl -rl -rt -H -rl γ·Λ:πι tnmtntn Umwwwtn m in m n m in T J in in in in <ύ w in in in in in in in in in in -r-l nj r-t -Η ·Η -H -r-t Λί Ή -Η ·Η Ή Ή -rl -rl -rl -H -H -rl dAS g S S 8 -S 8 S S S 8 8 8 8 8 8 8 ^λ> J | ä | 1Ί ^ « Ί 1 ^ 5 Λ3 5 >(5^λ;55 ^ x ϋ λ: λ: m, r* OS « \/ | o r, i O -o 3
T 4-> +J
C <U -H
g 18
I *H -H
W 4J * ¥ C N «
S ,n .Q
5 o “ fo . cm to . <\i <o 2 3 s a s Λ (HRiSrHO r-l r-l SC ΪΞ r-l
O CM CM O O O O CM CM O rH
LTN J > ^ Jv Jv A .L CO JM Jv fi?Y' g CM 1®J ^JJ O O liO bs/ bsj o O Myi·' T* 8888888888888888 5
- I
i a % sP J2 S fr)nls:3;s:s3s:s3s;s3xs3s30s3s2s:s ,8 $ Koooooooooooooooo ^ 5 <? °os _ M _ S1 KS3S3S3S3Sls;S3S;S3S3S:^ — — — 2 o o o rH i M «r. h* s-"r3S!S;S3SS33S3S3S;^- o 5 *
•H
^ co en o r-ι cm co^mvor-oocrtOi-irM
i-ι cn cm (N ro co co o^rof»^nnc^nΊ·¾'^^,
fliiHr—H r-l r-| r—I f—I r-l r-| r-l r—I r-l r-1 f—I r-l r-l i—I
UI
w 125 80022
O
CM
τ . . o o o oj H 04 OI 04 \
g ^3 rrj tts rH
C O OJ OI OI VJ
^ i ........... h h a i i 0 (3 π i-i 5 ^ ^ ^ 'i? 'i? V n?
Γ ^ Γ Γ " J
0)CJ^^Ln n ^ ^ m — '—" '— lo 1 ' ' ’ 'ärHLn^fo-Sojror-^-Hojo^oJr-jO-r'
Inn h φ m i min^inosoo^n;^^
•H OI 04 C\l OI ΙΠ i—I04 04CNCN04 04 04 04 04 0J
§1111 H | I I I I I I I I I I
racocN-HLOrHOO^a^ooOLnoo^iin f—icN-n^unoc^Ln^^cocor^Lno-Lniö P04040J0401H04CN04 04CN04(N04 04CN
Ή | s
Jl “ -H -H >H ‘S
3 ti, -H +4 Φ 8 2 -H Ή
•ft ω cnjg-P 55 (»S
.¾ g 3 } m ä f f 8 1c ^13 15 13 5¾¾¾¾¾¾ 1 f.i§ gllfill^llisiil
En 5 H
j li I 1 | 3 5 5 } S J J S S 3 ? 5 S 5 5 s pÖOQ^QQQQ^Ö^Qgqic 1'a 11¾¾ 111¾ ai 'a 'a a 1
f 31 itiä tttis tiiif I
j!|l|i|!3!i!llll|
•H
M O-OOCTiOrHOin'J'lOlUJr^OOCT'Oi-Hgj gj oioioirorommoorommmro^r^^r E ΗιΗΗΗΗΗΗΗΗΗι-Ιι-Ιγ-Ιι-Ιι-ΙΉ ä 126 80022
^ ^ ^ 1 III I I I I I I I I I I
Im MM v v vvvvvvvvv l· n~ l· ^ S’ S’ S’ S’ S’ 6~ S~ S~ δ~ r 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 w •8 c .2 § § $ 55 59 K 5559ΚΚ50ωω«55
wl 'S'S'S 'S 'q’g'B'C'S'B'S'S'S
:5 f n « g ω μ ω w ‘5 'ui ‘5} t w oj w ΐ«3 -H | | I I I I I 5 45 -¾ 45 45 -2 5¾ 1 111 § gssgsssgs
3a1 3 I 1 3 ! I I 3 I I 1 1 I I
M, *3* 05 « |a I ^ -«*- rf <t ** ±' S * U τι 3 T -u +j
C 01 -H
5 ΊI
I -r-l *H
m a c § frt fO CC\
in K tn S tn tn cm <M
* fc* u K O K K hoShhhhhh
CQCOOO O r-iOZSOOOOOO
I α φφχϊτ0 ^/'ΦΦΦΦΦΦΦΦΦ
o o o o o Of^OOOOOOGOO
Φ ^ § o u o OS ooooooooo n 05 r- I "« g g g g § ggggssgii
E-I
K SS K 22 KSSSWSI2iSK
CM
S
O S Λ in η ϋ f i| mss m
'"L m »-riw^ -T- K IT5S2mSCNJOG I
05 ►— H-.33 ►‘-I —' o O CM CM CM
►»·
o o o I t I
H
:¾
M3 2 Ö !£ £- ΟΟσιΟ-ΗΓΜΓΟ «Τ in VO
1 3 3 3 3 3 333333 223 w 121 80 022 τ έ i s o o o o ry (n (n (n <m S ϊ ϊ ¥ ¥
75 ** (N (N (N O O
H ^ \ \ \ (N CM
(3 HHIIHIIIlHlECKI
e a 1—1 cp 3§_______ s Λ ·π ·η ·η -ο ·η ·η ·ο ·η -η ιη ϋ “ΐ “I S 5 5 Ιί ί .3 .3 ό
ϋ) Η 1/1 ' ' ' ' ’ ' ' ' ' ' LO
•H t'' *· *· η, CMOOi—tOOGlOHOiC'COl/ltNHO'T B? I oo^OLnoococTirrrrnmr^roo
-j LflCNCMCMCMCNCMCMCMHHCNCMf"'·) "N
S ^ i i i i i i i i i i i i —. rc S OHOvoi^oooor^^oHO-HNin 23 r^ooinLnoor^cTi^^romt^t^r-iii! ·.
H CMCNCNCMCMtNCNCNCMHHCNCM >ί I— Γ~~
W H H
h) hi H Ή Ή Ή Ή *· » en tn tn tn tn tr Ό ^ S 5 ^ S . *
Ä f i i Γ IKK
0 | -H *H *H *H *H -H CN r-1 g 0) -Ö Ό Ό ό Tj [O -- w -M ^ § i i i I H E 00 00 •y >, 3 3 3 3 8 P grHoo rt 8/ -H E E E E E +1 -H -H E - *> /? jj tn fi -h p p p p m tn tn i5 'i co w -h Soin oooo ιοωωο _ ^ >m-iq) m m 4-t 4-t -i-Ι >> 4-i - -
Γ' Έ I H > ·Η -H -H -H ml I -H
— m -H r—j I ·ιΗ rH rH r—I r—j 03 'H *H *H S s 1 h 1 «9 3s«5SiSgs§?;3Ssci£ S 3 h S'i'SS'd'O'u'OOituti^S'Ooo f" o ^ * n oo
0) I I
-P o o
0 OH
p *. v 4J :r0 n t'-
c -P
:B ^ “ •H 0) 3 *H -H * «4
m -P E M Q) ffi W
pppppppp n} > -P P r» n -PPPpPPPp to -P h tn p <0 h in Η0)Ρ·ιΗ_·Η *·«· C^g^CC^^ tn-^^nj e uj h vo p p p p ρ ρ p p lu ρ t! 2 H "o atoaioJoaiooccxH^aic — fuaaauutai3*|ugi S (öcqrtS(tj(fl(ts<tSflj'P'pi9’P(qpÄ t3 tutötötuaiaitutu-p-Ptu-paJ-p s 33331333SS1S3S? >>>>>>>>>>>£>>4^ Ή $ u ro^rLO^r-coo^OrHCNm^LD^ n) ^τ^τ'ττ^ρκρ^τ^ιηνηιηιηιηιηιη
e i—li—ΙγΗγΗγΗγΗγΗι—IrHrHiHi—IrHrH
M
« 128 80 02 2 <
' 1 * · 1 * I I I I I I I I I
Y 1 vvvvvvv I1 % I % % % % % s~ s~ %,b~ b. e~ n, q, V ??????????????? w 8 c 5? jo s 8
--1 S n^'rfSSSSSS^WiQWCOOlW
33
0^:(0 COUläi$tfltnrntnt,)t'ltnm'nW1W
•H (d H d "C -¾ » ‘d ’d 'd 'd 'H -H -Η -Η -Η -Η -H
γ-(·γι·η oocoooooooqoooo lllllllllllilll
m _ ’T
os « ^ / ί a u, ^ i 1 ω0 I _u) ΙΛ1Λ(0 (ΛΙΛΙΛΙΛΊ’^'ψ^'ί^'ί^ *' B *
g *n 3 I
T„ 4J +J C d) ·ιΗ
2 IS
I ·Η ·Η
en 4J
rö «H iH r-t « o o o
^ r>>) KStSSaSaSaSaSaStCtcaS
<33 ^ LsJJ ^sJJ ^si* 9 « T T i 5 o o e <Ö o o o •m g 1 nm HM M·* ·—t hH HM ►—« HM NM M* MM NM ^ ^
π fV NM NM MM MM Mm NM NM MM NH hm HM ►M NN M* «“N
2 OQOOQOOOOOOOOOO
Ί9
IA IA
M ·—I
o a: o ~ _ _ _ _
eSOOKCSSOOKSCSKSSCSS
Il II
CO CO VO VO
CVJ
NM
o s
Il o \" p
, ΓΑ IA LT» s II
TsSiasasasasasasasastisasooTa:
^ o O CVJ OJ CVJ CVJ
o te e as 0 o a
1 I I
*H
| s s s s s s 3 s s I s s s g g tn w 129 8 0 02 2 o o
•H (N (N
Qi M S3
S T I
R CN "S· O o o
R \ \ CN CM CN
•P rH r—I JE K K
ra · · · · ·
r-1 i—ti—li—| ^ ,—IrHrHi—ti—lOr-ti—I
| . . . » » » e » » y y y sr» « ϋ w ·η -r—ι ·γί -Γ-Ί ·η ·η ·π ·γί -m -m -m ·γί I 5511 J | 5 J 5 ί |
TO
•H OOCNfMLDinOOOlDOOOHiHCriO QiOOLnr^fNCTNOCOCNr-LDr^CNLOO tn C^fOCNCNCNCNCOCNCNi-ICNi-ICNi-irO dl I I I I I I I I I I I
E m-Hr-ii-loon-rHr^OininvooovD-H
ra «TirHinr^iHcrirHntNr^in^t-ivor-t
H (N >1 fM ΓΜ CN tN RcNCNi-tCMiHfNiH R
-H
CO
f 5 a, 1 g -h . 1 1 8 'ύ 6 fr 0 § s * -n w -p O O tn -P en •H im M-» ίϋ φ 0) ^4 *H -H I Φ J> ^ rH rH ·Η il Ή Ή 0 Φ κ^ι *H r—I ·Η ·Η ·Η ·Η rH ·Η γ—4 *Η
? Η /1 h Oh r—i t—H rH O 'H Q rH
1 3¾ f f g s g h -h g e a s s f g -h ra g £ Ord<uEcu>>Q)Q)a)SojS(u> s 1 a 3 3 3
-H -P -rl -H -H
BQ)Q) TO 0) 3 B B B 0) snH ΠίΜΜΠ ^4J+i3+i4ifl)3rara3radra-p H -P -P £ -P -P -H -P Ή -P -P _
ddC^QG-H^TOW^W _ G
J | | I f | I I I I I I I I | .3 y Π 3 s S " “ ‘ ?s 1^¾¾¾^¾ f liila1
2 c* β C ±> rjjj *n*o »n C
S S :Q :Q ιβ -H :Q H C ϋ +> (0 ‘-P 03 rt :0
JIia)-P.P<D<D-PQ3:0-P-Pa)4-><D <D P
^ r-j ·Η Ή ^ ^ ·Η H ·Η ·γΙ t| ^ rl ^ ^ Ή ^ :¾ :¾ ro to :¾ α> :¾ :¾ :j3 to :ccl ra to :¾ > >>>>>J2>>>>>>>>
H
-^Γ~·οοσ\θτ—icNoi^fLnLor'-cocxiOi—t SILTI ininLDVDLDLDLDVDLDLDLDVor^r^
C »—i fHiHiHr-ii—Ir-lfHi—It—lr—IrHi—lrH»H
80022
^_C
ίίΐιιιιιιιιι I I II
\ /
Ϊννννννννν V V VV
5SÖÖÖÖS5S S 0 S g (N es es es cm cg es es es es es es es v H ? H ? ? ? ? ?
