JP2011148809A - 抗腫瘍作用を有するインドリル−3−グリオキシル酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R=水素、(C1〜C6)−アルキル、その際、アルキル基はフェニル環により1置換または多置換されていてもよく、かつこのフェニル環は自体、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルにより、カルボキシル基、C1〜C6−アルカノールでエステル化されているカルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基により、ならびにフェニル部分で(C1〜C6)−アルキル基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基で置換されているベンジル基により1置換または多置換されていてもよく、
Rはさらにベンジルオキシカルボニル基(Z基)およびt−ブトキシカルボニル基(Boc基)、さらにアセチル基を表し、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)−アルキルアミノ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニルアミノにより、およびカルボキシル基により、もしくはC1〜C6−アルカノールでエステル化されているカルボキシル基により1置換または多置換されていてもよく、または式2のピリジン骨格およびそのN−オキシド:
R1はさらに2−もしくは4−ピリミジニル−ヘテロ環であってもよく、その際、2−ピリミジニル環はメチル基により1置換または多置換されていてもよく、さらに(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基および(C1〜C6)−アルキル−アミノ基で置換されている2−、3−、および4−および8−キノリル骨格を表し、2−、3−および4−キノリルメチル基を表し、その際、キノリル基およびキノリルメチル基のピリジルメチル基の環の炭素は(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ニトロ、アミノおよび(C1〜C6)−アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよく、
R1はさらにR=水素、メチル基もしくはベンジル基ならびにベンジルオキシカルボニル基(Z基)、t−ブトキシカルボニル基(BOC基)およびアセチル基を表している場合、以下の基を表す:
−CH2COOH;−CH(CH3)−COOH;−(CH3)2−CH−(CH2)2−CH−COO−;H3C−H2C−CH(CH3)−CH(COOH)−;HO−H2C−CH(COOH)−;フェニル−CH2−CH(COOH)−;(4−イミダゾリル)−CH2−CH−(COOH)−;HN=C(NH2)−NH−(CH2)3−CH(COOH)−;H2N−(CH2)4−CH(COOH)−;H2N−CO−CH2−CH−(COOH)−;HOOC−(CH2)2−CH(COOH)−;
R1はさらにRが水素、Z基、BOC基、アセチル基またはベンジル基を表す場合、天然もしくは合成アミノ酸の酸基であってもよく、例えばα−グリシル基、α−サルコシル基、α−アラニル基、α−ロイシル基、α−イソ−ロイシル基、α−セリル基、α−フェニルアラニル基、α−ヒスチジル基、α−プロリル基、α−アルギニル基、α−リシル基、α−アスパラギル基およびα−グルタミル基を表し、その際、それぞれのアミノ酸のアミノ基は保護されずに存在していても、保護されていてもよく、アミノ官能基の保護基としてはカルボベンゾキシ基(Z基)およびt−ブトキシカルボニル基(BOC基)ならびにアセチル基が該当し、R1に関して請求されているアスパラギル基およびグルタミル基の場合には結合していない第二のカルボキシル基は遊離のカルボキシル基として、またはC1〜C6−アルカノールとのエステルの形で、例えばメチルエステル、エチルエステルとして、もしくはt−ブチルエステルとして存在しており、さらにR1は、アリルアミノカルボニル−2−メチル−プロポ−1−イル−基を表していてもよく、RおよびR1はさらに、R1がアミノアルキレン基を表している限り、これらが結合している窒素原子と一緒になって式3:
R2は水素および(C1〜C6)−アルキル基を表し、その際、アルキル基はハロゲンおよびフェニルにより1置換または多置換されており、これは自体ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6−アルカノールでエステル化されているカルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基により1置換または多置換されていてもよく、R2に該当する(C1〜C6)−アルキル基はさらに2−キノリル基および2−、3−および4−ピリジル骨格により置換されていてもよく、これらは両方ともそれぞれハロゲン、(C1〜C4)−アルキル基または(C1〜C4)−アルコキシ基により1置換または多置換されていてもよく、R2は、さらにアロイル基を表し、その際、この基の元になっているアリール部分はフェニル環であり、これはハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6−アルカノールでエステル化されているカルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基により1置換または多置換されていてもよく、
