KR20010042368A - 항종양 활성을 갖는 인돌릴-3-글리옥실산 유도체 - Google Patents

항종양 활성을 갖는 인돌릴-3-글리옥실산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드의 항종양제로서의 용도 및 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 가능하게는 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 N-산화물의 형태로 함유함을 특징으로 하는 항종양 활성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드와 생리학적으로 허용되는 이의 산부가염 및 가능한 이의 N-산화물 뿐만 아니라 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 또는 첨가제를 함유하는 정제, 피복 정제, 캡슐제, 주입용 액제, 앰풀제, 좌제, 패취제, 흡입용 산제, 현탁제, 크림제 및 연고제 형태의 항종양제에 관한 것이다.

Description

항종양 활성을 갖는 인돌릴-3-글리옥실산 유도체 {Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity}
인돌-3-글리옥실아미드는 약제 화학 분야에서 약력학적 활성 화합물로서 그리고 합성 구성 단위로서 다양한 용도를 갖는다.
네델란드 특허원 제6502481호에는, 소염 활성, 해열 활성 및 진통 활성을갖는 화합물이 기재되어 있다.
영국 특허원 제1 028 812호에서는, 인돌릴-3-글리옥실산의 유도체와 이의 아미드가 진통성, 항경련성 및 β-아드레날린성 화합물로서 사용된다.
돔슈케 등의 문헌(참조; G. Domschke et al., Ber. 94, 2353, 1961)에는 약리학적 특성을 갖지 않는 3-인돌릴글리옥실아미드가 기재되어 있다.
웰턴(문헌 참조; E. Walton, J. Med. Chem, 11, 1252, 1968)은 글리세로포스페이트 탈수소효소와 락테이트 탈수소효소 억제 작용을 하는 인돌릴-3-글리옥실산 유도체에 대해 보고하였다.
유럽 특허공보 제675110호에는, sPLA2 억제제로서의 특성을 나타내며 패혈증성 쇼크, 췌장염, 알레르기성 비염 및 류마티스성 관절염을 치료하는데 사용되는 1H-인돌-3-글리옥실아미드가 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 항종양 작용을 갖는 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드를 이용가능케함으로써, 이용가능한 약제학적 자원을 질적으로 향상시키는 것이다.
언급한 화합물들은 이미 독일 특허원 제19636150 A1호에 항천식 작용, 항알레르기 작용 및 면역억제제/면역조절제 작용을 갖는 약제로서 기재되어 있다.
따라서, 본 발명은 항종양제를 제조하기 위한 화학식 1의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드의 용도, 소정량의 화학식 1의 활성 성분을 갖는 항종양제 및 종양을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서,
R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 그룹은 할로겐; (C1-C6)-알킬; (C3-C7)-사이클로알킬; 카복실 그룹; C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 하이드록실 그룹; 메톡시 그룹; 에톡시 그룹; 벤질옥시 그룹; 또는 페닐 잔기가 (C1-C6)-알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 일치환 또는 다치환된 벤질 그룹에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 환에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]이며,
R은 벤질옥시카보닐 그룹(Z 그룹), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 또는 아세틸 그룹이고,
R1은 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 벤질옥시, 니트로, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 카복실 그룹 또는 C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐 환 또는 화학식 2의 피리딘 구조, 이의 N-옥사이드 또는 피리딘 구조가 환의 2, 3 및 4번 탄소원자에 결합되며 R5및 R6치환체에 의해 치환될 수 있는 이의 N-옥사이드일 수 있거나,
R1은 2- 또는 4-피리미디닐 헤테로사이클(여기서, 2-피리미디닐 환은 메틸 그룹에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다); (C1-C6)-알킬, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 (C1-C6)-알킬아미노 라디칼로 치환된 2-, 3-, 4- 또는 8-퀴놀릴 구조; 또는 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴메틸 그룹(여기서, 퀴놀릴 그룹의 피리딜메틸 라디칼과 퀴놀릴메틸 라디칼의 환 탄소는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노로 치환될 수 있다)이거나,