Il ! h S Ä8 ^8008¾¾ Ö 8 0“
H « äOt/lQOOQÖÖ n O O Q
Ijii ,ÖrÖ?OrÖrÖ,Ö'Ö,Ö ό Ό όό
p -H -H 4J -H -H -H -H -P -H -r\ -H -H -H
Λ-to cncnwintnwincncn en en en en *3 .a a s a a a a a a a a a a äft3 8 8 3 8 8 8 8 8 8 8 8 88 ^ ? λ; x x m _ r*
OS PS
^ / ί g
Vi 11 _ „ !J e«j lp, VO ΙΛ ΙΛ ΙΛ (O s· 1^ IA ^ ^ ^ O '0 3
T . 4-> +J
G O) -H
< 3 9
T -H -H
tn -P
S KN ΓΛ P κ-\ X X _ § rHi-iaoso 7t ^ r^ii
(Ö O U OOOOHOOLII
"« * » » ί φ φ = φ (γΓ φ r^Ös Φ gw S oooooooog ^ o o oo o o u o'-5
rO
•m r- '3 ^xxxxxxxxx a a 2 OSOOOOOOOOO eso o o <-> ^ o
pf> fO
5 x o x (M o o o o ps ι ι x ι χ i s a s aa ~ ~
00 CO CO VO
'"osxxxxxaxaa x x = xx
H
σν° ι-t es ro s>m oo oo oo 00 00
»ΗΗ,Η^^Η,Ηγ-ΙΗ iHH ,H HrH
UI
CU
131 80022
H O
& CM
I ?
>1 O (N O O O O
-P (N \ (N <N (M (N
3 a h a aa a
'j · · I II I
Q H M h ^ H(N*s* ro o ^ ^ K a p i iH^h^hi i i cm a™ oH____|___ ~ 5 « ~ I § o -n -ro -ro JZ -ΓΟ -ro -rp -n Ά ·γο -ro
s ί 5ίί ”3Ι3ί”ί2 5 S
w v ^ o r-
•d ocMinLnrHt—o^tncoiTiCMrocM &V0 0'00i£ir^rMrH00OOt''00 I I
5 (NNNMMniNMOlOIOJNini/l *d I I I I I I I I I I I I * * S r^-on^orooo^ovDooHini-i <g m cr, οομ^Γ'-γμοοοοογ^οοογ" 'P CM ΓΜΓΜΓΜΓΜΓΜΓΜΓΜΓΜΓΜΓΜΟΜΓΟΙΝ
•H *H
3 ? 8 B, if t I S I ή Si ; i H if ills S -Η -Η 1 -H 1 1 3 rH ,, 0 in r—I I—I -rl *rl r—I ·Η -H *H <0 ·Η ·Η 1¾ Ο O »H Q rH P rH ·Η i—j r-j 'p in
rtl 3H^««a,Q,Sa)<U<l)<D,0><U<U
<d $ « js o =5 2 3 "3 d S cj ^^!43+}+{8φφ(]>(ϋ.§<η<|ΐ^ Q Q -Η -H 0 -3 -P -P -P -P H -P -P -3 35^30§B§aiBi§
Hid _ >-P-PP-PrH-P-P > S I I I I 11 a I H -p S I I I ^äll^3iatS-sIa.:3 S :S :B ’-P S :B § n} <d d id § η} <0 § g+jp+jppdJaJajQifflaJdJaiQ) '^||||||||||||||
*H
"T; cMco^m^or-ooaiOr-icNco^in Si Γ^Γ^Γ'Γ'Γ^Γ^ΟΟ^'ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ grHr—|i—IrHrHrHrHrHr-IrHiHrHrHr—I
132 80022
^G
^ 1 * * I I I I I I I I I I t I
\ / V y V V V V vvvvvvvvvv
8 S 5 5 S 550Ö5SSSSS
;; ϋΓ1 tr?* ·ν* ►jf'1 ►J'''1 ►rf'1 .-Τ'1 .-Τ'1 cm (Ν (μ οι cm cm V ? 9 9 9 9 9999999999 Μ
8 G
If 111 1 1 I I I I I I 11 I I
3 3 8 3 3 lisäaaSasi iil III 1 1 1111II1111 T* Is \/ is
Yi w! j -,2 '»i- τί- ^ί-·*3-(ΟΚ\χί-τί-τί-*3-Κ\Κ·\τ*· i1 S * U -n 3
4J -U C Q) *H
5 Ί ^ c\j
1 -H -H S rH M
tft 4J Ä O O
1 “ ϊ φ φ <3 Γ-Η __ rH H T T «Η
W O · /=:2: I-\ y n O O O O O
I I / I ^ ' IcvJJ I I O O I
s - CiC)\L· C υ /° ~ f\\ ^1) fMi fi C)
1 “ V V V t/gVVVV ^ g V V
h o o o :g o ooooook ooo-
.2, OOO O OOOOOOOiGOOO
W (M O
o o o o • · Γ* · ·
_ · I
J3 I ' 3 cm r^i
-j roKSW S iGStGKSK V ^ S S H
2 ejooo o ooooosTiooo
Ω CM CM
L t-M MvM
K-M
o o S K ~ 2: I 1 ro *»"*
O^M W·* M K—» K«M <-*M KvM K-M M«M KwM
M-* K-»M »»M M hH ·-»«* »»·* bin t—* VN ►—« K^l KM
κ Λ
CO
to cr» m ro m ^ k-. “* ^ o ~cnj **c\i ~ ~ £5 Im o o o
•H
s » · · s ggsssssssas tn w 133 80022
•H
S o o o o
+J CM CM CM CM
,3 ¥ T f f
O CM CM (N O CM
\ \ CM ^
I I r-l ι-l H ffi I I 1 I · · I rH I
U M-i 5 ____| s _
<U -r-ι -n -n *rn ,2 'D 'C 'O _ 'D S
5 3 Sir.· 3 5.3)3.2-
H ^ ^ ^ ^ ^ pi W — '—' '— CM —CM
ά -n 00 CO Ό* CM
tn CTinJroaiVOCMCMiHOOOtTtinCMOCM H p> i ® Oi 00 I I rH CM o en O I 00 I
E cM'-'CMCMCMinmcMCMcocMnincMin c3 i ilia'll i i - i *
H OOOrHOOCOO^rOOViJ-HOOCOr-tinO D r^CMtOCTiOOOOCOOCMHCTlO^r-CM U) CMCOCM(NCMCMCMCMCM>i<NCOCMCM(M
rl ·Η -H
cd en tn ? . f f.
.— fi ή -h li il "li § H o tntn ΟΟΟΟίηω r~. tl) Q) ||_| M-l M-l I—4 Ö) Ö5 S Ή ^ J> ·Η ·Η ·Η M *> ^ π δ i—i ·Η 11 γΗγΗγΗΙιΤ W (DC ^ H -H -H -rl -rl -rl -rl ·* J* j* -rl -H -fj 1 lii 3 3 3 3 § | s la 1 n * s 11 i!! i i f S ä ^Β35-ρ-ργη5Βη3^η-ρ_<ο ^H4CccccRgc^ac|ä| tn I -StUlUa^aU-StUläl S ^(önjtöidiöroflioSiöiOH^ r ό (βφφφφφφαΙοίφώώαϊω-Ρ >>>>>>>>>>>>Λί>>
*H
Ij § io r^oooiOrHCMcoO’invor^oocno
H OOCOOOMOlOlOltJlOlOlOlOlOltJlO C i—I i—li— i—I i—I i—li—li—I r—4 i—Ιι—I r—I i—li—I CM
ω 134 80022
3 I 1 I I I I I il lii I
\ /
IV V VVVVV V V VVV V
δ SÖÖÖÖÖÖ5ÖSÖS
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
V 9 999999999999
W
-8 c II 8888888888888 3? 3 333333333333 31¾ w co cotocncocn cow www w T ^ 2 CO W WWWWW WW WWW w
r-l ui r—I Τί 'Η ·Η Ή ·Η ·γΗ -H Ή -H Ή -Γ-j -H
3*3 § g 8 g 8 S g g § S g 8 8 £A> I $ ^ 3 ä -S -¾ -¾ # ^ ^ m a; a J2 ^ m m mmm a:
r MV
Pi g \ / km Y| to 1 jj _ jg M" u -Ra T_ +j S 11 o I ·Η Ή ' .
