PL192779B1 - Zastosowanie N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów - Google Patents

Zastosowanie N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów

Info

Publication number
PL192779B1
PL192779B1 PL343525A PL34352599A PL192779B1 PL 192779 B1 PL192779 B1 PL 192779B1 PL 343525 A PL343525 A PL 343525A PL 34352599 A PL34352599 A PL 34352599A PL 192779 B1 PL192779 B1 PL 192779B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
glyoxylamide
indol
pyridin
use according
Prior art date
Application number
PL343525A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343525A1 (en
Inventor
Bernd Nickel
Istvan Szelenyi
Jürgen Schmidt
Peter Emig
Dietmar Reichert
Eckhard Günther
Kay Brune
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of PL343525A1 publication Critical patent/PL343525A1/xx
Publication of PL192779B1 publication Critical patent/PL192779B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów o ogólnym wzorze 1a w którym rodniki R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 i Z maj a nast epuj ace znaczenie: R = wodór, R 1 = 4-pirydyl, 4-fluorofenyl, R 2 = benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 3-pirydylometyl, 4-bromobenzyl, R 3 oraz R 4 = wodór a Z= tlen, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych oraz, je sli mo zliwe ich N-tlenków, do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów. lndolo-3-glioksyloamidy znajdują wielostronne zastosowanie jako związki aktywne farmakodynamicznie i jako składniki syntezowe w chemii farmaceutycznej.
W zgłoszeniu patentowym Neth. Appl. 6502481 opisano związki, które mają działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe.
W zgłoszeniu brytyjskim GB-PS 1 028 812 pochodne kwasu indolilo-3-glioksylowego oraz ich amidy wspomniano jako związki o działaniu przeciwbólowym, przeciwdrgawkowym i β-adrenergicznym
G. Domschke i in. (Ber. 94, 2353 (1961)) opisuje 3-indolilo-glioksyloamidy, które nie są charakterystyczne farmakologicznie.
E. Walton donosi w J. Med. Chem. 11,1252 (1968) o pochodnych kwasu indolilo-3-glioksylowego, które działają hamująco na glicerofosfatodehydrogenazę i mleczanodehydrogenazę.
W europejskim opisie patentowym EP 675110 opisano amidy kwasu 1H-indolo-3-glioksylowego, które są wyprofilowane jako inhibitorem sPLA2 i są stosowane przy leczeniu wstrząsów septycznych, przy zapaleniu trzustki, przy leczeniu alergicznego zapalenia śluzówki i przy reumatoidalnym zapaleniu stawów.
Z opisu zgłoszeniowego DE OS 196 36 150 A1 znane jest zastosowanie N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów do wytwarzania leków o działaniu przeciwastmatycznym, przeciwuczuleniowym i immunosupresyjnym/immunomodulującym. Brak natomiast w tym opisie jakichkolwiek informacji i wskazówek dotyczących działania przeciwnowotworowego N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów.
Niespodziewanie okazało się, iż N-podstawione indolo-3-glioksyloamidy mogą być stosowane do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
Wynalazek dotyczy zastosowania N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów o ogólnym wzorze 1a
w którym rodniki R, R1, R2, R3, R4 i Z mają następujące znaczenie:
R = wodór,
R1= 4-pirydyl, 4-fluorofenyl,
R2 = benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 3-pirydylometyl, 4-bromobenzyl,
R3 oraz R4 = wodór a
Z= tlen, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych oraz, jeśli możliwe ich N-tlenków, do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
Korzystnie, fizjologicznie dopuszczalna kwasowa sól addycyjna wybrana jest z grupy obejmującej kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas glukonowy, kwas glukoronowy, kwas cytrynowy, kwas embonowy, kwas metanosulfonowy, kwas trójfluorooctowy, kwas bursztynowy i kwas 2-hydropoksyetanosulfonowy.
Korzystnie, N-podstawiony indolo-3-glioksyloamid o ogólnym wzorze 1a wybrany jest spośród następujących związków:
D 24241 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid
D 24843 N-(pirydyn-4-yl)-(1-benzylindol-3-il)-glioksylamid
D 24850 N-(4-fluorofenylo)-[1-(3-pirydylometylo)-indol-3-il]-glioksylamid
D 24851 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-chlorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid
D 25505 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid
HCI
PL 192 779 B1
Korzystnie, lekarstwo do leczenia chorób nowotworowych może być podawane doustnie, dojelitowo, dożylnie, przezskórnie lub inhalacyjnie, przy czym korzystna dawka przy podawaniu doustnym wynosi od 20 do 500 mg dziennie, a przy podawaniu dożylnym, przez iniekcję lub infuzję, do 250 mg lub więcej dziennie w zależności od masy ciała pacjenta oraz indywidualnej tolerancji.
Korzystnie, lekarstwo zawiera farmaceutycznie użyteczną zaróbkę i/lub rozcieńczalnik, lub dodatek i jest korzystnie w postaci tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, roztworów do infuzji lub ampułek, czopków, plastrów, preparatów proszkowych do inhalacji, zawiesin, kremów lub maści.
Korzystnie, D 24241 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne, w szczególności chlorowodorki, oraz, jeśli to możliwe, jego N-tlenki, stosuje się do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
Korzystnie, D 24843 N-(pirydyn-4-yl)-(1-benzylindol-3-il)-glioksylamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne oraz, jeśli to możliwe, jego N-tlenki, stosuje się do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
Korzystnie, D 24850 N-(4-fluorofenylo)-[1-(3-pirydylometylo)-indol-3-il]-glioksylamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne oraz, jeśli to możliwe, jego N-tlenki, stosuje się do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
Korzystnie, D 24851 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-chlorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne oraz, jeśli to możliwe, jego N-tlenki, stosuje się do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
Związki o wzorze 1a można stosować jako kwasowe sole addycyjne, przykładowo jako sole kwasów nieorganicznych, takich jak np. kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, sole kwasów organicznych, takich jak przykładowo kwas octowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas glukonowy, kwas glukoronowy, kwas cytrynowy, kwas embonowy, kwas metansulfonowy, kwas trójfluorooctowy, kwas bursztynowy oraz kwas 2-hydroksyetanosulfonowy.