R1은, R이 수소, 메틸 그룹, 벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 라디칼(Z 라디칼), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 또는 아세틸 그룹인 경우, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO-, H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-, HO-H2C-CH(COOH)-, 페닐-CH2-CH(COOH)-, (4-이미다졸릴)-CH2-CH(COOH)-, HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-, H2N-(CH2)4-CH(COOH)-, H2N-CO-CH2-CH-(COOH)- 또는 HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-일 수 있거나,
R1은, R이 수소, Z 그룹, BOC 라디칼, 아세틸 그룹 또는 벤질 그룹인 경우, α-글리실, α-살코실, α-알라닐, α-로이실, α-이소로이실, α-세릴, α-페닐알라닐, α-히스티딜, α-프롤릴, α-아르기닐, α-리실, α-아스파라길 및 α-글루타밀 라디칼과 같은 천연 아미노산 또는 합성 아미노산의 산 라디칼(여기서, 각각의 아미노산의 아미노 그룹은 보호되거나 보호되지 않은 상태로 존재할 수 있고, 아미노 작용기에 대한 가능한 보호 그룹은 카보벤즈옥시 라디칼(Z 라디칼), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 및 아세틸 그룹이며, 아스파라길 및 글루타밀 라디칼의 경우, 결합되지 않은 두번째 카복실 그룹은 유리 카복실 그룹으로 존재하거나 메틸, 에틸 또는 3급 부틸 에스테르와 같은 C1-C6알칸올과의 에스테르 형태로 존재할 수 있다)일 수 있거나,
R1은 알릴아미노카보닐-2-메틸프롭-1-일 그룹일 수 있거나,
R과 R1은, 단 R1이 아미노알킬렌 그룹인 경우에, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 화학식 3의 피페라진 환 또는 호모피페라진 환을 형성하며,
R2는 수소; 알킬 그룹이 할로겐 또는 페닐(여기서, 페닐은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 일치환 또는 다치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬 그룹; 2-퀴놀릴 그룹 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 구조(여기서, 각각의 경우 이들은 모두 할로겐, (C1-C4)-알킬 그룹 또는 (C1-C4)-알콕시 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬 그룹 또는 기본이 되는 페닐 환이 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 아로일 라디칼일 수 있고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 벤질옥시, 니트로 그룹, 아미노 그룹, (C1-C4)-모노알킬 또는 디알킬-치환된 아미노 그룹, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노 그룹 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노-(C1-C6)-알킬 그룹일 수 있으며,
Z는 O 또는 S이다.
상기 화학식 2에서,
R5및 R6라디칼은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이거나, 추가로 에톡시카보닐아미노 그룹 또는 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 4인 카복시알킬옥시 그룹이다.
상기 화학식 3에서,
R7은 알킬 라디칼; (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 (C1-C6)-알킬아미노 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 환; 벤즈하이드릴 그룹; 또는 비스-p-플루오로벤질하이드릴 그룹이다.
라디칼 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7에 대한 알킬, 알칸올, 알콕시 또는 알킬아미노 그룹이란 용어는 통상적으로 "직쇄" 및 "측쇄" 그룹 둘다를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 "직쇄" 알킬 그룹은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실과 같은 라디칼일 수 있고, "측쇄 알킬 그룹"은, 예를 들면, 이소프로필 또는 3급-부틸과 같은 라디칼을 나타낸다. "사이클로알킬"은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. "알콕시 그룹"이라는 용어는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 펜톡시와 같은 라디칼을 나타낸다.
화합물은 또한 산 부가염, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기 산의 염이나, 아세트산, 락트산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 시트르산, 엠본산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 숙신산 또는 2-하이드록시에탄설폰산과 같은 유기 산의 염으로서 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물과 이의 염은 모두 다 생물학적으로 활성이다.
화학식 1의 화합물은 유리 형태로 투여되거나 생리학적으로 허용되는 산과 함께 염으로서 투여될 수 있다.