W «P CNJ
* w M—
5 iH O
S o O
6 i o ra pH (H /V. O pH r-1 r-l » o o r j] g o o o g ^ Ροφφ^ςϊδΝν9Ρρφφφ *! o 0000*0000000 -¾ O 0000.0000000 Φ r~ o cv 9 Ί rp 5 f g Vs
--j ^ 53 StSKKKKSKÄOOOsO
2 «o OOOOOOOOOOOO
c2 CM CM CM
M N*-» A M- ►—«
O O O
O O O
£\| ^ ^ ^ f__ ___ ^ ^ ^ |
^ t-M t—t t—I P*-| h—t H** ·—* N-M
. m cr> m in m “cm "V o ~CM g ~ ^ — — —.
o o o c
H
2 H cMco*3«ini£>t'~cocyio>-i cm ro
•h o OOOOOOOOrHrH i—I <—I
g CM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM CM CM
w wl »5 80022 ‘ä a o o o o o o
?Ί CM N N (Ί n (M
f f ψ f f ¥ <g ro n Tf (N tn «n
d \ S N N N N
Q ιΗ I I | I r—( r—I rH ΓΝ i—i I I | <53 ρΡ to -ro ,C -l-ι -n 9_, <-« *—‘ Cö i3 -— *~· i3 53Ä •n -ro ,C J3 το -n jS -n ,C ·π «a s — a .g - .g ~ s jj ^ m ^ ^ o\ ^ — in'-'·'* “j co r-itN σ ·. o ‘d r^-HocNCN^ocsjoinr^cNr^o
a CO | I^D I I m I 00 00 I LT) (N
“J HinMininoiintNDMinMN gl * I * * I «.111 *11 S ΙΠΟΟΟ(ΝΓ^«3,Γθσ«4''ΧΙ(Ν^£>Γ^ J3 ΓΟοοιτίι-ιοαιησΓ'ΟΟΓ-'ΟίηΓ-ι g γ-|γΗΓΜ(Ν(Ν(Ν<ΝΓΊ<Ν(ΝΓΜΓΜ(Ν silli 1
3 g Jj S g S
ro $ «3 -H 8 -H B -H -H -H -H S-l
^ tl <0050 03005050505 O
% δ ? ? f 3 f ? n ?
Q m C fo ·Η *H *r< *»-l *»-l *H «H *H *H *H *H
•M ^_j -H rH rH r-Η <H ^ ^ ^ *0 ^ 'η *ο 3 g ρ’,ηΦφφφφόφφφφφφφ :3
•H
$ Ή
M
$ 5 H 05 flsIaiiafljSÄfi-fia ί.ΗϊΡίΡίΡΡΑφίΡ ^ -53 5 | | | ^ C ^ β ϋ C |
, I M Π I Π Hl H |U|fUUtttUtSlLU
S irJ-PBidtOidiOidnjtO'H^co rfS<D-P<U<Ö<l)<l)<l)<D<Ö<l)<D<U<D
Ifsigggsglsls
•H
t?·—ΐίΝΓθη>ιηιχ>Γ^·αοσθι—io-ico
ΜΟΟΟΟΟΟΟΟΟι-ΙτΗιΗγ-Ι g (N (NrM<N<N(NCNCNCMCN(N(NCN
136 80022
CM
δ <ν 5 ι . . ι af Ö \ / 0 ϊ| oSBssse * af aT1 af af af af af v ??????? co
'S G
li $ ι $ $ $ ι i ^ S 3 3 3 3 3 2 -¾ •nr co en co c» co co co f “ -3 ” -S -H -S .¾ 3·"3 11 | 1 ! I 1
•su? Illlll I
n _ m*, OS g ^7 I g ii «f j* j- j- j· j· xi· j*
Jb1 S * U ·Π3 T j-ι -p
G CU -H
S IB
I ·Η Ή
(Λ -P
·· c g 3
" (HrHiHrHrHrHfH
OOOOOOO
I φφφφ^φφ
CO rr OOOOOOO
T3 OS OOOOOOO
r- d ^ÄsaasKasasa
|j «OOOOOOO
»H
O
af"*
•H 33 O CM
oi OOOOl 33 33
« I I I I O
CO VO Ό CO O
O I
vO
*~QS 33 X 33 X 33 33 33
N
-H
Gxfinvor^oo σι o
QJ i—li—li—I i—I i—I i—1 CM
E (N CM CM CN CM (N (M
CO
w U7 80022
H
Rl o
kr fN
S Ψ s ™ q I H III |l «3 r-> O _ 5 __ Ji Q^· ’D -3 -o -n t-ι -ro » |: il Iΐΐ "in H 00 .“I (N n m o ro fN ko η, uo i m co o l σι
{n4 N m N OI fO LH (N
•H 1 111/-1 3 Hin oo m in a to h r- o r- oo
(Nro (N (N ro (N CM
1 t ! I - h J I
S, ft O o tn tn to ,0 o T? n H IW 0)φφΉ«Η
-H ^ -H > > £ -H -H
_ v I i—I 11 I —t 1—1 ^ ·§ -H >, H -H -H >i , ^
nt H 5o H r—I H H
1 lii Pilli# S 3d •H φ ϋ s
ä B
ftJ s Ή (I) 10 5 11 J JJ sj S S 8 s S 8 § y Λ il ö I) 4J f il 111h
I li II
5 I S ϊ ϊ I ϊ 8 * « nm
Eftjfä (Ö (Ö Π3 n} (tJ
id 5 i i p «ϊ > > > > > > >
•H
$
j) 'f in to r^- oo σ> o E H H rHi—IHHCN •3 (N (N (N (N N OI (N
tn w 138 80 02 2
Esimerkit 221-314
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 4, käyttäen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin yhdisteitä, jotka esitetään taulukossa 8 seuraa-5 vasti: /COR3 /-(A) -CHmsC' .
Γ n XNHR4 10 ^ R.2 r1 139 80022 \ /
G
rtf I I I 1(11111(11111
Tivvv vvvvvvvv vvvv I ODD OOööÖDDDOöööö
33 CM CM CM CM CM CM CM CM CMCMCM CM CM CM CM CM
Y ??? VY???v99 9?999 U)
*§ C
31 III lllölllllllll rHtn <u Ό Ό ΌΌΌ ΟόόΌΌ ό ό Ό Ό Tj Η (Η Ή -Η ·Η -Η ·Η ·Η T3J ·Η Ή -Η ·Η ·Η -Η ·Η -Η Ή -hi woico cntnw-Hcowtocn wwwwco 3 :as mmm tocqtoiowcointo tnwtnww I η Ή Ή ·Η ·Η ·Η -Η ·Η -Η ·Η -Η ·Η ·η ·Η -Η ·Η -Η ί-W 8 8 8 88888S88 8 8 8 8 8
ä 15« Ί § *S
S Ο £ Λί ,* ^£,¾.¾.¾.¾.¾.¾ A! ^ 3¾ Λί Λ!
m rt o S
U\F i s ti 31 X»S ΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΤΙ-Τίιίντί·^^ v is G m -h T n * *
P N N
1! 9 Xi X> S % O o ai 5 .cm fc\ .cm .(« -H G3 53 EG EG 53
® (—IR^rMO ι-I (H SE EG iH
O CM CM O O O O ^_CM ^CM O |H
* ^ A 3* J" A, A A S* A ('Y _ 53 ’"cm C“*J tsjJ o O Ljj *iy9 O o OOOOOOOOOOOOOOOO £* oouooooooooooooo tn
00 +J
c 1 a Ί3 ω
1 I
e2 aP I
^qjegsegecegegegegssssegoecgjgek 3 OOOOOOOOOOOOOOOO^ ·· 9
CM i CM
Di 53 3EEGEGXHG3 53EG53 52 53XEGG3 53|g ! O I o o
I
i ",
(M
r-i fC\ ' -O
«EEXEGSXXSECXXEGEGSGJEGEGjO
° : ^
*H
Jh ,—i n o m* tn v£>‘ i^-oocnorHCMco-M-Ln^o
SCMCMCMCMCMCMCMCMCMCOmCOCO COcn CO
.SCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
ω ω 140 80022
O
CM
ϊ H, o o o rs
fC N N NS
g tlj tp tp iH
Pi1 o cm cm rs M
f .......... ^ > 18 ' ' M T"1 Q_ ^ ^ -r-> -'π ^ri "ri «· O CM *.
rn tHLO^rr-rscriror^HrsociJCMi—i i— “j ro>—teem I rHin'a'inoocrir^inr^cncr)
3 rs cm rs cm ld I rsrscNrsrsrsrscNrsrs 5 1111 - o I I I I t I I I I I
ju oorsr-)m>HcyiocD(TioooLr)oov£>Ln rsrH '-DLnor-iLnM'M'oooor^Lnr^LnsD ^ rMrsrMrsrscMrsrscMrsrscMCMfNrsrs SR I I 1 .is, f I g ö b w m O -P+J r-lr-t Q)Q) π <y ω x x > >
00 1 3 . 2¾ 3 , -Η -Η -Η -Η Λ -U
1 11 ϊ 111 11 1! 11111S i 1 E-* 1 1 s 3 3 3 § „ 3 S SS 3
2 S J S 5 S J S J 5 S S 3 ? J S
8> QQO^qqoo ö^ öo^ 5 3 3 3 -5 B h S -S 3 « -S 3 3 ^
6 G C G H C Ö fi G -H C w -H C C M
I 1 11 | | I S 3 I I | ! 3 I I
| g g g u § g g I u f 111 i 1 i |lft|iiti|i|ft!a δ S 5? *P. Ό '-P (0 CO n} (0 '£> cd +J -H (0 crt +3
S Q)OQ)QJ+J(D(DOa)+)(U4J<U<U<l)+J
sj I ^ g I | f f I * :'S ί S ä S 3 :ä » >>>>>>>>>>>>>>;>£
H
y iHCMro^irt^r^ootnorHrsro^invo S rsrsrscNrscMrsrsrsmrorororororo .q rsrsrsrsrscMfsrscMCNrsrsrscNrsrs ω
W
\ / 141 80022
^_G
rff I I I I I I I I I I I I I I
Vv vv v v vvvvvvvyv
I B B B B B BBBBBBBöB
1 <N CM CM CM CM CM CM <N <N (N CN CM CN CM
V??? f 9 tn % c .21 8 8 8 8 8 888888888 <h λ -¾ ^ ö -ö <8 -ϋ-ΰ'δ'ΰ'ϋΌ'ϋ'Ο'α H irt Ή Η ·Η ·Η *Η ·Η ·Η Ή ·Η Ή Η *Ή ·γΗ ·Η hi to co co co cn tococowcocncocnco H ττ :nj w coco CO CO cococococococococn | i-H Ή Ή Ή Ή Ή ·Η *Η *Η ·γΗ Ή ·Η ·Η ·Η *Η 3·Μ 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 31 s g § 1 I § 3 m > XX X X χχχΧΧΧΧΧΧ ro *J· ai ö
o S
ii8 Ti- Tj- Tf t*· Ti- i1 tj03 j v Is G tn -h S s0 .
