SK286393B6 - Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom - Google Patents

Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom Download PDF

Info

Publication number
SK286393B6
SK286393B6 SK1430-2000A SK14302000A SK286393B6 SK 286393 B6 SK286393 B6 SK 286393B6 SK 14302000 A SK14302000 A SK 14302000A SK 286393 B6 SK286393 B6 SK 286393B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
glyoxylamide
acid
indol
physiologically acceptable
pyridin
Prior art date
Application number
SK1430-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14302000A3 (sk
Inventor
Bernd Nickel
Istvan Szelenyi
J�Rgen Schmidt
Peter Emig
Dietmar Reichert
Eckhard Gnther
Kay Brune
Original Assignee
Ziopharm Oncology, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ziopharm Oncology, Inc. filed Critical Ziopharm Oncology, Inc.
Publication of SK14302000A3 publication Critical patent/SK14302000A3/sk
Publication of SK286393B6 publication Critical patent/SK286393B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Použitie N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov všeobecného vzorca (I), ich fyziologicky prijateľných solí s kyselinami a, pokiaľ je to možné, ich N-oxidov na výrobu liečiva na liečenie nádorových ochorení. Vo všeobecnom vzorci (I) znamená R atóm vodíka; R1 znamená 4-pyridylovú skupinu alebo 4-fluórfenylovú skupinu; R2 znamená benzylovú skupinu, 4-chlórbenzylovú skupinu, 4-fluórbenzylovú skupinu, 3-pyridylmetylovú skupinu alebo 4-brómbenzylovú skupinu; R3 a R4 znamenajú atóm vodíka a Z atóm kyslíka.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov, ktoré nachádzajú všestranné použitie ako farmakodynamicky aktívne zlúčeniny a ako syntézne elementy vo farmaceutickej chémii, na výrobu liečiva na liečenie nádorových ochorení.
Doterajší stav techniky
V patente Neth. Appl. 6502481 sú opísané zlúčeniny, ktoré majú protizápalový alebo antipyretický účinok a analgetickú aktivitu.
V britskej prihláške GB-PS 1 028 812 sa spomínajú deriváty indolyl-3-glykoxylovej kyseliny a ich amidov ako analgeticky, antikonvulzívne a β-adrenergicky účinné zlúčeniny.
G. Domsche et al. (Ber. 94, 2353 (1961)) opisuje 3-indolyl-glyoxylamidy, ktoré nie sú farmakologicky charakterizované.
E. Walton referuje v J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) o derivátoch indolyl-3-glyoxylovej kyseliny, ktoré inhibične pôsobia na glycerofosfát-dehydrogenázu a laktát-dehydrogenázu.
V európskom patente EP 675110 sú opísané amidy lH-indol-3-glyoxylovej kyseliny, ktoré sú profilované ako sPLA2-inhibítory a môžu byť použité pri liečení septického šoku, pri pankreatitíde, pri liečení alergickej nnitidy a reumatickej artritídy.
Cieľom predkladaného vynálezu je dať k dispozícii N-substituované indol-3-glyoxyamidy, ktoré disponujú protinádorovým účinkom a tým obohatiť dostupné lieky. Menované zlúčeniny sú už známe ako liečivá s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/imunomodulačným účinkom z DE-OS 196 36 150 Al.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je preto použitie N-substituovaných indol-3-glyoxyamidov všeobecného vzorca (1)
kde majú zvyšky R, R|, R2, R3, R4 a Z nasledujúci význam:
R = atóm vodíka;
Ri = 4-pyridylová skupina, 4-fluórfenylová skupina;
R2 = benzylová skupina, 4-chlórbenzylová skupina, 4-fluórbenzylová skupina, 3-pyridylmetylová skupina, 4-brómbenzylová skupina;
R3 a R4 = atóm vodíka;
Z = atóm kyslíka a ich fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami a, pokiaľ je to možné, ich N-oxidov na výrobu liečiva na liečenie nádorových ochorení.
Označením skupín alkyl-, alkanol-, alkoxy- alebo alkylamino sa rozumejú zvyšky R, Rb R2, R3, spravidla tak s „priamymi“ ako tiež s „rozvetvenými“ alkylskupinami, pričom alkylskupiny s priamym reťazcom môžu znamenať napríklad zvyšky ako metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a „rozvetvené alkylskupiny“ napríklad zvyšky ako izopropyl alebo terc.butyl. „Cykloalkylom“ sa rozumejú zvyšky ako napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl. Označenie „halogén“ zastupuje fluór, chlór, bróm alebo jód. Označenie „alkoxyskupina“ predstavuje zvyšky ako napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobutoxy alebo pentoxy.
Zlúčeniny môžu byť tiež použité ako adukty s kyselinami typu solí, napríklad ako solí minerálnych kyselín, ako je napríklad kyselina soľná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli organických kyselín, ako je napríklad kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina malónová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina glukurónová, kyselina citrónová, kyselina embónová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina jantárová a 2-hydroxyetánsulfónová kyselina.
Tak indol-3-glyoxyamidy vzorca (1) ako tiež ich soli sú biologicky aktívne. Indol-3-glyoxyamidy vzorca (1) môžu byť spracované vo voľnej forme alebo ako soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
Aplikácia sa môže uskutočňovať perorálne, parenterálne, intravenózne, transdermálne alebo inhalačné.
Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov s obsahom aspoň jedného z indol-3-glyoxyamidov vzorca (1) alebo ich solí s fyziologicky znášanými anorganickými alebo organickými kyselinami a rovnako farmaceutický použiteľnými nosičmi a/alebo riediacimi respektíve pomocnými látkami. Ako aplikačné formy sú vhodné napríklad tablety, dražé, kapsuly, infúzne roztoky alebo ampuly, čapíky, náplasti, inhalačné použiteľné práškové prípravky, suspenzie, krémy a masti.
Spôsob prípravy indol-3-glyoxyamidov podľa vynálezu je opísaný v nasledujúcich reakčných schémach 1 a 2, ako aj vo všeobecných predpisoch. Všetky zlúčeniny možno pripraviť tak, ako je opísané alebo analogicky.
Indol-3-glyoxyamidy všeobecného vzorca (1), kde Z = 0, R] = aryl, aralkyl, heteroaryl a hereroaralkyl, ak aj R2 = alkyl, aralkyl a heteroaralkyl, je možno získať podľa nasledujúcej schémy 1.