투여는 경구, 비경구, 정맥내, 경피 또는 흡입에 의해 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기과의 염 및, 경우에 따라, 약제학적으로 사용되는 부형제 및/또는 희석제 또는 보조제를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
적합한 투여 형태는, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 캡슐제, 주입용 액제, 앰풀제, 좌제, 패취제, 흡입하여 사용할 수 있는 산제, 현탁제, 크림제 및 연고제이다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조방법이 하기의 반응식 1과 반응식 2 및 일반적인 과정에 기재되어 있다. 모든 화합물은 기재한 바와 같이 제조하거나 이와 유사하게 제조할 수 있다.
Z가 O이고 R1이 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알틸이며 R2가 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인 화학식 1의 화합물은 다음 반응식 1에 따라 수득할 수 있다.
제1 단계 :
C-2 또는 페닐 구조가 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않을 수 있는 인돌 유도체를 양성자성, 양쪽성 비양성자성 또는 비극성 유기 용매, 예를 들면, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 적절한 용매 중에서 예를 들면, 1몰량 또는 과량의 수소화나트륨, 수산화칼륨 분말, 칼륨 3급-부톡사이드, 디메틸아미노피리딘 또는 나트륨 아미드를 사용하여 N2대기하에서 3구 플라스크 속에서 제조한 염기의 현탁액에 적가한다. 이어서, 예를 들면, 목적하는 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 할라이드를, 경우에 따라, 구리과 같은 촉매와 함께 첨가하고, 이들 혼합물을 일정 시간, 예를 들면, 30분 내지 12시간 동안 반응시키며, 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃, 특히 바람직하게는 50 내지 65℃ 내로 유지시킨다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 가하고, 이들 용액을 예를 들면, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란을 사용하여 추출하고, 각각의 경우에 수득되는 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기 상을 진공하에서 농축시키고, 남은 잔류물은 배산제로 결정화시키거나 오일상 잔류물은 재결정화, 증류, 또는 실리카겔 또는 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피 또는 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들면, 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 8:2(v/v) 혼합물이거나 디클로로메탄과 에탄올의 9:1(v/v) 혼합물이다.
제2 단계 :
상기한 제1 단계의 과정에 따라 수득한 N-치환된 인돌을 질소 대기하에서 비양성자성 또는 비극성 유기 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름에 용해시키고, 이를 질소 대기하에서 비양성자성 또는 비극성 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드 속에서 60몰% 이하의 과량의 옥살릴 클로라이드를 사용하여 제조한 용액에 가하며, 온도는 -5 내지 20℃로 유지시킨다. 그후, 반응 용액을 10 내지 130℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 바람직하게는 30 내지 50℃의 온도에서 30분 내지 5시간 동안 가열한 다음 용매를 증발시킨다. 이러한 방법으로 형성되어 잔류하는 "인돌릴-3--글리옥실로일 클로라이드" 잔류물을 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 양쪽성 비양성자성 용매에 용해시켜 10 내지 -15℃, 바람직하게는 -5 내지 0℃로 냉각시키고 산 제거제의 존재하에서 희석제 중의 1급 또는 2급 아민의 용액으로 처리한다. 인돌릴-3-글리옥실로일 클로라이드를 용해시키기 위해 위에 사용되는 용매들이 희석제로서 사용가능하다. 사용되는 산 제거제는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 염기성 이온 교환체, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨 분말 및 반응에 사용되는 과량의 1급 또는 2급 아민이다. 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 일어난다. 1 내지 3시간 동안 반응시키고 실온에서 24시간 동안 정치시킨 후, 산 제거제의 염산염을 여과시키고 여액을 진공하에서 농축시키며 잔류물을 유기 용매로부터 재결정화하거나 실리카겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들면, 디클로로메탄과 에탄올의 95:5(v/v) 혼합물이다.
합성 반응식 1에 기초한 제1 단계와 제2 단계에 대한 이러한 일반적인 과정에 따라, 다음의 화합물들을 합성하며, 이들의 각각의 화학명은 하기에 상세하게 열거되어 있는 리스트로부터 명백하다. 표 1a 내지 표 1j에서, 이들 화합물들의 구조 및 융점은 화학식 1 및 치환체 R1내지 R4및 Z로부터 알 수 있다.