I -n 4-1 m 9 i Ί G > tn pc\
K ΙΛΕ tn tn CN CN
-2· ^ W IU O 3 O 3 3 fHOtGHrHrHrHrHr-1 {ö ^ mcöoo o ho32oooooo t “ φι/'φφφφφφφφ’φ o o o o o otnooooooooo u OU O 03 ooooooooo oo n a 33 S 3 333333333 OS o oo o o ooooooooo <^Ä 3 33 3 S 333333333
CM
O 3 ^-n m n o r n tn 3 3 II _ '-L· X 33 3 3 33S3CMOOT -L.
α m* O O (M CM CM
3 3 3 o o O l I > Ή ^ r-~ co cr\ o H cNcn^micn-cocno « n mm ττ ti· τΤ'^'ΐ’^ί'τΓ^ΐ'^ί^ΐ'ιη
a CM (N CM CM CM CMCMCMCMCMCMCMCMCN
tn ω 142 80022 0 af4 i rH + ä t S o o o o
£ uT af4 ^ aT
«5 i t T T e
β 'ί (N CN (N O O
Q \ \ \ \ (NCN-
5 H rH I I r—I I I I I H I EC ffi I K
W rH
•n ΓΓ !2 Λ o ou £ V------- °°.
£ -r-ι ·η -n -n ·η ·π ·η -n -m in . - a ί ί ί ί i s aa λ ti I—I m —· —..—· »— —. ·— m U1 Γ» » ·.
'd CNOOHOOCTiO.-ICNCriOOinCMr-IO·'* a ΐοο^ιηοοοοσί'Φ'^ΓηπΓ^ηο —
w inCNCMCNCNCNnjCNItNHt-ICMnjrn »N
d - 1 I I I I I I I I I t I -»as g or^cTivor^oooot^^rorHO-HN *o r^ooininoor^cTi^rrmmt^rnrHlilin 'd CN<NCN(N(NCNCN(N<NHrH(Nri>ir-~ -
W <n IT
•"3 •H -H -H -H -H •HD'1» - , f f f ? ? f S g 'd ί fl ä ^ ^oo^* Ä ·Η I i i i 1 +J .Η -H I ® -H Olfi-H H fi fi H (00101W 00 rj αΐ ο oi oooo dgigio»
--, -¾ > MH ÖJ UH OH lp MH -P > > HH
00 S I -H > -H -H -H -H <U I 1 -H g — λ Si-.*Hr-iT*HrHr-I rH r—I (Λ·Η·Ηγ—< β s -- §11 s § H H H H ο» φ I £ § H ° o “ ·* o CO * s if § °. s 3 3 I 3 9 3-' 1 f ii μ if i f 313 * s ^CCC^^CC w-^a oi^ tn^..^» jj 11¾¾. a 111 11 ·“ 1 a 1!? 2 (OiOiOoJnJiOnJflP+jro’-Pnl’-pS s QiQ)(ua)a)Q)(i)Q)P+j(i54J<i)-Pg I ililliiiSiliii- * >>>>>>>>>>>>>> + •H i 3 n. hooooHnnTi/iiuhoDmo <NfNCN04fN|lN(NCN(N(N(M(N(N04 01
W
\ / 1« 80022
G
^ I I I I I I i I I I I I I I 1
Vi v/v/N/VVVVVVVVVVVV
I q, b q, b„ q, b q, q, q, q, q, q, q, q, v ?????? ^ ??????? ? o c §
»I S8m8SS888888S8S
5l 33S333333333333 .a .a I .a -a .a -a -a .a -a -a -a .a .a .a § 8 5 8 8 8 8 8 8 w 8 i3 § J2 i2 3 75 115211¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ 33 Λ "S JS .i % j2 J2 .* λ .m s J i i « * * η -^r o 2 V m
TI -W S
1 'XjS ITilAVO
v= Is
G W -H
g § ° I F-> s 1 ί 1
.2 W rH rH (—I
s ~ Ί % j l/ Cm -A. ^ m·* ►»-» »—* *-«* I—f *—< o5 rn Γ? v n *—·*-«»— a ujj uy " ο ο ό
O O O
00
Tl T1 »—' '-|-ll~-l>Tl»T-l>—I >^l —-1-.1--.
OOOOOOOOOOOOOOO
a a OJ O a u a os ooaaaooaaaaaaaa
II II
CD CO KO VO
C\J
O a n o r 7 _j ιλ ιλ s m Ms> (¾ waaaaaaaaaaoo i a
O O CM CM CM CM
o a a a
ο ο u III
*ri ^^.Οί'Ώ’^^^Γ-οοσ.ο.-ΐΓΜη «· in H Ki LOLOlOLDLO LO <*£> KO KD <o
gCMCNCMCMCSCNCMCNfMCNCNfMCN S N
cn a 144 80022 o o
•H CM CM
S f T
S CM XJ* O O O
>1 \ CN (N (N
P H H a Eti S3 Φ « * % % » rH rH rH rH M »H rH rH rH rH O rH r-j |
Jj ^ Λ Λ ^ ^ '—* -o ·η -n -n -r-ι -n -n ·ι—ι -n -n -n -n 3 i 1111 a | g | g 11 ra H oocMCMinmooomoooiHHmo CtOOinr^-rM^OCOCMt^MDt^CMkOO 03 oncncMCMCNtMcnrMCMf-ICMHCMrHn •Hl I I I I I I I I I I | S σι-ΗιΗιΗίοη-ΗΓ^οιηιηνοοονο-Η to crifHinr^'-itTiT-tmcMr'in'xir-HkOi-t
CM >iCMCMCMCM >iCMCMHCNHCMH >i W
H -H 0) CO
f f
^ I -H -H
g ^ Ό *Ö to φ1 e e aj
η -H S S Φ -P -H
h o o ra -P oi X m im to a) ai CO ΊΞ ·Η ·Η I φ t> Λ ^ H rH -H Tl *H -r|
Q Φ C ·Η r—I ·Η ·Η ·Η Ή r—I «H »H *H
| g o | | o | o
^ 5-h^^5q)-pS8-p-p-p<u-P(u-pS
«J 5h τ)τ3α>ε<ι>>>α)ΦΦΕα>Ε<υ> SBB-ö-pSBtotöBtoSB-p
t- - -ti - H -H-H-P-H+J-P
.| 11S1111111111 i! ?! t! ? I! 1 i 1111 f § i3 :0 :q (0 -h :S M :q +) B tö !p m <0:0 Ε<ΰ·ρ+1<ΐ)φ+)α)+)+)+>α)·Ρα)ω·ρ
Φ X ·Η -H X -H H -H -H -H -H j2 j2 -H
3 3 I :S 9 9 :¾ aj ti I :S 3 :S 5 3 :3
-H
SiHCMro'>a'invor^ooiTio>-trMrO'^Ln
HmLnininininLninLnvovDipvoLoix)
j|CNCMCMCMCMCNCMCNCMCMCMCMCMCNCN
03
Mi \ / 145 80022 c <
—till I I I I
CJ VVVVVVVVV V V V V
Ϊ ΒΒΒΒΒΒΒΒΒ 6 S B B
4.1 CM CM ON ON ON ON ON ON ON CM CM CM CM
*999999999 9 9 99
tO
3g I
31 88 '51 888888 8 8 8 8 -ni.^cninHcocncflcoMco to to to to rc -tf n m Q) o) m totototo to to to to
-H -H ,¾ -H -rl -H -H -H -H -H -H -H
3 -ag 8 8 5 8 8 8 S 8 8 8 8 8 8 »(ν’>^Λ;^^ΛίΛίΛίΛ:Αί x x x x ro oi (¾ O 2 V is ti 4j S _ il -rj tn m m Ό in (Λ ιλ ιλ t* to kn v Is c tn -h -—* o ~ s
1 4J
.· Q) [0 X (C\ ΓΛ
> p ro s ro K
(rt >rj c* fH m O *— O /-rt ^ ^2tn O O O O o O rH 0 0 j^Jf | ^ = * = ! φ φ = φ φ'' φ φτ ό b =~ V o o o o o o o°oo O O OO 00 0 o o 00
En m
rrLKKKKKKKKK KK 2 KK
wOOOOOOOOO CM o o oo o rc\ ΙΛ ΙΛ M fr—* fr—* ok o o
^ 00^00 w ^ rHC;KKKKKKKKK KK ~ KK
•H
Mi§oSS°r^pii2s: jo ^ i: s?0'
g CMCMCMCMCMCMCMCMCM CM CM ON (NON
to « 146 SO022
O
0*4 •H f K· o CN O O oo o
H· CN \ CN CN CN CN CN
C K n a a aa tp m
ry · ,· I l II I
m Ή M CN CN H in ^ m o 5 u a \ \ y \ \ \cn ^SHr-lr-ll IffirHHI I ICN® *n -r~i -n -ri -n Jl jl Q__ —. ^ ^ (rt rtj — -—· -—· <3 '— —- 'r ·~·^ •n -n -n -n £i Λ -n -n -n ,c -n -n a .s jä .3 .s — j s j ” i s 11 “J n - - o r-
'S o (N m m in T-ocoinoocTiCNmcN
bf VO (Π CO ID I l- rH CO O O Γ- CO I | “1 CN CN CN CN ID CNCNCNCNCNCNCNinm PII II o I I I I I I I * - 5 o m ^ οοο^ονοοοι—ΐιηιΗ in m oo o m t-oooooi^oooe'-
^ CN CN C Ί CN CN O-ICNCNCNCNCNCNCOCN
(n
H
en , , l 1 S .1
o j* 11 3 -H - -H S I
« | f f f $ Hn
O ni r* ·Η Ή Ή I 1 I uj »H
a Jj .23 rH r-i -H r-H ·Η ·Η ·Η *H (o Ή *H
^ ]"j p ^ ^ r—l ^ rH Γ-H rH rH *H ^ fH rH
I 1 5 5
c S
111 ϊ j 11 is f! I s S
S Ö ^ I ^ mhhh^h!^ a g, & a a 1
§!8:-S+J4J<i) SSSSSisSS
-s ·Η ·Η -H ·Η h x >>!>!> ,5 >>>>>>>>>
•H
t; vor-oocTiO'-icNco'a’invor'cocri
fll ΟΟνΟνΟΓ'Γ'Γ^Γ'Γ^Γ^Γ'Ι^-ΟΟΓ' g CNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCN
en
M
ny 80022 \ /
G
<
' I I I I I I I I I I I I I I I
V VVV V vvvvvvvvvvv J.I ^ 3, ei, s, e, q, s s q, q, q, q, b„ q, v ? ? ? ???????????? 01
-8 G
»S S 8 S 8 88888888888 32 sää a aaaaaaaaaaa
•3P 010101 01 (QOlOlOlOlOlOlOlOlOltO
3 4 :m « “ « oi oioioi oioiwwmmcgw _j Ή Ή ·Η *H ·Η Ή Ή -Η ·Η ·Η ·Η ·Η -Η -Η ·Η μ ·π!π 8 § 8 8 88 888w8wuijnw ΓΟ ·<3·
α (X
ο 3 V Μ
ΤΙ ί> S
j -H « M" -M- ^^(ΛΙΛτί^^-τΙ-ΙΟΙΛ^ v is G oi -.-f
< S 0 CM
, -O : is r-l rH
+J 3 o o
·. 0 CM II
! 1 . S: B _ ί . η W .