Schéma 1
1. stupeň
1. stupeň
Derivát indolu, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo niekoľkokrát substituovaný na C-2 alebo fenylovom skelete, sa rozpustí v protickom, dipolámom aprotickom alebo nepolámom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad izopropanol, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetyl-acetamid, N-metylopyrrolidón, dioxán, toluén alebc metylén-chlorid, a po kvapkách sa pridáva v trojhrdlovej banke pod dusíkovou atmosférou k molámej alebo v prebytku pripravovanej suspenzii použitej bázy - ako napríklad nátriumhydrid, práškový hydroxid draselný, terc.butylát draselný, dimetylaminopyridín alebo nátriumamid - vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá napríklad žiadaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid, prípadne heteroalkylhalogenid, v danom prípade za pridania katalyzátora ako napríklad medi, a ponechá sa po nejaký čas, napríklad 30 minút až 12 hodín, reagovať a teplota sa udržuje v oblasti od 0 °C do 120 °C, výhodne medzi 30 °C až 80 °C, najmä medzi 50 °C až 65 °C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes dá do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, mety 1-terc .butylé térom alebo tetrahydrofuránom a získaná organická fáza sa zakaždým suší bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa vo vákuu zahustí, zvyšok sa kryštalizuje trením alebo sa olejovitý zvyšok čistí prekryštalizovaním, destiláciou alebo stĺpcovou prípadne rázovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza slúži napríklad zmes dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 8 : 2 (obj./obj.) alebo zmes dichlórmetánu a etanolu v pomere 9 : 1 (obj./obj.).
2. stupeň
N-substituovaný indol, získaný uvedeným predpisom stupňa 1, sa v dusíkovej atmosfére rozpúšťa v aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metyl-terc.butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, xylén, metylénchlorid alebo chloroform a pridáva sa v dusíkovej atmosfére k roztoku molárneho až 60 percentného prebytočného množstva oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolárnom rozpúšťadle, ako napríklad v dietyléteri, metyl-terc.-butyléteri, tetrahydrofuráne, dioxáne, toluéne, xyléne, metylénchloride, pričom teplota sa udržuje medzi -5 CC a 20 °C. Potom sa reakčný roztok zahrieva na teplotu medzi 10 °C a 130 °C, výhodne medzi 20 °C a 80 °C, zvlášť výhodne medzi 30 °C a 50 °C počas 30 minút až 5 hodín a nakoniec sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok takto vytvoreného chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylovej sa rozpustí v aprotickom rozpúšťadle ako napríklad tetrahydroíurándioxáne, dietyléteri, toluéne alebo tiež v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetyl-formamide, dimetylacctamide alebo dimetylsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi 10 °C a -15 °C, výhodne medzi -5 °C a 0 °C a za prítomnosti lapača kyseliny nechá reagovať s roztokom primárneho alebo sekundárneho aminu v riediacom prostriedku. Ako riediaci prostriedok prichádza do úvahy použité rozpúšťadlo na rozpúšťanie chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylovej. Ako lapač kyseliny sa použije trietylamín, pyridín, dimetylaminopyridín, bázické iónové meniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný, ak aj v prebytku do reakcie použitý primárny alebo sekundárny amin. Reakcia prebieha pri teplote od 0 °C do 120 °C prednostne pri 20 °C až 80 °C, zvlášť výhodne medzi 40 °C a 60 °C. Po 1 - 3 hodinovom reakčnom čase a 24 hodinovom státí pri izbovej teplote sa prefiltruje hydrochlorid lapača kyseliny, filtrát sa vo vákuu zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje z organického rozpúšťadla alebo sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza sa používa napríklad zmes dichlórmetánu a etanolu (95 : 5 obj./obj.).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález bude bližšie vysvetlený prostredníctvom konkrétnych štúdií s bunečkovými líniami L1210 nádoru lymfatickej leukémie myši, kedy sa D-24851 podávala intraperitoneálne (obr. la) respektíve perorálne (obr. Ib).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podľa týchto všeobecných predpisov pre stupne 1 a 2, pre ktoré je základom schéma syntézy 1, boli syntetizované nasledujúce zlúčeniny, ktorých príslušné chemické označenie vyplýva z údajov v nasledujúcom prehľade. V tabuľkách la až lj sú zo všeobecných vzorcov (1) a substituentov R, - R4 a Z zjavné štruktúry týchto zlúčenín a ich body topenia:
Tabuľka la: Indolylglyoxylamtdy podľa reakčnej schémy 1
Príklad, D (í Rt Ri R5 Ra Z Bod tuhu.
1 OZ424Í H O” — r H ll o 225-S*C
2 D-2.1242 II O CMj II II 0 176C
3 D-24834 II “O n II o I73”C
4 D-24B35 II -o II 11 o 140'C
5 D-2403G hl -„P Cl II II o 165’C
Tabuľka lb: Indolylglyoxylamidy podľa reakčnej schémy 1
Príklad H n. R. Ri Z Bod tuhn.
G D-2484D II II II 0 I99’C
7 D-24841 H --NO, II II o >25O’C
D-24842 II II II 0 H9*C
9 D-24843 H x H -1 0 178-1 BOX
II II 0 179’C
10 □· 24040 H 0 1 1
11 D- 24849 II r — Cllj-ΐ^ II II 0 I32C
Tabuľka lc: Indolylglyoxylamidy podľa reakčnej schémy 1
Príklad, D R H, Rj 7. Bod tuhn.
12 D· 24850 II —'O II II O 144'C
13 0· 24851 II x —Cl 11 H o 2G2C
14 D- 24852 II -C“ —J} Cl II II 0 184*Č
15 D- 24853 II —(p) II II o 141’C
1G D- 24847 11 _<xn — CHj-^ 11 II o 202*C
17 D- 94858 R+R, dohromady o-o ---Cl 1; '^>—F II II o 115’C
18 D- 24854 II x -cn.-θ II |l 0 112-3’C
Tabuľka ld: Indolylglyoxylamidy podľa reakčnej schémy 1
Príklad, U R R< R» Rj R< z Bod tuhn.
I9 D 25421 H -€} —Cll;^ F G-NIICOOEt II 0 >250*0
20 υ 25422 II —ciijý'’ r 5-NIICOOEt II 0 183’0
21D 25423 H ~o —Cll,^ F 6-NHCOO— H 0
22 U 25420 R+R, <1οΙΐΓθ·ηη<Ιγ 'X’-G·/ — F II II 0 1G0-G2*C
23 D- 24800 ľ’ I CHr-CH-CH ť “c,,íO“F II II o 139.14-rc
24 D- 25561 H -C — C,<X>-F «-OCIlj II o 188‘C
25 D· 25559 H -O —Cllr<AA>—F S-Cltj MHCOOSf 11 o 175-17GO
Tabuľka le: Deriváty kyseliny indol-3-glyoxylovej podľa reakčnej schémy 1
Vzorec (1)
Príklad, D- n, R; R, R< z Bod tuhn.