Zarówno związki według wzoru 1a, jak i ich sole są aktywne biologicznie. Związki według wzoru 1a można stosować w postaci swobodnej lub jako sole z fizjologicznie kompatybilnymi kwasami. Mogą być one podawane doustnie, dojelitowo, dożylnie, przezskórnie lub inhalacyjnie. Ponadto wynalazek ten dotyczy farmaceutycznych preparatów z zawartością co najmniej jednego ze związków według wzoru 1a lub jego soli z fizjologicznie kompatybilnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, jak również nadających się do zastosowania farmaceutycznego nośników i/lub rozcieńczalników lub środków pomocniczych.
Jako postacie podawania nadają się przykładowo tabletki, drażetki, kapsułki, roztwory do infuzji lub ampułki, czopki, plastry, preparaty proszkowe do wdychania, zawiesiny, kremy i maści.
Sposoby wytwarzania związków o wzorze 1a zostaną opisane w następujących schematach reakcji 1 i 2 oraz w ogólnych przepisach. Wszystkie związki o wzorze 1a dają się wytwarzać jak opisano lub analogicznie.
Schemat 1
1. stopień
2. stopień
PL 192 779 B1
Pochodna indolu, która może być niepodstawiona, albo też podstawiona przy C-2 lub w strukturze fenylowej pojedynczo lub wielokrotnie, rozpuszczana jest w rozpuszczalniku protonowym, dwubiegunowym aprotonowym lub niebiegunowym organicznym, takim jak przykładowo izopropanol, czterohydrofuran, sulfotlenek dwumetylowy, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon, dioksan, toluen lub chlorek metylenu i kroplami dodawana jest do przygotowanej w kolbie trójszyjkowej w atmosferze azotu molowej lub nadmiarowej zawiesiny pewnej bazy, takiej jak przykładowo wodorek sodu, sproszkowany wodorotlenek potasu, trzeciorzędowy butylan potasu, dwumetyloaminopirydyna lub amid sodowy w odpowiednim rozpuszczalniku. Następnie dodaje się przykładowo żądany halogenek alkilowy, aralkilowy lub heteroaralkilowy, ewentualnie z dodatkiem katalizatora, takiego jak np. miedź, i pozwala się na reagowanie przez pewien czas, przykładowo 30 minut do 12 godzin i utrzymuje się temperaturę w zakresie 0-120°C, korzystnie w zakresie 30-80°C, zwłaszcza w zakresie 50-65°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody, roztwór ekstrahuje się np. dwuetyloeterem, dwuchlorometanem, chloroformem, trzeciorzędowym butyloeterem metylowym lub czterohydrofuranem, a otrzymaną fazę organiczną suszy się za pomocą bezwodnego siarczanu sodowego. Fazę organiczną zagęszcza się w próżni, pozostałość krystalizuje się przez ucieranie lub oczyszcza się oleistą pozostałość przez przekrystalizowanie, destylację lub przez chromatografię kolumnową lub płomieniową na żelu krzemionkowym lub na tlenku glinu. Jako środek rozprowadzający służy przykładowo mieszanina złożona z dwuchlorometanu i eteru dwuetylowego w stosunku 8:2 (obj./obj.), albo mieszanina złożona z dwuchlorometanu i etanolu w stosunku 9:1 (obj./obj.).
2. stopień
N-podstawiony indol, otrzymany zgodnie z powyższym 1. stopniem, rozpuszcza się w atmosferze azotu w rozpuszczalniku aprotonowym lub niebiegunowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak przykładowo eter dwuetylowy, trzeciorzędowy butyloeter metylowy, czterohydrofuran, dioksan, toluen, ksylen, chlorek metylenu lub chloroform i dodaje się do przygotowanego w atmosferze azotu roztworu chlorku oksalilu od jednego mola do 60% nadmiaru w rozpuszczalniku aprotonowym lub niebiegunowym, takim jak np. eter dwuetylowy, trzeciorzędowy butyloeter metylowy, czterohydrofuran, dioksan, toluen, ksylen, chlorek metylenu, przy czym temperaturę utrzymuje się w zakresie od -5°C do 20°C. Następnie roztwór reakcyjny ogrzewa się przy temperaturze 10-130°C, korzystnie 20-80°C, zwłaszcza 30-50°C przez 30 minut do 5 godzin, a potem rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość otrzymanego w ten sposób chlorku kwasu indolilo-3-glioksylowego rozpuszcza się w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak np. czterohydrofuran, dioksan, eter dwuetylowy, toluen, albo też w dwubiegunowym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid lub sulfotlenek dwumetylowy, chłodzi się do temperatury od 10°C do -15°C, korzystnie od -5°C do 0°C i w obecności łapacza kwasu z roztworem pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy dodaje się do rozcieńczalnika. Jako rozcieńczalniki wchodzą w grę rozpuszczalniki stosowane powyżej do rozpuszczania chlorku kwasu indolilo-3-glioksylowego. W charakterze łapaczy kwasu stosowane są trójetyloamina, pirydyna, dwumetyloaminopirydyna, zasadowy wymieniacz jonowy, węglan sodu, węglan potasu, sproszkowany wodorotlenek potasu oraz nadmiarowa, wprowadzona do reakcji, pierwszorzędowa lub drugorzędowa amina. Reakcja przebiega przy temperaturze 0-120°C, korzystnie 20-80°C, zwłaszcza 40-60°C. Po 1-3 h przebiegu reakcji i po odstaniu przez 24 h przy temperaturze pokojowej wodorochlorek łapacza kwasu filtruje się, filtrat zagęszcza się w próżni, a pozostałość z organicznego rozpuszczalnika przekrystalizowuje się lub oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy lub tlenek glinowy. Jako środek rozprowadzający stosowana jest przykładowo mieszanina złożona z dwuchlorometanu i etanolu (95:5 obj./obj.).
