CZ20003483A3 - Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem - Google Patents

Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem Download PDF

Info

Publication number
CZ20003483A3
CZ20003483A3 CZ20003483A CZ20003483A CZ20003483A3 CZ 20003483 A3 CZ20003483 A3 CZ 20003483A3 CZ 20003483 A CZ20003483 A CZ 20003483A CZ 20003483 A CZ20003483 A CZ 20003483A CZ 20003483 A3 CZ20003483 A3 CZ 20003483A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
acid
group
indol
Prior art date
Application number
CZ20003483A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302588B6 (cs
Inventor
Bernd Nickel
Istvan Szelenyi
Jürgen Schmidt
Peter Emig
Dietmar Reichert
Eckhard Günther
Kay Brune
Original Assignee
Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19814838A external-priority patent/DE19814838C2/de
Application filed by Asta Medica Aktiengesellschaft filed Critical Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority to CZ20003483A priority Critical patent/CZ302588B6/cs
Publication of CZ20003483A3 publication Critical patent/CZ20003483A3/cs
Publication of CZ302588B6 publication Critical patent/CZ302588B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DERIVÁTY INDOLYL-3-GLYOXYLOVÉ KYSELINY S PROTINÁDOROVÝM ÚČINKEM
Oblast techniky
Vynález se týká indolyl-3-glyoxylamidů, které nalézají mnohostranné použití jako farmakodynamické aktivní sloučeniny a jako syntézní elementy ve farmaceutické chemii.
Dosavadní stav techniky
V patentu Neth. Appl. 6502481 jsou popsány sloučeniny, které mají protizánětlivý nebo antipyretický účinek a analgetickou aktivitu.
V britské přihlášce GB-PS 1 028 812 se zmiňují deriváty indolyl-3-glykoxylové kyseliny a jejích amidů jako analgeticky, antikonvulsívně a β-adrenergicky účinné sloučeniny.
G. Domsche et al. (Ber. 94, 2353 (1961)) popisuje 3indolyl-glyoxylamidy, které nejsou farmakologicky charakterizovány.
E. Walton referuje v J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) o derivátech indolyl-3-glyoxylové kyseliny, které inhibičně působí na glycerofosfát-dehydrogenázu a laktátdehydrogenázu.
V evropském patentu EP 675110 jsou popsány amidy 1Hindol-3-glyoxylové kyseliny, které jsou profilovány jako sPLA2-inhibitory a mohou být použity pří léčení septického šoku, při pankreatitidě, při léčení alergické rhinitidy a reumatické artritidy.
Cílem předkládaného vynálezu je dát k dispozici N• · substituované indol-3-glyoxyamidy, které disponují protinádorovým účinkem a tím obohatit dostupné léky.
Jmenované sloučeniny jsou již známy jako léčiva s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresivním/ imunomodulačním účinkem z DE-OS 196 36 150 A 1.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je proto použití N-substituovaných indol-3-glyoxyamidů amidů obecného vzorce 1 k přípravě protinádorových prostředků, protinádorových prostředků s obsahem účinné látky podle vzorce 1 a jejich použití k léčení nádorových onemocnění,
vzorec 1 přičemž zbytky R, Rx, R2, R3, R4 a Z mají následující význam:
R = vodík, (Ci-C6)-alkyl, přičemž alkyl skupina může být substituována jedním nebo více fenylovými kruhy a tento fenylový kruh může být jednou nebo víckrát substituován halogenem, (Ci~C6) -alkylem, (C3-C7) -cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-C6-alkanoly, trifluormethylskupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, • · tttt
• · · · • · · · • · · · ·· ·· ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami, jakož i na fenylové části jednou nebo více (C1-C6) -alkylskupinami, atomy halogenů nebo benzylskupinami substituovanými trifluormethylskupinami,
R zastupuje dále benzyloxykarbonylovou skupinu (skupinu Z) a terciární butoxykarbonylový zbytek (boc-zbytek), a dále acetylskupinu.
Ri může znamenat fenylový kruh, který je substituován jednou nebo vícekrát skupinami (Ci-C6)-alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, kyano, halogen, trifluormethyl, hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, (Ci-Cg)-alkylamino, (Ci-Cs)alkoxykarbonylamino a karboxylovou skupinou, respektive karboxylovou skupinou esterifikovanou Ci-C6~alkanoly, nebo znamená pyridinový skelet vzorce 2 a jejich Noxid, a toho N-oxid,
vzorec 2 přičemž pyridinový skelet může být podle volby vázán na uhlíkové atomy 2, 3 a 4 kruhu a může být substituován substituenty R5 a R6. Zbytky R5 a R6 mohou být stejné nebo rozdílné a mohou mít význam (Ci-C6)alkyl, jakož i význam (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci~C6) alkoxy, nitro, amino, hydroxy, halogen a trifluormethyl a dále představují zbytek ethoxykarbonylamino, jakož i skupinu karboxyalkoxy, u něhož je alkyl skupina k disposici přes atomy uhlíku 1-4.
- 4 Ri •· ·· 9 9 • 9 9 · · · • · · · ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99
Ri
Ri může dále být 2- respektive 4-pyrimidinylový heterocyklus, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methylskupinou, dále může znamenat 2-, 3-, a 4- a 8- chinolinový skelet substituovaný (Ci-Ce)-alkylem, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou a zbytkem (Ci~Cs)-alkyl-amino, může představovat 2-, 3,- a 4-chinolylmethylovou skupinu, přičemž uhlíkové atomy kruhu pyridylmethylového zbytku chinolylové skupiny a chinolylmethyl zbytku mohou být substituovány skupinami (Ci-C6) -alkyl, (Ci-C6) -alkoxy, nitro, amino a (Ci-Cs)-alkoxykarbonylamino.