실시예 1
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24241)
제1 단계
1-(4-플루오로벤질)인돌
디메틸 설폭사이드 50㎖ 중의 인돌 11.72g(0.1mol)의 용액을 디메틸 설폭사이드 100㎖ 중의 수소화나트륨 2.64g(0.11mol, 광유 현탁액)의 혼합물에 가한다. 이들 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 이에 4-플루오로벤질 클로라이드 15.9g(0.11mol)을 적가한다. 용액을 60℃로 가온하여 밤새 정치시킨 다음 교반하면서 물 400㎖에 붓는다. 혼합물을 총 150㎖의 메틸렌 클로라이드로 다회 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하여 여과시키고 여액은 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 고진공하에서 증류시킨다: 21.0g(이론치의 96%), 비점(0.5mm) : 140℃.
제2 단계
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24241)
에테르 25㎖ 중의 1-(4-플루오로벤질)인돌 4.75g(21.2mmol)의 용액을 0℃에서 N2대기하에 에테르 25㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 2.25㎖의 용액에 적가한다. 이들 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 다음 용매를 증발시킨다. 이어서, 테트라하이드로푸란 50㎖를 잔류물에 가하여, 이들 용액을 -5℃로 냉각시키고 THF 200㎖ 중의 4-아미노피리딘 4.66g(49.5mmol)의 용액을 적가하여 처리한다. 이들 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한 다음 실온에서 밤새 정치시킨다. 4-아미노피리딘 염산염을 흡인여과하여 제거하고, 침전물을 THF로 세척하며, 여액을 진공하에서 농축시켜 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화시킨다.
수율 : 7.09g(이론치의 90%)
융점 : 225 내지 226℃
원소 분석: 계산치; C 70.77; H 4.32; N 11.25
실측치; C 71.09; H 4.36; N 11.26
실시예 2, D 24242 N-(피리딘-4-일)-(1-메틸인돌-3-일)글리옥실아미드,
실시예 3, D 24834 N-(피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 4, D 24835 N-(피리딘-3-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드,
실시예 5, D 24836 N-(피리딘-3-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 6, D 24840 N-(4-플루오로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 7, D 24841 N-(4-니트로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 8, D 24842 N-(2-클로로피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 9, D 24843 N-(피리딘-4-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드,
실시예 10, D 24848 N-(피리딘-4-일)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 11, D 24849 N-(4-플루오로페닐)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 12, D 24850 N-(4-플루오로페닐)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 13, D 24851 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 14, D 24852 N-(피리딘-4-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 15, D 24853 N-(피리딘-2-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 16, D 24847 N-(피리딘-4-일)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 17, D 24858 (4-페닐피페라진-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 18, D 24854 N-(피리딘-2-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드,
실시예 19, D 25421 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 20, D 25422 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 21, D 25423 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-사이클로펜틸옥시카보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 22, D 25420 4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 23, D 24866 N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N-(알릴아미노카보닐-2-메틸프롭-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 24, N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-메톡시인돌-3-일]글리옥실아미드,
실시예 25 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카보닐아미노메틸인돌-3-일]글리옥실아미드,
표 1로부터 명확한, 합성 반응식 1에 따라 제조한 화학식 1의 화합물을 위한 출발물질
최종 합성 생성물 D 24241, D 24242, D 24834, D 24835, D 24836, D 24840, D 24841, D 24842, D 24843, D 24848, D 24849, D 24850, D 24851, D 24852, D 24853, D 24847, D 24858, D 24854, D 25420, D 25422, D 25421 및 D 25423에 대한 모든 전구체는 시판품이다.
또한, Z가 O이고 R1이 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 알릴아미노-카보닐-2-메틸프롭-1-일 그룹이며 R2가 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 그룹인 화학식 1의 화합물은 반응식 2의 합성 경로에 따라 수득할 수 있다.