P r z y k ł a d y w y k o n a n i a
Według ogólnej procedury dla stopnia 1 i 2 na podstawie schematu syntezy 1 syntezowano następujące związki, które przy podaniu nazwy chemicznej wynikają z poniższego przeglądu. W tabelach 1a-j na stronach A-J z ogólnego wzoru 1a i podstawników R1-R4 oraz Z przewidziano struktury związku i ich temperatury topnienia:
P r z y k ł a d 1
N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid (D 24241)
1. stopień
1-(4-fluorobenzylo)-indol
Do mieszaniny złożonej z 2,64 g wodorku sodu (0,11 mola, zawiesina w oleju mineralnym) w 100 ml sulfotlenku dwumetylowego dodaje się roztwór 11,72 g (0,1 mola) indolu w 50 ml sulfotlenku dwumetylowego. Ogrzewa się przez 1,5 h przy 60°C, a następnie pozostawia się do ochłodzenia
PL 192 779 B1 i wkrapla się do 15,9 g (0,11 mola) chlorku 4-fluorobenzylowego. Roztwór ogrzewa się do 60°C, pozostawia się w spokoju na noc, a następnie mieszając wlewa się do 400 ml wody. Wielokrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu w sumarycznej ilości 150 ml, fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodowym, filtruje się i filtrat zagęszcza się w próżni. Pozostałość destyluje się w wysokiej próżni: 21,0 g (96% teoret.), temperatura wrzenia (0,5 mm): 140°C
2. stopień
N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid (D 24241)
Do roztworu 2,25 ml chlorku oksalilu w 25 ml eteru przy 0°C i w atmosferze azotu dodaje się kroplami roztwór 4,75 g (21,1 mM) 1-(4-fluorobenzylo)-indolu w 25 ml eteru. Ogrzewa się 2 godziny do orosienia, a nastę pnie odparowuje się rozpuszczalnik. Potem do pozostał o ś ci dodaje się 50 ml czterohydrofuranu, roztwór ochładza się do -5°C i kroplami dodaje się roztwór 4,66 g (49,6 mM) 4-amino-pirydyny w 200 ml czterohydrofuranu. Ogrzewa się przez 3 godziny do orosienia i pozostawia się w spokoju na noc w temperaturze pokojowej. Wodorochlorek 4-aminopirydyny odsysa się, osad przemywa się czterohydrofuranem, filtrat zagęszcza się w próżni i pozostałość przekrystalizowuje się z estru octowego.
Wydajność: 7,09 g (90% teoret.)
Temperatura topnienia: 225-226°C Analiza elementarna:
C 70,77 H 4,32 N 11,25
C 71,09 H 4,36 N 11,26
2. D 24242 N-(pirydyn-4-yl)-(1-metyl-indol-3-il)-glioksylamid 3. D 24834 N-(pirydyn-3-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid 4. D 24835 N-(pirydyn-3-yl)-(1-benzylindol-3-il)-glioksylamid 5. D 24836 N-(pirydyn-3-yl)-[1-(2-chlorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid 6. D 24840 N-(4-fluorofenylo)-(1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid 7. D 24841 N-(4-nitrofenylo)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid 8. D 24842 N-(2-chloropirydyn-3-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid 9. D 24843 N-(pirydyn-4-yl)-(1-benzylindol-3-il)-glioksylamid 10. D 24848 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(3-pirydylmetyl)-indol-3-il]-glioksylamid 11. D 24849 N-(4-fluorofenylo)-[1-(2-pirydylmetyl)-indol-3-il]-glioksylamid 12. D 24850 N-(4-fluorofenylo)-[1-(3-pirydylmethyl)-indol-3-il]-glioksylamid 13. D 24851 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-chlorobenzylo)-indol-3-il)]-glioksylamid 14. D 24852 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(2-chlorobenzylo)-indol-3-il)-glioksylamid 15. D 24853 N-(pirydyn-2-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il)-glioksylamid 16. D 24847 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(2-pirydylometylo)-indol-3-il]-glioksylamid 17. D 24858 (4-fenylo-piperazyn-1-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid 18. D 24854 N-(pirydyn-2-yl)-(1-benzyl-indol-3-il)-glioksylamid 19. D 25421 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-6-etoksykarbonyloamino-indol20. D 25422 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-5-etoksykarbonyloamino-indolsumarycznie strukturalnie P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d -3-il]-glioksylamid P r z y k ł a d -3-il]-glioksylamid
P r z y k ł a d 21. D 25423 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-6-cyklopentyloksykarbonyloamino-indol-3-il]-glioksylamid
P r z y k ł a d 22. D 25420 4-(pirydyn-4-yl)-piperazin-1-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid P r z y k ł a d 23. D 24866 N-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)-N-(aliloaminokarbonyl-2-metyl-prop-1-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid P r z y k ł a d 24. N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-5-metoksy-indol-3-il]-glioksylamid P r z y k ł a d 25. N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-5-etoksykarbonyloamino-metyl-indol-3-il]-glioksylamid
Stopnie wyjściowe dla wytwarzanych według schematu 1 syntezy związków o ogólnym wzorze 1a, które wynikają z tabeli 1.
Dla stopni wyjściowych syntezy:
D 24241 D 24242 D 24834 D 24835
D 24836 D 24840 D 24841 D 24842
D 24843 D 24848 D 24849 D 24850
D 24851 D 24852 D 24853 D 24847
D 24858 D 24854 D 25420 D 25422
PL 192 779 B1
D 25421 D 25423 wszystkie stopnie wstępne są do sprzedaży.
Ponadto związki o ogólnym wzorze 1a dostępne są również jako otrzymane drogą schematu 2 syntezy.
Schemat 2
1. stopień
NaH, DMSO
2. stopień
Według powyższego schematu 2 otrzymuje się związki D 24241, D24841, D 24840 i D 24834 (2. stopień schematu reakcji 2, patrz też tabela 1) oraz ich odpowiednie stopnie wstępne D 24825,
D 24831, D 24832 i D 24833 (1. stopień schematu reakcji 2, patrz też tabela 2 na stronie K).