0 · /52 =\ r Π o o o o o
1 I / ί \ lsN> I I o o I
.-.¾ W vkv 1=/§"WΦΦ « sW
— 00030 0000003 OOO
OOO O 00000003000
00 W O
0 o .-.0 o o
Jbd « · · « 1 ' ' & «Λ(Ί
Γ*1 h" MM m MM HH MM ►r* M«i Mm MM L > L J MM MM *-M
/y* MM MM MM MM Mm Mm Hi MM MM MM Ny' ^S*·'*··' MM M MM
Ä o o o o 000003T1000
CM CM
M ·*<
MM MM
o o
M MM
3 2
1 I
fO\ PM MM Μ» kM MM Mm mm Mm m —h mm mm mm mm mm r\l ’w' MM Hi mm MM Mm mm MM mm MM Mm MM MM Mi 05 '
CD
. ΙΛ Lf\ [Λ K"\ IA
05 3 3 3 3 33333333333
O CM CM O C\J
O O O
*H
2 d 2! Μ m* to lo r-cocnOr-irMro'3’ H 00 CO 00 00 00 CO OO OOCOOOCTl<T\(Ti<Tl<Ti
gCNCNCN (N CNCNCN CMCNCMCMCNCNCNCM
Ul ω 148 80022
•H
O O O O
C 04 (N 04 (N
^ Sp SIS
*2 04 OI OI O 04 73 \ \ \ oi \ yi i h h f-ι as i ιι ι ι ι i -h i
M
cp ____I § ___I _ § w -n -m *m -m χί -m -m *n -rt Jä j J ί 2 ί “1 ' 5 2 2 ; 2 '
jJw^ww^oikO — ' '—OI '—'OI
*3 -n co n «3« oi 73 οί ι«ησι<οο4θ4ιΗοοσσ\ιηοιοο4 br o· Ä vo σ» oo l l ιΗ οι o σι o ι oo ι ^(N-NNMinmoioirtoiininoiin ai ι ι ι < v ι ι ι ι - ι
SoooiHoomo^oovo-r-loonr-iLno J2r'04U50>oooonooii-io>0'^'o-o4 7^010004040404040404 >1 04 00 OI OI 04
CO
•H *H -H -H
0) (A 10 01 f f f f
.{3, ?j M -H -rl p g 1 S H -H
O :p 0 ra m O O O O ra tn Γ3»»-Ι O) Ö5 (u «H >4-1 H Q) fl) 00 Τ* -rl > > -r) -H -H X > > ra St H -H il r—( r-4i—( t T l Π äj g S Η ·Η rl ·Η ·Η Ή *H /1 *H *Η "i Jin ’iisoejofljcu'tu'i'i'ifl)®® Ε-ι
ι ί « S
S 3 3 5 § c c |
««m «iliflliJ
|33333|3Β|33|3 * 8 I H ^ ^ ϋ ω u u φ ’h ’μ | I 3 $ B, S. S, & S. S.o.g B.&I ä | § 133333333333¾ s+j * >>>>>>i>>>>>>jz>>
•H
m Oi—lOloqrriDVOr^OOCTlOi—lOJOlTf e COOOCOOOOOOOCOOOOOOO<Ti<Ti<Ti(Ti<Ti .p 040404040404040404040401040401 UJ W
149 8 0 0 2 2
C
^ I II I I I I I I I I II
\ /
Tl V vv vvvvvvvv vv
10 BSBBBBBBBB BB
* J^1 <N (N (N CM CN CN CN CN CN CM ON CN
Y 9 99 99999999 99 0) c I ||qq8888|8 88 r-i o) tJ Ό'Ο Ό'σΌ'Ό'ϋ'β'ϋΌ 'ΌΤΙ •H (rt ·Η *H ·Η Ή Ή Ή ·Η Ή ·Η ·Η -Η ·Η ·Η ·γ| I 03 03 0) 010103030)030)03 0103 .d ** Οβ ™ 0303 0)030)0)0)0)0)03 0)0) I ·—I "Η ·Η *Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η -Η Ή ·Η •HflrHO 00 QQOQQQOO Q0 .-I TVr-l 03 0301 «0)030)03030)03 0)0) 31 S3 Ί if § § m OS (¾ o 2 °V 2$ •H® ±1 «« v Is - g B° 9 1 u J*
rtj ji rH O
> 5 O O
_as s s Λ i s s s | ^ ρ° f Υ9ΡΡΦ ΦΦ — O 0000*0000000 O 0000*00000 oo B φ 2 o ^ 3 o k 1 1 5 G s £ o o
en S3 atSKKSStdKKOCOrO
K o oooooooooo o^ O^ h-· ^ »r- H*H t-** *·^
o O O
o o o CM _ ι_·Η-<ΜΝτ·Η-<·>-··^ΗΜ·—IM 1—1 IT1
Qj M — *"*** ,Η ^ ^ K ~CM '"V O ‘""cvj O ^
O O O
c
•H
7^ in o^coooi-icNm^in o Γ" m en οσιοσιοοοοοο oo 5U ni cNCNCNCNmmmmmm nm
W
150 80022
•H
SO o o o o o
S (N (N (N <N (N <N
5 n (N ^ <N ro (N
n s \ \ \ \ n.
3i—il i i i r-1 i—ti—( n i—il ι i
Ui —» -ro u -- <g — —
O, -ro ’D β V
-ro -τι ^ TO ri 5 -n 5 T“i 5 5 5ww5“i5w5,ii w5 οι '-'ΓΜ'-'^σι^-'·^ — m -1 τι· i/i —* •H 00 i—i «n σι - o Q. rorHOfNtNOfNOiniofMtoO ui ro i vo i i m i co oo f" i m cn
•H HincNinmrMm<NfN(NinrM(N
S I «I - - 1 - III - Il ίο inococNr-^cooi^vocgvor'-
»-I roooLniHrNLnoir'OOr-OLnrH 3 HrlNNMNINMOfNMNN
Ui § in - . I !
1 I i 1 f I
m a) aa o e p T-ι -P (d Ή M -H H -H -H -H -H Ö
^ -H <00)0 01001010103 O
M ί S H g> <t-i <u g) 9} ai iH
Λ S - g f t irHiffi T
Q Φ £3 <0 -H -H -H -H S -H -H -H -H -H -H -H
r—l‘H -Hr—lr—lr—IlHSrHiHrHfHi—Ir—IrH
<o 5^η φφφφφίσφφφφφφφ
H
J
•3 S
5 5 ω-Ηφωωφοιαιωω ω ω
«'‘IhHUSsU
33j|B33333B|33
S
^ “.fi T Old E <0-Pro<0r0<0<0r0t0<0-H<0<0 JD φ-ΡΦΦΦΦΦφφΦΦΦΦ 3 13133115¾¾¾¾¾ >>>>>>>>>>>>>
H
y invor-oocriOrHrMro-^unvor^· Φ σισισισισιοοοοοοοο Ε (ΝίΝΓΜΓΜΓΝΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟ 01 w 151 80022 ί ifj w ^ · · « ' g g < \ / _ — o. äkämäm* TI o o O o o o o ΐ' af* s?1 af* af* aT1 af1 g
V
U) I g 3 g in in in in in in in 3 $ QQQQQQQ Ό *0 ό T5 Ό Ό Ό
'H C3 ·Η -Η -Η *H *H Ή *H
•d * in in in in in in in ,c .ia o) tn in in in in in
J, □ -Η -Η -Η -Η -Η -Η -H
3-^3 3 § § 8 8 8 8 Κγπ>λ; x J2 ^ λ; n *3· o 2
Uw2 ' fi y 31 j- j- ,± ^ -t l S« f 9e Is
C in -H
5 B° I m
-P
·· Q)
5 I
to 5 ra ή ^ tib {/}
(d r-t |H r-l I—I (H rH I—I
Q ·& O O O O O O O
V Ä « I 1 I 1 · J
« γ^ίκΤι Ϊ1 r^ni^Ti r il
- ilji UJJLsJJ
if! I r T · o o o o o o o 00 ο ο ο ο ο ο υ ^ a: m ® k ä k m
K OOOOOOO
rH
o m irv 35 35 Γ I]
H 35 O OJ
0000X3535 ts ί ί « ί o CO VO NO CO o o Ό hk xasasaiKK a
•H
M
^ οοσνοΗΓΗπ ^
hi OOi—It—Ιι-ΗιΗ ί—I
c r"> m ro m ro c*i ιί in
W
152 80022
•H
O
C CM
4? K
-3 d
9 I rM t I I I I
w
TO
u ~ JS
q_ _ v---* _ •n Λ τι -n -n -n a 2 * i s ä "· s -g---g- ry CN CO in O CO ™ U3 m ιχ> I <Ti 00 O I σι
•H cm m cm cm co in OJ
g i - I I l i a h m ^ m in ? m gi ID H σι h o <Ti
^ CM ro (N (N ro CM
ω
H 'g -H
m Κω . f f? —x i ^ [d f t §! «I w m S i -- h ii o m m >w ϋ
M -H > > > -H -H
® 1 u j ! .h i I ® 5 ι®ιιΐϊ®
^ -H CD |j Cl) Cl) CU 'Ö H
G 5 rH
3 •h cd
CD -R
•H s λ; -4-1 (0 e H Q) co q i I a a a s «
I g s 8 B s S
G rH +) +) -P -M 3 •3 ^ | | | | c f S s ϊ i f 1 1 0=¾¾¾¾¾ g (3 c3 (0 co cö « c0 cö <d <u cu cd Φ <u 5 g | 1 g g g g
•H
M CO O H fN ΓΟ flj O O rH I—I r—1 r—1 r—! S m ro ro ro ro ro ro tn
W
153 8 0 0 2 2
Esimerkki 315 20 grammaa 5-formyyli-8-metoksikarbostyriiliä, 18 g N-asetyyliglysiiniä, 7 g vedetöntä natriumasetaattia ja 100 ml etikkahappoanhydridiä sekoitettiin yhdessä 5 110°C lämpötilassa homogeenisen liuoksen muodostamiseksi, ja refluksoitiin edelleen 1,5 tuntia. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioseos jäähdytettiin, kylmää vettä lisättiin seokseen, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet pestiin kylmällä vedellä, jolloin saa-10 tiin raakaa atslaktonia. Seokseen, jossa oli 100 ml vet tä ja 300 ml asetonia lisättiin raaka atslaktoni, ja sitten koko seosta refluksoitiin 5 tuntia. Asetoni poistettiin tislaamalla, ja näin saatuun jäännökseen lisättiin kylmää vettä raakojen kiteiden muodostamiseksi. Näin saa-15 dut raa'at kiteet kerättiin suodattamalla. Sitten ne liuotettiin natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen, ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos-ta käsiteltiin aktiivihiilellä, tehtiin happamaksi vety-kloridihapolla, ja sitten saostuneet kiteet kerättiin 20 suodattamalla, uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 10 g 2-asetyyliamino-3-(8-metoksi-2-kinolon-5-yyli)akryylihappoa värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 264-265°c (hajoaminen). Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 315, käyttäen 25 sopivaa lähtöainetta valmistettiin esimerkkien 104, 105 ja 109 yhdisteet.