26 0-50570 H -o Cl ’c^CXci H II 0
27 D-51076 n F r~O a H H 0
2fl 0-49404 II -G 5-F H 0 205-207’C
29 0-44073 n “0 Dr .φ II H 0 192-194'C
30 0-44072 H ô 1 Ľf .-ó II II 0 196-198’C
31 D-44067 II -G II II 0 219-221‘C
Tabuľka lf: Deriváty kyseliny indol-3-glyoxylovej podľa reakčnej schémy 1
Príklad, D- Π R, Rj R) R< t Bod Ľttlui.
32
D-440G1 II -O* v/ II II O 238-240’C
33 0-43163 H -O -ci,--Ô II II 0 203-205’C
34
0-51273 II 0 II H 0 305-307‘C
35 D 44070 II cii,—^ y-F H II 0 >250’C
36 0-49405 H “O CH; —Γ II H 0 237 239*0
3/ D-44D7I II P> -COOE, ch,— n II 0 154-156'C
36 D-44069 II Cl CH,—XX“ Γ H II 0 213-215'C
39 0-14060 II MO, Cll— ^X~ Γ II H 0 1Β3-185Ό
ľrlklad, u- R R, Ri ru R, Z Bod tuhn.
40 D-4406G H CU;—G ^--r H H 0 3B7-ABTC
41 D-494OG H -G* cit,—F 5CH —IJ-COOCI», II 0 191-193*0
42 0-49403 H -G c,,i—C /*—F 5-CH.--NII — CO \ /° /—ct tt o 193-195‘C
43 0-44064 H OCH, en,— II II 0 101-106’C
44 0-41150 II -Q ch,— 6-NO, n 0 238*240*0
45 D-43155 II -G CH;--F 5-NOí II 0 203-205*0
46 0-43152 H -G” II II 0 196-190’C
47 0-41151 H —^^-COOC,U, c,,rOF H H 0 141-143*0 |
Tabuľka lh: Deriváty kyseliny indol-3-glyoxylovej podľa reakčnej schémy 1
Príklad, D- R R( R: Rj Rf z Bod tubn.
48 D-43H9 II -Q-p NO, (y r Ii II 0 202-204‘C
49 0-43140 II HO, -G C;_|G^-r H ri 0 103-185*0
50 0-25505 (Hydiocliloiid) H -G- c, 11 II 0 Hydrochlofíd
51 D-51133 frrifiucracelál) II «.,-O II II 0 250253*0 Tiilluoííicclál
52 0-51128 II -G CH,--)--OCH, II H 0 173-174’0
53 0-51077 H ~Gn a H II 0 244-245*0
54 D-51195 II -G“ cGGr 5-NII-- CO >G II 0 220-230*0
55 0-51391 II -G- c>—£^cf’ II II 0 270-271’C
Tabuľka li: Deriváty kyseliny indol-3-glyoxylovej podľa reakčnej schémy 1
Príklad, D- R R, Rj Rj Rt z Bod tuhn.
56 0-51393 H -o II II 0 Ol
57 0-51391 II Cl ci : C ) II II 0 216-218*0
58 0-51104 II -o cn.-Q-cu, II II 0 215-217'C
59 D-5II05 II -G Cl CH,——cl II II 0 241-242‘C
60 D-254G3 II CÍ~Ý^-F II H 0 •c
61 □•24564 II Cf, cf, C-'O F K H o •c
62 D-25320 II XCH, ~ « GGx COOH N^/ II II o 145-147'C
Tabuľka lj: Deriváty kyseliny indol-3-glyoxylovej podľa reakčnej schémy 1
Príklad, D- R | Π, R, R> R> z Bod tuhn·
63 D-5I39G B,Ri dohromady! c-G OCH, II II 0 137'C
6Ί D-AAD65 R»Ri dohromady: / k r\_r q e^Q-r H n □ 205-207'C
c„ľ-Q-r n H 0 89-grc
65 0-43146 R. »1 dohromady /---y
66 0-43145 NO, R,Rt dohromady! \ o-b cn'G' II II 0 68-70*0
67 0-25550 R,R, dohromady! ... . \ /’ \~j XJ/ 6-MHCOOCjll, II 0 olej
Tabuľka 2: Indolylglyoxylamidy podľa reakčnej schémy 2
Vzorec (1)
Príklad, D- R R> R; Rj R< Z Bod tuhn.
1 0-24025 II ~o n II II O >250*C
2 D-24031 H θ 1)Οι II H II 0 >250*0
3 0-24032 II -G- II II H o 233-5’C
4 0-24833 II II H H 0 235*C
Tabuľka 2a: Indolylglyoxylamidy podľa reakčnej schémy 2
Príklad, D- Π n< R) Ri R» z Bod tuhu.
5 D-43154 H -o U II o 250*C (rozkl, ]
6 D-43153 H -o II 5 NO? H o >250*C
7 D-25319 H u II II 0 156-157’C
Tabuľka 2b: Deriváty indol-3-glyoxylovej kyseliny podľa reakčnej schémy 1
Príklad, D- R R< R; R, Rj z Bod tuhn.
5 0-43154 H -C II G-NOí II 0 250*C(cozkl.)
6 0-43153 H -G” lí 5-NO, H 0 >25O*C
7 0-25319 II ZCt’> j νοΟΗΗ5^/ II II II o I5G-157'C
Príklad 1
N-(Pyridín-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241)
1. stupeň - l-(4-fluórbenzyl)-indol
Do zmesi 2,64 g hydridu sodného (0,11 mol, suspenzia v minerálnom oleji) v 100 ml dimetylsulfoxide sa pridá roztok 11,72 g (0,1 mol) indolu v 50 ml dimetylsulfoxidu. Zahrieva sa 1,5-hodiny na 60 °C, potom sa nechá ochladiť a prikvapkáva sa 15,9 g ( 0,11 mol) 4-fluórbenzylchoridu. Roztok sa zahrieva na 60 °C , ponechá stáť cez noc a potom sa naleje pri miešaní do 400 ml vody. Viackrát sa extrahuje celkom so 150 ml metylénchloridu, organická fáza sa suší bezvodým síranom sodným, filtruje sa a filtrát sa vo vákuu zahustí. Zvyšok sa destiluje vo vysokom vákuu: 21,0 g (96 % teórie), b.v. (0,5 mm): 140 °C.