N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]glioksylamid (D 24241)
1. stopień
N-(pirydyn-4-yl)-(indol-3-il)glioksylamid
Do roztworu 9 ml chlorku oksylilu w 100 ml bezwodnego eteru dodaje się kroplami przy 0°C roztwór 10 g (85,3 mM) indolu w 100 ml eteru. Utrzymuje się mieszaninę przez 3 h pod orosieniem. Następnie przy -5°C dodaje się kroplami zawiesinę 12 g (127,9 mM) 4-aminopirydyny w 500 ml czterohydrofuranu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się mieszając przez 3 h do temperatury orosienia i pozostawia się w spokoju przez noc w temperaturze pokojowej. Osad filtruje się, traktuje się go wodą i czyści się wysuszony związek poprzez kolumnę z żelem krzemionkowym (Kieselgel 60, z Merck AG, Darmstadt) z zastosowaniem jako środka eluującego chlorku metalenu z etanolem (10:1, obj./obj.).
Wydajność: 9,8 g (43,3% teoret.)
Temperatura płynięcia: od 250°C
2. stopień
N-(pirydyn-4-yl)-[1-[4-fluorobenzylo-indol-3-il]-glioksylamid (D 24241)
Otrzymany według 1. stopnia N-(pirydyn-4-yl)-(indol-3-il)-glioksylamid potraktowano według Przepisu Benzylowania ( Benzylierungsvorschrift, s. 5) chlorkiem 4-fluorobenzylowym i wyizolowano otrzymany związek D 24241.
Wydajność: (41% teoret.)
Temperatura topnienia: 224-225°C
Analiza elementarna:
sumarycznie: C 70,77 H 4,32 N 11, 25 strukturalnie: C 70,98 H 4,40 N 11,49
Ogólna procedura przedstawiania związków o ogólnym wzorze 1a według schematu 2
PL 192 779 B1
1. stopień
Do przygotowanego w atmosferze azotu roztworu chlorku oksalilu w ilości od 1 mola do 60% nadmiaru w aprotonowym lub dwubiegunowym rozpuszczalniku, takim jak np. eter dwuetylowy, trzeciorzędowy butyloeter metylowy, czterohydrofuran, dioksan lub też dwuchlorometan, przy temperaturze od -5°C do +5°C wprowadza się kroplami rozpuszczoną w rozpuszczalniku, takim jak np. podane powyżej dla chlorku oksalilu, pochodną indolu, która może być niepodstawiona, albo podstawiona przy C-2 lub w pierścieniu fenylowym. Następnie roztwór reakcyjny podgrzewa się przez 1-5 h do temperatury 10-120°C, korzystnie 20-80°C, zwłaszcza 30-60°C, a następnie rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość chlorku kwasu (indol-3-il)-glioksylowego rozpuszcza się lub przeprowadza w zawiesinę w rozpuszczalniku aprotonowym, jak np. czterohydrofuran, dioksan, eter dwuetylowy, toluen, albo też w dwubiegunowym rozpuszczalniku aprotonowym, jak np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid lub sulfotlenek dwumetylowy, chłodzi się do temperatury od -10°C do +10°C, korzystnie od -5°C do 0°C i w obecności łapacza kwasu traktuje się roztworem pierwotnej lub drugorzędowej aminy w rozcieńczalniku. Jako rozcieńczalnik stosuje się rozpuszczalnik używany do rozpuszczania chlorku kwasu indolil-3glioksylowego. W charakterze łapacza kwasu stosuje się trójetyloaminę, pirydynę, pirydynę dwumetyloaminową, zasadowy wymieniacz jonowy, węglan sodu, węglan potasu, sproszkowany wodorotlenek potasu oraz nadmiarową, użytą w reakcji, pierwotną lub drugorzędową aminę. Reakcja przebiega w temperaturze 0-120°C, korzystnie 20-80°C, zwłaszcza 40-60°C. Po czasie reakcji 1-4 h i po pozostawieniu w spokoju na 24 h w temperaturze pokojowej przeprowadza się filtrowanie, osad ekstrahuje się na ciepło, odsysa i suszy w próżni. Żądany związek oczyszcza się przez przekrystalizowanie w organicznym rozpuszczalniku lub przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym lub tlenku glinowym. Jako środek rozprowadzający stosuje się przykładowo mieszaninę dwuchlorometanu i etanolu (10:1, obj./obj.).
2. stopień lndol-3-il-glioksylamid, otrzymany zgodnie z opisanym powyżej postępowaniu 1. stopnia, rozpuszcza się w protonowym, dwubiegunowym aprotonowym lub niebiegunowym rozpuszczalniku organicznym, jak np. w izopropanolu, czterohydrofuranie, sulfotlenku dwumetylowym, dwumetyloformamidzie, dwumetyloacetamidzie, N-metylopirolidonie, dioksanie, toluenie lub chlorku metylenu i kroplami dodaje się do przygotowanej w trójszyjkowej kolbie, w atmosferze azotu, molowej lub nadmiarowej zawiesiny zasady, jak np. wodorek sodu, sproszkowany wodorotlenek potasu, trzeciorzędowy butylan potasu, aminopirydyna dwumetylowa lub amid sodowy w odpowiednim rozpuszczalniku. Następnie dodaje się żądany chlorowiec alkilu, aralkilu lub heteroaralkilu albo nierozcieńczony, albo w środku rozcieńczającym, który został przykładowo użyty również do rozpuszczenia indol-3-il-glioksylamidu, ewentualnie z dodatkiem katalizatora, takiego jak np. miedź i prowadzi się przez pewien czas reakcję, np. od 30 minut do 12 godzin, utrzymując temperaturę w zakresie 0-120°C, korzystnie 30-80°C, zwłaszcza 50-70°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody, roztwór ekstrahuje się np. eterem dwuetylowym, dwuchlorometanem, chloroformem, trzeciorzędowym butyloeterem metylowym, czterohydrofuranem lub n-butanolem, a otrzymaną fazę organiczną suszy się za pomocą bezwodnego siarczanu sodowego. Fazę organiczną zagęszcza się w próżni, krystalizuje pozostałość przez ucieranie lub oczyszcza się oleistą pozostałość przez destylację albo przez chromatografię kolumnową lub płomieniową na żelu krzemionkowym lub tlenku glinowym. Jako środek rozprowadzający służy przykładowo mieszanina z chlorku metylenu i eteru dwuetylowego w stosunku 8:2 (obj./obj.), albo mieszanina chlorku metylenu i etanolu w stosunku 9:1 (obj./obj.).