화합물 D 24241, D 24841, D 24840 및 D 24834(반응식 2의 제2 단계; 표 1 참조) 및 이들 각각의 전구체인 D 24825, D 24831, D 24832 및 D 24833(반응식 2의 제1 단계; 표 2 참조)은 반응식 2에 따라 수득된다.
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24241)
1단계
N-(피리딘-4-일)-(인돌-3-일)글리옥실아미드
에테르 100㎖ 중의 인돌 10g(85.3mmol)의 용액을 0℃에서 무수 에테르 100㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 9㎖의 용액에 적가한다. 이들 혼합물을 3시간 동안 환류하에 유지시킨다. 이어서, 테트라하이드로푸란 500㎖ 중의 4-아미노피리딘 12g(127.9mmol)의 현탁액을 -5℃에서 적가하고, 이들 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류 온도로 가열하여 실온에서 밤새 정치시킨다. 이를 여과시키고, 침전물을 물로 처리하며, 건조시킨 화합물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/에탄올(10:1 v/v)을 사용하여 실리카겔 컬럼(실리카겔 60, 제조원; Merck AG, Darmstadt) 상에서 정제한다.
수율 : 9.8g(이론치의 43.3%)
융점 : 250℃ 이상
제2 단계
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24241)
제1 단계에 따라 수득한 N-(피리딘-4-일)-(인돌-3-일)글리옥실아미드를 "벤질화 과정"에 따라 4-플루오로-벤질 클로라이드와 반응시켜 수득한 화합물 D 24241을 분리시킨다.
수율 : 이론치의 41%
융점 : 224 내지 225℃
원소 분석: 계산치; C 70.77; H 4.32; N 11.25
실측치; C 70.98; H 4.40; N 11.49
반응식 2에 따라 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정
제1 단계
예를 들면, 상기한 옥살릴 클로라이드에소 제시한 바와 같은 용매에 용해시킨, C-2 또는 페닐 환이 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 인돌 유도체를 -5 내지 +5℃의 온도에서, 질소 대기하에, 예를 들면, 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 또는 비극성 용매 중의 60몰% 이하의 옥살릴 클로라이드를 사용하여 제조한 용액에 적가한다. 이어서, 이들 반응 용액을 1 내지 5시간 동안 10 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 바람직하게는 30 내지 60℃로 가열한 다음 용매를 증발시킨다. 남은 (인돌-3-일)글리옥실로일 클로라이드 잔류물을 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 및 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸 설폭사이드와 같은 양쪽성 비양성자성 용매에 용해시키거나 현탁시켜 -10 내지 +10℃, 바람직하게는 -5 내지 0℃로 냉각시킨 다음 산 제거제의 존재하에서 희석제 중의 1급 또는 2급 아민 용액으로 처리한다. 가능한 희석제는 "인돌릴-3-글리옥실로일 클로라이드"를 용해시키는데 사용되는 용매이다. 사용되는 산 제거제는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 염기성 이온 교환체, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨 분말 및 반응에 사용되는 과량의 1급 또는 2급 아민이다.
반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 일어난다. 1 내지 4시간 동안 반응시켜 실온에서 24시간 정치시킨 후, 혼합물을 여과하고, 침전물을 물로 증해시키며, 흡입여과에 의해 제거하여 진공하에서 건조시킨다. 목적하는 화합물을 유기 용매 속에서의 재결정화하거나 실리카겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들면, 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(10:1, v/v)이다.
제2 단계
상기한 제1 단계 과정에 따라 수득한 "인돌-3-일글리옥실아미드"를 양성자성, 양쪽성 비양성자성 또는 비극성 유기 용매, 예를 들면, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, N2대기하에서 적절한 용매 중의 1몰량 또는 과량의 수소화나트륨, 수산화칼륨 분말, 칼륨 3급-부톡사이드, 디메틸아미노피리딘 또는 나트륨 아미드를 사용하여 3구 플라스크 속에서 제조한 염기의 현탁액에 적가한다. 이어서, 목적하는 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 할라이드를, 경우에 따라 구리와 같은 촉매를 첨가하여, 예를 들면, "인돌-3-일글리옥실아미드"를 용해시키는데 사용되는 희석액 또는 비희석액에 가하여, 이들 혼합물을 일정 시간, 예를 들면, 30분 내지 12시간 동안 반응시키며, 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃, 특히 바람직하게는 50 내지 70℃로 유지시킨다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 가하고 이들 용액을 예를 들면, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 n-부탄올로 추출하고, 각각의 경우에 수득된 유기 상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다.