2. stupeň - N-(pyrídín-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241)
K roztoku 2,25 mi oxalylchloridu v 25 ml éteru sa pridá pri 0 °C a pod dusíkom po kvapkách roztok 4,75 g (21,1 mmol) l-(4-fluórbenzyl)-indolu v 25 ml éteru. Zahrieva sa 2 hodiny pod spätným chladičom a potom sa odparí rozpúšťadlo. Potom sa pridá k zvyšku 50 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na -5 °C a po kvapkách sa podrobí reakcii s roztokom 4,66 g (49,5 mmol) 4-aminopyridmu v 200 ml THF. Zahrieva sa 3 hodiny pod spätným chladičom a nechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote. 4-Aminopyridínhydrochlorid sa odsaje, zrazenina sa premyje s THF, filtrát sa vákuovo zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje z esteru kyseliny octovej.
Výťažky: 7,09 g (90 % teórie)
Bod topenia: 225 - 226 °C
Elementárna analýza: vypočítané C 70,77 H 4,22 N 11,25 nájdené C 71,09 H 4,36 N 11,26
Príklad 2
D 24242 N-(Pyridín-4-yl;-(l-mctyl-mdol-3-yl)-glyoxylamid
Príklad 3
D 24834 N-(Pyridín-3-yl)-[l-4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 4
D 24835 N-(Pyridm-3-yl)-(l-benzyl-indol-3-yl)-glyoxylamid
Príklad 5
D 24836 N-(Pyridín-3 -yl)-[ 1 -(2-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 6
D 24840 N-(4-Fluórfenyl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 7
D 24841 N-(4-Nitrofenyl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 6
D 24842 N-(2-Chlórpyridín-3-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 9
D 24843 N-(Pyridín-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
Príklad 10
D 24848 N-(Pyridín-4-yl)-[l-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 11
D 24849 N-(4-Fluórfenyl)-[l-(2-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 12
D 24850 N-(4-Fluórfenyl)-[l-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 13
D 24851 N-(Pyridín-4-yl)-[l-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 14
D 24852 N-(Pyridín-4-yl)-[l-(2-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 15
D 24853 N-(Pyridín-2-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 16
D 24847 N-(Pyridín-4-yl)-[l-(2-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 17
D 24858 (4-Fenyl-piperazín-l-yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 18
D 24854 N-(Pyridín-2-yl)-[l-benzyl-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 19
D 25421 N-(Pyridín-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-6-etoxykarbonylamino-mdol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 20
D 25422 N-(Pyridín-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-5-etoxykarbonylamino-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 21
D 25423 N-(Pyridm-4-yl)[l-(4-fluórbenzyl)-6-cyklopentyloxykarbonylamino-mdol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 22
D 25420 4-(Pyridín-4-yl)-piperazín-l-yl)-[l-(4-fluóibenzyl)-mdol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 23
D 24866 N-(3,4,5-Trimetoxybenzyl)-N-(allylaminokarbonyl-2-metyl-prop-l-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-mdol-3-ylj-glyoxylamid
Príklad 24
N-(Pyridín-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 25
N-(Pyridín-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-5-etoxykarbonylamino-indol-3-yl]-glyoxylamid
Východiskové stupne pre zlúčeniny pripravené podľa schémy syntézy 1 o všeobecnom vzorci (1), ktoré vyplývajú z tabuľky 1.
Pre koncový stupeň syntézy
D 24241 D 24242 D 24E34 D 24635
D 24836 D 24840 D 24841 D 24842
D 24843 D 24848 D 24849 D 24850
D 24851 D 24852 D 24853 D 24847
D 24858 D 24854 D 25420 D 25422
D 25421 D 25423
všetky predstupne možno zakúpiť.
Ďalej sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde Z = C, R( = aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroalkyl a skupina allylaminokarbonyl-2-metyl-prop-l-yl, ako aj R2 = alkyl, aralkyl a heteroalkylová skupina, ktoré tiež možno získať metódou syntézy podľa schémy 2.
Schéma 2
Podľa predkladanej schémy 2 boli získané zlúčeniny D 24241, D 24841, D 24840 a D 24834 (2. stupeň reakčnej schémy 2, pozri tiež tabuľku 1), ako aj ich príslušné predstupne D 24825, D 24831, D 24832 a D 24833 (1. stupeň reakčnej schémy 2, pozri tiež tabuľku 2 na strane K). N-(Pyridín-4-yl;-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 2424)
1. stupeň
N-(Pyridín-4-yl)-(indol-3 -yljglyoxylamid
K roztoku 9 ml oxalylchloridu v 100 ml bezvodého éteru bol po kvapkách pridávaný pri 0 °C roztok 10 g (85,3 mmol) indolu v 100 ml éteru. Zmes sa udržuje 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa pri -5 °C prikvapkáva suspenzia 12 g (127,9 mmol; 4-aminopyridínu v 500 ml tetrahydrofuránu, reakčná zmes sa pri miešaní zahrieva 3 hodiny na teplotu spätného toku a ponechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote. Zrazenina sa filtrovala, premyla vodou a suchá zlúčenina sa čistila na silikagélovom stĺpci (silikagél 60, firma Merck AG, Darmstadt) s použitím elučného prostriedku metylénchlorid/etanol (10 : 1, obj./obj.).
Výťažok: 9,8 g (43,3 % teórie) Bod tuhnutia: od 250 °C
2. stupeň N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid (D 24241)
N-(Pyridín-4-yl)-(indol-3-yl)glyoxylamid získaný po 1. stupni bol podrobený reakcii podľa „benzylačného predpisu“ (strana 5) so 4-fluórbenzylchloridom a izolovala sa získaná zlúčenina D 24241.