může dále představovat pro případ, že R = vodík, methylskupina nebo benzyloxykarbonylový terč.butoxykarbonylový benzylskupina jakož i zbytek (zbytek Z), zbytek (zbytek BOC) a acetylskupinu, které znamenají následující zbytky: -CH2COOH; -CH (CH3) COOH; - (CH3) 2-CH-(CH2) 2-CH-COO-; H3CH2C-CH (CH3) -CH (COOH) -; HO-H2C-CH- (COOH) fenyl-CH2CH(COOH)-; (4-imidazolyl)-CH2-CH-(COOH)-; HN=C(NH2)-NH(CH2) 3-CH (COOH)-; H2N-(CH2) 4-CH (COOH)H2N-CO-CH2CH (COOH) -; HOOC- (CH2) 2-CH (COOH) -;
může být dále - pro případ, že R znamená vodík, skupinu Z, zbytek BOC, acetylskupinu nebo benzylskupinu zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, například α-glycyl, a-sarkosyl, a-alanyl, α-leucyl, aizoleucyl, a-seryl, a-fenylalanyl, α-histidyl, aprolyl, a-arginyl, a-lysyl, a-aspargyl a a-glutamylový zbytek, přičemž aminoskupiny každé aminokyseliny existují nechráněné nebo mohou být chráněné. Jako ochranné skupiny aminofunkce přicházejí v úvahu zbytek karboxybenzoxy (zbytek Z) a terc.butoxylový zbytek (BOC zbytek), jakož i acetylskupina. V případě aspargylového nebo glutamylového zbytku, nárokovaného • « • · · ···· · · · · • v · ····· • · · · ♦····· ··· ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· pro Ri, existuje druhá nevázaná karboxylová skupina jako volná karboxylová skupina nebo ve formě esteru s Ci-C6-alkanolyz například jako methylester, ethylester, respektive terc.butylester.
Dále může Ri znamenat skupinu allylaminokarbonyl-2methyl-prop-l-yl.
R a Rj. mohou představovat spolu s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, piperazinový kruh vzorce 3 nebo tvořit homopiperazinový kruh, pokud Rx představuje aminoalkylenovou skupinu, u kterého —N N-R w 7 vzorec 3
R? představuje alkylový zbytek, znamená fenylový kruh, který může být substituován jednou nebo vícekrát skupinami (Ci~C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkoxy, halogen, nitro, aminofunkční skupinou a (Ci-Cs)-alkylaminoskupinou. R7 dále znamená benzhydrylovou skupinu a bis-pfluorbenzylhydrylovou skupinu.
R2 může znamenat vodík a (Ci~C6) -alkyl skupinu, přičemž alkylskupina je jednou nebo vícekrát substituována halogenem a fenylem, který sám může být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, (Ci-C6) -alkylem, (C3C7)-cykloalkylem, karboxylovými skupinami esterifikovanými karboxylovými skupinami s Cj.-C6alkanoly, trifluormethylskupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami. (Ci-C6)-alkylskupina uplatněná pro R2 může být dále substituována 2-chinolyskupinou a 2-,3a 4-pyridylovým skeletem, oba mohou být pokaždé jednou ·*·« nebo vícekrát substituované halogeny, (Ci-C4)al kyl skupinami nebo (Ci-C6) -alkoxyskupinami. R2 zastupuje dále aroylový zbytek, přičemž představuje arylovou část fenylového kruhu příslušnou tomuto zbytku, který může být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, (Ci-C6) -alkylem, (C3-C7)cykloalkylem, karboxylovými skupinami s karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-C6-alkanoly a trifluormethylskupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami.
R3 a R4 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenat vodík (Ci~C6) -alkyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci~C6)-alkanoyl, (CiC6)-alkoxy, halogen a benzyloxy. Dále mohou R3 a R4 znamenat nitroskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou (Ci-C4)-mono- nebo dialkyl, a (C1-C5)alkoxy-karbonylamino-funkci nebo (Οι-Οδ)-alkoxykarbonylamino- (C1-C6) -alkyl-funkci.
Z zastupuje 0 nebo S.
Označením skupin alkyl-, alkanol-, alkoxy- nebo alkylamino se míní zbytky R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R? zpravidla jak s „přímými tak také s „rozvětvenými alkylskupinami, přičemž alkylskupiny s přímým řetězcem mohou znamenat například zbytky jako methyl, ethyl, n-propyl, nbutyl, n-pentyl, n-hexyl a „rozvětvené alkylskupiny například zbytky jako izopropyl nebo terc.butyl. „Cykloalkylem se rozumí zbytky jako například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. Označení „halogen zastupuje fluor, chlor, brom nebo jod. Označení „alkoxyskupina představuje zbytky jako například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobutoxy nebo pentoxy.
• · • · • ·
Sloučeniny mohou být také použity jako adukty s kyselinami typu solí, například jako soli minerálních kyselin, jako je například kyselina solná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina glukuronová, kyselina kyselina kyselina citrónová, malonová, glukonová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina jantarová a 2-hydroxy-ethansulfonová kyselina.
Jak sloučeniny vzorce 1 tak také jejich soli jsou biologicky aktivní. Sloučeniny vzorce 1 mohou být zpracovány ve volné formě nebo jako soli s fyziologicky snášenými kyselinami. Aplikace se může provádět perorálně, parenterálně, intravenózně, transdermálně nebo inhalačně.
Dále se vynález týká farmaceutických přípravků s obsahem alespoň jedné ze sloučenin vzorce 1 nebo jejich solí s fyziologicky snášenými anorganickými nebo organickými kyselinami a rovněž farmaceuticky použitelnými nosiči a/nebo zřeďovacími respektive pomocnými látkami. Jako aplikační formy jsou vhodné například tablety, dražé, kapsle, infúzní roztoky nebo ampule, čípky, náplasti, inhalačně použitelné práškové přípravky, suspenze, krémy a masti.
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je popsán v následujících reakčních schématech 1 a 2 jakož i v obecných předpisech. Všechny sloučeniny lze připravit jak popsáno anebo analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z = 0, Ri= aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl, jakož i R2 = alkyl, aralkyl a heteroaralkyl, jsou získatelné podle následujícího schématu 1:
• · « ·
1. stupeň
Derivát indolu, který může být nesubstiuovaný nebo jednou nebo několikrát substituovaný na C-2 nebo fenylovém skeletu, se rozpustí v protickém, dipolárním aprotickém nebo jako je například dimethylsulfoxid,
N-methylopyrrolidon, a po kapkách se například natriumhydrid, terc.butylát draselný, natriumamid - ve vhodném nepolárním organickém rozpouštědle, izopropanol, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, dioxan, toluen nebo methylenchlorid, přidává v trojhrdlé baňce pod dusíkovou atmosférou k molární nebo v přebytku připravené suspenzi použité báze - jako práškový hydroxid draselný, dimethylamino-pyridin nebo rozpouštědle. Pak se přidá fcfcfc· fc · například žádaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid, případně heteroalkylhalogenid, v daném případě za přidání katalyzátoru jako například mědi, a ponechá se po nějakou dobu například 30 minut až 12 hodin reagovat a teplota se udržuje v oblasti od 0 °C do 120 °C, s výhodou mezi 30 °C až 80 °C, zejména mezi 50 °C až 65 °C. Po ukončení reakce se reakční směs dá do vody, roztok se extrahuje například diethyleterem, dichlormethanem, chloroformem, methylterc.butyleterem nebo tetrahydrofuranem a získaná organická fáz.e se pokaždé suši bezvodým síranem sodným. Organická fáze se za vakua zahustí, zbytek se krystaluje třením nebo se olejovitý zbytek čistí překrystalizováním, destilací nebo sloupcovou případně rázovou chromatografii na silikagelu nebo aluminiumoxidu. Jako mobilní fáze slouží například směs dichlormethanu a diethyleteru v poměru 8:2 (obj./obj.) nebo směs dichlormethanu a ethanolu v poměru 9:1 (obj./obj.).