R3およびR4は、同じか、または異なっていてもよく、かつ水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルカノイル、(C1〜C6)−アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシ基を表し、さらにR3およびR4は、ニトロ基、アミノ基、(C1〜C4)−モノアルキル置換もしくはジアルキル置換されているアミノ基、および(C1〜C6)−アルコキシ−カルボニルアミノ官能基または(C1〜C6)−アルコキシカルボニルアミノ−(C1〜C6)−アルキル官能基を表し、
ZはOまたはSを表す]のN−置換インドール−3−グリオキシルアミドの使用、式1により記載される作用物質を含有する抗腫瘍薬および腫瘍性疾患の治療のためのその使用を包含する。
非置換であるか、またはC−2もしくはフェニル骨格で1置換もしくは多置換されていてもよいインドール誘導体を、プロトン性、両性の非プロトン性または非極性有機溶剤、例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエンまたは塩化メチレン中に溶解させ、かつ三首フラスコ中でN2雰囲気下に準備したモル濃度もしくは過剰量で使用される、適切な溶剤中の塩基、例えば水素化ナトリウム、粉末化された水酸化カリウム、カリウム−t−ブチレート、ジメチルアミノピリジンまたはナトリウムアミドの懸濁液に滴下する。次いで例えば所望のアルキル−、アラルキル−もしくはヘテロアラルキルハロゲン化物を場合により触媒、例えば銅の添加下で添加し、かつしばらくの間、例えば30分〜12時間、後反応させ、かつ温度を0℃〜120℃、有利には30℃〜80℃、特に50℃〜65℃の範囲に保持する。反応終了後に反応混合物を水中に添加し、該溶液を例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチル−t−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランで抽出し、かつその都度得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を真空下で濃縮し、残留した残留物をこすって結晶化させるか、または油状の残留物を再結晶、蒸留により、またはシリカゲルもしくは酸化アルミニウムを用いたカラムクロマトグラフィーもしくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤として例えば8:2(体積/体積)の比率のジクロロメタンとジエチルエーテルとからなる混合物または9:1(体積/体積)の比率のジクロロメタンとエタノールとからなる混合物を使用する。
前記の第一段階の規定により得られたN−置換インドールを窒素雰囲気下で非プロトン性または非極性の有機溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、塩化メチレンまたはクロロホルム中に溶解させ、かつ窒素雰囲気下で製造した、非プロトン性または非極性溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、塩化メチレン中の1モル濃度〜60パーセント過剰量の塩化オキサリルの溶液に添加し、その際、温度を−5℃〜20℃に保持する。次いで該反応溶液を10℃〜130℃、有利には20℃〜80℃、特に30℃〜50℃で30分〜5時間加熱し、かつ引き続き溶剤を蒸発させる。こうして形成された「インドリル−3−グリオキシル酸クロリド」の残留した残留物を非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエンまたはその他の両性非極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド中に溶解させ、温度10℃〜−15℃、有利には−5℃〜0℃に冷却し、かつ酸補足剤(Saeurefaenger)の存在下に希釈剤中の第一級アミンもしくは第二級アミンの溶液に添加する。希釈剤としてインドリル−3−グリオキシル酸クロリドの溶解のために使用される上記の溶剤が考慮される。酸補足剤としてトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、塩基性イオン交換体、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、粉末化した水酸化カリウムならびに反応のために使用した過剰量の第一級アミンもしくは第二級アミンを使用する。反応は温度0℃〜120℃、有利には20℃〜80℃、特に40℃〜60℃で行われる。1〜3時間の反応時間および24時間の室温での放置の後、酸補足剤の塩酸塩を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、かつ残留物を有機溶剤から再結晶させるか、またはカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルもしくは酸化アルミニウムを用いて精製する。溶離剤として例えばジクロロメタンとエタノールとからなる混合物(95:5、体積/体積)を使用する。
例1
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド(D24241)
第一段階
1−(4−フルオロベンジル)−インドール
ジメチルスルホキシド100ml中の水素化ナトリウム2.64gの混合物(0.11モル、鉱油懸濁液)へ、ジメチルスルホキシド50ml中のインドール11.72g(0.1モル)の溶液を添加する。60℃に1.5時間加熱し、その後、冷却し、かつ4−フルオロベンジルクロリド15.9g(0.11モル)を滴加する。該溶液を60℃に加熱し、一夜放置し、かつ次いで撹拌下に水400mlに注ぐ。合計150mlの塩化メチレンを用いて数回抽出し、有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濾液を真空下で濃縮する。残留物を高真空下で蒸留する:21.0g(理論値の96%)、沸点(0.5mm):140℃。