Výťažok: 41 % teórie Bod topenia: 224 - 225 °C Elementárna analýza: vypočítané C 70,77 H 4,32 N 11,25 nájdené C 70,98 H 4,40 N 11,49
Všeobecný predpis na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa schémy 2
1. stupeň
K roztoku pripravenému pod dusíkovou atmosférou jednomolárneho až do 60 percent prebytkového množstva oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolámom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, metylterc.butyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo tiež dichlórmetán, sa pri teplote medzi -5 °C a +5 °C po kvapkách pridáva rozpustený indolový derivát, rozpustený v rozpúšťadle ako napríklad v rozpúšťadle udanom pre oxalylchlorid, pričom indolový derivát môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný na C-2 prípadne na fenylovom kruhu. Potom sa reakčný roztok zahrieva 1 až 5 hodín na teplotu medzi 10 °C a 120 °C, výhodne medzi 20 °C a 80 °C, zvlášť výhodne medzi 30 °C a 60 °C a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok chloridu (indol-3-yl)glyoxylovej kyseliny sa rozpustí respektíve suspenduje v aprotickom rozpúšťadle ako napríklad terrahydrofuráne, dioxáne, dietyléteri, toluéne, alebo tiež v dipolámom aprotickom rozpúšťadle ako napríklad dimetylformanide, dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi -10 °C a + 10 °C, prednostne na -5 °C až 0 °C a za prítomnosti lapača kyseliny sa ponechá reagovať s roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v riediacom prostriedku. Ako riediaci prostriedok prichádza do úvahy rozpúšťadlo použité k rozpusteniu „chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylovej“. Ako lapače kyseliny nachádzajú použitie trietylamín, pyridín, dimetyl-aminopiridín, zásadité iónové meniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškovitý hydroxid draselný ako aj prebytočný, k reakcii použitý primárny alebo sekundárny amín. Reakcia prebieha pri teplote od 0 °C do 120 °C, výhodne pri 20 °C až 80 °C, obzvlášť výhodne medzi 40 CC a 60 °C. Po 1 - 4 hodinovej reakčnej dobe a 24 hodinovom státí pri izbovej teplote sa filtruje, zrazenina sa premýva vodou, odsaje a suší sa vo vákuu. Žiadaná zlúčenina sa čistí prekryštalizovaním z organického rozpúšťadla alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli alebo alumínium-oxide. Ako mobilná fáza nachádza použitie napríklad zmes dichlórmetánu a etanolu (10 : 1 obj./obj.).
2. stupeň „lndol-3-yl-glyoxylamid“ získaný podľa uvedeného predpisu stupňom 1 sa rozpusti v protickom, dipolárne aprotickom alebo nepolámom organickom rozpúšťadle ako napríklad v izopropanole, tetrahydrofuráne, dimetyl-sulfoxide, dimetylformamide, dimetylacetamide, N-metyl-pyrrolidóne, dioxáne, toluéne alebo metylénchloride a po kvapkách sa pridáva k molámej alebo v prebytku použitej suspenzii bázy, ktorá je pripravená pod dusíkovou atmosférou v trojhrdlovej banke, ako napríklad i: hydridu sodnému, práškovému hydroxidu draselnému, terc.butylátu sodnému, dimetylaminopiridínu alebo nátriumamidu vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá žiadaný alkyl-, aralkyl-rcspektíve heteroalkylhalogenid buď nezriedený, alebo v riediacom prostriedku, ktorý môže byť napríklad použitý tiež k rozpusteniu „indol-3-yl-glyoxylamidu“, rovnako za pridania katalyzátora, ako napríklad medi a ponechá sa určitý čas, napríklad 30 minút až 12 hodín, reagovať a teplota sa udržuje v rozmedzí 0 °C a 120 °C, výhodne medzi 30 °C a 80 °C, obzvlášť výhodne medzi 50 °C a 80 °C. Po ukončení reakcie sa dá reakčná zmes do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metyl-terc.butyléterom, tetrahydrofuránom respektíve n-butanolom a získaná organická fáza sa zakaždým suší bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa vo vákuu zahustí, zvyšok sa kryštalizuje trením respektíve olejovitý zvyšok sa čistí destiláciou alebo stĺpcovou respektíve rázovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza slúži napríklad zmes metylénchloridu a dimetylchloridu v pomere 8 : 2 (obj./obj.) alebo zmes metylénchloridu a etanolu v pomere 9 : 1 (obj./obj.). Podľa týchto všeobecných predpisov pre stupne 1 a 2, ktorých princíp je v schéme syntézy 2, boli pripravené zlúčeniny D 24241, D 24841, D 24840 a D 24834, ktoré boli tiež už predstavené podľa priebehu syntézy v reakčnej schéme 1 a vyplývajú z tabuľky 1. Predstupne týchto zlúčenín sú zrejmé z tabuľky 2.
Zlúčeniny majú dobrý, od dávok závislý protinádorový účinok v nasledujúcich farmakologických modeloch:
Indoly, najmä D-24851 a D-24241 boli podrobené najskôr proliferačnému testu XTT /cyto toxickému testu (tab. 3 a tab. 3a). V tomto systéme testov sa skúmal vplyv substancie na proliferačné správanie nádorových bunkových línii. Pritom bol sledovaný cytotoxický potenciál týchto látok. Testovacia metóda je opísaná v práci Scudiero et al. 1988, Cancer Res. 46, 4827.
Pri štúdiu boli použité nasledujúce nádorové bunkové línie:
bunková línia KB epidermálneho karcinómu dutiny ústnej, bunková línia L1210 lymfatickej leukémie myši, bunková línia LNCAP karcinómu prostaty a bunková línia SK-OV-3 karcinómu vaječníka.
Vo všetkých nádorových bunkových líniách bol veľký počet rôznych indolov účinný, najsilnejšie účinky ukázali D-24851 a D-24241, pričom D-24851 bol účinnejší ako D-24241 (tab. 3 a 4). V ďalších porovnávacích štúdiách s D-24851 a D-24241 pri skúškach dutých vlákien na holej myši a na L1210 (myš) mohol byť pri obidvoch zlúčeninách pozorovaný silný, od dávkovania závislý protinádorový účinok (tabuľky 3 a 5). Pri analýze dutých vlákien („Hohlfaser“) boli obidve zlúčeniny skoro rovnako účinné, zatiaľ čo na L1210 účinkoval D-24851 po perorálnom a intraperitoneálnom podávaní výrazne silnejšie ako D-24241. Pri porovnaní s protinádorovými látkami, nachádzajúcimi sa na trhu, je D-24851 v leukemickom modeli vo veľa prípadoch výrazne silnejšie účinný ako známe porovnávacie látky (tab. 5).
Ďalšou veľkou prednosťou D-24851 v porovnaní s protinádorovými látkami, ktoré sú na trhu, je malá toxicita zlúčeniny (tab. 3 a 5). S hodnotami LD50 1000 mg/kg p. c. a väčšími ako 1000 mg/kg i. p. disponuje zlúčenina veľkou terapeutickou šírkou. Ďalej neboli pozorované žiadne fragmentácie DNA pri D-24851. Tiež pokus hematopoese nepozmenil skúmané parametre krvi intra-peritoneálnym podávaním D-24851.
V ďalšom chemoterapeutickom modeli Dunningovho nádoru na krysách mohol byť po niekoľkonásobnom perorálnom podávaní D-24851 zastavený rast nádoru a pri niektorých zvieratách bola dokonca pozorovaná regresia tumoru.
V pokuse KB na holej myši mohol byť rovnako podávaním obidvoch indolov D-24851 a D-24241 pozorovaný protinádorový účinok (tabuľky 3, 3a a 4).