2. stupeň
N-substituovaný indol, získaný shora zmíněným předpisem stupně 1, se za dusíkové atmosféry rozpouští v aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle jako je například methyl-terc.butylether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, xylen, methylenchlorid nebo chloroform a přidává se za dusíkové atmosféry k roztoku molárního až 60 procentního nadbytečného množství oxalylchloridu v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle, jako například v diethyleteru, methyl-terc.butyleteru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, xylenu, methylenchloridu, přičemž teplota se udržuje mezi -5 °C a 20 °C. Potom se reakční roztok zahřívá na teplotu mezi 10 °C a 130 °C , s výhodou mezi 20 °C a 80 °C, zvláště ♦ 0000
90
0 9000 9090
0 9 99000
09 9 000090
090 90 0900
909 09 000 0009 09 00 výhodně mezi 30 °C a 50 °C po dobu 30 minut až 5 hodin a nakonec se odpaří rozpouštědlo. Zůstatek takto vytvořeného chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylové se rozpustí v aprotickém rozpouštědle jako například tetrahydrofurandioxanu, diethyleteru, toluenu nebo také v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotou mezi 10 °C a -15 °C, s výhodou mezi -5 °C a 0 °C a za přítomnosti lapače kyseliny nechá reagovat s roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřeďovacím prostředku. Jako zřeďovací prostředek přichází v úvahu shora použité rozpouštědlo k rozpouštění chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylové. Jako lapač kyseliny nalézá použití triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, bazické iontoměniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný, jakož i v přebytku do reakce použitý primární nebo sekundární amin. Reakce probíhá při teplotě od 0 °C do 120 °C přednostně při 20 °C až 80 °C, zvláště výhodně mezi 40 °C a 60 °C. Po 1-3 hodinové reakční době a 24 hodinovém stání při pokojové teplotě se zfiltruje hydrochlorid lapače kyseliny, filtrát se za vakua zahustí a zůstatek se překrystaluje z organického rozpouštědla nebo se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo aluminiumoxidu. Jako mobilní fáze se používá například směs dichlormethanu a ethanolu (95:5 obj./obj.).
Přehled obrázků na výkresech
Vynález bude blíže vysvětlen prostřednictvím konkrétních příkladů provedení znázorněných na obr. la
Murine leucemia L 1210:D-24851 p.o. a lb Murine leucemia L
1210.-D-24851 i.p.
φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφφφ • · · · · φφφφ φφφ φφ φφφ φφφφ ·· ··
Příklady provedeni vynálezu
Podle těchto obecných předpisů pro stupně 1 a 2, pro něž je základem schéma syntézy 1, byly syntetizovány následující sloučeniny, jejichž příslušné chemické označení vyplývá z údajů v následujícím přehledu. V tabulkách la - j na stranách A - J jsou z obecných vzorců 1 a substituentů Ri - R4 a Z patrné struktury těchto sloučenin a jejich body tání:
Příklad 1
N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241)
1. stupeň
1-(4-fluorbenzyl)-indol ' Do směsi 2,64 g hydridu sodného (0, 11 mol, suspenze v minerálním oleji) ve 100 ml dimethylsulf oxidu se přidá roztok 11,72 g (0,1 mol) indolu v 50 ml dimethylsulf oxidu. Zahřívá se 1,5 hodiny na 60 °C, potom se nechá ochladit a přikapává se 15,9 g ( 0,11 mol) 4-fluorbenzylchoridu. Roztok se zahřívá na 60 °C , ponechá stát přes noc a potom se naleje za míchání do 400 ml vody. Vícekrát se extrahuje celkem s 150 ml methylenchloridu, organická fáze se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se za vakua zahustí. Zbytek se destiluje za vysokého vakua: 21,0 g (96 % teorie), b.v. (0,5 mm): 140 °C.
• 00
0 00 • 00 00 00 0 0 0 0 0 00 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0000000 00 00
2. stupeň
Ν-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241)
K roztoku 2,25 ml oxalylchloridu v 25 ml eteru se přidá při 0 °C a pod dusíkem po kapkách roztok 4,75 g (21,1 mmol) 1-(4-fluorbenzyl)-indolu v 25 ml etheru. Zahřívá se 2 hodiny pod zpětným chladičem a potom se odpaří rozpouštědlo. Pak se přidá ke zbytku 50 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -5 °C a po kapkách se podrobí reakci s roztokem 4,66 g (49,5 mmol) 4-aminopyridinu ve 200 ml THF. Zahřívá se 3 hodiny pod zpětným chladičem a nechá se stát přes noc při pokojové teplotě. 4-aminopyridinhydrochlorid se odsaje, sraženina se
promyje s THF, filtrát se vakuově : překrystaluje z esteru kyseliny octové. zahustí a zbytek
Výtěžky: 7,09 g (90 % teorie)
Bod tání: 225-226 °C
Elementární analýza:
vypočteno C 70,77 nalezeno C 71,09 H 4,32 H 4,36 N N 11.25 11.26
Příklad 2. D 24242 N-(pyridin-4-yl)-(l-methyl-indol-3-yl)glyoxylamid
Příklad 3. D 24834 N-(pyridin-3-yl)-[1-4-fluorbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid • 9
9 9 9 9 9 · 9 · · 9 • 9 · 99999
99 · 999999
999 99 9999
999 99 999 «999 99 «9
Příklad
Příklad indol
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
4. D 24835 N-(pyridin-3-yl)-(l-benzyl-indol-3-yl) glyoxylamid
5. D 24836 N-(pyridin-3-yl)-[1-(2-chlorbenzyl)3-yl]-glyoxylamid
6. D 24840 N-(4-fluorfenyl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
7. D 24841 N-(4-nitrofenyl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
8. D 24842 N-(2-chlorpyridin-3-yl)-[1-(4fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
9. D 24843 N-(pyridin-4-yl)-(1-benzylindol3-yl)-glyoxylamid
10. D 24848 N-(pyridin-4-yl)-[1-(3-pyridylmethyl) indol-3-yl]-glyoxylamid
11. D 24849 N-(4-fluorfenyl)-[1-(2-pyridylmethyl) indol-3-yl]-glyoxylamid
12. D 24850 N-(4-fluorfenyl)-[1-(3-pyridylmethyl) indol-3-yl]-glyoxylamid
13. D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl) indol-3-yl]-glyoxylamid
Příklad 14. D 24852 N-(pyridin-4-yl)-[1-(2-chlorbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
99 44 • · ♦ * · · · • 9 · ······ • · · · · · · • ··»«··· ·· ··
Příklad
15. D 24853 N-(pyridin-2-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl3-glyoxylamid
Příklad
16. D 24847
N- (pyridin-4-yl) - [1- (2-pyridylmethyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
Přiklad
17. D 24858 (4-fenyl-piperazin-l-yl)-[1-(4fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Příklad
D 24854 N-(pyridin-2-yl)-[l-benzyl-indol-3yl]-glyoxylamid
Příklad
19. D 25421 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-6ethoxykarbonylamino-indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad
20. D 25422 N-(pyridin-4-yl) -[1-(4-fluorbenzyl)-5ethoxykarbonylamino-indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad
21. D 25423 N-(pyridin-4-yl)[1-(4-fluorbenzyl)-6cyklopentyloxykarbonylamino-indol-3yl]-glyoxylamid
Příklad
22. D 25420
4-(pyridin-4-yl)-piperazin-l-yl)-[1- (4fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Příklad
23. D 24866 N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N(allylaminokarbonyl-2-methyl-prop-lyl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
9 99
9 9 9
9 9 *
Φ 9 9 9
9 9 9 •99 99 • ΦΦ · · * 9 9
9 9 9
9 9
999 9999
Příklad 24. Ν-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5methoxy-indol-3-yl]-glyoxylamid
Příklad 25. N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzylj-5ethoxykarbonylamino-indol-3-yl ] -glyoxylamid
Výchozí stupně pro sloučeniny připravené podle schématu syntézy 1 o obecném vzorci 1, které vyplývají z tabulky 1.
Pro koncový stupeň syntézy
24241 D 24242 D 24834 D 24835
24836 D 24840 D 24841 D 24842
24843 D 24848 D 24849 D 24850
24851 D 24852 D 24853 D 24847
24858 D 24854 D 25420 D 25422
25421 D 25423
jsou všechny předstupně zakoupítelné.
Dále jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z = 0, Ri = aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroalkyl a skupina allylaminokarbonyl-2-methyl-prop-l-yl, jakož i R2 = alkyl, aralkyl a heteroalkylová skupina, získatelné také metodou syntézy podle schématu 2:
4444 «
• • 4 4 4 • 44 ·» ·· 4· ·· · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 «
4 «444
444 4444 44 44
Schéma 2
Podle předkládaného schématu 2 byly získány sloučeniny D 24241, D 24841, D 24840 a D 24834 (2. stupeň reakčního schématu 2, viz též tabulka 1) jakož i jejich příslušné předstupně D 24825, D 24831, D 24832 a D 24833 (1. stupeň reakčního schématu 2, viz též tabulka 2 na straně K).
N- (pyridin-4-yl) - [1- (4-fluorbenzyl) -indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241)
1.
stupeň • · · ·
N-(pyridin-4-yl)-(indol-3-yl)glyoxylamid
K roztoku 9 ml oxalylchloridu ve 100 ml bezvodého etheru byl po kapkách přidáván při 0 °C roztok 10 g (85,3 mmol) indolu ve 100 ml etheru. Směs se udržuje 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se při -5 °C přikapává suspenze 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridinu v 500 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se za míchání zahřívá 3 hodiny na teplotu zpětného toku a ponechá se stát přes noc při pokojové teplotě. Sraženina se filtrovala, promyla vodou a suchá sloučenina se Čistila na silikagelovém sloupci ( silikagel 60, firma Merck AG, Darmstadt) za použití elučního prostředku methylenchlorid/ethanol (10:1, obj./obj.).
Výtěžek: 9,8 g (43,3 % teorie)
Bod tuhnutí: od 250 °C
2. stupeň
N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid (D 24241)
N-(pyridin-4-yl)-(indol-3-yl)glyoxylamid) získaný po 1. stupni byl podroben reakci podle benzylačního předpisu (strana 5) s 4-fluorbenzylchloridem a izolovala se získaná sloučenina D 24241.
Výtěžek: 41 % teorie Bod tání: 224-225 °C Elementární analýza: vypočteno C 70,77 nalezeno C 70,98
H 4,32 H 4,40
N 11,25
N 11,49
- 18 • · · ·
Obecný přepis pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle schématu 2
1. stupeň
K roztoku připravenému za dusíkové atmosféry jednomolárního až do 60 procent přebytkového množství oxalylchloridu v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle jako je například diethylether, methyl-terc.butylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo také dichlormethan, se při teplotě mezi -5 °C a +5 °C po kapkách přidává rozpuštěný indolový derivát, rozpuštěný v rozpouštědle jako například v rozpouštědle udaném výše pro oxalylchlorid, přičemž indolový derivát může být nesubstituovaný nebo substituovaný na C-2 případně na fenylovém kruhu. Potom se reakční roztok zahřívá 1 až 5 hodin na teplotu mezi 10 °C a 120 °C, s výhodou mezi 20 °C a 80 °C, zvláště mezi 30 °C a 60 °C a pak se odpaří rozpouštědlo. Zůstatek chloridu (indol-3-yl)glyoxylové rozpustí respektive suspenduje v aprotickém jako například tetrahydrofuranu, dioxanu, kyseliny se rozpouštědle diethyletheru, toluenu, nebo také v dipolárním aprotickém jako rozpouštědle například dimethylformanidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotu mezi -10 °C a +10 °C, přednostně na -5 °C až 0 °C a za přítomnosti lapače kyseliny se ponechá reagovat s roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřeďovacím prostředku. Jako zřeďovací prostředek přichází v úvahu rozpouštědlo použité k rozpouštění chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylové. Jako lapače kyseliny nalézají použití triethylamin, pyridin, dimethylaminopiridin, zásadité iontoměniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškovitý hydroxid draselný jakož i přebytečný, k reakci použitý primární nebo sekundární amin. Reakce probíhá při teplotě od • ·
O °C do 120 °C, s výhodou při 20 °C až 80 °C, obzvláště mezi 40 °C a 60 °C. Po 1 - 4 hodinové reakční době a 24 hodinovém stání při pokojové teplotě se filtruje, sraženina se promývá vodou, odsaje a suší za vakua. Žádaná sloučenina se čistí překrystalováním z organického rozpouštědla nebo sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo aluminiumoxidu. Jako mobilní fáze nalézá použití například směs dichlormethanu a ethanolu (10:1 obj./obj.).
2. stupeň „Indol-3-yl-glyoxylamid získaný podle shora zmíněného předpisu stupněm 1 se rozpustí v protickém, dipolárně aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle jako například v izopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, Nmethylpyrrolidonu, dioxanu, toluenu nebo methylenchloridu a po kapkách se přidává k molární nebo přebytečné použité suspenzi báze, která je připravená za dusíkové atmosféry v trojhrdlé baňce, jako například hydridu sodnému, práškovému hydroxidu draselnému, terc.butylátu sodnému, dimethylaminopiridimu nebo natriumamidu ve vhodném rozpouštědle. Potom se přidá žádaný alkyl-, aralkylrespektive heteroalkylhalogenid buď nezředěný nebo ve zřeďovacím prostředku, který může být například použit také k rozpouštění „indol-3-yl-glyoxylamidu, rovněž za přidání katalyzátoru, jako například mědi a ponechá se určitý čas, například 30 minut až 12 hodin , reagovat a teplota se udržuje v rozmezí 0 °C a 120 °C, s výhodou mezi 30 °C a 80 °C, obzvláště mezi 50 °C a 80 °C. Po ukončení reakce se dá reakční směs do vody, roztok se extrahuje například diethyleterem, dichlormethanem, chloroformem, methylterc.butyleterem, tetrahydrofuranem respektive n-butanolem a • · získaná organická fáze se pokaždé suší bezvodým síranem sodným. Organická fáze se za vakua zahustí, zůstatek se krystaluje třením respektive olejovitý zbytek se čistí destilací nebo sloupcovou respektive rázovou chromatografií na silikagelu nebo aluminiumoxidu. Jako mobilní fáze slouží například směs methylenchloridu a dimethylchloridu v poměru 8:2 (obj./obj.) nebo směs methylenchloridu a ethanolu v poměru 9:1 (obj./obj.). Podle těchto obecných předpisů pro stupně 1 a 2, jejichž princip je ve schématu syntézy 2, byly připraveny sloučeniny D 24241, D 24841, D 24840 a D 24834, které byly také již představeny podle průběhu syntézy v reakčním schématu 1 a vyplývají z tabulky 1. Předstupně těchto sloučenin jsou zřejmé z tabulky 2 na straně K a L.
Sloučeniny vykazují dobrý, na dávkách závislý protinádorový účinek v následujících farmakologických modelech:
Indoly, zejména D-24851 a D-24241 byly podrobeny nejprve proliferačnímu testu XTT / cytotoxickému testu (tab. 3 a tab. 3a) . V tomto systému testů se zkoumal vliv substancí na proliferační chování nádorových buněčných linií. Přitom byl sledován cytotoxický potenciál těchto látek. Testovací metoda je popsána v práci Scudiero et al. 1988, Cancer Res. 48, 4827.
Při studiu byly použity následující nádorové buněčné linie:
buněčná linie KB epidermálního karcinomu dutiny ústní, buněčná linie L1210 lymfatické leukémie myši, buněčná linie LNCAP karcinomu prostaty a buněčná linie SK-OV-3 karcinomu vaječníku.
Ve všech nádorových buněčných linií byl velký počet různých indolů účinný. Nej silnější účinky ukázaly D-24851 a
D-24241, přičemž D-24851 byl účinnější než D-24241 (tab. 3 a
4) . V dalších srovnávacích studiích s D-24851 a D-24241 při zkouškách dutých vláken na nahé myši a na L1210 (myš) mohl být u obou sloučenin pozorován silný, na dávkování závislý protinádorový účinek (tabulky 3 a 5) . Při analýze dutých vláken (Hohlfaser) byly obě sloučeniny skoro stejně účinné, zatímco na L1210 účinkoval D-24851 po perorálním a intraperitoneálním podávání výrazně silněji než D-24241. Ve srovnání s protinádorovými látkami, nacházejícími se na trhu, je D-24851 v leukemickém modelu v mnoha případech výrazně silněji účinný než známé srovnávací látky (tab. 5) .
Další velkou předností D-24851 ve srovnání s protinádorovými látkami, které jsou na trhu, je malá toxicita sloučeniny (tab. 3 a 5) . S hodnotami LD50 1000 mg/kg p. o. a větší než 1000 mg/kg i. p. disponuje sloučenina velkou terapeutickou šíří. Dále nebyly pozorovány žádné fragmentace DNA u D-24851. Také pokus hematopoese nepozměnil zkoumané parametry krve intraperitoneálním podáváním D-24851.
V dalším chemoterapeutickém modelu Dunningova nádoru na krysách mohl být po několikanásobném perorálním podáváním D-24851 zastaven růst nádoru a u některých zvířat byla dokonce pozorována regrese tumoru.
V pokusu KB na nahé myši mohl být rovněž podáváním obou indolů D-24851 a D-24241 pozorován protinádorový účinek (tabulky 3, 3a a 4).
Při studiích s buněčnými liniemi L1210 nádoru lymfatické leukemie myši se ukázalo po intraperitoneálním respektive perorálním podávání D-24851 s 100 a 147 mg/kg vícenásobným podáváním výrazné, na dávkách závislé prodloužení doby života (obrázek la a obrázek lb).
Na základě dobré terapeutické šíře, která byla experimentálně dokázána, lze dávkovat účinnou látku výše než známá obchodní nádorová farmaka.
• · · · • · · ·»
Aniž by se chtělo podle následujících údajů omezovat rozsah vynálezu, je třeba konstatovat, že je možné orálně dávkovat od cca 20 mg až do 500 mg denně. Při intravenosní aplikaci jako injekce nebo jako infuse lze podávat až 250 mg/den nebo více podle tělesné váhy pacienta a individuální snášenlivosti.
Tabulka 3
Shrnutí D-24851 podle příkladu 13
D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
Model Výsl. SK-OV-3 KB L1210 LNCaP MCF-7 Tox.
XTT (pg/ml) ECso a 0.03 = 0.017 = 0.017 = 0.03
1x ip (mg/kg) DLM = 1000
1x per os (mg/kg) DLso > 1000
dutá vlákna intraperitoneálně 4 x 46 mg/kg ip % INH bez účinku 56 38
dutá vlákna intraperitoneálně I 4x14/ mg/kg ip % INH 12 60 68
dutá vlákna subkutánně 4 x 46 mg/kg ip % INH 44 bez účinku 47
dutá vlákna subkutánně, 4 x 147 mg/kg ip % INH 35 67 68
In vivo:
1 x 681 mg/kg ip 1 x 464 mg/kg ip % ILS 0 18
4 x 215 mg/kg ip 4 x 147 mg/kg ip % ILS 13 94
7x100 mg/kg ip 7 x 147 mg/kg ip % ILS 35 59
1 x 681 mg/kg po 4 x 215 mg/kg po 7x100 mg/kg po 7 x 147 mg/kg po % ILS 22 31 63 75
7 x 46 mg/kg ip 2 x 215 mg/kg po % WHI 33 18
·· ·· • to * · · · · to • v · to · · • ·«···· • to · · · · «······ · · · ·
Tabulka 3a
Látka podle příkladu Nádorové buňky xtt
D-číslo KB L1210 LNCAP SK-OV-3
ECm [gg/ml] ECm lug/ml) ECjo (ug/ml] ECM (ug/ml]
1 (D 24241) 0,020 0,170 >31,600 0.170
3 (D 24834) 1,75 1.75 9,250 1,750
4(D 24835) 17.5 1,750 >31,6 9,200
6(D 24840) 3,100 1,750 >31,6 17.5
9 (D 24843) 0,050 0,090 3,240 1,750
10 (D 24848) 4,060 1.75 >31,6 7,220
11 (D 24849) 4,590 1,750 17,500 4,250
12(D 24850) >31,6 0,017 >31,6 >31,6
13 (D 24851) 0,017 0,017 0,030 0,030
14 (D 24852) 1.75 1.75 17.5 2,58
15 (D24853) >31,6 3,1 >31,6 >31,6
16 (D 24847) 4,59 1.75 17,500 4,250
Tabulka 2 (D 24831) 17,5 17.5 17,5 17.5
• ·
Další experimentální výsledky na zvířatech:
U Dunningova nádoru mohlo být po podání 7 x 100 mg/kg a x 147 mg/kg p.o. D-24851 pozorováno zastavení růstu nádoru, u některých zvířat dokonce regrese nádoru.
Testování krystalické formy nepřineslo ve srovnání s původní formou žádné rozdíly.
D-24851 nezpůsobuje žádnou fragmentaci DNA.
V experimentu haematopoese se intraperitoneálním podáváním D-24851 nezměnil žádný ze zkoumaných parametrů krve.
Tabulka 4
D 24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-ylJ glyoxylamid podle příkladu 1
Model Výsl. SK-OV-3 KB L1210 LNCaP MCF-7 Tox.
XTT (pg/ml) ECso -0.17 «0.02 «0.17 >31.6
1x ip (mg/kg) DLso «158
1x per os (mg/kg) DLS0 > 1000
dutá vlákna intraperitoneálně ......( 4 x 15.8 mg/kg ip % INH 46 43 bez účinku
dutá vlákna subkutánně 4 x 15.8 mg/kg ip % INH 81 68 33
In vivo:
1 x 14.7 mg/kg ip % ILS bez účinku
1 x 30 mg/kg per os % ILS bez účinku
1 x 464 mg/kg per os % ILS 44
4 x 30 mg/kg per os % ILS bez účinku
6x30 mg/kg per os % ILS bez účinku
14x30 mg/kg per os % ILS bez účinku
19x50 mg/kg per os % ILS 50
2 x 46.4 mg/kg ip %WHI 22
4 x 21.5 mg/kg ip %WHI bez účinku
2x215 mg/kg po %WHI 47
• · · ♦
* · · · · · · φ « 9 9 · · · • 4 9 9 9 4 4 • · 4 4 4 9
4994499 44 9 4
Tabulka 5
Srovnání protinádorového účinku D-24851 respektive D-24241 se standardními sloučeninami
Látka
Tox.
mg/kg
L 1210 mg/kg
XTT
EC 50 (pg/ml)
15 D-24851 «1000 i.p. 4x 147 i.p. 94% ILS KB «0.017 L1210 «0.017 SKOV3 « 0.03 LNCAP «0.03
20 D-24241 « 158 i.p. 19x 50 p.o. 50% ILS KB «0.02 L1210 «0.17 SKOV3«0.17 LNCAP > 31.6
25 Mitoxantron 16i.v. 1x 4.64 i.v. 144% ILS KB -0.174 L1210 <0.0003 SKOV3 -0.174 LNCAP -0.017
30 5-Fluoruracil 1x 147 i.p. 72% ILS 4x 68.1 i.p. 83% ILS
35
Methotrexat 1x 53.7 i.p. 39% ILS KB -0.007 L1210 n.d. SKOV3 · 31 6 LNCAP n.d.
• ♦· · · X ·· ·· ·· • · · · · X · 9 9 9 9 · · · · · · · • X » χ ·«···· • xx XX ···· ··· · » 999 9999 99 99
Etoposid «158.0 i.p > 68.1 i.v. 1x46.4 i.p. 56% ILS
Ratjadon - 16.0 i.p. 1x 1.47 i.p. KB < 0.003
- 30.0 i.v. 22% ILS L1210< 0.003 SKOV3<0.003 LNCAP <0.003
• Epothilon B «100.0 i.p. 1x10 i.p. 44% ILS KB-0.0002 L1210-0.0017 SKOV3-0.0031 LNCAP-0.014
4 Taxol «158 i.p. 1x 14.7 i.v. 22 % “ 1x 46.4 i.v. 61 % ILS KB < 0.003 L1210 <0.003 SKOV3< 0.003 LNCAP< 0.003
Vincristin « 3.0 i.v. 1x1.0 i.p. 29% ILS KB < 0.001 L1210 0.004 SK0V3 0.003 LNCAP 0.004
Adriamycin «27.0 i.v. 1x14,7 i.v. 111% ILS KB 0.15 L1210 0.174 SK0V3 0.089 LNCAP 0.17
Cisplatin « 16.0 i.p. « 73.0 p.o. 1x3.16 i.p. 38.9% ILS L1210 0.30
Carboplatin «158.0 i.p. «841.0 p.o. 1x100 i.p. 41% ILS
• Lobaplatin « 34.0 i.p. 1x14.7 i.p. 55.0% ILS
Cyclophosphamid «340.7 i.v. 1x46.4 i.v. 40% ILS
Ifosfamid «732 i.p. 1x316 i.p. 89% ILS
Miltefosin « 46.4 i.p. keine Wkg.
«464-1000 p.o.

Claims (10)

1. N-substituované indol-3-glyoxylamidy obecného vzorce (1) pro používání jako protinádorové prostředky, vzorec 1 přičemž zbytky R, Riz R2, R3, R4 a Z mají následující význam:
R = vodík, (Ci~C6) -alkyl, přičemž alkyl skupina může být substituována jedním nebo více fenylovými kruhy a tento fenylový kruh může být jednou nebo víckrát substituován halogenem, (Ci-C6)-alkylem, (C3-C7)-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci~C6-alkanoly, trifluormethylskupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami, jakož i mohou být na fenylové části substituovány jednou nebo více (CiC6)-alkylskupinami, atomy halogenů nebo benzylskupinou substituovanou trifluormethyl skupinami,
R zastupuje dále benzyloxykarbonylovou skupinu (skupinu Z) a terciární butoxykarbonylový zbytek (boc-zbytek), a dále acetylskupinu.
Ri může znamenat fenylový kruh, který je substituován jednou nebo vícekrát skupinami (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)alkoxy, kyano, halogen, trifluormethyl, hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, (Ci-Ce) -alkylamino, (Ci-C6) ·· ·· 0ft • 00 0 · · ft 9 « • 9 « 9 9 0 0 • 9 9 0 10 0 0 0
9 0 9 0 9 9 0 • 0990009 00 ·♦ alkoxykarbonylamino a karboxylovou skupinou, respektive karboxylovou skupinou esterifikovanou Ci-C6~alkanoly, nebo znamená pyridinový skelet vzorce 2 a jejich Noxid, a toho N-oxid, vzorec 2 přičemž pyridinový skelet může být podle volby vázán na uhlíkové atomy 2, 3 a 4 kruhu a může být substituován substituenty Rs a R6. Zbytky R5 a R6 mohou být stejné nebo rozdílné a mohou mít význam (Ci-C6)-alkyl, jakož i význam (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-C6) -alkoxy, nitro, amino, hydroxy, halogen a trifluormethyl a dále představují zbytek ethoxykarbonylamino, jakož i skupinu karboxyalkoxy, u něhož je alkyl skupina k disposici přes atomy uhlíku 1-4.
Ri může dále být 2- respektive 4-pyrimidinylový heterocyklus, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methylskupinou, dále může znamenat 2-, 3-, a 4- a 8- chinolinový skelet substituovaný (Ci~C6)-alkylem, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou a zbytkem (Ci-Cě) -alkyl-amino, může představovat 2-, 3,- a 4-chinolylmethylovou skupinu, přičemž uhlíkové atomy kruhu pyridylmethylového zbytku chinolylové skupiny a chinolylmethylového zbytku mohou být substituovány skupinami (Ci-Cs) -alkyl, (Ci-C6)~ alkoxy, nitro, amino a (Ci-C6)-alkoxykarbonylamino.
Ri může dále představovat pro případ, že R = vodík, methylskupina nebo benzylskupina jakož i • ΦΦΦ •φ φ φφ φ φ • · · φ • φφφ φ • · φ φ φ *· · ·· φφ φ φφφ φ • φ φ φ • φ · φ • φ φ φ φ φ φ φ • Φ φφ benzyloxykarbonylový zbytek (zbytek Z), terc.butoxykarbonylový zbytek (zbytek BOC) a acetylskupinu, které znamenají následující zbytky: -CH2COOH; -CH (CH3) COOH; - (CH3) 2-CH- (CH2) 2-CH-COO-; H3CH2C-CH (CH3) -CH (COOH) -; HO-H2C-CH- (COOH) -; fenyl-CH2CH(COOH)-; (4-imidazolyl)-CH2-CH- (COOH)HN=C(NH2)-NH(CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2CH (COOH) HOOC- (CH2) 2~CH (COOH)-;
Ri může být dále - pro případ, že R znamená vodík, skupinu Z, zbytek BOC, acetylskupinu nebo benzylskupinu - zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, například α-glycyl, a-sarkosyl, a-alanyl, α-leucyl, aizoleucyl, a-seryl, a-fenylalanyl, α-histidyl, aprolyl, a-arginyl, a-lysyl, a-aspargyl a a-glutamylový zbytek, přičemž aminoskupiny příslušných aminokyselin existují nechráněné nebo mohou být chráněné. Jako ochranná skupina aminofunkce přichází v úvahu zbytek karboxybenzoxy (zbytek Z) a terč.butoxylový zbytek (BOC zbytek), jakož i acetylskupina. V případě . aspargylového nebo glutamylového zbytku, nárokovaného pro Ri, existuje druhá nevázaná karboxylové skupina jako volná karboxylové skupina nebo ve formě esteru s Ci-C6~alkanoly, například jako methylester, ethylester, respektive terč.butylester.
Dále může Ri znamenat skupinu allylaminokarbonyl-2methyl-prop-l-yl.
R a Ri mohou představovat spolu s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, piperazinový kruh vzorce 3 nebo tvořit homopiperazinový kruh, pokud Ri představuje aminoalkylenovou skupinu, u kterého ··♦·
Λ~\ •Ν
N-R, « · ♦ « • ·· tt ·· ·· • · · · · · • ♦ 9 · · • « f 9 4 4 • · 9 4 9
444· 4· ·· vzorec 3
R7 představuje alkylový zbytek, znamená fenylový kruh, který může být substituován jednou nebo vícekrát skupinami (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, halogen, nitro, aminofunkční skupinou a (Ci-C6) -alkylaminoskupinoui. R7 dále znamená benzhydrylovou skupinu a bis-pfluorbenzylhydrylovou skupinu.
R2 může znamenat vodík a (Ci~Ce) -alkyl skupinu, přičemž alkylskupina je jednou nebo vícekrát substituována halogenem a fenylem, který sám může být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, (Ci-C6) -alkylem, (C3C7)-cykloalkylem, karboxylovými skupinami esterifikovanými karboxylovými skupinami s Ci-C6alkanoly, trifluormethylskupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami. (Ci-Ce) -alkylskupina uplatněná pro R2 může být dále substituována 2-chinolyskupinou a 2-, 3a 4-pyridylovým skeletem, oba mohou být pokaždé jednou nebo vícekrát substituované halogeny, (C1-C4)alkylskupinami nebo (Ci~C6)-alkoxyskupinami. R2 zastupuje dále aroylový zbytek, přičemž představuje arylovou část fenylového kruhu příslušnou tomuto zbytku, který může být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, (Ci~C6) -alkylem, (C3-C7)cykloalkylem, karboxylovými skupinami s karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-C6~alkanoly a trifluormethylskupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami.
R3 a R4 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenat vodík *4 « • 4 4
4 4 4 • 4 ···· • 4 4 · (Ci—C6) -alkyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Cj-C6)-alkanoyl, (CiC6)-alkoxy, halogen a benzyloxy. Dále mohou R3 a R4 znamenat nitroskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou (Ci~C4)-mono- nebo dialkyl, a (Ci-C6)alkoxy-karbonylamino-funkci nebo (Ci-C6)-alkoxykarbonylamino-(Ci-Ce) -alkyl-funkci.
Z zastupuje O nebo S.
2. N-substituované indol-3-glyoxylamidy podle nároku 1 o vzorci la pro používání jako protinádorové prostředky, vzorec la přičemž zbytky znamenají
R = vodík
Ri => 4- pyridyl, 4-f luorfenyl
R2 = benzyl, 4-chlorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3-pyridylmethyl, 4-brombenzyl
R3 a R4 = vodík a
Z - kyslík.
3. Farmaceutický přípravek s protinádorovým účinkem, vyznačující se obsahem alespoň jedné sloučeniny obecného
9999
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 « «
9 9 9 9
99 99 vzorce 1 respektive la, případně též jako adukt s kyselinami typu solí, jako například minerálních kyselin, jako kyseliny solné, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, solí organických kyselin, jako například kyseliny octové, kyseliny mléčné, kyseliny malonové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny glukonové, kyseliny glukuronové, kyseliny citrónové, kyseliny embonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny jantarové a 2-hydroxy-ethan-sulfonové kyseliny jakož i pokud možno jejich N-oxidů.
4. Používání N-substituovaných indol-3-glyoxylamidů obecného vzorce 1 respektive la jakož i jejich fyziologicky akceptovatelných aduktů s kyselinami typu solí pro přípravu protinádorových prostředků k léčení nádorových onemocnění za použití těchto prostředků a sice zejména následujících sloučenin respektive jejich solí s fyziologicky snášenými kyselinami, případně pokud možno i jejich N-oxidů:
D 24.241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
D 24843 N-(pyridin-4-yl) -(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid D 24850 N-(pyridin-4-yl)-[1-(3-pyridylmethyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
D 25505 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid HC1
5. Protinádorové prostředky, obsahující jako aktivní účinnou látku jeden nebo více N-substituovaných indol-3-ylglyoxylamidů obecného vzorce 1 respektive la jakož i případně jejich fyziologicky snášené adukty s kyselinami • · · • fcfc ·* ·*·· ·· fc· fcfc fcfc fcfcfcfc • fcfcfcfc • fcfc fcfc · • fcfcfcfc • fcfcfc fcfc fcfc typu solí, zejména však jednu nebo více sloučenin podle nároku 4.
6. Protinádorové prostředky, obsahující jako aktivní účinnou látku
D 24241 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid respektive jeho hydrochlorid
7. Protinádorové prostředky, obsahující jako aktivní účinnou látku
D 24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
8. Protinádorové prostředky, obsahující jako aktivní účinnou látku
D 24850 N-(pyridin-4-yl)-[l-(3-pyridylmethyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
9. Protinádorové prostředky, obsahující jako aktivní účinnou látku
D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
10. Protinádorové prostředky, obsahující jako aktivní účinnou látku jeden nebo více N-substituovaných indol-3-ylglyoxylamidů podle obecného vzorce 1 respektive la jakož i případně jejich fyziologicky snášené adukty s kyselinami typu solí, a to i pokud možno N-oxidů , zejména jedné nebo více sloučenin podle nároku 4 jakož i 6 až 8, a farmaceuticky použitelný nosič a/nebo zřeďovací respektive pomocnou látku ve formě například tablet, dražé, kapslí, infúzních roztoků nebo ampulí, čípků, náplastí, inhalačně použitelných práškových přípravků, suspenzí, krémů a mastí.
CZ20003483A 1998-04-02 1999-03-22 Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva CZ302588B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20003483A CZ302588B6 (cs) 1998-04-02 1999-03-22 Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814838A DE19814838C2 (de) 1998-04-02 1998-04-02 Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
CZ20003483A CZ302588B6 (cs) 1998-04-02 1999-03-22 Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003483A3 true CZ20003483A3 (cs) 2001-04-11
CZ302588B6 CZ302588B6 (cs) 2011-07-27

Family

ID=5472016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003483A CZ302588B6 (cs) 1998-04-02 1999-03-22 Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ302588B6 (cs)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797258A (en) * 1955-04-11 1958-06-25 Upjohn Co 3-substituted indoles
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
EP2341045A1 (en) * 1994-04-01 2011-07-06 Eli Lilly and Company [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-11H-indol-4-yl]oxy]acetic acid (acyloxy)alkyl or ((alkoxycarbonyl)oxy)alkyl ester as SPLA2 inhibitor
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US5972988A (en) * 1997-03-26 1999-10-26 Eli Lilly And Company Method for treatment of chronic bronchitis using indole compounds
WO1998047507A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of stroke using n-heterocyclic glyoxylamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ302588B6 (cs) 2011-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5253696B2 (ja) 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
US6344467B1 (en) N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
AU772745B2 (en) Substituted N-Benzyl-indol-3-YL glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity
HK1123280B (en) N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150322