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド(D24241)
エーテル25ml中の塩化オキサリル2.25mlの溶液に、0℃およびN2下でエーテル25ml中の1−(4−フルオロベンジル)−インドール4.75g(21.1ミリモル)の溶液を滴加する。2時間、還流に加熱し、かつ引き続き溶剤を留去する。次いで残留物にテトラヒドロフラン50mlを添加し、該溶液を−5℃に冷却し、かつTHF200ml中の4−アミノピリジン4.66g(49.5ミリモル)の溶液を滴加する。還流に3時間加熱し、かつ室温で一夜放置する。4−アミノピリジン塩酸塩を吸引濾過し、沈殿物をTHFで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、かつ残留物を酢酸エステルから再結晶させる。
融点:225〜226℃
元素分析:
計算値:C70.77、H4.32、N11.25
測定値:C71.09、H4.36、N11.26。
例3 D24834 N−(ピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例4 D24835 N−(ピリジン−3−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)−グリオキシルアミド、
例5 D24836 N−(ピリジン−3−イル)−[1−(2−クロロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例6 D24840 N−(4−フルオロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例7 D24841 N−(4−ニトロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例8 D24842 N−(2−クロロピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例9 D24843 N−(ピリジン−4−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)−グリオキシルアミド、
例10 D24848 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(3−ピリジルメチル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例11 D24849 N−(4−フルオロフェニル)−[1−(2−ピリジルメチル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例12 D24850 N−(4−フルオロフェニル)−[1−(3−ピリジルメチル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例13 D24851 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−クロロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例14 D24852 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例15 D24853 N−(ピリジン−2−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例16 D24847 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−ピリジルメチル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例17 D24858 (4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例18 D24854 N−(ピリジン−2−イル)−(1−ベンジル−インドール−3−イル)−グリオキシルアミド、
例19 D25421 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−エトキシカルボニルアミノ−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例20 D25422 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノ−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例21 D25423 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例22 D25420 4−(ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例23 D24866 N−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−N−(アリルアミノカルボニル−2−メチル−プロポ−1−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例24 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−メトキシ−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド、
例25 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノ−メチル−インドール−3−イル]−グリオキシルアミド。
合成最終段階
D24241、D24242、D24834、D24835、D24836、D24840、D24841、D24842、D24843、D24848、D24849、D24850、D24851、D24852、D24853、D24847、D24858、D24854、D25420、D25422、D25421、D25423に関して前駆物質は全て市販されている。
第一段階
N−(ピリジン−4−イル)−(インドール−3−イル)−グリオキシルアミド
無水エーテル100ml中の塩化オキサリル9mlの溶液に0℃でエーテル100ml中のインドール10g(85.3ミリモル)の溶液を滴加する。該混合物を3時間還流下に保持する。次いで−5℃でテトラヒドロフラン500ml中の4−アミノピリジン12g(127.9ミリモル)の懸濁液を滴加し、反応混合物を攪拌下に3時間、還流温度に加熱し、かつ室温で一夜放置する。濾過し、沈殿物を水で処理し、かつ乾燥した化合物を溶離剤である塩化メチレン/エタノール10:1、v/v)の適用下にシリカゲルカラムにより精製する(シリカゲル60、Merck AG社、Darmstadt)。
融点:250℃以上。
N−(ピリジン−4−イル)−[1−[4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド(D24241)
第一段階により得られたN−(ピリジン−4−イル)−(インドール−3−イル)グリオキシルアミドを「ベンジル化規定(第5頁)」により4−フルオロベンジルクロリドと反応させ、かつ得られた化合物D24241を単離する。
融点:224〜225℃
元素分析:計算値:C70.77、H4.32、N11.25
測定値:C70.98、H4.40、N11.49。
第一段階:
窒素雰囲気下で準備した、非プロトンもしくは非極性溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジクロロメタン中の1モル濃度〜60%過剰量の塩化オキサリルの溶液に−5℃〜+5℃の温度で、溶剤、例えば塩化オキサリルのための上記の溶剤中に溶解させた、非置換またはC2位もしくはフェニル環中で置換されていてもよいインドール誘導体を滴加する。次いで反応溶液を1〜5時間、10℃〜120℃、有利には20℃〜80℃、特に30℃〜60℃の温度に加熱し、かつ引き続き溶剤を留去した。残留している(インドール−3−イル)グリオキシル酸クロリドの残留物を非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエンもしくは両性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド中に溶解するか、もしくは懸濁させ、−10℃〜+10℃、有利には−5℃〜0℃の温度に冷却し、かつ酸補足剤の存在下に希釈剤中の第一級もしくは第二級アミンの溶液を添加する。希釈剤として「インドリル−3−グリオキシル酸クロリド」の溶解のために使用する溶剤が該当する。酸補足剤としてトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、塩基性イオン交換体、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、粉末化した水酸化カリウムならびに反応のために使用される過剰量の第一級もしくは第二級アミンを使用する。反応は0℃〜120℃、有利には20〜80℃、特に40℃〜60℃の温度で実施する。1〜4時間の反応時間および室温で24時間の放置の後で、濾過し、沈殿物を水で処理し、吸引濾過し、かつ真空下で乾燥させる。所望の化合物を有機溶剤中での再結晶により、またはシリカゲルもしくは酸化アルミニウムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤として例えばジクロロメタンとエタノール(10:1、v/v)とからなる混合物を使用する。
上記の第一段階の規定により得られた「インドール−3−イル−グリオキシルアミド」をプロトン性、両性の非プロトン性または非極性有機溶剤、例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエンまたは塩化メチレン中に溶解し、かつ三首フラスコ中でN2雰囲気下に準備した、適切な溶剤中でモル濃度もしくは過剰量で使用される塩基、例えば水素化ナトリウム、粉末化水酸化カリウム、カリウム−t−ブチレート、ジメチルアミノピリジンまたはナトリウムアミドの懸濁液に滴加する。次いで所望のアルキル−、アラルキル−もしくはヘテロアラルキルハロゲン化物を希釈せずに、または例えば「インドール−3−イル−グリオキシルアミド」を溶解するために使用される希釈剤中で、場合により触媒、例えば銅の添加下に添加し、かつしばらくの間、例えば30分〜12時間反応させ、かつ温度を0℃〜120℃、有利には30℃〜80℃、特に50〜70℃の範囲内に保持する。反応の終了後、反応混合物を水中に添加し、該溶液を例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチル−t−ブチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはn−ブタノールで抽出し、かつその都度得られる有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を真空下で濃縮し、残留した残留物をこすって結晶化させるか、もしくは油状の残留物を蒸留により、またはシリカゲルもしくは酸化アルミニウムを用いてカラムクロマトグラフィーもしくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤として例えば8:2の比率(vol/vol)の塩化メチレンとジエチルエーテルとからなる混合物、または9:1の比率(v/v)の塩化メチレンとエタノールとからなる混合物を使用する。
インドール、特にD−24851およびD−24241に、まずXTT−増殖試験/細胞毒性試験を行った(第3表および第3a表)。この試験系で腫瘍細胞の増殖挙動に対する該物質の影響を試験した。その際、該物質の細胞毒性ポテンシャルを把握した。試験方法はScudiero et al. 1988, Cancer Res. 48, 4827に記載されている。
KB−細胞系統、口腔の表皮性腫瘍、
L1210−細胞系統、マウスのリンパ性白血病、
LNCAP−細胞系統、前立腺癌および
SK−OV−3細胞系統、卵巣癌。
ダニング(Dunning)腫瘍において7×100mg/kgおよび7×147mg/kg p.o.のD−24851の投与により腫瘍成長の停止、いくつかの動物ではそれどころか腫瘍の退行が観察された。
Claims (10)
- 抗腫瘍薬として使用するための一般式1:
R=水素、(C1〜C6)−アルキル、その際、アルキル基はフェニル環により1置換または多置換されていてもよく、かつこのフェニル環自体は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6−アルカノールでエステル化されているカルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、ならびにフェニル部分で(C1〜C6)−アルキル基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基で1置換または多置換されているベンジル基により1置換または多置換されていてもよく、
Rはさらにベンジルオキシカルボニル基(Z基)およびt−ブトキシカルボニル基(Boc基)、さらにアセチル基を表し、
R1は、フェニル環であってよく、該フェニル環は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)−アルキルアミノ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニルアミノ、およびカルボキシル基で、もしくはC1〜C6−アルカノールでエステル化されているカルボキシル基により1置換または多置換されていてもよく、または式2のピリジン骨格およびそのN−オキシド:
R1はさらに2−もしくは4−ピリミジニル−ヘテロ環であってもよく、その際、2−ピリミジニル環はメチル基により1置換または多置換されていてもよく、さらに(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基および(C1〜C6)−アルキル−アミノ基で置換されている2−、3−、および4−および8−キノリル骨格を表し、2−、3−および4−キノリルメチル基を表し、その際、キノリル基およびキノリルメチル基のピリジルメチル基の環の炭素は(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ニトロ、アミノおよび(C1〜C6)−アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよく、
R1はさらにR=水素、メチル基もしくはベンジル基ならびにベンジルオキシカルボニル基(Z基)、t−ブトキシカルボニル基(BOC基)およびアセチル基を表す場合には以下の基を表す:
−CH2COOH;−CH(CH3)−COOH;−(CH3)2−CH−(CH2)2−CH−COO−;H3C−H2C−CH(CH3)−CH(COOH)−;HO−H2C−CH(COOH)−;フェニル−CH2−CH(COOH)−;(4−イミダゾリル)−CH2−CH−(COOH)−;HN=C(NH2)−NH−(CH2)3−CH(COOH)−;H2N−(CH2)4−CH(COOH)−;H2N−CO−CH2−CH−(COOH)−;HOOC−(CH2)2−CH(COOH)−;
R1はさらにRが水素、Z基、BOC基、アセチル基またはベンジル基を表す場合には、天然もしくは合成アミノ酸の酸基であってもよく、例えばα−グリシル基、α−サルコシル基、α−アラニル基、α−ロイシル基、α−イソ−ロイシル基、α−セリル基、α−フェニルアラニル基、α−ヒスチジル基、α−プロリル基、α−アルギニル基、α−リシル基、α−アスパラギル基およびα−グルタミル基を表し、その際、それぞれのアミノ酸のアミノ基は保護されずに存在していても、保護されていてもよく、アミノ官能基の保護基としてカルボベンゾキシ基(Z基)およびt−ブトキシカルボニル基(BOC基)ならびにアセチル基が該当し、R1に関して請求されているアスパラギル基およびグルタミル基の場合には結合していない第二のカルボキシル基は遊離のカルボキシル基として、またはC1〜C6−アルカノールとのエステルの形で、例えばメチルエステル、エチルエステルとして、もしくはt−ブチルエステルとして存在しており、さらにR1は、アリルアミノカルボニル−2−メチル−プロポ−1−イル−基を表していてもよく、RおよびR1はさらに、R1がアミノアルキレン基を表している限り、これらが結合している窒素原子と一緒になって式3:
R2は水素および(C1〜C6)−アルキル基を表していてもよく、その際、アルキル基はハロゲンおよびフェニルにより1置換または多置換されており、これは自体ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6−アルカノールでエステル化されているカルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基により1置換または多置換されていてもよく、R2に該当する(C1〜C6)−アルキル基はさらに2−キノリル基および2−、3−および4−ピリジル骨格により置換されていてもよく、これらは両方ともそれぞれハロゲン、(C1〜C4)−アルキル基または(C1〜C4)−アルコキシ基により1置換または多置換されていてもよく、R2は、さらにアロイル基を表し、その際、この基の元になっているアリール部分はフェニル環であり、これはハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6−アルカノールでエステル化されているカルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基により1置換または多置換されていてもよく、
R3およびR4は、同じであるか、または異なっていてもよく、かつ水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルカノイル、(C1〜C6)−アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシ基を表し、さらにR3およびR4は、ニトロ基、アミノ基、(C1〜C4)−モノアルキル置換もしくはジアルキル置換されているアミノ基、および(C1〜C6)−アルコキシ−カルボニルアミノ官能基または(C1〜C6)−アルコキシカルボニルアミノ−(C1〜C6)−アルキル官能基を表し、
ZはOまたはSを表す]のN−置換されたインドール−3−グリオキシルアミド。 - 抗腫瘍作用を有する医薬組成物において、一般式1もしくは1aの化合物少なくとも1種を場合により酸付加塩として、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸の塩、有機酸、例えば酢酸、乳酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、クエン酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸および2−ヒドロキシエタンスルホン酸の塩、ならびに可能であればそのN−オキシドとして含有していることを特徴とする、抗腫瘍作用を有する医薬組成物。
- 一般式1もしくは1aのN−置換インドール−3−グリオキシルアミドならびに生理学的に認容性のその酸付加塩、特に以下の化合物:
D24241 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド、
D24843 N−(ピリジン−4−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)−グリオキシルアミド、
D24850 N−(4−フルオロフェニル)−[1−(3−ピリジルメチル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド、
D24851 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−クロロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド、
D25505 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミドHCL
もしくは生理学的に認容性の酸との塩もしくは可能であればそのN−オキシドを使用して、腫瘍性疾患を治療するための抗腫瘍薬を製造するための一般式1もしくは1aのN−置換インドール−3−グリオキシルアミドならびに生理学的に認容性のその酸付加塩の使用。 - 活性作用物質として一般式1もしくは1aのN−置換インドール−3−グリオキシルアミドならびに場合により生理学的に認容性のその酸付加塩1種以上、しかし特には請求項4記載の化合物1種以上を含有している抗腫瘍薬。
- 活性作用物質としてD24241 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミドもしくはその塩酸塩を含有している抗腫瘍薬。
- 活性作用物質としてD24843 N−(ピリジン−4−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)−グリオキシルアミドを含有している抗腫瘍薬。
- 活性作用物質としてD24850 N−(4−フルオロフェニル)−[1−(3−ピリジルメチル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミドを含有している抗腫瘍薬。
- 活性作用物質としてD24851 N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−クロロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミドを含有している抗腫瘍薬。
- 活性作用物質として一般式1もしくは1aに記載のN−置換インドール−3−グリオキシルアミドならびに生理学的に認容性のその酸付加塩および可能な限りではN−オキシド1種以上、しかし特には請求項4ならびに6〜8に記載の化合物1種以上および製薬に使用可能な担体および/または希釈剤もしくは補助剤を含有している、錠剤、糖衣錠、カプセル、輸液もしくはアンプル用の溶液、座剤、硬膏剤、吸入により使用可能な粉末製剤、懸濁液、クリームおよび軟膏の形の抗腫瘍薬。
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