유기 상을 진공하에서 농축시키고, 남은 잔류물을 연마에 의해 결정화시키거나 오일 잔류물을 증류 또는 실리카겔 또는 알루미나 상에서의 컬럼 또는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 사용되는 용출제는 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 디에틸 에테르의 8:2(v/v) 혼합물이거나 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 9:1(v/v) 혼합물이다.
합성 반응식 2에 기초하는 이러한 제1 단계와 제2 단계의 일반적인 과정에 따라, 화합물 D 24241, D 24841, D24840 및 D 24834가 합성되며, 이들은 또한 반응식 1의 합성 과정에 따라 이미 제조된 바 있으며 표 1로부터 명백하다. 이들 화합물의 관련 전구체는 표 2로부터 알 수 있다.
이들 화합물은 다음의 약리학적 모델에서 우수한 용량-의존적 항종양 작용을 나타낸다:
인돌, 특히 D 24851과 D 24241은 XTT 증식 시험/세포독성 시험(표 3 및 표 3a)에 잘 나타나 있다. 이러한 시험 시스템에서, 이들 성분이 종양 세포주의 증식 거동에 미치는 효과를 조사한다. 이 과정에서, 이들 성분의 세포독성 가능성이 측정된다. 시험 방법은 문헌(참조; Scudiero et al., 1988, Cancer Res. 48, 4827)에 기재되어 있다.
다음의 종양 세포주가 시험에 사용된다: KB 세포주(구강의 표피 암종), L1210 세포주(마우스의 림프성 백혈병), LNCAP 세포주(전립선 암종) 및 SK-OV-3 세포주(난소 암종).
다수의 상이한 인돌이 4가지 종양 세포주 모두에서 활성을 나타낸다. D 24851과 D 24241은 가장 강력한 작용을 나타내고, D 24851은 D 24241보다 활성이 더 크다(표 3 및 표 4).
누드 마우스와 L 1210(마우스)을 대상으로 한 중공 섬유 분석에서 D 24851과 D 24241과의 추가의 비교 연구에서, 이들 화합물 둘 다에서 강력한 용량-의존적 항종양 작용이 관찰되었다(표 3 및 표 5). 중공 섬유 분석에서, 화합물 둘 다는 거의 동일하게 강력한 활성을 나타낸 반면, L 1210에서 D24851은 경구 투여 및 복강내 투여한 후 D 24241보다 현저하게 더 강력한 활성을 나타내었다. 시판되는 항종양 성분과 비교하여, D 24851은 공지된 비교 성분들보다 백혈병 모델에서 다수의 경우에 현저하게 더 강력한 활성을 나타내었다(표 5).
시판되는 항종양 성분들과 비교하여 D 24851의 추가의 큰 장점은 당해 화합물의 독성이 낮다는 것이다(표 3 및 표 5). LD50값이 경구 투여시에는 1000mg/kg이고 복강내 투여시에는 〉1000mg/kg이기 때문에, 이들 화합물은 치료폭이 넓다.
또한, D 24851을 투여한 후에는, DNA 분사분열이 관찰되지 않았다. 조혈 시험에서도 역시, 조사한 혈액 파라미터가 D 24851의 복강내 투여에 의해 전혀 개질되지 않았다.
추가의 화학요법 모델에서, D 24851을 반복적으로 경구 투여한 후에 랫트의 더닝 종양에서 종양 성장이 중단되고 일부 동물에서는 심지어 종양이 퇴행되는 것이 관찰되었다.