Esimerkki 316 6 grammaan 2-amino-3-(6-metoksi-2-kinolon-3-yyli)-propionihappovetykloridia lisättiin 60 ml 47 % vetybromi-30 dihappoa, ja seosta refluksoitiin 7 tuntia. Kun reaktio- seos oli jäähtynyt, saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, ja uudelleenkiteytettiin sitten vedestä, jolloin saatiin 1,8 g 2-amino-3-(6-hydroksi-2-kinolon-3-yyli)-propionihappovetybromidia kellertävänä pulverimaisena 35 tuotteena. Sulamispiste: yli 300°C.
154 80 022
Esimerkki 317 5 grammaa 2-amino-3-(2-kinolon-4-yyli)propioni-happovetykloridia liuotettiin 150 ml:aan vettä. Liuokseen lisättiin 1 g 10 % palladiumhiiltä, ja siihen ad-5 sorboitiin vetykaasua 70°C lämpötilassa ja normaali- paineessa. Katalyytti poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla, ja sitten suodos väkevöitiin alipaineessa.
Näin saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä asetonia, ja uudelleenkiteytettiin sitten etanolieetteristä, jolloin 10 saatiin 3,6 g 2-amino-3-(3,4-dihydrokinolin-2-on-4-yyli)- propionihappovetykloridia valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 237-238° (hajoam.).
Esimerkki 318 4 grammaa 2-amino-3-(2-kinolon-4-yyli)propioni-15 happovetykloridia suspendoitiin 50 ml:aan metanolia. Jäis sä jäähdyttäen ja sekoittaen lisättiin 5,3 g tionyyliklo-ridia tipoittain, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Metanoli ja tionyylikloridi poistettiin tislaamalla alipaineessa, sitten saatu jäännös uudel-20 leenkiteytettiin metanoli-asetonista, jolloin saatiin 2,4 g metyyli 2-amino-3-(2-kinolon-4-yyli)propionaattia valkena pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 208-211° (hajoaminen) .
Esimerkki 319 25 1,8 grammaa 2-(4-metoksibentsoyyli)amino-3(2-ki- nolon-3-yyli)propionihappoa liuotettiin 100 ml:aan etanolia, sitten tähän liuokseen johdettiin kylläsitä vetykloridikaasua jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Sitten reaktioseosta refluksoitiin 5 tuntia, ja kun reaktio 30 oli mennyt loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla ali paineessa, ja näin saatu jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-etanolista, jolloin saatiin 1,5 g etyyli 2-(4-metoksibentsoyyli)amino-3-(2-kinolon-3-yyli)propionaattia valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamis-35 piste: 206-208,5°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu yllämainitussa esimerkissä 319, käyttäen sopivaa lähtöainetta, is* 80022 saatiin esimerkkien 44 ja 87 tuotteet.
Esimerkki 320 2,7 grammaan 2-asetyyliamino-3-(2-kinolon-4-yyli)-propionihappoa lisättiin 30 ml 20 % vetykloridihappoa, 5 ja seosta refluksoitiin 3 tuntia. Reaktioseos haihdutet tiin alipaineessa kuiviin, saatu jäännös uudelleenki-teytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 1,9 g 2-ami-no-3-(2-kinolon-4-yyli)propionihappovetykloridihydraat-tia värittöminä prismamaisina kiteinä. Sulamispiste: 10 220-225°c (hajoam.). Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu yllämainitussa esimerkissä 320, käyttäen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin esimerkkien 9-32 yhdisteet.
Esimerkki 321
6 grammaa 2-amino-3-(8-metoksi-2-kinolon-5-yyli)-15 akryylihappovetykloridia liuotettiin 100 mlsaan 1 N
natriumhydroksidin vesiliuosta. Tähän liuokseen lisättiin 2 g Raney-nikkeliä, ja hydraus suoritettiin huoneen lämpötilassa 3 ilmakehän paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla, emäliuos neutraloitiin etikkahapolla, 20 ja sen annettiin seistä jääkaapissa, saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 2 g 2-amino-3-(8-metoksi-2-kinolon-5-yyli)-propionihappovetykloridihydraattia värittömänä pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 257-260°C (hajoam.).
25 Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu yllä mainitussa esimerkissä 321, käyttäen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin esimerkkien 1, 2, 9 - 19, 21-126 yhdisteet.
Esimerkki 322 30 2,8 grammaa 2-(4-klooribentsoyyli)amino-3-(2-kino- lon-3-yyli)propionihappoa liuotettiin 50 ml:aan N,N-di-metyyliformamidia, tähän liuokseen lisättiin 1 g 50 % öljyistä natriumhydridiä huoneen lämpötilassa sekoittaen, ja sitten seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia.
35 Häissä jäähdyttäen ja sekoittaen lisättiin 1,5 g metyy- lijodidia seokseen, ja kun reaktio oli mennyt loppuun, 156 80022 reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin veteen. Tämä liuos tehtiin happamaksi väkevällä vetykloridihapolla, saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin 5 saatiin 0,5 g 2-(4-klooribentsoyyli)amino-3-(l-metyyli-2- kinolon-3-yyli)propionihappoa valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 246-247,5°C hajoaminen).
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu yllämainitussa esimerkissä 322, käyttäen sopivaa lähtöainet-10 ta, valmistettiin esimerkkien 10, 14-18, 57-61, 67, 72 - 76, 98 - 100, 104, 106 - 111 ja 125 yhdisteet.
Esimerkki 323 4 grammaan 2-amino-3-(6-metoksi-2-kinolon-4-yyli)-propionihappovetykloridia lisättiin 50 ml 48 % vety-15 bromidihappoa, ja seosta refluksoitiin 4 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty, saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja liuotettiin natriumhydroksidin vesiliuokseen. Sitten liuos tehtiin happamaksi vetykloridihapolla, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla.
20 Uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidi-vedestä ja saa tiin 2,2 g 2-amino-3-(6-hydroksi-2-kinolon-4-yyli)propionihappovetykloridia valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: yli 300°C.
Esimerkki 324 25 2,0 grammaa 2-amino-3-(6-hydroksi-2-kinolon-4- yyli)propionihappovetykloridia ja 4,8 g kaliumkarbonaattia liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja 50 ml:aan vettä. Tähän seokseen lisättiin 2,7 g p-klooribentsoyylikloridia tipoittain jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Reaktion an-30 nettiin jatkua 3 tuntia jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen.
Asetoni poistettiin tislaamalla, saatujäännös laimennettiin vedellä, ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin etanoli-vedestä-, ja saatiin 1,5 g 2-(4-kloo-35 ribentsoyyliamino)-3-^"6-(4-klooribentsoyylioksi)-2-kinolon- 157 80022 4-yyli7propionihappoa valkeana pulverimaisena tuottena. Sulamispiste: 302-303°C (hajoam.)
Esimerkki 325 1.8 grammaa 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-ki- 5 nolon-4-yyli)propionihappoa liuotettiin 80 ml:aan N ,N- dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisättiin 0,6 g trietyyliamiinia. Sitten lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,8 g isobutyyliklooriformaattia yllämainittuun seokseen. Samassa lämpötilassa lisättiin tipoit-10 tain 10 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidiliuosta, jossa oli 0,4 g ammoniakkia, reaktioseokseen ja sekoitettiin 3 tuntia.
Kun Ν,Ν-dimetyyliformamidi oli poistettu tislaamalla, vettä lisättiin jäännökseen, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, ja pestiin natriumhydroksidin vesi-15 liuoksella. Uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidi- vedestä, ja saatiin 0,7 g 2-{4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)propioniamidia vaalean kellertävänä pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: yli 300°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimer-20 kissä 325, käyttäen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin esimerkkien 102 ja 103 tuotetta.
Esimerkki 326 1.9 grammaa 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kino-lon-4-yyli)propionihappoa liuotettiin 20 ml:aan HMPA. Tähän 25 liuokseen lisättiin tipoittain 3 ml vesiliuosta, jossa oli 0,3 g natriumhydroksidia, ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, ja sitten saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,5 g 30 metoksikarbonyylimetyyli 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3- (2-kinolon-4-yyli)propionaattia valkeina raemaisina kiteinä. Sulamispiste: 202,5-204,5°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 326, käyttäen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin 35 esimerkkien 118 ja 119 yhdisteitä.
158 80022
Esimerkki 327 1,8 grammaa 2-amino-3-(2-kinolon-4-yyli)prpioni-happovetykloridia liuotettiin liuokseen, jossa oli 0,8 g natriumhydroksidia asetonissa. Sekoittaen huoneen lämpö-5 tilassa lisättiin 1,3 g p-klooribentseenisulfonyyliklori- dia, ja koko reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sakat poistettiin suodattamalla, ja suodos tehtiin happamaksi vetykloridihapolla. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin dimetyy- 10 liformamidi-vedestä, ja saatiin 1,6 g 2-(4-klooribent- seenisulfonyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)propionihappoa valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 299-300°C (hajoam).
Esimerkit 328-333 15 Samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimer kissä 327, käyttäen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin yhdisteitä, jotka esitetään taulukossa 9 seuraavasti.