Według tej ogólnej procedury stopni 1 i 2 na podstawie schematu syntezy 2 syntezowano związki D 24241, D 24841, D 24840 i D 24834, które zostały już przedstawione według przebiegu syntezy w schemacie 1 i wynikają z tabeli 1. Odpowiednie stopnie wstępne tych związków wynikają z tabeli 2 na stronie K i L.
Związki te mają dobre, zależne od dawki działanie przeciwnowotworowe w następujących modelach farmakologicznych:
Indole, zwłaszcza D-24851 i D-24241, wystąpiły najpierw w teście proliferacji/cytotoksyczności XTT (tabela 3 i tabela 3a). W tym systemie testowym bada się wpływ substancji na proliferacyjne zachowanie się linii komórek nowotworowych. Określa się przy tym cytotoksyczny potencjał tych substancji. Metodę badania opisano w opracowaniu Scudiero i in. 1988, Cancer Res. 48, 4827.
W badaniach tych wykorzystywano nastę pują ce linie komórek nowotworowych:
Linia komórek KB - nowotwór naskórka jamy ustnej, linia komórek L1210 - białaczka limfatyczna myszy, linia komórek LNCAP - nowotwór prostaty oraz
PL 192 779 B1 linia komórek SK-OV-3 - nowotwór jajników.
We wszystkich czterech liniach komórek nowotworowych skuteczna była duża liczba różnych indoli. Najsilniejsze działanie miały D-24851 i D-24241, przy czym D-24851 był skuteczniejszy niż D-24241 (tabele 3 i 4).
W dalszych badaniach porównawczych z D-24851 i D-24241 w badaniu Hohlfasera na nagiej myszy i przy L1210 (mysz) można było przy obu związkach zaobserwować silne działanie przeciwnowotworowe zależne od dawki (tabela 3 i 5). W badaniu Hohlfasera oba związki były prawie tak samo skuteczne, natomiast przy L1210 D-24851 po podaniu doustnym i dootrzewnym był wyraźnie skuteczniejszy niż D-24241. W porównaniu z substancjami przeciwnowotworowymi znajdującymi się na rynku związek D-24851 w modelu białaczki jest w wielu przypadkach wyraźnie skuteczniejszy niż znane substancje porównawcze (tabela 5).
Dalszą poważną zaletą związku D-24851 w porównaniu ze znajdującymi się na rynku substancjami przeciwnowotworowymi jest mała toksyczność tego związku (tabela 3 i 5). Z wartościami LD 50 1000 mg/kg doustnie i > 1000 mg/kg dootrzewnie związek ten ma szeroki zakres terapeutyczny. Ponadto po podaniu D-24851 nie można było zaobserwować żadnej fragmentacji DNA. Również w badaniu tworzenia się krwi nie wystąpiła zmiana żadnego z badanych parametrów krwi na skutek dootrzewnego podania D-24851.
W dalszym modelu chemoterapii nowotworu Dunninga u szczurów po wielokrotnym doustnym podaniu związku D-24851 można było zaobserwować zatrzymanie rozwoju nowotworu, a u niektórych zwierząt nawet regresję nowotworu.
W badaniu KB na nagiej myszy po podaniu obu indoli D-24851 i D-24241 można było również zaobserwować działanie przeciwnowotworowe (tabele 3, 3a i 4).
Przy badaniach z linią komórek nowotworowych L1210 limfatycznej białaczki myszy po dootrzewnym lub doustnym podaniu związku D 24851 w ilości 100 i 147 mg/kg przy podawaniu wielokrotnym stwierdzono wyraźne zależne od dawki przedłużenie czasu przeżycia (fig. 1a i fig. 1b).
Dzięki dobremu zakresowi terapeutycznemu, który został wykazany doświadczalnie, tę substancję czynną można dozować silniej niż dostępne w handlu leki przeciwnowotworowe.
Bez chęci ograniczania zakresu wynalazku należy stwierdzić, że możliwe jest dozowanie od około 20 mg do 500 mg dziennie doustnie. Przy podawaniu dożylnym w postaci zastrzyków lub infuzji można stosować do 250 mg/dzień lub więcej w zależności od ciężaru ciała pacjenta i indywidualnej tolerancji.
T a b e l a 3
Preparat D-24851 według przykładu 13 D-24851 N-(pirydyn-4-yl)-[1(4-chlorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid
Model Wynik SK-OV-3 KB L1210 LNCaP MCF-7 Toks.
1 2 3 4 5 6 7 8
XTT (gg/ml) EC50 « 0,03 « 0,017 « 0,017 « 0,03
1x dootrzewnie(mg/kg) DL50 =1000
1x doustnie (mg/kg) DL50 >1000
Hohlfaser, dootrzewnie 4 x 46 mg/kg dootrzewnie % INH brak działania 56 38
Hohlfaser, dootrzewnie 4 x 147 mg/kg dootrzewnie % INH 12 60 68
Hohlfaser, podskórnie 4 x 46 mg/kg dootrzewnie % INH 44 brak działania 47
Hohlfaser, podskórnie 4 x 147 mg/kg dootrzewnie % INH 35 67 68
in vivo:
1 x 681 mg/kg dootrzewnie 1 x 464 mg/kg dootrzewnie % ILS 0 18
PL 192 779 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8
4 x 215 mg/kg dootrzewnie 4 x 147 mg/kg dootrzewnie % ILS 13 94
7 x 100 mg/kg dootrzewnie 7 x 147 mg/kg dootrzewnie % ILS 35 59
1 x 681 mg/kg dootrzewnie 4 x 215 mg/kg dootrzewnie 7 x 100 mg/kg dootrzewnie 7 x 147 mg/kg dootrzewnie % ILS 22 31 63 75
7 x 46 mg/kg dootrzewnie 4 x 215 mg/kg dootrzewnie % WHI 33 18
T a b e l a 3a
Substancja według przykładu Komórki nowotworowe
(D-numer) KB L 1210 LNCAP SK-OV-3
EC50 [pgl/ml] EC50 [pgl/ml] EC50 [pgl/ml] EC50 [ggl/ml]
1 (D 24241) 0,020 0,170 >31,600 0,170
3(D 24834) 1,75 1,75 9,250 1,750
4(D 24835) 17,5 1,750 >31,6 9,200
6(D 24840) 3,100 1,750 >31,6 17,5
9(D 24843) 0,050 0,090 3,240 1,750
10(D24848) 4,060 1,75 >31,6 7,220
11 (D24849) 4,590 1,750 17,500 4,250
12(D24850) >31,6 0,017 >31,6 >31,6
13(D24851) 0,017 0,017 0,030 0,030
14(D24852) 1,75 1,75 17,5 2,58
15(D24853) >31,6 3,1 >31,6 >31,6
16(D24847) 4,59 1,75 17,500 4,250
Tabela 2 (024831) 17,5 17,5 17,5 17,5
Dalsze wyniki z doświadczeń na zwierzętach:
Przy nowotworze Dunninga po podaniu doustnie 7x100 mg/kg i 7x147 mg/kg D-24851 można było zaobserwować zatrzymanie rozwoju nowotworu, a u niektórych zwierząt nawet regresję nowotworu.