또한, 누드 마우스를 대상으로 한 KB 시험에서도, D 24851과 D 24241의 2가지 인돌을 투여한 후 항종양 작용이 관찰되었다(표 3, 3a 및 4).
종양 세포주 L1210, 즉 마우스의 림프성 백혈병 세포주를 사용한 연구에서, D 24851을 100mg/kg 및 147mg/kg의 다중 용량으로 복강내 또는 경구 투여한 후에 용량-의존적으로 생존 시간이 연장되는 현상이 뚜렷하게 나타났다.
실험적으로 입증된 우수한 치료폭으로 인해, 활성 성분을 시판되는 종양 약제보다 높은 양으로 투여할 수 있다.
본 발명의 범위를 하기의 상세한 설명으로 제한하고자 하지 않는다면, 1일 약 20 내지 500mg의 용량을 경구 투여할 수 있다. 주사 또는 주입과 같은 정맥내 투여의 경우, 환자의 체중 및 개별 내성에 따라 1일 250mg 이상을 투여할 수 있다.
추가의 동물 시험 결과 :
D 24851을 100mg/kg의 양으로 7회, 147mg/kg의 양으로 7회 경구 투여한 후, 더닝 종양에서 종양 성장이 중단되고 일부 동물에서는 심지어 종양이 퇴행되는 것이 관찰되었다.
초기 형태와 비교하여, 결정 형태를 시험하더라도 차이는 없었다.
D 24851은 DNA 분사분열을 일으키지 않는다.
조혈 시험에서, 조사한 혈액 파라미터가 D 24851의 복강내 투여에 의해 전혀 개질되지 않았다.

Claims (10)

  1. 항종양제로서 사용하기 위한, 화학식 1의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 그룹은 할로겐; (C1-C6)-알킬; (C3-C7)-사이클로알킬; 카복실 그룹; C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 하이드록실 그룹; 메톡시 그룹; 에톡시 그룹; 벤질옥시 그룹; 또는 페닐 잔기가 (C1-C6)-알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 일치환 또는 다치환된 벤질 그룹에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 환에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]이며,
    R은 벤질옥시카보닐 그룹(Z 그룹), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 또는 아세틸 그룹이고,
    R1은 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 벤질옥시, 니트로, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 카복실 그룹 또는 C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐 환 또는 화학식 2의 피리딘 구조, 이의 N-옥사이드 또는 피리딘 구조가 환의 2, 3 및 4번 탄소원자에 결합되며 R5및 R6치환체에 의해 치환될 수 있는 이의 N-옥사이드일 수 있거나,
    R1은 2- 또는 4-피리미디닐 헤테로사이클(여기서, 2-피리미디닐 환은 메틸 그룹에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다); (C1-C6)-알킬, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 (C1-C6)-알킬아미노 라디칼로 치환된 2-, 3-, 4- 또는 8-퀴놀릴 구조; 또는 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴메틸 그룹(여기서, 퀴놀릴 그룹의 피리딜메틸 라디칼과 퀴놀릴메틸 라디칼의 환 탄소는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노로 치환될 수 있다)이거나,
    R1은, R이 수소, 메틸 그룹, 벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 라디칼(Z 라디칼), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 또는 아세틸 그룹인 경우, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO-, H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-, HO-H2C-CH(COOH)-, 페닐-CH2-CH(COOH)-, (4-이미다졸릴)-CH2-CH(COOH)-, HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-, H2N-(CH2)4-CH(COOH)-, H2N-CO-CH2-CH-(COOH)- 또는 HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-일 수 있거나,
    R1은, R이 수소, Z 그룹, BOC 라디칼, 아세틸 그룹 또는 벤질 그룹인 경우, α-글리실, α-살코실, α-알라닐, α-로이실, α-이소로이실, α-세릴, α-페닐알라닐, α-히스티딜, α-프롤릴, α-아르기닐, α-리실, α-아스파라길 및 α-글루타밀 라디칼과 같은 천연 아미노산 또는 합성 아미노산의 산 라디칼(여기서, 각각의 아미노산의 아미노 그룹은 보호되거나 보호되지 않은 상태로 존재할 수 있고, 아미노 작용기에 대한 가능한 보호 그룹은 카보벤즈옥시 라디칼(Z 라디칼), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 및 아세틸 그룹이며, 아스파라길 및 글루타밀 라디칼의 경우, 결합되지 않은 두번째 카복실 그룹은 유리 카복실 그룹으로 존재하거나 메틸, 에틸 또는 3급 부틸 에스테르와 같은 C1-C6알칸올과의 에스테르 형태로 존재할 수 있다)일 수 있거나,
    R1은 알릴아미노카보닐-2-메틸프롭-1-일 그룹일 수 있거나,
    R과 R1은, 단 R1이 아미노알킬렌 그룹인 경우에, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 화학식 3의 피페라진 환 또는 호모피페라진 환을 형성하며,