COR3 2 0 -( A) n-CH=C — N-R^ ( Xr° 25 R2 r1 159 80 02 2 (T$ t—f t—f
H U U
O I I I I S H
/\ /V 3 r n iii w — — O . lv]) kO -o *i i rn ä y y K x: ~ — S $ mm ^ -r-ι -Pi -n
G f! w ^ ^ (N)' w [C
tn * in eo <C , , I I il H CN O (N VO Γ-1 I I 1 1 11 ft o σ ro l i „ — _ _ tn ro cn cn m cn tn v/ KffiKffiac -Hitt \ / U O U U O g h to io h in ti)
U ro (M ro (NJ CN CU O 00 ΓΗ LT) Γ"· VO
I BJ ffi a as SS h m rN CN cm m o.
i u u u u u ^
K
tn y Q _i tn tn tn tn to to hS oooooo m S Ό Ό Ό Ό Ό Ό
•H Ö -H -H -H -H -H -H
h tn tntninintnin •Htfl tntntntntntn
•d 1 -H H -H -H -H H
•f ^ 5 O O O O 00 •h (OH w w o) tn into c h -h H-Π Η ,* λ; ,* .* mm -3¾¾ •H H Π3 (¾ nj nj (0(0 Φ Φ ä Λ f M M X x xx g f f 111 8^f λ sf!! ^y +3 d +J g g -h -h
Ttn 5-hOÖ tn to I H +3 ^ m M-ι 0) tu i 3 (0 Έ -h -h > £ i±! tn aj -n ω h η ι i
y S ^ (D >i >i *H -H -H -H
<* Yc 8 $ o) h H hq Ho Ho 5
0 < F* o| §§§S
1 t |S ^ «· ^ ^ ^ ^ | s o o φ «i ΐ « 3 H I 9 3 td (0 tn -u ro (0 £ > K ^ $ $
S ^ U H -H
n\ö öo δ i ^ n tji I M S^·/ — 3 d to (Odd
« 11 -P -P -H H -P -P
]C\| |(N H (N <N tn tn o o k k k ® S g 'd d fi g en en uuu g g S § e r
| | | | H H
ro ffi * * * * * alcuHiftOO
o o o o o o >> >>
O H H Id) !([J rl H
tj a a I I aa « k a ίβκ i s s S ϊ s s aP Bn * £ g § § 5 8 ' 1¾ k k o a k k
*H
3 ! 2 00 (Ti O H CN ro (n
Ucn cn ro ro ro ro S
JU m ro ro ro roro -H oo σ» O r—I cn ro S tn (N (N ro ro ro ro •H W ro ro ro ro ro ro
tn M
A Ä ^ Ä -Λ
160 OJtUZ
Esimerkki 334 3,0 grammaa 2-amino-3-(l-etyyli-2-oksokinolin-4-yyli)propionihappovetykloridia ja 5,5 g kaliumkarbonaattia liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja 50 ml:aan vettä.
5 Tähän liuokseen lisättiin 2,2 g p-klooribentsoyyliklori- dia tipoittain, jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen, ja sekoitusta jatkettiin vielä 3 tuntia. Asetoni poistettiin reaktioseoksesta tislaamalla, ja näin saatu jäännös laimennettiin vedellä ja tehtiin happamaksi vetykloridi-10 hapolla. Saostuneet kiteet uudelleenkiteytettiin etano lista, sitten näin saadut kiteet liuotettiin 100 ml:aan metanolia, jossa oli 1 g natriumhydroksidia ja 50 ml vettä. Liuos tehtiin happamaksi väkevällä vetykloridiha-polla, ja koko seoksen annettiin seistä jääkaapissa.
15 Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saa tiin 2,4 g 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(l-etyyli-2-oksokinolin-4-yyli)propionihappohydraattia valkeana pulverimaisena tuotteena. Sulamispiste: 263-264,5°C.
NMR (dimetyylisulfoksidi) £. 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 3,00 -20 3,70 (2H, m), 4,18 (2 H, q, J=7 Hz), 4,50 - 5,80 (1H, m), 6,53 (1H, s), 7,10 - 8,00 (8H, m), 8,88 (1H, d, J=7,5 Hz).

Claims (5)

161 80022
1. Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen 5 kaava (1) COR3
10 V ^ 0 15 jossa R^ on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alken-yyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä; 2 R on vetyatomi, halogeeniatonu., hydroksyyliryhmä, 20 alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä; R on hydroksyyli, aminoryhmä Ajossa voi olla substituentteina sykloalkyyli-alempi alkyyliryhmä (jossa voi olla substituentteina karboksiryhmä tai alempi alkok-sikarbonyyliryhmä sykloalkyylirenkaassa)_7 , alempi alkoksi-25 ryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkoksiryhmä, bent-soyyli-alempi alkoksiryhmä tai alempi alkanoyylioksi-alompi alkoksiryhmä; 4 R on fenyylisulfonyyliryhmä (jossa voi olla substituentteina alempia alkyyliryhmiä tai halogeeniato-30 meja), fenyyli-alempi alkyyliryhmä (jossa voi olla substituentteina halogeeniatomeja fenyylirenkaassa) tai ryh-mä, jolla on kaava -COR /jossa R on alempi alkyyliryhmä (jossa voi olla substituentteina aminoryhmä tai fenyyli-alempi alkoksikarbonyyliaminoryhmä), sykloalkyyliryhmä 162 80 022 (jossa voi olla substituenttina amino-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkoksikarbonyyliamino-alempi alkyyliryhmä sykloalkyylirenkaassa), fenyyliryhmä (jossa voi olla 1-3 substituenttia ryhmästä: halogeeniatomi, alempi alkyyli-5 ryhmä, alempi alkoksiryhmä, nitroryhmä, aminoryhmä ja hydroksyyliryhmä, fenyylirenkaassa), fenyyli-alempi alkyyliryhmä (jossa voi olla substituentteina halogeeniatomeja fenyylirenkaassa) tai 5- tai 6-jäseninen tyydyttymätön heterosyklinen rengas, jossa on 1 tai 2 heteroatomia ryh- 10 mästä: typpiatomi, happiatomi ja rikkiatomi ja joka rengas on furyyli-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä (jossa heterosyklisessä renkaassa voi olla substituentteina alempia alkyyliryhmiäO; R° on vetyatomi; 15. on alempi alkyleeniryhmä; n on 0 tai 1; hiili-hiilisidos, jota merkitään kaavalla -CH---C< kaavan:
20 COR3 -<A>nCH™<^ r4 ^R° 25 mukaisessa sivuketjussa, merkitsee yksinkertaista tai kaksinkertaista hiili-hiilisidosta; hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- tai 4-ase-mien välillä on yksinkertainen tai kaksoissidos; sivuketjun, jolla on kaava 30 3 COR -(A)n-CHzzzzC<^ 4
35 R 163 80022 substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asema, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 a) yhdiste , jolla on yleinen kaava B - NH - R° /jossa B on ryhmä, jolla on kaava:
10 COR3 ^-(A)n-CH~C^ R 12 3 (jossa R , R , R , A, n, hiili-hiilisidos, jota merkitään kaavalla -CH---C< sivuketjussa, ja hiili-hiilisidos kar- 20 bostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä; ja sivuketjun, jolla on kaava : COR3 25 -<A)n-cHzzzcr^' substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asema), tai symboli E- (jossa E on sykloalkyyli-alempi alkyyli-30 ryhmä, jossa sykloalkyyliryhmässä voi olla substituenttina karboksiryhmä tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä) ja R° merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava:
35 D - COOH 164 80022 /jossa D on R^ tai ryhmä, jolla on kaava: X· N O R R1 10 (jossa R1, R2, R4, R°, A, n, hiili-hiilisidos, jota merkitään kaavalla -CH----C< sivuketjussa, ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- tai 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä, 15 ja sivuketjun, jolla on kaava: -(A,n-CH™C^ 4 20 \Ro substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asema|7f edellyttäen, että kun B on ryhmä, jolla on kaava: 25 ^^-COR3 ^--(A)n-CH~C^ 30 R2 l . . 5 Rl silloin D on R ; vaihtoehtoisesti kun B on E-,silloin D on ryhmä, jolla on kaava: 35 165 80022 ,.1 -CH---„4 /- (A’n I o 5 R B1 b) karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava:
10 COOK3' ,,---,A)n-CH—C ( N·"^ R R1 /Jossa R1, R2, R4, R°, A, n, hiili-hiilisidos, jota merkitään kaavalla -CH----C< sivuketjussa, ja hiili-hiili- 20 sidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä; ja sivuketjun, jolla on kaava 31 ^coor 25 -(A)n-CH=C^ 4 N substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6-, 30 7- tai 8-asema; 3 ' R on alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alem-pi alkyyliryhmä, bentsoyyli-alempi alkyyliryhmä tai alempi alkanoyylioksi-alempi alkyyliryhmä?, yhdiste, jolla on yleinen kaava: 35 , ,c o n n r\ r\ 166 υ υ U £ Ζ COOH --(Α)η-ΟΗ~<^" 4 (-an r2 t /Jossa R1, R2, R4, R°, A, n, hiili-hiilisidos, jota merki- 10 tään kaavalla -CH----C< sivuketjussa, ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä; ja sivuketjun, jolla on kaava COOH -(A) -CH C^ . 15 ---\ .R4 ^R0 substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6-, 20 7- tai 8-asema/, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: 3 ' R -OH 25 /Jossa R3 merkitsee samaa kuin edellji?, c) karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava: COOH 30 --(A)n-CH---C^^ ^ ^H2 l 167 8 0 0 2 2 1 2 /jossa R , R , A, n, hiili-hiilisidos, jota merkitään kaavalla -CH---C< sivuketjussa, ja hiili-hiilisidos karbostyriili- rungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä; ja sivuketju, jolla on kaava 5 COOH -(A) -CH---C ^ n - \ NH2 10 substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6- 7- tai 8-asema7» hydrolysoidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava: ^_____(A) -R ' Γ^χ. R R1 20 _ 12 /jossa R , R , A, n ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä, R on ryhmä, jolla on kaava:
25. COOR6 -CH2-Z- NHR7 ^ COOR8 (jossa R8 ja R8 ovat kumpikin alempia alkyyliryhmiä, O A 7 JU R on alempi alkanoyyliryhmä) tai ryhmä, jolla on kaava: ^^COR 3 -CH---C \ 4 ^-NHR 35 168 80022 Ajossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä; edellyt- 3 4 täen, että kun R on hydroksyyliryhmä, silloin R ei saisi olla vetyatomi), ja kaava -(A)n~R mukaisen sivuketjun substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6-, 5 7- tai 8-asema7, d) karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava: ^^,COR3 /--(A)n-CHZZZC^ 4' 10 f R2 R1 15 ^ 2 3 o /jossa R1, R , R , R , A, n, hiili-hiilisidos, jota merkitään kaavalla -CH——C< sivuketjussa, ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät 20 samaa kuin edellä; 4 1 R on fenyylisulfonyyliryhmä (jossa voi olla substituent-teina alempia alkyyliryhmiä tai halogeeniatomeja), alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä(jossa voi olla halogeeniatomeja substituentteina fenyylirenkaassa); 25 ja sivuketjun, jolla on kaava: COR3 -(A) -CH---C 04 1 n - , R ^ N 3° \RO substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asema7, 35 169 80022 yhdiste, jolla on yleinen kaava: Ο.ΟΈ? _____(A) -CH--- --- /jOCXo R R1 10 /jossa R1, R , R , R°, A, n, hiili-hiilisidos, jota merkitään kaavalla -CH----C< sivuketjussa, ja hiili-hiilisidos karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välillä merkitsevät samaa kuin edellä, ja sivuketjun, jolla on kaava: 15 COR3 - (A) -CH---C ^ n - NHR substituutioasema on karbostyriilirungon 3-, 4-, 5-, 6-, 20 7- tai 8-asema./, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: 4 ' R - X _ 4' 25 /-jossa R merkitsee samaa kuin edellä; ja X on halogeeni- aton\£7, ja haluttaessa saatu yhdiste otetaan talteen suolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan karbostyriilijohdannai- 30 nen, joka on 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(2-kinolon-4-yyli)propionihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan karbostyriilijohdannainen, joka on 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(l-metyyli-2- 35 kinolon-3-yyli)propionihappo. 170 80022
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan karbostyriilijohdannainen, joka on 2-(4-klooribentsoyyliamino)-3-(l-etyyli-2-kinolon-4-yyli)propionihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan karbostyriilijohdannainen, joka on 2-bentsoyyliamino-3-(1-etyyli-2-kinolon-4-yyli)propionihappo. 171 80022
FI832425A 1982-07-05 1983-07-01 Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat. FI80022C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11731182 1982-07-05
JP57117312A JPS597169A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体
JP11731282 1982-07-05
JP57117311A JPS597168A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832425A0 FI832425A0 (fi) 1983-07-01
FI832425L FI832425L (fi) 1984-01-06
FI80022B FI80022B (fi) 1989-12-29
FI80022C true FI80022C (fi) 1990-04-10

Family

ID=26455454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832425A FI80022C (fi) 1982-07-05 1983-07-01 Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4578381A (fi)
AT (1) AT385506B (fi)
AU (1) AU552717B2 (fi)
CA (1) CA1247624A (fi)
CH (1) CH654578A5 (fi)
DE (1) DE3324034A1 (fi)
DK (1) DK168288B1 (fi)
ES (4) ES523838A0 (fi)
FI (1) FI80022C (fi)
FR (1) FR2530626B1 (fi)
GB (1) GB2123825B (fi)
IT (1) IT1203676B (fi)
NL (1) NL194165C (fi)
NO (1) NO164835C (fi)
PH (1) PH21650A (fi)
PT (1) PT76980B (fi)
SE (1) SE462848B (fi)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4677112A (en) * 1984-02-02 1987-06-30 Warner-Lambert Company 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-8-quinolineacetic and -propanoic acids and derivatives as cognition activators
US4582909A (en) * 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
DK0480052T3 (da) * 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5212317A (en) * 1990-12-20 1993-05-18 North Carolina State University Methods and intermediates for the assymmetric synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5264579A (en) * 1990-12-20 1993-11-23 North Carolina State University D ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5258516A (en) * 1990-12-20 1993-11-02 Nc State University Optically pure D,E ring intermediates useful for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5315007A (en) * 1990-12-20 1994-05-24 North Carolina State University Process for making DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5200524A (en) * 1990-12-20 1993-04-06 North Carolina State University Camptothecin intermediates and method of making same
US5254690A (en) * 1990-12-20 1993-10-19 North Carolina State University Alkoxymethylpyridine d-ring intermediates useful for the synthesis of camptpthecin and camptothecin analogs
EP0543018B1 (en) * 1991-06-07 1996-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antidiabetic agent
TW227558B (fi) * 1992-05-14 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd
US5459269A (en) * 1992-06-18 1995-10-17 North Carolina State University 14-halo-camptothecins
US5428166A (en) * 1992-06-18 1995-06-27 North Carolina State University Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
JP2872546B2 (ja) * 1992-11-26 1999-03-17 大塚製薬株式会社 腸粘膜障害保護剤
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
DK0674515T3 (da) * 1993-10-21 1999-12-20 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af carbostyrilderivater til fremstilling af et medikament til inhibering af interleukin-8
AU8003194A (en) * 1993-11-05 1995-05-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Bismuth salt of carbostyril derivatives for the treatment of peptic ulcers
US5496952A (en) * 1995-02-07 1996-03-05 North Carolina State University Method of making asymmetric DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
ATE275132T1 (de) * 1995-06-27 2004-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten
AR004214A1 (es) * 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
SK282995B6 (sk) * 1996-01-23 2003-01-09 Shionogi And Co., Ltd. Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom
EP0920319A4 (en) * 1996-05-20 2002-05-02 Merck & Co Inc GONADOLIBERIN ANTAGONISTS
KR100669823B1 (ko) 2001-02-20 2007-01-17 경동제약 주식회사 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법 및 그 중간체
CN1859948B (zh) * 2003-07-30 2010-05-26 大塚制药株式会社 促进唾液分泌的喹诺酮衍生物
TWI340650B (en) * 2004-01-21 2011-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Amine saly of carbostyril derivative
US7718805B2 (en) * 2004-12-01 2010-05-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing rebamipide
JP3892894B2 (ja) * 2005-04-28 2007-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル化合物の製造法
CN101870674B (zh) * 2009-04-21 2012-04-18 陕西大生化学科技有限公司 改进的瑞巴派特中间体的制备方法
US9248196B2 (en) * 2011-02-25 2016-02-02 Nuformix Limited Rebamipide complexes and cocrystals
CN102153512B (zh) * 2011-03-07 2013-03-27 江西同和药业有限责任公司 瑞巴派特中间体的制备方法
SA113340675B1 (ar) * 2012-06-26 2015-08-16 استيش. كو.، ليمتد أدوية ريباميبايد تحضيرية جديدة، طريقة تحضيرها واستخدامها
CN108341775B (zh) * 2017-01-25 2021-03-16 重庆常捷医药有限公司 一种瑞巴派特中间体的合成方法
KR102190019B1 (ko) 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN111057001A (zh) * 2019-12-23 2020-04-24 巨化集团公司制药厂 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632628A (en) * 1968-04-15 1972-01-04 Colgate Palmolive Co Sulfonamidoalkyl amino acids
US4026897A (en) * 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4065572A (en) * 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
JPS5387368A (en) * 1977-01-12 1978-08-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
JPS5535018A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Alkaneamide derivative
JPS5583749A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
JPS5585520A (en) * 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
DE2927534A1 (de) * 1979-07-07 1981-01-08 Bayer Ag Optisch reine heterocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS56122356A (en) * 1980-02-29 1981-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS574974A (en) * 1980-06-11 1982-01-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES530714A0 (es) 1985-05-16
SE8303813D0 (sv) 1983-07-04
ES8505347A1 (es) 1985-05-16
NL194165B (nl) 2001-04-02
SE462848B (sv) 1990-09-10
DK307883A (da) 1984-01-06
FI832425A0 (fi) 1983-07-01
FI80022B (fi) 1989-12-29
IT1203676B (it) 1989-02-15
GB2123825B (en) 1985-09-18
CA1247624A (en) 1988-12-28
DE3324034A1 (de) 1984-01-05
DK168288B1 (da) 1994-03-07
FI832425L (fi) 1984-01-06
DK307883D0 (da) 1983-07-04
ES8500906A1 (es) 1984-11-01
ES530715A0 (es) 1985-05-16
PT76980B (en) 1986-01-09
NL8302390A (nl) 1984-02-01
FR2530626B1 (fr) 1986-12-05
GB8318174D0 (en) 1983-08-03
ES8505348A1 (es) 1985-05-16
SE8303813L (sv) 1984-01-06
CH654578A5 (de) 1986-02-28
FR2530626A1 (fr) 1984-01-27
ES530716A0 (es) 1985-05-01
ES8504724A1 (es) 1985-05-01
GB2123825A (en) 1984-02-08
AU1653683A (en) 1984-01-12
NO832431L (no) 1984-01-06
AU552717B2 (en) 1986-06-19
NL194165C (nl) 2001-08-03
IT8367731A0 (it) 1983-07-05
ATA245183A (de) 1987-09-15
PT76980A (en) 1983-08-01
PH21650A (en) 1988-01-13
US4578381A (en) 1986-03-25
USRE34722E (en) 1994-09-06
NO164835B (no) 1990-08-13
NO164835C (no) 1990-11-21
ES523838A0 (es) 1984-11-01
DE3324034C2 (fi) 1993-07-01
AT385506B (de) 1988-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80022C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
KR0174752B1 (ko) 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
FI109690B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten sulfonamidien valmistamiseksi
JP5206405B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体：製造および医薬用途
CA2736097C (en) Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity
EP3173412B1 (en) 2,4-disubstituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
WO2006101456A1 (en) Bicyclic heterocycles hydroxamate compounds useful as histone deacetylase (hdac) inhibitors
KR20100022456A (ko) 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체
OA12735A (en) Salts forms of E-2-methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-YL)-allyl)-acetamide, its preparation ant its use against cancer.
JP2009511529A (ja) キナーゼ阻害剤
SK286393B6 (sk) Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom
PL168044B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL
EP3684772B1 (en) Cyclic iminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP2021501184A (ja) Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
JPH01104038A (ja) アラルキルアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
KR101754664B1 (ko) 치환된 피리도〔2,3-ｄ〕피리미딘-7(8ｈ)-온스 및 이의 치료 용도
EP0145010A2 (en) Carbostyril derivatives
US6800623B2 (en) Method of treating schizophrenia
WO2020135454A1 (zh) 一类类固醇化合物及其用途
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
WO2002015934A1 (fr) Agents prophylactiques et remedes contre des maladies du systeme nerveux central
MXPA05007977A (es) Nuevos compuestos de azepina triciclica, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH0881441A (ja) 三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
CN113891879A (zh) 3,6-二取代的-2-吡啶醛肟骨架

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.