Badanie postaci krystalicznej nie wykazało żadnych różnic w porównaniu z poprzednią postacią. D-24851 nie powoduje żadnej fragmentacji DNA.
W badaniu hematopoezy podanie D-24851 do otrzewnej nie spowodowało zmiany ż adnego z badanych parametrów krwi.
PL 192 779 B1
T a b e l a 4
D 24241 N-(pirydyn-4-yl)-[1 -(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid wedł ug przykł adu 1
Model Wynik SK-OV-3 KB L1210 LNCaP MCF-7 Toks.
XTT dg/ml) EC50 = 0,17 «0,02 «0,7 >31,6
1 x dootrzewnie(mg/kg) DL50 «158
1 x doustnie (mg/kg) DL50 >1000
Hohlfaser, dootrzewnie 4 x 46 mg/kg dootrzewnie % INH 46 43 brak działania
Hohlfaser, podskórnie 4 x 15,8 mg/kg dootrzewnie % INH 81 68 33
in vivo:
1 x 14,7 mg/kg dootrzewnie % ILS brak działania
4 x 30 mg/kg doustnie % ILS brak działania
7 x 464 mg/kg doustnie % ILS 44
4 x 30 mg/kg doustnie % ILS brak działania
6 x 30 mg/kg doustnie % ILS brak działania
14 x 30 mg/kg doustnie % ILS brak działania
19 x 50 mg/kg doustnie % ILS 50
2 x 46,4 mg/kg dootrzewnie %WHI 22
4 x 21,5 mg/kg dootrzewnie %WHI brak działania
2 x 215 mg/kg doustnie 47
T a b e l a 5
Porównanie działania przeciwnowotworowego D-24851 lub D-24241 ze związkami standardowymi
Substancja Toks mg/kg L1210 mg/kg XTT EC50 (μθ/ml)
D-24851 «1000 dootrzewnie 4 x 147 dootrzewnie KB «0,017
94% ILS L1210 «0,017
SKOV3 «0,03
LNCAP «0,03
D-24241 «158 dootrzewnie 19 x 50 doustnie KB «0,02
50% ILS L1210 «0,17
SKOV3 «0,17
LNCAP >31,6
Mitoxantron 16 dożylnie 1 x 4,64 dożylnie KB ~0,174
144% ILS L1210 <0,0003
SKOV ~0,174
LNCAP ~0,017
5-Fluoruracil 1 x 147 dootrzewnie
72% ILS x 68,1 dootrzewnie 83% ILS
PL 192 779 B1 cd. tabeli 5
Methotrexat 1 x 53,7 dootrzewnie 39% ILS KB L1210 SKOV3 LNCAP ~0007 brak danych ~31,6 brak danych
Etoposid «158,0 dootrzewnie 1 x 46,4 dootrzewnie —
> 68,1 dożylnie 56% ILS
Ratjadon ~16,0 dootrzewnie 1 x 1,47 dootrzewnie KB <0,003
~30,0 dozylnie 22% ILS L1210 <0,003
SKOV3 <0,003
LNCAP <0,003
Epothilon B «100,0 dootrzewnie 1 x 10 dootrzewnie KB ~0,0002
44% ILS L1210 ~0,0017
SKOV3 ~0,0031
LNCAP ~0,014
Taxol «158 dootrzewnie 1 x 14,7 dożylnie KB <0,003
22% ILS L1210 <0,003
1 x 46,4 dożylnie SKOV3 <0,003
61% ILS LNCAP <0,003
Vincristin «3,0 dożylnie 1 x 1,0 dootrzewnie KB <0,001
29% ILS L1210 0,004
SKOV3 0,003
LNCAP 0,004
Adriamycin «27,0 dożylnie 1 x 14,7 dożylnie KB 0,15
111% ILS L1210 0,174
SKOV3 0,089
LNCAP 0,17
Cisplatin «16,0 dootrzewnie 1 x 3,16 dootrzewnie L1210 0,30
«73,0 doustnie 38,9% ILS
Carboplatin «158,0 dootrzewnie 1 x 100 dootrzewnie —
«841,0 doustnie 41% ILS
Lobaplatin «34,0 dootrzewnie 1 x 14,7 dootrzewnie 55,0% ILS —
Cyclophosphamid «340,7 dożylnie 1 x 46,4 dożylnie 40% ILS —
Ifosfamid «732 dootrzewnie 1 x 316 dootrzewnie 89% ILS —
Miltefosin «46,4 dootrzewnie «464-1000 doustnie brak działania —
Zastrzeżenia patentowe

Claims (12)

1. Zastosowanie N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów o ogólnym wzorze 1a
PL 192 779 B1 w którym rodniki R, R1, R2, R3, R4 i Z mają następujące znaczenie:
R = wodór,
R1 = 4-pirydyl, 4-fluorofenyl,
R2 = benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 3-pirydylometyl, 4-bromobenzyl,
R3 oraz R4 = wodór a
Z= tlen, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych oraz, jeśli możliwe ich N-tlenków, do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
2. Zastosowanie, według zastrz. 1, znamienne tym, że fizjologicznie dopuszczalna kwasowa sól addycyjna wybrana jest z grupy obejmującej kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas glukonowy, kwas glukoronowy, kwas cytrynowy, kwas embonowy, kwas metanosulfonowy, kwas trójfluorooctowy, kwas bursztynowy i kwas 2-hydropoksyetanosulfonowy.