    R2는 수소; 알킬 그룹이 할로겐 또는 페닐(여기서, 페닐은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 일치환 또는 다치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬 그룹; 2-퀴놀릴 그룹 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 구조(여기서, 각각의 경우 이들은 모두 할로겐, (C1-C4)-알킬 그룹 또는 (C1-C4)-알콕시 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬 그룹 또는 기본이 되는 페닐 환이 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 아로일 라디칼일 수 있고,
    R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 벤질옥시, 니트로 그룹, 아미노 그룹, (C1-C4)-모노알킬 또는 디알킬-치환된 아미노 그룹, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노 그룹 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노-(C1-C6)-알킬 그룹일 수 있으며,
    Z는 O 또는 S이다.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서,
    R5및 R6라디칼은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이거나, 추가로 에톡시카보닐아미노 그룹 또는 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 4인 카복시알킬옥시 그룹이다.
    화학식 3
    상기 화학식 3에서,
    R7은 알킬 라디칼; (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 (C1-C6)-알킬아미노 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 환; 벤즈하이드릴 그룹; 또는 비스-p-플루오로벤질하이드릴 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 항종양제로서 사용하기 위한 화학식 1a의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드.
    상기 화학식 1a에서,
    R은 수소이고,
    R1은 4-피리딜 또는 4-플루오로페닐이며,
    R2는 벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 3-피리딜메틸 또는 4-브로모벤질이고,
    R3및 R4는 수소이며,
    Z는 산소이다.
  3. 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물을, 임의로 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 염 또는 아세트산, 락트산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 시트르산, 엠본산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 숙신산 및 2-하이드록시에탄설폰산과 같은 유기산의 염같은 산 부가염 또는 이들의 가능한 N-산화물을 함유함을 특징으로 하는, 항종양 작용을 갖는 약제학적 조성물.
  4. 화학식 1 또는 화학식 1a의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 특히 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24241), N-(피리딘-4-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드(D 24843), N-(4-플루오로페닐)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24850), N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24851) 및 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드 HCL(D 25505) 화합물, 이의 생리학적으로 허용되는 산과의 염 또는 이의 N-산화물을 사용하여 종양 치료용 항종양제를 제조하기 위한 용도.
  5. 화학식 1 또는 화학식 1a의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드 및, 임의로, 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 특히 제4항에 따르는 하나 이상의 화합물을 활성제로서 포함하는 항종양제.
  6. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24241) 또는 이의 염산염을 활성제로서 포함하는 항종양제.
  7. N-(피리딘-4-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드(D 24843)를 활성제로서 포함하는 항종양제.
  8. N-(4-플루오로페닐)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24850)를 활성제로서 포함하는 항종양제.
  9. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D 24851)를 활성제로서 포함하는 항종양제.
  10. 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 1a의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드, 임의로, 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 및 경우에 따라, 이의 N-산화물, 특히 제4항 및 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 사용되는 부형제 및/또는 희석제 또는 보조제를 활성제로서 포함하는, 정제, 피복 정제, 캡슐제, 주입용 액제, 앰풀제, 좌제, 패취제, 흡입하여 사용할 수 있는 산제, 현탁제, 크림제 및 연고제 형태의 항종양제.
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