Pri štúdiách s bunkovými líniami L1210 nádoru lymfatickej leukémie myši sa ukázalo po intraperitoneálnom respektíve perorálnom podávaní D-24851 s 100 a 147 mg/kg viacnásobným podávaním výrazné, od dávok závislé predĺženie času života (obrázok la a obrázok lb).
Na základe dobrej terapeutickej šírky, ktorá bola experimentálne dokázaná, možno dávkovať účinnú látku vyššie ako známe obchodné nádorové liečivá.
Bez toho, aby sa chcelo podľa nasledujúcich údajov obmedzovať rozsah vynálezu, je treba konštatovať, že je možné orálne dávkovať od cca 20 mg až do 500 mg denne. Pri intravenóznej aplikácii ako injekcie alebo ako infúzie možno podávať až 250 mg/deň alebo viacej podľa telesnej hmotnosti pacienta a individuálnej znášanlivosti.
Tabuľka 3
Zhrnutie D-24851 podľa príkladu 13
D 24851 N-(Pyridín-4-yl)-[l-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Móde! Výsí. i ! I SK-OV-3 i KB I ' ! 1 4 o*i n L 141 u LN'CaP MCF-7 Tox.
XTT (pg/mí) i EGsc I «0,003 j «0.017 «0.017 «0.003
1x ip irng/xg l ; D-ÍC i ! i - woo
Ixperos (ma/Kg) | DLsc í >1000
duté vláuna intrapentoneátné 4 x 46 mg/kg ip i i I nez účinku ! 56 38
duté vfáma intrapemnneaine 4 x 147 mg/kg ip ! % INH t t x 60 68
aute vládna subxutonne >
i
uute viáxna subkuianne i % INH J 67 1 68 ί I
4 x 147 mg/kg ip I I
SK 286393 Β6
Tabuľka 3 (pokračovanie)
Wioäe! i i ί í Výsl 't SK-OV-3'j ' i i í ! & 11210 LNCaP WICr-7 1 Tox.
jinvivG: i i, t i j !
1 x 681 mg/kg ip 1 % ILS í c v
1 x 464 ma/ka ic i 1 i í 1B
4 x 215 mg/kg ip i % II s ' 13
4 x 147 mg/kg ip • i 94
7 x 100 ma/ka ip i i 36
I % ILS :
x 147 mg/kg ip 1 i i ' 59
1 x 681 mg/Kg po í !
4 x 215 mg/kg dc 1 % ILS [ t
7 x 100 mg/kg po i 1 1 63
í x 147 ma/ka po i ; 75
7 x 46 mg/κο ip Í%WHI ! 33
2 x 215 mg/kg po i 18
Tabuľka 3 a
Látka podlá príkladu Nádorové bunky XTT
n Äícln KB I L 1210 LNOAP SK-OV-3
ECs- ieo/mli I EOjc FuO/mP ECw lua/mll EC» iuo/mll
1 (D 24241) 0,020 0.170 >31,500 0,170
3 (D 24E34) 1.75 ,.,5 S,250 1,750
4 (D 24535) 17,5 1,750 >31.6 S.200
5 (D 24840) 3,100 1,750 >31,6 17.5 i
9 (D 24843) 0.050 0,0°0 3,240 1.750
10 (D 24842) 4,050 1,75 >31,6 7,220
11 (□ 24849) i ; 4 ςαη 1,750 17,500 ! 4,250
12 (D 24850) i >31,6 I 0,017 >31,6 >31,5
Tabuľka 3a (pokračovanie)
Látka pódia j príkladu j Nádorové bunky X7T
1 KE 1 L121C 1 LNCAP ! SK-OV-3
ECk iug/mli i EC» lug/rnll I EC» fug/mll i ECs; iug/mÍl
Ďalšie experimentálne výsledky na zvieratách:
Pri Dunningovom nádore mohlo byť po podaní 7 x 100 mg/kg a 7 x 147 mg/kg p.o. D-24851 pozorované zastavenie rastu nádoru, pri niektorých zvieratách regresia nádoru. Testovanie kryštalickej formy neprinieslo v porovnaní s pôvodnou formou žiadne rozdiely. D-24P51 nespôsobuje žiadnu fragmetáciu DNA.
V experimente hematopoese sa intraperitoneálnym podávaním D-24851 nezmenil žiadny zo skúmaných parametrov krvi.
Tabuľka 4
D 24241 N-(Pyridín-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid podľa príkladu 1
Model Výsl. SK-OV-3 KB Ľ1210 LNCaP i I MCF-7 i Tox.
XTT (μ^/τπΙ) «0,17 «0.02 «0.17 >31.6 I l
l 1 x ip (mg/kg) O»-» i j í 1 156
j 1x per os (mg/kg) Dľk 'i j >1000
I duté vlákna intraperitoneálne I 4 x 15.8 mg/kg ip % INH 46 43 i bez účinku
duté vlákna subtaitanne 4 x 15.emg/kg ip %INH 81 68 ; 33
In vivo:
1 x 14.7 mg/kg ip % ILS bez účinku
1 x 30 mg/kg per os % ILS | | bez účinku i í
1 x 464 mg/kg per os %1LS 44 I I
4 x 30 mg/kg per os % ILS bez účinku I
6 x 30 mg/kg per os % ILS bez účinku i
14 x 30 mg/kg per os % ILS bez účinku j l ;
19 x 50 mg/kg per os % ILS 1 52 f i !
2 x 46.4 mg/kg Ip %WHI i——— j 22 !
Tabuľka 4 (pokračovanie)
Model ! 1 1 Výsl. SK-OV-31 K3 ! L12W i i | i 1 ' LNCaP MCF-7 1 Tox. 1 í
4 x 21.5 mg/kg ip % WHI | bez účinku j j ; '
2 x 215 mg/kg po % WHI 1 47 j i
Tabuľka 5
Porovnanie protinádorového účinku D-24651 respektíve D-24241 so štandardnými zlúčeninami
Látka Tox. mg/kg L 1210 mg/kg XTT EC 50 (pg/ml)
D-24851 15 4000 i.p. 4 x 147 i.p. 94 % ILS KB =0.017 L1210 =0.017 SKOV3 =0.03 LNCAP =0.03
D-24241 20 =158 i.p. 19 x 50 p.o. 50 % ILS KB =0.02 L1210 =0.17 SKOV3 =0.17 LNCAP >31.6
Mitoxantron 25 16i. v. 1 x 4.64 i.v. 144 % ILS KB-0.174 L1210 < 0.0003 SKOV3 -0.174 LNCAP-0.017
5-Fluoruracil 30 1 x 147 i.p. 72 % ILS 4 x 68.1 i.p. 83 % ILS
Melhotrexat 35 1 x 53.7 i.p. 39 % ILS KB - 0.007 L1210n.d. SKOV3 31,6 LNCAP n.d
Etoposid 458.0 i.p >68.1 i.v. 1 x 46.4 i.p. 56 % ILS —
Ratjadon - ló.Oi.p. -30.0 i.v. 1x1.47 i.p. 22 % ILS KS <0.003 L1210 < 0.003 SKOV3 < 0.003 LNCAP < 0.003
Epothilon B =100.0 i.p. 1 x 10 i.p. 44% ILS KB - 0.0002 L1210-0.0017 SKOV3 -0.0031 LNCAP - 0.014
Taxol =158 i.p. 1 x 14.7 i.v. 22% 1 x 46.4 i.v. 61 % ILS KB < 0.003 L1210 < 0.003 SKOV3 < 0.003 LNCAP < 0.003
Vincristin =3.0 i.v. 1 x 1.0 i.p. 29 % ILS KB < 0.001 L1210 0.004 SKOV3 0.003 LNCAP 0.004
Adriamycin =27.0 Lv. 1 x 14,7 i.v. 111 % ILS KB 0.15 L1210 0.174 SKOV3 0.089 LNCAP 0.17
Cisplatin =16.0 i.p. =73.0p.o. 1 x 3.15 i.p. 38.9 % ILS L1210 0.30
Carboplatin =158.0 i.p. 1 x 100 i.p.
Látka Tox. mg/kg L 1210 mg/kg XTT EC 50 (pg/ml)
=841.0 p.o. 41 % ILS
Lobaplatin =34.0 i.p. 1 x 14.7 i.p. 55.0 % ILS
Cyclophosphamid =340.7 i.v. 1 x 45.4 i.v. 40 % ILS ——
Ifosfamid =732 Lp. 1 x 315 i.p. 89 % ILS —
Miltefosin =46.4 i.p. =464-1000 p.o. keine Wkg.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie jedného alebo viacerých N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov všeobecného vzorca (1) kde zvyšky R, Rj, R2, R:(, R4 a Z majú nasledujúce významy:
    R = atóm vodíka;
    R, = 4-pyridylová skupina, 4-fhiórfenylová skupina;
    R2 = benzylová skupina, 4-chlórbenzylová skupina, 4-íluórbenzylová skupina, 3-pyridylmetylová skupina, 4brómbenzylová skupina;
    R3 a R4 = atóm vodíka;
    Z = atóm kyslíka a ich fyziologicky prijateľných, adičných solí s kyselinami a, pokiaľ je to možné, ich N-oxidov na výrobu liečiva na liečenie nádorových ochorení.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde fyziologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou je soľ s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou octovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jablčnou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou glukónovou, kyselinou glukurónovou, kyselinou citrónovou, kyselinou embónovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou sukcínovou a kyselinou 2-hydroxyetánsulfónovou.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde sa N-substituovaný indol-3-glyoxylamid všeobecného vzorca (1) alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ zvolí z:
    D 24241 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamidu;
    D 24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)glyoxylamidu;
    D 24850 N-(4-fluórfenyl)-[l-(3-pyridylmetyl)indol-3-yl]-glyoxylamidu;
    D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-chlórbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamidu alebo
    D 25505 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamidu.HCl.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde je liečivo vo forme na perorálnu, parenterálnu, intravenóznu, transdermálnou alebo inhalačnú aplikáciu.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde N-substituovaným indol-3-glyoxylamidom, jeho fyziologicky prijateľnými adičnými soľami s kyselinou a, pokiaľ je to možné, N-oxidmi sú D 24241 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-íluóŕbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid a jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou a pokiaľ je to možné, jeho N-oxidy.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, kde N-substituovaným indol-3-glyoxylamidom, jeho fyziologicky prijateľnými adičnými soľami s kyselinou a, pokiaľ je to možné, N-oxidmi sú D 24843 N-(pyridin-4-yl)-([l-benzylindol-3-yl)glyoxylamid, jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou a pokiaľ je to možné, jeho N-oxidy.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1, kde N-substituovaným indol-3-glyoxylamidom, jeho fyziologicky prijateľnými adičnými soľami s kyselinou a, pokiaľ je to možné, N-oxidmi sú D 24850 N-(4-fluórfenyl)-[l-(317
    SK 286393 Β6
    -pyridylmetyl)indol-3-yl]-glyoxylamid a jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou a pokiaľ je to možné, jeho N-oxidy.
  8. 8. Použitie podľa nároku 1, kde N-substituovaným indol-3-glyoxylamidom, jeho fyziologicky prijateľnými adičnými soľami s kyselinou a, pokiaľ je to možné, N-oxidmi sú D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-chlór-
    5 benzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid a jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou a pokiaľ je to možné, jeho N-oxidy.
  9. 9. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo obsahuje farmaceutický použiteľný excipient a/alebo riedidlo, alebo pomocný prostriedok a výhodne má formu tabliet, potiahnutých tabliet, kapsúl, roztokov pre infúziu alebo ampúl, čapikov, náplastí, inhalačných práškových prípravkov, suspenzií, krémov a masti.
SK1430-2000A 1998-04-02 1999-03-22 Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom SK286393B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814838A DE19814838C2 (de) 1998-04-02 1998-04-02 Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
PCT/EP1999/001918 WO1999051224A1 (de) 1998-04-02 1999-03-22 Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit antitumorwirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14302000A3 SK14302000A3 (sk) 2001-11-06
SK286393B6 true SK286393B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=7863398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1430-2000A SK286393B6 (sk) 1998-04-02 1999-03-22 Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6232327B1 (sk)
EP (1) EP1071420B1 (sk)
JP (2) JP5253696B2 (sk)
KR (1) KR100583545B1 (sk)
CN (1) CN1148183C (sk)
AR (1) AR018175A1 (sk)
AT (1) ATE304352T1 (sk)
AU (1) AU768510B2 (sk)
BG (1) BG64838B1 (sk)
BR (1) BR9909902A (sk)
CA (1) CA2326833C (sk)
DE (2) DE19814838C2 (sk)
DK (1) DK1071420T3 (sk)
EE (1) EE04354B1 (sk)
ES (1) ES2249884T3 (sk)
GE (1) GEP20032967B (sk)
HK (1) HK1036408A1 (sk)
HR (1) HRP20000643A2 (sk)
HU (1) HUP0101530A3 (sk)
ID (1) ID26504A (sk)
IL (2) IL138737A0 (sk)
IS (1) IS2307B (sk)
NO (1) NO327721B1 (sk)
NZ (1) NZ507084A (sk)
PL (1) PL192779B1 (sk)
RS (1) RS49866B (sk)
RU (1) RU2262339C2 (sk)
SK (1) SK286393B6 (sk)
TR (1) TR200002853T2 (sk)
TW (1) TWI230608B (sk)
UA (1) UA70942C2 (sk)
WO (1) WO1999051224A1 (sk)
ZA (1) ZA200006150B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
WO2001019794A2 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DK1233958T3 (da) * 1999-11-23 2011-10-17 Methylgene Inc Hæmmere af histondeacetylase
GB9928696D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Swan Thomas & Co Ltd Optical devices and methods of manufacture thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) * 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
IT1318641B1 (it) * 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2005504790A (ja) * 2001-09-13 2005-02-17 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌を治療するための３−グリオキシリルアミドインドール
US6903104B2 (en) 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
TWI324596B (en) 2002-08-26 2010-05-11 Nat Health Research Institutes Imidazolamino compounds
CN1726191A (zh) * 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代的吲哚氧代－乙酰氨基乙酸衍生物
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
KR101132599B1 (ko) * 2003-06-05 2012-06-21 아에테르나 젠타리스 게엠베하 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
WO2006002887A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Baxter International Inc. Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
JP2008519036A (ja) * 2004-11-08 2008-06-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1848430B1 (en) 2004-12-31 2017-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
EP1865949B1 (en) * 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
US8314256B2 (en) * 2005-10-06 2012-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
JP5406716B2 (ja) 2006-08-07 2014-02-05 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インドール化合物
WO2008066807A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
EP1964835A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Centre National de la Recherche Scientifique Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer
CN101085779A (zh) * 2007-07-11 2007-12-12 中国人民武装警察部队医学院 取代吲哚－3－基草酰表鬼臼毒素衍生物及其盐及其用途
GB0715103D0 (en) * 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
GB0909441D0 (en) * 2009-06-02 2009-07-15 Univ Sheffield Novel indole derivatives
US9585810B2 (en) 2010-10-14 2017-03-07 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for delivery of peritoneal dialysis (PD) solutions with integrated inter-chamber diffuser
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN103635230B (zh) * 2011-05-12 2017-10-31 普罗蒂斯特斯治疗公司 蛋白内稳态调节剂
MX2014001849A (es) 2011-08-18 2014-10-24 Reddys Lab Ltd Dr Compuestos de amina heterociclicos sustituidos como inhibidores de proteina de transferencia de ester colesterilo (cetp).
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
CN102942516B (zh) * 2012-11-05 2015-02-25 宁波大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
IL225540A (en) * 2013-04-02 2015-09-24 Igal Nir A method, system, and software for automatically generating a speech database for speech recognition
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CN105198788A (zh) * 2015-09-30 2015-12-30 蒋军荣 一种吲哚氧代乙酰(n-二芳甲基)哌嗪衍生物及其制备方法和应用
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
FR2182915A1 (en) * 1972-03-30 1973-12-14 Nelson Res & Dev Substd indoles, benzimidazoles - as anti-immune agents , antitumour agents, serotonin inhibitors, hypnotics
AU671865B2 (en) * 1992-10-20 1996-09-12 Toray Industries, Inc. Eosinophil infiltration inhibitor
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
ES2377223T3 (es) * 1994-04-01 2012-03-23 Eli Lilly And Company Éster metílico de ácido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-11H-indol-4-IL]oxi]acético como inhibidor de sPLA2
EP0747380B1 (en) * 1995-06-07 1998-09-30 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
JP2004500308A (ja) 1998-03-12 2004-01-08 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ プロテインチロシンホスアターゼのモジュレーター
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US6225329B1 (en) 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
HUP0101625A3 (en) 1998-04-28 2002-12-28 Elbion Ag New hydroxyindoles, their use as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing same
JP2000239252A (ja) 1999-02-16 2000-09-05 Mitsubishi Chemicals Corp インドール誘導体
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
DE102004031538A1 (de) 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20060280787A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HK1036408A1 (en) 2002-01-04
HUP0101530A3 (en) 2002-12-28
RU2262339C2 (ru) 2005-10-20
SK14302000A3 (sk) 2001-11-06
YU59300A (sh) 2002-11-15
IS5635A (is) 2000-09-22
BR9909902A (pt) 2000-12-26
IL138737A0 (en) 2001-10-31
AR018175A1 (es) 2001-10-31
NO20004916D0 (no) 2000-09-29
GEP20032967B (en) 2003-05-27
EP1071420B1 (de) 2005-09-14
US20080027110A1 (en) 2008-01-31
BG64838B1 (bg) 2006-06-30
CA2326833C (en) 2009-06-23
NO20004916L (no) 2000-12-01
CN1299280A (zh) 2001-06-13
ATE304352T1 (de) 2005-09-15
TWI230608B (en) 2005-04-11
DE19814838C2 (de) 2001-01-18
US6232327B1 (en) 2001-05-15
CN1148183C (zh) 2004-05-05
US20030195360A1 (en) 2003-10-16
ZA200006150B (en) 2001-01-11
EE200000581A (et) 2002-02-15
PL343525A1 (en) 2001-08-27
US7579365B2 (en) 2009-08-25
BG104849A (en) 2001-05-31
UA70942C2 (uk) 2004-11-15
DK1071420T3 (da) 2006-01-16
JP2011148809A (ja) 2011-08-04
HRP20000643A2 (en) 2001-04-30
RS49866B (sr) 2008-08-07
DE19814838A1 (de) 1999-10-14
JP5253696B2 (ja) 2013-07-31
TR200002853T2 (tr) 2001-02-21
ID26504A (id) 2001-01-11
US20030023093A1 (en) 2003-01-30
IL138737A (en) 2007-02-11
IS2307B (is) 2007-10-15
AU768510B2 (en) 2003-12-18
KR20010042368A (ko) 2001-05-25
EE04354B1 (et) 2004-10-15
PL192779B1 (pl) 2006-12-29
NO327721B1 (no) 2009-09-14
CA2326833A1 (en) 1999-10-14
KR100583545B1 (ko) 2006-05-26
HUP0101530A2 (hu) 2001-11-28
ES2249884T3 (es) 2006-04-01
NZ507084A (en) 2003-10-31
WO1999051224A1 (de) 1999-10-14
JP2002510622A (ja) 2002-04-09
AU2934999A (en) 1999-10-25
DE59912562D1 (en) 2005-10-20
EP1071420A1 (de) 2001-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286393B6 (sk) Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom
AU726521B2 (en) N-substututed indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
TWI393708B (zh) 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
AU772745B2 (en) Substituted N-Benzyl-indol-3-YL glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
CZ302588B6 (cs) Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150322