3. Zastosowanie, według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że N-podstawiony indolo-3-glioksyloamid o ogólnym wzorze 1a wybrany jest spośród następujących związków:
D 24241 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid
D 24843 N-(pirydyn-4-yl)-(1-benzylindol-3-il)-glioksylamid
D 24850 N-(4-fluorofenylo)-[1-(3-pirydylometylo)-indol-3-il]-glioksylamid
D 24851 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-chlorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid
D 25505 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid HCI
4. Zastosowanie, wed ł ug zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, ż e lekarstwo do leczenia chorób nowotworowych może być podawane doustnie, dojelitowo, dożylnie, przezskórnie lub inhalacyjnie, przy czym korzystna dawka przy podawaniu doustnym wynosi od 20 do 500 mg dziennie, a przy podawaniu dożylnym, przez iniekcję lub infuzję, do 250 mg lub więcej dziennie w zależności od masy ciała pacjenta oraz indywidualnej tolerancji.
5. Zastosowanie, według zastrz. 3, znamienne tym, że lekarstwo do leczenia chorób nowotworowych może być podawane doustnie, dojelitowo, dożylnie, przezskórnie lub inhalacyjnie, przy czym korzystna dawka przy podawaniu doustnym wynosi od 20 do 500 mg dziennie, a przy podawaniu dożylnym, przez iniekcję lub infuzję, do 250 mg lub więcej dziennie w zależności od masy ciała pacjenta oraz indywidualnej tolerancji.
6. Zastosowanie, według zastrz. 1 albo 2, albo 5, znamienne tym, że lekarstwo zawiera farmaceutycznie użyteczną zaróbkę i/lub rozcieńczalnik, lub dodatek i jest korzystnie w postaci tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, roztworów do infuzji lub ampułek, czopków, plastrów, preparatów proszkowych do inhalacji, zawiesin, kremów lub maści.
7. Zastosowanie, wedł ug zastrz. 3, znamienne tym, ż e lekarstwo zawiera farmaceutycznie użyteczną zaróbkę i/lub rozcieńczalnik, lub dodatek i jest korzystnie w postaci tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, roztworów do infuzji lub ampułek, czopków, plastrów, preparatów proszkowych do inhalacji, zawiesin, kremów lub maści.
8. Zastosowanie, wedł ug zastrz. 4, znamienne tym, ż e lekarstwo zawiera farmaceutycznie użyteczną zaróbkę i/lub rozcieńczalnik, lub dodatek i jest korzystnie w postaci tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, roztworów do infuzji lub ampułek, czopków, plastrów, preparatów proszkowych do inhalacji, zawiesin, kremów lub maści.
9. Zastosowanie, wedł ug zastrz. 3, znamienne tym, ż e D 24241 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-fluorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne, w szczególności chlorowodorki, oraz, jeśli to możliwe, jego N-tlenki, stosuje się do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
10. Zastosowanie, według zastrz. 3, znamienne tym, że D 24843 N-(pirydyn-4-yl)-(1-benzylindol-3-il)-glioksylamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne oraz, jeśli to możliwe, jego N-tlenki, stosuje się do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
11. Zastosowanie, według zastrz. 3, znamienne tym, że D 24850 N-(4-fluorofenylo)-[1-(3pirydylometylo)-indol-3-il]-glioksylamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne oraz, jeśli to możliwe, jego N-tlenki, stosuje się do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
12. Zastosowanie, według zastrz. 3, znamienne tym, że D 24851 N-(pirydyn-4-yl)-[1-(4-chlorobenzylo)-indol-3-il]-glioksylamid oraz jego fizjologicznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne oraz, jeśli to możliwe, jego N-tlenki, stosuje się do wytwarzania lekarstw do leczenia chorób nowotworowych.
PL343525A 1998-04-02 1999-03-22 Zastosowanie N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów PL192779B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814838A DE19814838C2 (de) 1998-04-02 1998-04-02 Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343525A1 PL343525A1 (en) 2001-08-27
PL192779B1 true PL192779B1 (pl) 2006-12-29

Family

ID=7863398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343525A PL192779B1 (pl) 1998-04-02 1999-03-22 Zastosowanie N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6232327B1 (pl)
EP (1) EP1071420B1 (pl)
JP (2) JP5253696B2 (pl)
KR (1) KR100583545B1 (pl)
CN (1) CN1148183C (pl)
AR (1) AR018175A1 (pl)
AT (1) ATE304352T1 (pl)
AU (1) AU768510B2 (pl)
BG (1) BG64838B1 (pl)
BR (1) BR9909902A (pl)
CA (1) CA2326833C (pl)
DE (2) DE19814838C2 (pl)
DK (1) DK1071420T3 (pl)
EE (1) EE04354B1 (pl)
ES (1) ES2249884T3 (pl)
GE (1) GEP20032967B (pl)
HK (1) HK1036408A1 (pl)
HR (1) HRP20000643A2 (pl)
HU (1) HUP0101530A3 (pl)
ID (1) ID26504A (pl)
IL (2) IL138737A0 (pl)
IS (1) IS2307B (pl)
NO (1) NO327721B1 (pl)
NZ (1) NZ507084A (pl)
PL (1) PL192779B1 (pl)
RS (1) RS49866B (pl)
RU (1) RU2262339C2 (pl)
SK (1) SK286393B6 (pl)
TR (1) TR200002853T2 (pl)
TW (1) TWI230608B (pl)
UA (1) UA70942C2 (pl)
WO (1) WO1999051224A1 (pl)
ZA (1) ZA200006150B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
JP4187441B2 (ja) * 1999-09-17 2008-11-26 ベイラー・ユニバーシテイ インドール含有およびコンブレタスタチン関連の抗有糸分裂および抗チューブリン重合薬剤
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB9928696D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Swan Thomas & Co Ltd Optical devices and methods of manufacture thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) * 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2460347A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US6903104B2 (en) 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
TWI324596B (en) 2002-08-26 2010-05-11 Nat Health Research Institutes Imidazolamino compounds
US7056943B2 (en) * 2002-12-10 2006-06-06 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
RS20050901A (en) * 2003-06-05 2007-12-31 Zentaris Gmbh., Indole derivatives with apoptosis- inducing effect
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
WO2006002887A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Baxter International Inc. Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
MX2007005434A (es) * 2004-11-08 2007-07-10 Baxter Int Composiciones de nanoparticulado de inhibidor de tubulina.
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
KR101238525B1 (ko) 2004-12-31 2013-02-28 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체
EP1865949B1 (en) * 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
CA2624683A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
EA018724B1 (ru) * 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
JP2010511041A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド インジブリンを含むインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の癌を処置するための単独またはさらなる薬剤との組み合わせでの使用
EP1964835A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Centre National de la Recherche Scientifique Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer
CN101085779A (zh) * 2007-07-11 2007-12-12 中国人民武装警察部队医学院 取代吲哚－3－基草酰表鬼臼毒素衍生物及其盐及其用途
GB0715103D0 (en) * 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
GB0909441D0 (en) * 2009-06-02 2009-07-15 Univ Sheffield Novel indole derivatives
US9585810B2 (en) 2010-10-14 2017-03-07 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for delivery of peritoneal dialysis (PD) solutions with integrated inter-chamber diffuser
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2012154967A1 (en) * 2011-05-12 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
CN102942516B (zh) * 2012-11-05 2015-02-25 宁波大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
IL225540A (en) * 2013-04-02 2015-09-24 Igal Nir A method, system, and software for automatically generating a speech database for speech recognition
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CN105198788A (zh) * 2015-09-30 2015-12-30 蒋军荣 一种吲哚氧代乙酰(n-二芳甲基)哌嗪衍生物及其制备方法和应用
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
FR2182915A1 (en) * 1972-03-30 1973-12-14 Nelson Res & Dev Substd indoles, benzimidazoles - as anti-immune agents , antitumour agents, serotonin inhibitors, hypnotics
JP3163631B2 (ja) * 1992-10-20 2001-05-08 東レ株式会社 好酸球浸潤抑制剤
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
MY112897A (en) * 1994-04-01 2001-10-31 Lilly Co Eli Ih-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors
ES2124064T3 (es) * 1995-06-07 1999-01-16 Lilly Co Eli Compuestos y composiciones con cadenas laterales nitrogenadas no basicas.
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
UA59443C2 (uk) 1998-04-28 2003-09-15 Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання
JP2000239252A (ja) 1999-02-16 2000-09-05 Mitsubishi Chemicals Corp インドール誘導体
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
DE102004031538A1 (de) 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20060280787A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010042368A (ko) 2001-05-25
US7579365B2 (en) 2009-08-25
JP5253696B2 (ja) 2013-07-31
US20030023093A1 (en) 2003-01-30
ES2249884T3 (es) 2006-04-01
YU59300A (sh) 2002-11-15
DE19814838C2 (de) 2001-01-18
TWI230608B (en) 2005-04-11
EE200000581A (et) 2002-02-15
DK1071420T3 (da) 2006-01-16
AU768510B2 (en) 2003-12-18
RS49866B (sr) 2008-08-07
UA70942C2 (uk) 2004-11-15
AR018175A1 (es) 2001-10-31
ZA200006150B (en) 2001-01-11
SK14302000A3 (sk) 2001-11-06
KR100583545B1 (ko) 2006-05-26
ID26504A (id) 2001-01-11
IL138737A0 (en) 2001-10-31
CN1299280A (zh) 2001-06-13
IL138737A (en) 2007-02-11
JP2011148809A (ja) 2011-08-04
US6232327B1 (en) 2001-05-15
BR9909902A (pt) 2000-12-26
SK286393B6 (sk) 2008-09-05
GEP20032967B (en) 2003-05-27
HRP20000643A2 (en) 2001-04-30
CA2326833C (en) 2009-06-23
NO20004916D0 (no) 2000-09-29
TR200002853T2 (tr) 2001-02-21
HUP0101530A2 (hu) 2001-11-28
BG104849A (en) 2001-05-31
AU2934999A (en) 1999-10-25
WO1999051224A1 (de) 1999-10-14
EP1071420B1 (de) 2005-09-14
US20080027110A1 (en) 2008-01-31
IS5635A (is) 2000-09-22
ATE304352T1 (de) 2005-09-15
NO20004916L (no) 2000-12-01
HK1036408A1 (en) 2002-01-04
DE59912562D1 (en) 2005-10-20
EP1071420A1 (de) 2001-01-31
NO327721B1 (no) 2009-09-14
HUP0101530A3 (en) 2002-12-28
CN1148183C (zh) 2004-05-05
EE04354B1 (et) 2004-10-15
BG64838B1 (bg) 2006-06-30
IS2307B (is) 2007-10-15
JP2002510622A (ja) 2002-04-09
NZ507084A (en) 2003-10-31
CA2326833A1 (en) 1999-10-14
RU2262339C2 (ru) 2005-10-20
US20030195360A1 (en) 2003-10-16
PL343525A1 (en) 2001-08-27
DE19814838A1 (de) 1999-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192779B1 (pl) Zastosowanie N-podstawionych indolo-3-glioksyloamidów
JP6162687B2 (ja) 新規のビスアミノキノリン化合物、それから調製した医薬組成物、及びそれらの使用
AU772745B2 (en) Substituted N-Benzyl-indol-3-YL glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
US7452910B2 (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties
US20230382850A1 (en) Substituted bisphenylalkylurea compounds and methods of treating inflammatory conditions
HU197842B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN110885316B (zh) 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的巯基化合物及其用途
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity